CN114209871B - 一种化疗药物纳米颗粒-碘油超稳定均相化栓塞剂的制备方法 - Google Patents

一种化疗药物纳米颗粒-碘油超稳定均相化栓塞剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种化疗药物纳米颗粒‑碘油超稳定均相化栓塞剂的制备方法，包括如下步骤：(1)将药物溶解于低沸点溶剂中，获得药物溶液；(2)将反应釜加压至8‑12MPa，待温度和压力稳定后，将步骤(1)所得的药物溶液泵入反应釜中反应0.4‑1.5h，接着通过CO2泄压以去除低沸点溶剂，再减压除去CO2，收集得到药物纳米颗粒；(3)将药物纳米颗粒与碘油注射液混合后，水浴超声分散，即得所述化疗药物纳米颗粒‑碘油超稳定均相化栓塞剂。本发明的制备过程纯物理过程，期间不引入其他助溶剂、乳剂或其他可能引起体内毒性的试剂，纯药物纳米颗粒具有可控的形态且性能不会改变。

Description

一种化疗药物纳米颗粒-碘油超稳定均相化栓塞剂的制备 方法
技术领域
本发明属于肝动脉化疗栓塞制剂技术领域，具体涉及一种化疗药物纳米颗粒-碘油超稳定均相化栓塞剂的制备方法。
背景技术
肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，具有恶性程度高、预后差、死亡率高等特点，是人类生命健康的杀手。对于肝癌的治疗，手术根治性切除仍是首选；但只有10-15％的肝癌患者具有手术切除适应证；此外系统性全身静脉化疗也是治疗肝癌的主要方法，但应答率只有20％，对患者生存期无明显临床价值。因此经导管肝动脉化疗栓塞术是目前非手术切除性肝癌最重要的姑息性治疗手段，其中碘油乳剂是肝动脉化疗栓塞术治疗中首选的栓塞剂。
碘油肝动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization，TACE)由日本学者于1983年首创，是目前公认的中晚期肝癌治疗中一个重要方法。其具体机制为：肝癌主要是通过肝动脉供血，而肝脏正常组织是通过门静脉和肝动脉双重供血，通过TACE治疗时，碘油沉积在肝癌组织的肝窦、组织间隙甚至小血管内，从而通过阻塞肝癌血供来杀灭肿瘤细胞，而在正常肝脏组织中碘油会被快速清除而不会产生明显损伤，而TACE通过介入肝动脉超选肿瘤血供血管，精准地栓塞至肿瘤区域，从而使得TACE可以产生在不损伤正常肝脏组织的基础上杀伤肿瘤细胞，目前结合主要配剂在临床常规应用。
目前碘油乳剂在临床上应用的主要配剂包括各种细胞毒性化疗药物、无水乙醇、可降解淀粉微球、基因药物、蛋白、放射性标记物等不同类型，相应栓塞特点各有不同。然而，大多数药物，如吲哚菁绿、表柔比星、奥沙利铂等都是水溶性药物，不能很好地溶解在碘油中，临床诊疗实际应用中需要将相应药物溶液与碘油采用传统的方法混合制成乳剂后经导管送入肝癌病灶内。采用的传统混合方法主要有简单的手动混合以及三通旋塞的强力混合泵。虽然简单可行，但采用这些传统制备乳剂的方法制得的用于肝癌治疗的粗糙乳剂重复性较差且极为不稳定。由于碘油比重较药物溶液大，且因重力作用以及油相与水相之间界面张力的双重作用，油相与水相易分离。例如，据研究表明，采用传统方法将盐酸表柔比星与碘油混合，静止后半小时内便会完全分层，且在粗糙的碘油乳剂选择性栓塞到肿瘤部位之前便已分离，未能达到药物在肿瘤部位长时间作用的目的，治疗效果不仅差还会因药物突然释放对患者造成很大的药物毒性。理论上，提高药物与碘化油乳剂的稳定性及均一性，能够提高油相中的载药量，从而提高临床疗效。国内外对于如何制备稳定的碘化油乳剂目前尚未有统一有效的标准，临床上多为粗略制备的稳定性较差的乳化剂。因此，研究影响药物碘油乳剂稳定性的各种技术参数，提高药物碘油乳剂的稳定性，同时增强其药物缓释能力，从而最大限度地提高经导管动脉化疗栓塞术治疗肝癌的抗癌效果，具有很重要的临床价值。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种化疗药物纳米颗粒-碘油超稳定均相化栓塞剂的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种化疗药物纳米颗粒-碘油超稳定均相化栓塞剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将药物溶解于低沸点溶剂中，获得浓度为0.5-3mg/mL的药物溶液；
(2)以CO2为气源将反应釜加压至8-12MPa，待温度和压力稳定在45-50℃和10-12MPa后(此时反应釜中的CO2达到超临界状态(SC-CO2))，将步骤(1)所得的药物溶液以0.8-2.5mL/min的速率泵入反应釜中反应0.4-1.5h以使药物传质成核，接着通过CO2泄压以去除低沸点溶剂，再减压除去CO2，收集得到药物纳米颗粒；
(3)将药物纳米颗粒与含碘为37.0-39.0％(g/g)的碘油注射液以1-10mg：10mL的比例混合后，水浴超声分散，即得所述化疗药物纳米颗粒-碘油超稳定均相化栓塞剂。
在本发明的一个优选实施方案中，所述低沸点溶剂为甲醇、乙醇或二氯甲烷。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(1)中的药物溶液的浓度为1-2mg/mL。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(2)为：将反应釜加压至10MPa，待温度和压力稳定后，将步骤(1)所得的药物溶液以1-2mL/min的速率泵入反应釜中反应0.5-1h，接着通过CO2泄压以去除低沸点溶剂，再减压除去CO2，收集得到药物纳米颗粒。
在本发明的一个优选实施方案中，所述化疗药物为烷烃类药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤动植物成分药、抗肿瘤激素类药物、铂类药物或达卡巴嗪。
进一步优选的，所述烷烃类药物包括尼莫司汀、环磷酰胺和甘磷酰芥，所述抗代谢药物包括5-氟尿嘧啶、吉西他滨和甲氨蝶呤，所述抗肿瘤抗生素包括多柔比星、表柔比星和吡柔比星。
进一步优选的，所述抗肿瘤动植物成分药包括伊立替康、喜树碱、紫杉醇和依托泊苷，所述抗肿瘤激素类药物包括阿那曲唑和他莫昔芬。
进一步优选的，所述铂类药物包括洛铂、奥沙利铂和顺铂。
进一步优选的，所述化疗药物为阿霉素、盐酸阿霉素、吡柔比星、5-氟尿嘧啶、洛铂、奥沙利铂、顺铂、喜树碱或紫杉醇。
更进一步优选的，所述化疗药物为盐酸阿霉素或奥沙利铂。
本发明的有益效果是：
1、本发明利用超临界法制备化疗药物纳米颗粒-碘油超稳定均相化栓塞剂，其制备过程纯物理过程，期间不引入其他助溶剂、乳剂或其他可能引起体内毒性的试剂，纯药物纳米颗粒具有可控的形态且性能不会改变(如图1所示)。
2、本发明利用超临界法制备化疗药物纳米颗粒-碘油超稳定均相化栓塞剂，简单水浴超声就可实现药物在碘油中长时间均匀分散，将制备所得化疗药物纳米颗粒-碘油超稳定均相化栓塞剂放置三周，纯化药纳米颗粒无明显沉降(如图2所示)。
3、本发明利用超临界法制备的化疗药物纳米颗粒-碘油超稳定均相化栓塞剂中的有效成分药物的性能不会受到明显影响，碘油的粘度、溶解性、扩散性不会受到明显的影响，可以继续应用在肝癌的栓塞治疗中(如图3所示)。
附图说明
图1为本发明实施例1和2的工艺流程图。
图2为本发明实施例1制得的纯盐酸阿霉素纳米颗粒-碘油超稳定均相化栓塞剂中药物的分散性(a)及随着时间的变化(b)的结果图。
图3为本发明实施例1制得的纯盐酸阿霉素纳米颗粒-碘油超稳定均相化栓塞剂的缓释能力结果图：a、在透明肝模型中的监测，b、不同栓塞剂粘度比较，c、体外药物释放曲线。
具体实施方式
以下通过具体实施方式结合附图对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1
如图1所示，包括如下步骤：
(1)将40mg盐酸阿霉素溶解于40mL甲醇中，获得浓度为1mg/mL的药物溶液；
(2)以CO2为气源将CN110478246A公开的纯药纳米颗粒制备装置的反应釜加压至10MPa，待温度和压力稳定在50℃和10MPa后，此时反应釜中的CO2达到超临界状态(SC-CO2)，将步骤(1)所得的药物溶液以1mL/min的速率泵入反应釜中反应1h以使盐酸阿霉素在SC-CO2状态下传质成核，反应结束后，缓慢打开泄压阀释放CO2，同时随着CO2泄压去除低沸点溶剂，并收集得到药物纳米颗粒；
(3)将4mg药物纳米颗粒与10mL含碘为39.0％的碘油注射液混合后，水浴超声分散5min，即得纯盐酸阿霉素纳米颗粒-碘油超稳定均相化栓塞剂。
基于该纯盐酸阿霉素纳米颗粒-碘油均相栓塞制剂的栓塞联合治疗包括以下步骤：
(a)将纯盐酸阿霉素纳米颗粒-碘油均相栓塞制剂介入超选注射进肝癌血管中；
(b)在碘油的作用下产生栓塞效果；
(c)通过各种生理指标以及CT、MRI监测治疗效果。
如图2a所示，共聚焦显微镜观察提示本实施例中的盐酸阿霉素纳米颗粒在碘油中以微小颗粒稳定均匀分散，而传统的盐酸阿霉素呈不均匀的块状。如图2b所示，将本实施例制得的纯盐酸阿霉素纳米颗粒-碘油超稳定均相化栓塞剂放置三周，其中纳米药物无明显沉降。
如图3a所示，在体外透明化肝脏模型中可观察到本实施例制得的纯盐酸阿霉素纳米颗粒-碘油超稳定均相化栓塞剂能长时间栓塞并且化疗药能稳定分散。本实施例制得的纯盐酸阿霉素纳米颗粒-碘油超稳定均相化栓塞剂与碘油和传统栓塞剂的粘度比较如图3b所示，其药物释放曲线如图3c所示。
实施例2
如图1所示，包括如下步骤：
(1)将80mg奥沙利铂溶解于40mL二氯甲烷中，获得浓度为2mg/mL的药物溶液；
(2)以CO2为气源将CN110478246A公开的纯药纳米颗粒制备装置的反应釜加压至10MPa，待温度和压力稳定在45℃和12MPa后，此时反应釜中的CO2达到超临界状态(SC-CO2)后，将步骤(1)所得的药物溶液以2mL/min的速率泵入反应釜中反应0.5h以使奥沙利铂在SC-CO2状态下传质成核，反应结束后，缓慢打开泄压阀释放CO2，同时随着CO2泄压去除低沸点溶剂，并收集得到药物纳米颗粒；
(3)将8mg药物纳米颗粒与10mL含碘为37.0-41.0％的碘油注射液混合后，水浴超声分散5min，即得纯奥沙利铂纳米颗粒-碘油超稳定均相化栓塞剂。
基于该纯奥沙利铂纳米颗粒-碘油均相栓塞制剂的栓塞联合治疗包括以下步骤：
(a)将纯奥沙利铂纳米颗粒-碘油均相栓塞制剂介入超选注射进肝癌血管中；
(b)在碘油的作用下产生栓塞效果；
(c)通过各种生理指标以及CT、MRI监测治疗效果。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (7)

1.一种化疗药物纳米颗粒-碘油超稳定均相化栓塞剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）将药物溶解于低沸点溶剂中，获得浓度为1-2mg/mL的药物溶液；低沸点溶剂为甲醇、乙醇或二氯甲烷；
（2）以CO2为气源将反应釜加压至10MPa，待温度和压力稳定在45-50℃和10-12MPa后，将步骤（1）所得的药物溶液以1-2 mL/min的速率泵入反应釜中反应0.5-1h，接着通过CO2泄压以去除低沸点溶剂，再减压除去CO2，收集得到药物纳米颗粒；
（3）将药物纳米颗粒与含碘为37.0-39.0%的碘油注射液以1-10mg: 10mL的比例混合后，水浴超声分散，即得所述化疗药物纳米颗粒-碘油超稳定均相化栓塞剂。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述化疗药物为烷烃类药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤动植物成分药、抗肿瘤激素类药物、铂类药物或达卡巴嗪。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述烷烃类药物包括尼莫司汀、环磷酰胺和甘磷酰芥，所述抗代谢药物包括5-氟尿嘧啶、吉西他滨和甲氨蝶呤，所述抗肿瘤抗生素包括多柔比星、表柔比星和吡柔比星。
4. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述抗肿瘤动植物成分药包括伊立替康 、喜树碱、紫杉醇和依托泊苷，所述抗肿瘤激素类药物包括阿那曲唑和他莫昔芬。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述铂类药物包括洛铂、奥沙利铂和顺铂。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述化疗药物为阿霉素、盐酸阿霉素、吡柔比星、5-氟尿嘧啶、洛铂、奥沙利铂、顺铂、喜树碱或紫杉醇。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述化疗药物为盐酸阿霉素或奥沙利铂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20070281028A1 (en) * 2004-08-04 2007-12-06 Biocompatibles Uk Limited Drug Delivery of a Cox Inhibitor from Embolic Agents
WO2017197342A1 (en) * 2016-05-13 2017-11-16 Teclison Limited Methods for treating liver tissue
US11617723B2 (en) * 2016-09-27 2023-04-04 Sogang University Research Foundation Composition for hepatic arterial chemoembolization using human serum albumin nanoparticles carrying anticancer agent, and method for producing same
CN109821055A (zh) * 2019-02-01 2019-05-31 厦门大学 一种药物-碘油溶剂及其制备方法
CN110478246A (zh) * 2019-08-09 2019-11-22 厦门大学 一种纯药纳米颗粒制备装置及方法
CN111187162B (zh) * 2020-03-06 2021-06-25 江南大学 一种质量稳定的碘化脂肪酸乙酯的制备方法

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