CN115141319A - 工程化放射性聚合物微球及其制备方法和用途 - Google Patents
工程化放射性聚合物微球及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115141319A CN115141319A CN202210736748.2A CN202210736748A CN115141319A CN 115141319 A CN115141319 A CN 115141319A CN 202210736748 A CN202210736748 A CN 202210736748A CN 115141319 A CN115141319 A CN 115141319A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polymer microspheres
- microspheres
- engineered
- radioactive
- microsphere
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 247
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 144
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000010559 graft polymerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 43
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 33
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 11
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LEDCJBCTEYLBJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenylethenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C=CC1=CC=CC=C1 LEDCJBCTEYLBJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VMSBGXAJJLPWKV-UHFFFAOYSA-N 2-ethenylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C=C VMSBGXAJJLPWKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BNKAXGCRDYRABM-UHFFFAOYSA-N ethenyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC=C BNKAXGCRDYRABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylbenzene Chemical compound C=CCC1=CC=CC=C1 HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 5
- UICXTANXZJJIBC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-hydroperoxycyclohexyl)peroxycyclohexan-1-ol Chemical compound C1CCCCC1(O)OOC1(OO)CCCCC1 UICXTANXZJJIBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- WVAFEFUPWRPQSY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-tris(ethenyl)benzene Chemical compound C=CC1=CC=CC(C=C)=C1C=C WVAFEFUPWRPQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- OKKJMXCNNZVCPO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethylphosphonic acid Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCP(O)(O)=O OKKJMXCNNZVCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 4
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 abstract description 4
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 41
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethyl hydrogen phosphate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)([O-])=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 23
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 18
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 17
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 17
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 16
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 10
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 10
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- ZSZRUEAFVQITHH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ZSZRUEAFVQITHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 9
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 6
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000002331 radioactive microsphere Substances 0.000 description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229920001523 phosphate polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LBSXSAXOLABXMF-UHFFFAOYSA-N 4-Vinylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C=C)C=C1 LBSXSAXOLABXMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000010557 suspension polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 2
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 1
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010037765 Radiation pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000010108 arterial embolization Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000006481 glucose medium Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002767 hepatic artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- AEDROEGYZIARPU-UHFFFAOYSA-K lutetium(iii) chloride Chemical compound Cl[Lu](Cl)Cl AEDROEGYZIARPU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000000191 radiation effect Effects 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F257/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers of aromatic monomers as defined in group C08F12/00
- C08F257/02—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers of aromatic monomers as defined in group C08F12/00 on to polymers of styrene or alkyl-substituted styrenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
- A61K51/1244—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins microparticles or nanoparticles, e.g. polymeric nanoparticles
- A61K51/1251—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins microparticles or nanoparticles, e.g. polymeric nanoparticles micro- or nanospheres, micro- or nanobeads, micro- or nanocapsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
- A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
- A61N5/1002—Intraluminal radiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F2/00—Processes of polymerisation
- C08F2/46—Polymerisation initiated by wave energy or particle radiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K3/00—Use of inorganic substances as compounding ingredients
- C08K3/02—Elements
- C08K3/06—Sulfur
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K3/00—Use of inorganic substances as compounding ingredients
- C08K3/16—Halogen-containing compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
- A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
- A61N2005/1019—Sources therefor
- A61N2005/1021—Radioactive fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
Abstract
本发明提供了一种工程化放射性聚合物微球及其制备方法和用途,官能化聚合物微球包括以下步骤:将苯乙烯单体、分散剂和/或交联剂加入介质中,通入氮气或者氦气,搅拌;随后加热升温,加入引发剂,在恒温条件下持续搅拌反应;分别使用乙醇和水清洗,真空干燥,得到聚合物微球;对所得聚合物微球进行辐照引发接枝聚合一种或多种功能性单体,得到所述官能化聚合物微球。所述的官能化聚合物微球吸附放射性核素而制成工程化放射性聚合物微球。工程化放射性聚合物微球疗效好、稳定性好、能均匀分布、安全性好、成本低。
Description
技术领域
本发明涉及工程化放射性聚合物微球及其制备方法和用途,属于医药技术领域。
背景技术
血管内注射放射性微球的近距离内照射治疗是将载有放射性核素的微球经导管介入递送到肿瘤供血血管内,使治疗核素滞留于肿瘤组织内达到足够的剂量进行近距离内照射放疗杀死肿瘤细胞的治疗方式。该治疗方式已越来越多地用于不可切除或失去肝脏移植手术机会的原发性肝癌的诊疗。目前,市面上已经有一些放射性微球。其中,波士顿科学公司(Boston Scientific Corporation)开发的90Y玻璃微球(TheraSphere)被FDA批准适用于失去手术切除机会的原发性肝癌治疗;思泰公司(Sirtex Medical)开发的90Y树脂微球(SIRSpheres)可用于不能手术切除的原发性结直肠癌肝转移局部放射治疗,90Y树脂微球也于2021年3月获得美国FDA批准用于治疗原发性肝癌,开展原发性肝癌临床试验并于2021年5月完成首例患者给药;Quirem Medical公司开发的可用于SPECT成像166Ho聚乳酸微球也已经被ConformitéEuropéenne(CE)认证通过,用于不可手术切除的原发性和继发性肝癌的治疗。
这些商业化放射性微球虽然有一定临床疗效,但都存在着一些缺点。例如,90Y玻璃微球和166Ho聚乳酸微球是通过中子活化生产的,这不仅需要核反应堆的参与,导致成本高,同时还产生了其他不需要的长半衰期放射性同位素(玻璃微球含有氧化铝和二氧化硅等杂质),而且玻璃微球的密度远大于血液密度,容易在肿瘤近端血管沉积、导致可注射性较差,不利于微球在肿瘤病灶区内均匀分布。虽然90Y树脂微球在制备过程中不存在上述问题,但放射标记稳定性较差,放射性核素从微球中容易释放出来,因此,前期只能将微球分散在去离子水中使用,但是这会导致病人出现疼痛、血管痉挛、血管内皮细胞损伤以及过早动脉淤滞等不良反应,虽然后期改用5%的葡萄糖和造影剂对该微球进行经导管介入递送,但是体内的组织液中存在的离子也可以置换出90Y导致其流失进而分布全身主要脏器,更可能导致骨髓抑制及放射性肺炎并发症等不良反应。
因此,急需开发一种疗效好、稳定性好、能均匀分布、安全性好、成本低的放射性微球。
发明内容
本发明提供了工程化放射性聚合物微球及其制备方法和用途,可以有效解决上述问题。
本发明是这样实现的:
一种官能化聚合物微球的制备方法,包括以下步骤:将苯乙烯单体、分散剂和/或交联剂加入介质中,通入氮气或者氦气,搅拌;随后加热升温,加入引发剂,在恒温条件下持续搅拌反应;分别使用乙醇和水清洗,真空干燥,得到聚合物微球;对所得聚合物微球进行辐照引发接枝聚合一种或多种功能性单体,得到所述官能化聚合物微球。
作为进一步改进的,所述交联剂选自乙烯基甲苯、二乙烯基苯或者三乙烯苯中的一种或多种;所述介质选自去离子水、乙醇或者甲醇中的一种或多种。
作为进一步改进的,所述的引发剂选自偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰或者过氧化环己酮中的一种或多种。
作为进一步改进的,所述功能性单体优选为乙烯基吡咯烷酮、乙烯基磷酸、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、衣康酸、乙烯基苯磺酸、苯乙烯磺酸乙酯中的一种或多种。
一种上述的方法制备的官能化聚合物微球。
一种工程化放射性聚合物微球的制备方法,由上述的官能化聚合物微球吸附放射性核素而制成。
作为进一步改进的,所述放射性核素选自166Ho、188Re、177Lu、90Y或64Cu。
一种权上述的方法制备的工程化放射性聚合物微球。
一种血管内近距离放射治疗肿瘤的药物,包括上述的工程化放射性聚合物微球。
一种上述的工程化放射性聚合物微球在制备癌症介入放射治疗用药物中的应用。
本发明的有益效果是:
本发明所制备的官能化聚合物微球,对放射性核素具有特异性配位络合作用的官能化聚合物微球,直径为10-300μm,比重为1.05-1.25g/mL,接近血液比重(1.05g/mL),使得其在血液中的分布更加均匀。
本发明中,由于乳液-悬浮聚合技术结合辐射引发接枝聚合技术得到的官能化聚合物微球具有较好的物理化学结构稳定性,能够耐组织液pH环境及肿瘤微酸环境,所以吸附核素后的微球只有较低的核素释放率,非常适合用于血管内的肿瘤介入放射治疗。
本发明的官能化聚合物微球对177Lu或者166Ho核素的吸附效率都达到95.8%以上,吸附177Lu或者166Ho核素后的官能化聚合物微球在体外模拟组织液中177Lu或者166Ho核素的释放率远低于0.01%。
本发明的官能化聚合物微球及工程化放射性聚合物微球的生物相容性好,安全无毒;不同粒径的放射性聚合物微球可用于TARE联合免疫治疗肝肿瘤等其他血管丰富的肿瘤,或可用于淋巴肿瘤和淋巴转移肿瘤的治疗。
本发明的官能化聚合物微球及工程化放射性聚合物微球制备工艺简单易行、制备成本低,易于工程化放大生产,有较广阔的应用前景及经济效益,具有良好的临床转化可行性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案,下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍,应当理解,以下附图仅示出了本发明的某些实施例,因此不应被看作是对范围的限定,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例1-10制备官能化聚合物微球的示意图。
图2为本发明实施例3得到的工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球在生理盐水、模拟组织液PBS以及胎牛血清中释放率的结果图。
图3为本发明实施例3得到的工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球负载LO2细胞的细胞毒性检测结果图。
图4为本发明实施例3得到的工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球标记荧光染料FITC后在脱细胞化大鼠正常肝脏血管中的分布图。
图5为本发明实施例3得到的工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球在脱细胞化大鼠正常肝脏血管中均匀分布的SEM图。
图6为本发明实验例3中经TAE注射工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球进行原位靶向治疗肝癌大鼠后各组的磁共振MRI图像。其中上排为未治疗肝癌大鼠模型第0、3、7、14天后的磁共振图像(Ctrl),中间四幅是经TAE注射羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球进行原位栓塞治疗肝癌大鼠第0、3、7和14天后的磁共振图像(空白聚合物微球组),下排四幅是经TAE注射工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球进行原位靶向治疗肝癌大鼠第0、3、7和14天后的磁共振图像(Experimental)。
具体实施方式
为使本发明实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合本发明实施方式中的附图,对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施方式是本发明一部分实施方式,而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式,都属于本发明保护的范围。因此,以下对在附图中提供的本发明的实施方式的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围,而是仅仅表示本发明的选定实施方式。基于本发明中的实施方式,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式,都属于本发明保护的范围。
在本发明的描述中,术语“第一”、“第二”仅用于描述目的,而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此,限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中,“多个”的含义是两个或两个以上,除非另有明确具体的限定。
本发明实施例提供一种官能化聚合物微球的制备方法,包括以下步骤:将苯乙烯单体、分散剂和/或交联剂加入介质中,通入氮气或者氦气,搅拌;随后加热升温,加入引发剂,在恒温条件下持续搅拌反应;分别使用乙醇和水清洗,优选为60℃的水清洗,真空干燥,得到聚合物微球;将所得聚合物微球进行预辐照,再将预辐照过的聚合物微球和一种或多种功能性单体混合进行接枝聚合,得到所述官能化聚合物微球。采用乳液-悬浮聚合技术结合辐射引发接枝聚合技术得到的官能化聚合物微球具有较好的物理化学结构稳定性。
作为进一步改进的,所述交联剂选自乙烯基甲苯、二乙烯基苯或者三乙烯苯中的一种或多种;所述介质选自去离子水、乙醇或者甲醇中的一种或多种。
作为进一步改进的,所述分散剂为十二烷基硫酸钠。
作为进一步改进的,所述的引发剂选自偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰或者过氧化环己酮中的一种或多种。
作为进一步改进的,所述功能性单体优选为乙烯基吡咯烷酮、乙烯基磷酸、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、衣康酸、乙烯基苯磺酸、苯乙烯磺酸乙酯中的一种或多种。
作为进一步改进的,所述搅拌反应的温度为40-90℃,时间为5.5-6.5h。
作为进一步改进的,所述对所得聚合物微球进行辐照引发接枝聚合一种或多种功能性单体得到所述官能化聚合物微球具体为:对聚合物微球进行预辐照,得到预辐照的聚合物微球,将一种或多种功能性单体与水混合得到辐照单体水溶液,将预辐照聚合物微球加入辐照单体水溶液中反应得到所述官能化聚合物微球;或者,将一种或多种功能性单体与水混合得到辐照单体水溶液,将聚合物微球加入辐照单体水溶液中,进行共辐照接枝聚合反应得到所述官能化聚合物微球。
作为进一步改进的,所述辐照,当辐照源为电子束加速器时,通过电子束进行辐照处理,辐照剂量优选为50kGy-500kGy;当辐照源为钴源时,布置于钴源内进行辐照处理,辐照剂量优选为80kGy-600kGy。
本发明实施例提供一种上述的方法制备的官能化聚合物微球。所述官能化聚合物微球的直径为10-300μm。
本发明实施例提供一种工程化放射性聚合物微球的制备方法,由上述的官能化聚合物微球吸附放射性核素而制成。官能化聚合物微球与放射性核素的溶液混合一段时间,既可实现官能化聚合物微球对放射性核素的吸附。
作为进一步改进的,所述放射性核素选自166Ho、188Re、177Lu、90Y或64Cu。更进一步优选的,所述放射性核素选自177Lu或166Ho。177Lu发射三种能量的β-粒子,其粒子能量相对较低,组织穿透距离为1至数毫米,对周边正常组织辐射效应较小,半衰期为6.7天(临床使用前所需初始比活度远低于90Y和188Re等短半衰期核素,有利于辐射防护及维护公共卫生安全)。177Lu同时还发射γ射线[113keV(6.4%)、208keV(11%)],适合体内定位显像,可实现肿瘤诊疗一体化。166Ho发射的β-粒子的最大能量为1.85MeV(50.0%)和1.77MeV(48.7%),组织穿透平均距离为2.5mm,最大可达8.7mm。此外,与177Lu一样,166Ho会发射低能γ射线(81KeV),它的半衰期为26.8小时,在介入给药后的4天内可释放超过90%的比活度。
作为进一步改进的,所述放射性核素的溶液优选自177LuCl3或166H℃l3溶液。
本发明实施例提供一种上述的方法制备的工程化放射性聚合物微球。
本发明实施例提供一种血管内近距离放射治疗肿瘤的药物,包括上述的工程化放射性聚合物微球。其中的177Lu或者166Ho的放射性活度为0.74GBq-3.70GBq(20mCi-100mCi)。
本发明实施例提供一种上述的工程化放射性聚合物微球在制备癌症介入放射治疗用药物中的应用。所述的癌症介入治疗用药物是经导管动脉放疗栓塞术(TARE)的药物或肝动脉栓塞术(TAE)的栓塞剂。
以下通过具体实施例进行说明,但作为对本发明保护范围的限定。
实施例1
制备工程化放射性聚合物微球
S1,称取10g苯乙烯单体和1g十二烷基硫酸钠加入20mL去离子水中,通入氮气,在室温条件下进行搅拌2h;随后加热升温至50℃,加入2g过氧化二苯甲酰,在恒温条件下持续搅拌6小时;分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球,最后进行真空干燥得到聚合物微球。
S2,称取3g聚合物微球在室温及空气条件下置入钴源中进行预辐照,辐照吸收剂量为100kGy;随后在三角烧瓶中加入60mL去离子水,10mL乙烯基磷酸,搅拌1h使乙烯基磷酸与去离子水混合均匀,向其中加入3g预辐照过的聚合物微球,通氮气20min除氧,密封。体系在55℃水浴中反应3h,抽滤分离出接枝后的聚合物微球后,用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24h,得到磷酸基聚合物微球。
S3,将0.5g磷酸基聚合物微球与1mL浓度为0.5mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟,得到直径为40μm的工程化177Lu磷酸基聚合物微球。
本发明制备的工程化177Lu磷酸基聚合物微球可采用动脉介入导管、注射器进行主动靶向肿瘤病灶区给药。
实施例2
制备工程化放射性聚合物微球
S1,称取20g苯乙烯单体和3g十二烷基硫酸钠加入50mL乙醇中,通入氦气,在室温条件下进行搅拌1h;随后加热升温至60℃,加入0.5g偶氮二异丁腈,在恒温条件下持续搅拌4小时;分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球,最后进行真空干燥得到聚合物微球。
S2,称取5g聚合物微球在室温及空气条件下置入电子束中进行预辐照,辐照吸收剂量为300kGy;随后在三角烧瓶中加入50mL去离子水、10mL乙烯基吡咯烷酮和15mL 4-氨基苯乙烯,搅拌2h使乙烯基吡咯烷酮和4-氨基苯乙烯与去离子水混合均匀,向其中加入4g预辐照过的聚合物微球,通氮气40min除氧,密封。体系在65℃水浴中反应6h,抽滤分离出接枝后的聚合物微球后,用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24h,得到氨基聚合物微球。
S3,将2.0g氨基聚合物微球与1mL浓度为0.5mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟,得到直径为80μm的工程化177Lu氨基聚合物微球。
本发明制备的工程化177Lu氨基聚合物微球可采用动脉介入导管、注射器进行主动靶向肿瘤病灶区给药。
实施例3
制备工程化放射性聚合物微球
S1,称取12g苯乙烯单体和4g十二烷基硫酸钠加入80mL去离子水中,通入氮气,在室温条件下进行搅拌1h;随后加热升温至50℃,加入1.2g偶氮二异丁腈,在恒温条件下持续搅拌3小时;分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球,最后进行真空干燥得到聚合物微球。
S2,称取4g聚合物微球在室温及空气条件下置入电子束中进行预辐照,辐照吸收剂量为200kGy;在三角烧瓶中加入50mL去离子水、10mL丙烯酸和10g 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱,搅拌2h使丙烯酸、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与去离子水混合均匀,向其中加入2g预辐照过的聚合物微球,通氮气30min除氧,密封。体系在60℃水浴中反应5h,抽滤分离出接枝后的聚合物微球后,用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24h,得到羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球。
S3,将1.2g羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球与2mL浓度为0.5mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟,得到直径为60μm的工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球。
本发明制备的工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物可采用动脉介入导管、注射器进行主动靶向肿瘤病灶区给药。
实施例4
制备工程化放射性聚合物微球
S1,称取13g苯乙烯单体、5g十二烷基硫酸钠和2g二乙烯基苯加入65mL去离子水中,通入氮气,在室温条件下进行搅拌0.5h;随后加热升温至70℃,加入过氧化环己酮,在恒温条件下持续搅拌4小时;分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球,最后进行真空干燥得到聚合物微球。
S2,在三角烧瓶中加入30mL去离子水、5mL丙烯酸和3g乙烯基苯磺酸,搅拌1h使丙烯酸、乙烯基苯磺酸与去离子水混合均匀,向其中加入4g聚合物微球,通氮气40min除氧,密封。置于钴源中辐照,辐照吸收剂量为300kGy。体系在60℃水浴中反应6h,抽滤分离出接枝后的聚合物微球后,用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24h,得到羧基协同磺酸基聚合物微球。
S3,将1.0g羧基协同磺酸基聚合物微球与0.5mL浓度为0.5mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟,得到直径为100μm的工程化177Lu羧基协同磺酸基聚合物微球。
本发明制备的工程化177Lu羧基协同磺酸基聚合物微球可采用动脉介入导管、注射器进行主动靶向肿瘤病灶区给药。
实施例5
制备工程化放射性聚合物微球
S1,称取8g苯乙烯单体、3g十二烷基硫酸钠和1g乙烯基甲苯加入60mL去离子水中,通入氮气,在室温条件下进行搅拌0.5h;随后加热升温至50℃,加入偶氮二异丁腈,在恒温条件下持续搅拌6小时;分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球,最后进行真空干燥得到聚合物微球。
S2,在三角烧瓶中加入50mL去离子水、5mL衣康酸和10g苯乙烯磺酸乙酯,搅拌1h使衣康酸、苯乙烯磺酸乙酯与去离子水混合均匀,向其中加入2g聚合物微球,通氮气30min除氧,密封。置于电子束中辐照,辐照吸收剂量为280kGy。体系在80℃水浴中反应6h,抽滤分离出接枝后的聚合物微球后,用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24h,得到羧基协同磺酸基聚合物微球。
S3,将2.0g羧基协同磺酸基聚合物微球与1mL浓度为0.5mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟,得到直径为120μm的工程化177Lu羧基协同磺酸基聚合物微球。
本发明制备的工程化177Lu羧基协同磺酸基聚合物微球可采用动脉介入导管、注射器进行主动靶向肿瘤病灶区给药。
实施例6
制备工程化放射性聚合物微球
S1,称取15g苯乙烯单体、2g十二烷基硫酸钠和5g乙烯基甲苯加入80mL去离子水中,通入氮气,在室温条件下进行搅拌0.5h;随后加热升温至70℃,加入偶氮二异丁腈,在恒温条件下持续搅拌6小时;分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球,最后进行真空干燥得到聚合物微球。
S2,在三角烧瓶中加入100mL去离子水、10mL衣康酸和15g 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱,搅拌1h使衣康酸、苯乙烯磺酸乙酯与去离子水混合均匀,向其中加入4g聚合物微球,通氮气30min除氧,密封。置于钴源中辐照,辐照吸收剂量为500kGy。体系在80℃水浴中反应6h,抽滤分离出接枝后的聚合物微球后,用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24h,得到羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球。
S3,将3.0g羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球与1mL浓度为0.5mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟,得到直径为120μm的工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球。
本发明制备的工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球可采用动脉介入导管、注射器进行主动靶向肿瘤病灶区给药。
实施例7
制备工程化放射性聚合物微球
S1,称取11g苯乙烯单体和5g十二烷基硫酸钠加入120mL去离子水中,通入氮气,在室温条件下进行搅拌1h;随后加热升温至70℃,加入1.5g过氧化二苯甲酰,在恒温条件下持续搅拌10小时;分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球,最后进行真空干燥得到聚合物微球。
S2,称取5g聚合物微球在室温及空气条件下置入钴源中进行预辐照,辐照吸收剂量为300kGy;在三角烧瓶中加入60mL去离子水、12mL苯乙烯磺酸乙酯和10g 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱,搅拌3h使苯乙烯磺酸乙酯、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与去离子水混合均匀,向其中加入2g预辐照过的聚合物微球,通氮气30min除氧,密封。体系在60℃水浴中反应5h,抽滤分离出接枝后的聚合物微球后,用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24h,得到磺酸协同磷酸胆碱基聚合物微球。
S3,将1.5g磺酸协同磷酸胆碱基聚合物微球与2mL浓度为0.5mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟,得到直径为60μm的工程化177Lu磺酸协同磷酸胆碱基聚合物微球。
本发明制备的工程化177Lu磺酸协同磷酸胆碱基聚合物微球可采用动脉介入导管、注射器进行主动靶向肿瘤病灶区给药。
实施例8
制备工程化放射性聚合物微球
S1,称取7g苯乙烯单体和2g十二烷基硫酸钠加入50mL去离子水中,通入氮气,在室温条件下进行搅拌1h;随后加热升温至80℃,加入1.0g偶氮二异丁腈,在恒温条件下持续搅拌7小时;分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球,最后进行真空干燥得到聚合物微球。
S2,称取2g聚合物微球在室温及空气条件下置入钴源中进行预辐照,辐照吸收剂量为200kGy;在三角烧瓶中加入60mL去离子水和10g 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱,搅拌1h使2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与去离子水混合均匀,向其中加入1.2g预辐照过的聚合物微球,通氮气30min除氧,密封。体系在60℃水浴中反应4h,抽滤分离出接枝后的聚合物微球后,用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24h,得到磷酸胆碱基聚合物微球。
S3,将0.5g磷酸胆碱基聚合物微球与1mL浓度为0.5mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟,得到直径为60μm的工程化177Lu磷酸胆碱基聚合物微球。
本发明制备的工程化177Lu磷酸胆碱基聚合物微球可采用动脉介入导管、注射器进行主动靶向肿瘤病灶区给药。
实施例9
制备工程化放射性聚合物微球
S1,称取8g苯乙烯单体和1g十二烷基硫酸钠加入80mL去离子水中,通入氮气,在室温条件下进行搅拌1h;随后加热升温至70℃,加入1.0g偶氮二异丁腈,在恒温条件下持续搅拌6小时;分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球,最后进行真空干燥得到聚合物微球。
S2,称取3g聚合物微球在室温及空气条件下置入钴源中进行预辐照,辐照吸收剂量为500kGy;在三角烧瓶中加入60mL去离子水和20g乙烯基苯磺酸,搅拌1h使乙烯基苯磺酸与去离子水混合均匀,向其中加入1.2g预辐照过的聚合物微球,通氮气30min除氧,密封。体系在60℃水浴中反应4h,抽滤分离出接枝后的聚合物微球后,用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24h,得到磺酸基聚合物微球。
S3,将0.5g磺酸基聚合物微球与1mL浓度为0.5mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟,得到直径为60μm的工程化177Lu磺酸基聚合物微球。
本发明制备的工程化177Lu磺酸基聚合物微球可采用动脉介入导管、注射器进行主动靶向肿瘤病灶区给药。
实施例10
制备工程化放射性聚合物微球
S1,称取12g苯乙烯单体和3g十二烷基硫酸钠加入100mL去离子水中,通入氮气,在室温条件下进行搅拌1h;随后加热升温至60℃,加入2.0g偶氮二异丁腈,在恒温条件下持续搅拌6小时;分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球,最后进行真空干燥得到聚合物微球。
S2,称取6g聚合物微球在室温及空气条件下置入钴源中进行预辐照,辐照吸收剂量为200kGy;在三角烧瓶中加入80mL去离子水和20g乙烯基磷酸,搅拌1h使乙烯基磷酸与去离子水混合均匀,向其中加入4g预辐照过的聚合物微球,通氮气30min除氧,密封。体系在60℃水浴中反应6h,抽滤分离出接枝后的聚合物微球后,用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24h,得到磷酸基聚合物微球。
S3,将1.5g磷酸基聚合物微球与1mL浓度为0.5mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟,得到直径为60μm的工程化177Lu磷酸基聚合物微球。
本发明制备的工程化177Lu磷酸基聚合物微球可采用动脉介入导管、注射器进行主动靶向肿瘤病灶区给药。
经测试,实施例1至10制备的工程化放射性聚合物微球的直径为10-300μm(用激光粒度仪测量,Malvern Mastersizer 3000),比重为1.05-1.25g/mL,接近血液比重(1.05g/mL)。其中,比重的测试方法为气体置换法:1、先测试空管的体积,2、用氦气作介质,气体置换压力平衡测出装有微球样品后的自由体积,前后体积之差为微球的体积,3、再根据微球质量/微球体积可以计算出微球的真实密度,即微球的比重。
实验例1
磷酸胆碱基聚合物微球核素释放率测试
将实施例3得到的工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球在生理盐水、模拟组织液PBS以及胎牛血清中测试Lu释放率,实验结果如图2所示。由图2客户自,工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物在生理盐水、模拟组织液PBS以及胎牛血清中具有较低的Lu释放率,远低于0.01%。
实验例2
磷酸胆碱基聚合物微球核素的吸附效率测试
配制浓度为10mg/mL的实施例3制备的羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球,分别与含1mCi的177Lu和166Ho溶液超声混合20min,离心纯化,随后以1M的柠檬酸钠作为展开剂,取快速硅胶纸点板通过薄层色谱测试分析得到吸附效率。测试结果显示羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球对177Lu和166Ho的吸附效率均达95.8%以上。
实验例3
磷酸胆碱基聚合物微球负载LO2细胞的细胞毒性检测实验
配制不同浓度的实施例3得到的工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球,检测其对LO2细胞有无毒性。使用事先灭菌制备好不同浓度的工程化177Lu磷酸胆碱基聚合物微球(20、40、60、80、100、150、200μg/mL)在96孔板上培养LO2细胞,培养1和2天后,使用CCK-8(Cell Counting Kit-8)检测细胞的活力。具体实验过程为:用LO2细胞铺96孔板,每孔5000个细胞。在培养箱中培养24小时使其贴壁。培养24小时后,将培养基换成含有相应浓度微球的培养基,再培养24小时。往96孔板里加入CCK8溶液,每100微升培养基加10微升CCK-8溶液。在37℃培养箱中孵育1~2小时。用酶标仪测每个孔的A450值,计算相应的细胞存活率。结果如图3所示。由图3可知,与对照组(PBS)相比,不同浓度的工程化177Lu磷酸胆碱基聚合物微球(20、40、60、80、100、150、200μg/mL)培养的LO2细胞增殖正常,结果表明工程化177Lu磷酸胆碱基聚合物微球生物相容性良好,无细胞毒性。
实验例4
磷酸胆碱基聚合物微球在脱细胞肝脏血管内的分布实验
制备脱细胞肝脏模型:Wistar大鼠的正常肝脏和肝脏N1S1肿瘤完全切除后,使用蠕动泵(速度:4mL/min)用准备好的0.5%-1%的十二烷基硫酸钠(SDS)溶液清洗大鼠肝脏的门静脉和下腔静脉12小时,直到肝脏呈半透明状态,然后用生理盐水冲洗,以去除残留的SDS。随后,用1mL注射器将0.6mL不同粒径的异硫氰酸荧光素(FITC)标记的磷酸胆碱基聚合物微球(10mg/mL)缓慢注入肝脏的下腔静脉,并立即用荧光显微镜捕捉图像。使用Image J软件对捕捉到的图像进行了分析(图4)。结果表明,当FITC标记的磷酸胆碱基聚合物微球注入脱细胞肝脏血管中,微球可以很好的栓塞住远端末梢血管,且微球分布均匀,有利于肿瘤供血动脉血管床内的放射性治疗。
实验例5
将实验例4中含有FITC标记的磷酸胆碱基聚合物微球的脱细胞肝脏进行冷冻干燥后,进行液氮脆断微球栓塞部位,选择目标组织进行喷金,然后拍扫描电子显微镜(SEM),得到图5。结果表明微球经注射、冷冻干燥后在脱细胞肝脏的血管内仍保持规则的球形形态,表明微球具有较强的稳定性和抗压性。
实验例6
体内动物实验
大鼠原位肝癌模型:用DMEM高糖培养基(10%胎牛血清,双抗)培养N1S1细胞。待细胞扩增至合适浓度,离心收集细胞,用PBS洗涤2~3次,最后用PBS悬浮细胞,细胞浓度大约10^6个/mL。将麻醉好的SD大鼠,左下方肝脏部位脱毛,仰卧位固定,常规消毒铺巾,靠近腹中线开腹(减少出血量),依次切开腹肌、腹膜,可使用消毒碘伏棉签将肝左叶从切口暴露,使用一次性使用无菌胰岛素注射器将100-200μL N1S1细胞悬液缓慢注射入肝脏组织内(肝左叶,正中靠下的位置),待肝脏出血渐止缓慢移出注射针头,最后消毒棉签止血,明胶海绵固定,并依次缝合,碘伏消毒切口。约1周左右进行磁共振扫描,确定大鼠原位肝癌模型是否建立成功。
将栓塞微球即实施例3得到的工程化177Lu磷酸胆碱基聚合物微球作为实验组行TARE术,空白组未经TARE治疗。实验组具体给药过程为:剖开原位肝癌大鼠胸腹处,找到并挑出肝动脉,将1mL注射器插入肿瘤供血动脉,注入300μCi的177Lu磷酸胆碱基聚合物微球(浓度为1mg/mL),注射速度0.2mL/min,当肿瘤血管完全栓塞或者出现返流时,栓塞停止,结扎伤口。
对实验组及空白组肝肿瘤大鼠分别在治疗0天、3天、7天、14天时进行磁共振(MRI)扫描,MRI图像如图6所示。由图6可知,表明经TAE注射实施例3得到的工程化177Lu磷酸胆碱基聚合物微球进行原位靶向治疗肝癌大鼠14天后可发现肝肿瘤缩小并坏死,实现了有效的栓塞、放疗联合治疗大鼠原位肝癌模型;空白组未经TARE治疗的大鼠肝癌模型在14天后相比于0天(与实验组同一批原位肝癌大鼠模型)肿瘤明显增大。
本发明实施例的工程化177Lu磷酸胆碱基聚合物微球经TARE治疗大鼠肝癌模型时可实现有效的栓塞、放疗联合治疗。核素177Lu磷酸胆碱基聚合物微球可用于肝肿瘤放射治疗和放射显像诊断。
综上所述,本发明实施例制备的工程化放射性聚合物微球满足理想的血管内近距离内照射治疗用放射性微球的性质:1.高机械强度,能在毛细血管中运送而不被分解;2.高化学稳定性,放射性核素不易脱落,不被巨噬细胞吞噬,不被辐射分解;3.密度合适容易配制均匀的悬浮液;4.标记核素能有效治疗肿瘤,能用于核医学显像诊断,半衰期适当;5.生物相容性好,无毒性,能够安全进入人体;6.制备工艺简单易行,绿色环保无污染,可实现量化生产,成本低。
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种官能化聚合物微球的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将苯乙烯单体、分散剂和/或交联剂加入介质中,通入氮气或者氦气,搅拌;随后加热升温,加入引发剂,在恒温条件下持续搅拌反应;分别使用乙醇和水清洗,真空干燥,得到聚合物微球;对所得聚合物微球进行辐照引发接枝聚合一种或多种功能性单体,得到所述官能化聚合物微球。
2.根据权利要求1所述方法,其特征在于,所述交联剂选自乙烯基甲苯、二乙烯基苯或者三乙烯苯中的一种或多种;所述介质选自去离子水、乙醇或者甲醇中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述方法,其特征在于,所述的引发剂选自偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰或者过氧化环己酮中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述方法,其特征在于,所述功能性单体优选为乙烯基吡咯烷酮、乙烯基磷酸、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、衣康酸、乙烯基苯磺酸、苯乙烯磺酸乙酯中的一种或多种。
5.一种权利要求1至4任一项所述的方法制备的官能化聚合物微球。
6.一种工程化放射性聚合物微球的制备方法,其特征在于,由权利要求5所述的官能化聚合物微球吸附放射性核素而制成。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,所述放射性核素选自166Ho、188Re、177Lu、90Y或64Cu。
8.一种权利要求6或7所述的方法制备的工程化放射性聚合物微球。
9.一种血管内近距离放射治疗肿瘤的药物,其特征在于,包括权利要求8所述的工程化放射性聚合物微球。
10.权利要求9所述的工程化放射性聚合物微球在制备癌症介入放射治疗用药物中的应用。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210736748.2A CN115141319B (zh) | 2022-06-27 | 2022-06-27 | 工程化放射性聚合物微球及其制备方法和用途 |
US18/339,195 US11865196B2 (en) | 2022-06-27 | 2023-06-21 | Engineered radioactive polymeric microsphere, and preparation and application thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210736748.2A CN115141319B (zh) | 2022-06-27 | 2022-06-27 | 工程化放射性聚合物微球及其制备方法和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115141319A true CN115141319A (zh) | 2022-10-04 |
CN115141319B CN115141319B (zh) | 2023-07-07 |
Family
ID=83408724
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210736748.2A Active CN115141319B (zh) | 2022-06-27 | 2022-06-27 | 工程化放射性聚合物微球及其制备方法和用途 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11865196B2 (zh) |
CN (1) | CN115141319B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN117467074A (zh) * | 2023-10-23 | 2024-01-30 | 苏州健雄职业技术学院 | 一种基于两性离子聚合物凝胶的生物降解纳米酶的制备与应用 |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5306561A (en) * | 1992-02-20 | 1994-04-26 | Cornell Research Foundation, Inc. | Preparation of surface-functional polymer particles |
US20040258614A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-23 | University Of Maryland, Baltimore | Microparticles for microarterial imaging and radiotherapy |
JP2013212484A (ja) * | 2012-04-02 | 2013-10-17 | Kankyo Joka Kenkyusho:Kk | 放射性ストロンチウム吸着材料及びその製造方法、それを利用した放射性物質の除去方法 |
CN103788301A (zh) * | 2014-01-26 | 2014-05-14 | 上海交通大学 | 一种用于吸附钕的螯合微球的制备方法 |
US20150273089A1 (en) * | 2012-09-17 | 2015-10-01 | Bruce N. Gray | Method of treating cancer |
JP2016075655A (ja) * | 2014-10-07 | 2016-05-12 | 株式会社 環境浄化研究所 | 放射性ルテニウム除去材とその製造方法及びそれを用いた放射性ルテニウム除去方法 |
EP3031472A1 (en) * | 2000-10-25 | 2016-06-15 | Sirtex Medical Limited | Polymer based radionuclide containing particulate material |
CN109265613A (zh) * | 2018-08-20 | 2019-01-25 | 南通乐道环保技术有限公司 | 一种功能化聚苯乙烯微球及其制备方法和应用 |
CN113018463A (zh) * | 2021-03-24 | 2021-06-25 | 厦门大学 | 一种含放射性核素的医用天然高分子微球及其制备方法和用途 |
WO2022042279A1 (zh) * | 2020-08-25 | 2022-03-03 | 复旦大学 | 用于肿瘤放化疗栓塞治疗和影像的多功能微球制剂及其制备方法 |
-
2022
- 2022-06-27 CN CN202210736748.2A patent/CN115141319B/zh active Active
-
2023
- 2023-06-21 US US18/339,195 patent/US11865196B2/en active Active
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5306561A (en) * | 1992-02-20 | 1994-04-26 | Cornell Research Foundation, Inc. | Preparation of surface-functional polymer particles |
EP3031472A1 (en) * | 2000-10-25 | 2016-06-15 | Sirtex Medical Limited | Polymer based radionuclide containing particulate material |
US20040258614A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-23 | University Of Maryland, Baltimore | Microparticles for microarterial imaging and radiotherapy |
JP2013212484A (ja) * | 2012-04-02 | 2013-10-17 | Kankyo Joka Kenkyusho:Kk | 放射性ストロンチウム吸着材料及びその製造方法、それを利用した放射性物質の除去方法 |
US20150273089A1 (en) * | 2012-09-17 | 2015-10-01 | Bruce N. Gray | Method of treating cancer |
CN103788301A (zh) * | 2014-01-26 | 2014-05-14 | 上海交通大学 | 一种用于吸附钕的螯合微球的制备方法 |
JP2016075655A (ja) * | 2014-10-07 | 2016-05-12 | 株式会社 環境浄化研究所 | 放射性ルテニウム除去材とその製造方法及びそれを用いた放射性ルテニウム除去方法 |
CN109265613A (zh) * | 2018-08-20 | 2019-01-25 | 南通乐道环保技术有限公司 | 一种功能化聚苯乙烯微球及其制备方法和应用 |
WO2022042279A1 (zh) * | 2020-08-25 | 2022-03-03 | 复旦大学 | 用于肿瘤放化疗栓塞治疗和影像的多功能微球制剂及其制备方法 |
CN113018463A (zh) * | 2021-03-24 | 2021-06-25 | 厦门大学 | 一种含放射性核素的医用天然高分子微球及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
谭天秩主编: "《临床核医学》", 人民卫生出版社 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN117467074A (zh) * | 2023-10-23 | 2024-01-30 | 苏州健雄职业技术学院 | 一种基于两性离子聚合物凝胶的生物降解纳米酶的制备与应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11865196B2 (en) | 2024-01-09 |
CN115141319B (zh) | 2023-07-07 |
US20230346992A1 (en) | 2023-11-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9308283B2 (en) | Implants and biodegradable fiducial markers | |
CN113018463B (zh) | 一种含放射性核素的医用天然高分子微球及其制备方法和用途 | |
US6919067B2 (en) | Compositions comprising a tissue glue and therapeutic agents | |
CN103977458A (zh) | 多羟基聚合体栓塞微球及其制备工艺 | |
EP2624846A2 (en) | Nanoparticle-loaded cells | |
CA2426602A1 (en) | Polymer based radionuclide containing particulate material | |
CN106267325A (zh) | 一种组合物的生产方法 | |
CN106693040A (zh) | 一种可载药聚乙烯醇洗脱微球的制备方法 | |
CN109021169A (zh) | 一种海藻酸钠聚合物、新型海藻酸钠血管栓塞化疗组合物及其制备方法和用途 | |
CN115141319B (zh) | 工程化放射性聚合物微球及其制备方法和用途 | |
CN111870806A (zh) | 一种磁控微针机器人及其制备方法、使用方法和应用 | |
CN115252782A (zh) | 一种携氧仿生分子探针及其制备方法和在hifu及免疫协同治疗癌症中的应用 | |
CN1876177B (zh) | 含有脂质体细胞因子的生物降解材料的微球血管栓塞剂及其制备和应用 | |
KR20170018827A (ko) | 신장 세포암을 치료하는 방법 | |
AU715718B2 (en) | Activatable infusable dispersions and methods for using them for therapy and diagnostics | |
KR100423859B1 (ko) | 복합 기능성 혈관색전용 물질 | |
Sun et al. | Smart composite scaffold to synchronize magnetic hyperthermia and chemotherapy for efficient breast cancer therapy | |
CN103751856A (zh) | 一种具有良好分散性的聚乳酸类栓塞微球 | |
CN115737895A (zh) | 一种用于抗肝癌的磁性栓塞微球及其制备方法与应用 | |
Xu et al. | Engineering Radioactive Microspheres for Intra‐Arterial Brachytherapy Using Radiation‐Induced Graft Polymerization | |
AU2018204461A1 (en) | Polymer Based Radionuclide Containing Particulate Material | |
CN113845904B (zh) | 硼氮掺杂石墨烯量子点的制备及其在硼中子俘获治疗药物中的应用 | |
CN115068636B (zh) | 基于人参皂苷与超声联合微泡造影剂的仿生共递送系统 | |
Zhao et al. | Amidoxime-based radio-microspheres for Internal Irradiation combined with a checkpoint-blocking nanobody boost antitumor immunity | |
Chen et al. | Fe₃O₄@ Polydiallyl Isophthalate Magnetic Microspheres for Enhanced MRI/CT and Magnetothermal Effect-Guided Tumor Ablation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |