CN113456614A - 一种基于plga的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种基于plga的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种基于PLGA的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂，仿生纳米制剂包括PLGA，日蟾蜍他灵(CS‑6)，光敏剂二氢卟吩e6修饰的PEG化氧化石墨烯量子点(GC)和仿生杂化膜(HM)，光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)修饰在PEG化氧化石墨烯量子点表面，日蟾蜍他灵(CS‑6)和二氢卟吩修饰的PEG化氧化石墨烯量子点(GC)包埋在PLGA中，合成纳米制剂(GC&CS‑6@PLGA)，仿生杂化膜(HM)伪装在纳米制剂(GC&CS‑6@PLGA)的外层合成仿生纳米制剂(GC&CS‑6@PLGA[HM])，还提供了一种制备该仿生纳米制剂的制备方法。本发明的仿生纳米制剂具有杰出的肿瘤渗透能力，表现出良好的抗三阴性乳腺癌效果和抑制侵袭转移能力，可作为三阴性乳腺癌的光/化疗联合治疗仿生纳米制剂。

Description

一种基于PLGA的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂及其制备方 法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体说是一种基于PLGA的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂及其制备方法和应用。
背景技术
最新的全球癌症数据显示，乳腺癌新病例已超过肺癌，成为世界上最大的癌症。三阴性乳腺癌(TNBC)是一种高度危险和难治性的乳腺癌亚型，发生率为15％～20％。它的异质性和侵袭性给临床治疗带来了巨大的挑战。TNBC预后较差，临床治疗选择相对有限。在确诊后5年内，尽管辅以手术和化疗，TNBC往往与复发以及肺和肝转移的高风险相关，而肺和肝是死亡的主要原因。另外，单一或联合化疗是治疗TNBC的主要策略，但小分子抗癌药物生物利用度低，副作用严重。因此，积极探索新型联合治疗策略和药物递送剂型，为改善预后，降低复发转移风险，提高患者生存率，是临床治疗TNBC亟需解决的关键问题。
中药在缓解TNBC化疗的毒副作用，预防术后复发与转移等方面发挥着独特的作用。中药蟾酥(CS)为蟾蜍科动物中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍的干燥分泌物。其可以通过阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、影响肿瘤相关炎性微环境等途径，抑制肿瘤细胞生长和增殖，达到抗肿瘤的目的。据报道，CS亦可降低患者的化疗不良反应如骨髓抑制、胃肠道恶心，呕吐等。由此可见，蟾酥在临床抗肿瘤应用潜力巨大。日蟾毒它灵(CS-6)源于中药蟾酥，具有抗肿瘤、抗炎和增强免疫等功能。研究表明，CS-6通过靶向IKK/NF-κB信号通路抑制环氧合酶-2(Cyclooxygenase-2，COX-2)的表达减轻肿瘤微环境的炎症反应，同时有效抑制化疗药物诱发TNBC侵袭转移的“后门效应”，通过下调VEGF的表达抑制肿瘤部位的血管增生。因此，CS-6可以作为TNBC治疗的潜在选择对象，具有杀伤和抑制侵袭转移的功效。此外，与传统的化疗相比，光疗以其非侵袭性和极强的时空选择性，可在局部肿瘤治疗中发挥重要作用。尤其是近红外光(波长650-900nm)由于具有合适的穿透性和生物安全性而得到了广泛的利用。作为一种外部能量触发疗法，光动力疗法通过光敏剂将氧(O2)转化为高水平的活性氧(ROS)，具有疼痛轻微、副作用低、全身毒性最小的优点。因此，可以结合CS-6和光敏剂的优势，通过增效减毒以实现TNBC的协同治疗。然而，水溶性差、快速的血液清除速率和毒副作用严重限制了其在临床上的进一步应用。
近年来，纳米技术在药物输送方面以纳米制剂的形式，如脂质体、聚合物胶束和聚合物-药物结合物显示出巨大的优势，有效解决了药物水溶性、稳定性差等问题。尽管目前的纳米制剂具有良好的肿瘤治疗效果，但由于纳米制剂的两个内在局限性，一是它们的血液循环受限，主要是由于网状内皮系统(RES)的识别，这可能导致抗癌药物的亚致死肿瘤分布，从而严重削弱了它们的治疗效果。另一个是传统纳米递送系统的肿瘤穿透性差。纳米颗粒的肿瘤穿透受到多种生物和病理屏障的阻碍，包括致密的细胞外基质(ECM)的存在和高间质液体压力的存在。因而，如何延长纳米制剂血液循环时间，增加肿瘤组织蓄积和增强肿瘤组织的渗透距离，是目前抗肿瘤纳米药物在递送过程中面临的主要挑战。
最近，细胞膜涂层方法已经成为一种赋予纳米颗粒非凡生物界面能力的方法。通过利用天然或仿生材料制成的纳米颗粒，所得的细胞膜包裹纳米颗粒保持了合成纳米颗粒核心高度可控的物理化学性质，同时利用了多种复杂的细胞膜功能，这些功能是定制材料难以复制的。它可以逃避免疫系统的清除，或促进对肿瘤细胞的特异性靶向能力。例如，红细胞(RBC，又称红细胞膜)包膜显著提高了包膜纳米粒的免疫逃逸能力，癌细胞膜包裹的纳米颗粒呈现出极好的自身来源癌细胞系的识别内化。当细胞膜包裹的纳米颗粒高效聚集在肿瘤部位时，由于组织间流体压力增加和致密的细胞外基质，限制了纳米颗粒对深层肿瘤区域的穿透能力。事实上，纳米颗粒的穿透能力通常与颗粒大小成反比，流体动力学尺寸小于30nm的小颗粒促进了实体肿瘤的渗透。然而，小尺寸纳米颗粒更倾向于从肿瘤间质洗出回到血液循环中，导致肿瘤组织比大纳米颗粒更差的积聚和滞留。为了克服这一困境，通过构建尺寸转换的纳米颗粒，利用纳米颗粒具有相对较大的初始尺寸以促进肿瘤部位的聚集，然后分解成小尺寸以解决设计过程中血液循环和肿瘤渗透性之间的矛盾。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种基于PLGA的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂，还提供了该仿生纳米制剂的制备方法，并相应地提供了一种基于PLGA的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂在制备光/化疗联合的肿瘤治疗药物中的应用。
本发明提供了一种基于PLGA的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂，所述仿生纳米制剂包括PLGA，日蟾蜍他灵(CS-6)，光敏剂二氢卟吩e6修饰的PEG化氧化石墨烯量子点(GC)和仿生杂化膜(HM)，光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)修饰在PEG化氧化石墨烯量子点表面，所述日蟾蜍他灵(CS-6)和二氢卟吩修饰的PEG化氧化石墨烯量子点(GC)包埋在PLGA中，合成纳米制剂(GC&CS-6@PLGA)，所述仿生杂化膜(HM)伪装在纳米制剂(GC&CS-6@PLGA)的外层合成仿生纳米制剂(GC&CS-6@PLGA[HM])。
作为优选，所述仿生纳米制剂粒径为100nm～130nm。
本发明提供了上述一种基于PLGA的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、将收集的红细胞膜与三阴性乳腺癌细胞膜通过在无菌水中水浴超声并水浴搅拌制得仿生杂化膜；
S2、将氧化石墨烯量子点(GOQDs)水溶液在催化条件下室温进行第一次搅拌反应，加入氨基PEG氨基(NH2-PEG2000-NH2)进行第二次搅拌反应得到混合溶液A，最后，混合溶液A经透析、冷冻干燥得到PEG化氧化石墨烯量子点；
S3、将光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，在催化剂条件下室温进行第一次搅拌反应，滴PEG化氧化石墨烯量子点进行第二次搅拌反应得到混合溶液B，最后，混合溶液B经透析、冷冻干燥得到光敏剂二氢卟吩e6修饰的PEG化氧化石墨烯量子点(GC)，即纳米颗粒；
S4、将PLGA溶解于二氯甲烷中，得到PLGA溶液；
S5、将日蟾蜍他灵(CS-6)和光敏剂二氢卟吩e6修饰的PEG化氧化石墨烯量子点(GC)水溶液混合后，得到GC&CS-6溶液；
S6、将PLGA溶液进行漩涡震荡处理，并加入所述GC&CS-6溶液，得到混合溶液C；
S7、对所述混合溶液C进行水浴超声处理，将得到的第一乳液加入到质量浓度为0.5％聚乙烯醇中，得到GC&CS-6@PLGA溶液，再将GC&CS-6@PLGA溶液进行探头超声处理形成第二乳液，并进行搅拌蒸发处理，经离心分散后得到纳米制剂(GC&CS-6@PLGA)；
S8、将纳米制剂(GC&CS-6@PLGA)和仿生杂化膜(HM)的PBS溶液在室温下进行混合、水浴超声、搅拌，经离心分散后得到仿生纳米制剂(GC&CS-6@PLGA[HM])。
作为优选，所述步骤S1中红细胞膜和三阴性乳腺癌细胞膜的质量比为1:0.5～1，步骤S2中氨基PEG氨基(NH2-PEG2000-NH2)和氧化石墨烯量子点(GOQDs)的质量比为5:1，步骤S3中光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)和PEG化氧化石墨烯量子点的质量比为1:5，步骤S4中PLGA与二氯甲烷的质量体积比为10:1，步骤S5中日蟾蜍他灵(CS-6)和光敏剂二氢卟吩e6修饰的PEG化氧化石墨烯量子点(GC)的质量比为1:2，步骤S6中PLGA溶液中的PLGA与GC&CS-6溶液中CS-6和Ce6的比值为5:1:2，步骤S8中仿生杂化膜(HM)和纳米制剂(GC&CS-6@PLGA)的质量比为2:1。
作为优选，所述步骤S1中水浴超声功率为300W，水浴超声温度为4℃，水浴超声时间为10min，水浴搅拌温度为37℃，水浴搅拌反应的转速为500rpm～600rpm，水浴搅拌反应的时间为2h～3h。
作为优选，所述步骤S2中催化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，且1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的质量比为4:1，所述搅拌反应的转速为800rpm～1000rpm，第一次搅拌反应时间为30min，第二次搅拌反应时间为20h～24h，透析袋的截留分子量为3.5kDa，透析时间为3天。
作为优选，所述步骤S3中催化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，且1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的质量比为4:1，搅拌反应的转速为800rpm～1000rpm，第一次搅拌反应时间为30min，第二次搅拌反应时间为20h～24h，透析袋的截留分子量为3.5kDa，透析时间为24h。
作为优选，所述步骤S7中水浴超声处理5min，探头超声功率为20W～40W，探头超声时间为2min～5min，探头超声反应温度为25℃～30℃，搅拌的转速为800rpm～1200rpm，搅拌反应时间为2h～4h，离心的转速为10000rpm～12000rpm。
作为优选，所述步骤S8中水浴超声时间为5min，搅拌反应温度为30℃～37℃，搅拌反应的转速为500rpm～800rpm，搅拌反应时间为2h～4h，离心的转速为10000rpm～12000rpm。
本发明提供了一种基于PLGA的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂在制备光/化疗联合的肿瘤治疗药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明的仿生纳米制剂(GC&CS-6@PLGA[HM])是一种绿色的，可生物降解的仿生纳米制剂，利用仿生杂化膜(HM)和粒径大小转换的设计特点，实现光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)和药物肿瘤部位的特异性积聚和渗透。采用乳液蒸发法将疏水性的CS-6和两亲性GC同时包埋到PLGA中得到纳米制剂(GC&CS-6@PLGA NPs)，利用红细胞膜和三阴性乳腺癌细胞膜(MDA-MB-231细胞膜)融合形成的仿生杂化膜(HM)进行伪装得到仿生纳米制剂(GC&CS-6@PLGA[HM]NPs)，实现仿生纳米制剂的长血液循环(来自红细胞膜)和同型肿瘤靶向能力(来自肿瘤细胞膜)，当仿生纳米制剂到达肿瘤部位后，利用肿瘤微环境中微酸(pH6.6)、激光刺激以及材料生物降解的能力促使大粒径的仿生纳米制剂颗粒(大约120nm)转换为小粒径的GC纳米颗粒(大约20nm)，进而增强材料在肿瘤部位的渗透能力。以上述结构设计制备的一种基于PLGA的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂，协同CS-6和GC两种不同机理的抗肿瘤效应，辅助以纳米载体和仿生系统，实现了在制备光/化疗联合的肿瘤治疗药物中的应用，尤其是实现了光/化疗联合治疗三阴性乳腺癌的疗效更大化。
2、本发明解决了三阴性乳腺癌临床治疗方式单一和化疗敏感性低的问题，显著的抑制三阴性乳腺癌细胞增殖和侵袭转移，有效的延长仿生纳米制剂在血液中循环周期，增强肿瘤靶向效果和渗透能力，为开发新型抗癌药剂及相关临床检测治疗提供新理论支持，具有重要的科学意义、实用价值和经济价值。
附图说明
图1为仿生杂化膜(HM)的荧光图谱、蛋白质免疫印迹和实物图；
图2为PLGA、GC和GC&CS-6@PLGA[HM]的透射电镜图；
图3为PLGA、CS-6、GC和GC&CS-6@PLGA[HM]的紫外可见光谱；
图4为Ce6、GC和GC&CS-6@PLGA[HM]的体外肿瘤3D球渗透能力荧光变化；
图5为CS-6@PLGA[HM]、GC@PLAG[HM]和GC&CS-6@PLGA[HM]在有/无激光刺激下对三阴性乳腺癌(MDA-MB-231细胞)的细胞毒性和侵袭转移能力；
图6为Ce6、GC和GC&CS-6@PLGA和GC&CS-6@PLGA[HM]在小鼠体内的血液半衰期和生物分布；
图7为不同处理治疗体内原位乳腺癌模型的肿瘤大小和治疗期结束的实体瘤照片；
图8为不同处理的体内原位乳腺癌模型在治疗期结束后的肺转移和肝转移H&E染色图和转移结节定量结果。
具体实施方式
下面将结合图1-8详细说明本发明，在此本发明的示意性实施例以及说明用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定，以下实施例中，若无特别说明，所采用的原料和仪器均为市售，PBS为磷酸缓冲盐溶液。
实施例1
一种本发明提供的基于PLGA的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂，仿生纳米制剂包括PLGA，日蟾蜍他灵(CS-6)，光敏剂二氢卟吩e6修饰的PEG化氧化石墨烯量子点(GC)和仿生杂化膜(HM)，光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)修饰在PEG化氧化石墨烯量子点表面，日蟾蜍他灵(CS-6)和二氢卟吩修饰的PEG化氧化石墨烯量子点(GC)包埋在PLGA中，合成纳米制剂(GC&CS-6@PLGA)，仿生杂化膜(HM)伪装在纳米制剂(GC&CS-6@PLGA)的外层合成仿生纳米制剂(GC&CS-6@PLGA[HM])，仿生纳米制剂粒径为100nm～130nm。
本发明提供了上述一种基于PLGA的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、取BALB/c鼠的全血，用PBS(pH7.4)洗涤，并以3000rpm离心5min除去血浆，将红细胞于0.25×PBS(pH7.4)中4℃下裂解1h，然后将裂解液12000rpm离心10min，获取红细胞膜(RBCM)并用PBS(pH7.4)洗涤直至上清液变为无色，收集洗涤干净的红细胞膜(RBCM)。三阴性乳腺癌细胞膜(MDA-MB-231细胞膜)的制备按照膜蛋白提取制剂盒的说明进行，当细胞培养皿中的三阴性乳腺癌细胞(MDA-MB-231细胞)长满后，用细胞刮刀将细胞刮下，1000rpm离心1min。收集的三阴性乳腺癌细胞在4℃下用PBS(pH7.4)彻底洗涤，然后悬浮在含有PMSF(1mM)的膜蛋白提取剂A中。混合物在冰浴中裂解15min，反复冻融3次，然后以4℃，3000rpm离心10min。取上清液，继续在4℃，13000rpm下离心30min得到三阴性乳腺癌细胞膜。用BCA蛋白制剂盒测定红细胞膜(RBCM)和MDA-MB-231膜蛋白的浓度，膜的重量是膜蛋白重量的两倍。将RBCM与MDA-MB-231膜按总蛋白质量比为1:1混合，4℃水浴超声10min，继而37℃水浴400rpm搅拌2h，完成膜融合制得仿生杂化膜(HM)；
S2、利用氨基PEG氨基(NH2-PEG2000-NH2)对氧化石墨烯量子点(GOQDs)表面进行修饰。简而言之，1mL GOQDs溶液(1mg/mL)中加入40mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)催化剂和10mg N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)催化剂800rpm第一次搅拌反应30min用于活化GOQDs表面的羧基,然后，加入10mg氨基PEG氨基(NH2-PEG2000-NH2)于上述溶液中室温600rpm第二次搅拌反应24h得到混合溶液A。接着，将上述混合溶液A置于3.5kDa的透析袋中利用去离子水透析3天以去除游离的NH2-PEG2000-NH2和催化剂。最后，利用冷冻干燥法对以纯化的材料进行冻干处理得到PEG化氧化石墨烯量子点，再将PEG化氧化石墨烯量子点样品置于-20℃冰箱中备用；
S3、称取25mg光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)溶于1mL细胞级二甲基亚砜(DMSO)溶液中形成25mg/mL的Ce6母液。然后，取0.12mL Ce6溶液溶于10mL DMSO中，并加入400mg的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)催化剂和100mg的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)催化剂室温下1000rpm第一次搅拌反应30min用于活化Ce6表面的羧基。将合成的PEG化氧化石墨烯量子点(GOQDs-PEG)冻干粉溶于双蒸水(ddH2O)中以形成15mg/mL的PEG化氧化石墨烯量子点(GOQDs-PEG)水溶液(1mL)，滴加到已活化的Ce6溶液中室温800rpm第二次搅拌反应24h得到混合溶液B(上述步骤利用棕色瓶子作为容器，光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)和PEG化氧化石墨烯量子点的质量比为1:5)。其次，将上述混合溶液B置于3.5kDa的透析袋中利用去离子水透析4h，接着用95％乙醇溶液透析4h，再用去离子水透析16h以去除游离的Ce6、有机溶剂DMSO和催化剂。最后，利用冷冻干燥法对以纯化的材料进行冻干处理得到光敏剂二氢卟吩e6修饰的PEG化氧化石墨烯量子点(GC)，冻干后的GC样品置于-20℃冰箱中备用；
S4、称取10mg PLGA，溶解于1mL二氯甲烷(DCM)中混匀得到PLGA溶液；
S5、取25mg日蟾蜍他灵(CS-6)溶于1mL细胞级二甲基亚砜(DMSO)溶液中形成25mg/mL的CS-6母液。取两管光敏剂二氢卟吩e6修饰的PEG化氧化石墨烯量子点(GC)和一管CS-6(固体，1mg/管)，分别用100μL无菌水溶解并水浴超声60s，离心得到GC&CS-6溶液
S6、将PLGA溶液进行漩涡震荡处理，再按照PLGA溶液中的PLGA与GC&CS-6溶液中CS-6和Ce6为5:1:2的比值，加入到含有2mg GC和1mg CS-6溶液的GC&CS-6溶液的离心管中，得到混合溶液C；
S7、对所述混合溶液C进行水浴超声处理5min，将得到的第一乳液逐滴加入到10mL质量浓度为0.5％聚乙烯醇(PVA)中，得到GC&CS-6@PLGA溶液，再将GC&CS-6@PLGA溶液进行,30℃下20W探头超声3min处理形成第二乳液，并进行搅拌蒸发处理，搅拌转速为800rpm，去除溶液中的有机相，继续在室温10000rpm下离心10min分散后收集沉淀进行浓缩得到纳米制剂(GC&CS-6@PLGA)；
S8、将获得的沉淀纳米制剂(GC&CS-6@PLGA)重悬于PBS中，与水浴超声处理后的仿生杂化膜(HM)(1mL，1mg/mL)按质量比2:1混合，水浴超声处理5min，继而37℃水浴800rpm搅拌2h，10000rpm下离心分散得到仿生纳米制剂(GC&CS-6@PLGA[HM])。
如图1所示，对本实施例1制得的仿生杂化膜进行荧光能量共振转移和膜蛋白分析，其结果表明仿生杂化膜成功融合和制备。
如图2所示，对本实施例1中制得的PLGA、GC和仿生纳米制剂GC&CS-6@PLGA[HM]进行透射电镜图像分析。结果表明均匀分散的球形PLGA和小粒径的GC材料被成功制备，共负载CS-6和GC的PLGA仿生纳米制剂呈现球形，仿生杂化膜包裹在PLGA的外层且出现12nm左右的膜外层。
用紫外可见(UV-vis)分光光度计分析本实施例1制得的PLGA、GC和仿生纳米制剂GC&CS-6@PLGA[HM]，得到如图3所示的紫外吸收光谱曲线图，从图中可以看出，PLGA无显著的特征峰，Ce6在660nm左右处出现紫外吸收峰。PLGA负载CS-6和GC且被仿生杂化膜包裹后，紫外吸收分别在300nm、400nm和660nm出现了归属于CS-6、仿生杂化膜和Ce6的特征吸收峰。
实施例2
本发明的一种基于PLGA的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂在光/化疗联合的肿瘤治疗中的应用，采用实施例1制得的GC&CS-6@PLGA[HM]仿生纳米制剂。
(1)3D球渗透性能研究
采用体外肿瘤3D球模型测定了实施例1制备的GC&CS-6@PLGA[HM]仿生纳米制剂在微酸环境下有/无激光照射的细胞渗透能力，光照波长为660nm，光照能量密度为100mW/cm2，CS-6药物浓度为40ng/mL，光敏剂Ce6的浓度为5μg/mL，实验结果如图4所示，小粒径材料GC相比于Ce6具有良好的渗透能力，说明小粒径材料在穿透方面具有优势；此外，共负载CS-6和GC的PLGA仿生纳米制剂在生物微酸环境、激光的双重作用下有效的增强GC的释放，表现出良好的渗透能力。
(2)细胞毒性研究
采用MTT法测定了实施例1制备的仿生纳米制剂GC&CS-6@PLGA[HM]在有/无激光照射条件下对人三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞的杀伤效果，光照波长为660nm，光照能量密度为100mW/cm2，CS-6药物浓度为40ng/mL，光敏剂Ce6的浓度为2μg/mL，实验结果如图5所示，单独负载CS-6的化疗和GC的光疗所引起的细胞毒性分别为32.6％和20.5％。然而，共负载CS-6和GC的PLGA仿生纳米制剂的具有协同增强细胞杀伤的效果，能引起MDA-MB-231细胞75.2％的死亡率。
(3)细胞侵袭转移能力研究
采用Transwell小室实验测定了实施例1制备的仿生纳米制剂GC&CS-6@PLGA[HM]在有/无激光照射条件下对人三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231侵袭转移的抑制效果，光照波长为660nm，光照能量密度为100mW/cm2，CS-6药物浓度为20ng/mL，光敏剂Ce6的浓度为1μg/mL，实验结果如图5所示，含有CS-6组分的介质穿透数量显著低于空白对照组，单独负载GC组在激光处理后的介质穿透数量于空白对照组相比无显著性差异。
实施例3
沿用实施例1制得的仿生纳米制剂GC&CS-6@PLGA[HM]，通过检测荧光强度的半定量手段对仿生纳米制剂的血液半衰期和生物分布进行测定。
尾静脉注射100μL剂量浓度为5mg/kg的Ce6，GC，GC&CS-6@PLGA或GC&CS-6@PLGA[HM]后，在不同时间点采集血样进行荧光强度测定，结果如图6所示，Ce6，GC，GC&CS-6@PLGA和GC&CS-6@PLGA[HM]的血液循环半衰期分别为1.5±0.1h，2.0±0.2h，3.1±0.3h和4.5±0.4h。与Ce6，GC和GC&CS-6@PLGA相比，GC&CS-6@PLGA[HM]的血液循环周期显著延长，是GC&CS-6@PLGA的1.3倍，GC的2.3倍。说明仿生杂化膜伪装的纳米材料有利于延长血液循环时间。同时，图6的体内荧光图像显示，随着时间的推移，GC&CS-6@PLGA[HM]在肿瘤组织中逐渐累积，48h后，肿瘤组织荧光定量分析结果显示，GC&CS-6@PLGA[HM]组荧光强度相比GC&CS-6@PLGA增强了1.5倍，说明仿生杂化膜具有主动靶向肿瘤部位的能力。
实施例4
沿用实施例1制得的仿生纳米制剂GC&CS-6@PLGA[HM]用于体内原位三阴性乳腺癌肿瘤治疗。
尾静脉注射GC&CS-6或GC&CS-6@PLGA[HM](100μL，CS-6：1.0mg/kg；Ce6：2.5mg/kg)用于乳腺癌荷瘤裸鼠的治疗，并且对肿瘤部位进行660nm近红外辐射(200mW/cm2，5min)，结果如图7所示，GC&CS-6@PLGA[HM]+Laser治疗组能够有效抑制肿瘤的生长，抑制率达到65％以上。此外，基于CS-6化疗药物在肿瘤治疗中的双重作用，我们考察了不同治疗组在治疗过程中转移的情况，结果如图8所示，GC&CS-6@PLGA[HM]+Laser治疗组能够有效抑制原位肿瘤的侵袭转移。
以上对本发明实施例所提供的技术方案进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明实施例的原理以及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只适用于帮助理解本发明实施例的原理；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例，在具体实施方式以及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (10)

1.一种基于PLGA的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂，其特征在于：所述仿生纳米制剂包括PLGA，日蟾蜍他灵(CS-6)，光敏剂二氢卟吩e6修饰的PEG化氧化石墨烯量子点(GC)和仿生杂化膜(HM)，光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)修饰在PEG化氧化石墨烯量子点表面，所述日蟾蜍他灵(CS-6)和二氢卟吩修饰的PEG化氧化石墨烯量子点(GC)包埋在PLGA中，合成纳米制剂(GC&CS-6@PLGA)，所述仿生杂化膜(HM)伪装在纳米制剂(GC&CS-6@PLGA)的外层合成仿生纳米制剂(GC&CS-6@PLGA[HM])。
2.根据权利要求1所述一种基于PLGA的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂，其特征在于：所述仿生纳米制剂粒径为100nm～130nm。
3.根据权利要求1～2任意一项所述一种基于PLGA的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将收集的红细胞膜与三阴性乳腺癌细胞膜通过在无菌水中水浴超声并水浴搅拌制得仿生杂化膜；
S2、将氧化石墨烯量子点(GOQDs)水溶液在催化条件下室温进行第一次搅拌反应，加入氨基PEG氨基(NH2-PEG2000-NH2)进行第二次搅拌反应得到混合溶液A，最后，混合溶液A经透析、冷冻干燥得到PEG化氧化石墨烯量子点；
S3、将光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，在催化剂条件下室温进行第一次搅拌反应，滴加PEG化氧化石墨烯量子点进行第二次搅拌反应得到混合溶液B，最后，混合溶液B经透析、冷冻干燥得到光敏剂二氢卟吩e6修饰的PEG化氧化石墨烯量子点(GC)，即纳米颗粒；
S4、将PLGA溶解于二氯甲烷中，得到PLGA溶液；
S5、将日蟾蜍他灵(CS-6)和光敏剂二氢卟吩e6修饰的PEG化氧化石墨烯量子点(GC)水溶液混合后，得到GC&CS-6溶液；
S6、将PLGA溶液进行漩涡震荡处理，并加入所述GC&CS-6溶液，得到混合溶液C；
S7、对所述混合溶液C进行水浴超声处理，将得到的第一乳液加入到质量浓度为0.5％聚乙烯醇中，得到GC&CS-6@PLGA溶液，再将GC&CS-6@PLGA溶液进行探头超声处理形成第二乳液，并进行搅拌蒸发处理，经离心分散后得到纳米制剂(GC&CS-6@PLGA)；
S8、将纳米制剂(GC&CS-6@PLGA)和仿生杂化膜(HM)的PBS溶液在室温下进行混合、水浴超声、搅拌，经离心分散后得到仿生纳米制剂(GC&CS-6@PLGA[HM])。
4.根据权利要求3所述一种基于PLGA的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中红细胞膜和三阴性乳腺癌细胞膜的质量比为1:0.5～1，步骤S2中氨基PEG氨基(NH2-PEG2000-NH2)和氧化石墨烯量子点(GOQDs)的质量比为5:1，步骤S3中光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)和PEG化氧化石墨烯量子点的质量比为1:5，步骤S4中PLGA与二氯甲烷的质量体积比为10:1，步骤S5中日蟾蜍他灵(CS-6)和光敏剂二氢卟吩e6修饰的PEG化氧化石墨烯量子点(GC)的质量比为1:2，步骤S6中PLGA溶液中的PLGA与GC&CS-6溶液中CS-6和Ce6的比值为5:1:2，步骤S8中仿生杂化膜(HM)和纳米制剂(GC&CS-6@PLGA)的质量比为2:1。
5.根据权利要求4所述一种基于PLGA的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中水浴超声功率为300W，水浴超声温度为4℃，水浴超声时间为10min，水浴搅拌温度为37℃，水浴搅拌反应的转速为500rpm～600rpm，水浴搅拌反应的时间为2h～3h。
6.根据权利要求4所述一种基于PLGA的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中催化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，且1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的质量比为4:1，所述搅拌反应的转速为800rpm～1000rpm，第一次搅拌反应时间为30min，第二次搅拌反应时间为20h～24h，透析袋的截留分子量为3.5kDa，透析时间为3天。
7.根据权利要求4所述一种基于PLGA的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中催化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，且1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的质量比为4:1，搅拌反应的转速为800rpm～1000rpm，第一次搅拌反应时间为30min，第二次搅拌反应时间为20h～24h，透析袋的截留分子量为3.5kDa，透析时间为24h。
8.根据权利要求4所述一种基于PLGA的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂的制备方法,其特征在于：所述步骤S7中水浴超声处理5min，探头超声功率为20W～40W，探头超声时间为2min～5min，探头超声反应温度为25℃～30℃，搅拌的转速为800rpm～1200rpm，搅拌反应时间为2h～4h，离心的转速为10000rpm～12000rpm。
9.根据权利要求4所述一种基于PLGA的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤S8中水浴超声时间为5min，搅拌反应温度为30℃～37℃，搅拌反应的转速为500rpm～800rpm，搅拌反应时间为2h～4h，离心的转速为10000rpm～12000rpm。
10.根据权利要求1～2任意一项所述一种基于PLGA的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂或权利要求3～9任意一项所述制备方法制备得到的一种基于PLGA的粒径可变型抗肿瘤仿生纳米制剂在制备光/化疗联合的肿瘤治疗药物中的应用。
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