JP6229865B2 - エピルビシン複合化ブロック共重合体と、抗癌剤とを含むミセル、及び当該ミセルを含む癌又は耐性癌、転移癌の治療に適用可能な医薬組成物 - Google Patents
エピルビシン複合化ブロック共重合体と、抗癌剤とを含むミセル、及び当該ミセルを含む癌又は耐性癌、転移癌の治療に適用可能な医薬組成物 Download PDFInfo
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Description
[1]以下の:
R1は、同一または異なって、水素原子、メトキシ基、メチル基、置換された直鎖もしくは分枝または環状のC1〜C12アルキル基であり、その置換基が、保護されていてもよいマレイミド基、アミノ基、カルボキシル基、チオール基、水酸基及び活性エステル基からなる群より選択される官能基、を表し、
R2は、水素原子、飽和もしくは不飽和のC1〜C30脂肪族カルボニル基またはアリールカルボニル基を表し
R3は、−O−R5又は−NH−R5を表し、R5は同一または異なって疎水性基を表し、
R4は、水酸基、飽和もしくは不飽和のC1〜C30脂肪族オキシ基またはアリール−低級アルキルオキシ基を表し
L1及びL2は各々独立してリンカーを表し、
mは、5〜1000の整数を表し、
nは、0〜1000の整数を表し、
pは、1〜1000の整数を表し、
qは、1〜1000の整数を表し、
但し、側鎖に疎水基を有するユニットがブロック共重合体中のポリアミノ酸の全ユニット数の25%以上〜75%以下を占め、側鎖にカルボン酸基を有するユニットが存在する場合は、側鎖にカルボン酸基を有するユニット、側鎖に疎水基を有するユニット及び側鎖にヒドラジド基を有するユニットはランダムにポリアミノ酸領域全体にわたって分布し、そして側鎖にカルボン酸基を有するユニットが存在しない場合は、側鎖に疎水基を有するユニット及び側鎖にヒドラジド基を有するユニットはランダムにポリアミノ酸領域全体にわたって分布し、
yは1又は2の整数を表す}
で表されるブロック共重合体に、エピルビシン又はその塩が、該ブロック共重合体のヒドラジド基を介して結合されたエピルビシン複合化共重合体であって、エピルジン又はその塩の結合の帰結として、側鎖にヒドラジド基を有するユニットがブロック共重合体中のポリアミノ酸の全ユニット数の0%を超えて35%以下を占めた状態にある、エピルビシン複合化共重合体と、抗癌剤である化合物とを含む、pH応答性ミセル。
[2] 前記抗癌剤である化合物が、癌幹細胞に対して作用する、項目1に記載のミセル。
[3] R5が、ベンジル基、フェニル基、C4−フェニル基及びC6〜C16のアルキル基からなる群より選択される疎水性基である、項目1又は2に記載のミセル。
[4] ヒドラジド基にエピルビシンが、ポリアミノ酸の全ユニット数の10%以上〜50%以下の数結合している、項目1〜3のいずれか一項2に記載のミセル。
[5] ヒドラジド基にエピルビシンが、ポリアミノ酸の全ユニット数の10%以上〜40%以下の数結合している、項目4に記載のミセル。
[6] 前記抗癌剤が、インドロカルバゾール骨格を有する化合物、並びにアファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、カネルチニブ、セジラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ダブラフェニブ、ダヌセルチブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タンヅチニブ、トファシチニブ、バンデタニブ、及びベムラフェニブからなる群から選ばれる、項目1〜5のいずれか一項に記載のミセル。
[7] 前記インドロカルバゾール骨格を有する化合物が、以下の式:
X及びYは、独立に、H、OH、Cl、プロポキシ、又はエチルチオメチルであり;
R6は、H、C1−3アルキル、−NH2、ベンジル、
R9とR10は、それぞれ水素、メチル、β−D−グルコピラノシル、4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル、シアノエチル、又は
R11は、メチルであり:
R12は、Hであり;
R13及びR14は、それぞれ独立に、H、メトキシ、−OH、ヒドロキシメチル、メチルカルボキシレート、メチルアミノ、メチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、又は
R17及びR18は、H、OH、メチルアミノ、ジメチルアミノ、オキシム、
で表される化合物である、項目6に記載のミセル。
[8] 前記インドロカルバゾール骨格を有する化合物が、スタウロスポリン、7−ヒドロキシスタウトスポリン、KT5926、スタウロスポリン・アグリコン、SF2370、KT5823、4’−N−ベンゾイルスタウロスポリン、PKC412、Go6976、N,N−ジメチルスタウロスポリン、NA 0359、N−エトキシカルボニル−7−オキソスタウロスポリン、KT−6124、CGP42700、4’−デメチルアミノ−4’,5’−ジヒドロキシスタウロスポリン、7−オキソスタウロスポリン、CEP751、NA0346、NA0359、3’−デメトキシ−3’−ヒドロキシスタウロスポリン、KT 6006、7−O−メチル−UCN 01、TAN 999、NA 0346、NA 0345、NA 0344、CGP 44171A、SCH 47112、N,N−ジメチルスタウロスポリン、TAN 1030A、レスタウルチニブ、4’−デメチルアミノ−4’−ヒドロキシスタウロスポリン、AFN941、エドテカリン、ベカテカリン、及びそれらの塩からなる群から選ばれる少なくとも1の化合物である、項目6に記載のミセル。
[9] 前記インドロカルバゾール骨格を有する化合物が、スタウロスポリン、7−ヒドロキシスタウロスポリン、PKC412及びレスタウルチニブからなる群から選ばれる少なくとも1の化合物である、項目8に記載のミセル。
[10] 前記エピルビシン複合化共重合体と、前記抗癌剤との質量比が、5:2〜10:1である、項目1〜9のいずれか一項に記載のミセル。
[11] 項目1〜10のいずれか一項に記載のミセルを含む、癌又は腫瘍の治療用医薬組成物。
[12] 前記癌又は腫瘍が、神経芽腫、肝臓癌、悪性黒色腫、子宮癌、膀胱癌、胆道癌、食道癌、骨肉腫、精巣腫瘍、甲状腺癌、急性骨髄性白血病、脳腫瘍、前立腺癌、膵臓癌、頭頸部扁平上皮癌、中皮腫、肺癌、大腸癌、腎癌、卵巣癌、及び乳癌からなる群から選ばれる、項目11に記載の医薬組成物。
[13] 前記癌又は腫瘍が、癌幹細胞を含む癌又は腫瘍に対して効果を有する、項目11に記載の組成物。
[14] 前記癌幹細胞を含む癌又は腫瘍が、急性骨髄性白血病、脳腫瘍、前立腺癌、膵臓癌、頭頸部扁平上皮癌、中皮腫、肺癌、大腸癌、腎癌、卵巣癌及び乳癌からなる群から選ばれる少なくとも1の癌である、項目12に記載の組成物。
[15] 項目1〜10のいずれか一項に記載のミセルの有効量を投与することを含む、癌の治療方法。
[16] 癌治療用の医薬の製造のための、項目1〜10のいずれか一項に記載のミセルの使用。
[17] 癌治療用の項目1〜9のいずれか一項に記載のミセル。
式(I)及び(II)で示すことのできるものを挙げることができる。
又は
R1は、同一または異なって、水素原子、メトキシ基、メチル基、置換された直鎖もしくは分枝または環状のC1〜C12アルキル基であり、その置換基が、保護されていてもよいマレイミド基、アミノ基、カルボキシル基、チオール基、水酸基及び活性エステル基からなる群より選択される官能基、を表し、
R2は、水素原子、飽和もしくは不飽和のC1〜C30脂肪族カルボニル基またはアリールカルボニル基を表し
R3は、−O−R5又は−NH−R5を表し、R5は同一または異なって疎水性基を表し、
R4は、水酸基、飽和もしくは不飽和のC1〜C30脂肪族オキシ基またはアリール−低級アルキルオキシ基を表し
L1及びL2は各々独立してリンカーを表し、
mは、5〜1000、好ましくは40〜600の整数を表し、
nは、0〜1000、好ましくは0〜100の整数を表し、
pは、1〜1000、好ましくは1〜100の整数を表し、
qは、1〜1000、好ましくは1〜100の整数を表し、
但し、pはブロック共重合体中のポリアミノ酸の全ユニット数の20%以上〜90%未満、好ましくは25%以上〜50%以下を占め、nが存在する場合は、n、p及びqはランダムに存在し、nが存在しない場合は、p及びqはランダムに存在し、yは1又は2の整数を表す)。
R1は、同一または異なって、水素原子、メトキシ基、メチル基、置換された直鎖もしくは分枝または環状のC1〜C12アルキル基であり、その置換基が、保護されていてもよいマレイミド基、アミノ基、カルボキシル基、チオール基、水酸基及び活性エステル基からなる群より選択される官能基、を表し、
R2は、水素原子、飽和もしくは不飽和のC1〜C30脂肪族カルボニル基またはアリールカルボニル基を表し
R3は、−O−R5又は−NH−R5を表し、R5は同一または異なって疎水性基を表し、
R4は、水酸基、飽和もしくは不飽和のC1〜C30脂肪族オキシ基またはアリール−低級アルキルオキシ基を表し
L1及びL2は各々独立してリンカーを表し、ブロック共重合体の製造方法により変化しうるので限定されるものではないが、例えばL1は、−Z−NH−、−CO−Z−NH−および−CO−NH−Z−NH−(ここで、Zは独立してC1〜C8のアルキル基である)を挙げることができ、L2は、−Z−CO−、−CO−Z−、−CO−Z−CO−、−Z−CO−Z−および−Z−CO−O−Z−(ここで、Zは独立してC1〜C8のアルキル基である)であってよく、
mは、5〜1000、好ましくは40〜600の整数を表し、
nは、0〜1000、好ましくは0〜100の整数を表し、
pは、0〜1000、好ましくは1〜100の整数を表し、
qは、1〜1000、好ましくは1〜100の整数を表し、
yは1又は2の整数を表す)。
上記ブロック共重合体におけるヒドラジド基の導入やエピルビシンの結合は、上で説明したエピルビシン複合化ブロック共重合体の製法に準じて行うことができる。
R1、R2、R3、R4、L1、L2、m、n、p及びyは式(I)(II)と同義であり、但し、n+pの内pは50%から100%を占め、nが存在する場合nとpはランダム又は、ブロックで存在する}。
上記(1)のブロック共重合体にエピルビシンを複合化したブロック共重合体と上記(2)のブロック共重合体の混合比は、特に限定されないが、1:1〜9:1の範囲で混合することができる。その場合、混合した全ブロック共重合体中の全ポリアミノ酸の数に対する疎水性基の割合は、35%以上〜95%未満であり、好ましくは50%以上〜95%未満である。この際、上記(1)、上記(2)何れの共重合体にも疎水性基は存在することができる。複合体化するエピルビシンの割合は、混合した全ブロック共重合体中の全ポリアミノ酸の数に対して5%以上〜65%以下、好ましくは5%以上〜50%以下、より好ましくは5%以上〜20%以下の数である。
R12は、Hであり;
R13及びR14は、それぞれ独立に、H、メトキシ、−OH、ヒドロキシメチル、メチルカルボキシレート、メチルアミノ、メチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、又は
R15及びR16は、それぞれ独立に、H、OH又は
R17及びR18は、H、OH、メチルアミノ、ジメチルアミノ、オキシム、
で表される化合物、又はその塩である。当該インドロカルバゾール化合物は、抗癌活性を有する。
で表される光学異性体の化合物が好ましい。
R7はH又はOHであり、
R13及びR14は、それぞれ独立に、H、メトキシ、−OH、又はヒドロキシメチルである}
で表される化合物が好ましい。
PEG−b−(PBLA−ヒドラジド−エピルビシン)共重合体(PEG質量平均分子量(Mw)=12,000Da;PBLAユニット=40;エピルビシンユニット=8;ナノキャリア株式会社,日本)の粉末(エピルビシン20mg相当)を40mlメタノールで溶解した溶液と、4mgスタウロスポリン(フナコシ株式会社、日本)を10mlメタノールで溶解した溶液とを梨型フラスコで混合し、30分間、室温下でスターラーを用いて混合した。混合された溶液をロータリーエバポレーション(Rotary evaporator N−1200AV(ELYRA)にかけ、メタノールを蒸発させた。メタノールを蒸発させた後に、フラスコにHEPES buffer(10mM;pH7.4;50ml)を加えて溶解し、30分間ソニケーション(Boor uproar Cosmo Bio, Japan)を行った。その後、溶液をポリエーテルスルホン(PES)フィルター(0.22μm)(ミリポア社)に通した。溶液をさらに、ultrafiltration (molecular weight cut−off: 30,000 Da)(Centricon Plus−20 ミリポア社)で、5回、15分かけて精製し(各回ごとに5mlのHEPES緩衝液(10mM;pH7.4)を加える)、15mlに濃縮した。最後に、PESフィルター(0.22μm)を通した。
作成したミセルの粒径は、DLS(ZETA SIZER(MALVERN社))によって粒径を測定した。ミセル中のエピルビシン、スタウロスポリン濃度はHPLC(LC−2000 JASCO社)カラム:TSK−GEL(TSK社)によって検量線を測定し、ミセルの含有量を定量した。
放出特性
本発明のミセルに用いるエピルビシン複合化ブロック共重合体において、エピルビシンとブロック共重合体との間の結合を、pH応答性のヒドラゾン結合の代わりに、アミド結合を用いて形成したミセルにおいて、エピルビシン及びスタウロスポリンのpH応答性の放出特性を調べた。0.3mlミセル懸濁液(1mg/ml Epi:0.2mg/ml STS)を透析バッグ(Slide−A−Lyzer Dialysis Cassettes, 3.5K MWCO Thermo Fisher社)に入れた。透析バッグを、異なるpHのHEPES(pH5.5、pH6.5、Ph7.4)緩衝液(30ml)に入れ、室温中、スターラーでミセル懸濁液を攪拌した。1時間、4時間、20時間、48時間、72時間、96時間、120時間経過時に、外側の緩衝液を0.5ml採取し、HPLCでエピルビシンおよびスタウロスポリンの濃度を測定した(図2A及びB)。
抗癌活性をcell counting kit8(DOJINDO, JAPAN)を用いて、以下の方法で測定した。1〜3×103cell/wellでMSTO-211H 中皮腫細胞株を播いた。翌日、培地を交換し、50μlの培地を加えた。さらに、エピルビシンミセル(Epi micelle)、pH応答性スタウロスポリン封入エピルビシンミセル(STS Epi Micelle pH)、pH非応答性スタウロスポリン封入エピルビシンミセル(STS Epi Micelle amide)の希釈シリーズを作成し、50μlをwellに添加し攪拌した。72時間後、10μlのcell counting kit 8を加え、1時間経過後、マイクロプレートリーダー(Model 680, BioRad, Hercules, CA)で450nmの吸光度を測定した。測定した吸光度に基づき、下記の式により細胞生存率を算出し、グラフに示した(図2C)。これを各薬剤に対してグラフに表し、生存率が50%になる値をIC50(50%細胞傷害率)とした。
MSTO-211H中皮腫細胞を雌ヌードマウスに皮下移植して、皮下移植モデルを作成し、薬効評価に用いた。MSTO-211H中皮腫細胞を培養し、4×107 cell/mlの100μlと等量のマトリゲル(ベクトンディッキンソン)100μlを混合し、皮下に200μl混合液(2×106cell/匹)を移植した。移植の5日後、腫瘍の直径が4〜5mmに達したことを確認し、0日目とした。腫瘍が形成されたマウスに対し、0,4,8,12日目に、エピルビシンミセル(Epi micelle)、pH応答性スタウロスポリン封入エピルビシンミセル(STS Epi Micelle pH)、pH非応答性スタウロスポリン封入エピルビシンミセル(STS Epi Micelle amide)
を、4mg/kgの用量で尾静注で4回投与した。腫瘍の長径a:短径bをノギスで計測し、腫瘍体積(mm3)をab2/2として週2回測定した(図2D)。
hAGP添加時のミセル化の効果の検証
抗癌活性をcell counting kit8(DOJINDO, JAPAN)を用い、下記の通り測定した。1〜3×103cell/ウェルで、中皮腫細胞株MSTO−211Hを播種し、培養を行った。翌日、培地を交換し、50μlの培地を加えた。125ng/mlのエピルビシンを添加し、さらにスタウロスポリンの濃度を0ng/ml、25ng/ml、62.5ng/ml、125ng/mlと変化させて添加した。対照として、抗癌剤未添加群(No treat)と、スタウロスポリンのみを添加した群(STS 125ng/ml)を用いた。72時間後、10μlのcell counting kit 8を加え、1時間経過後、マイクロプレートリーダー(Model 680, BioRad, Hercules, CA)で450nmの吸光度を測定した。測定した吸光度を下記の式に適用し、細胞生存率(%)を算出した(図3A)。
スタウロスポリンとエピルビシンの混合物は、スタウロスポリンの濃度依存的に生存率を低減でき、エピルビシンの単独投与及びスタウロスポリンの単独投与に比較して相乗効果を発揮した。
中皮腫(MSTO−211H)細胞、肺癌(H460)細胞、及び乳癌(MCF−7)細胞を以下の薬剤:0.2μg/ml エピルビシン(ナノキャリアー株)、0.5μg/ml シスプラチン (シスプラチン注 ヤクルト株)、0.2μg/ml ペメトレキセド(アリムタ注射用 日本イーライリリー)に対し、所定の濃度で3ヶ月間培養し、各薬剤に対する耐性株を樹立した。耐性があるかどうかは、上記のCell counting kit−8で元株と、耐性株を比較することによって決定することができ、耐性株であることを確認後に使用した。
ヒト中皮腫細胞(MSTO−211H株)を雌ヌードマウスに皮下移植して、皮下移植モデルを作成し、薬効評価に用いた。MSTO−211H細胞を培養し、4×107 cell/mlの100μlと等量のマトリゲル(ベクトンディッキンソン)100μlを混合し、皮下に200μl混合液(2×106cell/匹)を移植した。移植の5日後、腫瘍の直径が4〜5mmに達したことを確認し、0日目とした。腫瘍が形成されたマウスに対し、0,4,8,12日目に、下記の表にしたがって薬剤を尾静注で4回投与した。
Mol Ther. 2012 Apr;20(4):769−77に記載の方法に基づき、ヒト中皮腫MSTO−211Hにルシフェラーゼをトランスフェクトして、ルシフェラーゼ発現株(MSTO−211H−luc)を得た。MSTO−211H−luc細胞を、0.2μg/mlのエピルビシンを含有する培地で3ヶ月間培養し、エピルビシン耐性ヒト中皮腫細胞(MSTO−211H−luc)細胞を作製した。雌ヌードマウスの胸腔内へ1×106cellのエピルビシン耐性MSTO−211H−lucを投与して、同所移植モデルを作成した。投与の5日後、下記の表の用量の薬剤を注射用生理食塩水(大塚製薬)で希釈し、尾静注投与した(5,9,13,23,33,43,53,63日目)。
ヒト大腸癌(HT29)の耐性株を1×106cell/mlに調製しに対し、エピルビシンミセル(Epi micelle)、スタウロスポリン封入エピルビシンミセル(STS Epi Micelle)を3μg/mlで添加し、24時間インキュベートした。陰性対照として5μMのジエチルアミノベンズアルデヒド(DEAB)を添加した。インキュベート後の細胞に対しALDEFLUORアッセイ(StemCell Technologies, Durham, NC, USA)を用い、FACS(BD LSR II、ベクトン・ディッキンソン)を用いて解析を行った(図7A)。
ヒト肺癌に対するスタウロスポリンミセルの効果を検証するため、ヒト肺癌H460−luc シスプラチン耐性癌を雌ヌードマウスの肺へ直接投与して作成した同所移植モデルを用いて薬効を評価した。ルシフェラーゼ発現肺癌H460−luc(JCRB)を1μg/mlのシスプラチンを加えた培地で、3ヶ月間培養し、シスプラチン耐性株を取得した。Fushiki ら、Cancer Sci. 2009 Aug;100(8)に記載の方法に従い、シスプラチン耐性株を雌ヌードマウスの左肺下葉へ2×105cell(10%マトリゲル(ベクトンディッキンソン)含有)のシスプラチン耐性H460−lucを移植した。移植の4日後、下記の表の薬剤を所定の用量で注射用生理食塩水(大塚製薬)で希釈し、尾静注投与した(4,11,18,25,32日目)。
を図8Bに示す。死亡曲線は、Prism ソフトウエアーを用い、カプラン−マイヤーの方法で検証し、ログランクテストによって有意差を検定した。
陰性対照とEpiやEpi Micelleなど他の群同士では、有意差は見られなかったが、STS+Epi Micelleに対してのみ陰性対照群と有意差(P=0.005)が見られた。
腎癌に対するスタウロスポリンミセルの効果を検証するため、Dinney CPら、Cancer Res. 1991 Jul 15;51(14):3741−7に記載される方法を用いて、2×104cellのマウス腎癌由来細胞(Renca)(50μl;10%マトリゲル含有)をBalb/c マウスの腎皮膜に投与した。腎投与4日後、下記の表の薬剤を所定の用量で注射用生理食塩水(大塚製薬)に希釈し、尾静注投与した(4,11,18日目)。
陰性対照とEpiとの間(P=0.0001)、EpiとEpi Micelleとの間(P<0.0001)、並びにEpi Micelleと、STS+Epi Micelleとの間(P=0.0073)のいずれにおいても有意差が見られた。60日後、肺転移した腫瘍の腫瘍径を実験動物用3DμCT (R−mCT2m Rigaku, Japan)で測定、もしくは、死亡した個体の場合、肺を解剖後、直接半径を計測することによって(4/3*π*r3)、腫瘍volumeを計測した。Epi micelleとSTS Epi micelleの肺転移腫瘍体積において有意差(P=0.046)が見られた(図9A〜D)。さらに、癌幹細胞マーカーCD105を発現する細胞の数を、フローサイトメーターにより測定した。スタウロスポリン封入エピルビシンミセルにより、CD105を発現する細胞数が減少することが示された(図9E)。
抗癌活性をcell counting kit8(DOJINDO, JAPAN)を用い、下記の通り測定した。1〜3×103cell/ウェルで、グリオーマ細胞株(U87−MG)、前立腺癌細胞株(PC3)、エピルビシン抵抗性乳癌細胞株(MCF−7−Epi−R)をそれぞれ播種し、培養を行った。翌日、培地を交換し、50μlの培地を加えた。さらに、エピルビシンミセル又は実施例1で調製したスタウロスポリン封入エピルビシンミセルの希釈系列を作成し、50μlの溶液を細胞の入ったウェルに添加し、攪拌した。72時間後、10μlのcell counting kit 8を加え、1時間経過後、マイクロプレートリーダー(Model 680, BioRad, Hercules, CA)で450nmの吸光度を測定した。測定した吸光度を下記の式に適用し、細胞生存率(%)を算出した(図10A〜C)。これを種々の被検物質濃度に対してグラフに表し、細胞生存率が50%になる値をIC50とした。
As:検体の吸光度(細胞、被検物質及びCell CountingKit溶液の入ったウェル )
Ac:陰性対照の吸光度(細胞及びCell Counting Kit溶液の入ったウェル)
Ab:ブランク吸光度(細胞を含まない培地及びCell Counting Kit 溶液の入ったウェル)
試験した各種薬剤のIC50は、3つの癌細胞に対し、スタウロスポリン封入エピルビシンミセルにおいて有意に低かった。
2×105cellの中皮腫細胞(MSTO211)を播種し、薬剤無し(対照)、1μMのシスプラチン(Yaklt Co. Japan)、0.01μMのペメトレキセド、0.001μMのスタウロスポリン、0.01μMのUCN−1、1μMのエンザスタウリン)を添加し、72時間又は24時間インキュベートした。インキュベート後の細胞に対しALDEFLUORアッセイ(StemCell Technologies, Durham, NC, USA)を用い、陰性対照として15μMのジエチルアミノベンズアルデヒド(DEAB)を添加し、FACS分析にかけ、側方散乱(SSC)を縦軸、Aldefluor陽性細胞を横軸として表した(図11A)。下段ではALDHの阻害剤であるDEABを添加した際のFACSの結果が示された。中皮腫に適用があるシスプラチン、ペメトレキセドでは、Aldefluor陽性細胞(癌幹細胞)の割合が増加しており、これらの薬剤により、癌細胞が減る一方で、癌幹細胞が残ってしまうことが示された。一方で、スタウロスポリン及びUCN−01では、Aldefluor陽性細胞が減少し、癌幹細胞に対しても効果を有することが示された。
耐性株によるABCトランスポーター(MDR−1)の発現
エピルビシン耐性乳癌細胞(MCF−7)及びシスプラチン耐性肺癌細胞(H460)において、耐性獲得前と耐性獲得後の培養細胞株に対して、anti-MDR−1−PE、バイオレジェンド社)を使用して、MDR−1を発現する細胞集合をフローサイトメーター(BD LSR II,BD bioscience社) により測定した(図13A及び図14A)。耐性獲得により、MDR−1を発現する細胞が増加することが示された。
エピルビシン耐性乳癌細胞(MCF−7)及びシスプラチン耐性肺癌細胞(H460)をそれぞれ、1x104cells で8well Tek chambered coverglass(Thermo Scientific社)の各ウェルに播種して1晩培養した。0.1μg/mlのHoechst 33342を添加した10%FBS添加RPMI1640(フェノールレッド非含有)を200μlの培地に置き換えた。次に、下記の薬剤を記載した終濃度になるように加えた。
腫瘍細胞株として、(A)エピルビシン耐性中皮腫(MSTO−211)細胞、(B)エピルビシン耐性乳癌(MCF−7)細胞、(C)シスプラチン耐性肺癌(H460)細胞、(D)BCRP高発現性癌細胞(Hela細胞)、(E)MRP高発現性癌細胞(A549)を用い、eFluxx-ID Green Multidrug Resistance Assay kit(Enzo Life Science社)を用いて薬剤排出活性を調べた(図14A〜E)。具体的に、培養された各細胞に対し、トリプシン・EDTA溶液でインキュベートして剥がし、培地で洗浄後、1x106cell/mlの濃度の細胞懸濁液を得た。細胞懸濁液を37℃で10分間以上予備加温しておき、250μlの細胞懸濁液(2.5x105 cell)に対して、下記の通り薬剤を記載の終濃度になるように添加した:(A)〜(C)の細胞株に、MDR−1阻害剤であるVerapamil(30μM)、30μMスタウロスポリン(STS)、30μMエピルビシンミセル(Epi Micelle)、30μMスタウロスポリン封入エピルビシンミセル(STS−Epi micelle);(D)の細胞には、BCRP阻害剤であるノボバイシン(400μM)、30μMスタウロスポリン(STS)、30μMスタウロスポリン封入エピルビシンミセル(STS−Epi micelle);(E)の細胞には、MRP阻害剤であるMK−571(200μM)、30μMスタウロスポリン(STS)、30μMスタウロスポリン封入エピルビシンミセル(STS−Epi micelle)。薬剤添加から1時間後に125μlのeFluxx−ID−GFP溶液を、キットに指示される濃度で加えた。添加後、37℃で30分インキュベートし、終濃度0.5μg/mlのDAPIを加え、フローサイトメーター()Flow cytometer(BD LSR II,BD bioscience社)で解析した。図示したMAFとは、フローサイトの平均蛍光強度(mean fluorescence intensity)から算出したMultidrug resistance activity factor(MAF)であり、この値が高いほどABCトランスポーターに対する阻害効果が高いことを示す。計算式は、以下の通りである:
Claims (14)
- 以下の:
R1は、同一または異なって、水素原子、メトキシ基、メチル基、置換された直鎖もしくは分枝または環状のC1〜C12アルキル基であり、その置換基が、保護されていてもよいマレイミド基、アミノ基、カルボキシル基、チオール基、水酸基及び活性エステル基からなる群より選択される官能基、を表し、
R2は、水素原子、飽和もしくは不飽和のC1〜C30脂肪族カルボニル基またはアリールカルボニル基を表し
R3は、−O−R5又は−NH−R5を表し、R5は同一または異なって疎水性基を表し、
R4は、水酸基、飽和もしくは不飽和のC1〜C30脂肪族オキシ基またはアリール−低級アルキルオキシ基を表し
L1及びL2は各々独立してリンカーを表し、
mは、5〜1000の整数を表し、
nは、0〜1000の整数を表し、
pは、1〜1000の整数を表し、
qは、1〜1000の整数を表し、
但し、側鎖に疎水基を有するユニットがブロック共重合体中のポリアミノ酸の全ユニット数の25%以上〜75%以下を占め、側鎖にカルボン酸基を有するユニットが存在する場合は、側鎖にカルボン酸基を有するユニット、側鎖に疎水基を有するユニット及び側鎖にヒドラジド基を有するユニットはランダムにポリアミノ酸領域全体にわたって分布し、そして側鎖にカルボン酸基を有するユニットが存在しない場合は、側鎖に疎水基を有するユニット及び側鎖にヒドラジド基を有するユニットはランダムにポリアミノ酸領域全体にわたって分布し、
yは1又は2の整数を表す}
で表されるブロック共重合体に、エピルビシン又はその塩が、該ブロック共重合体のヒドラジド基を介して結合されたエピルビシン複合化共重合体であって、エピルジン又はその塩の結合の帰結として、側鎖にヒドラジド基を有するユニットがブロック共重合体中のポリアミノ酸の全ユニット数の0%を超えて35%以下を占めた状態にある、エピルビシン複合化共重合体と、抗癌剤である化合物とを含み、ここで前記抗癌剤が、インドロカルバゾール骨格を有する化合物である、pH応答性ミセル。 - R5が、ベンジル基、フェニル基、C4−フェニル基及びC6〜C16のアルキル基からなる群より選択される疎水性基である、請求項1に記載のミセル。
- ヒドラジド基にエピルビシンが、ポリアミノ酸の全ユニット数の10%以上〜50%以下の数結合している、請求項1又は2に記載のミセル。
- ヒドラジド基にエピルビシンが、ポリアミノ酸の全ユニット数の10%以上〜40%以下の数結合している、請求項3に記載のミセル。
- 前記抗癌剤である化合物が、癌幹細胞に対して作用する、請求項1〜4のいずれか一項に記載のミセル。
- 前記インドロカルバゾール骨格を有する化合物が、以下の式:
X及びYは、独立に、H、OH、Cl、プロポキシ、又はエチルチオメチルであり;
R6は、H、C1-3アルキル、−NH2、ベンジル、
R9とR10は、それぞれ水素、メチル、β−D−グルコピラノシル、4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル、シアノエチル、又は
R11は、メチルであり:
R12は、Hであり;
R13及びR14は、それぞれ独立に、H、メトキシ、−OH、ヒドロキシメチル、メチルカルボキシレート、メチルアミノ、メチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、又は
R17及びR18は、H、OH、メチルアミノ、ジメチルアミノ、オキシム、
で表される化合物である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のミセル。 - 前記インドロカルバゾール骨格を有する化合物が、スタウロスポリン、7−ヒドロキシスタウトスポリン、KT5926、スタウロスポリン・アグリコン、SF2370、KT5823、4’−N−ベンゾイルスタウロスポリン、PKC412、Go6976、N,N−ジメチルスタウロスポリン、NA 0359、N−エトキシカルボニル−7−オキソスタウロスポリン、KT−6124、CGP42700、4’−デメチルアミノ−4’,5’−ジヒドロキシスタウロスポリン、7−オキソスタウロスポリン、CEP751、NA0346、NA0359、3’−デメトキシ−3’−ヒドロキシスタウロスポリン、KT 6006、7−O−メチル−UCN 01、TAN 999、NA 0346、NA 0345、NA 0344、CGP 44171A、SCH 47112、N,N−ジメチルスタウロスポリン、TAN 1030A、レスタウルチニブ、4’−デメチルアミノ−4’−ヒドロキシスタウロスポリン、AFN941、エドテカリン、ベカテカリン、及びそれらの塩からなる群から選ばれる少なくとも1の化合物である、請求項6に記載のミセル。
- 前記インドロカルバゾール骨格を有する化合物が、スタウロスポリン、7−ヒドロキシスタウロスポリン、PKC412及びレスタウルチニブからなる群から選ばれる少なくとも1の化合物である、請求項7に記載のミセル。
- 前記インドロカルバゾール骨格を有する化合物が、スタウロスポリンである、請求項8に記載のミセル。
- 前記エピルビシン複合化共重合体と、前記抗癌剤との質量比が、5:2〜10:1である、請求項1〜9のいずれか一項に記載のミセル。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載のミセルを含む、癌又は腫瘍の治療用医薬組成物。
- 前記癌又は腫瘍が、神経芽腫、肝臓癌、悪性黒色腫、子宮癌、膀胱癌、胆道癌、食道癌、骨肉腫、精巣腫瘍、甲状腺癌、急性骨髄性白血病、脳腫瘍、前立腺癌、膵臓癌、頭頸部扁平上皮癌、中皮腫、肺癌、大腸癌、腎癌、卵巣癌、及び乳癌からなる群から選ばれる、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記癌又は腫瘍が、癌幹細胞を含む癌又は腫瘍に対して効果を有する、請求項11に記載の組成物。
- 前記癌幹細胞を含む癌又は腫瘍が、急性骨髄性白血病、脳腫瘍、前立腺癌、膵臓癌、頭頸部扁平上皮癌、中皮腫、肺癌、大腸癌、腎癌、卵巣癌及び乳癌からなる群から選ばれる少なくとも1の癌である、請求項13に記載の組成物。
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