CN103977458A - 多羟基聚合体栓塞微球及其制备工艺 - Google Patents

多羟基聚合体栓塞微球及其制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及多羟基聚合体栓塞微球，由具有生物相容性的功能化大分子交联聚合而成，其特征在于：所述功能化大分子包括主链上连接有至少含有两个含有丙烯酸或其衍生物基团的缩醛结构或至少含有两个以共价键形式连接的具有丙烯酸或其衍生物结构的可交联小分子的聚合物，并且所述缩醛结构或可交联小分子能够经过自由基聚合交联形成水凝胶不饱和官能团，微球内部含有以有机酸根为负电荷载体的官能团。本发明还提供了所述多羟基聚合体栓塞微球的制备工艺。本发明的栓塞微球具有良好生物相容性和稳定性，较大弹性伸缩率和回复性能，粒度均一可控，分散性良好，使用操作简单，靶向性强，对生物活性物质具有良好吸附能力，可用于各种微创介入治疗。

Description

多羟基聚合体栓塞微球及其制备工艺
技术领域
本发明涉及一种用于介入疗法治疗肿瘤疾病的栓塞微球及其制备工艺，属于医用材料技术领域。
背景技术
微创介入治疗法在医疗技术领域，特别是在如肝癌、肾癌和子宫肌瘤等富含血管的癌症肿瘤治疗方面正得到越来越广泛的应用，而且已经成为治疗无法进行手术切除的肿瘤的首选替代方案。其原理是借助高清晰度的医学影像仪，引导导管经过动脉到达人体内的肿瘤部位，再通过导管灌注抗肿瘤药物和栓塞剂达到阻断肿瘤组织的供血，从而使肿瘤在短时间内萎缩、坏死的治疗目的。微创介入疗法的关键在于选择合适的用于阻断肿瘤组织供血的栓塞剂，栓塞剂的物理特性对介入治疗手术的最终疗效至关重要，尺寸过大、或尺寸分布过宽，形状不规则的栓塞剂产品会导致介入手术中出现下述问题：(1)堵塞导管；(2)误栓，即栓塞点距离肿瘤组织过远造成对正常组织的损伤；(3)漂移，即栓塞剂在手术后离开预定的栓塞位置进入其他的血管；(4)不能完全栓塞目标血管。而使用微细导管将栓塞剂送达肿瘤的末端供血微血管以实现微创介入治疗的超选治疗，则是进一步提高微创介入治疗的疗效，减少由于误栓和漂移造成的对正常组织的伤害的最佳途径，因此对栓塞剂的种类特别是颗粒的大小及形状的均匀性有着更严格的要求。纵观微创介入疗法的发展历史，石蜡和凡士林的混合颗粒、硅球、氨丙烯酸盐、无水乙醇、明胶海绵、冻干硬膜、聚乙烯醇颗粒、腆泊、不锈钢圈、纤维胶、凝血酶与纤维蛋白的吸附混合物等颗粒栓塞剂曾相续出现并应用于临床，但这些栓塞剂往往难以操控，且会带来严重的副作用，如误栓和漂移等。近年来，利用栓塞治疗与抗癌药物化疗联合治疗肿瘤，已被介入治疗领域广泛接受。通常是以化疗药物溶液和栓塞剂进行联合治疗，通过提高病灶及其周围的局部药物浓度，同时降低全身药物浓度，减少毒副作用，提高对肿瘤的疗效。但目前临床上采用的化疗药物灌注法由于受到栓塞剂的限制无法完全保证化疗药物的局部施药缓控释放。
近年来，栓塞微球作为一种新型颗粒栓塞剂得到了广泛应用。现有的微球按所用材料可分为聚乙烯醇微球、淀粉微球、白蛋白微球、明胶微球、聚乳酸微球、海藻酸纳微球、壳聚糖微球以及乙基纤维微球等。虽然这些微球的形状比较统一、表面光滑、大小较均一，且亲水性、悬浮性较好，易于随血流导向，可阻塞血管的全截面而不易复发，但其中有的微球不具有伸缩性和弹性，很难变形顺利通过微细导管又能很快恢复到原状，会造成不完全栓塞，而有的微球膨胀系数过大，在应用时很难选择微球大小，且没有X线透视的可视性，使用效果很不理想，无法满足对超选介入治疗的需要。
目前，利用高分子材料制造药用缓控释制剂辅料已经广泛的被医药研发公司所重视。但目前的多是针对性的对某种特定的药而开发的特定的高分子材料缓控释剂，尚无通用型缓控释剂的报道。众所周知，现代医药特别是绝大多数小分子药的活性成分多数是携带正电荷的阳离子，这就为通过阳离子交换机理达到缓控释效果的微球作为通用型活性物质的缓控释制剂提供了理论基础。聚乙烯醇栓塞微球以其独特的内部带有负电荷基团的网状结构设计展示出对多种药物的吸附和缓控释性能，显示出其作为通用型药物缓释剂的特点。
经对现有技术的文献检索发现，在中国专利公开号为CN1872343、公开日为2006.12.06的发明专利，提出一种聚乙烯醇颗粒栓塞剂的制备工艺，该工艺通过将聚乙烯醇缩甲醛加无菌注射用水后冰冻，再经刨碎处理和湿法过筛分级，得到聚乙烯醇缩甲醛湿颗粒，其后对上述聚乙烯醇缩甲醛湿颗粒进行不加注射用水的第二次冰冻处理，形成聚乙烯醇缩甲醛颗粒，再经干法过筛分级得到各种规格大小的聚乙烯醇缩甲醛颗粒。该制备工艺较为简单，但制备的栓塞剂粒径大小不一，难以分离，同时上述栓塞剂不具有生物相容性，质地坚硬，在体内体外难以识别和操控，可能会造成不完全栓塞。
在中国专利公开号为CN102397593A、公开日为2012.04.04的发明专利中，发明人提出了一种微囊型栓塞颗粒的制备工艺。该工艺是先将生物相容性材料一种或多种配制成溶液，然后将腆化油与所述溶液混合，制成水包油型乳剂，最后采用物理化学法、物理机械法或化学法使生物相容性材料发生聚合，生成包裹显影物质的微囊状栓塞微粒。但正如其专利中所强调的其所生产的出的微囊状栓塞微粒形状除球型外，还会有同时产生不规则形状，而不规则形状的微囊状栓塞微粒的三维尺寸就不会统一，这样就会造成标定规格的微囊状栓塞微粒的尺寸分布多大，对使用微细导管实现介入治疗的超选型为产生不利的影响，会堵塞导管。而其所提到的微囊状栓塞微粒预载药和缓释功能，则由于其药物的负载步骤要集合在微囊状栓塞微粒的合成制备过程中而显得毫无实际应用意义。
在中国专利公开号为CN101670095、公开日为2010.03.17的发明专利中，该发明提供一种用于栓塞治疗的药物组合物及其制备方法，该药物组合物包括含有羟基的生物相容性高分子材料与含有不饱和双键和阴离子基团的单体，以及单边的乙烯基单体通过自由基引发的聚合反应而生成的聚合物。所得的栓塞剂虽然可以载药，但实际操作中步骤烦琐，它需要预先吸干微球表面水分后，然后将微球在4℃的温度下浸泡在化疗药物的溶液中浸泡2小时后，再用去离子水洗去表面未交换的药物方可使用。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种多羟基聚合体栓塞微球(首选聚乙烯醇栓塞微球)，该栓塞微球具有良好生物相容性和稳定性，较大弹性伸缩率和回复性能，粒度均一可控，分散性良好，具有靶向性，使用操作简单，其网状结构设计和内部含有负电荷官能团的特点使其对生物活性物质具有良好吸附能力，可在30分钟内完全吸附规定剂量的生物活性物质并且实现缓控释放，可用于各种微创介入治疗。
本发明的第二个目的是提供所述多羟基聚合体栓塞微球(首选聚乙烯醇栓塞微球)的制备工艺，该制备工艺采用的原料来源广泛且对人体无任何毒害副作用，制备获得的栓塞微球具有较完美的圆球形状且大小均一，内部带有含负电荷结构的丙烯酸衍生物基团(首选丙烯酰胺基团)，对生物活性物质具有良好吸附和缓控释放能力，整个制备工艺简捷，制造成本低廉。
本发明的第一个目的通过以下的技术方案实现：
多羟基聚合体栓塞微球(首选聚乙烯醇栓塞微球)，由具有生物相容性的功能化大分子交联聚合而成，其特征在于：所述功能化大分子包括主链上连接有至少含有两个含有丙烯酸或其衍生物基团的缩醛结构或至少含有两个以共价键形式连接的具有丙烯酸或其衍生物结构的可交联小分子的聚合物，并且所述缩醛结构或可交联小分子能够经过自由基聚合交联形成水凝胶不饱和官能团。
作为本发明的进一步改进，所述小分子有机化合物包含的丙烯酸的衍生物基团包括丙烯酸盐、酯或酰胺类，首选酰胺类。
作为本发明的进一步改进，所述功能化大分子还包括主链上具有1，2-二醇或1，3-二醇结构官能团的的多羟基聚合物。
作为本发明的进一步改进，所述多羟基聚合物包括聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子，首选聚乙烯醇；所述多糖类大分子包括直链淀粉、壳聚糖或者注甲基纤维素。
作为本发明的进一步改进，所述栓塞微球内部含有以有机酸根为负电荷载体的官能团。
作为本发明的进一步改进，所述栓塞微球的粒度范围为1-1500μm，压缩变形率达50％以上,在去压后可快速恢复原状并无任何破损。
本发明的第二个目的通过以下的技术方案实现：
栓塞微球的制备工艺，其特征在于：
将聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子溶解在水中，加入含有丙烯酸盐、酯或酰胺类基团小分子有机化合物，在室温搅拌条件下反应，对得到的功能化大分子水凝胶进行洗涤、去水、浓缩和干燥，得到功能化大分子水凝胶中间体。
取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠单体和过硫酸盐溶解于水中，加入上述功能化大分子水凝胶中间体并搅拌均匀，得到聚合物单体溶液；然后将该聚合物单体溶液加入乙酸丁酯-水混合介质中，并加入引发剂形成油水混合反应体系，所述油水混合反应体系中，功能化大分子水凝胶中间体占聚合物单体总质量的70％-90％，2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸占聚合物单体总质量的4％-8％；所述油水混合反应体系在50-75℃下进行反相悬浮聚合反应，反应时间为2-4小时，反应结束后，将反应混合物过滤收集、洗涤、干燥，得到栓塞微球。
作为本发明的进一步改进，所述多糖类大分子包括直链淀粉、壳聚糖或者羟甲基纤维素；所述聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子的分子量为2×104-5×104；所述引发剂为过硫酸盐、四甲基乙二胺或二者的复合物。
作为本发明的进一步改进，所述栓塞微球的制备工艺具体如下：
(1)小分子交联功能侧链的合成：于盛有氢氧化钠水溶液的四口反应瓶中缓慢加入规定量的氨基二烷氧基烷基缩醛，搅拌混匀后，缓慢滴加等摩尔量的丙烯酰氯，滴加结束后继续搅拌0.5小时，然后向上述溶液加入饱和氯化钠溶液，用甲基叔丁基醚进行萃取，浓缩后得到的粗产品经柱层析纯化得到无色透明油状产品——丙烯酰胺基二烷氧基烷基缩醛；产品结构由H1和C13核磁共振光谱所确定，纯度由HPLC确定；
(2)功能化大分子水凝胶中间体的合成：向盛有规定量纯水的烧瓶中加入分子量为2×104-5×104的聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子1质量份，搅拌10分钟，使其分散均匀；加热升温至90-100℃，在聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子完全溶解后，冷却降温至25℃以下后，向其中加入步骤(1)制得的丙烯酰胺基二烷氧基烷基缩醛1.0-5.0％质量份，搅拌10分钟后，向溶液中滴加浓盐酸50％质量份，滴加结束后反应继续搅拌6-7小时，然后收集粗产物，经洗涤、去水、浓缩、干燥后得到功能化大分子水凝胶中间体；
(3)微球性栓塞剂的合成：取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠单体、过硫酸盐和上述功能化大分子水凝胶中间体溶解于水中，在25℃搅拌均匀得到聚合物单体溶液；另取乙酸丁脂，加入乙酸纤维素，同时通入N2气体，搅拌，加热至50-75℃恒温，然后依次加入上述聚合物单体溶液和四甲基乙二胺，形成油水混合反应体系，所述油水混合反应体系中，聚合物单体的总浓度为50-100g/L，其中功能化大分子水凝胶中间体占聚合物单体总质量的70％-90％，2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠占聚合物单体总质量的4％-8％，过硫酸盐浓度为3-6g/L，四甲基乙二胺浓度为1-5g/L，乙酸纤维素浓度为2-4g/L；所述油水混合反应体系在55℃继续搅拌反应2-4小时，反应结束后，将反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯、乙酸乙酯和丙酮洗涤，再经过真空干燥，得到栓塞微球。
作为本发明的近一步改进，所述氨基二烷氧基烷基缩醛选用氨基二甲氧基乙缩醛。
作为本发明的近一步改进，所述丙烯酰胺基二烷氧基烷基缩醛选用N-丙烯酰胺基二甲氧基乙缩醛。
对上述微球性栓塞剂进行规格筛选分类时用到了栓塞微球着色操作，通告加入活性染料进行染色，所述活性染料包括活性蓝或活性黄。该操作步骤是选择项，其目的是为了帮助医生在手术准备过程中容易观察到栓塞微球便于操作，所用染料对以共价键形式与栓塞微球上的功能团相结合，临床实验已经证明对人体无毒副作用。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
(1)本发明聚乙烯醇栓塞微球具有良好生物相容性和稳定性，较大弹性伸缩率和回复性能，粒度均一可控，分散性良好。使用操作简单，具有靶向性。该栓塞微球为网状结构设计，并且在内部设计引入了负电荷官能团，对生物活性物质不仅具有良好的快速吸附能力，同时还具备缓控释放能力，解决了现有市场上栓塞剂产品形状不规则，尺寸过大且不均一，容易堵塞导管又不能完全堵塞血管，无法实现超选治疗，不能吸附和缓控释生物活性物质的不足，可在30分钟内完全吸附规定剂量的生物活性物质并且实现缓控释放，可用于各种微创介入治疗。
(2)本发明的聚乙烯醇栓塞微球的制备工艺采用的原料来源广泛且对人体无任何毒害副作用，制备获得的栓塞微球具有较完美的圆球形状且大小均一，具有良好的生物相容性和稳定性，在室温和生理盐水环境中可正常保存3年以上；内部带有含负电荷结构的丙烯酰胺基团，对生物活性物质具有良好吸附和缓控释放能力，整个制备工艺简捷，制造成本低廉。
附图说明
图1为聚乙烯醇栓塞微球压缩形变实验压缩曲线
图2为栓塞微球在不用压缩阶段的形状变化情况图。
图3为CT增强扫描不同阶段介入手术后的肿瘤大小中位数变化情况图。
图4为CT增强扫描不同阶段介入手术后的肿瘤大小最大值变化情况图。
图5为CT增强扫描介入手术后不同时期的肿瘤总生存时间变化情况图。
图6为CT增强扫描不同阶段介入手术后的肿瘤血管血供变化情况图。
图7为多名患者经不同阶段介入手术治疗后的体力状况评估示意图。
图8为栓塞微球对三种药物的载药量示意图。
图9为两种规格栓塞微球的载药量和速度比较示意图。
图10为阿霉素载药微球在体外的药物最大释放度随时间变化示意图。
具体实施方式
下面结合具体附图和实施例对本发明作进一步说明。
制备实施例：
小分子交联功能侧链的合成
实施例1
向盛有300mL15％(质量浓度)氢氧化钠水溶液的四口反应瓶中缓慢加入氨基二甲氧基乙缩醛105.1g，搅拌混匀后，缓慢滴加等摩尔量的丙烯酰氯，滴加结束后继续搅拌0.5小时，然后向上述溶液加入饱和氯化钠溶液，用甲基叔丁基醚进行萃取，浓缩后得到的粗产品经柱层析纯化得到无色透明油状产品——丙烯酰胺基二甲氧基乙缩醛90g；产品结构由H1和C13核磁共振光谱所确定，纯度由HPLC确定；
功能化大分子水凝胶中间体的合成
实施例2
向盛有500mL纯水的烧瓶中加入分子量为2×104-5×104的聚乙烯醇100g，搅拌10分钟，使其分散均匀；加热升温至90-100℃，在聚乙烯醇完全溶解后，冷却降温至25℃以下后，向其中加入实施例1制得的丙烯酰胺基二甲氧基乙缩醛1.5g，搅拌10分钟后，向溶液中滴加浓盐酸70mL，滴加结束后反应继续搅拌6小时，然后收集粗产物，经洗涤、去水、浓缩后得到功能化大分子水凝胶中间体，该中间体室温保存。
实施例3
称取分子量3×104-4×104的聚乙二醇200g，加入500g水中，加热至90-100oC搅拌2.5小时，待聚乙二醇充分溶解后将溶液冷却到25℃以下后，加入丙烯酸丁脂2.0g，搅拌10分钟后，向溶液中滴加浓盐酸100mL，滴加结束后反应继续搅拌4小时，使其充分反应，反应完成后将反应产物去水、洗涤、浓缩后得到凝胶状的功能化大分子中间体，该中间体室温保存。
实施例4
称取分子量4×104-5×104的直链淀粉100g，加入500g水中，加热至90-100℃搅拌3h，待直链淀粉充分溶解后将溶液冷却到25℃以下后，加入丙烯酸纳1.2g，搅拌10分钟后，向溶液中滴加浓盐酸100mL，滴加结束后反应继续搅拌6小时，使其充分反应，反应完成后将反应产物去水、洗涤、浓缩后，即可得到凝胶状的功能化大分子中间体，该中间体室温保存。
实施例5
称取分子量3×104-4×104的羟甲基纤维素100g，加入500g水中，加热至90-100℃搅拌2.5h，待羟甲基纤维素充分溶解后将溶液冷却到25℃以下后，加入丙烯酸甲脂1.0g，搅拌10分钟后，向溶液中滴加浓盐酸100mL，滴加结束后反应继续搅拌5.5小时，使其充分反应，反应完成后将反应产物去水、洗涤、浓缩后，即可得到凝胶状的功能化大分子中间体，该中间体室温保存。
实施例6
向盛有1L纯水的烧瓶中加入分子量为2×104-5×104的聚乙烯醇150g，搅拌10分钟，使其分散均匀；加热升温至90-100℃，在聚乙烯醇完全溶解后，冷却降温至25℃以下后，向其中加入实施例(1)制得的丙烯酰胺基二甲氧基乙缩醛3.0g，搅拌10分钟后，向溶液中滴加浓盐酸100mL，滴加结束后反应继续搅拌7小时，然后收集粗产物，经洗涤干燥后得到功能化大分子水凝胶中间体，该中间体室温保存。
微球性栓塞剂的合成
实施例7
微球性栓塞剂的合成：取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠单体4g、过硫酸钾3g和实施例2制备的功能化大分子水凝胶中间体150.00g溶解于水中，在25℃搅拌混合均匀，得到聚合物单体溶液；另取乙酸丁脂750mL，加入10％(质量浓度)乙酸纤维素乙酸乙酯均相溶液12.70g，同时通入N2气体，搅拌，加热至70℃恒温，然后依次加入上述聚合物单体溶液和四甲基乙二胺，形成油水混合反应体系，所述油水混合反应体系在55℃继续搅拌反应2-4小时，反应结束后，将反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯、乙酸乙酯和丙酮洗涤，再经过真空干燥，得到栓塞微球30g。该栓塞微球具有较完美的圆球形状，粒度范围为1-1500μm，大小均一，压缩变形率达50％以上，去压后可快速回复原状且无任何破损。
取上述栓塞微球30g，用2L水搅拌洗涤15min，过滤，冲洗，再过滤，再洗涤15min，再过滤，而后加入3L水，搅拌，形成微球悬浮液，称取0.5g活性蓝，加入该微球悬液中，室温下搅拌20min，搅拌完成后过滤清洗三遍，将清洗后的滤得物重新分散到水中，再次煮沸15min，过滤，得到蓝色的栓塞微球，经过循环冲淋过筛，分筛出100-300μm、300-500μm、500-700μm、700-900μm和900-1200μm五个规格的微球栓塞剂产品，所得微球栓塞剂将存储在生理盐水中，经过染色的栓塞微球在体内和体外均容易识别，增强手术的可操控性。
实施例8
微球性栓塞剂的合成：取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠单体17g和过硫酸钾12g和实施例6制备的功能化大分子水凝胶中间体500.00g溶解于水中，在25℃搅拌混合均匀，得到聚合物单体溶液并搅拌均匀；另取乙酸丁脂3L，加入10％(质量浓度)乙酸纤维素乙酸乙酯均相液55g，同时通入N2气体，搅拌，加热至70℃恒温，然后依次加入上述聚合物单体溶液和四甲基乙二胺15mL，形成油水混合反应体系，所述油水混合反应体系在55℃继续搅拌反应4小时，反应结束后，将反应混合物过滤收集微球90g，然后依次用乙酸丁酯、乙酸乙酯和丙酮洗涤，再经过真空干燥，得到栓塞微球。该栓塞微球具有较完美的圆球形状，粒度范围为1-1500μm，大小均一，压缩变形率达50％以上。
取上述栓塞微球90g，用10L水搅拌洗涤15min，过滤，冲洗，再过滤，再洗涤15min，再过滤，而后加入10L水，搅拌，形成微球悬浮液，称取3.1g活性蓝，加入该微球悬液中，室温下搅拌20min，搅拌完成后过滤清洗三遍，将清洗后的滤得物重新分散到水中，再次煮沸15min，过滤，得到蓝色的栓塞微球，经过循环冲淋过筛，分筛出100-300μm、300-500μm、500-700μm、700-900μm和900-1200μm五个规格的微球栓塞剂产品，所得微球栓塞剂将存储在生理盐水中，经过染色的栓塞微球在体内和体外均容易识别，增强手术的可操控性。
实施例9
栓塞微球性能试验：
将实施例7和8制备的栓塞微球混合，并随机选取一部分进行下述试验。
1、可压缩性试验：
使用仪器TA.TX.Plus物性测试仪，测试要求：采用不锈钢制5mm直径P/5平行探头，感应力10g，速度1mm/s，压缩控制模式，压缩量50％并保持10秒，返回速度2mm/s，要求在压缩形变达到50％并保持十秒后微球可以恢复原状并在显微镜下观察无破损。试验结果如图1、图2所示，在此试验中观测到：该栓塞微球具有较完美的圆球形状，粒度范围为1-1500μm，压缩变形率达50％以上，去压后可快速回复原状且无任何破损。
2、形状大小及分布、均一性试验：
栓塞微球规格筛选分类：取上述实施例7和8制备的栓塞微球，经冲洗分筛可得到以下5个规格的蓝色栓塞微球：100-300μm、300-500μm、500-700μm、700-900μm和900-1200μm。
试验方法：从上述各规格栓塞微球中随机抽取栓塞微球样品，将微球样品置于载玻片上在显微镜下观察计数，每种规格各取样十五次，观察结果如表1所示。
表1
从结果可见，各规格的微球内球的尺寸基本上是呈现正太分布状态。
上述对栓塞微球进行规格筛选分类时用到了栓塞微球着色操作，通过加入活性染料进行染色，所述活性染料包括活性蓝或活性黄。该操作步骤是选择项，其目的是为了帮助医生在手术准备过程中容易观察到栓塞微球便于操作，所用染料对以共价键形式与栓塞微球上的功能团相结合，临床实验已经证明对人体无毒副作用。
3、物化稳定性试验：
根据《聚乙烯醇栓塞微球注册产品标准》中规定的出厂检测各项标准，对各规格的栓塞微球的理化性能的稳定性进行了36个月的跟踪测试，测试项目包括：外观、装样量、规格范围、pH值、压缩形变、无菌、细菌内毒素等，测试结果如表2所示。
表2
从试验结果可看出，本发明制备的聚乙烯醇栓塞微球在以上各理化性能的测试实验具有至少36个月的稳定性能。
4、临床疗效试验
聚乙烯醇栓塞微球经导管肝动脉化学栓塞(TACE)治疗晚期肝癌有效性与安全性临床试验。试验方法是采用现有技术中的常规的微创介入技术，该临床试验结果如图3～图6所示。
图3所示为CT增强扫描肿瘤大小中位数变化情况，结果如下：
入组时：长×宽×高(中位数)6.5×7.0×7.0厘米；
第一次治疗后：长×宽×高(中位数)6.5×8.0×7.0厘米；
第二次治疗后：长×宽×高(中位数)6.0×6.0×7.2厘米；
第三次治疗后：长×宽×高(中位数)4.5×5.5×5.3厘米；
随访期：长×宽×高(中位数)2.5×2.5×2.5厘米。
图4所示为CT增强扫描肿瘤大小最大值变化情况，结果如下：
入组时：长×宽×高(最大值)：13.0×18.0×33.0厘米；
第一次治疗后：长×宽×高(最大值)：16.1×19.0×25.0厘米；
第二次治疗后：长×宽×高(最大值)：16.0×16.0×18.0厘米；
第三次治疗后：长×宽×高(最大值)：11.6×10.0×15.0厘米；
随访期：长×宽×高(最大值):14.0×10.0×12.0厘米。
图5所示为CT增强扫描肿瘤总生存时间(OS)变化情况，结果如下：
3个月生存率61％；
6个月生存率41％。
图6所示为CT增强扫描介入手术后肿瘤血管血供变化情况，结果如下：
第一次手术后成功栓塞率94.8％；
第二次手术后成功栓塞率100.0％；
第三次手术后成功栓塞率100.0％。
图7所示为多名患者经手术治疗后的体力状况评估(ECOG)，结果如下：
第一次手术后，体力状况评估在1或0，可充分走动，占81.8％；
第二次手术后，体力状况评估在1或0，可充分走动，占96.0％；
第三次手术后，体力状况评估在1或0，可充分走动，占84.7％。
5、体外载药测定试验：
a、载药量试验(加载阿霉素、表柔比星和吡柔比星)：
标准曲线的建立：将多柔比星(阿霉素)储备液分别稀释成2、5、10、20，30、40、50、60、80ug/mL样品溶液，在485nm最大吸收处测定其吸光度。以药物浓度(C)对吸光度(A)作线性回归，所得标准曲线方程为A＝0.0183C+0.0145，R2＝0.999。
载药方法：将10mg阿霉素溶于2.0mL纯水中。取100-300μm湿的栓塞微球，挤去明水，精确称取0.25克微球，放入20mL西林瓶中，加入上述已知浓度的阿霉素溶液2mL，使微球浸泡于阿霉素溶液中，不时摇动混匀。用50uL微量注射器在第5、10、20、60、120min定时取样20uL，加入5.0mL纯水中稀释，在485nm处测定吸光度。将吸光度代入标准曲线方程，计算样品所含药物的浓度。
载药量计算：载药量＝(载药前溶液含药量–载药后溶液含药量)/微球重量。测得微球加载阿霉素载药量为19.2mg/每克微球。
依照上述载药测定方法，测得微球加载表柔比星和吡柔比星的载药量分别为19.7mg和20.8mg/每克微球。上述三种药物的载药结果见图8。载药量测试结果显示，药物在20min左右已加载到微球上并基本达到平衡。
b、微球粒径对载药的影响：
依照上述载药测定方法，取100-300μm和300-500μm湿栓塞微球，分别测定加载阿霉素，测试结果见图9。结果显示这两个规格的微球的载药量和载药速度基本一致。
c、载药微球在体外的药物最大释放度：
载药微球释放方法：取0.25克已载阿霉素微球(载药量19mg阿霉素/克微球)，吸干表面溶液，置于250mL三角瓶中，加入100mLpH7.4磷酸盐缓冲液(PBS)，放入磁力搅拌子，在37℃水浴中搅拌每分钟100次。在5、20、40、60、90、120、180、240min定时取1mL释放液，加入3mL纯水稀释，于485nm测定吸光度，并立即补加1mL等温PBS。将测得的吸光度代入阿霉素标准曲线方程式，计算药物释放量。
药物最大释放度％＝(药物最大释放量/微球载药量)×100％。
结果见图10，阿霉素载药微球(载药量为19.2mg/每克微球)在体外药物最大释放度为52％。

Claims (10)

1.多羟基聚合体栓塞微球，由具有生物相容性的功能化大分子交联聚合而成，其特征在于：所述功能化大分子包括主链上连接有至少含有两个含有丙烯酸或其衍生物基团的缩醛结构或至少含有两个以共价键形式连接的具有丙烯酸或其衍生物结构的可交联小分子的聚合物，并且所述缩醛结构或可交联小分子能够经过自由基聚合交联形成水凝胶不饱和官能团，所述栓塞微球内部含有以有机酸根为负电荷载体的官能团。
2.如权利要求1所述的多羟基聚合体栓塞微球，其特征在于：所述丙烯酸的衍生物包括丙烯酸盐、酯或酰胺类。
3.如权利要求1所述的多羟基聚合体栓塞微球，其特征在于：所述功能化大分子还包括主链上具有1，2-二醇或1，3-二醇结构官能团的多羟基聚合物。
4.如权利要求1所述的多羟基聚合体栓塞微球，其特征在于：所述多羟基聚合物包括聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子，所述多糖类大分子包括直链淀粉、壳聚糖或者羟甲基纤维素。
5.如权利要求1所述的多羟基聚合体栓塞微球，其特征在于：所述栓塞微球的粒度范围为1-1500μm，压缩变形率达50％以上，去压后可快速回复原状且无任何破损。
6.多羟基聚合体栓塞微球的制备工艺，其特征在于：
将聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子溶解在水中，加入含有丙烯酸盐、酯或酰胺类结构的小分子有机化合物，在室温搅拌条件下反应，得到功能化大分子水凝胶中间体，对得到的功能化大分子水凝胶进行洗涤、去水、浓缩、干燥；
取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠单体和过硫酸盐溶解于水中，加入上述功能化大分子水凝胶中间体并搅拌均匀，得到聚合物单体溶液；然后将该聚合物单体溶液加入乙酸丁酯-水混合介质中，并加入引发剂形成油水混合反应体系，所述油水混合反应体系中，功能化大分子水凝胶中间体占聚合物单体总质量的70％-90％，2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠占聚合物单体总质量的4％-8％；所述油水混合反应体系在50-75℃下进行反相悬浮聚合反应，反应时间为2-4小时，反应结束后，将反应混合物过滤收集、洗涤、干燥，得到栓塞微球。
7.如权利要求6所述的多羟基聚合体栓塞微球的制备工艺，其特征在于：所述多糖类大分子包括直链淀粉、壳聚糖或者羟甲基纤维素；所述聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子的分子量为2×104-5×104；所述引发剂为过硫酸盐、四甲基乙二胺或二者的复合物。
8.如权利要求6所述的多羟基聚合体栓塞微球的制备工艺，其特征在于：所述多羟基聚合体栓塞微球的制备工艺具体如下：
(1)小分子交联功能侧链的合成：于盛有氢氧化钠水溶液的四口反应瓶中缓慢加入规定量的氨基二烷氧基烷基缩醛，搅拌混匀后，缓慢滴加等摩尔量的丙烯酰氯，滴加结束后继续搅拌0.5小时，然后向上述溶液加入饱和氯化钠溶液，用甲基叔丁基醚进行萃取，浓缩后得到的粗产品经柱层析纯化得到无色透明油状产品——丙烯酰胺基二烷氧基烷基缩醛；
(2)功能化大分子水凝胶中间体的合成：向盛有规定量纯水的烧瓶中加入分子量为2×104-5×104的聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子1质量份，搅拌10分钟，使其分散均匀；加热升温至90-100℃，在聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子完全溶解后，冷却降温至25℃以下后，向其中加入步骤(1)制得的丙烯酰胺基二烷氧基烷基缩醛1-5％质量份，搅拌10分钟后，向溶液中滴加浓盐酸50％质量份，滴加结束后反应继续搅拌6-7小时，然后收集粗产物，经洗涤、去水、浓缩、干燥后得到功能化大分子水凝胶中间体；
(3)微球性栓塞剂的合成：取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠单体和过硫酸盐溶解于水中，在25℃搅拌混合直到过硫酸盐完全溶解后，加入上述功能化大分子水凝胶中间体并搅拌均匀，得到聚合物单体溶液并搅拌均匀；另取乙酸丁脂，加入乙酸纤维素，同时通入N2气体，搅拌，加热至50-75℃恒温，然后依次加入上述聚合物单体溶液和四甲基乙二胺，形成油水混合反应体系，所述油水混合反应体系中，聚合物单体的总浓度为50-100g/L，其中功能化大分子水凝胶中间体占聚合物单体总质量的70％-90％，2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠占聚合物单体总质量的4％-8％，过硫酸盐浓度为3-6g/L，四甲基乙二胺浓度为1-5g/L，乙酸纤维素浓度为2-4g/L；所述油水混合反应体系在50-75℃继续搅拌反应2-4小时，反应结束后，将反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯、乙酸乙酯和丙酮洗涤，再经过真空干燥，得到栓塞微球。
9.如权利要求8所述的微球性栓塞剂的制备工艺，其特征在于：所述步骤(1)中的氨基二烷氧基烷基缩醛选用氨基二甲氧基乙缩醛。
10.如权利要求8所述的微球性栓塞剂的制备工艺，其特征在于：所述步骤(2)中的丙烯酰胺基二烷氧基烷基缩醛选用N-丙烯酰胺基二甲氧基乙缩醛。
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Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106110334A (zh) * 2016-08-08 2016-11-16 江南大学 一种表面功能化可载药洗脱微球的制备方法
CN106693040A (zh) * 2016-12-12 2017-05-24 江南大学 一种可载药聚乙烯醇洗脱微球的制备方法
CN106729953A (zh) * 2016-12-29 2017-05-31 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 一种功能化改性聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法
CN106822983A (zh) * 2016-12-29 2017-06-13 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 一种用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球及其制备方法
CN107050501A (zh) * 2016-12-29 2017-08-18 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 一种可视化多羟基聚合体栓塞微球及其制备方法
CN107854720A (zh) * 2017-12-28 2018-03-30 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球及其制备方法
CN107899066A (zh) * 2017-12-01 2018-04-13 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 阳离子多羟基聚合物栓塞微球及其制备方法
CN108114308A (zh) * 2017-12-28 2018-06-05 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 具有高密度元素的自显影栓塞微球及其制备方法
CN108686259A (zh) * 2018-07-12 2018-10-23 中国人民解放军总医院 用于血管内栓塞x线下可显影的载药微球及其制备方法
CN108744020A (zh) * 2018-06-12 2018-11-06 杭州艾力康医药科技有限公司 一种离子交换型聚乙烯醇微球的制备方法
CN109667170A (zh) * 2018-12-29 2019-04-23 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 一种高分子微球的着色工艺
CN111202206A (zh) * 2020-03-03 2020-05-29 武汉轻工大学 呕吐毒素脱毒剂及其制备方法、及呕吐毒素的脱除方法
CN112316199A (zh) * 2020-11-16 2021-02-05 江南大学 一种改性羧甲基壳聚糖微球及其制备方法和应用
CN113694248A (zh) * 2021-09-13 2021-11-26 中山大学 一种基于可溶性淀粉的栓塞微球及其制备和应用
CN114478927A (zh) * 2022-01-26 2022-05-13 科睿驰（深圳）医疗科技发展有限公司 一种栓塞微球及梯度交联制备方法
CN114621491A (zh) * 2022-03-23 2022-06-14 克林纳奇（荆州）高分子科技有限公司 一种聚乙烯醇类多孔栓塞微球的制作方法
CN114790661A (zh) * 2022-05-30 2022-07-26 上海益思妙医疗器械有限公司 一种高分子微球的染色方法
WO2023035384A1 (zh) * 2021-09-10 2023-03-16 苏州浩微生物医疗科技有限公司 水凝胶栓塞微球及其制备方法
CN116444734A (zh) * 2023-04-04 2023-07-18 苏州浩微生物医疗科技有限公司 一种可降解水凝胶微球及其制备方法和应用
WO2023226141A1 (zh) * 2022-05-27 2023-11-30 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 一种载药微球及其制备方法
US11925708B1 (en) 2022-09-23 2024-03-12 Jiangnan University Method for making modified polyvinyl alcohol embolic microsphere
CN119033992A (zh) * 2024-08-30 2024-11-29 南京康友医疗科技有限公司 一种具有互穿聚合物网络结构的栓塞微球及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663410A (en) * 1985-08-06 1987-05-05 Air Products And Chemicals, Inc. Polymers of self- and hydroxyl reactive formaldehyde-free cyclic hemiamidal and hemiamide ketal crosslinking monomers
CN1156411A (zh) * 1994-08-10 1997-08-06 因捷尔拂勒小夫涅德列娜契斯卡耶公司 生物相容性水凝胶
WO2001068721A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-20 Biocure, Inc. Tissue bulking and coating compositions
CN101125225A (zh) * 2007-08-10 2008-02-20 苏州迦俐生生物医药科技有限公司 微球型栓塞剂及其制备工艺
CN101670095A (zh) * 2009-04-13 2010-03-17 北京大学 一种用于栓塞治疗的药物组合物及其制备方法
CN101810587A (zh) * 2007-08-10 2010-08-25 苏州迦俐生生物医药科技有限公司 微球型栓塞剂的制备工艺

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7838035B2 (en) * 2006-04-11 2010-11-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Microsphere powder of high density, swellable, deformable, durable occlusion-forming microspheres
CN101716349B (zh) * 2009-12-16 2012-02-08 北京大学 一种用于栓塞治疗和止痛的药物组合物及其制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663410A (en) * 1985-08-06 1987-05-05 Air Products And Chemicals, Inc. Polymers of self- and hydroxyl reactive formaldehyde-free cyclic hemiamidal and hemiamide ketal crosslinking monomers
CN1156411A (zh) * 1994-08-10 1997-08-06 因捷尔拂勒小夫涅德列娜契斯卡耶公司 生物相容性水凝胶
WO2001068721A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-20 Biocure, Inc. Tissue bulking and coating compositions
CN101125225A (zh) * 2007-08-10 2008-02-20 苏州迦俐生生物医药科技有限公司 微球型栓塞剂及其制备工艺
CN101810587A (zh) * 2007-08-10 2010-08-25 苏州迦俐生生物医药科技有限公司 微球型栓塞剂的制备工艺
CN101670095A (zh) * 2009-04-13 2010-03-17 北京大学 一种用于栓塞治疗的药物组合物及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张猛等: ""共价负载阿霉素栓塞微球的制备及缓释性能研究"", 《应用化工》, vol. 43, no. 3, 31 March 2014 (2014-03-31) *
王新霞等: ""羟基乙酸乙基纤维素微球的研制"", 《第二军医大学学报》, vol. 33, no. 5, 31 May 2012 (2012-05-31), pages 532 - 535 *

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106110334B (zh) * 2016-08-08 2019-11-15 江南大学 一种表面功能化可载药洗脱微球的制备方法
CN106110334A (zh) * 2016-08-08 2016-11-16 江南大学 一种表面功能化可载药洗脱微球的制备方法
CN106693040A (zh) * 2016-12-12 2017-05-24 江南大学 一种可载药聚乙烯醇洗脱微球的制备方法
CN106729953A (zh) * 2016-12-29 2017-05-31 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 一种功能化改性聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法
CN106822983A (zh) * 2016-12-29 2017-06-13 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 一种用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球及其制备方法
CN107050501A (zh) * 2016-12-29 2017-08-18 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 一种可视化多羟基聚合体栓塞微球及其制备方法
CN107899066A (zh) * 2017-12-01 2018-04-13 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 阳离子多羟基聚合物栓塞微球及其制备方法
CN108114308A (zh) * 2017-12-28 2018-06-05 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 具有高密度元素的自显影栓塞微球及其制备方法
WO2019129237A1 (zh) * 2017-12-28 2019-07-04 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球及其制备方法
CN108114308B (zh) * 2017-12-28 2021-08-06 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 具有高密度元素的自显影栓塞微球及其制备方法
CN107854720A (zh) * 2017-12-28 2018-03-30 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球及其制备方法
CN108744020A (zh) * 2018-06-12 2018-11-06 杭州艾力康医药科技有限公司 一种离子交换型聚乙烯醇微球的制备方法
CN108686259A (zh) * 2018-07-12 2018-10-23 中国人民解放军总医院 用于血管内栓塞x线下可显影的载药微球及其制备方法
CN109667170A (zh) * 2018-12-29 2019-04-23 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 一种高分子微球的着色工艺
CN111202206A (zh) * 2020-03-03 2020-05-29 武汉轻工大学 呕吐毒素脱毒剂及其制备方法、及呕吐毒素的脱除方法
CN112316199A (zh) * 2020-11-16 2021-02-05 江南大学 一种改性羧甲基壳聚糖微球及其制备方法和应用
WO2023035384A1 (zh) * 2021-09-10 2023-03-16 苏州浩微生物医疗科技有限公司 水凝胶栓塞微球及其制备方法
CN113694248A (zh) * 2021-09-13 2021-11-26 中山大学 一种基于可溶性淀粉的栓塞微球及其制备和应用
CN113694248B (zh) * 2021-09-13 2023-03-17 中山大学 一种基于可溶性淀粉的栓塞微球及其制备和应用
CN114478927A (zh) * 2022-01-26 2022-05-13 科睿驰（深圳）医疗科技发展有限公司 一种栓塞微球及梯度交联制备方法
CN114621491A (zh) * 2022-03-23 2022-06-14 克林纳奇（荆州）高分子科技有限公司 一种聚乙烯醇类多孔栓塞微球的制作方法
CN114621491B (zh) * 2022-03-23 2023-03-10 克林纳奇（荆州）高分子科技有限公司 一种聚乙烯醇类多孔栓塞微球的制作方法
WO2023226141A1 (zh) * 2022-05-27 2023-11-30 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 一种载药微球及其制备方法
CN114790661A (zh) * 2022-05-30 2022-07-26 上海益思妙医疗器械有限公司 一种高分子微球的染色方法
US11925708B1 (en) 2022-09-23 2024-03-12 Jiangnan University Method for making modified polyvinyl alcohol embolic microsphere
CN116444734A (zh) * 2023-04-04 2023-07-18 苏州浩微生物医疗科技有限公司 一种可降解水凝胶微球及其制备方法和应用
CN116444734B (zh) * 2023-04-04 2024-01-30 苏州浩微生物医疗科技有限公司 一种可降解水凝胶微球及其制备方法和应用
CN119033992A (zh) * 2024-08-30 2024-11-29 南京康友医疗科技有限公司 一种具有互穿聚合物网络结构的栓塞微球及其制备方法
CN119033992B (zh) * 2024-08-30 2025-06-20 南京康友医疗科技有限公司 一种具有互穿聚合物网络结构的栓塞微球及其制备方法

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