JPS59108800A - 誘導ミサイル作用および制癌剤の徐放性機能をもつ微粒子 - Google Patents
誘導ミサイル作用および制癌剤の徐放性機能をもつ微粒子Info
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- JPS59108800A JPS59108800A JP57218134A JP21813482A JPS59108800A JP S59108800 A JPS59108800 A JP S59108800A JP 57218134 A JP57218134 A JP 57218134A JP 21813482 A JP21813482 A JP 21813482A JP S59108800 A JPS59108800 A JP S59108800A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は誘導ミサイル作用および徐放性機能金もつ微粒
子ｌこ関する。より詳ａｔこ述べると、本発明はＥｓｔ
ｒａｃｙｔ■の持つ誘導ミサイルとしての作用および臓
器萎縮作用および市ｌＩ癌剤の徐放住機能全持つ微粒子
ζこ関する。
子ｌこ関する。より詳ａｔこ述べると、本発明はＥｓｔ
ｒａｃｙｔ■の持つ誘導ミサイルとしての作用および臓
器萎縮作用および市ｌＩ癌剤の徐放住機能全持つ微粒子
ζこ関する。
Ｅｓｔｒａｃγｔ■（以下、′エストサイビと略記する
）は１９６６年スウェーデン・ＡｌＢＬＥＯ社において
開発されたエストラジオール−８Ｎ−ビＸ−（２−１０
ロエチル）１フルハメ−１−一１７β−７オス７エー）
（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ−８Ｎ−Ｂｉｓ−（２−ｃｈｌ
ｏｒｏｅｔｈｙｌ ） −ｃａｒｂａｍａｔｅ−１７β
−ｐｈｏｓｐｈａｔ ｅ ）に対する登録商標名であり
下記の構造式（ｉ） ′ｆ！：有している。
）は１９６６年スウェーデン・ＡｌＢＬＥＯ社において
開発されたエストラジオール−８Ｎ−ビＸ−（２−１０
ロエチル）１フルハメ−１−一１７β−７オス７エー）
（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ−８Ｎ−Ｂｉｓ−（２−ｃｈｌ
ｏｒｏｅｔｈｙｌ ） −ｃａｒｂａｍａｔｅ−１７β
−ｐｈｏｓｐｈａｔ ｅ ）に対する登録商標名であり
下記の構造式（ｉ） ′ｆ！：有している。
Ｈ
Ｏ＝Ｐ−ＯＨ
ｔ）
エストラサイトは構造式〇で示されるエストラジオール
−１７β−７オスフエートの８Ｎ−位置に構造式（１１
１）で示されるナイトロジェンマスタードがカルバメイ
ト結合した物質である。
−１７β−７オスフエートの８Ｎ−位置に構造式（１１
１）で示されるナイトロジェンマスタードがカルバメイ
ト結合した物質である。
？Ｈ
Ｏ＝Ｐ−ＯＢ
エストラサイトは進行性前立腺癌に対して極めて優れた
制瘤効果を持つと報告されている。例えげ、Ａ、Ｋｏ
ｇａ 、Ｉｉ、Ｙａｍａｎａｋａ 、に、 Ｉｍａｉ
、Ｋ 、Ｎａｋａ ｉ 、 Ｙ。
制瘤効果を持つと報告されている。例えげ、Ａ、Ｋｏ
ｇａ 、Ｉｉ、Ｙａｍａｎａｋａ 、に、 Ｉｍａｉ
、Ｋ 、Ｎａｋａ ｉ 、 Ｙ。
Ｍａｔｓｗｒｒｎｔ、ｒａＪｌ、Ｕｅｈａｒａ、及びに
、：５ｈｉｄａ：Ｃ１’ｅｎｉｃａｌｔｒｉａｌ ｏｆ
ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ （
Ｅｓｔｒａ−ｃｌｔ■） ｆｏｒ ｐｒｎｓｔａｔｉｃ
Ｃａｎｃｅｒ、Ａｃｔａ Ｕｒｏｌ。
、：５ｈｉｄａ：Ｃ１’ｅｎｉｃａｌｔｒｉａｌ ｏｆ
ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ （
Ｅｓｔｒａ−ｃｌｔ■） ｆｏｒ ｐｒｎｓｔａｔｉｃ
Ｃａｎｃｅｒ、Ａｃｔａ Ｕｒｏｌ。
Ｊａｐａｎ、、２６ ３６９〜３７６（１９８０）。エ
ストラサイトは全身的に投与された場合、副作用を弱め
つつ局所的に前豆腺癌組織内ＩＣおいてニストロジエン
分子、即ち構造式（Ｉｔ）のエストラジオール−１７β
−フォスフェートによる作用およびナイトロジエンマス
タード分子罠よる作用の相乗作用を発現して制癌作用を
発揮することを意図して開発された薬物であシ、制癌剤
として副作用が少ないといわれている。然しなから、臨
床応用の場合、経口投与法で連日５６０ｍｇ／成人、注
射法では３００〜４００ｍ９／成人の投与を行っている
ことが報告されている。（Ｈ，Ｙａｍａｎａｋａ 、Ｉ
Ｃ，Ｉｔｎａｉ 。
ストラサイトは全身的に投与された場合、副作用を弱め
つつ局所的に前豆腺癌組織内ＩＣおいてニストロジエン
分子、即ち構造式（Ｉｔ）のエストラジオール−１７β
−フォスフェートによる作用およびナイトロジエンマス
タード分子罠よる作用の相乗作用を発現して制癌作用を
発揮することを意図して開発された薬物であシ、制癌剤
として副作用が少ないといわれている。然しなから、臨
床応用の場合、経口投与法で連日５６０ｍｇ／成人、注
射法では３００〜４００ｍ９／成人の投与を行っている
ことが報告されている。（Ｈ，Ｙａｍａｎａｋａ 、Ｉ
Ｃ，Ｉｔｎａｉ 。
Ｊｆ、Ｙｕａｓａ、及びに、５ｈｉｄ、ａ 、 Ｔｈｅ
ＰｒｏｓｔａｔｅＳｕｐｐＬｅｎｅｎｔ、↓ ９５−
１０２（１９８１））。
ＰｒｏｓｔａｔｅＳｕｐｐＬｅｎｅｎｔ、↓ ９５−
１０２（１９８１））。
この様な高量投与では、肝障害、胃腸障害、ニストロジ
エンによる心臓障害等の副作用が問題となる。
エンによる心臓障害等の副作用が問題となる。
所で、エストラサイトは前立腺関係の細胞から生産され
る前立腺蛋白と特異的に結合することが報告されている
Ｃ Ｂ、Ｆｏｒｓｇｒｅｍ、 Ｊ−Ａ 、 Ｇｕｓｔａ
ｆｓｇｎ′Ｌ。
る前立腺蛋白と特異的に結合することが報告されている
Ｃ Ｂ、Ｆｏｒｓｇｒｅｍ、 Ｊ−Ａ 、 Ｇｕｓｔａ
ｆｓｇｎ′Ｌ。
ＡｏＰｏｕｓｅｔｔｅ及びＢ、Ｈ６ｇｂｅｒｇ ； Ｂ
ｉｎｄｉｎｇ Ｃｈａｒａ−ｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏ
ｆ ａ Ｍａｊｏｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｒａｔＶ
ｅｎｔｒａｌ Ｃｙｔｏｓｏｌ ｔｈａｔ ｉｎ、ｔｅ
ｒａｃｔｓ Ｗｉｔｈ。
ｉｎｄｉｎｇ Ｃｈａｒａ−ｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏ
ｆ ａ Ｍａｊｏｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｒａｔＶ
ｅｎｔｒａｌ Ｃｙｔｏｓｏｌ ｔｈａｔ ｉｎ、ｔｅ
ｒａｃｔｓ Ｗｉｔｈ。
Ｅｓｔｒａｒｍｂｓｔｉｎｅ、ａ Ｎｉｔｒｏｇｅｎ
Ａ（ｕｓｔａｒｄ ｄａｒｉ−ｖａｔｉｖｅ ｏｆ ｌ
７β−ｅｓｔｒａｄｉｏｌ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、
。
Ａ（ｕｓｔａｒｄ ｄａｒｉ−ｖａｔｉｖｅ ｏｆ ｌ
７β−ｅｓｔｒａｄｉｏｌ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、
。
８９ ５１５５−５１’６４（１９７９））。本発明者
等はエストラサイトのこの特性に着目し、エストラサイ
トを微粒子又はマイクロ勤プセル粒子の表面に化学的に
結合させることを倹られた。即ち、本発明者等はエスト
ラサイトが化学結合した微粒子又はマイクロカプセル粒
子（以下”エストラサイト結合微粒子”という場合があ
る）を血管中に注入し血液循環させた時、エストラサイ
ト結合微粒子が全身に散乱することなく前立腺関係の臓
器即ち前立腺複葉、前立腺側背葉、前立腺精ののう、羞
丸および副じんに集積されるのではないかと考えた。エ
ストラサイト結合微粒子の集積が可能ならば、前立腺関
係の１臓器のみを集中的に治療することができ、従って
、作用効率は経口投与、注射投与法に比べ顕著に向上す
ることが期待出来、局所療法（投与）としての利用を確
立することが可能となる。
等はエストラサイトのこの特性に着目し、エストラサイ
トを微粒子又はマイクロ勤プセル粒子の表面に化学的に
結合させることを倹られた。即ち、本発明者等はエスト
ラサイトが化学結合した微粒子又はマイクロカプセル粒
子（以下”エストラサイト結合微粒子”という場合があ
る）を血管中に注入し血液循環させた時、エストラサイ
ト結合微粒子が全身に散乱することなく前立腺関係の臓
器即ち前立腺複葉、前立腺側背葉、前立腺精ののう、羞
丸および副じんに集積されるのではないかと考えた。エ
ストラサイト結合微粒子の集積が可能ならば、前立腺関
係の１臓器のみを集中的に治療することができ、従って
、作用効率は経口投与、注射投与法に比べ顕著に向上す
ることが期待出来、局所療法（投与）としての利用を確
立することが可能となる。
本発明者等は鋭意研究した結果、特定の官能基を持つ微
粒子とエストラサイト全化学結合させろことＫよって、
エストラサイトが特定臓器へ取込誉れ且つ集積される性
質および臓器を萎縮させる作用を合せ持った微粒子を開
発した。本発明ではこの微粒子を”エストラサイト結合
微粒子”と呼称する。尚、本発明ではエストラサイトが
特定Ａ＠器へ取込壕れ且つ集積される性質および臓器を
萎縮させる性質をエストラサイトの誘導ミサイル、機能
或は作用と総°括するが、これは当業界で定着した術語
ではなく、弾頭ミサイル機能あるいは対象−探査性（ｔ
ａｒｇｅｔ−ｓｅｅｋｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔ’／）等
類似の表現がある。
粒子とエストラサイト全化学結合させろことＫよって、
エストラサイトが特定臓器へ取込誉れ且つ集積される性
質および臓器を萎縮させる作用を合せ持った微粒子を開
発した。本発明ではこの微粒子を”エストラサイト結合
微粒子”と呼称する。尚、本発明ではエストラサイトが
特定Ａ＠器へ取込壕れ且つ集積される性質および臓器を
萎縮させる性質をエストラサイトの誘導ミサイル、機能
或は作用と総°括するが、これは当業界で定着した術語
ではなく、弾頭ミサイル機能あるいは対象−探査性（ｔ
ａｒｇｅｔ−ｓｅｅｋｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔ’／）等
類似の表現がある。
本発明者等は更に研究を発展させ特定の官能基を持つ微
粒子中に制癌剤を包括せしめた後、この微粒子とエスト
ラサイトを化学結合させることによってエストラサイト
の誘導ミサイルとしての機能および微粒子内部の制癌剤
の徐故による癌抑制機能を合せ持った微粒子を開発した
。本発明ではこの微粒子を”エストラサイト結合制癌剤
包括徐放性微粒子”と呼称する。
粒子中に制癌剤を包括せしめた後、この微粒子とエスト
ラサイトを化学結合させることによってエストラサイト
の誘導ミサイルとしての機能および微粒子内部の制癌剤
の徐故による癌抑制機能を合せ持った微粒子を開発した
。本発明ではこの微粒子を”エストラサイト結合制癌剤
包括徐放性微粒子”と呼称する。
本発明では特段に区別して使用する必要がない場合は、
”エストラサイト結合微粒子”および”エストラサイト
結合制癌剤包括徐放性微粒子”の両者を総括して゛エス
トラサイト結合微粒子”と呼称する場合がある。
”エストラサイト結合微粒子”および”エストラサイト
結合制癌剤包括徐放性微粒子”の両者を総括して゛エス
トラサイト結合微粒子”と呼称する場合がある。
従って、本発明の目的はエストラサイト結合微粒子およ
びその製造方法を提供することである。
びその製造方法を提供することである。
本発明の別の目的はエストラサイト結合制癌剤包括徐放
性微粒子およびその製造方法を提供する本発明の付随的
な目的はエストラサイト結合微粒子あるいはエストラサ
イト結合制癌剤包括徐放性微粒子を用いた前立腺癌の治
療方法を提供することである。
性微粒子およびその製造方法を提供する本発明の付随的
な目的はエストラサイト結合微粒子あるいはエストラサ
イト結合制癌剤包括徐放性微粒子を用いた前立腺癌の治
療方法を提供することである。
本発明の更なる目的および利点は以下逐次間らかにされ
る。
る。
本発明を理解する上に重要であると考えるので本発明の
エストラサイト結合微粒子の製造方法を述べる前にその
完成に至った背景を明らかにしたい。
エストラサイト結合微粒子の製造方法を述べる前にその
完成に至った背景を明らかにしたい。
本発明者等はエストラサイトとＲＢ子を化学結合させる
に当って、エストラサイトの燐酸基が血液中で解離し易
いことに注目し前述した化学病造を持つエストラサイト
のナイトロジエンマスタード基の０６基を利用すること
を考えた。即ち、このＣ１１基と結合する官能基を微粒
子の表面にもたせろことによりエストラサイトのＣｅ基
と化学結合させることが出来ると考えた。
に当って、エストラサイトの燐酸基が血液中で解離し易
いことに注目し前述した化学病造を持つエストラサイト
のナイトロジエンマスタード基の０６基を利用すること
を考えた。即ち、このＣ１１基と結合する官能基を微粒
子の表面にもたせろことによりエストラサイトのＣｅ基
と化学結合させることが出来ると考えた。
エストラサイトを化学結合させろ担体としては−ＣＩＩ
Ｏ１−ＯＨ１ＭＢ２、 Ｃ００Ｈ１−ＮＣＯ，−Ｃｅ。
Ｏ１−ＯＨ１ＭＢ２、 Ｃ００Ｈ１−ＮＣＯ，−Ｃｅ。
が好ましいことがわかった。
本発明のエストラサイト結合微粒子は上述した反応性官
能基を持つ担体を下記に述べる方法により微粒子化し、
微粒子表面の反応性官能基とエストラサイトのＣ４を適
当な触媒を用いて結合させて得られろ。
能基を持つ担体を下記に述べる方法により微粒子化し、
微粒子表面の反応性官能基とエストラサイトのＣ４を適
当な触媒を用いて結合させて得られろ。
本発明で使用する微粒子担体が、（１）ビニル系重合性
単量体、例えばアクリル酸、メタクリル酸、ブチルアク
リレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、り°
リシジルメタクリレート、ジエチレングリコールジメタ
クリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレー
ト、アクロレイン、アリルクロライド、アリルダリシジ
ルエーテル、グリシジルアクリレート、メタクリレート
等の場合は重合触媒、光又は電離性放射線で（イ）乳化
重合法あるいは（ロ）懸濁重合法によシ重合して微粒子
にするかさらには（イ）又は（ロ）で製造した微粒子表
面にグラフト重置させろ、（２）種々の合成ポリマー、
例、！１ｆ−ｊ：ホＩＪビニルクロライド、エチルセル
ロース、ポリヒニルホマール、ビニルクロライト−ビニ
ルアセテートコポリマー等の場合は適当な溶媒に溶かし
、分散媒もしくはコーティング法を用いて微粒子にする
かもしくは表面コーティング処理して反応性官能基を付
与する、（８）蛋白質、例えばアルブミン、グロブリン
、ヘモクロビン等の場合は熱変性、放射線発性等によシ
微粒子にする、（４）ゼラチンの場合はアラビアゴムを
用いてコアセルベーションによって微粒子にする、（５
）ポリアミノ酸の場合は！侍願昭５５−１８４４８４Ｃ
％開昭５７−１０８ｔＪｌＯ）に記載した様にポリアミ
ノ酸を溶媒に溶かし、分散媒を用いて微粒子を製造する
かもしくは微粒子表面にポリアミノ酸をコーティングす
る、（６）リポゾームの場合適当な触媒によりリポゾー
ムの表面にエストラサイトを結合する；（７）ポリイソ
シアネートの場合は（５）と同様に処理して微粒子を製
造する。本発明のエストラサイト結合微粒子は前述した
反応性官能基を有する微粒子にエストラサイトのＣＪ’
を結合させることによって製造されるものである。従っ
て、担体となる微粒子の種類、即ち合成ポリマーである
か天然ポリマーであるかあるいは微粒子の製造方法ある
いは生体分解型であるか非分解型であるか等に特段に限
定されない。又微粒子の大きさについても特に拘束され
ないが血管を介して投与するので１００μｍ以下、好壕
しくは０．５〜８０μｍの範囲がよい。
単量体、例えばアクリル酸、メタクリル酸、ブチルアク
リレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、り°
リシジルメタクリレート、ジエチレングリコールジメタ
クリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレー
ト、アクロレイン、アリルクロライド、アリルダリシジ
ルエーテル、グリシジルアクリレート、メタクリレート
等の場合は重合触媒、光又は電離性放射線で（イ）乳化
重合法あるいは（ロ）懸濁重合法によシ重合して微粒子
にするかさらには（イ）又は（ロ）で製造した微粒子表
面にグラフト重置させろ、（２）種々の合成ポリマー、
例、！１ｆ−ｊ：ホＩＪビニルクロライド、エチルセル
ロース、ポリヒニルホマール、ビニルクロライト−ビニ
ルアセテートコポリマー等の場合は適当な溶媒に溶かし
、分散媒もしくはコーティング法を用いて微粒子にする
かもしくは表面コーティング処理して反応性官能基を付
与する、（８）蛋白質、例えばアルブミン、グロブリン
、ヘモクロビン等の場合は熱変性、放射線発性等によシ
微粒子にする、（４）ゼラチンの場合はアラビアゴムを
用いてコアセルベーションによって微粒子にする、（５
）ポリアミノ酸の場合は！侍願昭５５−１８４４８４Ｃ
％開昭５７−１０８ｔＪｌＯ）に記載した様にポリアミ
ノ酸を溶媒に溶かし、分散媒を用いて微粒子を製造する
かもしくは微粒子表面にポリアミノ酸をコーティングす
る、（６）リポゾームの場合適当な触媒によりリポゾー
ムの表面にエストラサイトを結合する；（７）ポリイソ
シアネートの場合は（５）と同様に処理して微粒子を製
造する。本発明のエストラサイト結合微粒子は前述した
反応性官能基を有する微粒子にエストラサイトのＣＪ’
を結合させることによって製造されるものである。従っ
て、担体となる微粒子の種類、即ち合成ポリマーである
か天然ポリマーであるかあるいは微粒子の製造方法ある
いは生体分解型であるか非分解型であるか等に特段に限
定されない。又微粒子の大きさについても特に拘束され
ないが血管を介して投与するので１００μｍ以下、好壕
しくは０．５〜８０μｍの範囲がよい。
但し、微粒子担体の種類によって臓器に取込まれる粒子
のサイズ、取込み状態等も異なるので、治療態様、患者
の個体差等を勘案して微粒子担体の種類を選択する必要
がある。
のサイズ、取込み状態等も異なるので、治療態様、患者
の個体差等を勘案して微粒子担体の種類を選択する必要
がある。
所で、本発明は０工ストラサイト結合微粒子”および゛
エストラサイト結合制癌剤包括徐放性微粒子”の二つの
発明を包含することは前述した通りである。本発明がエ
ストラサイト結合微粒子を提供する場合は前述した反応
性官能基を有する微粒子がそのまま担体として使用され
るが、本発明がエストラサイト結合制癌剤包括徐放性微
粒子を提供する場合は、前述した反応性官能基を有する
微粒子の内部に適当な制癌剤を包括した微粒子゛が担体
として使用される。
エストラサイト結合制癌剤包括徐放性微粒子”の二つの
発明を包含することは前述した通りである。本発明がエ
ストラサイト結合微粒子を提供する場合は前述した反応
性官能基を有する微粒子がそのまま担体として使用され
るが、本発明がエストラサイト結合制癌剤包括徐放性微
粒子を提供する場合は、前述した反応性官能基を有する
微粒子の内部に適当な制癌剤を包括した微粒子゛が担体
として使用される。
本発明において使用される制がん剤はその作用機構によ
って次のごとく分類される； （１）アルキル化剤：細胞の構成成分に対してアルキル
基を導入する作用を有する物質で、アルキル化を受ける
細胞内の成分としては核酸（１）ＨＡ）がある；シクロ
ホスファミド、クロラムブチル、ナチュラン等； （２）代謝拮抗剤： がん細胞が増殖する際にその細胞
内の酵素反応に対して拮抗的に阻害効果を有するものあ
るいは酵素反応の基質となる中間代謝物質の拮抗物質で
、これらはＤＮＡ合成を阻止する働きを有する；メトト
レキセート、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラ
シル、ケトシンアラビノンド等； （８）抗生物質： 細醒の培養液中に抗がん性を示す物
質が発見され、これらの細胞増殖モデルを辿して抗がん
作用機構の解明がなされている：ＤＮＡ阻害物質として
マイトマイシンＣ、プレオマイシン、ＲＮＡ５Ｉ！−害
物質としてクロモマイシンＡ１、ダウノマイシン等： （４＋）ホルモン削： 乳がん、前立腺がんのようにホ
ルモン依存性がんはホルモンを作用させることによりＲ
ＮＡ、蛋白合成を阻害できる；副腎皮質ステロイド、性
ホルモン等。
って次のごとく分類される； （１）アルキル化剤：細胞の構成成分に対してアルキル
基を導入する作用を有する物質で、アルキル化を受ける
細胞内の成分としては核酸（１）ＨＡ）がある；シクロ
ホスファミド、クロラムブチル、ナチュラン等； （２）代謝拮抗剤： がん細胞が増殖する際にその細胞
内の酵素反応に対して拮抗的に阻害効果を有するものあ
るいは酵素反応の基質となる中間代謝物質の拮抗物質で
、これらはＤＮＡ合成を阻止する働きを有する；メトト
レキセート、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラ
シル、ケトシンアラビノンド等； （８）抗生物質： 細醒の培養液中に抗がん性を示す物
質が発見され、これらの細胞増殖モデルを辿して抗がん
作用機構の解明がなされている：ＤＮＡ阻害物質として
マイトマイシンＣ、プレオマイシン、ＲＮＡ５Ｉ！−害
物質としてクロモマイシンＡ１、ダウノマイシン等： （４＋）ホルモン削： 乳がん、前立腺がんのようにホ
ルモン依存性がんはホルモンを作用させることによりＲ
ＮＡ、蛋白合成を阻害できる；副腎皮質ステロイド、性
ホルモン等。
而して本願発明において使用され６制がん剤は、アルキ
ル化剤として、クロルメチン、ティトロジエンマスター
ド−Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、クロラムブチ
ル、マンノムスチン、ジブロモマンニトール、メルフア
ラン、ウラムスチン、トリエチレンメラミン、チオテパ
、インブロクオン、トリアジクオン、カルバジルキノン
、カルムスチン、ロムスチン、インォスアミド、エトグ
ルシド、エビプロピジン； 代謝拮抗剤として、チトシンアラビノシド、６−メルカ
プトプリン、チオイノシン、シタラビン、）３−アザグ
アニニ７．５−フルオロウラシル、■−（２−テトラヒ
ドロフリル）−５−フルオロウラシル、サイクロシチジ
ン、メトトキセート、アミノプリテンナトリウム； 植物性核分裂毒剤として、硫酸ピンブラケケン、硫酸ピ
ンクリスケン、ポドフィロトキシン、テメコルシン； 抗がん性抗生物質として、ザルコマイシン、アクナノマ
イシンＣ１ダクモノマイシン、カルチノフイリン、マイ
トマイシンＣ、クロモマイシンＡ８、塩酸プレオマイシ
ン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、ネオカ
ルチノスタチン、ミタラマイシン； その他の制がん物質として、８６４４’、グアニルヒド
ラゾン、水銀へマドポルフィリン、コバルトプロトポル
フィリン、アセグラトン、Ｌ−アスパラギナーゼ、塩酸
プロカルバジン、ＰＣ−Ｂ−４５、ドロモスクツロンプ
ロピオネート、フォスフニストロール、ミドディン、ヒ
ドロキシカルバミドがある。あるいは、ステロイド、ア
ルカロイド、副腎皮質ホルモンなども制がん物質に含ま
れる。さらに、抗がん性を示すどのような物質も本発明
の目的に使用することが可能である。
ル化剤として、クロルメチン、ティトロジエンマスター
ド−Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、クロラムブチ
ル、マンノムスチン、ジブロモマンニトール、メルフア
ラン、ウラムスチン、トリエチレンメラミン、チオテパ
、インブロクオン、トリアジクオン、カルバジルキノン
、カルムスチン、ロムスチン、インォスアミド、エトグ
ルシド、エビプロピジン； 代謝拮抗剤として、チトシンアラビノシド、６−メルカ
プトプリン、チオイノシン、シタラビン、）３−アザグ
アニニ７．５−フルオロウラシル、■−（２−テトラヒ
ドロフリル）−５−フルオロウラシル、サイクロシチジ
ン、メトトキセート、アミノプリテンナトリウム； 植物性核分裂毒剤として、硫酸ピンブラケケン、硫酸ピ
ンクリスケン、ポドフィロトキシン、テメコルシン； 抗がん性抗生物質として、ザルコマイシン、アクナノマ
イシンＣ１ダクモノマイシン、カルチノフイリン、マイ
トマイシンＣ、クロモマイシンＡ８、塩酸プレオマイシ
ン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、ネオカ
ルチノスタチン、ミタラマイシン； その他の制がん物質として、８６４４’、グアニルヒド
ラゾン、水銀へマドポルフィリン、コバルトプロトポル
フィリン、アセグラトン、Ｌ−アスパラギナーゼ、塩酸
プロカルバジン、ＰＣ−Ｂ−４５、ドロモスクツロンプ
ロピオネート、フォスフニストロール、ミドディン、ヒ
ドロキシカルバミドがある。あるいは、ステロイド、ア
ルカロイド、副腎皮質ホルモンなども制がん物質に含ま
れる。さらに、抗がん性を示すどのような物質も本発明
の目的に使用することが可能である。
本発明のエストラサイト結合微粒子は前述した微粒子担
体とエストラサイトを適当な手段、例えば、エチレンジ
アミン等アミン系触媒、ダルタルアルデヒド、ホルマリ
ン等を用いて微粒子担体表面の反応性官能基とエストラ
サイトのＣ４基を化学的に結合させることによって製造
される。エストラサイトの結合量、即ち、微粒子担体１
個に結合されるエストラサイトの量は結合条件によって
変化するが治療態様等によシ適宜選択されるべきである
。
体とエストラサイトを適当な手段、例えば、エチレンジ
アミン等アミン系触媒、ダルタルアルデヒド、ホルマリ
ン等を用いて微粒子担体表面の反応性官能基とエストラ
サイトのＣ４基を化学的に結合させることによって製造
される。エストラサイトの結合量、即ち、微粒子担体１
個に結合されるエストラサイトの量は結合条件によって
変化するが治療態様等によシ適宜選択されるべきである
。
前述した様にして製造された本発明のエストラサイト結
合微粒子は前立腺関係の臓器に取込１れ集積されろとい
う、いわゆる前頭ミサイルとしての機能および前立腺関
係臓器を萎縮させるという薬理作用を有しておシ、更に
、微粒子担体内部に包括された制癌剤が癌組織を治療す
るという作用効果を合せ持つ。このエストラサイト結合
微粒子の持つ作用が本発明者等が最終目的とするエスト
ラサイト結合微粒子による制癌剤・前頭ミサイル療法で
ある。
合微粒子は前立腺関係の臓器に取込１れ集積されろとい
う、いわゆる前頭ミサイルとしての機能および前立腺関
係臓器を萎縮させるという薬理作用を有しておシ、更に
、微粒子担体内部に包括された制癌剤が癌組織を治療す
るという作用効果を合せ持つ。このエストラサイト結合
微粒子の持つ作用が本発明者等が最終目的とするエスト
ラサイト結合微粒子による制癌剤・前頭ミサイル療法で
ある。
本発明のエストラサイト結合微粒子は通常血管に投与さ
れ血液循環を介して臓器内に取込壕れ、集積される。従
って前立腺関係の臓器内に直接埋入するよシ効果的に均
一に臓器内に拡散される。
れ血液循環を介して臓器内に取込壕れ、集積される。従
って前立腺関係の臓器内に直接埋入するよシ効果的に均
一に臓器内に拡散される。
従って、エストラサイト結合制癌剤包括徐放性微粒子の
場合、包括されている制癌剤は特定臓器に対し均一にダ
メージを与え癌組織を抑制する。又、微粒子内に包括さ
れた制癌剤自体も局所的にしか作用しないので血液障害
など全身的副作用を著るしく抑制できる。
場合、包括されている制癌剤は特定臓器に対し均一にダ
メージを与え癌組織を抑制する。又、微粒子内に包括さ
れた制癌剤自体も局所的にしか作用しないので血液障害
など全身的副作用を著るしく抑制できる。
本発明のエストラサイト結合微粒子は１回血液中に投与
されるだけで前立腺臓器に取込まれ、集積され数ケ月以
上にわたって前立腺関係臓器を顕著に萎縮させる、即ち
、癌の場合は癌を抑制させるという薬理作用を発現する
が、この事実は連日にわたる経口、注射投与でしか薬理
機能が発現できなかった事に比べれば予想せざる画期的
な効果である。本発明でエストラサイトを結合させる担
体として生体分解性担体を用いた場合は担体表面に結合
しているエストラサイトの薬理機能は担体の分解時間に
依存しているので薬理作用の期間は変化する。いずれに
しても、エストラサイト自体を経口あるいは注射投与す
る場合は毎日８００之６００Ｉｎ９程度使用することか
ら考えれば、例えば０．１−１−１Ｏのエストラサイト
が結合した微粒子の場合３００〜８００η全重ｔ６れば
十分臨床にも効果を発現し且つ１回投与ですみ更に薬理
作用期間が長いということはエストラサイトを粒子化し
たことの大きな特徴であり又効果である。
されるだけで前立腺臓器に取込まれ、集積され数ケ月以
上にわたって前立腺関係臓器を顕著に萎縮させる、即ち
、癌の場合は癌を抑制させるという薬理作用を発現する
が、この事実は連日にわたる経口、注射投与でしか薬理
機能が発現できなかった事に比べれば予想せざる画期的
な効果である。本発明でエストラサイトを結合させる担
体として生体分解性担体を用いた場合は担体表面に結合
しているエストラサイトの薬理機能は担体の分解時間に
依存しているので薬理作用の期間は変化する。いずれに
しても、エストラサイト自体を経口あるいは注射投与す
る場合は毎日８００之６００Ｉｎ９程度使用することか
ら考えれば、例えば０．１−１−１Ｏのエストラサイト
が結合した微粒子の場合３００〜８００η全重ｔ６れば
十分臨床にも効果を発現し且つ１回投与ですみ更に薬理
作用期間が長いということはエストラサイトを粒子化し
たことの大きな特徴であり又効果である。
以下、実施例および比較例によシ本発明の構成および効
果をより詳しく説明する。
果をより詳しく説明する。
尚、エストラサイト結付微粒子の臓器内取込み率は、一
定時間後にすべての臓器を摘出し、濃硝酸で煮沸し粒子
数をコールタ−カウンターでＦｉ ｆｉｌｌし、初期仕
込み数を１（３０％とした比で表わした。
定時間後にすべての臓器を摘出し、濃硝酸で煮沸し粒子
数をコールタ−カウンターでＦｉ ｆｉｌｌし、初期仕
込み数を１（３０％とした比で表わした。
また一般的な取込みについては電子顕微鏡で観察した。
前立腺関係＃４器の萎縮状態は粒子未添加系のそれと比
較した。測定した１威器は前立腺複葉（Ｖ、）、前立側
を葉（ＤＬＰ）、精のう（ＳＶ）、華丸（７’）等であ
る。
較した。測定した１威器は前立腺複葉（Ｖ、）、前立側
を葉（ＤＬＰ）、精のう（ＳＶ）、華丸（７’）等であ
る。
エストラサイト結付微粒子の取込みは体重４００〜４５
０２のウィスター系ラット（↑）を用い、大腿部の血管
からエストラサイト結合微粒子あるいはエストラサイト
結合制癌剤包括徐放性微粒子４０Ｑ７全重量を注射投与
した。
０２のウィスター系ラット（↑）を用い、大腿部の血管
からエストラサイト結合微粒子あるいはエストラサイト
結合制癌剤包括徐放性微粒子４０Ｑ７全重量を注射投与
した。
エストラサイト結合微粒子は８０％の微粒子を含む水溶
液ＩＪ当りエストラサイト１ＩＪｎｙを加えて製造した
。
液ＩＪ当りエストラサイト１ＩＪｎｙを加えて製造した
。
夷 施 例 ｌおよび比 較 例 ｌ
グリシジルメタクリレート／トリメチロールプロパント
リメタクリレート（％）８０ｄをｌｆ、ｌυチポリビニ
ルアルコールＣＰ’ＶＡ）水溶液７９ｍＡに懸濁分散さ
せ、この状態で６０Ｃｏ からのｒ線をＮ。
リメタクリレート（％）８０ｄをｌｆ、ｌυチポリビニ
ルアルコールＣＰ’ＶＡ）水溶液７９ｍＡに懸濁分散さ
せ、この状態で６０Ｃｏ からのｒ線をＮ。
雰囲気下で１．５ Ｘ ｉ０６？′αｄ照射した。照射
後、得られたポリマー粒子（粒径ｌ〜１０μｍ）をリン
酸緩衝液（ＰＢＳ）（ｐＨ７，４）に分散させ、８０％
ポリマー粒子を含むＰＤ８１ｍＪｔ当り、ニー′７．ｌ
−ラサイトを１（３ｍ９加えた。さらに、４℃の温度下
でエチレンジアミン０．０５−と水溶性カルバジイミド
６、ｏｂｍｔ加えた。一定時間、反応させたのちエスト
ラサイト−ポリマー粒子を遠心分離しＰＢＳで洗滌した
。８０循重量のエストラサイト−ポリマー粒子をウィス
ター系ラットの血管中に注入した。
後、得られたポリマー粒子（粒径ｌ〜１０μｍ）をリン
酸緩衝液（ＰＢＳ）（ｐＨ７，４）に分散させ、８０％
ポリマー粒子を含むＰＤ８１ｍＪｔ当り、ニー′７．ｌ
−ラサイトを１（３ｍ９加えた。さらに、４℃の温度下
でエチレンジアミン０．０５−と水溶性カルバジイミド
６、ｏｂｍｔ加えた。一定時間、反応させたのちエスト
ラサイト−ポリマー粒子を遠心分離しＰＢＳで洗滌した
。８０循重量のエストラサイト−ポリマー粒子をウィス
ター系ラットの血管中に注入した。
１週間後にラットを層殺し、各ぶ器を摘出しエストラサ
イト−ポリマー粒子の取込みと集積性および薬理作用を
調べ、その結果を表−■に示した。
イト−ポリマー粒子の取込みと集積性および薬理作用を
調べ、その結果を表−■に示した。
比較例１は粒子未添加系、すなわちコントロールラット
群の結果である。臓器内に取込１れた平均粒子サイズは
前立線膜＃が１μη７１、前立腺側青葉が１０μｍ、精
のうが８μｍであった。
群の結果である。臓器内に取込１れた平均粒子サイズは
前立線膜＃が１μη７１、前立腺側青葉が１０μｍ、精
のうが８μｍであった。
実施例２
実施例１のコモノマー０．５＋ｄ中に１μηを以下に粉
砕した５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を分散させ、
そののち１％ＰＶＡ水溶液５成を加え、懸濁分散後、−
７８℃に冷却し、”ｃｏからのｒＮＭを１，２ ｘ １
０’ ｒａｄ照射した。この操作によって仕込み５−Ｆ
Ｕの７０％がポリマー粒子中に包括された。この５−Ｆ
Ｕ含有ポリマー粒子に、エストラサイトを実施例１と同
じ操作で反応させた。
砕した５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を分散させ、
そののち１％ＰＶＡ水溶液５成を加え、懸濁分散後、−
７８℃に冷却し、”ｃｏからのｒＮＭを１，２ ｘ １
０’ ｒａｄ照射した。この操作によって仕込み５−Ｆ
Ｕの７０％がポリマー粒子中に包括された。この５−Ｆ
Ｕ含有ポリマー粒子に、エストラサイトを実施例１と同
じ操作で反応させた。
４ Ｑ ｌＩｒ９重量の５−ＦＵ含有エストラサイト−
ポリマー粒子（粒径５〜８０μｍ）をラットの血管中に
注入した。２週間後にうさぎを層殺し、各１蔵器を摘出
し、エストラサイト−ポリマー粒子の取込み、集積性お
よび５−ＦＵによる組織のダメージをヘマトキシリン・
エオシン染色処理し光学顕微鏡観察によって調べた。エ
ストラサイト−ポリマー粒子の取込み集積、薬理作用の
結果を表Ｉに示す。
ポリマー粒子（粒径５〜８０μｍ）をラットの血管中に
注入した。２週間後にうさぎを層殺し、各１蔵器を摘出
し、エストラサイト−ポリマー粒子の取込み、集積性お
よび５−ＦＵによる組織のダメージをヘマトキシリン・
エオシン染色処理し光学顕微鏡観察によって調べた。エ
ストラサイト−ポリマー粒子の取込み集積、薬理作用の
結果を表Ｉに示す。
丑た、特にヘマトキシリン・エオシン染色した前立腺側
を葉の組織は完全にネフローゼの状態を呈しておシ、取
込まれた粒子から放出された５−ＦＵが効果的に働いた
ことがわかった。また、肉眼観察でも、ｒ３ｉＪ立腺腹
葉線膜のうに対するネタ０−ゼが、かなりおこっている
ことがわかった。この場合、一般的な血液検査値に対す
る副作用に起因する異常は全くなかった。
を葉の組織は完全にネフローゼの状態を呈しておシ、取
込まれた粒子から放出された５−ＦＵが効果的に働いた
ことがわかった。また、肉眼観察でも、ｒ３ｉＪ立腺腹
葉線膜のうに対するネタ０−ゼが、かなりおこっている
ことがわかった。この場合、一般的な血液検査値に対す
る副作用に起因する異常は全くなかった。
実施例８
精製したアクロレインを室温下、Ｎ、雰囲気下で”ｃｏ
からｒ ？ｌｙ９を５Ｘ１υ’ ｒａｄ ／ ｈｒの
線量率で２時間照射して塊状重合させた。ポリマーはモ
ノマー相から析出分離し、粒子状のポリアクロレインを
得た。３０％ポリアクロレイン粒子（粒径１〜２０μｍ
）を含む水浴液ｌ祷にエストラサイト１ｏｒｖを加えた
。アミン系の触媒を用いて化学的にエストラサイトをポ
リアクロレイン粒子表面に結合させた。そののち、実施
例１と同様にウィスター系ラットを用いてエストラサイ
ト−ポリマー粒子の取込み、集積および薬理作用を調べ
た。この場合、前立腺側を葉に１５μηＬの郭７子が精
のうに１０μｍの粒子が多量に取込葦れ集積されている
ことが観察された。しかし、前立腺複葉に対する取込み
集積は少ないことが電子顕微鏡観察から明らかとなった
。薬理作用の結果を表Ｉに示す。
からｒ ？ｌｙ９を５Ｘ１υ’ ｒａｄ ／ ｈｒの
線量率で２時間照射して塊状重合させた。ポリマーはモ
ノマー相から析出分離し、粒子状のポリアクロレインを
得た。３０％ポリアクロレイン粒子（粒径１〜２０μｍ
）を含む水浴液ｌ祷にエストラサイト１ｏｒｖを加えた
。アミン系の触媒を用いて化学的にエストラサイトをポ
リアクロレイン粒子表面に結合させた。そののち、実施
例１と同様にウィスター系ラットを用いてエストラサイ
ト−ポリマー粒子の取込み、集積および薬理作用を調べ
た。この場合、前立腺側を葉に１５μηＬの郭７子が精
のうに１０μｍの粒子が多量に取込葦れ集積されている
ことが観察された。しかし、前立腺複葉に対する取込み
集積は少ないことが電子顕微鏡観察から明らかとなった
。薬理作用の結果を表Ｉに示す。
この場合、ラットは粒子注入ののち５週間目に層殺した
。
。
実施例４
実施例８において、アクロレインのかわりに１０％トリ
メチロールプロパントリメタクリレートを含むアクロレ
インモノマー系を用いた。ｒ線照射は線量率５ ｘ １
０ｓｒａｄ／ ｈγで２０時間おこなった。その他の操
作条件は実施例８に準じた。
メチロールプロパントリメタクリレートを含むアクロレ
インモノマー系を用いた。ｒ線照射は線量率５ ｘ １
０ｓｒａｄ／ ｈγで２０時間おこなった。その他の操
作条件は実施例８に準じた。
その結果を表１に示す。
実施例５
２−ヒドロキシエチルメタクリレート／アクリル酸／ブ
チルアクリレート（ｉＵ／’ｌ／ｌ）８０成、ドデシル
（ｌｉｌｔｅナトリウム２ＵＵ＋Ｑおよび水７０〜を１
５゛Ｃの温度下、窒素雰囲気下で６０Ｃ，からのγ線を
線量率２Ｘ１０’？・αｄ／Ｉムｒで１０時間照射して
乳化重合させた。８０％ポリマーを合む水溶液１Ｍ、エ
ストラサイト１０Ｉｎ９、さらにアミン系触媒を微量加
えてエストラサイト全ポリマー粒子表面に化学結合させ
た。この粒子（粒径０．１〜１μｍ）ｔウィスター系ラ
ットの血管内ＶＣ埋入し、８Ｗ目に層殺した。その結果
を表■に示す。
チルアクリレート（ｉＵ／’ｌ／ｌ）８０成、ドデシル
（ｌｉｌｔｅナトリウム２ＵＵ＋Ｑおよび水７０〜を１
５゛Ｃの温度下、窒素雰囲気下で６０Ｃ，からのγ線を
線量率２Ｘ１０’？・αｄ／Ｉムｒで１０時間照射して
乳化重合させた。８０％ポリマーを合む水溶液１Ｍ、エ
ストラサイト１０Ｉｎ９、さらにアミン系触媒を微量加
えてエストラサイト全ポリマー粒子表面に化学結合させ
た。この粒子（粒径０．１〜１μｍ）ｔウィスター系ラ
ットの血管内ＶＣ埋入し、８Ｗ目に層殺した。その結果
を表■に示す。
実施例６
オリーブ油を芯物質とし、ゼラチン／アラビアゴム系を
用いて例えば宮野靜夫、近藤朝士、工化、７３ １７５
５（１９７０）に記載されている一般的７Ｔｈコアセル
ベーション法でマイクロカプセルを作成した。粒径１０
〜８０μｍのマイクロカプセル（８０％カプセルを含む
水溶液）ｌ＋ｍとエストラサイトを倣Ｊλのアミン系お
よびグルタルアルデヒド共存在下で化学結合させた。反
応後洗滌をおこない、そののち実施例５同様にカプセル
の取込み、集積を電子顕微鏡により観察し薬理機能を調
べた。その結果を表Ｉに示す。但し、この場合、層殺ま
での期間は８日である。
用いて例えば宮野靜夫、近藤朝士、工化、７３ １７５
５（１９７０）に記載されている一般的７Ｔｈコアセル
ベーション法でマイクロカプセルを作成した。粒径１０
〜８０μｍのマイクロカプセル（８０％カプセルを含む
水溶液）ｌ＋ｍとエストラサイトを倣Ｊλのアミン系お
よびグルタルアルデヒド共存在下で化学結合させた。反
応後洗滌をおこない、そののち実施例５同様にカプセル
の取込み、集積を電子顕微鏡により観察し薬理機能を調
べた。その結果を表Ｉに示す。但し、この場合、層殺ま
での期間は８日である。
実施例７
実施例６において、オリーブ油中にマイトマイシン（Ｍ
ｋｉＣ）粉末を分散させておき、マイクロカプセルを作
成した。この条件ではマイクロカプセル１ｆ当ｆ）ＭＭ
Ｃが約１０％含まれている。粒径１０〜８０μｍのカプ
セルの取込み、集積を電子顕微鏡によシ観察し薬理機能
を調べた。その結果を表１１Ｃ示す。層殺までの期間は
８日である。カプセルが取込まれた臓器のネフローゼが
観察され、カプセルから放出したＭＭＣが作用したこと
を示した。また一般的な血液検査値に対す２る異常は全
くなかった。
ｋｉＣ）粉末を分散させておき、マイクロカプセルを作
成した。この条件ではマイクロカプセル１ｆ当ｆ）ＭＭ
Ｃが約１０％含まれている。粒径１０〜８０μｍのカプ
セルの取込み、集積を電子顕微鏡によシ観察し薬理機能
を調べた。その結果を表１１Ｃ示す。層殺までの期間は
８日である。カプセルが取込まれた臓器のネフローゼが
観察され、カプセルから放出したＭＭＣが作用したこと
を示した。また一般的な血液検査値に対す２る異常は全
くなかった。
実施例８および実施例９
牛γ−グロブリン惧施例８）および牛アルブミン（実施
例９）１（ｌを水２００ａの中に加えた。この時、泡止
剤も若干加えた。さらにこの中にオリーブ油を２０ｍ１
加え、乳化させた状態で８０°Ｃで加熱しなから粒径１
〜ｌＯυμｍのオリーブ油を芯物質としたマイクロカプ
セルを作った。８０チマイクロカプセルを含む水！１ｆ
ｆｌｌｄとエストラサイトを混合し、さらに微量のアミ
ン系触媒とホルマリンを加えエストラサイトをカプセル
表面に結合させた。洗滌したのち、粒径１〜５０μｍの
マイクロカプセルをウィスター系ラットの血管に注入し
た。２日月に層殺し、取込み集積を電顕で観察した。そ
の結果、実施例８および９共に前立腺複葉、前立腺側を
葉、精のうにのみマイクロカプセルの取込み集積を認め
た。しかし、薬理作用は比較例１のコントロールと殆ん
どかわらなかった。
例９）１（ｌを水２００ａの中に加えた。この時、泡止
剤も若干加えた。さらにこの中にオリーブ油を２０ｍ１
加え、乳化させた状態で８０°Ｃで加熱しなから粒径１
〜ｌＯυμｍのオリーブ油を芯物質としたマイクロカプ
セルを作った。８０チマイクロカプセルを含む水！１ｆ
ｆｌｌｄとエストラサイトを混合し、さらに微量のアミ
ン系触媒とホルマリンを加えエストラサイトをカプセル
表面に結合させた。洗滌したのち、粒径１〜５０μｍの
マイクロカプセルをウィスター系ラットの血管に注入し
た。２日月に層殺し、取込み集積を電顕で観察した。そ
の結果、実施例８および９共に前立腺複葉、前立腺側を
葉、精のうにのみマイクロカプセルの取込み集積を認め
た。しかし、薬理作用は比較例１のコントロールと殆ん
どかわらなかった。
さらに、本実施例の場合、層殺を４週目におこなった時
にはマイクロカプセルの存在を上述した臓器中に観察す
ることができなかった。これはカプセルが生体で分解し
たためと思われる。
にはマイクロカプセルの存在を上述した臓器中に観察す
ることができなかった。これはカプセルが生体で分解し
たためと思われる。
実施例１０
実施例８において、オリーブ油中にｌｐｍ以下に粉砕し
た５−ＦＵを分散混合した。γ−グロブリンマイクロカ
プセル１ｆ当シに含まれる５−ＦＵ含量は８％である。
た５−ＦＵを分散混合した。γ−グロブリンマイクロカ
プセル１ｆ当シに含まれる５−ＦＵ含量は８％である。
このカプセルをラット注入したのち、８日月に層殺し取
込み、集積を調べた。取込みの結果は実施例８と同じで
あった。薬理作用の結果のみ表■に示す。５−ＦＵの作
用によるカプセル取込み臓器のネフローゼが顕著に認め
られた。一般的な血液検査値に対する異常は全くなかっ
た。加えて、他の臓器に対する異常も認められていない
。したがって、本発明のマイクロカプセル系は限局性で
あることが結論できる。この事実は実施例２および７に
も共通している。
込み、集積を調べた。取込みの結果は実施例８と同じで
あった。薬理作用の結果のみ表■に示す。５−ＦＵの作
用によるカプセル取込み臓器のネフローゼが顕著に認め
られた。一般的な血液検査値に対する異常は全くなかっ
た。加えて、他の臓器に対する異常も認められていない
。したがって、本発明のマイクロカプセル系は限局性で
あることが結論できる。この事実は実施例２および７に
も共通している。
実施例１１および実施例１２
２０μｍ以下に粉砕した塩酸プレオマイシン１ｔとテト
ラハイドロ７ランに溶かした４チポリビニルクロライド
２ｆとトリエチルアミン８０ｅ（実施例１１）あるいは
エチレンジクロライドに溶かした８％エチルセルロース
８？とへブタコサフロロトリブチルアミン８０ｒｌＬＪ
（実施例１２）を攪拌しながら良く分散したのち、ビニ
ルクロライド（実施例１１）あるいはエチルセルロース
（実施例１２）のカプセル壁でコーティングされた塩酸
プレオマイシン粒子を調製した。溶媒は適当な攪拌速度
でもって蒸発させた（例えばＪ 、Ａ、Ｈｅｒｂｉｇ。
ラハイドロ７ランに溶かした４チポリビニルクロライド
２ｆとトリエチルアミン８０ｅ（実施例１１）あるいは
エチレンジクロライドに溶かした８％エチルセルロース
８？とへブタコサフロロトリブチルアミン８０ｒｌＬＪ
（実施例１２）を攪拌しながら良く分散したのち、ビニ
ルクロライド（実施例１１）あるいはエチルセルロース
（実施例１２）のカプセル壁でコーティングされた塩酸
プレオマイシン粒子を調製した。溶媒は適当な攪拌速度
でもって蒸発させた（例えばＪ 、Ａ、Ｈｅｒｂｉｇ。
Ｊ、Ｆ、Ｈａｎｎ’／、ＵＳＰ８．’１８２，１７２
（１９１８）の方法に準じて作成可能である）。実施例
１１の場合、ポリビニルクロライド粒子とエストラサイ
トの化学結合はエチレンジアミンを用いておこない、実
施例１２ではエチルセルロース粒子をあらかじめＢｒＣ
Ｎで処理し、そののちエストラサイト、ダルタルアルデ
ヒド、エチレンジアミン共存下で反応をおこないエスト
ラサイトとエチルセルロースを結合させた。
（１９１８）の方法に準じて作成可能である）。実施例
１１の場合、ポリビニルクロライド粒子とエストラサイ
トの化学結合はエチレンジアミンを用いておこない、実
施例１２ではエチルセルロース粒子をあらかじめＢｒＣ
Ｎで処理し、そののちエストラサイト、ダルタルアルデ
ヒド、エチレンジアミン共存下で反応をおこないエスト
ラサイトとエチルセルロースを結合させた。
作成した塩酸プレオマイシン含有エストラサイトカプセ
ル８０ダ（粒径１〜８０μ７ｎ、）をラットの血管内に
注入した。ラットは実施例１１で１週目、実施例１２で
８日月に層殺し、カプセル取込み、集積および薬理作用
を調べた。取込みおよび薬理作用の結果を表■に示す。
ル８０ダ（粒径１〜８０μ７ｎ、）をラットの血管内に
注入した。ラットは実施例１１で１週目、実施例１２で
８日月に層殺し、カプセル取込み、集積および薬理作用
を調べた。取込みおよび薬理作用の結果を表■に示す。
塩酸プレオマイシンの作用によるカプセル取込み臓器の
ネフローゼおよび血液検査値の結果は実施例１０と同じ
であった。
ネフローゼおよび血液検査値の結果は実施例１０と同じ
であった。
実施例１３
エチレンジクロライドに溶かした３％ポリ（ｒ−ベンジ
ル−Ｌ−グルタメート）ｌ？を適当７溶媒を含む８０％
アラビアゴム水溶液５０彪中で粒子化した。この粒子（
粒径１〜８０μη？、）とエストラサイトを微量のアミ
ン系触媒、ホルマリン共存下で結合させた。ラット実験
は３日月に層殺した。
ル−Ｌ−グルタメート）ｌ？を適当７溶媒を含む８０％
アラビアゴム水溶液５０彪中で粒子化した。この粒子（
粒径１〜８０μη？、）とエストラサイトを微量のアミ
ン系触媒、ホルマリン共存下で結合させた。ラット実験
は３日月に層殺した。
結果は実施例６と同じ値であった。
実施例１４
メチルメタクリレートの放射線乳化重合をおこない粒径
０．１〜８μｍのポリメチルメタクリレ−）（Ｊ’ＭＭ
Ａ）微粒子を作った。このＰＭＡｉＡ粒子表面にアクリ
ル酸を放射線グラフト重合させた。
０．１〜８μｍのポリメチルメタクリレ−）（Ｊ’ＭＭ
Ａ）微粒子を作った。このＰＭＡｉＡ粒子表面にアクリ
ル酸を放射線グラフト重合させた。
このクラフト微粒子とエストラサイトをアミン系触媒の
存在下で結合させた。ｌｏＯ＃＋９エストラサイトポリ
マー粒子をラットの血管中に注入した。
存在下で結合させた。ｌｏＯ＃＋９エストラサイトポリ
マー粒子をラットの血管中に注入した。
粒子の取込みおよび薬理作用の結果は、実施例８と類似
した値を示した。
した値を示した。
実施例１５
リポゾームの表面にエストラサイトをアミン系触媒、お
よびグルタルアルデヒドを用いて結合させた。ラット血
管中に注入後、６時間目に層殺し取込み集積を電子顕微
鏡で調べた。その結果、前立腺複葉、前立腺側を葉、精
のうにのみエストラサイトが結合したりボゾームの取込
み集積が観察された。
よびグルタルアルデヒドを用いて結合させた。ラット血
管中に注入後、６時間目に層殺し取込み集積を電子顕微
鏡で調べた。その結果、前立腺複葉、前立腺側を葉、精
のうにのみエストラサイトが結合したりボゾームの取込
み集積が観察された。
実施例１６
シトシンアラビノサイド（ｃｙｔｏｓｉｎ ａｒａｂｉ
ｎｏｓｉ−ｄｅ）を例えば、Ｅ、Ｍａ／ｌｒ、ｅｗ、
Ｄ、Ｐａ、ｐａｈａｄ ｊ ｏｐｏｕｌ ｏｓ。
ｎｏｓｉ−ｄｅ）を例えば、Ｅ、Ｍａ／ｌｒ、ｅｗ、
Ｄ、Ｐａ、ｐａｈａｄ ｊ ｏｐｏｕｌ ｏｓ。
Ｃ，Ｄａｖｅ、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ、、８６ ４４０６
（１９７０）に記載されている様にリボゾームに保持し
その後は実施例１６と同じ操作をくり返した。これをラ
ット血管中に注入し、２４時間後に層殺し、取込みと薬
理作用を調べた。取込み薬理作用の結果は実施例１０に
類似していた。
（１９７０）に記載されている様にリボゾームに保持し
その後は実施例１６と同じ操作をくり返した。これをラ
ット血管中に注入し、２４時間後に層殺し、取込みと薬
理作用を調べた。取込み薬理作用の結果は実施例１０に
類似していた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 Ｌ −ＣＨｏ、 −Ｃ１ｌ、 −Ｎ、仏、−ＣＯＯＨ
，−ＯＨ，−ＮＣＯの該反応性官能基に下記の構造式で
あられされるエストラジオール−８Ｎ−Ｂｉｓ−（２−
クロロエチル）−力ルバメート−１７β−７オスフエー
トが結合されて成る誘導ミサイル作用を有する微粒子； ？Ｈ Ｏ＝Ｐ−ＯＨ ２、−ＣＨｏ、−Ｃ１１１−Ｎ＆、−ＣＯＯＨ，−ＯＨ
，−ＮＣＯ括された担体微粒子表面の該反応性官能基に
下記の構造式であられされるエストラジオール−３Ｎ−
Ｅｉｓ−（２−クロロエチル）−力ルバメート〜１７β
−７オスフエートが結脅芒れて成る誘導ミサイル作用お
よび制癌剤の徐放性機能を有する微粒子。 ａ 微粒子の粒径が０．０１〜１００μηＬである特許
請求の範凹第１又は２項記載の微粒子。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57218134A JPS59108800A (ja) | 1982-12-13 | 1982-12-13 | 誘導ミサイル作用および制癌剤の徐放性機能をもつ微粒子 |
| PCT/SE1983/000440 WO1984002270A1 (en) | 1982-12-13 | 1983-12-09 | Microfine particles having target-seeking properties |
| EP84900138A EP0128186A1 (en) | 1982-12-13 | 1983-12-09 | Microfine particles having target-seeking properties |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57218134A JPS59108800A (ja) | 1982-12-13 | 1982-12-13 | 誘導ミサイル作用および制癌剤の徐放性機能をもつ微粒子 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59108800A true JPS59108800A (ja) | 1984-06-23 |
| JPS64926B2 JPS64926B2 (ja) | 1989-01-10 |
Family
ID=16715166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57218134A Granted JPS59108800A (ja) | 1982-12-13 | 1982-12-13 | 誘導ミサイル作用および制癌剤の徐放性機能をもつ微粒子 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0128186A1 (ja) |
| JP (1) | JPS59108800A (ja) |
| WO (1) | WO1984002270A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0533193U (ja) * | 1991-08-07 | 1993-04-30 | 慶次郎 山岡 | デイスプレイパネル |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS617292A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Japan Atom Energy Res Inst | 制癌剤を結合させたエストラサイト系化合物を製造する方法 |
| AUPN327695A0 (en) | 1995-05-30 | 1995-06-22 | Chemeq Pty. Limited | Chemotherapeutic compositions |
| EP0964676A1 (en) * | 1997-01-30 | 1999-12-22 | Quadrant Healthcare (UK) Limited | Microparticles and their use in cancer treatment |
| JP2003506408A (ja) * | 1999-08-09 | 2003-02-18 | フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー | エストラムスチンリン酸及びアルブミンの非経口使用のための配合物 |
| GB9921958D0 (en) | 1999-09-16 | 1999-11-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and sulfoalkylether-cyclodextrins |
| GB9921954D0 (en) * | 1999-09-16 | 1999-11-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate with improved pharmacological properties |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH594444A5 (ja) * | 1972-12-04 | 1978-01-13 | Gerd Birrenbach | |
| JPS5585516A (en) * | 1978-11-27 | 1980-06-27 | Japan Atom Energy Res Inst | Method of preparing polymer composition containing carcinostatic substance |
| EP0040506B1 (en) * | 1980-05-21 | 1986-08-20 | Teijin Limited | Reactive polymer and process for the preparation thereof |
-
1982
- 1982-12-13 JP JP57218134A patent/JPS59108800A/ja active Granted
-
1983
- 1983-12-09 WO PCT/SE1983/000440 patent/WO1984002270A1/en unknown
- 1983-12-09 EP EP84900138A patent/EP0128186A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0533193U (ja) * | 1991-08-07 | 1993-04-30 | 慶次郎 山岡 | デイスプレイパネル |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS64926B2 (ja) | 1989-01-10 |
| WO1984002270A1 (en) | 1984-06-21 |
| EP0128186A1 (en) | 1984-12-19 |
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