CN107441505A - 一种靶向磁性纳米脂质体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种靶向磁性纳米脂质体及其制备方法，包括如下步骤：采用化学共沉淀法制备四氧化三铁纳米粒；利用薄膜分散法制备脂质体，并将四氧化三铁纳米粒以及化疗药物17‑AAG包裹在脂质体内部；通过PEG修饰将CD44v6抗体偶联在脂质体上。所述纳米脂质体粒径均一、包封率较高、稳定性良好、方法简单易行，降低化疗药物的毒副作用，增强疗效，为临床应用研究提供可靠的实验研究数据及理论基础。

Description

一种靶向磁性纳米脂质体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种新的具有肿瘤靶向并且将热疗与化疗相结合的脂质体药物组合物。
背景技术
卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，死亡率居妇科恶性肿瘤之首。卵巢癌患者早期无明显症状体征，故75％患者确诊时已处于晚期。卵巢癌以手术和化疗相结合的治疗方法为主，但这一疗法对于早期的卵巢癌效果较好，而对于发现较晚或已发生局部转移的病人，则仅能以放化疗为主。治愈率较低，复发率较高，卵巢癌患者的5年生存率约为30％左右。因此研究卵巢癌的发病机制，寻找适宜的治疗靶点，探索新的卵巢癌治疗的方法是目前研究的热点。
近年肿瘤热疗是治疗肿瘤的一种有效手段。热疗联合化疗不仅可以减少化疗药物剂量从而减少化疗副作用，而且可以增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性并逆转耐药、实现全周期、全空间对癌细胞的杀伤，大大提高疗效。卵巢癌是热敏感性肿瘤。临床上卵巢癌患者行腹腔热灌注化疗可有效清除微小病灶，防止术后复发及转移，但是这种热疗方式控温不够精确，定位不够准确。随着纳米技术的进展,磁性纳米材料的表面效应和远高于其他材料的特征吸收率等优点让磁流体热疗技术(magnetic fluid hyperthermia,MFH)在众多的热疗技术中脱颖而出。磁流体热疗技术是将纳米技术和磁感应热疗相结合的技术,其基本原理为：肿瘤细胞对纳米磁性材料有较强的吞噬能力(是正常细胞的8-400倍)，在外部交变磁场作用下,利用纳米磁粒吸收磁场能量使组织温度在短时间内迅速升高到治疗所需水平以杀死肿瘤细胞。
肿瘤靶向治疗的关键就是找到合适的靶点。CD44是一种能与多种配体分子相结合，介导细胞粘附作用的跨膜糖蛋白。参与细胞的增殖、分化、黏附、迁移等过程。CD44分子由20个外显子编码，通过选择性剪接，可以产生不同的CD44亚型。尤其是CD44的变异型蛋白CD44v6，在人类多种恶性肿瘤中普遍存在，已经被证实是乳腺癌、肝癌、胃癌等肿瘤转移的蛋白标志物与肿瘤的发生发展和侵袭、转移密切相关。
因此构建一种靶向性好，且能在病变部位准确释放，并将化疗也热疗想结合的药物递送系统是解决化疗毒副作用大、疗效低的一个重要方向。
发明内容
技术问题：本发明的目的是提供一种具有靶向性的磁性纳米脂质体及其制备方法。脂质体药物组合物制备以温敏脂质体为载体，内部包裹有化疗药物17-AAG并在脂质体的水相包裹磁性Fe3O4，而在脂质体外面通过PEG偶联CD44v6抗体，靶向治疗卵巢癌细胞肿瘤。为临床上卵巢癌易复发、易转移提供了新的可能治疗方法。
技术方案：本发明的一种靶向CD44变体6(CD44v6)的磁性纳米脂质体的组成为：以二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇为膜材，外带有靶标分子抗CD44v6抗体，并包裹有化疗药物格尔德霉素衍生物17-AAG以及纳米级磁性Fe3O4；CD44v6为CD44的变异型蛋白。
本发明的靶向CD44v6的磁性纳米脂质体的制备方法具体步骤为：
步骤1.以二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、17-AAG混合溶于氯仿和甲醇的混合液；
步骤2.将步骤1中得到的混合溶液置于旋转蒸发仪上，使其中的有机溶剂充分挥发，形成脂质薄膜；
步骤3.取PH为7.0～8.2的磷酸盐缓冲液于烧杯中，加入明胶，再向其中加入Fe3O4磁性纳米粒子，超声处理，形成悬浊液；
步骤4.将步骤3中得到的悬浊液加入步骤2形成的脂质薄膜膜内，水化至薄膜脱落；
步骤5.用高压均质机反复挤压步骤4所得产物，得粒径均一的纳米脂质体；
步骤6.将二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺溶于氯仿，旋转蒸发成膜至氯仿完全除去，加入磷酸盐缓冲液，水化0.5～1.5小时得到胶束溶液；
步骤7.将CD44v6与步骤6所得产物混匀在磷酸盐缓冲液中0℃～7℃孵育过夜得到CD44v6-PEG2000-DSPE；
步骤8.将步骤7所得产物与步骤5中制备的纳米脂质体混合，孵育0.5～1小时，得靶向CD44v6的磁性纳米脂质体。
其中，
所述步骤1中，二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、17-AAG是按照摩尔比为(35～40)：(5～10)：(0.5～2)：(1～5)混合。
所述步骤1中，氯仿和甲醇的混合液体积比为(2～5)：(1～3)。
所述步骤3中，超声处理得时间为7min～20min。
所述步骤4中，水化时间为0.5h～1.5h。
所述步骤6中，二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺按摩尔比(3～6):(0.5～1.5)溶于氯仿。
所述步骤7中，CD44v6与步骤6所得产物的摩尔比为(0.75～1.5)：(45～60)。
所述步骤8中，步骤7所得产物与步骤5中制备的纳米脂质体按磷脂摩尔比(0.01～0.07):(0.8～1.2)混合。
所述步骤8中，所述孵育，其温度为55℃～62℃。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明制备出一种稳定性良好的磁性热敏脂质体。该药物载体粒具有径均一、包封率较高、稳定性良好的优点，并且具有靶向治疗的作用，提高了药物进入细胞的能力，使药物可以靶向性的聚集在肿瘤部位发挥杀伤肿瘤的作用，解决了现有的化疗毒副作用大、非特异性吸收的缺点。为临床应用研究提供可靠的实验研究数据及理论基础。
附图说明
图1MTT检测不同实验组细胞增殖抑制率，
图2Western blot结果。
具体实施方式
本发明以温敏脂质体为载体，内部包裹有化疗药物17-AAG并在脂质体的水相包裹磁性Fe3O4，而在脂质体外面通过PEG偶联CD44v6抗体，靶向治疗卵巢癌细胞肿瘤。为临床上卵巢癌易复发、易转移提供了新的可能治疗方法。
下面通过实施例对本发明方案做进一步具体说明。
实施例1：本发明提供一种具有靶向性的磁性纳米脂质体的制备方法，具体步骤如下：
1)磁性Fe3O4纳米粒的制备：
采用化学共沉淀法制备：①称量FeCl3·6H2O与FeCl2·4H2O各5.4g和2.18g，溶解于100ml三蒸水内；②将50ml的1mol/l的氨水迅速倒入瓶中；③将液体置于磁力搅拌器上，通入N2，设定反应温度为50℃，设定搅拌速度为3000rpm，搅拌30min后；④冷却后将液体倒入烧杯，用强磁铁吸住烧杯底部，倾去上层废液，用去离子水反复冲洗充分碾磨后备用。
2)CD44v6-PEG2000-DSPE的制备：
①mPEG2000-DSPE和Mal-PEG2000-DSPE按摩尔比4:1溶于氯仿，旋转蒸发成膜至氯仿完全除去。②加入PBS溶液，60℃，旋转水化1小时；②将CD44v6抗体与Mal-PEG2000-DSPE以摩尔比1：50混匀在PBS溶液中4℃孵育过夜。
3)靶向磁性纳米脂质体的制备：
采用薄膜分散法制备：①以二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(mPEG2000-DSPE)、17-AAG(摩尔比为36：9：1：3)混合溶于10ml氯仿和甲醇的混合液(体积比为3：2)；②将溶液置于旋转蒸发仪上，使其中的有机溶剂充分挥发，形成脂质薄膜；③取PH为7.2的PBS缓冲液10ml于烧杯中，加入明胶10mg，再向其中加入Fe3O4磁性纳米粒子100mg，超声15min，形成悬浊液加入形成的脂质体膜内，水化1h至薄膜脱落；④用高压均质机反复挤压可得粒径均一的纳米脂质体；⑤CD44v6-PEG2000-DSPE与脂质体按磷脂摩尔比0.05:160℃孵育1小时，得到靶向CD44v6磁性纳米脂质体。
实施例2：靶向磁性纳米脂质体的表征
1)TEM检测：
取靶向磁性纳米脂质体，滴在铜网上，干燥后在TEM下观察。
2)纳米粒粒度分析：
取靶向磁性纳米脂质体置于比色皿中，通过纳米粒子测定仪测定粒径。
3)FTIR
将靶向磁性纳米脂质体冷冻干燥，压片后FTIR检测红外光谱。
4)玻片凝集实验
将靶向磁性纳米脂质体与非靶向脂质体滴在载玻片上，然后分别滴加抗鼠CD44v6抗体以及生理盐水，37℃孵育15min，光镜下观察结果。
5)靶向磁性纳米脂质体含铁量检测
采用菲啰啉分光光度法测定：①取30μl样品，加浓盐酸至1ml，超声混匀至溶液透明；②依次加入1ml 10％盐酸羟胺、2ml 0.1％菲啰啉溶液、5ml醋酸-醋酸钠缓冲液，加水定容至50ml，混匀后放置5min，在510nm波长下测定其OD值；
6)靶向磁性纳米脂质体包封率检测
采用紫外-可见光分光光度计测定：①配置17-AAG标准溶液，在波长为331nm处检测不同浓度17-AAG的OD值；②将靶向磁性纳米脂质冷冻干燥后用甲醇溶解，离心取上清后331nm处检测OD值；③由标准曲线，根据测出的未知样品的OD值，即可查出样品的药物含量，经过换算后得到样品的浓度。
实施例3：制备包裹有罗丹明染料的靶向磁性纳米脂质体：
1)磁性Fe3O4纳米粒的制备：
采用化学共沉淀法制备：①称量FeCl3·6H2O与FeCl2·4H2O各5.4g和2.18g，溶解于100ml三蒸水内；②将50ml的1mol/l的氨水迅速倒入瓶中；③将液体置于磁力搅拌器上，通入N2，设定反应温度为50℃，设定搅拌速度为3000rpm，搅拌30min后；④冷却后将液体倒入烧杯，用强磁铁吸住烧杯底部，倾去上层废液，用去离子水反复冲洗充分碾磨后备用。
2)CD44v6-PEG2000-DSPE的制备：
①mPEG2000-DSPE和Mal-PEG2000-DSPE按摩尔比4:1溶于氯仿，旋转蒸发成膜至氯仿完全除去。②加入PBS溶液，60℃，旋转水化1小时；②将CD44v6抗体与Mal-PEG2000-DSPE以摩尔比1：50混匀在PBS溶液中4℃孵育过夜。
3)包裹有罗丹明染料的靶向磁性纳米脂质体的制备：
采用薄膜分散法制备：①以二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(mPEG2000-DSPE)、罗丹明(摩尔比为36：9：1：3)混合溶于10ml氯仿和甲醇的混合液(体积比为3：2)；②将溶液置于旋转蒸发仪上，使其中的有机溶剂充分挥发，形成脂质薄膜；③取PH为7.2的PBS缓冲液10ml于烧杯中，加入明胶10mg，再向其中加入Fe3O4磁性纳米粒子100mg，超声15min，形成悬浊液加入形成的脂质体膜内，水化1h至薄膜脱落；④用高压均质机反复挤压可得粒径均一的纳米脂质体；⑤CD44v6-PEG2000-DSPE与脂质体按磷脂摩尔比0.05:160℃孵育1小时，得到包裹有罗丹明染料的靶向CD44v6磁性纳米脂质体。
实施例4：靶向磁性纳米脂质体的体外靶向性评价
1)荧光显微镜检测
①取脂质体与卵巢癌细胞SKOV3避光孵育1h；②用PBS冲洗3次，4％甲醛常温固定20min，用PBS冲洗3次；③使用荧光显微镜观察细胞的荧光强度。
2)流式细胞仪检测
①取脂质体与卵巢癌细胞SKOV3避光孵育1h后离心弃上清，PBS洗三次；②流式细胞仪检测细胞荧光强度。
3)普鲁士蓝检测
①取脂质体与卵巢癌细胞SKOV3孵育1h后离心弃上清，PBS洗三次；②4％甲醛固定20min后离心弃上清，PBS洗三次；③取4％亚铁氰化钾水溶液和4％盐酸水溶液混合，加入细胞中孵育30min，PBS洗3遍；④静置4h后显微镜观察拍照。
实施例5：靶向磁性纳米脂质体的体外治疗
1)MTT
①脂质体与卵巢癌细胞SKOV3细胞孵育4h后加入新鲜培养液，置于SP-06A高频感应加热设备线圈上加热1h，设定功率为200kHz，电流为20A；②加热结束后培养24h，离心弃去上清液体，加入200μl培养液和20μl MTT，继续孵育4h后离心弃去液体，每孔加入150μlDMSO震荡混匀10min，用酶标仪检测细胞的OD值，计算增殖抑制率
2)Western blot检测细胞凋亡
①脂质体与卵巢癌细胞SKOV3细胞孵育4h后加入新鲜培养液，置于SP-06A高频感应加热设备线圈上加热1h，设定功率为200kHz，电流为20A；②治疗结束后收集细胞，提取细胞总蛋白，BCA法蛋白定量，10％SDS-聚丙烯凝胶电泳分离，转膜，脱脂奶粉封闭膜1h，加一抗过夜，清洗后加入二抗孵育1h，ECL显影曝光，计算出内参与目的光密度比值。
3)结果分析
用MTT法分析各实验组对SKOV3细胞的增殖抑制作用，结果见图1。结果显示热疗联合化疗组有较好的杀伤效果，靶向组较非靶向组有很明显的细胞增殖抑制效应,24h细胞抑制率高达76.43±6.09％，具有明显的细胞杀伤作用。MTSLs组、17-AAG/MTSLs组和17-AAG/MTSL-FA组的IR分别为34.5±3.2％，34.27±3.07％和53.63±4.34％。而空白脂质体对细胞无明显抑制作用，抑制率仅为5.7±0.46％,说明载体无明显细胞毒性，结果均具有统计学意义(P<0.05)。
利用凝胶成像系统图像分析软件分析Western blot结果显示:BAX是与BCL-2同源的水溶性相关蛋白，是BCL-2家族中细胞凋亡促进蛋白。实验组促凋亡蛋白Bax相对平均表达量均高于对照组，差异有显著性(P<0.05)，其中CD44v6@17-AAG/MTSLs组的表达水平明显高于对照组(P<0.01)。有研究表明STAT3可能主要通过调节凋亡相关蛋白如Bcl-xL、survivin、Mcl-1等来发挥其抑制细胞凋亡的作用。组抑凋亡蛋白Bcl-xL表达明显低于对照组和其它实验组(P<0.01)，而组STAT3蛋白的表达也有相似的结果。重复3次试验,其各实验组促调亡的趋势和结果完全一致。Bax，Bcl-xL，STAT3的表达见图2。结果再次证明CD44v6@17-AAG/MTSLs组是通过促进凋亡增加了热疗对卵巢癌SKOV3细胞的杀伤作用，抑制肿瘤细胞生长的能力比非靶向组明显。这是因为CD44v6@17-AAG/MTSLs在外加磁场的作用下，能大量富集于病灶区,在该区产生靶向和缓释的药物释放效果。不仅可以通过热疗直接杀死细胞，而且17-AAG是HSP90分子伴侣复合物阻止剂，可靶向抑制维持肿瘤增殖和生存的细胞信号转导途径来抑制肿瘤生长，并可以有效地下调HSP90的表达从而抑制热耐受，从而进一步增强抗肿瘤效果。

Claims (10)

1.一种靶向磁性纳米脂质体，其特征在于，该脂质体的组成为：以二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇为膜材，外带有靶标分子抗CD44v6抗体，并包裹有化疗药物格尔德霉素衍生物17-AAG以及纳米级磁性Fe3O4；CD44v6为CD44的变异型蛋白。
2.一种如权利要求1所述的靶向磁性纳米脂质体的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
步骤1.以二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、17-AAG混合溶于氯仿和甲醇的混合液；
步骤2.将步骤1中得到的混合溶液置于旋转蒸发仪上，使其中的有机溶剂充分挥发，形成脂质薄膜；
步骤3.取PH为7.0～8.2的磷酸盐缓冲液于烧杯中，加入明胶，再向其中加入Fe3O4磁性纳米粒子，超声处理，形成悬浊液；
步骤4.将步骤3中得到的悬浊液加入步骤2形成的脂质薄膜膜内，水化至薄膜脱落；
步骤5.用高压均质机反复挤压步骤4所得产物，得粒径均一的纳米脂质体；
步骤6.将二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺溶于氯仿，旋转蒸发成膜至氯仿完全除去，加入磷酸盐缓冲液，水化0.5～1.5小时得到胶束溶液；
步骤7.将CD44v6与步骤6所得产物混匀在磷酸盐缓冲液中0℃～7℃孵育过夜得到CD44v6-PEG2000-DSPE；
步骤8.将步骤7所得产物与步骤5中制备的纳米脂质体混合，孵育0.5～1小时，得靶向CD44v6的磁性纳米脂质体。
3.根据权利要求2所述的靶向磁性纳米脂质体的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、17-AAG是按照摩尔比为(35～40)：(5～10)：(0.5～2)：(1～5)混合。
4.根据权利要求2所述的靶向磁性纳米脂质体的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，氯仿和甲醇的混合液体积比为(2～5)：(1～3)。
5.根据权利要求2所述的靶向磁性纳米脂质体的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，超声处理得时间为7min～20min。
6.根据权利要求2所述的靶向磁性纳米脂质体的制备方法，其特征在于，所述步骤4中，水化时间为0.5h～1.5h。
7.根据权利要求2所述的靶向磁性纳米脂质体的制备方法，其特征在于，所述步骤6中，二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺按摩尔比(3～6):(0.5～1.5)溶于氯仿。
8.根据权利要求2所述的靶向磁性纳米脂质体的制备方法，其特征在于，所述步骤7中，CD44v6与步骤6所得产物的摩尔比为(0.75～1.5)：(45～60)。
9.根据权利要求2所述的靶向磁性纳米脂质体的制备方法，其特征在于，所述步骤8中，步骤7所得产物与步骤5中制备的纳米脂质体按磷脂摩尔比(0.01～0.07):(0.8～1.2)混合。
10.根据权利要求2所述的靶向磁性纳米脂质体的制备方法，其特征在于，所述步骤8中，所述孵育，其温度为55℃～62℃。
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