CN111557910B - 一种靶向肝脏的nmn脂质体纳米粒子及其制备方法和应用 - Google Patents

一种靶向肝脏的nmn脂质体纳米粒子及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种靶向肝脏的NMN脂质体纳米粒子及其制备方法和应用，包括NMN和稳定包裹NMN的脂质体，其具体由如下重量份的组分组成：DPPC 2‑3重量份、胆固醇1‑2重量份、DSPE‑PEG2K0.5‑1重量份和NMN 94‑97重量份。本发明的NMN脂质体纳米粒子中，NMN稳定包裹在脂质体内部，可以有效保护NMN，减缓NMN在体内的释放，在特定比例组分的脂质体配方的作用下，具有良好的肝脏靶向性和很好的NMN的生物利用率。

Description

一种靶向肝脏的NMN脂质体纳米粒子及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及一种靶向肝脏的NMN脂质体纳米粒子及其制备方法和应用。
背景技术
NMN，又名β-烟酰胺单核苷酸，NMN的作用主要包括以下几个方面：1、NMN可以减轻生理性衰退，为细胞提供充足的能量，激活多种长寿蛋白sirtuins，改善睡眠，延缓衰老；2、NMN可用于DNA修复，这对于放化疗患者和辐射人群大有益处；3、NMN能有效干预糖尿病的发病进程，是糖尿病患者的福音；4、NMN可以促进脂肪分解，增加运动耐力，增加骨骼肌的形成，强化线粒体氧化代谢，对运动员非常有益处；5、NMN可以降低脑细胞死亡和氧化应激，可用于辅助治疗老年痴呆、帕金森、肌肉萎缩等。NMN在日常食物如新鲜花椰菜、大白菜、西红柿、生牛肉中含量丰富，其也可以通过内源性物质代谢合成。此外，NMN天然存在于人体内，其通过体内新陈代谢可以转化成NAD+(辅酶I)，进而参与众多的细胞内生物化学反应，特别是肝脏内NAD+含量的提升有利于肝脏加速酒精的分解代谢，加快解酒过程。但是，通过日常饮食及内源性合成为身体补充的NMN非常有限，而且NMN非常不稳定，口服后经过胃酸消化会严重影响其活性，生物利用率较低。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种靶向肝脏的NMN脂质体纳米粒子。
本发明的另一目的在于提供上述NMN脂质体纳米粒子的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述NMN脂质体纳米粒子的应用。
一种靶向肝脏的NMN脂质体纳米粒子，包括NMN和稳定包裹NMN的脂质体，其具体由如下重量份的组分组成：
Figure BDA0002442664580000011
上述NMN脂质体纳米粒子的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)将DPPC、胆固醇和DSPE-PEG2K用有机溶剂溶解；
(2)将步骤(1)所得的物料旋干后，再抽真空以除去有机溶剂；
(3)将NMN溶解于PBS中，再将其加入步骤(2)所得的物料中，经水浴超声以充分乳化，获得乳液；
(4)将上述乳液通过微孔滤膜反复挤压，再经透析除去游离的NMN，即得所述NMN脂质体纳米粒子。
上述NMN脂质体纳米粒子在制备解酒药物中的应用。
本发明的有益效果是：本发明的NMN脂质体纳米粒子中，NMN稳定包裹在脂质体内部，可以有效保护NMN，减缓NMN在体内的释放，在特定比例组分的脂质体配方的作用下，具有良好的肝脏靶向性和很好的NMN的生物利用率。
附图说明
图1为本发明实施例1中的NMN在水溶液中的扫描光谱图。
图2为本发明实施例1中的NMN的浓度和吸光度标准曲线。
图3为本发明实施例1中的lipo-NMN纳米悬液的DLS粒径检测结果图。
图4为本发明实施例1中的lipo-NMN纳米粒子的扫描电镜照片。
图5为本发明实施例2中的CLSM观察B16F10细胞对lipo-FITC纳米粒子的摄取的照片。
图6为本发明实施例2中的FACS分析B16F10细胞对lipo-FITC纳米粒子的摄取的结果图。
图7为本发明实施例2中的B16F10细胞摄取NMN或lipo-NMN纳米粒子之后胞内NAD含量变化图。
图8为本发明实施例3中的C57BL/6小鼠肝脏中NAD含量变化图。
图9为本发明实施例3中的C57BL/6小鼠各器官中ICG的体外成像图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式结合附图对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
在本发明的一个优选实施方案中，所述DPPC、胆固醇和DSPE-PEG2K的质量比为11∶3.86∶2.5。
在本发明的一个优选实施方案中，该NMN脂质体纳米粒子的粒径为100-800nm。
在本发明的一个优选实施方案中，所述有机溶剂为氯仿。
在本发明的一个优选实施方案中，所述微孔滤膜的孔径为0.20-0.25μm。
在本发明的一个优选实施方案中，所述透析所用的透析袋为MW44 8000-14000D。
在本发明的一个优选实施方案中，所述透析的温度为1-5℃。
在本发明的一个优选实施方案中，所述反复挤压的次数至少为20，所述透析中更换透析介质的次数至少为6。
实施例1
lipo-NMN纳米粒的制备
称取脂质体的三种成分，其中，DPPC 11mg，胆固醇3.86mg，DSPE-PEG2K 2.5mg，将其溶于5mL氯仿中，然后转入100mL圆底烧瓶中，采用旋转蒸发仪旋干，之后再用油泵抽20分钟彻底除去氯仿。称取NMN质量368mg溶于11mL PBS缓冲液中，将其倒入圆底烧瓶中，水浴超声30分钟，用0.22μm滤膜反复挤压至少20次。然后采用透析袋(MW44 8000-14000D)于4℃透析，更换透析介质至少6次，即得到lipo-NMN纳米悬液。
lipo-NMN纳米粒子中NMN的含量测定
取100μM的上述lipo-NMN纳米悬液进行光谱扫描，得到其最大吸收峰在265nm。然后配制梯度浓度的lipo-NMN纳米悬液，绘制265nm处NMN含量和吸光度标准曲线。结果分别如图1和图2所示。
在lipo-NMN纳米悬液中加入0.1％Triton X-100将脂质体裂解以释放NMN，进行一定浓度的梯度稀释后测得lipo-NMN纳米粒子中NMN浓度约为6.6mM，载药率约11.3％。
lipo-NMN纳米粒子的粒径检测及形貌分析
采用动态光散射仪(DLS)对lipo-NMN进行粒径分析，结果如图3的DLS结果所示。从DLS结果可知，lipo-NMN纳米粒子的粒径在200nm左右。
进一步的，采用透射电子显微镜(TEM)对lipo-NMN的形貌进行了观察，如图4所示，从图4可以看出lipo-NMN纳米粒子呈球形。
实施例2
细胞对lipo-FITC纳米粒子的摄取
为了检测细胞对脂质体载药系统的摄取，本实施例采用FITC模拟水溶性药物NMN，采用实施例1同样的制备方法制备了lipo-FITC纳米粒子。将lipo-FITC纳米粒子加入B16F10中共培养1小时之后采用共聚焦显微镜(CLSM)进行观察，结果如图5所示。从图5可以看出，脂质体可以顺利的将水溶性药物FITC带入细胞内。进一步的，采用流式细胞仪(FACS)对B16F10摄取lipo-FITC纳米粒子进行了定量分析，结果如图6所示。
lipo-NMN纳米粒子对细胞的作用分析
将B16F10种于6孔板中后，加入100μM的NMN或者含100μM的NMN的lipo-NMN纳米粒子，共培养1小时后收取细胞，采用索莱宝公司研发的辅酶I NAD(H)含量检测测定试剂盒对胞内的NAD+进行定量，结果如图7所示，细胞摄取NMN后会将其转化成NAD+从而导致胞内NAD+的含量上升，从图7中可以看出经水溶性NMN处理后B16F10细胞胞内NAD+含量上升，而采用lipo-NMN纳米粒子的效果与NMN效果类似，在体内作用时lipo-NMN纳米粒相比水溶性的NMN可能显示出其它优势。
实施例3
lipo-NMN在体内的作用
将NMN或者实施例1制备的lipo-NMN纳米粒子通过尾静脉注入C57BL/6小鼠体内，NMN用量为1mg/只，半小时后处死小鼠，然后取出肝脏，在冰浴中研碎，然后采用索莱宝公司研发的辅酶I NAD(H)含量检测测定试剂盒对组织细胞内的NAD+进行定量，结果如图8所示，可以看出，在采用尾静脉注射进行系统给药时，注入NMN均能显著提高肝脏中NAD的水平，但是，与游离的NMN相比，lipo-NMN纳米粒子能进一步提高肝脏中NAD的含量。这很可能是因为lipo-NMN纳米粒子具有肝脏靶向性，能更多的富集在肝脏部位，从而提升肝脏细胞中NAD的水平。
lipo-ICG对纳米粒进行体内示踪
为了进一步证明脂质体纳米颗粒的肝脏靶向特性，采用水溶性药物ICG构建了lipo-ICG，将游离的ICG和lipo-ICG分别通过尾静脉注射入C57BL/6小鼠体内，ICG用量为12μg/只，在半小时及两小时后处死小鼠，取出各器官进行体外成像，结果如图9所示，可以看出，在注射半小时后，lipo-ICG相对游离的ICG在肝脏部位具有更强的荧光，这显示了1ipo-ICG纳米粒良好的肝靶向性。在注射2小时后，游离ICG组的小鼠体内肝脏中ICG的含量明显下降，而lipo-ICG组的ICG含量虽然也有下降，但是仍保持在一个较高的水平，这显示lipo-ICG良好的肝脏滞留性。因此，水溶性药物被脂质体包裹形成纳米颗粒后，能增加药物的肝靶向性和滞留性，这对于药物能持续在肝脏部位发挥作用非常有益。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (1)

1.NMN脂质体纳米粒子在制备解酒药物中的应用，其特征在于：该NMN脂质体纳米粒子由NMN和稳定包裹NMN的脂质体组成，其制备方法包括如下步骤：
（1）将质量比为11: 3.86: 2.5的DPPC、胆固醇和DSPE-PEG2K用氯仿溶解，DPPC与氯仿的比例为11mg: 5mL；
（2）将步骤（1）所得的物料旋干后，再抽真空以除去氯仿；
（3）将NMN溶解于PBS中，再将其加入步骤（2）所得的物料中，经水浴超声30min以充分乳化，获得乳液，该NMN与DPPC的质量比为368: 11，PBS与DPPC的比例为11mL: 11mg；
（4）将上述乳液通过孔径为0.22μm的微孔滤膜反复挤压，再经MW44 8000-14000D透析袋于4℃透析除去游离的NMN，即得粒径为200nm的所述NMN脂质体纳米粒子；上述反复挤压的次数至少为20，上述透析中更换透析介质的次数至少为6。
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