CN109666100B - 一种人造细胞膜材料聚季铵盐-51的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种人造细胞膜材料聚季铵盐‑51的合成方法，包括如下步骤，1）合成得到溴代磷酰胆碱；2）将溴代磷酰胆碱通过离子交换树脂去掉氯离子；3）将步骤2）得到的溴代磷酰胆碱乙醇溶液，加入甲基丙烯酸正丁酯，加入的锌粉，剧烈搅拌下回流，得到聚季铵盐‑51；本发明简化了原有聚季铵盐‑51的合成路线，基本实现一锅法合成，无需再加入引发剂直接得到产物；原材料获取方便，价格低廉，降低成本，实现绿色合成；为聚季铵盐‑51的产业化提供基础。

Description

一种人造细胞膜材料聚季铵盐-51的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，尤其是涉及一种人造细胞膜材料聚季铵盐-51的合成方法。
背景技术
二十世纪末，日本油脂株式会社（NOF CORPORATION.）在开发的仿生材料系列产品的方向上走在了世界前列，他们开发的这类医学仿生材料由于其极高的保湿透气性能和与人体细胞膜极其相似的成分及特性，被誉为人造细胞膜。
这种高端医学仿生材料具有高度的生物相容性，主要应用于生物医药，医疗器械领域，并且已经在下面领域商品化：用于制造血液透析膜治疗尿毒症患者；涂于生物支架(scaffold)材料用于扩张血管；做成仿细胞膜聚合物胶束缓释药物提高疗效；应用于生物医药领域的芯片表面减少对于蛋白质、DNA、细胞等的非特异性吸附；涂覆于人造关节材料表面减少其与软组织间的界面摩擦问题，增加寿命；涂覆于人造血管内壁减少血小板的聚集，减少血栓风险；用作软性隐形眼镜材料；高档化妆品的保湿原料。
目前国内没有一家公司能对这个产品进行大规模的产业化，其合成规模一般只达到克级水平，仅适合于研究用，无法提供长期稳定的商品供应。
现有合成路线存在着诸多问题，合成路线长，要经过四步反应，且每一步都要后处理，操作繁琐；需要高精密反应设备，必须有抗高压和抗高真空的反应釜才能完成反应；反应中经常遇到不可预知的突然聚合而造成反应失败；用到有毒有害溶剂和试剂，其中包括甲苯和三氯化磷。这也是技术壁垒高的原因，同时也提供了超越日本和其他专利技术的机遇。有鉴于此，本公司已经提交专利一种人造细胞膜主成分2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的合成方法（专利申请号：2017102191045），以克服现有技术中的不足，简化反应路线，提高反应效率，避免高精度反应设备，降低反应成本；同时取代有毒有害的试剂，实现绿色合成。
在从溴代磷酰胆碱合成MPC的过程中发现温度高的时候有MPC自身聚合现象出现，查阅资料发现聚合反应有一种新型的聚合类型—原子转移自由基聚合（Atom TransferRadical Polymerization，ATRP）。这种聚合是以简单的有机卤化物为引发剂、过渡金属配合物为卤原子载体，通过氧化还原反应，在活性种与休眠种之间建立可逆的动态平衡，从而实现了对聚合反应的控制。ATRP聚合体系的引发剂主要是卤代烷RX(X= Br,Cl），苄基卤化物，α-溴代酯，α-卤代酮，α-卤代腈等，另外也有采用芳基磺酰氯、偶氮二异丁腈等。
我们合成MPC过程中用到了有机卤化物-溴代磷酰胆碱、过渡金属-锌，并且是发生了氧化还原反应。因此，我们合成MPC的反应过程中具备了发生聚合的条件。通过对这一聚合现象的仔细研究，我们把握了聚合发生的最优条件，完成了人造细胞膜材料聚季铵盐-51的合成。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种人造细胞膜材料聚季铵盐-51的合成方法，以克服现有技术中的不足，简化反应路线，提高反应效率，避免高精度反应设备，降低反应成本；同时取代有毒有害的试剂，实现绿色合成。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种人造细胞膜材料聚季铵盐-51的合成方法，包括如下步骤，
1）根据已经提交专利（专利申请号：2017102191045）的最佳条件，合成溴代磷酰胆碱；
2）将溴代磷酰胆碱通过离子交换树脂去掉氯离子；
3）将步骤2）得到的溴代磷酰胆碱乙醇溶液，加入甲基丙烯酸正丁酯，加入的锌粉，剧烈搅拌下回流，得到聚季铵盐-51（PMB）。
优选的，所述溴代磷酰胆碱与锌粉的质量比为1：3；优选的，所述溴代磷酰胆碱与乙醇的质量为1：5；优选的，反应温度为85℃。
整体合成工艺中的，反应式如下所示，
Figure 762291DEST_PATH_IMAGE001
本发明还提供一种人造细胞膜材料聚季铵盐-51的合成方法合成的聚季铵盐-51在人造细胞膜材料合成中的应用。
相对于现有技术，本发明所述的人造细胞膜材料聚季铵盐-51的合成方法，具有以下优势：
1、本发明简化了原有的合成路线，避免了繁琐的的操作步骤。
2、本发明无需加入引发剂，且原料易得，价格低廉。溶剂可以重复利用，实现了绿色合成的目的。
3、本发明后处理简单便捷，能得到高品质的产物，且此方法可以放大操作，实现工业化。为人造细胞膜材料聚季铵盐-51（ PMB）工业化提供了基础。
附图说明
构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为本发明实施例一所述的合成的人造细胞膜材料聚季铵盐-51的核磁数据图；
图2为本发明实施例一所述的合成的人造细胞膜材料聚季铵盐-51的凝胶色谱谱图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
实施例一
一种人造细胞膜材料聚季铵盐-51的合成方法，包括如下步骤：
步骤1）如已提交专利（专利申请号：2017102191045）的最佳条件所述：在500毫升的圆底烧瓶中，将15.3克的三氯氧磷溶于300毫升的干燥乙腈中，将反应液温度降至-5℃。然后将10.1克的三乙胺加入到反应体系。滴加29克的2,3-二溴-2-甲基丙酸羟乙酯，滴加过程中保持在0℃以下。滴加完毕后，在0℃搅拌2小时，缓慢升至室温，再搅拌半个小时。再将反应液令却到0℃，加入10.1克三乙胺，分批加入氯化胆碱14克。缓慢升至室温，搅拌2小时，TLC跟踪原料消失。再次将反应液冷却到0℃，加入10.1克三乙胺，此温度下加入1.8克水，缓慢升至室温，搅拌1小时。氮气保护下过滤，滤液在-20下结晶过夜，过滤后得到白色固体产物溴代磷酸胆碱，总收率77%；
步骤2）将上步得到的白色产物溴代磷酰胆碱49.2克，溶解于200毫升的乙醇中，将反应液冷却至0℃。用适量的离子交换树脂除去氯离子，得到的产物乙醇溶液直接用于下一步；
步骤3）将步骤2）得到的溴代磷酰胆碱乙醇溶液，加入14.2克甲基丙烯酸正丁酯，加入19.5克的锌粉，剧烈搅拌，85℃下回流24小时，凝胶色谱跟踪反应结束。趁热过滤掉多余的锌粉，冷却后用离子交换树脂除去锌盐，将反应液缓慢倒入剧烈搅拌的丙酮中得到白色固体，过滤用丙酮洗涤，干燥后得到39.2克聚季铵盐-51（PMB）收率87%。
由核磁谱图，如图1可以看出，产物氢谱特征峰很明显：化学位移2.84左右的三甲胺的甲基特征峰积分为9；化学位移0-2之间为烷烃特征峰积分数为14；化学位移3-4之间靠近氧原子的亚甲基特征峰积分数为10。由积分比例看产物纯度很高，并且甲基丙烯酸丁酯和单体MPC的比例为1：1。
凝胶色谱分析，如图2所示，此聚合物的分子量分布比较集中，没有单体残留，和文献报道的日本产品凝胶色谱谱图非常一致。
根据核磁和凝胶色谱综合分析可知，通如上步骤得到了高纯度的目标产物。
实施例2
一种人造细胞膜材料聚季铵盐-51的合成方法，包括如下步骤：
步骤1）如已提交专利（专利申请号：2017102191045）的最佳条件所述：在500毫升的圆底烧瓶中，将15.3克的三氯氧磷溶于300毫升的干燥乙腈中，将反应液温度降至-5℃。然后将10.1克的三乙胺加入到反应体系。滴加29克的2,3-二溴-2-甲基丙酸羟乙酯，滴加过程中保持在0℃以下。滴加完毕后，在0℃搅拌2小时，缓慢升至室温，再搅拌半个小时。再将反应液令却到0℃，加入10.1克三乙胺，分批加入氯化胆碱14克。缓慢升至室温，搅拌2小时，TLC跟踪原料消失。再次将反应液冷却到0℃，加入10.1克三乙胺，此温度下加入1.8克水，缓慢升至室温，搅拌1小时。氮气保护下过滤，滤液在-20下结晶过夜，过滤后得到白色固体产物溴代磷酸胆碱，总收率77%；
步骤2）将上步得到的白色产物溴代磷酰胆碱49.2克，溶解于200毫升的乙醇中，将反应液冷却至0℃。用适量的离子交换树脂除去氯离子，得到的产物乙醇溶液直接用于下一步；
步骤3）将步骤2）得到的溴代磷酰胆碱乙醇溶液，加入14.2克甲基丙烯酸正丁酯，加入26克的锌粉，剧烈搅拌，85℃下回流24小时，凝胶色谱跟踪反应结束。趁热过滤掉多余的锌粉，冷却后用离子交换树脂除去锌盐，将反应液缓慢倒入剧烈搅拌的丙酮中得到白色固体，过滤用丙酮洗涤，干燥后得到38.4克聚季铵盐-51（PMB）收率85%。
实施例3
一种人造细胞膜材料聚季铵盐-51的合成方法，包括如下步骤：
步骤1）如已提交专利（专利申请号：2017102191045）的最佳条件所述：在500毫升的圆底烧瓶中，将15.3克的三氯氧磷溶于300毫升的干燥乙腈中，将反应液温度降至-5℃。然后将10.1克的三乙胺加入到反应体系。滴加29克的2,3-二溴-2-甲基丙酸羟乙酯，滴加过程中保持在0℃以下。滴加完毕后，在0℃搅拌2小时，缓慢升至室温，再搅拌半个小时。再将反应液令却到0℃，加入10.1克三乙胺，分批加入氯化胆碱14克。缓慢升至室温，搅拌2小时，TLC跟踪原料消失。再次将反应液冷却到0℃，加入10.1克三乙胺，此温度下加入1.8克水，缓慢升至室温，搅拌1小时。氮气保护下过滤，滤液在-20下结晶过夜，过滤后得到白色固体产物溴代磷酸胆碱，总收率77%；
步骤2）将上步得到的白色产物溴代磷酰胆碱49.2克，溶解于200毫升的乙醇中，将反应液冷却至0℃。用适量的离子交换树脂除去氯离子，得到的产物乙醇溶液直接用于下一步；
步骤3）将步骤2）得到的溴代磷酰胆碱乙醇溶液，加入14.2克甲基丙烯酸正丁酯，加入19.5克的锌粉，剧烈搅拌，75℃下回流24小时，凝胶色谱跟踪反应结束。趁热过滤掉多余的锌粉，冷却后用离子交换树脂除去锌盐，将反应液缓慢倒入剧烈搅拌的丙酮中得到白色固体，过滤用丙酮洗涤，干燥后得到32.4克聚季铵盐-51（PMB）收率72%。
实施例2~实施例3得到的产物的表征结果与实施例1一致。
以上所述仅为本发明创造的较佳实施例而已，并不用以限制本发明创造，凡在本发明创造的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明创造的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种人造细胞膜材料聚季铵盐-51的合成方法，其特征在于：包括如下步骤，1）在500毫升的圆底烧瓶中，将15.3克的三氯氧磷溶于300毫升的干燥乙腈中，将反应液温度降至-5℃，然后将10.1克的三乙胺加入到反应体系，滴加29克的2,3-二溴-2-甲基丙酸羟乙酯，滴加过程中保持在0℃以下，滴加完毕后，在0℃搅拌2小时，缓慢升至室温，再搅拌半个小时，再将反应液冷却到0℃，加入10.1克三乙胺，分批加入氯化胆碱14克，缓慢升至室温，搅拌2小时，TLC跟踪原料消失，再次将反应液冷却到0℃，加入10.1克三乙胺，此温度下加入1.8克水，缓慢升至室温，搅拌1小时，氮气保护下过滤，滤液在-20℃下结晶过夜，过滤后得到白色固体产物溴代磷酰胆碱；2）将溴代磷酰胆碱通过离子交换树脂去掉氯离子；3）将步骤2）得到的溴代磷酰胆碱乙醇溶液，加入甲基丙烯酸正丁酯，加入的锌粉，剧烈搅拌下回流，得到聚季铵盐-51。
2.根据权利要求1所述的人造细胞膜材料聚季铵盐-51的合成方法，其特征在于：步骤3）中，所述溴代磷酰胆碱与锌粉的摩尔比为1：3。
3.根据权利要求1所述的人造细胞膜材料聚季铵盐-51的合成方法，其特征在于：步骤3）中，所述溴代磷酰胆碱与乙醇的质量为1：5。
4.根据权利要求1所述的人造细胞膜材料聚季铵盐-51的合成方法，其特征在于：步骤3）中，反应温度为85℃。
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