CN101935337A - 一种组蛋白去乙酰酶抑制剂fk228的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备缩酯环肽FK228的新方法，该方法首先通过酰胺键的缩合反应关环形成环状多肽；再以二氯甲烷与甲醇的混合液作为溶剂，通过碘单质催化的自由基反应，形成硫-硫键的偶联而合成FK228。本发明提供的FK228的制备方法操作简单，成本低廉，且首次公开了制备克级FK228的工艺，收率较以往文献和专利有大幅度的提高，为FK228的制备及生产提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物的制备方法，具体涉及一种制备FK228的方法。
背景技术
缩酯环肽FK228(Dep sipep tide FK228)是从紫色素杆菌的肉汤培养基中分离得到的双环四肽。除通过二硫键及酯键形成双环结构外，其氨基酸序列还具有通过酰胺键和酯键交替连接的特点。此外，FK228既含有普通L-型缬氨酸，也含有D-型缬氨酸，D-型半胱氨酸以及带有双键的特殊氨基酸(Z)-2-氨基-2-丁烯酸和含巯基的链状结构单元(3S，4E)-3-羟基-7-巯基-4-庚烯酸。在对人癌细胞系的体外实验和对人瘤嫁接物及鼠瘤的体内实验中，FK228均显示了良好的抗肿瘤活性，并于2004年10月被美国食品药品管理局(FDA)列入“快速审批”通道。经FDA和欧洲医药评价署(EMEA)批准的代号为GP I 0420001，采用FK228治疗皮肤T2细胞淋巴瘤(CTCL s)的研究目前已进入III期临床阶段。II期临床研究数据显示，FK228在CTCL s患者中的应答率达50％。此外，FK228治疗各种血液系统疾病和恶性实体肿瘤的临床试验也在进行中。
化学名为：{(E)-(1S，4S，10S，21R)-7-[(Z)-ethylideno]-4，-21-diisopropyl-2-oxa-12，13-dith-ia-5，8，20，23-tetraazabicyclo-[8，7，6]-tricos-16-ene-3，6，9，22-pentanone}
分子式：C24H36N4O6S2
分子量：540.69
外观：白色粉末
关于FK228的制备方法，已有文献报道：J.Am.Chem.Soc.1996，118，7237-7238；Org.Lett.，Vol.10，No.4，2008，613-616等。在上述文献报道中均是以甲醇作为溶剂来制备毫克级的FK228。该方法的主要缺点是产物容易在高于25℃的甲醇溶液中变质，使用单一溶剂甲醇作溶媒，在制备FK228后处理中不克避免的会加热浓缩有机相，极大的限制了克级以上的制备FK228工艺。
在本专利中我们一方面通过酰胺键而非酯键的关环形成环状多肽，另一方面使用甲醇和二氯甲烷的混合溶剂作为制备FK228的溶媒，避免了FK228在后处理过程中长时间高温下的变质过程。为FK228的制备及生产提供了新的选择。
发明内容
发明目的：本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供制备FK228的新方法。
技术方案：为了实现以上目的，本发明提供的制备FK228的方法包括如下步骤：
(1)以化合物(I)为原料二氯甲烷作溶媒，有机碱D作用下搅拌30分钟，然后将上述反应液缓慢加到缩合剂H、有机碱F的二氯甲烷中，室温下搅拌，生成化合物(II)。
(2)以化合物(II)为原料在甲醇和二氯甲烷混合溶剂作溶媒，碘单质作催化剂，一定的温度下生成化合物(III)FK228。
本发明提供的制备FK228的方法，步骤(1)中所用到的有机碱D为哌啶、三乙胺、吗啉、二异丙基乙基胺中的一种，优选为哌啶；所用到的缩合剂H为Pybop(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷)或者HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯；2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯)，优选为HATU；所用到的有机碱F为哌啶、三乙胺、吗啉、二异丙基乙基胺中的一种，优选为二异丙基乙基胺；其中反应可以在0℃-40℃进行，作为优选反应温度为25℃，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至24小时。
步骤(2)中所用到的反应溶媒为甲醇与二氯甲烷的混合溶剂，其中优选为甲醇/二氯甲烷为6/4(如图1、图2)；其中反应物的摩尔浓度为1×10-4-1×10-2(如图3)，其中优选为1×10-2；其中催化剂碘单质的量为1-10当量，优选为3当量；其中反应可以在0℃-40℃进行，作为优选反应温度为25℃，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至24小时。
有益效果：本发明提供的制备FK228方法与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明提供的制备FK228收率高、反应所需条件和反应过程简单、改进了原有方法，避免了使用以往文献报道的易使产物变质的方法。
2、本发明首次公开了制备克级以上FK228的工艺，为FK228的制备及生产提供了新的选择。
附图说明
附图1为溶剂的考察；
附图2为甲醇/二氯甲烷最佳比例的考察；
附图3为反应浓度的考察；
附图4为本发明制备FK228的流程图；
附图5为FK228的1H NMR图；
附图6为FK228的LC-MS图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1
化合物(II)的合成
在室温下，30.5g化合物(I)溶于500mL二氯甲烷中加入50mL哌啶，搅拌30分钟，将上述溶液缓慢滴加到剧烈搅拌的14.4gHATU和10mL二异丙基乙基胺的4L的二氯甲烷溶液中，滴加超过3小时，搅拌12小时，饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷萃取三次饱和食盐水洗有机层，干燥，浓缩，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4-2∶1)得12.2g白色固体。
化合物(III)即FK228的合成
在室温下，24.8g碘单质溶于20L甲醇/二氯甲烷比为1/10的混合溶剂中，剧烈搅拌下缓慢滴加11.5g化合物(I)的10L甲醇/二氯甲烷比为1/10溶液，滴加时间不少于4小时，搅拌1h，冷却至0℃，2.5L 0.1M Na2S2O3淬灭过量的碘单质，二氯甲烷萃取(5L×3)，饱和食盐水洗有机层，干燥，浓缩，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1-1∶1)得到产物为白色固体3.2g。
1H NMR 400MHz(δ.ppm，CDCl3∶CD3OD＝9∶1)8.00(s，1H)，7.72(d，J＝6.5Hz，1H)，6.27(q，J＝7.1Hz，1H)，5.73-5.59(m，3H)，4.65(m，1H)，4.49(d，J＝3.9Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.08(m，3H)，2.90(m，1H)，2.73(m，1H)，2.60(m，3H)，2.31(m，1H)，2.16(m，J＝6.7Hz，1H)，1.67(d，J＝7.1Hz，3H)，1.04(d，J＝6.7Hz，3H)，1.03(d，J＝6.7Hz，3H)，0.95(d，J＝6.7Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，3H)；MS m/z 541(M+H+)，563(M+Na+)。
实施例2
化合物(II)的合成
在室温下，30.5g化合物(I)溶于500mL二氯甲烷中加入50mL三乙胺，搅拌12小时，将上述溶液缓慢滴加到剧烈搅拌的28.8gHATU和10mL二异丙基乙基胺的4L的二氯甲烷溶液中，滴加超过3小时，搅拌12小时，饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷萃取三次饱和食盐水洗有机层，干燥，浓缩，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4-2∶1)得13.0g白色固体。
化合物(III)即FK228的合成
在室温下，24.8g碘单质溶于20L甲醇/二氯甲烷比为6/4的混合溶剂中，剧烈搅拌下缓慢滴加11.5g化合物(I)的10L甲醇/二氯甲烷比为6/4溶液，滴加时间不少于5小时，搅拌1h，冷却至0℃，2.5L 0.1M Na2S2O3淬灭过量的碘单质，二氯甲烷萃取(5L×3)，饱和食盐水洗有机层，干燥，浓缩，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1-1∶1)得到产物为白色固体5.2g。
1H NMR 400MHz(δ.ppm，CDCl3∶CD3OD＝9∶1)8.00(s，1H)，7.72(d，J＝6.5Hz，1H)，6.27(q，J＝7.1Hz，1H)，5.73-5.59(m，3H)，4.65(m，1H)，4.49(d，J＝3.9Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.08(m，3H)，2.90(m，1H)，2.73(m，1H)，2.60(m，3H)，2.31(m，1H)，2.16(m，J＝6.7Hz，1H)，1.67(d，J＝7.1Hz，3H)，1.04(d，J＝6.7Hz，3H)，1.03(d，J＝6.7Hz，3H)，0.95(d，J＝6.7Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，3H)；MS m/z 541(M+H+)，563(M+Na+)。
实施例3
化合物(II)的合成
在室温下，30.5g化合物(I)溶于500mL二氯甲烷中加入50mL吗啉，搅拌3小时，将上述溶液缓慢滴加到剧烈搅拌的14.4gHATU和5mL二异丙基乙基胺的4L的二氯甲烷溶液中，滴加超过4小时，搅拌12小时，饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷萃取三次饱和食盐水洗有机层，干燥，浓缩，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4-2∶1)得14.9g白色固体。
化合物(III)即FK228的合成
在室温下，12.4g碘单质溶于10L甲醇/二氯甲烷比为9/1的混合溶剂中，剧烈搅拌下缓慢滴加11.5g化合物(I)的5L甲醇/二氯甲烷比为9/1溶液，滴加时间不少于3小时，搅拌1h，冷却至0℃，2.5L 0.1M Na2S2O3淬灭过量的碘单质，二氯甲烷萃取(5L×3)，饱和食盐水洗有机层，干燥，浓缩，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1-1∶1)得到产物为白色固体4.1g。
1H NMR 400MHz(δ.ppm，CDCl3∶CD3OD＝9∶1)8.00(s，1H)，7.72(d，J＝6.5Hz，1H)，6.27(q，J＝7.1Hz，1H)，5.73-5.59(m，3H)，4.65(m，1H)，4.49(d，J＝3.9Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.08(m，3H)，2.90(m，1H)，2.73(m，1H)，2.60(m，3H)，2.31(m，1H)，2.16(m，J＝6.7Hz，1H)，1.67(d，J＝7.1Hz，3H)，1.04(d，J＝6.7Hz，3H)，1.03(d，J＝6.7Hz，3H)，0.95(d，J＝6.7Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，3H)；MS m/z 541(M+H+)，563(M+Na+)。
实施例4
化合物(II)的合成
在室温下，30.5g化合物(I)溶于500mL二氯甲烷中加入50mL哌啶，搅拌1小时，将上述溶液缓慢滴加到剧烈搅拌的14.4gHATU和5mL二异丙基乙基胺的2L的二氯甲烷溶液中，滴加超过4小时，搅拌12小时，饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷萃取三次饱和食盐水洗有机层，干燥，浓缩，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4-2∶1)得10.9g白色固体。
化合物(III)即FK228的合成
在室温下，7.24g碘单质溶于20L甲醇/二氯甲烷比为1/10的混合溶剂中，剧烈搅拌下缓慢滴加11.5g化合物(I)的10L甲醇/二氯甲烷比为1/10溶液，滴加时间不少于4小时，搅拌1h，冷却至0℃，2.5L 0.1M Na2S2O3淬灭过量的碘单质，二氯甲烷萃取(5L×3)，饱和食盐水洗有机层，干燥，浓缩，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1-1∶1)得到产物为白色固体4.9g。
1H NMR 400MHz(δ.ppm，CDCl3∶CD3OD＝9∶1)8.00(s，1H)，7.72(d，J＝6.5Hz，1H)，6.27(q，J＝7.1Hz，1H)，5.73-5.59(m，3H)，4.65(m，1H)，4.49(d，J＝3.9Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.08(m，3H)，2.90(m，1H)，2.73(m，1H)，2.60(m，3H)，2.31(m，1H)，2.16(m，J＝6.7Hz，1H)，1.67(d，J＝7.1Hz，3H)，1.04(d，J＝6.7Hz，3H)，1.03(d，J＝6.7Hz，3H)，0.95(d，J＝6.7Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，3H)；MS m/z 541(M+H+)，563(M+Na+)。
实施例5
化合物(II)的合成
在室温下，30.5g化合物(I)溶于500mL二氯甲烷中加入50mL哌啶，搅拌30分钟，将上述溶液缓慢滴加到剧烈搅拌的14.4gHATU和5mL二异丙基乙基胺的2L的二氯甲烷溶液中，滴加超过1小时，搅拌12小时，饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷萃取三次饱和食盐水洗有机层，干燥，浓缩，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4-2∶1)得8.5g白色固体。
化合物(III)即FK228的合成
在室温下，2.48g碘单质溶于20L甲醇/二氯甲烷比为6/4的混合溶剂中，剧烈搅拌下缓慢滴加11.5g化合物(I)的10L甲醇/二氯甲烷比为1/9溶液，滴加时间不少于4小时，搅拌1h，冷却至0℃，2.5L 0.1M Na2S2O3淬灭过量的碘单质，二氯甲烷萃取(5L×3)，饱和食盐水洗有机层，干燥，浓缩，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1-1∶1)得到产物为白色固体4.8g。
1H NMR 400MHz(δ.ppm，CDCl3∶CD3OD＝9∶1)8.00(s，1H)，7.72(d，J＝6.5Hz，1H)，6.27(q，J＝7.1Hz，1H)，5.73-5.59(m，3H)，4.65(m，1H)，4.49(d，J＝3.9Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.08(m，3H)，2.90(m，1H)，2.73(m，1H)，2.60(m，3H)，2.31(m，1H)，2.16(m，J＝6.7Hz，1H)，1.67(d，J＝7.1Hz，3H)，1.04(d，J＝6.7Hz，3H)，1.03(d，J＝6.7Hz，3H)，0.95(d，J＝6.7Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，3H)；MS m/z 541(M+H+)，563(M+Na+)
Claims (5)
1.一种制备FK228的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)以化合物(I)为原料二氯甲烷作溶媒，有机碱D作用下搅拌30分钟，然后将上述反应液缓慢加到缩合剂H、有机碱F的二氯甲烷中，室温下搅拌，生成化合物(II)。
(2)以化合物(II)为原料在甲醇和二氯甲烷混合溶剂作溶媒，碘单质作催化剂，一定的温度下生成化合物(III)FK228。
2.根据权利要求1所述的FK228的方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机碱D为哌啶、三乙胺、吗啉、二异丙基乙基胺中的一种，优选为哌啶；所用到的缩合剂H为Pybop(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷)或者HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯；2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯)，优选为HATU；所用到的有机碱F为哌啶、三乙胺、吗啉、二异丙基乙基胺中的一种，优选为二异丙基乙基胺。步骤(2)所述的反应溶媒为甲醇和二氯甲烷的混合溶剂，优选为甲醇/二氯甲烷比例为6/4。
3.根据权利要求1所述的FK228的方法，其特征在于，步骤(2)中反应物的摩尔浓度为1×10-4-1×10-2，其中优选为1×10-2。
4.根据权利要求1所述的FK228的方法，其特征在于，步骤(2)中其中催化剂碘单质的量为1-10当量，优选为3当量。
5.根据权利要求1所述的FK228的方法，其特征在于，步骤(2)反应可以在0℃-40℃进行，作为优选反应温度为25℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Wuxi Howfond Biopharma Inc. Chu Haiyan Document name: the First Notification of an Office Action |
|
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110105 |