CN109666062A - 天然产物组蛋白去乙酰酶抑制剂fk228的合成方法 - Google Patents

天然产物组蛋白去乙酰酶抑制剂fk228的合成方法 Download PDF

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徐成苗
杨国栋
盖里森
求满金
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Abstract

本发明提供了天然产物组蛋白去乙酰酶抑制剂FK228的合成方法，本发明的方法用保护基的选择性脱除以及分子片段的耦合先后顺序策略，从而简单有效的得到FK228。

Description

天然产物组蛋白去乙酰酶抑制剂FK228的合成方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体地，本发明涉及天然产物组蛋白去乙酰酶抑制剂FK228的合成制备方法。
背景技术
FK228是一类具有组蛋白去乙酰酶抑制活性的天然产物，于2009年11月被美国FDA批准为抗皮肤T-细胞淋巴癌药物。现在，FK228主要是由发酵得到(参见US4977138)。
现有的化学合成方法(参见J.Am.Chem.Soc.1996,118,7237,J.Org.Chem.2008,73,9353)产率过低，且合成步骤过多。因此，本领域技术人员致力于开发一种简单有效的对FK228的合成制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种天然产物组蛋白去乙酰酶抑制剂FK228的合成方法。
在本发明的第一方面，提供了一种组蛋白去乙酰酶抑制剂FK228的合成方法，所述方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，式VII化合物进行环化反应，得到所述组蛋白去乙酰酶抑制剂FK228；其中，式VII化合物结构如下：
其中，M1、M2、M3、和M4分别独立地为离去基团。
在另一优选例中，所述组蛋白去乙酰酶抑制剂FK228的结构如式I所示：
在另一优选例中，所述组蛋白去乙酰酶抑制剂FK228的结构如式II所示：
在另一优选例中，M1为Fmoc基团。
在另一优选例中，M2、和M3分别独立地为三芳基甲基基团，优选地为Trt基团。
在另一优选例中，M4为三烷基硅乙基基团，优选为TMSE基团。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述化合物VII依次脱除M1和M4基团，得到成环前体，然后在耦合剂和有机碱存在条件下，进行环化反应得到缩脂环肽，最后在分子碘的氧化条件下反应得到所述组蛋白去乙酰酶抑制剂FK228。
在另一优选例中，所述耦合剂为HATU；和/或所述有机碱为二异丙基乙胺。
在另一优选例中，所述步骤(1)反应式如下：
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式VI化合物和M1-缬氨酸反应，得到式VII化合物：
其中，M1、M2、M3、和M4分别如上所述。
在另一优选例中，所述步骤(2)在DCC和DMAP存在的条件下进行反应。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
(3)在惰性溶剂中，用式IV化合物和式V化合物反应，得到式VI化合物：
其中，M2、M3、和M4分别如上所述。
在另一优选例中，所述步骤(3)在耦合剂和有机碱存在条件下进行反应。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述耦合剂为PyBOP；和/或所述有机碱为二异丙基乙胺。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，以式III化合物为原料反应获得式IV化合物：
其中，M1、M3、和M4分别如上所述。
在另一优选例中，所述步骤(4)中，首先对化合物III进行磺酰化，然后进行磺酰酯消除反应，最后脱除M1基团，得到化合物IV。
在另一优选例中，所述步骤(4)中，首先对化合物III进行磺酰化，然后用DABCO为碱进行磺酰酯消除反应得到双键化合物，最后滴加哌啶脱除Fmoc，得到化合物IV。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，获得一种组蛋白去乙酰酶抑制剂FK228的合成方法，该方法工艺简单、操作稳定、目的化合物得率较高，适合工业化生产。
本发明涉及到天然产物组蛋白去乙酰酶抑制剂FK228的化学合成制备。利用保护基的选择性脱除以及分子片段的耦合先后顺序策略，从而简单有效的得到FK228。
在描述本发明之前，应当理解本发明不限于所述的具体方法和实验条件，因为这类方法和条件可以变动。还应当理解本文所用的术语其目的仅在于描述具体实施方案，并且不意图是限制性的，本发明的范围将仅由所附的权利要求书限制。
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
虽然在本发明的实施或测试中可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料，本文在此处例举优选的方法和材料。
本发明提供了化合物式(I)的合成方法：
本发明提供了化合物式(II)的合成方法：
本发明还提供了作为中间体的式V化合物：
本发明FK228化合物的化学合成方法如下：
本发明以三肽化合物III(制备参照J.Org.Chem.2008,73,9353)为原料，首先磺酰化，然后用DABCO为碱进行磺酰酯消除反应得到双键化合物，最后滴加10％的哌啶脱除Fmoc，得到化合物IV。化合物IV与另一化合物V在PyBOP和二异丙基乙胺的反应条件下进行耦合反应得到化合物VI。接下来在DCC和DMAP的反应条件下化合物VI与Fmoc-缬氨酸进行缩合反应得到化合物VII。它经过Fmoc和三甲基硅乙基的依次脱除，得到成环前体。然后在HATU和二异丙基乙胺的环化反应条件下反应得到缩脂环肽，最后在分子碘的氧化条件下反应得到天然产物FK228(II)。
本发明中所涉及到的耦合剂PyBOP，HATU以及DCC可以是别的相应的耦合剂；本发明中所涉及到的溶剂二氯甲烷，四氢呋喃和甲醇可以为其它相应的溶剂；本发明中所涉及到的有机碱哌啶，三乙胺和二异丙基乙胺可以是其它相应的有机碱；本发明中所涉及到的TMSE可以是任何三烷基硅乙基；Trt可以是是三芳基甲基。
本发明的主要优点在于：
(1)首次揭示了利用保护基的选择性脱除以及分子片段的耦合先后顺序策略，从而简单有效的得到FK228；
(2)本发明的方法工艺简单、操作稳定，适合工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步详陈本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明详细条件的实验方法，通常按照常规条件如美国Sambrook.J等著《分子克隆实验室指南》(黄培堂等译，北京：科学出版社，2002年)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1 FK228(II)的合成制备
化合物IV的合成：冰水浴下，往化合物III的无水二氯甲烷溶液中分别依次滴加甲磺酰氯(1.1倍当量)和三乙胺(1.5倍当量)，10分钟后，混合溶液升至室温并在此温度下搅拌1小时。冰水浴下冷却，滴加半饱和氯化铵水溶液淬灭反应。分液，水相用二氯甲烷提取2次，合并有机相，用饱和氯化铵水溶液洗2次，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的初产品直接进行下步反应。将此产品溶于无水二氯甲烷中，冰水浴下滴加DABCO(二氮杂二环辛烷，10倍当量)，10分钟后，反应混合液升至室温并在此温度下搅拌1个半小时。滴加哌啶(滴加后总浓度10％)，反应混合液搅拌半小时。浓缩溶液至三分之一时，将剩余物进行快速硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/5，甲醇/二氯甲烷＝1/20)，得到化合物IV。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,1H,J＝8.0Hz),7.58(s,1H),7.18-7.46(m,15H),6.74(q,1H,J＝7.0Hz),4.15(m,3H),3.22(d,1H,J＝4.0Hz),2.67(d,2H,J＝7.0Hz),2.24(m,1H),2.08(m,2H),1.70(d,3H,J＝7.0Hz),0.96(d,3H,J＝7.0Hz),0.80(d,3H,J＝7.0Hz),0.00(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.3,168.6,164.6,144.6,134.3,129.7,128.1,126.9,126.0,67.2,63.2,52.4,52.3,33.0,30.9,19.7,17.5,16.3,14.7,-1.4。
化合物VI的合成：冰水浴下，往化合物IV以及化合物V的无水二氯甲烷溶液中依次加PyBOP(1.2倍当量)以及二异丙基乙胺(1.5倍当量)。10分钟后，反应混合液升至室温并在此温度下搅拌2小时。冰水浴下冷却，滴加半饱和氯化铵水溶液淬灭反应。分液，水相用二氯甲烷提取3次。合并的有机相用饱和氯化铵水溶液洗2次，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，快速硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/5-1/3)，得到化合物VI。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,1H,J＝8.0Hz),7.58(s,1H),7.18-7.46(m,30H),6.74(q,1H,J＝7.0Hz),5.51-5.64(m,1H)，5.42(dd,1H,J＝15.4,6.4Hz)，4.39-4.50(m,1H)，4.15(m,3H),3.22(d,1H,J＝4.0Hz),2.67(d,2H,J＝7.0Hz),2.46-2.59(m,2H)，2.14-2.27(m,3H),2.01-2.13(m,4H)，1.70(d,3H,J＝7.0Hz),0.96(d,3H,J＝7.0Hz),0.80(d,3H,J＝7.0Hz),0.00(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.7,175.3,168.6,164.6,145.0,144.6,134.3,131.8,130.9,129.7,129.7,128.1,128.0,126.9,126.8,126.0,68.6,67.2,66.8,63.2,52.4,52.3,41.3,33.0,31.5,31.4,30.9,19.7,17.5,16.3,14.7,-1.4。
化合物VII的合成：冰水浴下，往化合物VI和Fmoc-缬氨酸的无水二氯甲烷溶液中加DCC(二环己基碳二胺，1.2倍当量)和DMAP(4-N,N-二甲基胺基吡啶，催化量)。15分钟后，反应混合液升至室温并在此温度下搅拌2小时。往反应混合液中滴加半饱和氯化铵水溶液淬灭反应。分液，水相用二氯甲烷提取3次。合并的有机相拥饱和氯化铵水溶液洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，快速硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/5-1/2)，得到化合物VII。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,2H,J＝7.5Hz),7.52(d,2H,J＝7.1Hz),7.12-7.40(m,35H),6.62(m,2H),5.52-5.65(m,2H),5.32(m,1H),5.24(m,1H),4.48(m,1H),4.40(m,1H),4.23(m,1H),4.00-4.13(m,4H),3.92(m,1H),2.89(m,1H),2.58-2.70(m,2H),2.50(m,1H),1.94-2.18(m,6H),1.70(d,3H,J＝6.0Hz),0.75-0.95(m,14H),0.00(s,9H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ171.7,170.8,169.8,168.6,163.9,156.9,145.0,144.3,141.4,133.6,129.7,129.6,128.3,128.0,127.9,127.2,127.1,126.7,125.1,125.1,120.1,71.6,67.6,67.4,66.7,63.2,60.6,57.6,53.1,47.3,39.8,32.9,31.5,31.4,31.2,30.7,19.4,19.1,18.0,17.8,17.4,13.7,-1.4；MS m/z 1390(M+Na+)。
化合物FK228(II)的合成：室温下，往化合物VII的无水二氯甲烷溶液中滴加哌啶(总浓度为10％)，1小时后，反应液浓缩，快速硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/5，然后甲醇/二氯甲烷＝1/20)，得到自由胺中间体。室温下，往自由胺中间体的四氢呋喃溶液中滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.1倍当量)，2小时后，反应液浓缩，将剩余物真空干燥。将得到的中间体溶于二氯甲烷中配成每1毫摩尔20毫升的溶液。室温下，往HATU(1.5倍当量)以及二异丙基乙胺(2.0倍当量)的无水二氯甲烷溶液(每1毫摩尔20毫升)中缓慢滴加上述已配好的中间体溶液(大约4小时)。滴加完后，室温下搅拌过夜。后处理如同化合物VII的制备，快速硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/1-2/1)，得到缩脂环肽。室温下，将上述缩脂环肽溶于甲醇与二氯甲烷的混合溶剂(1/10)中。往碘(10倍当量)的甲醇与二氯甲烷的混合溶剂(1/10)溶液中缓慢滴加上述缩脂环肽溶液(约1小时)。滴加后，反应液搅拌30分钟。冰水浴下冷却，滴加0.1摩尔浓度的Na2SO3水溶液淬灭反应，然后加饱和食盐水。分液，水相用二氯甲烷提取3次。合并的有机相用饱和氯化铵水溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/2-10/1)，得到化合物FK228(II)。[a]25 D34(c,0.17,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD＝9:1)δ6.20(q,1H,J＝7.0Hz),5.50-5.60(m,3H),4.55(dd,1H,J＝5.0,11.0Hz),4.37(d,1H,J＝4.0Hz),3.83(m,1H),2.95-3.05(m,3H),2.80-2.90(m,1H),2.70(m,1H),2.45-2.58(m,3H),2.22(m,1H),2.05(m,1H),1.59(d,3H,J＝7.0Hz),0.98(d,3H,J＝7.0Hz),0.96(d,3H,J＝7.0Hz),0.88(d,3H,J＝7.0Hz),0.85(d,3H,J＝7.0Hz)；13C NMR(100MHz,CDCl3:CD3OD＝9:1)δ172.4,171.6,169.4,168.5,165.8,130.4,129.8,129.3,70.3,62.5,58.3,56.7,37.9,37.7,34.7,31.7,30.1,29.0,19.2,19.0,18.4,18.2,13.2；MS m/z 541(M+H+),563(M+Na+)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种组蛋白去乙酰酶抑制剂FK228的合成方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，式VII化合物进行环化反应，得到所述组蛋白去乙酰酶抑制剂FK228；其中，式VII化合物结构如下：
其中，M1、M2、M3、和M4分别独立地为离去基团。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组蛋白去乙酰酶抑制剂FK228的结构如式I所示：
或者
所述组蛋白去乙酰酶抑制剂FK228的结构如式II所示：
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，M1为Fmoc基团；和/或
M2、和M3分别独立地为三芳基甲基基团，优选地为Trt基团。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，M4为三烷基硅乙基基团，优选为TMSE基团。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)反应式如下：
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式VI化合物和M1-缬氨酸反应，得到式VII化合物：
其中，M1、M2、M3、和M4分别如上所述；
优选地，所述步骤(2)在DCC和DMAP存在的条件下进行反应。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：
(3)在惰性溶剂中，用式IV化合物和式V化合物反应，得到式VI化合物：
其中，M2、M3、和M4分别如上所述。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)在耦合剂和有机碱存在条件下进行反应。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，以式III化合物为原料反应获得式IV化合物：
其中，M1、M3、和M4分别如上所述。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，首先对化合物III进行磺酰化，然后进行磺酰酯消除反应，最后脱除M1基团，得到化合物IV。
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