CN113797357A - 一种给药系统、给药系统的制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种给药系统的制备方法，包括磁性纳米的制备；包括采用热分解法合成油酸修饰的油溶性磁性纳米Fe3O4；下转换稀土纳米的制备；CREKA‑PEG2000‑DSPE的制备；采用薄膜水化方法制备CREKA修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体。本发明制备的肿瘤特异性靶向多肽CREKA修饰的共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体给药系统，通过其表面的CREKA使用体内噬菌体技术剔选的归巢肽，能特异性与靶向恶性肿瘤间质过表达的FFC结合，实现恶性肿瘤在FFC分子水平的MRI/NIR‑II荧光双模态成像，进而获得更全面的诊断信息，为实现乳腺癌的早期精准诊断提供可能。本发明还提供一种给药系统及应用。

Description

一种给药系统、给药系统的制备方法及应用
技术领域
本发明涉及纳米生物材料技术领域，具体涉及一种给药系统、给药系统的制备方法及应用。
背景技术
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，2018年CA杂志发表的最新的调查研究显示其发病率和死亡率分别高居女性恶性肿瘤的第1位和第5位，每年新增近210万病例，并导致超过62万患者死亡。近年来随着早期乳腺癌诊断率的提高，手术方法的改进和综合治疗的应用，乳腺癌的治愈率有所提高。因此提高早期乳腺癌的检出率，将能大大的提高患者的生存周期。
分子影像技术的出现为恶性肿瘤在分子水平上的检测诊断提供了方法，磁共振成像技术是目前分子影像领域最有前景的成像手段，借助于MRI技术可多角度、多平面成像，能够准确提供解剖形态和功能信息，能够实现对病灶更好地进行定位定性。
另外，近年来近红外二区成像技术研究也是分子影像领取的研究热点。该成像技术克服了传统荧光成像在体内应用时的强组织吸收、散射和自发荧光干扰，在活体成像中可实现更高的组织穿透深度和空间分辨率，被视为具有潜力的下一代活体荧光成像技术。但单纯的MRI或者是NIR-二成像模式对乳腺癌早期病灶及远处转移病灶的诊断及精确定位存在一定局限性。比如磁共振成像对比剂在体内应用时特异性不足，难以实现微小转移灶与周围正常组织的清晰对比，易导致漏诊，此外单次的MRI扫面难以实现全身转移灶的全面精准定位。而近红外二区成像技术一次成像即能实现全身病灶的精准定位，但受其穿透深度和软组织分辨率不足的影响而应用受限。
发明内容
针对现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种给药系统、给药系统的制备方法及应用。
本发明的技术方案概述如下：
一方面，本发明提供一种给药系统，采用如上所述的给药系统的制备方法制备，所述给药系统为CREKA修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体给药系统，包括CREKA修饰的脂质体、下转换稀土纳米和磁性纳米；所述CREKA修饰的脂质体、下转换稀土纳米和磁性纳米的质量百分比分别为CREKA修饰脂质体99.19％，下转换稀土纳米0.405％，磁性纳米0.405％。
进一步地，所述CREKA修饰的脂质体至少包括卵磷脂、胆固醇、CREKA-PEG2000-DSPE；且卵磷脂、胆固醇、CREKA-PEG2000-DSPE的摩尔比为2：1：0.05-0.77。
进一步地，所述CREKA-PEG2000-DSPE中的聚乙二醇的分子量为200。
进一步地，还包括DSPE-PEG-MAL；其中，卵磷脂、胆固醇、CREKA-PEG2000-DSPE、DSPE-PEG-MAL的摩尔比为2：1：0.05-0.77：0-0.62。
另一方面，本发明还提供一种给药系统的制备方法，包括：
S1、磁性纳米的制备；包括采用热分解法合成油酸修饰的油溶性磁性纳米Fe3O4；
S2、下转换稀土纳米的制备；
S3、CREKA-PEG2000-DSPE的制备；
S4、采用薄膜水化方法制备CREKA修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体。
进一步地，所述磁性纳米的制备，包括：
将2mmol的Fe(acac)3、5mmol的1,2-十二烷二醇、6mmol的油酸、6mmol的油胺常温溶于20mL二苄醚中，通入氮气，反应及冷却后，利用磁铁收集黑色产物，乙醇洗涤后得油酸修饰的磁性纳米Fe3O4。
进一步地，所述下转换稀土纳米的制备，包括：
S21、采用水热法制备核壳前驱体：
取172.19mg的Gd2O3和8.4mg的Nd2O3或181.25mg的Gd2O3加入到含有11mL三氟乙酸和水混合试剂，在100℃下反应24小时；将所得溶液在60℃下干燥，得到Gd(CF3COO)3和Gd(CF3COO)3:5％Nd前驱体的粉末；
S22、采用热分解法制备NaGdF4:5％Nd核纳米晶体：
取15mL油酸和15mL的1-18烯加入含有Gd(CF3COO)3:5％Nd前驱体粉末的烧瓶中，加入12mmol氟化钠，搅拌至透明；除去水和氧气后，在真空下搅拌1小时，然后在通氩气条件下以3.8℃/min的速率将温度升至290℃后反应1小时；
反应完毕后冷却，加入过量乙醇，将得到的产物洗涤并离心分离；
收集产物在水浴超声条件下分散在环己烷中；转移后用环己烷和乙醇的混合溶液洗涤后干燥，得到的产物溶解至11mL环己烷溶液中，得到NaGdF4:5％Nd环己烷溶液；
S23、制备NaGdF4:5％Nd@NaGdF4核壳纳米：
取15mL油酸和15mL的1-18烯加入含有3mL的NaGdF4:5％Nd环己烷溶液的烧瓶中，加入0.361g的Gd(CF3COO)3和12mmol氟化钠然后搅拌至透明；除去水和氧气后在真空下搅拌；在通氩气条件下以3.8℃/min的速率将温度升至290℃后反应1小时；
反应完毕后加入过量乙醇，放置过夜，将得到的产物洗涤并离心分离；
收集产物在水浴超声条件下分散在环己烷中；转移后用环己烷和乙醇的混合溶液洗涤后干燥，得到的产物溶解至11mL环己烷溶液，得到NaGdF4:5％Nd@NaGdF4核壳纳米。
进一步地，所述CREKA-PEG2000-DSPE的制备，包括：
由巯基与脂质成分DSPE-PEG2000-Mal的马来酰亚胺基团以1:3摩尔比在PBS中避光条件下反应至少4小时。
进一步地，采用薄膜水化方法制备CREKA修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体，包括：
卵磷脂、胆固醇、CREKA-PEG2000-DSPE、DSPE-PEG-Mal、磁性纳米和下转换稀土纳米溶于三氯甲烷，40℃旋转蒸发除去有机溶剂并形成脂质薄膜，加入PBS溶液将其水化；
其中，卵磷脂、胆固醇、CREKA-PEG2000-DSPE的摩尔比为2：1：0.15-0.77：0.62。
另一方面，本发明还提供一种给药系统在生物成像方面的应用，如上所述的给药系统通过CREKA与乳腺癌细胞间质过表达的纤维连接蛋白的特异性结合，实现对恶性肿瘤在分子水平的MRI/NIR-II荧光双模态成像。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：本发明提供的制备方法制备的肿瘤特异性靶向多肽CREKA修饰的共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体给药系统，通过其表面的CREKA使用体内噬菌体技术剔选的归巢肽，能特异性与靶向恶性肿瘤间质过表达的FFC结合，实现恶性肿瘤在FFC分子水平的MRI/NIR-II荧光双模态成像，进而获得更全面的诊断信息，为实现乳腺癌的早期精准诊断提供可能。通过对肿瘤组织过表达的FFC的特异性识别来实现成像探针在靶部位的高度蓄积，是实现更早期、更精准的肿瘤诊断的重要策略。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。本发明的具体实施方式由以下实施例及其附图详细给出。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为本发明中磁性纳米(Fe3O4)的透射电镜观察结果；
图2是下转换稀土纳米材料(DCNP)的X射线衍射结果；
图3是下转换稀土纳米材料(DCNP)的透射电镜观察结果；
图4是CREKA修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体给药系统的透射电镜观察结果；
图5是CREKA修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体给药系统的在808nm近红外激光下的荧光光谱图和荧光照片；
图6是CREKA修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体给药系统的乳腺癌的MRI/NIR-II联合的双模态成像照片。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，本发明的前述和其它目的、特征、方面和优点将变得更加明显，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
接下来，结合附图以及具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
本发明提供一种给药系统，给药系统为CREKA修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体给药系统，包括CREKA修饰的脂质体、下转换稀土纳米和磁性纳米；CREKA修饰的脂质体、下转换稀土纳米和磁性纳米的质量百分比分别为CREKA修饰脂质体99.19％，下转换稀土纳米0.405％，磁性纳米0.405％。
CREKA修饰的脂质体至少包括卵磷脂、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-肿瘤靶向蛋白；且卵磷脂、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-肿瘤靶向蛋白的摩尔比为2：1：0.05-0.77。
二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-肿瘤靶向蛋白(CREKA-PEG2000-DSPE)中的聚乙二醇(PEG)的分子量为200。
还包括磷脂聚乙二醇马来酰亚胺(DSPE-PEG-MAL)，其中，卵磷脂、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-肿瘤靶向蛋白、磷脂聚乙二醇马来酰亚胺的摩尔比为2：1：0.05-0.77：0-0.62。
本实施例还提供一种给药系统的制备方法，包括：
S1、磁性纳米的制备；包括采用热分解法合成油酸修饰的油溶性磁性纳米Fe3O4；
S2、下转换稀土纳米的制备；
S3、CREKA-PEG2000-DSPE(二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-肿瘤靶向蛋白)的制备；
S4、采用薄膜水化方法制备CREKA修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体。
其中，S1磁性纳米的制备，包括：
将2mmol的Fe(acac)3(三乙酰丙酮铁)、5mmol的1,2-十二烷二醇、6mmol的油酸、6mmol的油胺常温溶于20mL二苄醚中，通入氮气，200℃反应30min后，265℃继续反应30min，冷却室温，利用磁铁收集黑色产物，乙醇洗涤数遍即得油酸修饰的磁性纳米Fe3O4。
S2下转换稀土纳米的制备，包括：
S21、采用水热法制备核壳前驱体：
取172.19mg的Gd2O3和8.4mg的Nd2O3或181.25mg的Gd2O3加入到含有11mL三氟乙酸和水混合试剂，然后置于反应釜中，使反应物在100℃下反应24小时；将所得溶液转移到三颈烧瓶中并在60℃下干燥直至水和酸完全蒸发，得到Gd(CF3COO)3和Gd(CF3COO)3:5％Nd前驱体的粉末；
其中，Gd2O3、Nd2O3、Gd2O3的摩尔量分别是0.475mmol、0.025mmol、0.5mmol，三氟乙酸和水的体积比为9：2。
S22、采用热分解法制备NaGdF4:5％Nd核纳米晶体：
取15mL油酸和15mL的1-18烯加入含有Gd(CF3COO)3:5％Nd前驱体粉末的烧瓶中，加入12mmol氟化钠，然后搅拌直至溶液变透明；将反应液加热至110℃以除去水和氧气，在真空下搅拌1小时，然后在通氩气条件下以3.8℃/min的速率将温度升至290℃后反应1小时；
反应完毕，将反应混合物自然冷却至室温后，向烧瓶中加入过量乙醇，放置过夜；将得到的产物用乙醇洗涤数次并离心分离；收集产物在水浴超声条件下分散在环己烷中并放置6小时以分离过量的氟化钠；将上清液转移到另一个离心管中，用环己烷和乙醇的混合溶液洗涤数次，产物在60℃下真空干燥12h，得到的产物溶解至11mL环己烷溶液中，得到NaGdF4:5％Nd环己烷溶液。其中，环己烷和乙醇体积比＝1:4。
S23、制备NaGdF4:5％Nd@NaGdF4核壳纳米：
取15mL油酸和15mL的1-18烯加入含有3mL的NaGdF4:5％Nd环己烷溶液的烧瓶中，加入0.361g的Gd(CF3COO)3和12mmol氟化钠然后搅拌直至溶液变透明；将反应液加热至110℃以除去水和氧气，在真空下搅拌1小时，然后在通氩气条件下以3.8℃/min的速率将温度升至290℃后反应1小时，反应完毕，将反应混合物自然冷却至室温后，向烧瓶中加入过量乙醇，放置过夜；
将得到的产物用乙醇洗涤数次并离心分离；收集产物在水浴超声条件下分散在环己烷中并放置6小时以分离过量的氟化钠；将上清液转移到另一个离心管中，用环己烷和乙醇的混合溶液洗涤数次，产物在60℃下真空干燥12h，得到的产物溶解至11mL环己烷溶液，得到NaGdF4:5％Nd@NaGdF4核壳纳米。其中，环己烷和乙醇体积比＝1:4。
CREKA-PEG2000-DSPE(二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-肿瘤靶向蛋白)的制备，包括：
由巯基与脂质成分DSPE-PEG2000-Mal的马来酰亚胺基团以1:3摩尔比在PBS中避光条件下反应至少4小时。其中，PBS溶液参数为0.01M，pH7.4。
采用薄膜水化方法制备CREKA修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体，包括：
卵磷脂、胆固醇、CREKA-PEG2000-DSPE、DSPE-PEG-Mal、(DSPE-PEG2000-Mal)，磁性纳米(SPIO)和下转换稀土纳米(DCNP)溶于三氯甲烷，40℃旋转蒸发除去有机溶剂并形成脂质薄膜，加入一定量的PBS溶液将其水化，冰浴探头超声4min，制备得到CREKA-Lipo/DCNP/SPIO；
其中，卵磷脂、胆固醇、CREKA-PEG2000-DSPE的摩尔比为2：1：0.15-0.77：0.62。
一种给药系统在生物成像方面的应用，如权利要求n的给药系统通过CREKA与乳腺癌细胞间质过表达的纤维连接蛋白的特异性结合，实现对恶性肿瘤在分子水平的MRI/NIR-II荧光双模态成像。
本发明提供的制备方法制备的肿瘤特异性靶向多肽CREKA修饰的共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体给药系统，通过其表面的CREKA使用体内噬菌体技术剔选的归巢肽，能特异性与靶向恶性肿瘤间质过表达的FFC结合，实现恶性肿瘤在FFC分子水平的MRI/NIR-II荧光双模态成像，进而获得更全面的诊断信息，为实现乳腺癌的早期精准诊断提供可能。通过对肿瘤组织过表达的FFC的特异性识别来实现成像探针在靶部位的高度蓄积，是实现更早期、更精准的肿瘤诊断的重要策略。
实施例一：
S1、采用热分解法合成油酸修饰的油溶性SPIO:将Fe(acac)3(2mmol)、1,2-十二烷二醇(5mmol)、油酸(6mmol)和油胺(6mmol)常温溶于20mL二苄醚中，通入氮气，200℃反应30min后，265℃继续反应30min，冷却室温，利用磁铁收集黑色产物，乙醇洗涤数遍即得油酸修饰的SPIO。
采用透射电子显微镜对SPIO纳米粒进行表观形貌观察。参考图1，称取一定纳米粒分散于去三氯甲烷中得到浓度为0.1mg/mL的纳米粒溶液，再将样品滴于覆盖有碳膜的铜网上，在室温下晾干后通过透射电镜(80kV)可观察到纳米粒形态呈规则六边形，且粒径大小约为7nm左右，且较均一。
S2、下转换稀土纳米材料(DCNP)的制备。
S21，采用水热法合成前驱体。取172.19mg Gd2O3(0.475mmol)和8.4mg Nd2O3(0.025mmol)或181.25mg Gd2O3(0.5mmol)加入到含有11mL三氟乙酸和水混合试剂(体积比＝9：2)，然后置于反应釜中，使反应物在100℃下反应24小时。将所得溶液转移到三颈烧瓶中并在60℃下干燥直至水和酸完全蒸发，得到Gd(CF3COO)3和Gd(CF3COO)3:5％Nd前驱体的粉末。S22、NaGdF4:5％Nd核纳米晶体的制备。采用热分解法制备核NaGdF4:5％Nd。取15mL油酸和15mL的1-十八烯加入含有Gd(CF3COO)3:5％Nd前驱体粉末的烧瓶中，加入12mmol的氟化钠，然后搅拌直至溶液变透明。将反应液加热至110℃以除去水和氧气，在真空下搅拌1小时，然后在通氩气条件下以3.8℃/min的速率将温度升至290℃后反应1小时。反应完毕，将反应混合物自然冷却至室温后，向烧瓶中加入过量乙醇，放置过夜。将得到的产物用乙醇洗涤数次并离心分离。收集产物在水浴超声条件下分散在环己烷中并放置6小时以分离过量的氟化钠。将上清液转移到另一个离心管中，用环己烷和乙醇的混合溶液(体积比＝1:4)洗涤数次。产物在60℃下真空干燥12h。得到的产物溶解至11mL环己烷溶液中，得到NaGdF4:5％Nd环己烷溶液。
S23、NaGdF4:5％Nd@NaGdF4核壳纳米晶体的制备。与上一步的操作过程一致。取15mL油酸和15mL的1-十八烯加入含有3mL的NaGdF4:5％Nd环己烷溶液的烧瓶中，加入0.361g的Gd(CF3COO)3和12mmol氟化钠然后搅拌直至溶液变透明。将反应液加热至110℃以除去水和氧气，在真空下搅拌1小时，然后在通氩气条件下以3.8℃/min的速率将温度升至290℃后反应1小时。反应完毕，将反应混合物自然冷却至室温后，向烧瓶中加入过量乙醇，放置过夜。将得到的产物用乙醇洗涤数次并离心分离。收集产物在水浴超声条件下分散在环己烷中并放置6小时以分离过量的氟化钠。将上清液转移到另一个离心管中，用环己烷和乙醇的混合溶液(体积比＝1:4)洗涤数次。产物在60℃下真空干燥12h。得到的产物溶解至11mL环己烷溶液中。
将干燥好的NaGdF4:5％Nd@NaGdF4核壳纳米晶体进行X射线衍射仪检测，分析确定载体的晶型，衍射仪的工作条件是Cu Kα波段，石墨单色器，管流300mA,管压40kV，扫描步长是0.02。结果显示，纳米粒主要的X射线衍射峰的位置均能与β-NaGdF4(JCPDS No:27-0699)的X射线衍射峰相匹配，表明所制备的纳米粒晶型为β-NaGdF4。
采用透射电子显微镜对NaGdF4:5％Nd@NaGdF4核壳纳米粒进行表观形貌观察。称取一定纳米粒分散于去环己烷中得到浓度为0.1mg/mL的纳米粒溶液，再将样品滴于覆盖有碳膜的铜网上，在室温下晾干后通过透射电镜(80kV)可观察到纳米粒形态呈规则六边形，且粒径大小约为12nm。
此外，实施例一中所制备的NaGdF4:5％Nd@NaGdF4核壳纳米晶体的表面是疏水的，通过双亲性分子对其表面进行修饰或将其包被于脂质体的疏水层中将该纳米晶体变成水溶性，从而使其具有更好的生物相容性。
S3、CREKA多肽修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体给药系统的制备。首先，CREKA-PEG2000-DSPE由CREKA多肽中半胱氨酸末端的巯基与DSPE-PEG2000-Mal的马来酰亚胺基团以1:3摩尔比在PBS(0.01M，pH7.4)中避光条件下反应4小时。CREKA修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体(CREKA-Lipo/SPIO/DCNP)采用薄膜水化方法制备。采用薄膜分散法合成共载SPIO和DCNP脂质体纳米粒(CREKA-Lipo/DCNP/SPIO)，具体制备流程如下:卵磷脂、胆固醇、CREKA-PEG2000-DSPE、DSPE-PEG2000-Mal(摩尔比为2：1：0.15：0.62)，SPIO和DCNP溶于三氯甲烷，40℃旋转蒸发除去有机溶剂并形成脂质薄膜，加入一定量的PBS溶液将其水化，冰浴探头超声4min，制备得到CREKA-Lipo/DCNP/SPIO。
采用透射电子显微镜对CREKA多肽修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体进行表观形貌观察。称取一定载药脂质体分散于去去离子水中得到浓度为0.1mg/mL的纳米粒溶液，再将样品滴于覆盖有碳膜的铜网上，在室温下晾干后通过透射电镜(80kV)可观察到纳米粒形态呈规则圆形，且粒径大小约为50nm。
取CREKA多肽修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体给药系统溶液适量，用微粒粒度与表面单位仪测定纳米粒的粒径，经测定，CREKA多肽修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体给药系统的粒径51.67±2.76nm。
取CREKA多肽修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体给药系统溶液适量，通过荧光光谱对材料进行表征，在808nm近红外光激发下，发出1040-1080nm波段的高强度的近红外二区荧光。
实施例二：
S1、采用热分解法合成油酸修饰的油溶性SPIO:将Fe(acac)3(2mmol)、1,2-十二烷二醇(5mmol)、油酸(6mmol)和油胺(6mmol)常温溶于20mL二苄醚中，通入氮气，200℃反应30min后，265℃继续反应30min，冷却室温，利用磁铁收集黑色产物，乙醇洗涤数遍即得油酸修饰的SPIO。
采用透射电子显微镜对SPIO纳米粒进行表观形貌观察。称取一定纳米粒分散于去三氯甲烷中得到浓度为0.1mg/mL的纳米粒溶液，再将样品滴于覆盖有碳膜的铜网上，在室温下晾干后通过透射电镜(80kV)可观察到纳米粒形态呈规则六边形，且粒径大小约为7nm左右，且较均一。
S2、下转换稀土纳米材料(DCNP)的制备。
S21，采用水热法合成前驱体。取172.19mg的Gd2O3(0.475mmol)和8.4mg的Nd2O3(0.025mmol)或181.25mg的Gd2O3(0.5mmol)加入到含有11mL三氟乙酸和水混合试剂(体积比＝9：2)，然后置于反应釜中，使反应物在100℃下反应24小时。将所得溶液转移到三颈烧瓶中并在60℃下干燥直至水和酸完全蒸发，得到Gd(CF3COO)3和Gd(CF3COO)3:5％Nd前驱体的粉末。S22、NaGdF4:5％Nd核纳米晶体的制备。采用热分解法制备核NaGdF4:5％Nd。取15mL油酸和15mL 1-十八烯加入含有Gd(CF3COO)3:5％Nd前驱体粉末的烧瓶中，加入12mmol氟化钠，然后搅拌直至溶液变透明。将反应液加热至110℃以除去水和氧气，在真空下搅拌1小时，然后在通氩气条件下以3.8℃/min的速率将温度升至290℃后反应1小时。反应完毕，将反应混合物自然冷却至室温后，向烧瓶中加入过量乙醇，放置过夜。将得到的产物用乙醇洗涤数次并离心分离。收集产物在水浴超声条件下分散在环己烷中并放置6小时以分离过量的氟化钠。将上清液转移到另一个离心管中，用环己烷和乙醇的混合溶液(体积比＝1:4)洗涤数次。产物在60℃下真空干燥12h。得到的产物溶解至11mL环己烷溶液中，得到NaGdF4:5％Nd环己烷溶液。
S23、NaGdF4:5％Nd@NaGdF4核壳纳米晶体的制备。与上一步的操作过程一致。取15mL油酸和15mL 1-十八烯加入含有3mL NaGdF4:5％Nd环己烷溶液的烧瓶中，加入0.361g的Gd(CF3COO)3和12mmol氟化钠然后搅拌直至溶液变透明。将反应液加热至110℃以除去水和氧气，在真空下搅拌1小时，然后在通氩气条件下以3.8℃/min的速率将温度升至290℃后反应1小时。反应完毕，将反应混合物自然冷却至室温后，向烧瓶中加入过量乙醇，放置过夜。将得到的产物用乙醇洗涤数次并离心分离。收集产物在水浴超声条件下分散在环己烷中并放置6小时以分离过量的氟化钠。将上清液转移到另一个离心管中，用环己烷和乙醇的混合溶液(体积比＝1:4)洗涤数次。产物在60℃下真空干燥12h。得到的产物溶解至11mL环己烷溶液中。
参考图2，将干燥好的NaGdF4:5％Nd@NaGdF4核壳纳米晶体进行X射线衍射仪检测，分析确定载体的晶型，衍射仪的工作条件是Cu Kα波段，石墨单色器，管流300mA,管压40kV，扫描步长是0.02。结果显示，纳米粒主要的X射线衍射峰的位置均能与β-NaGdF4(JCPDS No:27-0699)的X射线衍射峰相匹配，表明所制备的纳米粒晶型为β-NaGdF4。
参考图3，采用透射电子显微镜对NaGdF4:5％Nd@NaGdF4核壳纳米粒进行表观形貌观察。称取一定纳米粒分散于去环己烷中得到浓度为0.1mg/mL的纳米粒溶液，再将样品滴于覆盖有碳膜的铜网上，在室温下晾干后通过透射电镜(80kV)可观察到纳米粒形态呈规则六边形，且粒径大小约为12nm。
S3、CREKA多肽修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体给药系统的制备。首先，CREKA-PEG2000-DSPE由CREKA多肽中半胱氨酸末端的巯基与DSPE-PEG2000-Mal的马来酰亚胺基团以1:3摩尔比在PBS(0.01M，pH7.4)中避光条件下反应4小时。CREKA修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体(CREKA-Lipo/SPIO/DCNP)采用薄膜水化方法制备。采用薄膜分散法合成共载SPIO和DCNP脂质体纳米粒(CREKA-Lipo/DCNP/SPIO)，具体制备流程如下:卵磷脂、胆固醇、CREKA-PEG2000-DSPE、DSPE-PEG2000-Mal(摩尔比为2：1：0.05：0.62)，SPIO和DCNP溶于三氯甲烷，40℃旋转蒸发除去有机溶剂并形成脂质薄膜，加入一定量的PBS溶液将其水化，冰浴探头超声4min，制备得到CREKA-Lipo/DCNP/SPIO。
采用透射电子显微镜对CREKA多肽修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体进行表观形貌观察。称取一定载药脂质体分散于去去离子水中得到浓度为0.1mg/mL的纳米粒溶液，再将样品滴于覆盖有碳膜的铜网上，在室温下晾干后通过透射电镜(80kV)可观察到纳米粒形态呈规则圆形，且粒径大小约为50nm。
取CREKA多肽修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体给药系统溶液适量，用微粒粒度与表面单位仪测定纳米粒的粒径，经测定，CREKA多肽修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体给药系统的粒径51.67±2.76nm。
取CREKA多肽修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体给药系统溶液适量，通过荧光光谱对材料进行表征，在808nm近红外光激发下，发出1040-1080nm波段的高强度的近红外二区荧光。
实施例三：
S1、采用热分解法合成油酸修饰的油溶性SPIO:将Fe(acac)3(2mmol)、1,2-十二烷二醇(5mmol)、油酸(6mmol)和油胺(6mmol)常温溶于20mL二苄醚中，通入氮气，200℃反应30min后，265℃继续反应30min，冷却室温，利用磁铁收集黑色产物，乙醇洗涤数遍即得油酸修饰的SPIO。
采用透射电子显微镜对SPIO纳米粒进行表观形貌观察。称取一定纳米粒分散于去三氯甲烷中得到浓度为0.1mg/mL的纳米粒溶液，再将样品滴于覆盖有碳膜的铜网上，在室温下晾干后通过透射电镜(80kV)可观察到纳米粒形态呈规则六边形，且粒径大小约为7nm左右，且较均一。
S2、下转换稀土纳米材料(DCNP)的制备。
S21，采用水热法合成前驱体。取172.19mg的Gd2O3(0.475mmol)和8.4mg Nd2O3(0.025mmol)或181.25mg的Gd2O3(0.5mmol)加入到含有11mL三氟乙酸和水混合试剂(体积比＝9：2)，然后置于反应釜中，使反应物在100℃下反应24小时。将所得溶液转移到三颈烧瓶中并在60℃下干燥直至水和酸完全蒸发，得到Gd(CF3COO)3和Gd(CF3COO)3:5％Nd前驱体的粉末。
S22、NaGdF4:5％Nd核纳米晶体的制备。采用热分解法制备核NaGdF4:5％Nd。取15mL油酸和15mL的1-十八烯加入含有Gd(CF3COO)3:5％Nd前驱体粉末的烧瓶中，加入12mmol氟化钠，然后搅拌直至溶液变透明。将反应液加热至110℃以除去水和氧气，在真空下搅拌1小时，然后在通氩气条件下以3.8℃/min的速率将温度升至290℃后反应1小时。反应完毕，将反应混合物自然冷却至室温后，向烧瓶中加入过量乙醇，放置过夜。将得到的产物用乙醇洗涤数次并离心分离。收集产物在水浴超声条件下分散在环己烷中并放置6小时以分离过量的氟化钠。将上清液转移到另一个离心管中，用环己烷和乙醇的混合溶液(体积比＝1:4)洗涤数次。产物在60℃下真空干燥12h。得到的产物溶解至11mL环己烷溶液中，得到NaGdF4:5％Nd环己烷溶液。
S23、NaGdF4:5％Nd@NaGdF4核壳纳米晶体的制备。与上一步的操作过程一致。取15mL油酸和15mL的1-十八烯加入含有3mL的NaGdF4:5％Nd环己烷溶液的烧瓶中，加入0.361g的Gd(CF3COO)3和12mmol氟化钠然后搅拌直至溶液变透明。将反应液加热至110℃以除去水和氧气，在真空下搅拌1小时，然后在通氩气条件下以3.8℃/min的速率将温度升至290℃后反应1小时。反应完毕，将反应混合物自然冷却至室温后，向烧瓶中加入过量乙醇，放置过夜。将得到的产物用乙醇洗涤数次并离心分离。收集产物在水浴超声条件下分散在环己烷中并放置6小时以分离过量的氟化钠。将上清液转移到另一个离心管中，用环己烷和乙醇的混合溶液(体积比＝1:4)洗涤数次。产物在60℃下真空干燥12h。得到的产物溶解至11mL环己烷溶液中。
将干燥好的NaGdF4:5％Nd@NaGdF4核壳纳米晶体进行X射线衍射仪检测，分析确定载体的晶型，衍射仪的工作条件是Cu Kα波段，石墨单色器，管流300mA,管压40kV，扫描步长是0.02。结果显示，纳米粒主要的X射线衍射峰的位置均能与β-NaGdF4(JCPDS No:27-0699)的X射线衍射峰相匹配，表明所制备的纳米粒晶型为β-NaGdF4。
采用透射电子显微镜对NaGdF4:5％Nd@NaGdF4核壳纳米粒进行表观形貌观察。称取一定纳米粒分散于去环己烷中得到浓度为0.1mg/mL的纳米粒溶液，再将样品滴于覆盖有碳膜的铜网上，在室温下晾干后通过透射电镜(80kV)可观察到纳米粒形态呈规则六边形，且粒径大小约为12nm。
S3、CREKA多肽修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体给药系统的制备。首先，CREKA-PEG2000-DSPE由CREKA多肽中半胱氨酸末端的巯基与DSPE-PEG2000-Mal的马来酰亚胺基团以1:3摩尔比在PBS(0.01M，pH7.4)中避光条件下反应4小时。CREKA修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体(CREKA-Lipo/SPIO/DCNP)采用薄膜水化方法制备。采用薄膜分散法合成共载SPIO和DCNP脂质体纳米粒(CREKA-Lipo/DCNP/SPIO)，具体制备流程如下:卵磷脂、胆固醇、CREKA-PEG2000-DSPE(摩尔比为2:1:0.77)、(DSPE-PEG2000-Mal)，SPIO和DCNP溶于三氯甲烷，40℃旋转蒸发除去有机溶剂并形成脂质薄膜，加入一定量的PBS溶液将其水化，冰浴探头超声4min，制备得到CREKA-Lipo/DCNP/SPIO。
参考图4，采用透射电子显微镜对CREKA多肽修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体进行表观形貌观察。称取一定载药脂质体分散于去去离子水中得到浓度为0.1mg/mL的纳米粒溶液，再将样品滴于覆盖有碳膜的铜网上，在室温下晾干后通过透射电镜(80kV)可观察到纳米粒形态呈规则圆形，且粒径大小约为50nm。
取CREKA多肽修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体给药系统溶液适量，用微粒粒度与表面单位仪测定纳米粒的粒径，经测定，CREKA多肽修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体给药系统的粒径51.67±2.76nm。
参考图5，取CREKA多肽修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体给药系统溶液适量，通过荧光光谱对材料进行表征，在808nm近红外光激发下，发出1040-1080nm波段的高强度的近红外二区荧光。
实施例四：
CREKA多肽修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体给药系统对乳腺癌的双模态成像应用。
以小鼠乳腺癌细胞4T1为模型细胞，通过在小鼠乳房垫原位注射构建乳腺癌动物模型:用含0.25％的EDTA胰酶消化细胞，收集对数期生长的细胞并离心，用生理盐水洗两遍后，将洗涤后的细胞团重新分散于不含血清的DMEM培养液，计数并稀释至所需细胞浓度(5x106/mL)，将0.1mL细胞悬浮液注入小鼠乳房垫下，隔天观察，待肿瘤涨至200mm3，构建原位乳腺癌动物模型备用。
将乳腺癌模型构建成功的小鼠注射0.2mL CREKA多肽修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体溶液，分别在不同的时间对实验小鼠进行T2加权磁共振成像和NIR-II光学成像的双模式成像。
参考图6，利用3.0T磁共振扫描仪扫描获得每组不同时间点的横断位T2WI图像，比较不同组别增强前及增强后不同时间点的肿瘤的MRI信号强度变化，以及不同成像时间NIR-II光学成像的荧光强度变化。结果发现，经尾静脉注射给药后，肿瘤部位的MRI信号强度下降，NIR-II成像的荧光强度明显增高，实现了对肿瘤组织的特异性双模态成像。
上述说明已经充分揭露了本发明的具体实施方式。需要指出的是，熟悉该领域的技术人员对本发明的具体实施方式所做的任何改动均不脱离本发明的权利要求书的范围。相应地，本发明的保护范围也并不仅仅局限于前述具体实施方式。

Claims (10)

1.一种给药系统，其特征在于，所述给药系统为CREKA修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体给药系统，包括CREKA修饰的脂质体、下转换稀土纳米和磁性纳米；所述CREKA修饰的脂质体、下转换稀土纳米和磁性纳米的质量百分比分别为CREKA修饰脂质体99.19％，下转换稀土纳米0.405％，磁性纳米0.405％。
2.如权利要求1所述的一种给药系统，其特征在于，所述CREKA修饰的脂质体至少包括卵磷脂、胆固醇、CREKA-PEG2000-DSPE；且卵磷脂、胆固醇、CREKA-PEG2000-DSPE的摩尔比为2：1：0.05-0.77。
3.如权利要求2所述的一种给药系统，其特征在于，所述CREKA-PEG2000-DSPE中的聚乙二醇的分子量为200。
4.如权利要求2所述的一种给药系统，其特征在于，还包括DSPE-PEG-MAL；其中，卵磷脂、胆固醇、CREKA-PEG2000-DSPE、DSPE-PEG-MAL的摩尔比为2：1：0.05-0.77：0-0.62。
5.一种给药系统的制备方法，其特征在于，用于制备用权利要求1所述的给药系统，包括：
S1、磁性纳米的制备；包括采用热分解法合成油酸修饰的油溶性磁性纳米Fe3O4；
S2、下转换稀土纳米的制备；
S3、CREKA-PEG2000-DSPE的制备；
S4、采用薄膜水化方法制备CREKA修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体。
6.如权利要求5所述的一种给药系统的制备方法，其特征在于，所述磁性纳米的制备，包括：
将2mmol的Fe(acac)3、5mmol的1,2-十二烷二醇、6mmol的油酸、6mmol的油胺常温溶于20mL二苄醚中，通入氮气，反应及冷却后，利用磁铁收集黑色产物，乙醇洗涤后得油酸修饰的磁性纳米Fe3O4。
7.如权利要求5所述的一种给药系统的制备方法，其特征在于，所述下转换稀土纳米的制备，包括：
S21、采用水热法制备核壳前驱体：
取172.19mg的Gd2O3和8.4mg的Nd2O3或181.25mg的Gd2O3加入到含有11mL三氟乙酸和水混合试剂，在100℃下反应24小时；将所得溶液在60℃下干燥，得到Gd(CF3COO)3和Gd(CF3COO)3:5％Nd前驱体的粉末；
S22、采用热分解法制备NaGdF4:5％Nd核纳米晶体：
取15mL油酸和15mL的1-18烯加入含有Gd(CF3COO)3:5％Nd前驱体粉末的烧瓶中，加入12mmol氟化钠，搅拌至透明；除去水和氧气后，在真空下搅拌1小时，然后在通氩气条件下以3.8℃/min的速率将温度升至290℃后反应1小时；
反应完毕后冷却，加入过量乙醇，将得到的产物洗涤并离心分离；
收集产物在水浴超声条件下分散在环己烷中；转移后用环己烷和乙醇的混合溶液洗涤后干燥，得到的产物溶解至11mL环己烷溶液中，得到NaGdF4:5％Nd环己烷溶液；
S23、制备NaGdF4:5％Nd@NaGdF4核壳纳米：
取15mL油酸和15mL 1-18烯加入含有3mL NaGdF4:5％Nd环己烷溶液的烧瓶中，加入0.361g的Gd(CF3COO)3和12mmol氟化钠然后搅拌至透明；除去水和氧气后在真空下搅拌；在通氩气条件下以3.8℃/min的速率将温度升至290℃后反应1小时；
反应完毕后加入过量乙醇，放置过夜，将得到的产物洗涤并离心分离；
收集产物在水浴超声条件下分散在环己烷中；转移后用环己烷和乙醇的混合溶液洗涤后干燥，得到的产物溶解至11mL环己烷溶液，得到NaGdF4:5％Nd@NaGdF4核壳纳米。
8.如权利要求5所述的一种给药系统的制备方法，其特征在于，所述CREKA-PEG2000-DSPE的制备，包括：
由巯基与脂质成分DSPE-PEG2000-Mal的马来酰亚胺基团以1:3摩尔比在PBS中避光条件下反应至少4小时。
9.如权利要求5所述的一种给药系统的制备方法，其特征在于，采用薄膜水化方法制备CREKA修饰共载下转换稀土纳米/磁性纳米脂质体，包括：
卵磷脂、胆固醇、CREKA-PEG2000-DSPE、DSPE-PEG-Mal、磁性纳米和下转换稀土纳米溶于三氯甲烷，40℃旋转蒸发除去有机溶剂并形成脂质薄膜，加入PBS溶液将其水化；
其中，卵磷脂、胆固醇、CREKA-PEG2000-DSPE、DSPE-PEG-Mal的摩尔比为2：1：0.15-0.77：0-0.62。
10.一种给药系统在生物成像方面的应用，其特征在于，如权利要求1所述的给药系统通过CREKA与乳腺癌细胞间质过表达的纤维连接蛋白的特异性结合，实现对恶性肿瘤在分子水平的MRI/NIR-II荧光双模态成像。
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