JPS617292A - 制癌剤を結合させたエストラサイト系化合物を製造する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）発明の目的 産業上の利用分野 本発明は前立腺癌の治療に有用である。

従来の技術 ホルモン依存性癌の研究の進展に伴ない、癌組織内にホ
ルモンをベースとする制癌剤を高濃度に運び、そこで制
癌効果を発揮させようという方向性が打ち出されてきた
。エストラサイ）　（Ｅｓｔｒａｃｙ卯）は上記目的の
ために１９６６年スウェーデンのデス−Ｌｅｏ社が開発
したエストラジオール−３Ｎ−ビス−（２−クロロエチ
ル）−カルバメート−１７β−フォスフェート（ｅｓｔ
ｒａｄｉｏ／　−３Ｎ　−ｂ　ｉｓ　−（２−Ｃｈｌｏ
ｒｏｅｔｈ）ｒ／　）　−ｃａｒｂａｍａｔｅ　−１７
β−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　）に対する登録商標名であり
下記の構造式（１）を有している。

ＯＨ ＨＯ−Ｐ＝０ υ エストラサイトは構造式（Ｉ）で示されるエストラジオ
ール−１７β−フォスフェートの３Ｎ−位置に構造式（
１）で示されるナイトロジエンマスタードがカルバメイ
ト結合した物質である。

ＯＨ ０＝Ｐ−ＯＨ 又、エストラサイトと同じ作用をもつ誘導体として一般
式（ＩＶ）で示されるエストラムスチン（ｅｓｔｒａｍ
ｕｓｔｉｎｅ　）および一般式（Ｖ）で示されるエスト
ロムスチン（ｅｓｔｒｏｍｕｓｔｉｎｅ　）がある。

０■ エストラサイト、サストラムスチンおよびエストロムス
チン（以下、これらを総称で１工ストラサイト系化合物
”という）は生体内に投与された時に前立腺臓器（例、
前立腺複葉、前立腺側背葉、精のう）に特異的に集積す
ることが報告されている（例、Ｈ，Ｙａｍａｎａｋａ＋
　Ｋ、　Ｋｉｔａｕｒａ＋　Ｋ、　Ｉｍａｌ＋　Ｈ，Ｙ
ｕａｓａ＋に、ＮａｋａＬ　Ｙ、ｌ１４ｔｓｕｍｕｒａ
＋　Ｈ，Ｕｅｈａｒａ　ａｎｄ　Ｋ、５ｈｉｄａ　＋’
　Ｉｎ　ｖｉｕｏ　５ｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　３Ｈ−ｅｍ
ｔｒａｍｕｓｔｌｎｅ　ｉｎ　ｃａｓｔｒａｔｅｄｍａ
ｌｅ　ｒａｔ−’　Ａｅｔａ　Ｕｒｏｌ、　Ｊａｐ、　
ｅ　　２７　２４３〜２５０（１９８１）。　そして進
行性前立腺癌に対して極めて優れた制癌効果を持つと報
告されている。

しかし、エストラサイト系化合物はエストロゲン−制癌
剤複合体として働くが、まだ十分な制癌効果を発現する
に至っていないという問題点が残されている。

発明が解決しようとする問題点 そこで、本発明者等は特定臓器に集積効果のあるエスト
ラサイト系化合物に、他の制癌剤をさらに結合させ、よ
り強力な癌の治療をおこなうことを試みた。そして、エ
ストラサイト系化合物関連物質よりも、強力な制癌作用
をもつ、すなわち制癌剤を結合した化合物を開発し、本
発明に至った。

（ロ）発明の構成 上述した問題点は、Ｃ０ＯＨ、Ｃｌ　５Ｎ）Ｉ、あるい
はＯＨ基を１個又は１個以上有する制癌剤とエストラサ
イト系化合物を結合させた化合物によって解決される。

以下にエストラムスチンを例に制癌剤の結合を解説する
。

一般式 を有するエストラムスチンに制癌剤を結合させるには、
ナイトロジエンマスタード基のＣｔの両方又は一方と直
接又は間接的に制癌剤を結合させる。

即ち、ＮＨ３、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２八Ｎへ２などと結合さ
せてＣｌを１個もしくは２個ともＮＨ２基にする。

ＮＨ３の場合 Ｈ Ｕ Ｈ Ｈ３Ｎ（ＣＨ２）ｎＮＨ２の場合 Ｈ このよりなＮＨ２基の導入は２０〜１００℃、好ましく
は４０〜７０℃でおこなわれる。このようにエストラサ
イト系化合物のＣｌ基をＭｔ、で置換した化合物なＥａ
ｔ　Ｍｔ２と略記する。Ｅｓｔ　ＮＨ２とＣ００Ｈ１Ｃ
ＩＳＮ′Ｈ２又はＯＨ基を有する公知の制癌剤を反応さ
せることによって本発明の目的とする化合物が製造され
る。Ｅａｔ　Ｎ）１２と制癌剤の持つ官能基を結合させ
る方法は、 である。

本発明に従えばエストラサイト系化合物のＣｌ基と制癌
剤が含有しているＮＨ３を直接結合することも出来るが
直接結合法は結合収率があまりよいとはいえない。従っ
て、上述した様にエストラサイト系化合物のＣｔ基の一
方又は両方を一旦Ｍ与基に置換した後制癌剤と結合させ
るという間接的結合法がより好ましい。

本発明でエストラサイト系化合物と結合される制癌剤を
例示する（尚、（）内はその制癌剤が含有する官能基で
ある）　；　　Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ（Ｃｌ、　Ｃ
ＯＯ基入Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄａ　（Ｃｌ基
）、Ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ　（ＯＨ１ＣＩ！基）、
Ｍｅｌｐｈａｌａｎ　（Ｃｌ、Ｃｏｏ）Ｌ　ＮＨ２基）
、Ｃａｒｂａｚｉｌｇｕｎｏｎｅ（ＮＩＮ、）基、Ｃｙ
ｔａｒａｂｌｎｓ　（ＮＨ２、Ｏ）１基）、Ｍｅｔｈｏ
ｔｒｅｘａｔｅ　（ＮＨ２、Ｃ０ＯＨ基）、Ｓｏｄｔｕ
ｍ　ａｍｉｎｏｐｔｅｒｉｎ（ＮＴ（２、Ｃ０ＯＨ基）
、Ｓａｒｌｃｏｍｙｃｉｎ　（ＣＯＯＨ基）、Ｄａｅｔ
ｉｎｏｎｖｃｉｎ　（ＮＨ２基）、Ｍｌｔｏｍｙｅｉｎ
　Ｃ（ＮＨ２基）、Ｇｕａｎｙｌｈｙｃｌｒａｚｏｎａ
　（ＮＨ２基）、Ｄｏｘｏｒｕｂ　ｉ　ｅ　１ｎｈｙｄ
ｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　（ＮＨ２）。　これらの他にも
Ｃ００Ｈ１Ｃｌ、ＮＨ又はＯＨ基を有する制癌剤Ｅｓ　
ｔ−ＮＨ２と反応し結合させられる。

以下実施例を掲げて本発明を具体的に説明する。

Ｄｏｘｏｒｕｂｉｅｉｎ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｌｄｅ
　（ＮＨＪ　）などをあげることができるが、この他に
もＣ０ＯＨ，Ｃｌ、ＮＨ３、ＯＨ基をもつものであれば
種類を問わない。

実施例　Ｉ Ｅａｔｒａａｙｔ■０．５１を市販ＮＨ３水溶液５ｍｌ
およびリン酸緩衝液（ＰＢＳ）　（ｐＨ７，２）　２０
ｄ中で２日間５０℃で加熱処理し、Ｅｓｔｒａｃｙｔ■
のＣｌ部分をＮＨ２にしＥｓｔｒａｅｙｔ■−ＮＨ２を
合成した。ついでＥｓｔｒａｃｙｔ■−ＮＨ２に一般式
％式 ％ む、ＰＢＳ（ｐ’１７．２　）　５ｍＡと０．１％ゲル
タールアルデヒド溶液０．５−を加え、４０℃で３日間
処理してＥｓｔｒａｃｙｔ■とｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ
　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅが含有するＮＨ２基を化
学的に結合させた。

参考例　Ｉ Ｅｓｔｒａｃｙｔ■として３０μを含有する実施例１で
製　′造した＆ｔｒａｃｙｔ■−ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉ
ｎ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ化合物を４００１体重
のＷｉｓｔａｒ　ｒａｔ　（ｔ４ｊ）の大腿部血管より
注入した。１週間後にｒａｔを殺し、前立腺臓器（例、
前立腺複葉（ＤＰ）、前立腺側背葉（ＤＬＰ）、精の５
　（ＳＶ）　）を摘出した。Ｅｓｔｒａｅｙｔ’Ｊ単独
では３０μノ注入の場合、前立腺臓器の萎縮がほとんど
おこらない。しかし、Ｅｓｔｒａｃｙｔ■−ｄｏｘｏｒ
ｕｂｉｃｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ化合物投与群
では、未投与群に比べ約４０％の臓器萎縮が観察され、
さらにヘマトキシリン、エオシン染色処理した臓器の光
ｖｒ４′ｆｒ見から、ＳＶ、　ＤＬＰ、ＶＰいずれも強
いネフローゼ（組織の壊死化−制癌剤に起因した組織の
ダメージ）現象を観察した。一方、他の臓器（例、肝、
心、腎、肺、牌臓、すい臓、畢丸など）のネフローゼ現
象はほとんど認められなかった。

実施例　２ エストラムスチｙ　（Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ　）　
Ｉ　Ｓ’をエチレンジアミンの７４およびエチルアルコ
ール２０ｄ、で５０’Ｃで３日間処理し、Ｅｓｔｒａｍ
ｕｓｔｉｎｅのＣｒ部を〜ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２にし
、Ｅｓｔｒａｍｕｇｔｉｎｅ　−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ
２を合成した。上記、Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｌｎｅ−ＮＨ
ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ３に８０　ＴＩ９　ｍ１ｔｏｎｙｅｉ
ｎ　Ｃを含むエチルアルコール１０ｍ１を加え、さらに
ゲルタールアルデヒド３０■を加え、４５℃で２日間処
理した。

この処理によって、Ｅｓｔｒａｒｎｕｓｔｉｎｅ　とｍ
ｉｔｏｍｙｅｉｎ　Ｃが含有するＮＨ３基を化学的に結
合させた。

参考例　２ Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ　として４０μを含有する実
施例２で製造したＥｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ　−ｍｉｔ
ｏｍｙｃｌｎ　Ｃ化合物をＷｉｓｔｍｒ　ｒａｔ　（雄
）の大腿部より注入し、１週間後にｒａｔを層殺し、参
考例１と同様に前立腺臓器を摘出した。

Ｅａｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ単独では前立腺臓器の萎縮が
＃１とんどおこらない。しかし、Ｅｓｔｒａｔｒｍｇｔ
ｉｎａ　−ｍｉｔｏｎｙｅｉｎＣ化合物投与群では未投
与群に比べ、約５０％の臓器萎縮をみた。その他の結果
は参考例１に類似していた。

実施例　３ エストロムスチｙ　（Ｅｓｔｒｏｍｃｕ＋ｔｉｎｃ）　
０．５　Ｆをオクタメチレンジアミン３りおよびベンゼ
ン２０ｍ／を６０℃で１日処理し、Ｅｓｔｒｏｍｕｓｔ
ｌｎｅのＣｌ部分を〜Ｎ）Ｉ（ＣＨ２）８ＮＨ２にし、
Ｅｓ　ｔｒｏｍｕｍ　ｔ　ｉｎｅ　−ＮＨ（ＣＨ２）　
ＢＮＨ２を合成した。

上記Ｅａ　ｔｒｏｍｕｍ　ｔ　ｌｎｅ　−ＮＨ（ＣＨ２
）　ＢＮＨ２に３０■ｍ１ｔｏ１１ｖｅｉｎ　Ｃ，ゲル
タールアルデヒド１０１Ｒ１を加え、４０℃で２日間処
理した。この処理によってＥｓｔｒｏｍｕｓｔｉｎｅ　
−ｍｆｔｏｒｒｙｃｆｎ　Ｃを結合させた。

参考例　３ Ｅｓｔｒｏｍｕａｔｉｎｅとして４０μを含有する実施
例３で製造した＆ｔｒｏｍｕｓｔｉｎｅ　−ｍｉｔｏｍ
ｙｃｌｎ　Ｃ化合物をＷｉａｔａｒ　ｒａｔ　（雄）の
大腿部血管より注入し、１週間後にｒａｔを層殺した。

実験結果は参考例１と同程度である。

実施例　４ 実施例１において、ｄｏｘｏｒｕｂｌｅｌｎ　ｈｙｄｒ
ｏｃｈｌｏｒｉｄｅのかわりにＣｈｌｏｒａｍｂｕｃｉ
ｌを使用し、さらにゲルタールアルデヒドのかわりに１
−エチル−３−（３−ジメチルアミンプロピル）−力ル
バジイミドを使用して実施例１と同じ手法でＥｓｔｒａ
ｅｙｔ■とＣｈ　１　ｏｒａｒｌｆ）ｕｓ　ｉ　１を化
学的に結合させた。

参考例　４ Ｅａｔｒａｃｙｔ■として３０μｔ　含有する実施例４
で製造したＥｓｔｒａｅｙｔ■−Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃ
ｉｌ化合物をＷｉｓｔａｒｒａｔ　（雄）の大腿部血管
より注入した。１週間後にｒａｔ　　を層殺し、前立腺
臓器を摘出した。その結果、臓器萎縮率は２０％程度で
あった。しかし、前立腺臓器に対するネフローゼは参考
例１と同程度であった。

特許出願人　　日本原子力研究所 （外５名）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）エストラサイト系化合物をアミンと反応させてエ
   ストラサイト系化合物のナイトロンエンマスタード部が
   含有するＣｌ基の一方又は両方をＮＨ＿２基に置換した
   後あるいは直接ＣＯＯＨ、Ｃｌ、ＮＨ＿２およびＯＨ基
   から成る群から選択された官能基を１個又は２個以上有
   する制癌剤と反応させることから成る制癌剤を結合させ
   たエストラサイト系化合物を製造する方法。
2. （２）エストラサイト系化合物がエストラジオール−３
   Ｎ−ビス−（２−クロロエチル）−カルバメート−１７
   β−フォスフェートである特許請求の範囲第１項記載の
   方法。
3. （３）エストラサイト系化合物がエストラジオール−１
   ７β−３Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−カルバメート
   である特許請求の範囲第１項記載の方法。
4. （４）エストラサイト系化合物がエストロン−３Ｎ−ビ
   ス−（２−クロロエチル）−カルバメートである特許請
   求の範囲第１項記載の方法。