CN117771420A - 一种聚乳酸羟基乙酸共聚物微球及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物材料领域，具体涉及一种聚乳酸羟基乙酸共聚物微球及其应用。本发明以聚乳酸‑羟基乙酸共聚物(PLGA)为微球原料，通过乳液聚合或微流控方法，将具有良好MRI/NIR‑II双模态影像性能的稀土下转化纳米探针、阿霉素（DOX）等化疗药物装载或吸附到微球上，制备具有MRI/NIR‑II双模态影像性能的多功能TACE微球。
Description
技术领域
本发明属于生物材料领域，具体涉及一种聚乳酸羟基乙酸共聚物微球及其应用。
背景技术
肝细胞癌（HCC，简称肝癌）是常见的恶性肿瘤之一。手术切除是肝癌最有效的根治手段，然而由于肝癌发病早期症状隐匿，且病程发展迅速，多数患者确诊时已处于中晚期，失去了手术的指征。
经肝动脉化疗栓塞（Transcather arterial chemoembolization，TACE）是用导管将装载化疗药物的栓塞剂（碘油、微球等），灌注到肿瘤的供血血管中，通过阻塞肿瘤血供、释放化疗药物，协同治疗肝癌。相比于传统化疗，TACE可使化疗药物富集在肿瘤区域，减少药物在正常组织中的分布，更安全、有效，被推荐为不可切除中晚期肝癌患者姑息治疗与降期治疗的首选疗法。目前临床使用的商业化TACE微球主要有5种：1、英国的Biocompatibles公司生产的DC/LC Bead；2、由美国BioSphsre公司推出的HepaSphere微球（又称QuadraSpheres微球）；3、由美国CeloNova BioSciences公司研发的TANDEM微球（又称Oncozene微球）；4、由比利时Terumo公司生产的LifePearl微球；5、中国恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司研发的CalliSpheres微球。但这些微球均没有影像造影功能，存在不易对其体内分布进行准确的评估的缺陷。
部分患者行TACE术后，肿瘤缩小，卫星病变消失，使其达到手术切除的手术指征。研究发现，对TACE有完全反应的患者，经TACE治疗降期后再行挽救性肝切除术，可显著提高患者5年生存率，延长总生存期。而目前商业化微球亦不具备在降期成功后残余肿瘤根治性切除术中为临床医生提供手术导航的功能，临床医生可能在手术中切除过多的正常肝组织或未切净肿瘤组织，影响患者的恢复与预后。
因此，研发一种具有磁共振（MRI）造影功能，同时兼具近红外二区（NIR-II）荧光性能的多功能TACE微球，以实现对微球在体分布精准评估，并为成功降期后根治性手术进行精准的NIR-II荧光导航功能，具有重要的应用价值与临床意义。
发明内容
本发明以聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为微球原料，通过乳液聚合或微流控方法，将具有良好MRI/NIR-II双模态影像性能的稀土下转化纳米探针（RENPs）与阿霉素（DOX）、顺铂、吉非替尼等化疗药物装载或吸附到微球上，制备具有MRI/NIR-II双模态影像性能的多功能TACE微球。
为了解决上述存在的技术问题，本申请提供如下技术方案：
本发明提供一种聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微球，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球通过微流控注射成型后冷冻干燥得到；
所述微流控注射时，内相为含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物，NaGdF4:Nd@NaGdF4核壳纳米粒子和化疗药物的有机溶剂；外相为含有聚乙烯醇（PVA）的水。
优选的，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物、NaGdF4:Nd@NaGdF4中的钆元素和化疗药物的质量比为20-100：1-10：1-20。
具体的，所述NaGdF4:Nd@NaGdF4通过经典的液体-固体-溶液(LSS)策略合成了单分散的超小型稀土氟化物纳米团簇[NaLnF4(Ln = Gd/Nd]前体，制备方法如现有技术（Duan,G., et al., NIR-II fluorescence nanoprobe based on Erbium for fallopian tubediseases diagnosis. Materials&Design, 2023. 227.），具体方法如下：
将1.2 g的氢氧化钠、4 mL的水、9 mL的乙醇和20 mL的油酸依次加入50 的三颈烧瓶中，搅拌10 min。然后，将0.475 mol/L的六水合氯化钆和0.025 mol/L的六水合氯化钕混合水溶液1 mL加入4 mL、0.5 mol/L的氟化钠溶液中，搅拌60 min，得到NaGdF4:5%Nd。
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将NaGdF4:5%Nd溶液加入含有6 mL的油酸和10 mL的十八烯三颈烧瓶中。在70℃条件下用氮气(N2)冲洗30 min除去环己烷，加热至280℃，于280℃下搅拌反应30 min。冷却至室温（25±5℃）后，将反应溶液加入2 mL的NaGdF4(0.5 mmol)纳米团簇溶液、6 mL油酸和10mL的十八烯，搅拌60 min制备油酸包被的所述NaGdF4:Nd@ NaGdF4核壳纳米粒子。
优选的，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物在有机溶剂中的浓度为1-20 mg/mL。
优选的，所述化疗药物为阿霉素（DOX）、顺铂或吉非替尼。
优选的，所述有机溶剂为碳酸二甲酯。
优选的，所述外相中，聚乙烯醇在水中的浓度为1-10wt%。
优选的，所述微流控注射时，外相的流速为500-1500 μL/h。
优选的，所述微流控注射时，内相的流速为150-400 μL/h。
优选的，所述微流控注射成型后静置3-6 h挥发有机溶剂。
进一步地，所述挥发后用水清洗2-4次。
本发明还提供上述聚乳酸羟基乙酸共聚物微球在肝癌经肝动脉栓塞治疗药物的装载和释放中的应用。
本发明还提供上述聚乳酸羟基乙酸共聚物微球在磁共振造影及用于肝癌降期后的手术切除荧光导航中的应用。
本发明的技术方案相比现有技术具有以下优点：
本发明以聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为微球原料，通过乳液聚合或微流控方法，将具有良好MRI/NIR-II双模态影像性能的稀土下转化纳米探针、阿霉素（DOX）等化疗药物装载或吸附到微球上，制备具有MRI/NIR-II双模态影像性能的多功能TACE微球。
附图说明
图1为PLGA微球的形貌与表征图。
图2为包载RENPs的PLGA微球的扫描电镜分析图。
图3为PLGA微球的生物相容性测试图。
图4为PLGA微球在体内外的成像效果；其中，PLGA MS为聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球；PLGA-DOX MS为吸附有阿霉素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球；PLGA-Re MS为装载有RENPs的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球；PLGA-DOX-Re MS为同时装载或吸附有RENPs和阿霉素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球，即实施例中的PLGA@Re-DOX微球。
图5为PLGA微球装载阿霉素的性能测试图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
将100 mg的PLGA原料以及具有MRI/NIR-II成像性能的RENPs（NaGdF4:Nd@NaGdF4，简称Re，按照钆Gd元素质量剂量:10 mg）、10 mg的DOX溶解于10 mL碳酸二甲酯溶液中作为内相（分散相）；将聚乙烯醇（PVA）在水中溶解成浓度为10wt%的PVA（聚乙烯醇）水溶液作为外相（连续相）；两相分别注入注射器，通过注射泵调节注射器微流控芯片通道内液体的流速（外相：1000 μL/h；内相：200 μL/h）制备装载Re和DOX的PLGA@Re-DOX微球。收集制备的PLGA@Re-DOX微球，在通风橱放置5小时以挥发碳酸二甲酯。然后使用超纯水清洗微球3次，使用冷冻干燥机冻干处理，收集微球。
实施例2
将20 mgPLGA原料以及具有MRI/NIR-II成像性能的RENPs（NaGdF4:Nd@NaGdF4，简称Re，按照钆Gd元素质量剂量：1 mg）、1 mg的DOX溶解于5 mL碳酸二甲酯溶液中作为内相（分散相）；将聚乙烯醇（PVA）在水中溶解成浓度为1wt%的PVA水溶液作为外相（连续相）；两相分别注入注射器，通过注射泵调节注射器微流控芯片通道内液体的流速（外相：500 μL/h；内相：150 μL/h）制备装载Re和DOX的PLGA@Re-DOX微球。收集制备的PLGA@Re-DOX微球，在通风橱放置3小时以挥发碳酸二甲酯。然后使用超纯水清洗微球3次，使用冷冻干燥机冻干处理，收集微球。
实施例3
将100 mg的PLGA原料以及具有MRI/NIR-II成像性能的RENPs（NaGdF4:Nd@NaGdF4，简称Re，按照钆Gd元素质量剂量：10 mg）、20 mg的DOX溶解于15 mL碳酸二甲酯溶液中作为内相（分散相）；将聚乙烯醇（PVA）在水中溶解成浓度为10wt%的PVA水溶液作为外相（连续相）；两相分别注入注射器，通过注射泵调节注射器微流控芯片通道内液体的流速（外相：1500 μL/h；内相：400 μL/h）制备装载Re和DOX的PLGA@Re-DOX微球。收集制备的PLGA@Re-DOX微球，在通风橱放置6小时以挥发碳酸二甲酯。然后使用超纯水清洗微球3次，使用冷冻干燥机冻干处理，收集微球。
效果评价
图1为PLGA微球的形貌与表征图，其中a为光学显微镜观察的微球形貌，b为微球的粒径统计图，c为扫描电子显微镜观察凝胶微球的形貌图。
从图中可以看出，所制备微球尺寸均一，粒径为294±7 μm；扫描电镜显示其表面光滑，呈球形。
图2为通过扫描电镜能谱分析观测微球碳、氧和钆元素的信号与定位。图中显示微球成功的包载ReNps，钆在微球中广泛分布。
图3中，a和b为微球的溶血实验，c为微球对兔间变表皮鳞癌瘤细胞（VX2）和人脐静脉血管内皮细胞（HUVEC）的细胞毒性测试。
微球的溶血实验过程如下：取1mL新鲜兔血，加入约10 mL的PBS溶液，摇匀，每分钟1000～1500转离心15分钟，除去上清液。沉淀的红细胞再用PBS溶液按上述方法洗涤2～3次，至上清液不显红色为止。将所得红细胞用PBS溶液制成4%的混悬液，供试验用。在2mL离心管中配置PLGA微球浓度为1000、500、250、125、阴性(0) μg/mL 组和阳性（水）对照组；孵育1h后，1000g离心3min；拍明场。小心吸取100μL上清液至新96孔板中，检测OD540nm值。
溶血率（%）=（OD样本测试组-OD阴性对照组）÷（OD阳性对照组-OD阴性对照组）×100 %；其中，OD的意思是吸光度。
a和b为了验证PLGA血液相容性，分别用兔血进行了体外溶血实验，验证PLGA微球的血液生物相容性。溶血实验显示PLGA 溶血值较低，与PBS相似。溶血实验表明DP MS不具有溶血特性，表明了其良好的血液生物相容性。图3中的c为了确认PLGA微球的细胞毒性，将PLGA微球与VX2和HUVEC细胞共孵育。结果显示，PLGA微球对细胞没有细胞毒性，甚至在浓度为50mg/mL时，都没有表现出明显毒性。
图4中，a为PLGA微球在体外成像效果，b为PLGA微球在肝内成像效果图中表现出PLGA@Re-DOX微球和PLGA@Re微球具有良好的体内外近红外二区成像性能。
图5中，a为光学显微镜观察装载盐酸阿霉素的PLGA微球；b为不同PLGA:DOX下的药物包封率，c为DOX药物释放曲线。
图5的b中，不同PLGA质量：DOX质量比例下的药物包封率。在一定比例范围内，随着比例的增大，包封率提高。图5的c中，PLGA@Re-DOX微球在pH=6.5和7.4的PBS缓冲液中都具有药物缓慢释放的性质。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (8)
1.聚乳酸羟基乙酸共聚物微球在磁共振造影及用于肝癌降期后的手术切除荧光导航中的应用，其特征在于，所述聚乳酸羟基乙酸共聚物微球通过微流控注射成型后冷冻干燥得到；
所述微流控注射时，内相为含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物，NaGdF4:Nd@NaGdF4核壳纳米粒子和化疗药物的有机溶剂；外相为含有聚乙烯醇的水。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物、NaGdF4:Nd@NaGdF4中的钆元素和化疗药物的质量比为20-100：1-10：1-20。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物在有机溶剂中的浓度为1-20 mg/mL。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化疗药物为阿霉素、顺铂或吉非替尼。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述外相中，聚乙烯醇在水中的浓度为1-10wt%。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述微流控注射时，外相的流速为500-1500μL/h。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述微流控注射时，内相的流速为150-400 μL/h。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述微流控注射成型后静置3-6 h挥发有机溶剂。
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