CN107056834A - 一种人造细胞膜主成分2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种人造细胞主成分2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的合成方法，包括如下步骤，1）将三氯氧磷溶于乙腈中，0~10℃下加入三乙胺，滴加2,3‑二溴‑2‑甲基丙酸羟乙酯，‑10~0℃下反应，然后在‑10~0℃下加入三乙胺和氯化胆碱反应，反应结束后，得到溴代磷酰胆碱；2）将步骤1）得到的溴代磷酰胆碱溶解于乙醇中，加入的锌粉，剧烈搅拌，得到2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱；本发明简化了原有2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的合成路线，中间无需纯化后处理，直接下一步操作；避免了合成路线中的苛刻条件，无需依赖高端设备，减少合成中的不可控因素；原材料获取方便，价格低廉，降低成本，并且避免使用毒性大的溶剂及原料，实现绿色合成；为 2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的产业化提供基础。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，尤其是涉及一种人造细胞膜主成分2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的合成方法。
背景技术
二十世纪末，日本油脂株式会社（NOF CORPORATION.）在开发的仿生材料系列产品的方向上走在了世界前列，他们开发的这类医学仿生材料由于其极高的保湿透气性能和与人体细胞膜极其相似的成分及特性，被誉为人造细胞膜。
这种高端医学仿生材料具有高度的生物相容性，主要应用于生物医药，医疗器械领域，并且已经在下面领域商品化：用于制造血液透析膜治疗尿毒症患者；涂于生物支架(scaffold)材料用于扩张血管；做成仿细胞膜聚合物胶束缓释药物提高疗效；应用于生物医药领域的芯片表面减少对于蛋白质、DNA、细胞等的非特异性吸附；涂覆于人造关节材料表面减少其与软组织间的界面摩擦问题，增加寿命；涂覆于人造血管内壁减少血小板的聚集，减少血栓风险；用作软性隐形眼镜材料；高档化妆品的保湿原料。
前瞻产业研究院发布的《2016-2021年中国医疗行业品牌竞争与投资机会分析报告》指出，中国医疗行业在过去十年已成为全球增长最快的医疗市场之一，医疗器械产业发展速度进一步加快，连续多年产值保持两位数增长，产品出口的数量和科技含量也不断提升。2014年仅中国医疗器械行业共实现销售收入2136.07亿元，同比增长13.1%。经济发展、医疗制度的改革及国际良好的外部环境将促使医疗材料的潜在需求释放，促进行业进一步发展。
目前国内没有一家公司能对这个产品进行大规模的产业化，其合成规模一般只达到克级水平，仅适合于研究用，无法提供长期稳定的商品供应。
现有合成路线存在着诸多问题，合成路线长，要经过四步反应，且每一步都要后处理，操作繁琐；需要高精密反应设备，必须有抗高压和抗高真空的反应釜才能完成反应；反应中经常遇到不可预知的突然聚合而造成反应失败；用到有毒有害溶剂和试剂，其中包括甲苯和三氯化磷。这也是技术壁垒高的原因，同时也提供了超越日本和其他专利技术的机遇。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种人造细胞膜主成分MPC （2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱）的合成方法，以克服现有技术中的不足，简化反应路线，提高反应效率，避免高精度反应设备，降低反应成本；同时取代有毒有害的试剂，实现绿色合成。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种人造细胞膜主成分2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的合成方法，包括如下步骤：
1）将三氯氧磷溶于乙腈中，0~10℃下加入三乙胺，滴加2,3-二溴-2-甲基丙酸羟乙酯，-10~0℃下反应，然后在-10~0℃下加入三乙胺和氯化胆碱反应，反应结束后，得到溴代磷酰胆碱；
2）将步骤1）得到的溴代磷酰胆碱溶解于乙醇中，加入的锌粉，剧烈搅拌，得到2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱；重结晶处理后得到白色固体纯品2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱。
优选的，步骤1）中，所述三氯氧磷、2,3-二溴-2-甲基丙酸羟乙酯的摩尔比为1：1。
优选的，步骤1）中，第一次加入三乙胺与三氯氧磷的摩尔比为1：1；第二次加入三乙胺与氯化胆碱的摩尔比为1：1。
优选的，所述溴代磷酰胆碱与锌粉的质量比为1：2；优选的，所述溴代磷酰胆碱与乙醇的质量为1：5。
整体合成工艺中的，反应式如下所示，
本发明还提供一种如上所述的人造细胞膜主成分2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的合成方法合成的2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱在人造细胞膜合成中的应用。
相对于现有技术，本发明所述的2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的合成方法，具有以下优势：
1、本发明简化了原有的合成路线，避免了繁琐的的操作步骤。
2、本发明减少了反应原料种类，且原料易得，价格低廉。溶剂可以重复利用，实现了绿色合成的目的。
3、本发明避免了合成路线中的苛刻条件，无需依赖高端设备，减少合成中的不可控因素。
4、本发明后处理简单便捷，能得到高品质的产物，且次方法可以放大操作，实现工业化。此产品是生产人造细胞膜主成分2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的重要原料，因此其工业化生产为人造细胞膜聚季铵盐-51（ PMB）工业化提供了基础。
附图说明
构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为本发明实施例一所述的合成的2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的核磁数据图；
图2为本发明实施例一所述的合成的2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的液质联用谱图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
实施例一
一种人造细胞膜主要成分2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的合成方法，包括如下步骤：
步骤1）在500毫升的圆底烧瓶中，将15.3克的三氯氧磷溶于300毫升的干燥乙腈中，将反应液温度降至-5℃。然后将10.1克的三乙胺加入到反应体系。滴加29克的2,3-二溴-2-甲基丙酸羟乙酯，滴加过程中保持在0℃以下。滴加完毕后，在0℃搅拌2小时，缓慢升至室温，再搅拌半个小时。再将反应液令却到0℃，加入10.1克三乙胺，分批加入氯化胆碱14克。缓慢升至室温，搅拌2小时，TLC跟踪原料消失。再次将反应液冷却到0℃，加入10.1克三乙胺，此温度下加入1.8克水，缓慢升至室温，搅拌1小时。氮气保护下过滤，滤液在-20下结晶过夜，过滤后得到白色固体产物溴代磷酸胆碱B，总收率77%；
步骤2）将上步得到的白色产物溴代磷酰胆碱49.2克，溶解于200毫升的乙醇中，将反应液冷却至0℃。分批加入13克锌粉，剧烈搅拌。TLC跟踪至反应结束。将反应液过滤，用树脂除去氯离子，除去溶剂。再用干燥乙腈溶解，在-20℃下结晶。过滤得到白色固体最终产物，收率85%。
将产物进行核磁分析，1H NMR (400 MHz,D2O):δ 1.91(s,3H,-CH3), 3.18(s,9H,N-CH3), 4.12(t,2H,N-CH2-), 4.12(t,2H,O-CH2-), 4.25(t,2H,O-CH2-), 4.35(t,2H,O-CH2-),5.72(s,1H,C=CH2), 6.15(s,1H,C=CH2)
由核磁谱图，如图1可以看出，产物氢谱特征峰很明显：化学位移6左右的烯键特征峰；化学位移3附近的胆碱三个甲基特征峰；化学位移2附近的甲基特征峰；化学位移4附近其他四个亚甲基特征峰。并且积分比例看产物纯度很高，应该在98%以上。
液质联用分析LC-MS：296（M+1），如图2所示，产物分子量是295，质谱上是M+1峰，证明我们合成的产物的分子量是正确的。
根据核磁和液质联用综合分析可知，通如上步骤得到了高纯度的目标产物。
实施例2
一种人造细胞膜主要成分2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的合成方法，包括如下步骤：
步骤1）在500毫升的圆底烧瓶中，将15.3克的三氯氧磷溶于300毫升的干燥乙腈中，将反应液温度降至-5℃。然后将10.1克的三乙胺加入到反应体系。滴加32克的2,3-二溴-2-甲基丙酸羟乙酯，滴加过程中保持在0℃以下。滴加完毕后，在0℃搅拌2小时，缓慢升至室温，再搅拌半个小时。再将反应液令却到0℃，加入10.1克三乙胺，分批加入氯化胆碱14克。缓慢升至室温，搅拌2小时，TLC跟踪原料消失。再次将反应液冷却到0℃，加入10.1克三乙胺，此温度下加入1.8克水，缓慢升至室温，搅拌1小时。氮气保护下过滤，滤液在-20下结晶过夜，过滤后得到白色固体产物溴代磷酸胆碱B，总收率72%；
步骤2）将上步得到的白色产物溴代磷酰胆碱49.2克，溶解于200毫升的乙醇中，将反应液冷却至0℃。分批加入13克锌粉，剧烈搅拌。TLC跟踪至反应结束。将反应液过滤，用树脂除去氯离子，除去溶剂。再用干燥乙腈溶解，在-20℃下结晶。过滤得到白色固体最终产物，收率85%。
实施例3
一种人造细胞膜主要成分2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的合成方法，包括如下步骤：
步骤1）在500毫升的圆底烧瓶中，将15.3克的三氯氧磷溶于300毫升的干燥乙腈中，将反应液温度降至-5℃。然后将10.1克的三乙胺加入到反应体系。滴加29克的2,3-二溴-2-甲基丙酸羟乙酯，滴加过程中保持在0℃以下。滴加完毕后，在0℃搅拌2小时，缓慢升至室温，再搅拌半个小时。再将反应液令却到0℃，加入10.1克三乙胺，分批加入氯化胆碱15克。缓慢升至室温，搅拌2小时，TLC跟踪原料消失。再次将反应液冷却到0℃，加入10.1克三乙胺，此温度下加入1.8克水，缓慢升至室温，搅拌1小时。氮气保护下过滤，滤液在-20下结晶过夜，过滤后得到白色固体产物溴代磷酸胆碱B，总收率70%；
步骤2）将上步得到的白色产物溴代磷酰胆碱49.2克，溶解于200毫升的乙醇中，将反应液冷却至0℃。分批加入13克锌粉，剧烈搅拌。TLC跟踪至反应结束。将反应液过滤，用树脂除去氯离子，除去溶剂。再用干燥乙腈溶解，在-20℃下结晶。过滤得到白色固体最终产物，收率85%。
实施例4
一种人造细胞膜主要成分2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的合成方法，包括如下步骤：
步骤1）在500毫升的圆底烧瓶中，将15.3克的三氯氧磷溶于300毫升的干燥乙腈中，将反应液温度降至-5℃。然后将10.1克的三乙胺加入到反应体系。滴加上29克的2,3-二溴-2-甲基丙酸羟乙酯，滴加过程中保持在0℃以下。滴加完毕后，在0℃搅拌2小时，缓慢升至室温，再搅拌半个小时。再将反应液令却到0℃，加入10.1克三乙胺，分批加入氯化胆碱14克。缓慢升至室温，搅拌2小时，TLC跟踪原料消失。再次将反应液冷却到0℃，加入10.1克三乙胺，此温度下加入1.8克水，缓慢升至室温，搅拌1小时。氮气保护下过滤，滤液在-20下结晶过夜，过滤后得到白色固体产物溴代磷酸胆碱B，总收率77%；
步骤2）将上步得到的白色产物溴代磷酰胆碱49.2克，溶解于200毫升的乙醇中，将反应液冷却至0℃。分批加入19克锌粉，剧烈搅拌。TLC跟踪至反应结束。将反应液过滤，用树脂除去氯离子，除去溶剂。再用干燥乙腈溶解，在-20℃下结晶。过滤得到白色固体最终产物，收率86%。
实施例2~实施例4得到的产物的表征结果与实施例1一致。
以上所述仅为本发明创造的较佳实施例而已，并不用以限制本发明创造，凡在本发明创造的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明创造的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种人造细胞膜主成分2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的合成方法，其特征在于：包括如下步骤，
1）将三氯氧磷溶于乙腈中，0~10℃下加入三乙胺，滴加2,3-二溴-2-甲基丙酸羟乙酯，-10~0℃下反应，然后在-10~0℃下加入三乙胺和氯化胆碱反应，反应结束后， 得到溴代磷酰胆碱；
2）将步骤1）得到的溴代磷酰胆碱溶解于乙醇中，加入的锌粉，剧烈搅拌， 得到2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱；优选的，还包括过滤和冷冻干燥处理，处理后得到白色固体纯品2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱。
2.根据权利要求1所述的人造细胞膜主成分2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的合成方法，其特征在于：步骤1）中，所述三氯氧磷、2,3-二溴-2-甲基丙酸羟乙酯的摩尔比为1：1。
3.根据权利要求1所述的人造细胞膜主成分2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的合成方法，其特征在于：步骤1）中，第一次加入三乙胺与三氯氧磷的摩尔比为1：1；第二次加入三乙胺与氯化胆碱的摩尔比为1：1。
4.根据权利要求1所述的人造细胞膜主成分2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的合成方法，其特征在于：所述溴代磷酰胆碱与锌粉的摩尔比为1：2；优选的，所述溴代磷酰胆碱与乙醇的质量为1：5。
5.根据权利要求1~4任一项所述的人造细胞膜主成分2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的合成方法合成的2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱在人造细胞膜合成中的应用。
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