KR101971672B1 - 화학색전용 에멀전 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약물 및 생분해성 고분자를 포함하는 나노입자, 수용성 조영제 및 수불용성 조영제를 포함하는 화학색전용 에멀전 조성물에 관한 것으로서, 수용성 약물뿐 아니라 수불용성 약물을 안정적인 에멀전 형태로 투여할 수 있으며, 약물이 서서히 방출되어 화학색전의 효과를 증진할 수 있다.

Description

화학색전용 에멀전 조성물 및 그의 제조방법{Emulsion composition for chemoembolization and preparation method thereof}
본 발명은 화학색전술에 사용할 수 있는, 항암제 및 생분해성 고분자를 포함하는 고분자 나노입자와 수용성 조영제 및 수불용성 조영제를 포함하는 에멀전 조성물 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
TACE(Transarterial chemoembolization, 동맥화학색전술)는 암 조직으로 가는 동맥으로 항암제를 주입하고, 색전 물질을 이용하여 암 조직에 영양공급을 차단하여 암을 치료하는 방법이다. 대표적인 동맥색전술은 간동맥 색전술로서 간암에 대한 국소항암효과를 극대화하며, 많은 경우 고식적 치료(palliative therapy)로서의 역할을 담당한다.
간암은 암종으로 인한 사망의 원인 중 국내에서 2위, 전세계에서 3위를 차지하는 예후가 불량한 악성 종양이다. 간암 환자의 70% 이상에서 근치적 수술이 불가능하고 근치적 절제술을 시행한 경우에도 5년 이내에 다른 부위에서 재발할 확률이 50% 이상이다. 진행성 간암에서 전신 항암요법에 반응할 가능성은 10% 이내로 매우 낮으며, 이에 대한 대안으로 비수술적인 치료방법으로 다양한 영상유도 치료법(Image-guided therapy)이 발달되어 있다. 간암에 적용되는 Image-guided therapy로서 두 가지가 대표적인데, 하나는 간동맥을 통하여 간암에 항암제를 국소적으로 주입하고 간동맥에 대한 색전술을 병행하는 치료법인 경동맥화학색전술(Transarterial Chemoembolization; TACE)이고, 다른 하나는 고주파열치료(Radiofrequency Ablation; RFA)이다.
간암조직에 공급되는 혈류의 95% 이상이 간동맥으로 전달되나 주변부의 건강한 조직에 공급되는 혈류는 75% 이상 간문맥으로 전달되고 25%만이 간동맥으로 전달되므로 TACE는 정상조직에 손상을 일으키지 않는 안전하고 유효한 치료법이다.
TACE는 보통 1년에 3~4회에 걸쳐 반복하여 시술되므로 투여물질이 안전할 것을 요한다. 기존의 동맥색전술에 주로 사용되는 약물은 독소루비신, 시스플라틴, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신 C 등이다. 이 수용성 항암제들은 수불용성 조영제에 직접 용해될 수 없으므로 파미레이와 같은 수용성 조영제에 용해한 후 리피오돌과 같은 수불용성 조영제(요오드화 오일)에 균질하게 분산시킨 수중유형 또는 유중수형의 에멀전 형태로 조제한다. 이 에멀전은 일정 시간 이후에 상분리가 일어나므로 환자 투여직전에 조제하여 사용한다. 화학색전을 실시하고, 추가적으로 젤라틴스폰지입자, 폴리비닐알콜 입자 등을 투여하여 암조직의 허혈성 괴사를 촉진하고 약물의 소실을 방지한다. 그러나 투여된 에멀전은 투여 후 단시간에 상분리가 발생하여 항암제가 일시에 흡수되므로 항종양효과가 지속적이지 않고, 전신노출로 인한 부작용이 발생할 수 있다. TACE에 투여된 대부분의 세포독성항암제는 간에서 대사되므로 간독성을 나타낼 수 있다. 이와 같은 이유로 환자는 색전후 증후군(postembolization syndrome)을 보이며 일상 생활이 어려워 2~3일간 입원이 불가피하므로 의료비용이 높다.
최근에 선택적으로 사용되는 화학색전용 입자(drug eluting bead, DEB)는 비흡수성 폴리비닐알콜 등으로 만들어서 색전입자에 약물을 이온교환 방식으로 흡착시켜 투여하는 제품으로 입자크기는 40~900㎛ 범위이다. 에멀전의 액적에 비해 입자의 범위가 균질하고 재현성이 있으며 약물이 서서히 방출되므로 약물의 전신노출이 적다는 장점이 있다. 그러나 투여 이후에 약물이 완전히 방출되지 못해 투여 후 28일까지 50% 미만이 방출되며, 90일 경과 이후에 90% 정도 방출되므로 비교적 천천히 암 조직에 약물이 고농도로 축적된다. 뿐만 아니라 약물을 흡착시키는 시간이 1~2시간 이상 소요되고 비흡수성으로 약물이 완전히 방출된 이후에도 입자가 체내에 잔류하므로 정상 조직의 괴사를 유발할 수 있고 TACE 반복 시술이 곤란할 수 있다. 게다가 기존의 TACE 방법에 비해 약제비가 높아 환자의 비용부담이 크다.
앞서 언급된 바와 같이 기존 TACE 및 DEB에 사용되는 약물은 수용성 항암제로 국한되며 파클리탁셀과 같은 수불용성 항암제는 사용되지 못하고 있다. 파클리탁셀은 난소암, 유방암, 비소세포폐암 등의 각종 암에 대해 강력한 항종양 효과가 검증된 세포독성 항암제이나 수불용성이므로 에멀전의 형태로 투여하는 것이 불가능하다. 리피오돌에 항암제를 용해하여 투여하는 경우 리피오돌이 암 조직뿐 아니라 정상조직까지 침투하여 간 이외 조직, 특히 폐에 쉽게 축적되어 독성이 나타날 수 있다. 수용성 조영제를 포함한 유중수형 에멀전에 비해 점도가 낮아 암조직 체류시간이 짧다. 시판된 파클리탁셀 주사제는 브리스톨마이어스스큅사에 의해 개발된 탁솔주® 가 있다. 가용화제로서 크레모포어 EL을 사용하며, 투여전에 마이크로에멀전 형태로 투여한다. 그러나 가용화제로 인한 과민반응 등의 독성이 유발되므로 TACE에 적합하지 않다.
본 발명은 수용성 항암제, 수불용성 항암제 또는 이들의 조합, 및 친수성(A) 블록 및 소수성(B) 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 포함하는 고분자 나노입자; 수용성 조영제; 및, 수불용성 조영제를 포함하는, 화학색전용 에멀전 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학색전용 에멀전 조성물의 제조방법 및 상기 화학색전용 에멀전 조성물을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
이에 본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여, 활성성분인 항암제와 양친성 블록 공중합체를 포함하는 고분자 나노입자를 제조하고, 수용성 조영제에 용해시킨 후 이를 다시 수불용성 조영제에 분산시켜 형성된 에멀전 조성물을 제조하여 수용성 항암제뿐 아니라 수불용성 항암제를 안정적으로 투여할 수 있고, 약물의 방출 속도를 조절할 수 있는 조성물을 개발하였다.
이하, 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
본 발명의 일 예는 활성성분으로서 수용성 항암제, 수불용성 항암제 또는 이들의 조합, 및 친수성(A) 블록 및 소수성(B) 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 포함하는 고분자 나노입자; 수용성 조영제; 및, 수불용성 조영제를 포함하는, 화학색전용 에멀전 조성물을 제공한다.
상기 활성성분으로서 사용되는 항암제는 화학색전술에 사용될 수 있는 항암제이면 제한 없이 포함되며, 예를 들어 상기 수용성 항암제는 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미토마이신 C 및 이리노테칸으로 이루어진 군에서 선택된 1이상일 수 있고, 상기 수불용성 항암제는 파클리탁셀 및 도세탁셀로 이루어진 군에서 선택된 1 이상일 수 있다. 현재까지는 화학색전술에 수불용성 항암제, 특히 파클리탁셀이 사용된 바 없으나, 본 발명의 에멀전 조성물은 파클리탁셀을 적용하여 화학색전용 에멀전 조성물 형태로 투여 가능하다.
상기 항암제의 함량은 고분자 나노입자 100중량%를 기준으로, 0.01 내지 30중량%, 바람직하게는 1 내지 20중량%보다 바람직하게는 5 내지 10중량%로 포함될 수 있다. 또한 본 발명의 조성물에 포함되는 항암제는 에멀전 조성물 전체를 기준으로 1 내지 40mg/ml, 바람직하게는 1 내지 10mg/ml의 농도로 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함되는 양친성 고분자는 친수성(A) 블록 및 소수성(B) 블록을 포함하는 고분자이다. 상기 양친성 고분자에 포함되는 친수성(A) 블록은 폴리알킬렌글리콜, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 및 그 유도체로 구성된 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 친수성(A) 블록은 모노메톡시폴리에틸렌글리콜, 모노아세톡시폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌과 프로필렌글리콜의 공중합체, 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 또한 상기 양친성 고분자에 포함되는 소수성(B) 블록은 폴리에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리아미노산, 폴리오르소에스테르, 및 폴리포스파진으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 예를 들어, 상기 소수성(B) 블록은 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온, 폴리락타이드와 글리콜라이드의 공중합체, 폴리락타이드와 폴리디옥산-2-온의 공중합체, 폴리락타이드와 폴리카프로락톤의 공중합체 및 폴리글리콜라이드와 폴리카프로락톤의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상 또는 이들의 염일 수 있다.
상기 친수성 블록(A) 또는 소수성(B) 블록의 수 평균 분자량은 500 내지 50,000Da, 바람직하게는 1,000 내지 5,000Da인 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함되는 양친성 블록 공중합체는 고분자 나노입자 100중량%를 기준으로 1 내지 30중량%, 바람직하게는 1 내지 20중량%일 수 있다. 또한 양친성 블록 공중합체에 포함된 친수성(A) 블록 및 소수성(B) 블록의 중량비는 2:8 내지 8:2일 수 있으며, 바람직하게는 6:4 내지 4:6일 수 있다.
예를 들어 본 발명의 양친성 블록 공중합체로서, mPEG-폴리(D,L-락타이드) 를 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함된 고분자 나노입자는 코어에 약물을 포함하고 양친성 블록 공중합체가 막을 이루어 미셀(micelle)을 형성한 것일 수 있다. 고분자 나노입자의 내부에는 양친성 블록 공중합체의 소수성기 또는 수불용성 항암제를 포함하는 경우 수불용성 항암제가 위치하며, 외부는 양친성 블록 공중합체의 친수성 기 또는 수용성 항암제를 포함하는 경우 수용성 항암제가 위치한다.
상기 고분자 나노입자의 크기는 수용성 조영제에 용해될 수 있는 크기인 것이 바람직하며, 예를 들어 고분자 나노입자의 직경은 10 내지 60nm일 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함된 고분자 나노입자는 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체를 추가로 포함할 수 있다. 상기 폴리락트산 유도체를 추가로 포함하는 경우, 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산 유도체는 5:95 내지 95:5, 바람직하게는 60:40 내지 90:10의 중량비로 포함될 수 있다.
상기 폴리락트산 유도체의 카르복시산 말단기는 2가 또는 3가 금속 이온으로 고정될 수 있다. 상기 2가 또는 3가 금속 이온은 폴리락트산 유도체의 카르복시산 말단기와 이온결합하여 더 단단한 나노입자를 형성할 수 있다. 상기 2가 또는 3가 금속 이온은 폴리락트산 유도체의 카르복시기 말단기의 1 당량에 대하여 0.5 내지 10당량, 바람직하게는 0.5 내지 1당량으로 결합될 수 있다.
예를 들어, 상기 2가 또는 3가 금속 이온은 칼슘(Ca2 +), 마그네슘(Mg2 +), 바륨(Ba2+), 크롬(Cr3 +), 철(Fe3 +), 망간(Mn2 +), 니켈(Ni2 +), 구리(Cu2 +), 아연(Zn2 +) 및 알루미늄(Al3+)로 이루어진 그룹에서 1 이상 선택될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
예를 들어, 상기 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체는 하기 화학식 1 내지 6의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 1 이상일 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112016112955497-pat00001
상기 화학식 1에서, A는 -COO-CHZ-이고; B는 -COO-CHY-, -COO-CH2CH2CH2CH2CH2- 또는 -COO-CH2CH2OCH2이며; R은 수소원자, 아세틸, 벤조일, 데카노일, 팔미토일, 메틸, 또는 에틸기이고; Z와 Y는 각각 수소원자, 메틸 또는 페닐기이며; M은 Na, K, 또는 Li이고; n은 1 내지 30의 정수이며; m은 0 내지 20의 정수이다.
[화학식 2]
Figure 112016112955497-pat00002
상기 화학식 2에서, X는 메틸기이고; Y'는 수소원자 또는 페닐기이며; p는 0 내지 25의 정수이고, q는 0 내지 25의 정수이되, 단 p+q는 5 내지 25의 정수이고; R은 수소원자, 아세틸, 벤조일, 데카노일, 팔미토일, 메틸 또는 에틸기이며; M은 Na, K, 또는 Li이고; Z 는 수소 원자, 메틸 또는 페닐기이다.
[화학식 3]
Figure 112016112955497-pat00003
상기 화학식 3에서, W-M'는
Figure 112016112955497-pat00004
또는
Figure 112016112955497-pat00005
이고; PAD는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이며; R은 수소원자, 아세틸, 벤조일, 데카노일, 팔미토일, 메틸 또는 에틸기이고; M은 독립적으로 Na, K, 또는 Li이다.
[화학식 4]
Figure 112016112955497-pat00006
상기 화학식 4에서, S는
Figure 112016112955497-pat00007
이고; L은 -NR1- 또는 -0-이며, 여기서 R1은 수소원자 또는 C1- 10알킬이고; Q는 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, 또는 CH2C6H5이고; a는 0 내지 4의 정수이며; b는 1 내지 10의 정수이고; M은 Na, K, 또는 Li이며; PAD는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체, 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
[화학식 5]
Figure 112016112955497-pat00008
또는
Figure 112016112955497-pat00009
상기 화학식 5에서, R'는 -PAD-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-OM이고, 여기서 PAD는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체, D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이고, M은 Na, K, 또는 Li이며; a는 1 내지 4의 정수이다.
[화학식 6]
Figure 112016112955497-pat00010
상기 화학식 6에서, X 및 X'은 독립적으로 수소, 탄소수가 1~10인 알킬 또는 탄소수가 6~20인 아릴이고; Y 및 Z는 독립적으로 Na, K, 또는 Li이며; m 및 n은 독립적으로 0 내지 95의 정수이되, 5 < m + n < 100이고; a 및 b는 독립적으로 1 내지 6의 정수이며; R은 -(CH2)k-, 탄소수가 2~10인 2가 알케닐(divalent alkenyl), 탄소수가 6~20인 2가 아릴(divalent aryl) 또는 이들의 조합이고, 여기서 k는 0 내지 10의 정수이다.
본 발명의 에멀전 조성물에 사용되는 수용성 조영제는 요오드를 포함하는수용성 용액으로서, 바람직하게 아이오파미돌(iopamidol)을, 제품명으로 파미레이™를 사용할 수 있다. 또한, 상기 수불용성 조영제는 요오드화 오일로서, 양귀비 열매 유래 요오드화 오일, 대두유래 요오드화 오일 및 에티오돌(ethiodol)로 이루어진 군에서 선택된 1 이상일 수 있으며, 바람직하게 양귀비 열매 유래 요오드화 오일로서, 제품명으로 리피오돌™을 사용할 수 있다.
본 발명에 사용되는 수불용성 조영제 및 수용성 조영제의 점도는 각각 37℃에서 10 내지 40mPa이다. 이는 항암제 나노입자를 에멀전화하여 투여할 때 혈관통과가 용이하면서 암조직에 에멀전이 체류하는 시간을 충분히 확보하기 위해서이다. 더욱 바람직하게 수불용성 조영제 및 수용성 조영제의 점도는 각각 37℃에서 20 내지 30mPa 이다.
바람직하게 상기 고분자 나노입자가 용해되어 있는 수용성 조영제 및 수불용성 조영제의 부피비가 1:2 내지 1:10일 수 있으며, 더욱 바람직하게 1:3 내지 1:5일 수 있다.
본 발명에 따른 에멀전 조성물은 나노입자가 수용성 조영제에 용해된 용액이 수불용성 조영제 내에서 액적을 이루어 유중수형 에멀전을 이룬 형태일 수 있다. 이에 따라 에멀전 조성물을 체내 투여하는 경우 에멀전의 액적에 의하여 약물의 방출을 1차 조절할 수 있고, 나노입자에 의하여 약물 방출을 2차로 제어할 수 있다. 이에 따라 급속한 약물 방출로 인한 전신 독성을 감소시킬 수 있으며, 특히 암 조직에서 약물의 방출이 지속되어 항종양 효과를 높일 수 있다.
바람직하게 상기 에멀전 조성물의 액적의 크기는 10 내지 100μm일 수 있으며, 바람직하게 20 내지 40μm일 수 있다.
상기 에멀전 조성물의 점도는 화학색전술에 적합하도록 조절하여 사용될 수 있고, 37℃에서 20 내지 50 mPa, 바람직하게는 25 내지 45mPa 일 수 있다.
상기 에멀전 조성물이 사용되는 용도로서 화학색전술은 바람직하게 동맥화학색전술(TACE, Transarterial chemoembolization)로서, 암조직으로 가는 동맥으로 항암제를 주입하고 색전 물질을 이용하여 암 조직에 영양 공급을 차단하여 암을 치료하는 방법일 수 있다.
또 다른 예로서, 본 발명은 상기 에멀전 조성물을 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 상기 암은 혈관 형성 의존적인 것을 포함하며, 바람직하게 간암, 난소암, 유방암 및 비소세포폐암으로 이루어진 군에서 선택된 1 이상이며 더욱 바람직하게는 간암이다. 간문맥의 내경은 50 내지 100㎛이고, 간문맥 말단의 내경은 15 내지 50㎛이며, 간동양혈관은 5 내지 8㎛ 이고, 말단 모세혈관후 세정맥은 25㎛이하이며, 간동맥은 35 내지 45㎛이다. 본 발명의 조성물은 특히 액적의 크기 특성 때문에 간동맥과 같은 내경의 혈관에 대해 선택성을 가질 수 있으며, 간동양혈관과 같은 매우 좁은 혈관으로 들어가기는 어렵다.
본 발명의 의약 조성물은 에멀전 제조 후 0 내지 2시간, 바람직하게는 0 내지 1시간 내에 투여되는 것을 특징으로 하며, 종래 화학색전술에 사용되는 조성 대비 오랜 시간 동안 고분자 나노입자 내 항암제의 이동이 낮게 유지됨에 따라 안정성이 우수하다.
상기 의약 조성물의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 증상의 위중도에 따라 의사가 판단하여 조절할 수 있으며, 예를 들어 적어도 3개월마다 반복 시술이 가능하다. 간동맥과 같이 고형암으로 혈액을 공급하는 동맥을 통해 예를 들어 1회에 5 내지 15ml씩 투여할 수 있다.
또 다른 예로서, 본 발명은 상기 에멀전 조성물을 사용하여 동물, 바람직하게 인간을 제외한 동물에 화학색전술을 수행하는 방법을 포함한다. 상기 에멀전 조성물에 관한 사항은 에멀전 조성물의 사용 방법에 적용될 수 있다.
또 다른 예로서, 본 발명은 활성성분으로서 수용성 항암제, 수불용성 항암제 또는 이들의 조합, 및 친수성(A) 블록 및 소수성(B) 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 포함하는 나노입자를 제조하는 단계; 고분자 나노입자를 수용성 조영제에 용해시키는 단계; 및 수용성 조영제에 용해된 고분자 나노입자 용액을 수불용성 조영제에 분산시켜 에멀전을 제조하는 단계를 포함하는, 화학색전용 에멀전 조성물 제조 방법을 제공한다.
상기 에멀전 조성물에 관한 사항은 에멀전 조성물 제조 방법에 적용될 수 있다.
상기 나노입자 제조단계에서, 약물 및 생분해성 고분자를 유기용매에 용해한 후 이를 건조하여 나노입자를 제조할 수 있다. 제조된 나노입자는 수용성 조영제에 용해시키고, 상기 나노입자가 수용성 조영제에 용해된 용액이 액적을 이루도록 수불용성 조영제에 분산시켜 에멀전 조성물을 제조할 수 있다.
상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 메틸렌클로라이드 및 아세토니트릴로 이루어진 군에서 선택된 1 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 나노입자를 제조하는 단계는 구체적으로, 항암제 및 양친성 블록 공중합체가 용해된 유기용매를 감압 및 가온하여 용매를 제거하여 균질한 매트릭스가 되도록 한 후, 주사용 정제수를 가하여 다시 용해시킨다. 이후 폴리락틱산소듐염 또는 폴리만델릭산소듐염이 사용된 경우에는 상기 2가 금속을 가하여 이온 결합을 이루도록 하여 단단한 입자가 되도록 한 후 여과 멸균하여 동결건조하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 구체적인 일 실시예로서, 상기 방법에 의하여 제조된 용액은 25℃에서 5시간이상 안정하며 37℃에서 2시간 이상 안정할 수 있으며 용액 중 약물의 농도는 1 내지 40mg/ml이며 더욱 바람직하게 10 내지 30mg/ml이다.
상기 에멀전을 제조하는 단계에서 상기 용액을 수불용성 조영제에 분산시키는 방법은 3-웨이 스탑콕을 이용한 펌프법, 초음파를 이용하는 방법 등을 사용할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 에멀전 조성물은 항암제를 유중수형의 에멀전 형태로 투여할 수 있어 수용성 항암제뿐 아니라 수불용성 항암제를 화학색전용으로 사용할 수 있고, 좁은 동맥 혈관보다 큰 동맥혈관에 대해 선택성을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 에멀전 조성물은 양친성 블록 공중합체로 제조되어 생체 적합성이 뛰어나며, 약물이 2차에 걸쳐 서서히 방출되므로 항 종양 효과가 지속적이고 전신독성이 낮다.
도 1은 파클리탁셀 고분자 나노입자 용액을 보관한 후 약물의 침전량 변화를 나타낸 것이다.
도 2는 파클리탁셀 고분자 나노입자 에멀전의 약물 방출 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 파클리탁셀 고분자 나노입자 에멀전 및 독소루비신 에멀전 투여 후 암 조직의 크기 변화를 나타낸 것이다.
도 4는 파클리탁셀 고분자 나노입자 에멀전, 독소루비신 에멀전 및 파클리탁셀 용액 투여 후 생존 종양 비율(viable tumor portion) 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 파클리탁셀 고분자 나노입자 에멀전, 독소루비신 에멀전 및 파클리탁셀 용액으로 TACE 실시한 후 AST 변화량을 나타낸 것이다.
도 6은 파클리탁셀 고분자 나노입자 에멀전, 독소루비신 에멀전 및 파클리탁셀 용액으로 TACE 실시한 후 ALT 변화량을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 고분자 나노입자 제조
파클리탁셀 450mg, mPEG-폴리(D,L-락타이드) 7600mg, 폴리락틱산소듐염 1642mg을 칭량하여 둥근 플라스크에 넣고 디클로로메탄(Dichloromethane) 소량에 완전히 용해시킨 후 회전증발기를 이용하여 40℃의 온도에서 용매를 완전히 제거하였다. 여기에 정제수를 가해 완전히 용해시켜 멸균 여과하고, 약물농도가 20mg/ml이 되도록 한 후 동결 건조하여 고분자 나노입자를 제조하였다.
실시예 2: 나노입자 및 수용성 조영제의 용액 제조 및 용해도 확인
수용성 조영제로서 파미레이 250™(동국제약)에 상기 실시예 1에서 제조한 파크리탁셀 고분자 나노입자를 용해하여 파크리탁셀 농도가 20mg/ml이 되도록 하였다. 제조된 용액을 37℃의 온도에서 200RPM으로 교반하면서 시간경과에 따른 약물의 침전량을 정량하여 약물의 용해도 변화를 확인하였다. 시험액은 500㎕씩 분주하고 0, 0.5, 1, 2, 3, 4 및 8 시간 후에 시험액을 여과(Millex HV, PVDF, 0.22㎛ )하여 여과액 중 나노입자에 포함된 약물 농도를 HPLC로 측정하였다. HPLC 측정 조건을 아래 표 1에 나타내었다.
컬럼 poroshell 120 PFP, 4.6mm x 150 mm, 2.7㎛
유속 0.6ml/min
이동상 아세토니트릴/물 (45/55, V/V)
검출기 및 파장 UV, 227nm
컬럼 온도 30℃
상기 파클리탁셀 나노입자 용액의 37℃의 온도 보관 후 약물 침전량 변화를 도 1에 나타내었으며, 조제 후 37℃의 온도에서 2시간까지 약물의 용해도는 약 20mg/ml로 유지된 것을 확인하였다.
실시예 3. 유중수형 에멀전 제조 및 안정성 평가
상기 실시예 2의 용액과 수불용성 조영제로서 리피오돌™을 부피비가 1:4가 되도록 각각 주사기에 채운 후 3-웨이 스탑콕을 이용하여 50회 이상 펌핑하여 에멀전을 제조하였다
상기 제조된 에멀전의 안정성을 평가하기 위하여 25℃에서 시간에 따라 광학현미경으로 관찰하여 액적의 크기 변화를 관찰하였다. 그 결과 제조 직후 10 내지 30μm의 크기로 균질한 액적이 형성되는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 상기 제조된 에멀전에서 연속상으로서 수불용성 조영제인 리피오돌층으로 이동되는 파클리탁셀의 양을 확인하기 위하여 500㎕씩 분주하여 200rpm으로 교반하면서 37℃의 온도에서 보관 1시간 경과 후에 울트라필트레이션(분자량 cut off : 100kDa)하여 리피오돌 층 내 약물의 양을 상기 표 1의 분석 조건으로 HPLC 분석하였다.
그 결과를 도 2에 나타내었으며, 제조 직후 및 1시간 경과 후 리피오돌 층으로 이행된 파클리탁셀은 전체의 10% 미만인 것을 확인하였다.
실시예 4. 간암 동물에서의 화학색전술
4.1 동물 모델 제작
Sprague Dawley rat를 개복하여 간좌엽을 노출시킨 후 1x107개의 N1-S1 rat hepatoma tumor cell(서울대병원)을 접종하여 간암 동물 모델을 제작하였다. 12일 후에 MRI를 시행하여 종양의 형성 여부를 확인하고, 종양의 크기를 측정하였다.
4.2 화학색전술
상기 실시예 4.1에서 제조된 쥐의 경동맥을 박리하고 실로 묶어서 지혈을 예방한 후 24G medicut을 이용하여 경동맥을 천자하였다. 이후 미세 가이드와이어(microguidewire)와 미세카테터(microcatheter)를 순차적으로 삽입하였다. 형광투시법(fluoroscopy) 유도 하에 복부대동맥 혈관조영술을 시행한 뒤, 간 동맥으로 상기 실시예 3의 에멀전을 투여하였으며 대조약으로 독소루비신을 수성 조영제로서 파미레이 250TM에 20mg/ml의 농도로 용해하고 이것을 리피오돌과 1:4(파미레이:리피오돌)의 부피비로 혼합한 액과, 파클리탁셀을 수불용성 조영제로서 리피오돌TM에 용해한 것을 동일 용량 투여하였다. 이후, 전산화 단층 촬영과 자기 공명 영상에서 리피오돌이 종양 내부에 침착된 것을 확인하고, 모델 쥐의 경동맥을 통하여 카테터를 삽입한 뒤에 화학색전술을 시행하였다.
4.3 암조직 크기 측정
실시예 4.2의 색전술 실시 1주, 2주 및 3주 이후에 마그네틱레조넌스(magnetic resonance)를 이용하여 암조직의 크기변화를 측정하고 그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에서 보이는 바와 같이 파클리탁셀 고분자 나노입자를 수성조영제 및 유성조영제를 이용한 에멀전으로 투여하는 경우 독소루비신 에멀전에 비해 암조직의 크기가 증가하지 않음을 확인하였다.
4.4 생존 종양 비율 측정
실시예 2에서 제조된 파클리탁셀 고분자 나노입자 에멀전 및 비교예로서 독소루비신 에멀전 및 파클리탁셀 용액으로 TACE 실시후 7일에 바이옵시를 실시하여 정상간조직과 암조직을 분리하였다. 분리된 조직을 헤마톡실린 및 에오신 염색하여 생존 종양 비율을 확인하고 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에서 보이는 바와 같이 파클리탁셀 고분자 나노입자 에멀전 투여군은 수불용성 항암제를 사용하였음에도 수용성 항암제인 독소루비신 에멀전 대조군과 생존 종양 비율이 유사하였으며, 파클리탁셀 용액을 투여한 대조군과 비교하는 경우 종양 생존 비율이 낮은 것을 확인하였다.
4.5 AST 및 ALT 측정
간독성 여부를 확인하기 위하여 파클리탁셀 고분자 나노입자 에멀전, 독소루비신 에멀전 및 파클리탁셀 용액에 TACE 실시 전, 실시 후 1일, 3, 7일에 채혈하여 AST 및 ALT를 측정하였다.
측정 결과를 도 5 및 도 6에 나타내었으며, 모든 시험군에서 TACE 실시 1일째 AST 및 ALT가 크게 상승하였으나 3일째에 거의 완전히 회복된 것을 확인하였다. 특히 파클리탁셀 나노입자 에멀전 제형 투여시 파클리탁셀 리피오돌 용액을 투여시에 비해 투여 1일째 AST 및 ALT 증가가 비교적 작음을 확인하였다.

Claims (21)

  1. 활성성분으로서 수용성 항암제, 수불용성 항암제 또는 이들의 조합, 및 친수성(A) 블록 및 소수성(B) 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 포함하는 고분자 나노입자;
    수용성 조영제; 및,
    수불용성 조영제를 포함하는, 화학색전용 에멀전 조성물로서.
    상기 수용성 항암제는 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미토마이신 C 및 이리노테칸으로 이루어진 군에서 선택된 1 이상이고, 상기 수불용성 항암제는 파클리탁셀 및 도세탁셀로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 것이며,
    상기 친수성(A) 블록은 폴리알킬렌글리콜, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 및 그 유도체로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 것이고, 상기 소수성(B) 블록은 폴리에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리아미노산, 폴리오르소에스테르, 및 폴리포스파진으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 것이며,
    상기 수용성 조영제는 아이오파미돌(iopamidol)이거나, 상기 수불용성 조영제는 양귀비 열매 유래 요오드화 오일, 대두 유래 요오드화 오일 및 에티오돌 (ethiodol) 로 이루어진 군에서 선택된 1 이상인 것인, 화학색전용 에멀전 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 수불용성 항암제는 파클리탁셀인 것인, 화학색전용 에멀전 조성물.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 친수성(A) 블록은 모노메톡시폴리에틸렌클리콜, 모노아세톡시폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌과 프로필렌글리콜의 공중합체, 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 것이고, 상기 소수성(B) 블록은 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온, 폴리락타이드와 글리콜라이드의 공중합체, 폴리락타이드와 폴리디옥산-2-온의 공중합체, 폴리락타이드와 폴리카프로락톤의 공중합체 및 폴리글리콜라이드와 폴리카프로락톤의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 것인, 화학색전용 에멀전 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 친수성(A) 블록 또는 소수성(B) 블록의 수평균 분자량이 500 내지 50,000 Da인 것인, 화학색전용 에멀전 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 친수성(A) 블록과 소수성(B) 블록의 중량비가 2 : 8 내지 8 : 2인 것인, 화학색전용 에멀전 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 고분자 나노입자가 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체를 추가로 포함하는 것인, 화학색전용 에멀전 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체가 화학식 1 내지 6의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인 것인, 화학색전용 에멀전 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112016112955497-pat00011

    상기 화학식 1에서, A는 -COO-CHZ-이고; B는 -COO-CHY-, -COO-CH2CH2CH2CH2CH2- 또는 -COO-CH2CH2OCH2이며; R은 수소원자, 아세틸, 벤조일, 데카노일, 팔미토일, 메틸, 또는 에틸기이고; Z와 Y는 각각 수소원자, 메틸 또는 페닐기이며; M은 Na, K, 또는 Li이고; n은 1 내지 30의 정수이며; m은 0 내지 20의 정수이다.
    [화학식 2]
    Figure 112016112955497-pat00012

    상기 화학식 2에서, X는 메틸기이고; Y'는 수소원자 또는 페닐기이며; p는 0 내지 25의 정수이고, q는 0 내지 25의 정수이되, 단 p+q는 5 내지 25의 정수이고; R은 수소원자, 아세틸, 벤조일, 데카노일, 팔미토일, 메틸 또는 에틸기이며; M은 Na, K, 또는 Li이고; Z 는 수소 원자, 메틸 또는 페닐기이다.
    [화학식 3]
    Figure 112016112955497-pat00013

    상기 화학식 3에서, W-M'는
    Figure 112016112955497-pat00014
    또는
    Figure 112016112955497-pat00015
    이고; PAD는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이며; R은 수소원자, 아세틸, 벤조일, 데카노일, 팔미토일, 메틸 또는 에틸기이고; M은 독립적으로 Na, K, 또는 Li이다.
    [화학식 4]
    Figure 112016112955497-pat00016

    상기 화학식 4에서, S는
    Figure 112016112955497-pat00017
    이고; L은 -NR1- 또는 -0-이며, 여기서 R1은 수소원자 또는 C1- 10알킬이고; Q는 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, 또는 CH2C6H5이고; a는 0 내지 4의 정수이며; b는 1 내지 10의 정수이고; M은 Na, K, 또는 Li이며; PAD는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체, 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
    [화학식 5]
    Figure 112016112955497-pat00018
    또는
    Figure 112016112955497-pat00019

    상기 화학식 5에서, R'는 -PAD-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-OM이고, 여기서 PAD는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체, D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이고, M은 Na, K, 또는 Li이며; a는 1 내지 4의 정수이다.
    [화학식 6]
    Figure 112016112955497-pat00020

    상기 화학식 6에서, X 및 X'은 독립적으로 수소, 탄소수가 1~10인 알킬 또는 탄소수가 6~20인 아릴이고; Y 및 Z는 독립적으로 Na, K, 또는 Li이며; m 및 n은 독립적으로 0 내지 95의 정수이되, 5 < m + n < 100이고; a 및 b는 독립적으로 1 내지 6의 정수이며; R은 -(CH2)k-, 탄소수가 2 내지 10인 2가 알케닐(divalent alkenyl), 탄소수가 6 내지 20인 2가 아릴(divalent aryl) 또는 이들의 조합이고, 여기서 k는 0 내지 10의 정수이다.
  9. 삭제
  10. 제8항에 있어서, 상기 폴리락트산 유도체의 카르복시 말단기가 2가 또는 3가 금속이온으로 고정된 것인, 화학색전용 에멀전 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 2가 또는 3가 금속이온이 칼슘(Ca2 +), 마그네슘(Mg2+), 바륨(Ba2 +), 크롬(Cr3 +), 철(Fe3 +), 망간(Mn 2+), 니켈(Ni2 +), 구리(Cu2 +), 아연(Zn2+) 및 알루미늄(Al3+)로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인, 화학색전용 에멀전 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제8항, 제10항, 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 조영제 또는 수불용성 조영제의 점도는 각각 37 ℃에서 10 내지 40 mPa인 것인, 화학색전용 에멀전 조성물.
  15. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제8항, 제10항, 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전체 에멀전 조성물 기준으로 항암제의 농도가 1 내지 40 mg/ml가 되도록 고분자 나노입자가 수용성 조영제 중에 용해되어 있는 것인, 화학색전용 에멀전 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 고분자 나노입자가 용해되어 있는 수용성 조영제와 수불용성 조영제의 부피비가 1 : 2 내지 1 : 10인 것인, 화학색전용 에멀전 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제8항, 제10항, 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에멀전 조성물의 점도가 37℃에서 20 내지 50 mPa인 것인, 화학색전용 에멀전 조성물.
  21. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20200036774A (ko) * 2018-09-28 2020-04-07 주식회사 삼양바이오팜 독소루비신을 유효성분으로 하는 조성물 및 그 제조 방법
CN114099764B (zh) * 2021-11-29 2023-02-03 广东粤港澳大湾区国家纳米科技创新研究院 一种w/o/w型温敏栓塞剂的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100544713C (zh) * 2001-09-13 2009-09-30 大化制药株式会社 化疗栓塞用紫杉醇的混合组合物、该组合物的油包水型乳剂及它们的制造方法
KR20030023369A (ko) * 2001-09-13 2003-03-19 한국과학기술연구원 화학색전용 파클리탁셀 유성 조성물, 그의 제형 및 제조방법
EP1448707B1 (en) 2001-10-18 2007-08-22 Samyang Corporation Polymeric micelle composition with improved stability
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KR100531269B1 (ko) 2001-12-04 2005-11-28 주식회사 삼양사 수용액에서 안정한 미셀 또는 나노 파티클을 형성하는고분자 조성물
KR100497258B1 (ko) * 2003-01-17 2005-06-28 대화제약 주식회사 화학색전용 파클리탁셀 혼합 조성물, 그의 유중수형에멀젼 제형 및 제조방법
US7311901B2 (en) * 2003-10-10 2007-12-25 Samyang Corporation Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery
US20080260850A1 (en) * 2004-05-06 2008-10-23 Samyang Corporation Delivery System For Bioactive Agents on the Basis of a Polymeric Drug Carrier Comprising an Amphiphilic Block Polymer and a Polylacticacid Derivative
KR101424163B1 (ko) * 2010-12-24 2014-08-01 주식회사 삼양바이오팜 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자 및 그 제조방법
KR101508275B1 (ko) * 2011-12-16 2015-04-08 주식회사 삼양바이오팜 고분자 나노입자 수용액 조성물 및 그 제조방법
KR101352316B1 (ko) * 2011-12-23 2014-01-16 성균관대학교산학협력단 무기화된 폴리에틸렌 글리콜 함유 양친성 나노입자를 포함하는 약물 전달체
JP6700634B2 (ja) * 2013-09-16 2020-05-27 バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド 油性組成物

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