KR20020059405A - 약리학적 성질이 개선된 에스트라무스틴 포스페이트의비경구 투여용 제형 - Google Patents

약리학적 성질이 개선된 에스트라무스틴 포스페이트의비경구 투여용 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비경구적으로 허용되는 담체 또는 희석제, 에스트라무스틴 포스페이트, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 및 사람 알부민을 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다. 당해 제형은 하나 이상의 화학요법제와 관련하여 조합된 화학요법에 따라 투여할 수 있다. 또한, 당해 제형은 주사 부위에서의 부작용없이 에스트라무스틴 포스페이트를 투여할 수 있다.

Description

약리학적 성질이 개선된 에스트라무스틴 포스페이트의 비경구 투여용 제형{Formulations for parenteral use of estramustine phosphate with improved pharmacological properties}
본 발명은 약리학적 성질이 향상된 비경구 투여용 에스트라무스틴 포스페이트의 약제학적 제형, 더욱 특히 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린과 사람 알부민을 추가로 포함하는 비경구 투여용 에스트라무스틴 포스페이트 제형에 관한 것이다.
에스트라무스틴 포스페이트[참조: The Merck Index, XII Ed., No. 3749, 1996]는 현재 전립선의 진행된 선암종 치료에 사용되는, 항암제로서 당해 분야에 널리 공지된 에스트라디올-17β-포스페이트 유도체이다. 일반적으로 당해 약물은 바람직하게는 10 내지 15mg/kg/일의 투여량으로 경구 투여된다. 그러나, 일부 특정한 경우, 정맥내 투여가 채택될 수도 있다. 예를 들면, 에스트라무스틴 포스페이트를 처음에는 정맥내 투여한 후, 경구 투여한 결과, 다양한 투여량, 즉 300 내지 600mg/일의 양으로 수일 동안 연이어 일반적으로 반복하여 정맥내 투여하는 경우, 약물의 경구 투여와 동등한 결과가 나타나는 것으로 보고되었다[참조: British Journal of Urology, 1977, 49, 73-79; J. Urol. 108:303-306, 1972; Eur. Clin. Pharmacol. 26(1), 113-119, 1984; Eur. Urol. 1990, 17, 216-218].
에스트라무스틴 포스페이트 뿐만 아니라, 항암 치료에서 사용되는 익히 공지된 다른 세포독성 화합물은 비경구 투여, 특히 정맥내 투여되는 경우, 주사 부위에서 혈관 손상을 유발하거나 잠재적으로 유발하는 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, 에스트라무스틴 포스페이트를 300mg/일로 저속 정맥내 주사로서 또는 일시 주사로서 투여하여 치료받는 환자에 대한 연구에서, 말초 정맥내 주사 부위에서 혈전성 정맥염 및 국소적 자극이 나타났다. 이러한 결점들은 에스트라무스틴 포스페이트의 정맥내 투여에 대한 주요 제한점으로서 간주되어, 다수의 환자에게 중추선 투여 확립 또는, 특정의 경우, 심지어 치료 중단이 요구된다.
세포독성제의 정맥내 투여와 관련된 바람직하지 않은 효과를 최소화할 목적으로, 몇몇 수단이 당해 분야에 보고되어 있다. 이들 중에는, 궤양성 병변을 유발하는 것으로 공지된 세포독성제의 비경구 투여용 제형을 제조하는 데 사이클로덱스트린, 예를 들면, 하이드록시프로필-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 포함된다[참조: 미국 특허 제5,804,568호, 출원인: 수퍼겐 인코포레이티드(Supergen Inc.)]. 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린 유도체는 당해 분야에 불용성 또는 난용성 약물에 대한 용해화제로서 공지되어 있다[참조: 미국 특허 제5,134,127호, 출원인: 더 유니버시티 오브 캔사스(the University of Kansas)]. 또한, 활성 물질 주사시에 국소적 부작용이 감소됨을 특징으로 하는 것으로 보고된, 사람 알부민을 함유하는 에스트라무스틴 포스페이트의 정맥내 투여용 제형이 당해 분야에 공지되어 있다[참조: H. Schutz et al.; Krankenhauspharmazie, II year, issue No. 3, 1988].
이러한 관점에서, 본 발명자들은 놀랍게도 에스트라무스틴 투여와 관련된 부작용이 적절하게 방지된, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 및 사람 알부민과 함께 에스트라무스틴 포스페이트를 포함하는 비경구 투여용 제형을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 및 사람 알부민과 혼합된 에스트라무스틴 포스페이트를 포함하는 비경구 투여용 제형을 제공하는 것이다.
본 발명이 목적하는 제형은 일단 환자에게 정맥내 투여되면, 주사 부위에서 궤양성 손상도 혈전성 정맥염도 유발하지 않는다. 매우 흥미롭게도, 본 발명의 에스트라무스틴 포스페이트 제형은 단일 보호 부형제로서 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 또는 사람 알부민을 함유하는 제형에 대해, 주사 부위에서의 독성면에서 상당히 향상된 예상치 못한 약리학적 성질을 갖는 것으로 나타났다.
본 발명에서, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "활성 성분으로서 에스트라무스틴 포스페이트를 포함하는 제형"은 산 형태 또는 경구 투여용의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 염기성 아미노산 또는 N-메틸 글루카민(메글루민이라고도 함)과의 염으로서의 에스트라무스틴 포스페이트를 포함하는 임의의 제형을 의미하고자 한다. 바람직하게는, 에스트라무스틴 포스페이트는 이의 메글루민 염 형태이다. 본원에서 용어 "설포알킬 에테르 사이클로덱스트린"은 상기 유형의 임의의 사이클로덱스트린(여기서, 알킬은 직쇄형 또는 측쇄형 C1-C6알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 나타낸다)을 의미한다. 바람직하게는, 본 발명의 제형은 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린과 혼합되어 있는 에스트라무스틴 포스페이트를 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라서, 에스트라무스틴 포스페이트 대 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린의 중량비는 각각 약 1:0.5 내지 약 1:5으로 구성된다. 그러나, 활성 물질에 대한 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린의 양이 더 많더라도 여전히 유효하고, 따라서 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에 따라서, 상기 제형은 유리하게는 정맥내 투여용으로 사용된다. 이와 같이, 이러한 본 발명의 제형은, 예를 들면, 약 30분 내지 약 3시간에 걸친 저속 주사로서 또는 IV(정맥내) 푸쉬(push)라고도 하는 일시 주사로서 환자에게 투여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서,
(i) 에스트라무스틴 포스페이트는 동결 건조된 형태이고, 비경구적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린과 사람 알부민을 함유하는 비경구용 생리 용액이거나,
(ii) 에스트라무스틴 포스페이트 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린은 동결 건조된 형태이고, 비경구적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 사람 알부민을 함유하는 비경구 투여용 생리 용액이다.
또한, 본 발명은 동결 건조된 형태의 에스트라무스틴 포스페이트 및, 사람 알부민을 함유하는 비경구 투여용 생리 용액을 포함하는 제품을 제공한다.
또한, 본 발명의 제형은 높은 투여량의 활성 성분이 필요한 경우일지라도,에스트라무스틴 포스페이트를 정맥내로 전달하는 매우 유리한 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명의 추가의 목적은 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 및 사람 알부민과 혼합되어 있고, 단일 주입 활성 투여량이 1300mg을 초과하는 에스트라무스틴 포스페이트를 포함하는 비경구 투여용 제형을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 양태에 따라서, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 및 사람 알부민과 혼합되어 있고, 단일 주입 활성 투여량이 950mg/㎡을 초과하는 에스트라무스틴 포스페이트를 포함하는 비경구 투여용 제형이 제공된다.
본 발명이 목적하는 제형에 의해 활성 물질을 단일 제제로서 또는 공지된 항암 치료, 예를 들면, 방사선 치료, 또는 세포증식 억제제 또는 세포독성제, 항생제형 제제, 예를 들면, 알킬화제, 항대사제, 호르몬 제제, 예를 들면, 아로마타제 억제제, 면역학적 제제, 인터페론형 제제, 사이클로옥시게나제 억제제(예: COX-2 억제제), 메탈로매트릭스프로테아제 억제제, 텔로머라제 억제제, 티로신 키나제 억제제, 항-성장 인자 수용체 제제, 항-HER 제제, 항-EGFR 제제, 항-혈관생성제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, ras-raf 신호 변환 경로 억제제, 세포 주기 억제제, 다른 cdks 억제제, 투불린 결합제, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제 등과 관련된 화학요법과 조합하여 투여할 수 있다.
예를 들면, 상기 제형은 임의로 이의 리포좀 제형 내에 존재하는 하나 이상의 화학요법제와 조합하여 투여할 수 있다. 화학요법제의 예는 임의로 이의 리포좀 제형 내에 존재하는, 탁산, 탁산 유도체, CPT-11, 캠프토테신 및 이의 유도체, 안트라사이클린 글리코시드, 예를 들면, 독소루비신, 이다루비신 또는 에피루비신,에토포시드, 나벨빈, 빈블라스틴, 카보플라틴, 시스플라틴 등이다.
게다가, 상기 제형은 또한 프로테인 키나제 억제제, 예를 들면, 본원에 참고로 인용된 국제 공개특허공보 제WO 96/40116호 및 제WO 99/61422호에서 수겐(Sugen)이 기재한 인돌리논 유도체와 조합하여 투여할 수 있다. 이 관점에서, 바람직하게는 본 발명이 목적하는 제형은 각각 수겐 SU 6668 및 SU 5416으로서 보다 익히 공지되어 있는 3-[4-(2-카복시에틸-3,5-디메틸피롤-2-일)메틸리데닐]-2-인돌리논 및 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸리데닐]-2-인돌리논과 조합하여 투여할 수 있다. 본 발명의 제형은 조합 제형이 부적합한 경우, 공지된 항암제와 연속적으로 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 및 사람 알부민과 혼합되어 있는 에스트라무스틴 포스페이트의 비경구 투여용 제형 및 하나 이상의 화학요법제를 함유하는, 항암 치료시 동시 투여, 개별 투여 또는 연속 투여용 조합 제제로서의 제품을 제공하는 것이다.
독성
래트에 반복적으로 정맥내 투여한 후의 에스트라무스틴 포스페이트의 국소적 자극 효과를 본 발명에 따르는 에스트라무스틴 포스페이트 제형과 비교하여 연구하기 위해, 당해 활성 물질을 상이한 비이클, 예를 들면, 주사용 수용액 및, 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린 및 사람 알부민을 추가로 함유하는 주사용 수용액에 용해시킨다. 추가로, 단독의 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린과 혼합되거나 단독의 사람 알부민과 혼합된 에스트라무스틴 포스페이트 제형을 비교용으로 사용한다.
특히, 활성 물질인 에스트라무스틴 포스페이트(본원에서 EMP라고 함) 뿐만 아니라 부형제인 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린 및 사람 알부민(본원에서 각각 SBECD 및 HA라고 함)을 중량비 단위로 나타낸, 아래의 주사 용액용 물을 제조 및 시험한다:
(a) 네가티브 대조군: 주사용 물,
(b) 포지티브 대조군: EMP,
(c) 비교용: EMP:SBECD=1:1,
(d) 비교용: EMP:HA=1:0.21,
(e) 시험 용액: EMP:SBECD:HA=1:1:0.21
수컷 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 래트는 사람의 독성 변화를 미리 알수 있는 수단으로서 허용되므로 이를 사용한다. 래트는 연구 개시 시점에서 생후 6주령이다. 메글루민 염 형태의 에스트라무스틴 포스페이트를 3일 동안 반복적인 정맥내 주사로서 래트 그룹에 투여한다. 이어서, 래트를 희생시킨다: 래트의 절반은 4일째에, 나머지 절반은 5일째에 희생시킨다. 모든 각종 시험 용액 중의 에스트라무스틴 포스페이트의 투여량 수준은 150mg/kg/일이다. 임상 관찰 결과를 매일 기록한다. 혈전성 정맥염 부작용 때문에 치료 기간 동안 꼬리가 진하게 푸르스름/거무스름하게 변색된다. 꼬리 변색 및 이의 확장을 기준으로 한 스코어 시스템을 사용하여 각종 시험 제형을 평가한다. 스코어 시스템은 에스트라무스틴 포스페이트 수용액(b)을 포지티브 대조군(즉, 독성을 나타냄)으로서 간주한다. 주사용 물(a)을 네가티브 대조군(즉, 독성 징조 없음)으로서 대조군 그룹에 투여한다. 본 발명의 조성물로 처리한 래트 꼬리에 대하여 조직학적 평가를 수행한다. 수용액(b) 중의 에스트라무스틴 포스페이트는 사용한 투여량에서 제1 투여 후 주사 부위에 국소적 자극 효과를 유도하고 시험 종료시 독성 징조를 나타낸다.
마찬가지로, 비교용(c) 및 (d)인, 단독 부형제로서 SBECD 또는 HA를 함유하는 EMP 용액의 경우에도 주사 부위에서의 독성 징조가 나타난다. 대조적으로, 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린 및 사람 알부민을 함유하는 본 발명의 제형(e)의 경우 독성이 나타나지 않는다. 게다가, 제형(e)로 처리한 래트 꼬리의 조직학적 평가에 의하면, 대조군 그룹의 꼬리에 비해 손상이 나타나지 않는다. 또한, 본 발명에 따라 SBECD 및 HA 부형제 둘 다를 조합함으로써 나타나는 상승적 보호 효과는, 본 발명의 제형(e)를, 각각의 단일 부형제가 활성 물질과 동량으로 존재하는 제형 (c) 및 (d)와 비교함으로써 명백하게 입증될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르는, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 및 사람 알부민을 함유하는 수용액 중의 에스트라무스틴 포스페이트는 에스트라무스틴 포스페이트 단독의 수용액에 비해 훨씬 더 낮은 국소적 자극 효과를 유도하는 것으로 결론내릴 수 있다. 보다 더욱 놀랍게도, 본 발명의 제형은 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린만을 함유하거나 사람 알부민만을 함유하는 에스트라무스틴 포스페이트의 유사 용액에 비해 더 낮은 국소적 자극 효과를 나타낸다.
본 발명에 따르는 에스트라무스틴 포스페이트 제형을 투여하기 위한 특히 바람직한 스케쥴은 최대 4000mg/㎡ 또는 3500mg/㎡의 단일 투여량을 매주 1회 주입하는 것이다. 또 다른 바람직한 스케쥴은 2 내지 4주마다 1회 단일 투여량을 주입하는 것이다.
특정 스케쥴은 다른 임의의 동시 치료와의 스케쥴을 고려할 때 다른 스케쥴보다 바람직할 수 있다. 이들 스케쥴은 연속적으로 또는 번갈아 반복할 수 있다.
본 발명의 제형은 항암 치료, 특히 전립선암, 유방암, 흑색종, 폐암, 췌장암, 결장직장암, 난소암 및 뇌종양 치료에 유용하다.
본 발명이 목적하는 제형은 비경구 투여용 약제학적 형태의 제조시 채택되는 통상적인 기술에 따라 제조한다. 전형적으로, 건조 분말 또는 동결 건조된 형태의 에스트라무스틴 포스페이트 적당량을 비경구 투여용의 약제학적으로 허용되는 용액에 용해시킨 후, 적당량의 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린, 예를 들면, 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린과 혼합한다. 이어서, 상기 용액을 건조 분말 또는 임의로 적합하게 희석된 시판중인 용액(예를 들면, 사람 알부민 25%, 20% 또는 5% 용액)으로서의 사람 알부민 적당량과 혼합한다. 예를 들면, 적합한 염 형태, 예를 들면, N-메틸 글루카민 염 형태의 에스트라무스틴 포스페이트 적당량을 멸균수 또는 정맥내 투여용 덱스트로스 수용액(예를 들면, 덱스트로스 5% 수용액) 적당량에 용해시킨 후, 적당량의 분말화 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린과 혼합한다. 이어서, 상기 혼합물에, 예를 들면, 건조 분말로서의 사람 알부민 적당량을 가한 후, 통상적인 기술에 따라 교반, 멸균 및 동결 건조시킨다. 위로부터, 각각 독립적으로 분말이거나 적합한 용액 중에 존재하는, 본 발명의 각각의 성분, 예를 들면, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 및 사람 알부민을, 이미 적합한 용액에 용해되어 있거나 건조 분말 형태인 활성 물질과 임의의 순서로 혼합할 수 있다는 것은 당해 분야의 숙련가들에게 명백한 사실이다. 마찬가지로, 본 발명의 제형은 또한 활성 물질을 위에 기재된 바와 같이 이미 적합하게 조합된 상기 성분들과 혼합하여 제조할 수 있다. 이어서, 최종 동결 건조된 제형을 제조하고 주사용 바이얼에 저장한다; 적당량의 멸균수 또는 비경구 투여용 생리 용액을 가하여 주사할 최종 제형을 제조할 수 있다.
또한, 위의 방법은 성분들 간의 바람직한 중량비를 유지하면서 고용량의 에스트라무스틴 포스페이트 제형을 제조하는 데 적합하다. 주사할 제형의 단위 농도는 용액 자체의 활성 물질의 농도 및 당연히 최종 제형의 제조에 사용되는 바이얼의 충전 용적에 따라 달라진다.
또한, 본 발명의 제형은 비경구 투여용의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 벌크제, 예를 들면, 락토스 또는 만니톨, pH 완충제, 항산화제, 보존제, 강장제 등을 임의로 함유할 수 있다.
아래의 실시예로 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하며, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다.
실시예 1
설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린과 혼합된 에스트라무스틴 포스페이트 N-메틸 글루카민 염의 제조(에스트라무스틴 포스페이트:설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린 = 중량비 1:1)
에스트라무스틴 포스페이트 300mg을 비이커에 계량하고 물 5㎖ 중에서 자기 교반하여 분산시킨다. 이어서, N-메틸 글루카민 120.8mg을 활성 물질의 수분산액에 가하면서 교반하면, 수분 후에 투명한 용액이 수득된다. 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린 312.5mg을 가하고 교반하에 용액을 유지시켜 용해화를 종료한다. 이어서, 수득된 용액을 물을 사용하여 최종 용적 10㎖로 만들어 에스트라무스틴 포스페이트의 경우 30mg/㎖ 및 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린의 경우 31.25mg/㎖의 최종 농도에 도달시킨다(각각 중량비 1:1 - 몰 비 1:0.25). 위에 기재된 바와 같이 제조된 용액을 여과에 의해 적합하게 멸균처리한 후, 래트의 국소적 정맥 내성을 시험한다.
실시예 2
실시예 1에 기재된 제형을 또한 활성 물질 300mg/바이얼을 함유하는 동결 건조된 제형인 시판중인 에스트라시트(EstracytR)를 용해화시켜 제조한다. 제형의 재구성은 31.25mg/㎖ 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린 용액으로서 당해 용액 10㎖를 사용하여 에스트라무스틴 포스페이트의 경우 30mg/㎖ 및 사이클로덱스트린의 경우 31.25mg/㎖의 최종 농도(각각 중량비 1:1 - 몰 비 1:0.25)를 수득함으로써 수행한다.
실시예 3
사람 알부민과 혼합된 에스트라무스틴 포스페이트 N-메틸 글루카민 염의 제조(에스트라무스틴 포스페이트:알부민 = 중량비 1:0.21)
에스트라무스틴 포스페이트 300mg을 비이커에 계량하고 물 5㎖ 중에서 자기 교반하여 분산시킨다. 이어서, N-메틸 글루카민 염 120.8mg을 활성 물질의 수분산액에 가하면서 교반하면, 수분 후에 투명한 용액이 수득된다. 시판중인 25% 농도의 사람 알부민 용액 0.250㎖를 가하면서 교반하에 용액을 유지시킨다. 이어서, 수득된 용액을 물을 사용하여 최종 용적 10㎖로 만들어 에스트라무스틴 포스페이트의 경우 30mg/㎖ 및 사람 알부민의 경우 6.25mg/㎖의 최종 농도에 도달시킨다(각각 중량비 1:0.21). 위에 기재된 바와 같이 제조된 용액을 여과에 의해 적합하게 멸균처리한 후, 래트의 국소적 정맥 내성을 시험한다.
실시예 4
실시예 3에 기재된 제형을 또한 활성 물질 300mg/바이얼을 함유하는 동결 건조된 제형인 시판중인 에스트라시트를 용해화시켜 제조한다. 제형의 재구성은 6.25mg/㎖ 사람 알부민 용액으로서 당해 용액 10㎖를 사용하여 에스트라무스틴 포스페이트의 경우 30mg/㎖ 및 사람 알부민의 경우 6.25mg/㎖의 최종 농도(각각 중량비 1:0.21)를 수득함으로써 수행한다. 알부민 용액은 건조 분말로서의 적당량의 사람 알부민을 물에 용해시키거나 시판중인 사람 알부민 용액을 적합하게 희석시켜 제조할 수 있다.
실시예 5
설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린 및 사람 알부민과 혼합된 에스트라무스틴 포스페이트 N-메틸 글루카민 염의 제조(에스트라무스틴 포스페이트:설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린:알부민 = 각각 중량비 1:1:0.21)
에스트라무스틴 포스페이트 300mg을 비이커에 계량하고 물 5㎖ 중에서 자기 교반하여 분산시킨다. 이어서, N-메틸 글루카민 염 120.8mg을 활성 물질의 수분산액에 가하면서 교반하면, 수분 후에 투명한 용액이 수득된다. 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린 312.5mg을 가하면서 교반하에 용액을 유지시켜 용해화를 종료한다. 이어서, 시판중인 25% 농도의 사람 알부민 용액 0.250㎖를 가하면서 교반하에 용액을 유지시킨다. 이어서, 당해 용액을 물을 사용하여 최종 용적 10㎖로 만들어 에스트라무스틴 포스페이트의 경우 30mg/㎖, 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린의 경우 31.25mg/㎖ 및 사람 알부민의 경우 6.25mg/㎖의 최종 농도에 도달시킨다. 용액 성분들간의 중량비는 다음과 같다: 에스트라무스틴 포스페이트:설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린:사람 알부민 = 각각 1:1:0.21). 위에 기재된 바와 같이 제조된 용액을 여과에 의해 적합하게 멸균처리한 후, 래트의 국소적 정맥 내성을 시험한다.
실시예 6
실시예 4에 기재된 제형을 또한 활성 물질 300mg/바이얼을 함유하는 동결 건조된 제형인 시판중인 에스트라시트를 용해화시켜 제조한다. 제형의 재구성은 31.25mg/㎖의 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린 및 6.25mg/㎖의 사람 알부민을 함유하는 용액 10㎖를 사용하여 활성 물질의 최종 농도를 30mg/㎖에 도달시킴으로써 수행한다. 용액 성분들간의 중량비는 다음과 같다: 에스트라무스틴 포스페이트:설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린:사람 알부민 = 각각 1:1:0.21.

Claims (24)

  1. 비경구적으로 허용되는 담체 또는 희석제, 에스트라무스틴 포스페이트, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 및 사람 알부민을 포함하는 약제학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트 대 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린의 중량비가 약 1:0.5 내지 약 1:5인 약제학적 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트를 1300mg 이상 포함하는 단일 주입 투여 형태인 약제학적 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트를 950mg/㎡ 이상 포함하는 단일 주입 투여 형태인 약제학적 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 직쇄형 또는 측쇄형 C1-C6설포알킬 에테르 사이클로덱스트린인 약제학적 제형.
  6. 제5항에 있어서, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린인 약제학적 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 정맥내 투여용 약제학적 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트가 정맥내 투여용의 약제학적으로 허용되는 염 형태인 약제학적 제형.
  9. 제8항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트가 N-메틸 글루카민 염 형태인 약제학적 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 암 치료용 약제학적 제형.
  11. 제10항에 있어서, 암이 전립선암, 유방암, 흑색종, 폐암, 췌장암, 결장직장암, 난소암 또는 뇌종양인 약제학적 제형.
  12. 제1항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트가 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 및 사람 알부민과 혼합되어 있는 약제학적 제형.
  13. 제1항에 있어서,
    (i) 에스트라무스틴 포스페이트가 동결 건조된 형태이고, 비경구적으로 허용되는 담체 또는 희석제가 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린과 사람 알부민을 함유하는 생리 용액이거나,
    (ii) 에스트라무스틴 포스페이트 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 동결 건조된 형태이고, 비경구적으로 허용되는 담체 또는 희석제가 사람 알부민을 함유하는 생리 용액인, 약제학적 제형.
  14. 비경구적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 및 사람 알부민과 혼합된 에스트라무스틴 포스페이트를 포함하는 약제학적 제형(i) 및
    하나 이상의 화학요법제(ii)를 포함하는, 항암 치료시 동시 투여, 개별 투여 또는 연속 투여용 조합 제제로서의 제품.
  15. 제14항에 있어서, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린인 제품.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 화학요법제가 탁산, 탁산 유도체, CPT-11, 캠프토테신 및 이의 유도체, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 에토포시드, 나벨빈, 빈블라스틴, 카보플라틴, 시스플라틴, 수겐(Sugen) SU 6668 및 수겐 SU 5416으로부터 선택되는 제품.
  17. 제14항에 있어서, 정맥내 투여용 제품.
  18. 제14항에 있어서, 전립선암, 유방암, 흑색종, 폐암, 췌장암, 결장직장암, 난소암 또는 뇌종양 치료용 제품.
  19. 제7항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 정맥내 투여와 관련된 부작용을 억제하거나 감소시키는 데 사용되는 약제학적 제형.
  20. 제19항에 있어서, 부작용이 주사 부위의 궤양성 병변 및 혈전성 정맥염을 포함하는 약제학적 제형.
  21. 동결 건조된 형태의 에스트라무스틴 포스페이트 및, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린과 사람 알부민을 함유하는 비경구 투여용 생리 용액을 포함하는 제품.
  22. 동결 건조된 형태의 에스트라무스틴 포스페이트와 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 및, 사람 알부민을 함유하는 비경구 투여용 생리 용액을 포함하는 제품.
  23. 비경구 투여용 약제 제조에서의, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 및 사람 알부민과 혼합된 에스트라무스틴 포스페이트의 용도.
  24. 제23항에 있어서, 약제가 정맥내 투여용인 용도.
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