JP4233251B2 - ２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体による難水溶性化合物の可溶化方法 - Google Patents
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体による難水溶性化合物の可溶化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4233251B2 JP4233251B2 JP2001338382A JP2001338382A JP4233251B2 JP 4233251 B2 JP4233251 B2 JP 4233251B2 JP 2001338382 A JP2001338382 A JP 2001338382A JP 2001338382 A JP2001338382 A JP 2001338382A JP 4233251 B2 JP4233251 B2 JP 4233251B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- water
- pmb30w
- concentration
- taxol
- poorly water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下、MPCという）とメタクリル酸ｎ−ブチル（以下、BMAという）との水溶性共重合体（以下、PMBという）を用いて、難水溶性薬物を水溶液中に均一に可溶化する技術に関し、より詳細には、難水溶性の抗癌剤や抗ウイルス剤などの薬物の可溶化技術に関する。
【０００２】
【従来の技術及び解決すべき課題】
現在、多種多様な化学構造を有する化合物が、抗癌剤、抗ウイルス剤等の医薬として期待されており、また、実際に臨床治療に用いられている。しかしながら、極めて優れた薬理効果を有しているにも拘わらず、水に対する溶解性が極めて低いために投与方法が制限されたり、適切な濃度での臨床適用が困難であり、十分な治療効果が得られない化合物も少なくない。
【０００３】
例えば、下記化学構造を有する難水溶性のタキソール（正式名：パクリタキセル）は、抗癌剤として優れた（いわゆる、切れ味の鋭い）薬理活性を有し、近年、広く臨床で用いられるようになってきている。
【０００４】
【化２】
（分子量853.9）
タキソールは、針葉樹イチイの樹皮に微量に含まれている物質であり、主に、胃癌、乳癌、卵巣癌、肺癌に対して抗癌作用を示すことが知られている。タキソールの作用機序は次のとおりである。タキソールは細胞骨格を構成する微小管の基本タンパク質であるチューブリンに結合して微小管を過重合させ、細胞分裂を妨げる働きをする。癌細胞は、健康な細胞よりも頻繁に分裂を繰り返すので、タキソールは癌細胞を優先的に攻撃する。
【０００５】
日本では1997年に、卵巣癌、非小細胞癌、乳癌への適用が認可されており、米国では、この他にカポジ肉腫にも用いられている。従来の化学療法剤では、抗癌作用が認められなかった患者に対してタキソールを投与したところ、約30％の患者で効果が認められ、今後の臨床使用の拡大が期待されている。
【０００６】
しかしながら、タキソールは、上記のように、優れた薬理活性を発揮するのであるが、水に対する溶解性が極めて低い（溶解度1μg/mL以下）。そのため、投与方法に制限が設けられ、十分な治療効果が得られていないのが現状である。
【０００７】
通常、癌患者に対してタキソールを投与するには、タキソール30 mgを、溶解補助剤であるポリオキシエチレンヒマシ油及び無水エタノールを用いて500 mlの生理食塩水に溶解した薬液（タキソール濃度：0.06 mg/mL）を、3時間かけて点滴する。さらに、有効量を達成するためには、この点滴を一日数回行わなければならず、患者にとって大きな負担となっている。
【０００８】
また、タキソールを水に溶解させるための溶解補助剤である上記ポリオキシエチレンヒマシ油及び無水エタノールとの混合溶媒（界面活性剤として機能する）に起因する非常に重篤な副作用（例えば、初期ショックによる死亡や過敏症など）の発現が問題となっている。難水溶性薬物の可溶化には、一般に界面活性剤が使用されるため、上記のような界面活性剤による副作用の発生は多発している問題である。
【０００９】
さらに、上記の副作用の他、タキソールそれ自体が有する、アレルギー反応に似た強い副作用が認められ、例えば、白血球の顕著な減少、発熱、脱毛、皮膚のしびれ感等の知感異常などが報告されている。白血球が減少した場合には白血球減少を改善する薬物を投与するなどの対症療法を行ったり、知感異常が生じたら薬剤投与量を減らすなどの対処をするなど、治療が非常に煩雑となることも多い。このような煩雑さは、患者に対して精神的、肉体的な負担が大きく、QOL（Quality of life）の観点からも問題とされている。
【００１０】
タキソール以外にも、多くの難水溶性薬物において、タキソールと類似した問題が生じている。難水溶性薬物を高濃度で水に溶解させる一方、副作用を発生させない生体適合性の良い溶解補助剤を使用して、高濃度の薬物水溶液を調製することができれば、患者への負担を大きく軽減し、且つ、薬物本来の優れた薬理活性を有効に活用することが可能となり、治療効果が改善される。すなわち、難水溶性薬物の水に対する溶解性の向上は、より効果的かつ信頼性のある薬物療法の実現を可能にすると期待される。
【００１１】
そこで、本発明は、難水溶性の薬物、特に抗癌剤、抗ウイルス剤等を水溶液として均一に溶解する技術を開発することを課題とした。
【００１２】
ところで、本発明者である石原は、これまで、生体適合性に優れた、リン脂質極性基を有する単量体である２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下「MPC」という）と疎水性の単量体であるメタクリル酸ｎ−ブチル（以下「BMA」という）の共重合体（以下「Poly(MPC-co-BMA)」という）を開発し、特許出願を行い、特許を取得している（特許第2890316号）。また、上記共重合体を、バイオセンサーの生体適合性を向上させるために用いることを提案し、すでに特許を取得している（特許第2947298号）。
【００１３】
さらに、石原は、Polymer Journal, Vol. 31, No. 12, pp1231-1236 (1999)において、上記共重合体のうち、水溶性のPMB30W（後述する）が、疎水性薬物を、その多分子会合体（ポリマーアグリゲート）内部に安定に保持する、新規な薬物キャリアとしての利用可能性を示唆している。しかしながら、具体的な難水溶性薬物の可溶化及びその可溶化の程度については何ら言及していない。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するため、本発明者らは、鋭意検討を行い、水溶性の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）の水溶液に、難水溶性薬物を混合することより、高濃度の均一な薬物水溶液が得られることを見出し、本発明に到達した。
【００１５】
すなわち、本発明の第１の態様は、難水溶性薬物を、後述する一般式(I)で示される繰り返し単位を有し、分子量5000以上を有する２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（以下、PMBということがある）の水溶液中に溶解させることを特徴とする、難水溶性薬物の可溶化方法を提供する。
【００１６】
本発明においては、難水溶性薬物は、予め医薬的に許容可能な有機溶媒に溶解した溶液として、PMB水溶液に滴加・混合することが好ましい。
【００１７】
本発明においては、難水溶性薬物とPMB水溶液との混合物を、加熱することによって、難水溶性薬物を可溶化させてもよい。
【００１８】
後述する一般式(I)において、ｎ：ｍは0.25：0.75〜0.95：0.05の範囲内であり、好ましくは0.25：0.75〜0.90：0.10の範囲内である。Rはブチル基、ステアリル基及びベンジル基からなる群から選択されることが好ましい。特に、ｎ：ｍが0.30：0.70であり、Rがブチル基であることが好ましい。
【００１９】
本発明においては、難水溶性薬物は、1.0μg/mL以下の水溶性を有し、且つ、24.5〜30.0 [J/m3]1/2・10-3の範囲の溶解度パラメーターを有する溶媒に溶解可能な化合物であることが好ましい。より具体的には、難水溶性薬物は、タキソール、アムホテリシンB、カンプトテシン及びアドリアマイシンからなる群から選択されることが好ましく、タキソールであることが特に好ましい。
【００２０】
本発明においては、医薬的に許容可能な有機溶媒は、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドからなる群から選択されることが好ましい。
【００２１】
本発明においては、水溶性共重合体（PMB）の水溶液の濃度は、0.001〜20重量％の範囲内であることが好ましく、0.1〜10重量％の範囲内であることがより好ましい。
【００２２】
本発明の第２の態様は、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）によって、水に対する溶解度の100倍以上の濃度で水可溶化された難水溶性薬物を含有することを特徴とする医薬組成物を提供する。
【００２３】
本発明においては、難水溶性薬物は、タキソール、アムホテリシンB、カンプトテシン及びアドリアマイシンからなる群から選択されることが好ましく、タキソールであることが特に好ましい。
【００２４】
本発明の第３の態様は、少なくともタキソール、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）とメタクリル酸ｎ−ブチル（ＢＭＡ）との水溶性共重合体（ＰＭＢ）及び水を含み、０．１〜２５ｍｇ／ｍＬの濃度でタキソールを含有する抗癌剤組成物；少なくともアムホテリシンＢ、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）とメタクリル酸ｎ−ブチル（ＢＭＡ）との水溶性共重合体（ＰＭＢ）及び水を含み、０．１〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度でアムホテリシンＢを含有する抗真菌剤組成物；少なくともカンプトテシン、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）とメタクリル酸ｎ−ブチル（ＢＭＡ）との水溶性共重合体（ＰＭＢ）及び水を含み、０．１〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度でカンプトテシンを含有する抗癌剤組成物；及び、少なくともアドリアマイシン、請求項１に記載の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）とメタクリル酸ｎ−ブチル（ＢＭＡ）との水溶性共重合体（ＰＭＢ）及び水を含み、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度でアドリアマイシンを含有する抗癌剤組成物を提供する。
【００２５】
本発明の第４の態様は、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）からなる、タキソールのための可溶化剤を提供する。
【００２６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明をより詳細に説明する。
【００２７】
本発明の第１の態様である難水溶性薬物の可溶化方法は、難水溶性薬物を、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）の水溶液中に溶解させることを特徴とする。
【００２８】
本発明において、「難水溶性薬物」とは、水への溶解性が1.0μg/mL以下である薬物をいう。本発明の方法で可溶化可能な難水溶性薬物は、24.5〜30.0 [J/m3]1/2・10-3の範囲の溶解度パラメーターを有する有機溶媒に溶解可能な化合物であればよい。このような溶解度パラメーターを有する有機溶媒としては、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）などが挙げられる。
【００２９】
本発明によって可溶化される難水溶性薬物の具体例としては、タキソール、アムホテリシンB、カンプトテシン、アドリアマイシンなどが挙げられ、これらのうち、タキソールは、水に対する溶解性を飛躍的に向上でき、極めて高濃度の水溶液が得られることから、特に好ましい。
【００３０】
本発明において、「医薬的に許容可能な有機溶媒」とは、例えば、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）の他、医薬品の製造において通常に用いられている有機溶媒をいう。本発明の方法によって製造された薬液は、患者に投与されるものであるから、生体に悪影響を及ぼさない溶媒を用いることが必要とされるためである。
【００３１】
本発明で用いる２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）は、一般式(I)
【００３２】
【化３】
（式中、ｎ：ｍは0.25：0.75〜0.95：0.05の範囲内であり、Ｒは水素原子又は脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基である）で示される繰り返し単位を有し、分子量5000以上を有する水溶性の共重合体である。
【００３３】
PMBは、優れた血液適合性を有し、生体に異物として認識されず、低濃度において多分子会合体（ポリマーアグリゲート）を形成し、安定な疎水性ドメインを水溶媒系に構築することができ、この会合体内部の疎水領域を利用して難水溶性薬物を水に可溶化せしめる機能を果たす。
【００３４】
上記一般式(I)において、ｎ：ｍは、好ましくは0.25：0.75〜0.90：0.10の範囲内、より好ましくは0.30：0.70〜0.80：0.20の範囲内、特にｎ：ｍが0.30：0.70であることが好ましい。
【００３５】
上記一般式(I)において、Ｒとしては、ブチル基、ステアリル基又はベンジル基であることが好ましく、ブチル基であることが特に好ましい。
【００３６】
上記一般式(I)において、ｎ：ｍが0.30：0.70であり、Ｒがブチル基である、分子量50000のPMB（以下、PMB30Wという）が特に好ましい。PMB30Wの化学構造を下記に示す。
【００３７】
【化４】
PMB30Wは、疎水性ユニット（メタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）ユニット）を70 mol％含むにも拘わらず水溶性であり、かつ水中に安定な疎水性ドメインを構築することができ、疎水性物質を安定に内包することができることは、前記Polymer Journal, Vol. 31, No. 12, pp1231-1236 (1999)に開示されている。
【００３８】
本発明で用いるPMBは、Polymer J.,22,35,355(1990)に記載の方法に従って製造することができる。すなわち、MPC及びBMAを、好ましくは2：98〜50：50、更に好ましくは5：95〜40：60のモル比で用い、好ましくはテトラヒドロフラン及びエタノールの混合溶媒中、開始剤、好ましくはα、α´−アゾビスイソブチロニトリルの存在下で、好ましくは60〜65℃で4〜20時間反応させることにより合成することができる。
【００３９】
本発明の方法において、PMB水溶液の濃度は、0.001〜20重量％であることが好ましく、0.1〜10重量％であることがより好ましい。0.001重量％未満の濃度では、難水溶性薬物を可溶化させる機能が不十分であり、また、20重量％より高い濃度では、PMB水溶液の粘性が急激に高くなるため、好ましくない。
【００４０】
次に、本発明の方法による、難水溶性薬物の可溶化手順について説明する。水溶液としたときに、最終濃度が所望の薬物濃度となる量の難水溶性薬物を、PMB水溶液に添加・混合する。難水溶性薬物は、それを溶解する医薬的に許容可能な有機溶媒の少量に溶解してからPMB水溶液に滴加・混合することが望ましい。これは、難水溶性薬物の粉末を、そのままPMB水溶液に添加・混合するよりも、より可溶化されやすく、均一な水溶液が得られるからである。なお、均一な水溶液を得るためには、難水溶性薬物を溶解する有機溶媒それ自体もPMBに溶解できるものでなければならない。
【００４１】
また、より高濃度の薬液を得たい場合及び難水溶性薬物とPMB水溶液との混合物が懸濁液となり、薬物が溶解しない場合には、この混合物を加熱して薬物を溶解させ、溶解した薬液を冷却することによって透明で均一な高濃度の薬液を得ることができる。加熱によって一旦溶解した薬物は冷却されても溶解状態のままである。これは、加熱により、PMB会合体の運動性が上昇し、薬物がPMB会合体の疎水領域に捕獲されやすくなるためと考えられる。また、一旦疎水領域に取り込まれた薬物は、PMB会合体とのコンジュゲートとして安定化されるため、冷却しても、溶解した状態が維持される。PMBのこのような性質により、より高濃度の患者に投与可能な薬液を提供することができるのである。
【００４２】
次に、本発明の医薬組成物は、前記PMBによって水可溶化された難水溶性薬物を含有することを特徴とし、難水溶性薬物は、タキソール、アムホテリシンB、カンプトテシン及びアドリアマイシンからなる群から選択されることが好ましい。
【００４３】
これらの難水溶性薬物は、水への溶解度が極めて低く、従来の溶解補助剤を用いても十分な濃度の水溶液が得られていないのが現状である。本発明の医薬組成物は、従来の溶解補助剤を用いた場合に比べ、約10〜800倍もの高濃度の水溶液である。PMBは生体適合性が良く、従来の溶解補助剤のような副作用の問題が無いので、本発明の医薬組成物を用いることによって、治療効果を大きく改善することができる。
【００４４】
次に、本発明の治療剤は、少なくともタキソール、アムホテリシンＢ、カンプトテシン又はアドリアマイシンのいずれか１種と、ＰＭＢ及び水を含み、特定の濃度で各薬物を含有する抗癌剤組成物又は抗真菌剤組成物である。
【００４５】
本発明の治療剤は、従来の各治療剤組成物に比べて、高濃度の有効成分（薬物）を含有するため、高い治療効果が得られる。また、生体適合性の良いPMBを用いて可溶化しているため、従来の溶解補助剤による副作用が発生しない。
【００４６】
本発明のタキソールのための可溶化剤は、上記PMBからなることを特徴とする。後述する試験例５に示されるように、PMBは、種々の難水溶性薬物を可溶化できるが、特に、タキソールについては、他の薬物に比べて極めて高濃度に可溶化することができる。従って、PMBはタキソールを水に溶解させるための可溶化剤として極めて有用である。
【００４７】
【実施例】
以下、試験例及び実施例を記載して発明をより具体的に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
試験例１
下記表１に記載のPMBの5重量％水溶液及び対照としてBMAユニットを全く含まないポリ（MPC）の10 mLに、1.0 mg/mL濃度のタキソールのエタノール溶液1 mLを室温で滴加・混合し、0.22μmのフィルタを用いて濾過した後、濾液について229 nmの波長でUV測定を行い、水溶液中のタキソール濃度を求めた。得られたタキソール濃度を下記表１に示す。
【００４８】
【表１】
表１の結果から、上記PMBのうち、タキソールを最も高濃度に可溶化させることができるのは、PMB30Wであることがわかった。
試験例２
下記表２に示す濃度に調製したPMB30W水溶液及び対照として蒸留水の10 mLに、2.0 mg/mL濃度のタキソールのエタノール溶液1 mLを室温で滴加・混合し、試験例１と同様に処理して、水溶液中のタキソール濃度を求めた。得られたタキソール濃度を下記表２に示す。
【００４９】
【表２】
表２の結果から、タキソール2.0 mgを溶解するには、PMB30W水溶液の濃度は、約0.09〜9重量％の範囲が特に好ましいことがわかる。
試験例３
50 mg/mLのタキソールのエタノール溶液1 を、100 mg/mL（0.1重量％）のPMB30W水溶液10 mLに室温で滴加・混合したところ、白濁状態であった。この混合物を70℃まで加熱すると、PMB30W会合体の運動性が上昇することにより、タキソールが溶解して透明になり、5.0 mg/mLの高濃度のタキソール水溶液を得た。一旦透明になったタキソール水溶液は、その後冷却しても透明のままで安定であった。
【００５０】
上記実験結果から、加熱することにより、PMB30W水溶液中にタキソールを完全に溶解した、5.0 mg/mLの水溶液を得ることができることがわかる。
試験例４
下記表３に示す難水溶性薬物が、どのような溶解度パラメーター範囲の有機溶媒に可溶であるかを検討した。一方、如何なる範囲の溶解度パラメーターを有する有機溶媒であれば、PMB30Wが可溶化できるかを検討した。本試験により、如何なる種類の難水溶性薬物の有機溶媒溶液をPMB30Wによって可溶化できるかを検討した。
【００５１】
下記表３に示す薬物1 mgを、表３に示す各溶媒1 mLに添加・混合し、溶解した場合を「○」、溶解しなかった場合を「×」で示した。
【００５２】
【表３】
表３の結果から、PMB30Wを用いて可溶化できる難水溶性薬物は、水〜DMSOの範囲、すなわち、溶解度パラメーターが24.5〜30.0 [J/m3]1/2・10-3の範囲の有機溶媒に可溶な化合物であることがわかる。
試験例５
タキソール、アムホテリシンB及びカンプトテシン各2 mgをそれぞれDMSO 1 mLに溶解してDMSO溶液とし、下記表４に記載の各濃度のPMB30W水溶液10 mLに滴加・混合し、上記試験例と同様に濾過した。得られた濾液について、タキソールの場合には、HPLCによって、アムホテリシンB及びカンプトテシンの場合にはUV吸収によって可溶化量を測定した。
【００５３】
対照として、各薬物のDMSO溶液1 mLを純水10 mLに滴加・混合し、10重量％DMSO水溶液とし、上記と同様に濾過した。得られた濾液について、上記と同様にして得られた10重量％DMSO水溶液中の各薬物の可溶化量を基準（1.0）として、上記PMB30W水溶液での可溶化量の比を下記表４に示す。
【００５４】
【表４】
表４の結果から、PMB30W水溶液を用いることにより、いずれの薬物も、10重量％DMSO水溶液に比べて数倍から数百倍多量に可溶化できることがわかる。特に、タキソールについては、PMB30W濃度が0.01重量％でも、15倍の量が可溶化でき、PMB30W濃度が0.1重量％以上では、驚くべきことに580〜735倍という量が可溶化でき、他の難水溶性薬物に比べても、極めて高濃度の水溶液が得られることがわかる。
実施例１： PMB30W によるタキソールの可溶化
タキソール10 mgをメタノール1 mLに溶解して、メタノール溶液とした後、10 mg/mL（1重量％）のPMB30W水溶液10 mLに室温で滴加・混合した。得られた水溶液を上記試験例１と同様に濾過し、UV測定を行った。得られた水溶液中には凝集・沈殿は確認されず、濾液中に、全量のタキソールが可溶化されている（タキソール濃度：1.0 mg/mL）ことが確認された。
【００５５】
これに対し、対照として、上記タキソールのメタノール溶液を、純水10 mLに滴加・混合したところ、凝集・沈殿が認められた。これを上記と同様に濾過後、UV測定を行ったところ、濾液中には可溶化されたタキソールは認められなかった。
実施例２〜４
タキソールの代わりに、アムホテリシンB、カンプトテシン又はアドリアマイシンを用いた以外は実施例１と同様に、PMB30W水溶液及び対照として純水への溶解性を検討したところ、タキソールと同様の結果が得られた。
【００５６】
【発明の効果】
本発明によれば、生体適合性の良いPMBを用いて難水溶性薬物を高濃度で水に溶解することができるため、従来の界面活性剤などの溶解補助剤に起因するような副作用を生じることが無く、難水溶性薬物の臨床での適用を容易にすると共に、患者への負担を軽減することができる。
【００５７】
本発明によれば、特にタキソールを極めて高い濃度で溶解させることができるので、今後のタキソールの臨床適用に大きく貢献できるものである。
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下、MPCという）とメタクリル酸ｎ−ブチル（以下、BMAという）との水溶性共重合体（以下、PMBという）を用いて、難水溶性薬物を水溶液中に均一に可溶化する技術に関し、より詳細には、難水溶性の抗癌剤や抗ウイルス剤などの薬物の可溶化技術に関する。
【０００２】
【従来の技術及び解決すべき課題】
現在、多種多様な化学構造を有する化合物が、抗癌剤、抗ウイルス剤等の医薬として期待されており、また、実際に臨床治療に用いられている。しかしながら、極めて優れた薬理効果を有しているにも拘わらず、水に対する溶解性が極めて低いために投与方法が制限されたり、適切な濃度での臨床適用が困難であり、十分な治療効果が得られない化合物も少なくない。
【０００３】
例えば、下記化学構造を有する難水溶性のタキソール（正式名：パクリタキセル）は、抗癌剤として優れた（いわゆる、切れ味の鋭い）薬理活性を有し、近年、広く臨床で用いられるようになってきている。
【０００４】
【化２】
（分子量853.9）
タキソールは、針葉樹イチイの樹皮に微量に含まれている物質であり、主に、胃癌、乳癌、卵巣癌、肺癌に対して抗癌作用を示すことが知られている。タキソールの作用機序は次のとおりである。タキソールは細胞骨格を構成する微小管の基本タンパク質であるチューブリンに結合して微小管を過重合させ、細胞分裂を妨げる働きをする。癌細胞は、健康な細胞よりも頻繁に分裂を繰り返すので、タキソールは癌細胞を優先的に攻撃する。
【０００５】
日本では1997年に、卵巣癌、非小細胞癌、乳癌への適用が認可されており、米国では、この他にカポジ肉腫にも用いられている。従来の化学療法剤では、抗癌作用が認められなかった患者に対してタキソールを投与したところ、約30％の患者で効果が認められ、今後の臨床使用の拡大が期待されている。
【０００６】
しかしながら、タキソールは、上記のように、優れた薬理活性を発揮するのであるが、水に対する溶解性が極めて低い（溶解度1μg/mL以下）。そのため、投与方法に制限が設けられ、十分な治療効果が得られていないのが現状である。
【０００７】
通常、癌患者に対してタキソールを投与するには、タキソール30 mgを、溶解補助剤であるポリオキシエチレンヒマシ油及び無水エタノールを用いて500 mlの生理食塩水に溶解した薬液（タキソール濃度：0.06 mg/mL）を、3時間かけて点滴する。さらに、有効量を達成するためには、この点滴を一日数回行わなければならず、患者にとって大きな負担となっている。
【０００８】
また、タキソールを水に溶解させるための溶解補助剤である上記ポリオキシエチレンヒマシ油及び無水エタノールとの混合溶媒（界面活性剤として機能する）に起因する非常に重篤な副作用（例えば、初期ショックによる死亡や過敏症など）の発現が問題となっている。難水溶性薬物の可溶化には、一般に界面活性剤が使用されるため、上記のような界面活性剤による副作用の発生は多発している問題である。
【０００９】
さらに、上記の副作用の他、タキソールそれ自体が有する、アレルギー反応に似た強い副作用が認められ、例えば、白血球の顕著な減少、発熱、脱毛、皮膚のしびれ感等の知感異常などが報告されている。白血球が減少した場合には白血球減少を改善する薬物を投与するなどの対症療法を行ったり、知感異常が生じたら薬剤投与量を減らすなどの対処をするなど、治療が非常に煩雑となることも多い。このような煩雑さは、患者に対して精神的、肉体的な負担が大きく、QOL（Quality of life）の観点からも問題とされている。
【００１０】
タキソール以外にも、多くの難水溶性薬物において、タキソールと類似した問題が生じている。難水溶性薬物を高濃度で水に溶解させる一方、副作用を発生させない生体適合性の良い溶解補助剤を使用して、高濃度の薬物水溶液を調製することができれば、患者への負担を大きく軽減し、且つ、薬物本来の優れた薬理活性を有効に活用することが可能となり、治療効果が改善される。すなわち、難水溶性薬物の水に対する溶解性の向上は、より効果的かつ信頼性のある薬物療法の実現を可能にすると期待される。
【００１１】
そこで、本発明は、難水溶性の薬物、特に抗癌剤、抗ウイルス剤等を水溶液として均一に溶解する技術を開発することを課題とした。
【００１２】
ところで、本発明者である石原は、これまで、生体適合性に優れた、リン脂質極性基を有する単量体である２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下「MPC」という）と疎水性の単量体であるメタクリル酸ｎ−ブチル（以下「BMA」という）の共重合体（以下「Poly(MPC-co-BMA)」という）を開発し、特許出願を行い、特許を取得している（特許第2890316号）。また、上記共重合体を、バイオセンサーの生体適合性を向上させるために用いることを提案し、すでに特許を取得している（特許第2947298号）。
【００１３】
さらに、石原は、Polymer Journal, Vol. 31, No. 12, pp1231-1236 (1999)において、上記共重合体のうち、水溶性のPMB30W（後述する）が、疎水性薬物を、その多分子会合体（ポリマーアグリゲート）内部に安定に保持する、新規な薬物キャリアとしての利用可能性を示唆している。しかしながら、具体的な難水溶性薬物の可溶化及びその可溶化の程度については何ら言及していない。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するため、本発明者らは、鋭意検討を行い、水溶性の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）の水溶液に、難水溶性薬物を混合することより、高濃度の均一な薬物水溶液が得られることを見出し、本発明に到達した。
【００１５】
すなわち、本発明の第１の態様は、難水溶性薬物を、後述する一般式(I)で示される繰り返し単位を有し、分子量5000以上を有する２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（以下、PMBということがある）の水溶液中に溶解させることを特徴とする、難水溶性薬物の可溶化方法を提供する。
【００１６】
本発明においては、難水溶性薬物は、予め医薬的に許容可能な有機溶媒に溶解した溶液として、PMB水溶液に滴加・混合することが好ましい。
【００１７】
本発明においては、難水溶性薬物とPMB水溶液との混合物を、加熱することによって、難水溶性薬物を可溶化させてもよい。
【００１８】
後述する一般式(I)において、ｎ：ｍは0.25：0.75〜0.95：0.05の範囲内であり、好ましくは0.25：0.75〜0.90：0.10の範囲内である。Rはブチル基、ステアリル基及びベンジル基からなる群から選択されることが好ましい。特に、ｎ：ｍが0.30：0.70であり、Rがブチル基であることが好ましい。
【００１９】
本発明においては、難水溶性薬物は、1.0μg/mL以下の水溶性を有し、且つ、24.5〜30.0 [J/m3]1/2・10-3の範囲の溶解度パラメーターを有する溶媒に溶解可能な化合物であることが好ましい。より具体的には、難水溶性薬物は、タキソール、アムホテリシンB、カンプトテシン及びアドリアマイシンからなる群から選択されることが好ましく、タキソールであることが特に好ましい。
【００２０】
本発明においては、医薬的に許容可能な有機溶媒は、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドからなる群から選択されることが好ましい。
【００２１】
本発明においては、水溶性共重合体（PMB）の水溶液の濃度は、0.001〜20重量％の範囲内であることが好ましく、0.1〜10重量％の範囲内であることがより好ましい。
【００２２】
本発明の第２の態様は、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）によって、水に対する溶解度の100倍以上の濃度で水可溶化された難水溶性薬物を含有することを特徴とする医薬組成物を提供する。
【００２３】
本発明においては、難水溶性薬物は、タキソール、アムホテリシンB、カンプトテシン及びアドリアマイシンからなる群から選択されることが好ましく、タキソールであることが特に好ましい。
【００２４】
本発明の第３の態様は、少なくともタキソール、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）とメタクリル酸ｎ−ブチル（ＢＭＡ）との水溶性共重合体（ＰＭＢ）及び水を含み、０．１〜２５ｍｇ／ｍＬの濃度でタキソールを含有する抗癌剤組成物；少なくともアムホテリシンＢ、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）とメタクリル酸ｎ−ブチル（ＢＭＡ）との水溶性共重合体（ＰＭＢ）及び水を含み、０．１〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度でアムホテリシンＢを含有する抗真菌剤組成物；少なくともカンプトテシン、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）とメタクリル酸ｎ−ブチル（ＢＭＡ）との水溶性共重合体（ＰＭＢ）及び水を含み、０．１〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度でカンプトテシンを含有する抗癌剤組成物；及び、少なくともアドリアマイシン、請求項１に記載の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）とメタクリル酸ｎ−ブチル（ＢＭＡ）との水溶性共重合体（ＰＭＢ）及び水を含み、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度でアドリアマイシンを含有する抗癌剤組成物を提供する。
【００２５】
本発明の第４の態様は、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）からなる、タキソールのための可溶化剤を提供する。
【００２６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明をより詳細に説明する。
【００２７】
本発明の第１の態様である難水溶性薬物の可溶化方法は、難水溶性薬物を、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）の水溶液中に溶解させることを特徴とする。
【００２８】
本発明において、「難水溶性薬物」とは、水への溶解性が1.0μg/mL以下である薬物をいう。本発明の方法で可溶化可能な難水溶性薬物は、24.5〜30.0 [J/m3]1/2・10-3の範囲の溶解度パラメーターを有する有機溶媒に溶解可能な化合物であればよい。このような溶解度パラメーターを有する有機溶媒としては、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）などが挙げられる。
【００２９】
本発明によって可溶化される難水溶性薬物の具体例としては、タキソール、アムホテリシンB、カンプトテシン、アドリアマイシンなどが挙げられ、これらのうち、タキソールは、水に対する溶解性を飛躍的に向上でき、極めて高濃度の水溶液が得られることから、特に好ましい。
【００３０】
本発明において、「医薬的に許容可能な有機溶媒」とは、例えば、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）の他、医薬品の製造において通常に用いられている有機溶媒をいう。本発明の方法によって製造された薬液は、患者に投与されるものであるから、生体に悪影響を及ぼさない溶媒を用いることが必要とされるためである。
【００３１】
本発明で用いる２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）は、一般式(I)
【００３２】
【化３】
（式中、ｎ：ｍは0.25：0.75〜0.95：0.05の範囲内であり、Ｒは水素原子又は脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基である）で示される繰り返し単位を有し、分子量5000以上を有する水溶性の共重合体である。
【００３３】
PMBは、優れた血液適合性を有し、生体に異物として認識されず、低濃度において多分子会合体（ポリマーアグリゲート）を形成し、安定な疎水性ドメインを水溶媒系に構築することができ、この会合体内部の疎水領域を利用して難水溶性薬物を水に可溶化せしめる機能を果たす。
【００３４】
上記一般式(I)において、ｎ：ｍは、好ましくは0.25：0.75〜0.90：0.10の範囲内、より好ましくは0.30：0.70〜0.80：0.20の範囲内、特にｎ：ｍが0.30：0.70であることが好ましい。
【００３５】
上記一般式(I)において、Ｒとしては、ブチル基、ステアリル基又はベンジル基であることが好ましく、ブチル基であることが特に好ましい。
【００３６】
上記一般式(I)において、ｎ：ｍが0.30：0.70であり、Ｒがブチル基である、分子量50000のPMB（以下、PMB30Wという）が特に好ましい。PMB30Wの化学構造を下記に示す。
【００３７】
【化４】
PMB30Wは、疎水性ユニット（メタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）ユニット）を70 mol％含むにも拘わらず水溶性であり、かつ水中に安定な疎水性ドメインを構築することができ、疎水性物質を安定に内包することができることは、前記Polymer Journal, Vol. 31, No. 12, pp1231-1236 (1999)に開示されている。
【００３８】
本発明で用いるPMBは、Polymer J.,22,35,355(1990)に記載の方法に従って製造することができる。すなわち、MPC及びBMAを、好ましくは2：98〜50：50、更に好ましくは5：95〜40：60のモル比で用い、好ましくはテトラヒドロフラン及びエタノールの混合溶媒中、開始剤、好ましくはα、α´−アゾビスイソブチロニトリルの存在下で、好ましくは60〜65℃で4〜20時間反応させることにより合成することができる。
【００３９】
本発明の方法において、PMB水溶液の濃度は、0.001〜20重量％であることが好ましく、0.1〜10重量％であることがより好ましい。0.001重量％未満の濃度では、難水溶性薬物を可溶化させる機能が不十分であり、また、20重量％より高い濃度では、PMB水溶液の粘性が急激に高くなるため、好ましくない。
【００４０】
次に、本発明の方法による、難水溶性薬物の可溶化手順について説明する。水溶液としたときに、最終濃度が所望の薬物濃度となる量の難水溶性薬物を、PMB水溶液に添加・混合する。難水溶性薬物は、それを溶解する医薬的に許容可能な有機溶媒の少量に溶解してからPMB水溶液に滴加・混合することが望ましい。これは、難水溶性薬物の粉末を、そのままPMB水溶液に添加・混合するよりも、より可溶化されやすく、均一な水溶液が得られるからである。なお、均一な水溶液を得るためには、難水溶性薬物を溶解する有機溶媒それ自体もPMBに溶解できるものでなければならない。
【００４１】
また、より高濃度の薬液を得たい場合及び難水溶性薬物とPMB水溶液との混合物が懸濁液となり、薬物が溶解しない場合には、この混合物を加熱して薬物を溶解させ、溶解した薬液を冷却することによって透明で均一な高濃度の薬液を得ることができる。加熱によって一旦溶解した薬物は冷却されても溶解状態のままである。これは、加熱により、PMB会合体の運動性が上昇し、薬物がPMB会合体の疎水領域に捕獲されやすくなるためと考えられる。また、一旦疎水領域に取り込まれた薬物は、PMB会合体とのコンジュゲートとして安定化されるため、冷却しても、溶解した状態が維持される。PMBのこのような性質により、より高濃度の患者に投与可能な薬液を提供することができるのである。
【００４２】
次に、本発明の医薬組成物は、前記PMBによって水可溶化された難水溶性薬物を含有することを特徴とし、難水溶性薬物は、タキソール、アムホテリシンB、カンプトテシン及びアドリアマイシンからなる群から選択されることが好ましい。
【００４３】
これらの難水溶性薬物は、水への溶解度が極めて低く、従来の溶解補助剤を用いても十分な濃度の水溶液が得られていないのが現状である。本発明の医薬組成物は、従来の溶解補助剤を用いた場合に比べ、約10〜800倍もの高濃度の水溶液である。PMBは生体適合性が良く、従来の溶解補助剤のような副作用の問題が無いので、本発明の医薬組成物を用いることによって、治療効果を大きく改善することができる。
【００４４】
次に、本発明の治療剤は、少なくともタキソール、アムホテリシンＢ、カンプトテシン又はアドリアマイシンのいずれか１種と、ＰＭＢ及び水を含み、特定の濃度で各薬物を含有する抗癌剤組成物又は抗真菌剤組成物である。
【００４５】
本発明の治療剤は、従来の各治療剤組成物に比べて、高濃度の有効成分（薬物）を含有するため、高い治療効果が得られる。また、生体適合性の良いPMBを用いて可溶化しているため、従来の溶解補助剤による副作用が発生しない。
【００４６】
本発明のタキソールのための可溶化剤は、上記PMBからなることを特徴とする。後述する試験例５に示されるように、PMBは、種々の難水溶性薬物を可溶化できるが、特に、タキソールについては、他の薬物に比べて極めて高濃度に可溶化することができる。従って、PMBはタキソールを水に溶解させるための可溶化剤として極めて有用である。
【００４７】
【実施例】
以下、試験例及び実施例を記載して発明をより具体的に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
試験例１
下記表１に記載のPMBの5重量％水溶液及び対照としてBMAユニットを全く含まないポリ（MPC）の10 mLに、1.0 mg/mL濃度のタキソールのエタノール溶液1 mLを室温で滴加・混合し、0.22μmのフィルタを用いて濾過した後、濾液について229 nmの波長でUV測定を行い、水溶液中のタキソール濃度を求めた。得られたタキソール濃度を下記表１に示す。
【００４８】
【表１】
表１の結果から、上記PMBのうち、タキソールを最も高濃度に可溶化させることができるのは、PMB30Wであることがわかった。
試験例２
下記表２に示す濃度に調製したPMB30W水溶液及び対照として蒸留水の10 mLに、2.0 mg/mL濃度のタキソールのエタノール溶液1 mLを室温で滴加・混合し、試験例１と同様に処理して、水溶液中のタキソール濃度を求めた。得られたタキソール濃度を下記表２に示す。
【００４９】
【表２】
表２の結果から、タキソール2.0 mgを溶解するには、PMB30W水溶液の濃度は、約0.09〜9重量％の範囲が特に好ましいことがわかる。
試験例３
50 mg/mLのタキソールのエタノール溶液1 を、100 mg/mL（0.1重量％）のPMB30W水溶液10 mLに室温で滴加・混合したところ、白濁状態であった。この混合物を70℃まで加熱すると、PMB30W会合体の運動性が上昇することにより、タキソールが溶解して透明になり、5.0 mg/mLの高濃度のタキソール水溶液を得た。一旦透明になったタキソール水溶液は、その後冷却しても透明のままで安定であった。
【００５０】
上記実験結果から、加熱することにより、PMB30W水溶液中にタキソールを完全に溶解した、5.0 mg/mLの水溶液を得ることができることがわかる。
試験例４
下記表３に示す難水溶性薬物が、どのような溶解度パラメーター範囲の有機溶媒に可溶であるかを検討した。一方、如何なる範囲の溶解度パラメーターを有する有機溶媒であれば、PMB30Wが可溶化できるかを検討した。本試験により、如何なる種類の難水溶性薬物の有機溶媒溶液をPMB30Wによって可溶化できるかを検討した。
【００５１】
下記表３に示す薬物1 mgを、表３に示す各溶媒1 mLに添加・混合し、溶解した場合を「○」、溶解しなかった場合を「×」で示した。
【００５２】
【表３】
表３の結果から、PMB30Wを用いて可溶化できる難水溶性薬物は、水〜DMSOの範囲、すなわち、溶解度パラメーターが24.5〜30.0 [J/m3]1/2・10-3の範囲の有機溶媒に可溶な化合物であることがわかる。
試験例５
タキソール、アムホテリシンB及びカンプトテシン各2 mgをそれぞれDMSO 1 mLに溶解してDMSO溶液とし、下記表４に記載の各濃度のPMB30W水溶液10 mLに滴加・混合し、上記試験例と同様に濾過した。得られた濾液について、タキソールの場合には、HPLCによって、アムホテリシンB及びカンプトテシンの場合にはUV吸収によって可溶化量を測定した。
【００５３】
対照として、各薬物のDMSO溶液1 mLを純水10 mLに滴加・混合し、10重量％DMSO水溶液とし、上記と同様に濾過した。得られた濾液について、上記と同様にして得られた10重量％DMSO水溶液中の各薬物の可溶化量を基準（1.0）として、上記PMB30W水溶液での可溶化量の比を下記表４に示す。
【００５４】
【表４】
表４の結果から、PMB30W水溶液を用いることにより、いずれの薬物も、10重量％DMSO水溶液に比べて数倍から数百倍多量に可溶化できることがわかる。特に、タキソールについては、PMB30W濃度が0.01重量％でも、15倍の量が可溶化でき、PMB30W濃度が0.1重量％以上では、驚くべきことに580〜735倍という量が可溶化でき、他の難水溶性薬物に比べても、極めて高濃度の水溶液が得られることがわかる。
実施例１： PMB30W によるタキソールの可溶化
タキソール10 mgをメタノール1 mLに溶解して、メタノール溶液とした後、10 mg/mL（1重量％）のPMB30W水溶液10 mLに室温で滴加・混合した。得られた水溶液を上記試験例１と同様に濾過し、UV測定を行った。得られた水溶液中には凝集・沈殿は確認されず、濾液中に、全量のタキソールが可溶化されている（タキソール濃度：1.0 mg/mL）ことが確認された。
【００５５】
これに対し、対照として、上記タキソールのメタノール溶液を、純水10 mLに滴加・混合したところ、凝集・沈殿が認められた。これを上記と同様に濾過後、UV測定を行ったところ、濾液中には可溶化されたタキソールは認められなかった。
実施例２〜４
タキソールの代わりに、アムホテリシンB、カンプトテシン又はアドリアマイシンを用いた以外は実施例１と同様に、PMB30W水溶液及び対照として純水への溶解性を検討したところ、タキソールと同様の結果が得られた。
【００５６】
【発明の効果】
本発明によれば、生体適合性の良いPMBを用いて難水溶性薬物を高濃度で水に溶解することができるため、従来の界面活性剤などの溶解補助剤に起因するような副作用を生じることが無く、難水溶性薬物の臨床での適用を容易にすると共に、患者への負担を軽減することができる。
【００５７】
本発明によれば、特にタキソールを極めて高い濃度で溶解させることができるので、今後のタキソールの臨床適用に大きく貢献できるものである。
Claims (10)
- パクリタキセル、アムホテリシンＢ、カンプトテシン及びアドリアマイシンからなる群から選択される難水溶性薬物を、下記式
- 前記難水溶性薬物を、予め医薬的に許容可能な有機溶媒に溶解した溶液を、ＰＭＢ３０Ｗの水溶液に滴加・混合することを特徴とする、請求項１に記載の可溶化方法。
- 前記難水溶性薬物とＰＭＢ３０Ｗの水溶液との混合物を加熱することを特徴とする、請求項１又は２に記載の可溶化方法。
- 前記医薬的に許容可能な有機溶媒が、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項２又は３に記載の可溶化方法。
- 前記ＰＭＢ３０Ｗの水溶液の濃度が、０．００１〜２０重量％の範囲内であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の可溶化方法。
- 少なくともパクリタキセル、請求項１に記載のＰＭＢ３０Ｗ及び水を含み、０．１〜２５ｍｇ／ｍＬの濃度でパクリタキセルを含有する抗癌剤組成物。
- 少なくともアムホテリシンＢ、請求項１に記載のＰＭＢ３０Ｗ及び水を含み、０．１〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度でアムホテリシンＢを含有する抗真菌剤組成物。
- 少なくともカンプトテシン、請求項１に記載のＰＭＢ３０Ｗ及び水を含み、０．１〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度でカンプトテシンを含有する抗癌剤組成物。
- 少なくともアドリアマイシン、請求項１に記載のＰＭＢ３０Ｗ及び水を含み、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度でアドリアマイシンを含有する抗癌剤組成物。
- 請求項１に記載のＰＭＢ３０Ｗからなる、パクリタキセルのための可溶化剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001338382A JP4233251B2 (ja) | 2001-11-02 | 2001-11-02 | ２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体による難水溶性化合物の可溶化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001338382A JP4233251B2 (ja) | 2001-11-02 | 2001-11-02 | ２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体による難水溶性化合物の可溶化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003137816A JP2003137816A (ja) | 2003-05-14 |
| JP4233251B2 true JP4233251B2 (ja) | 2009-03-04 |
Family
ID=19152885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001338382A Expired - Fee Related JP4233251B2 (ja) | 2001-11-02 | 2001-11-02 | ２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体による難水溶性化合物の可溶化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4233251B2 (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5026205B2 (ja) * | 2007-09-18 | 2012-09-12 | 日本メナード化粧品株式会社 | 毛髪用組成物 |
| JPWO2010055914A1 (ja) * | 2008-11-14 | 2012-04-12 | 国立大学法人 東京大学 | 酸素透過性及び耐汚れ性に優れたポリマー材料 |
| WO2010071230A1 (ja) | 2008-12-17 | 2010-06-24 | 学校法人慶應義塾 | 細胞特異的能動集積性を有する光線力学療法剤 |
| JPWO2011093416A1 (ja) * | 2010-01-29 | 2013-06-06 | 富士フイルム株式会社 | 医薬用組成物及び経口投与製剤 |
| JP5165736B2 (ja) * | 2010-08-06 | 2013-03-21 | 株式会社シャネル化粧品技術開発研究所 | トラネキサム酸エステルの生理学的に許容される塩を含む外用組成物の製造方法 |
| EP2634198B1 (en) | 2012-03-02 | 2014-09-17 | Suntech Co., Ltd. | Copolymers containing phosphorylcholine groups and methods of preparing and using the same |
| CN105873529A (zh) * | 2013-10-25 | 2016-08-17 | 墨卡托医疗系统公司 | 通过局部递送细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿瘤剂保持支气管通畅 |
| JP6314474B2 (ja) * | 2013-12-25 | 2018-04-25 | 日油株式会社 | 細胞培養用組成物及び細胞培養方法 |
| JP6925929B2 (ja) * | 2017-10-11 | 2021-08-25 | 小林製薬株式会社 | 口腔用組成物 |
| CN109666100B (zh) * | 2018-04-03 | 2021-01-26 | 苏州怡彼得生物技术有限公司 | 一种人造细胞膜材料聚季铵盐-51的合成方法 |
| CN115427808A (zh) | 2020-04-20 | 2022-12-02 | 日油株式会社 | 增溶剂以及增溶溶液 |
| WO2021235372A1 (ja) * | 2020-05-18 | 2021-11-25 | 第一三共株式会社 | 固体分散体を製造するための可溶化剤及びそれを含有する固体分散体 |
-
2001
- 2001-11-02 JP JP2001338382A patent/JP4233251B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003137816A (ja) | 2003-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20100305202A1 (en) | Lyophilized pharmaceutical composition with improved stability containing taxane derivatives, and method of manufacturing the same | |
| US20200261583A1 (en) | Thermogel formulation for combination drug delivery | |
| JP4233251B2 (ja) | ２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体による難水溶性化合物の可溶化方法 | |
| CA2444529C (en) | Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs | |
| JP5170780B2 (ja) | 眼科における局所用のマクロライド系医薬品組成物 | |
| JP2005504070A (ja) | 化学塞栓用油性パクリタキセル組成物及び処方物並びにその製造方法 | |
| KR20150027265A (ko) | 소수성 조성물용 생분해성 약물 전달 | |
| CN102215874A (zh) | 活性剂的聚合物递送系统 | |
| US11844782B2 (en) | Aqueous composition comprising dantrolene | |
| WO2006052098A1 (en) | The injection of tacrolimus | |
| JP6356873B2 (ja) | タキサン系活性成分含有液体組成物及び液体製剤 | |
| KR20080105820A (ko) | 약물 방출 스텐트용 코팅제, 그의 제조방법 및 이 코팅제로코팅된 약물 방출 스텐트 | |
| EP2359860A2 (en) | Polymer micelle composition for treatment of resistant cancer cells | |
| KR20030023369A (ko) | 화학색전용 파클리탁셀 유성 조성물, 그의 제형 및 제조방법 | |
| RU2440113C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для инъекционного особенно целенаправленного местного применения | |
| KR101971672B1 (ko) | 화학색전용 에멀전 조성물 및 그의 제조방법 | |
| JP2018501291A (ja) | スルホンアミド系医薬組成物 | |
| JP2011529930A (ja) | 注射可能タキサン医薬品組成物 | |
| US20190192529A1 (en) | Methods and pharmaceutical compositions for treating candida auris in blood | |
| JPWO2011093416A1 (ja) | 医薬用組成物及び経口投与製剤 | |
| KR20240003032A (ko) | 다중 작용 기전을 가지는 초미립 크기의 항암 약물이 탑재된 나노 약물전달 플랫폼, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조 방법 | |
| KR20170114245A (ko) | 저분자 메틸셀룰로오스 기반의 비경구 생리활성물질 전달용 조성물 | |
| BR102017011629A2 (pt) | nanomicelas formadas a partir do poloxamer conjugado ao metotrexato e incorporadas de etoposídeo destinadas ao tratamento do retinoblastoma e outros tumores malignos | |
| AU2002249045A1 (en) | Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A072 | Dismissal of procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A073 Effective date: 20040615 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040802 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20040802 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20040802 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080507 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080707 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080729 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080826 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080919 |
|
| A911 | Transfer of reconsideration by examiner before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20081023 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081111 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081117 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20081209 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20081209 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111219 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4233251 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111219 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121219 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131219 Year of fee payment: 5 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D04 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |