CN102276689A - 组蛋白去乙酰化酶抑制剂fk228的化学合成方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成和药物化学领域，具体涉及一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂FK228的化学合成方法。本发明以保护的半胱氨酸、苏氨酸甲酯和L-苹果酸为原料，经18步反应，完成了FK228的化学全合成。本发明所阐述的FK228化学合成新方法，其制备方法简便、合成路线短、中间体稳定、环保经济，反应容易控制。
Description
技术领域
本发明涉及一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂FK228的化学合成方法，属于有机合成和药物化学领域。
背景技术
组蛋白乙酰化作用在染色体的DNA转录，复制和修复过程中起着非常重要的作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂过去一直作为情绪稳定剂和抗癫痫药物使用，近年来，人们开始关注组蛋白去乙酰化酶抑制剂在神经变性疾病的靶向治疗作用。染色质的组蛋白乙酰化和去乙酰化是调节基因表达的关键环节之一，而异常的基因表达是肿瘤及一些遗传和代谢疾病发生的分子生物学基础。组蛋白的乙酰化程度，有组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)协调控制的。实验证明，HDAC抑制剂会使染色质组蛋白乙酰化水平提高，因此导致特定基因激活表达，相应的导致细胞的末端分化或癌细胞的凋亡。因此，HDAC已成为目前肿瘤化疗药物研发领域最新，最热门的靶标。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以抑制细胞内HDAC的活性，使细胞内组蛋白的乙酰化程度增加，提高p21、p53等基因的表达，进而抑制肿瘤细胞的增殖，诱导其分化、凋亡。组蛋白去乙酰化酶抑制剂一般包括锌离子结合区，连接区和表面识别区三个部分。抑制剂与锌离子的直接作用是产生抑制活性所必须的。HDAC抑制剂主要包括以下四类：(1)短链脂肪酸，如丁酸，苯丁酸及其盐类化合物；(2)羟肟酸类，这是迄今研究最广泛的一类HDAC抑制剂，如suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA)和trichostatin A(TSA)；(3)环四肽类，环肽类化合物是结构最为复杂的一类抑制剂，环肽类抑制剂的分子中氨基酸大环作为疏水的表面识别区，烷基链作为连接区，烷基链末端连接着一个锌离子结合基团。如环肽FK228、trapoxin、HC-toxon、Apicidin和Largazole等。(4)苯甲酰胺类化合物，这类化合物的活性比一般的羟肟酸类和环肽类化合物低，但是对I类HDAC具有较高的选择性。如MS-275，CI-994等。其中，SAHA已经于2006年获准以vorinostat(Zolinza)上市，用于治疗皮肤T-细胞淋巴细胞。美国FDA于2009年11月6日批准环肽FK228以注射用药物Istodax(romidepsin)上市，也用于治疗皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)。
环肽FK228是从紫色杆菌(Chrombacterium violaceum)的肉汤培养基中分离得到的双环四肽。FK228具有一个独特的双环结构，由4个氨基酸残基(L-Val，L-2-amino-2-butylenoic acid，D-Cys，D-Val)和(3S，4R-3-hydroxy-7-mercapto-4-heptenoic acid)通过二硫键形成双环内酯结构。Simon等人最早完成了FK228全合成的研究，通过形成内酯环关环，产率很低(J.Am.Chem.Soc.1996，118，7237-7238)。Ganesan和williams两个小组也分别完成了FK228的全合成研究，其中Ganesan对内酯手性的引入运用了Evans辅基不对称羟醛缩合，但ee值不是很高(J.Org.Chem.2008，73，9353-9361)。Williams采用不对称金属催化加氢，产率71％，ee值99％，其成本昂贵(Org.Lett.，2008，10，613-616)。
鉴于分子的双键构型是活性所必须的，为了获得制备方法简便、合成路线短、环保经济，反应易控，中间体稳定的化学合成方法，本发明应用L-苹果酸引入内酯的分子手性中心，双键的E/Z值可达50∶1，且成本经济，绿色环保。
发明内容
本发明的目的在于提供一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂FK228的化学合成方法。
本发明所阐述的FK228化学合成新方法，其制备方法简便、合成路线短、中间体稳定、环保经济，反应容易控制。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
1.一种结构如下的FK228的合成方法由如下步骤组成：
参照反应1图解，FK228的化学合成方法包括下述步骤：
(1)化合物2二肽的制备采用常规的酰胺缩合方法，在有机溶液中和0℃～室温下，以保护的半胱氨酸1和苏氨酸甲酯为原料，加入缩合剂和有机碱，反应2-20小时，得到化合物2。其中化合物1、苏氨酸甲酯、缩合剂和有机碱的摩尔比为1.0∶1.0～2∶1.0～5∶1.0～5。反应缩合剂优选用EDCI，有机碱优选用二异丙基乙胺。
(2)在0℃～室温下，化合物2和有机碱反应1-2小时，得到的产物继续与保护的缬氨酸，缩合试剂，有机碱反应2-20小时得到化合物3。其中化合物2、缬氨酸、缩合剂和有机碱的摩尔比为1.0∶1.0～2∶1.0～5∶1.0～5。反应缩合剂优选用EDCI，有机碱优选用哌啶和二异丙基乙胺。
(3)在0℃～室温下，化合物3、对甲磺酰氯和有机碱反应1-5小时，得到的产物继续与有机碱反应2-5小时得到化合物4。其中化合物3、对甲磺酰氯和有机碱的摩尔比为1.0∶1.0～2∶1.0～10。反应有机碱优选用三乙胺和DABCO。
(4)在0℃～室温下，化合物4和无机碱反应1-5小时，得到化合物5。其中化合物4、无机碱的摩尔比为1.0∶1.0～5。反应无机碱优选用氢氧化锂。
(5)在室温～70℃下，甲醇溶液中，L-苹果酸(6)和二氯亚砜反应5～20小时，得到L-苹果酸二甲酯，其中，苹果酸和二氯亚砜摩尔比为1.0∶1.0～5。在0℃～室温下，化合物L-苹果酸甲酯和硼氢化钠和醋酸溶液反应5-20小时获得化合物7，其中，L-苹果酸二甲酯、硼氢化钠和醋酸的摩尔比为1.0∶1.0～1.3∶1.0～1.3。反应有机溶剂优选用四氢呋喃。优选反应在惰性气体保护下进行，如氩气保护下。
(6)在0℃～50℃下，化合物7、叔丁基二甲基氯硅烷和有机碱反应5-10小时，得到化合物8。其中，化合物7、叔丁基二甲基氯硅烷和有机碱的摩尔比为：1.0∶2.0～3.0∶2.0～3.0。反应有机碱优选用咪唑。
(7)在0℃～室温下，化合物8和无机碱反应1-5小时，其中，化合物8和无机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～1.5；优选无机碱是氢氧化钾或氢氧化锂。反应得到的化合物酸、三甲硅基乙醇、缩合剂和有机碱反应5-10小时得化合物9；其中，化合物酸、三甲硅基乙醇、缩合剂和有机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～5∶1.0～5∶1.0～5。缩合剂优选用DCC，有机碱优选用DMAP。优选反应在惰性气体保护下进行，如氩气保护下。
(8)在-40℃～0℃下，化合物9和樟脑磺酸反应3-10小时得化合物10；其中，化合物9和樟脑磺酸的摩尔比为：1.0∶0.05～0.5。
(9)在25℃～100℃下，化合物12，化合物13和有机碱反应得到的中间体，再用氧化剂氧化得到化合物14。其中，化合物12，化合物13，有机碱和氧化剂的摩尔比为：1.0∶1.0～2.0∶1.0～3∶2.0～10。有机碱优选用三乙胺，氧化剂优选用间氯过氧苯甲酸。
(10)在-40℃～0℃下，化合物14和樟脑磺酸反应3-10小时得化合物15。其中，化合物14和樟脑磺酸的摩尔比为：1.0∶0.05～0.5。
(11)在25℃～100℃下，化合物15、三苯基甲硫醇、三苯基膦、缩合剂反应得到化合物16。其中，化合物15、三苯基膦、缩合剂的摩尔比为：1.0∶1.0～2.0∶1.0～3.0。缩合剂优选用DEAD。优选反应在惰性气体保护下进行，如氩气保护下。
(12)在-78℃～0℃下，化合物10和氧化剂反应1-5小时得化合物11。其中，化合物10和氧化剂的摩尔比为：1.0∶1.0～5。氧化剂优选用Swem氧化剂，优选反应在惰性气体保护下进行，如氩气保护下。
(13)在-78℃～0℃下，化合物11、化合物16和有机碱反应1-5小时得化合物17。其中，化合物11、化合物16和有机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～2.0∶1.0～1.8。有机碱优选用NaHMDS，有机溶剂优选用DMF。优选反应在惰性气体保护下进行，如氩气保护下。
(14)在-40℃～0℃下，化合物17和樟脑磺酸反应3-10小时得化合物18。其中，化合物17和樟脑磺酸的摩尔比为：1.0∶0.05～0.5。
(15)在0℃～室温下，化合物18、Fmoc保护的氨基酸、缩合剂和有机碱反应5-20小时得化合物19。其中，化合物18、Fmoc保护的氨基酸、缩合剂和有机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～5∶1.0～5∶1.0～5。缩合剂优选用EDC，有机碱优选用二甲基乙二胺。优选反应在惰性气体保护下进行，如氩气保护下。
(16)在有机溶剂中，化合物19和有机碱反应0.5-5小时得游离氨基化合物。其中，化合物19和有机碱的摩尔比为：1.0∶0.1～5。在0℃～室温下，游离氨基化合物、化合物5、缩合剂和有机碱反应5-20小时得化合物20。其中，游离氨基化合物、化合物5、缩合剂和有机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～2∶1.0～5∶1.0～5。缩合剂优选用HATU和HOAt，有机碱优选用哌啶和二甲基乙二胺。
(17)在0℃～室温下，化合物20依次和酸和有机碱反应1-5小时得到大环前体化合物，其中化合物20、酸和有机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～10∶1.0～10。在0℃～室温下，大环前体化合物、缩合剂和有机碱反应5-20小时得化合物21；其中，大环前体化合物、缩合剂和有机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～20∶1.0～20。有机溶剂优选用DMF，缩合剂优选用HATU和HOAt，有机碱优选用二甲基乙二胺。优选反应在惰性气体保护下进行，如氩气保护下。
(18)在0℃～室温下，化合物21和碘反应1-2小时得到化合物22。其中化合物21和碘的摩尔比为：1.0∶1.0～3。有机溶剂优选用甲醇溶剂。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明作进一步阐述，但本发明不局限于这些实施例。
下述实施例中，常规后处理方法是：反应完成后，在反应液中加入适量的水，分离有机相和水相，合并有机相。如有需要，依次使用5％HCl溶液和/或饱和NaSO4干燥，过滤之后减压选干，得到粗产物，再经过柱层析分离纯化之后得到最终产物。
实施例1
(2S，3R)-2-[(S)-2-(9H-芴-9-甲氧基羰基氨基)-3-三苯基甲硫基-丙酰胺基]-3-羟基丁酸甲酯(2)的合成方法：
在0℃条件下，于化合物1 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH(2.93g，5mmol)和化合物苏氨酸甲酯盐酸盐0.865g，6.5mmol)的二氯甲烷溶液中加入PyBOP(3.12g，6mmol)和DIPEA(2.5ml，15mmol)，室温下搅拌过夜。依次用饱和NaHCO3溶液，NaCl溶液洗涤，二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥。过滤，减压浓缩，残留物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)，得到白色固体3.1g，产率88％。
[α]23D：0.7(c＝1，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.74(t，2H，J＝7.2Hz)，7.56(d，2H，J＝7.5Hz)，7.36-7.48(m，8H)，7.16-7.30(m，11H)，6.56(d，1H，J＝9.0Hz)，5.08(d，1H，J＝7.5Hz)，4.49(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz)，4.37(d，2H，J＝7.0Hz)，4.18-4.27(m，2H)，3.88(q，1H，J＝6.5Hz)，3.69(s，3H)，2.67(d，2H，J＝6.5Hz)，1.14(d，3H，J＝6.5Hz)ppm.；MS m/z 723(M+Na+).
实施例2
(2S，3R)-2-(S)-2-{[(R)-2-叔丁氧基酰胺基-3-甲基丁酰胺基]-3-三苯甲基硫基-丙酰胺基}-3-羟基丁酸甲酯(3)的合成方法：
于化合物2(1.9g，2.71mmol)的无水二氯甲烷溶液中，加入哌啶(1.4ml，13.55mmol)反应1小时。直接浓缩，残留物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到白色固体1.11g，产率86％。
在0℃条件下，于上步产物(0.364g，0.76mmol)和Boc-D-Val-OH(0.25g，1.14mmol)的二氯甲烷溶液中，依次加入PyBOP(0.475g，0.92mmol)和DIPEA(0.38ml，2.28mmol)室温下搅拌过夜。依次用饱和NaHCO3溶液，NaCl溶液洗涤，二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥。过滤，减压浓缩，残留物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)，得到白色固体0.433g，产率84％。
[α]23D：8.1(c＝0.6，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.5-7.2(m，15H)，7.00(s，1H)，6.44(s，1H)，4.92(s，1H)，4.51(dd，J＝2.8Hz，9.2Hz，1H)，4.30(m，2H)，4.12(dd，J＝7.2Hz 14.4Hz，2H)，3.82(t，J＝5.2Hz，1H)，3.69(s，1H)，2.65(dd，J＝5.4Hz 12.6Hz，1H)，2.57(dd，J＝8.4Hz，12.6Hz，1H)，2.03(m，1H)，1.38(s，9H)，1.15(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，3H)ppm.
实施例3
(Z)-2-{(S)-2-[(R)-2-叔丁氧基酰胺基-3-甲基丁酰胺基]-3-三苯甲硫基-丙酰胺基}-2-丁烯酸甲酯(4)的合成方法：
在0℃条件下，向化合物3(0.24g，0.354mmol)的无水二氯甲烷溶液中依次加入DMAP(0.002g，0.018mmol)，Et3N(0.08g，0.566mmol)和MsCl(0.04ml，0.46mmol)，搅拌1-2小时。依次饱和NH4Cl洗涤，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压旋干后得到粗产品，直接投下一步反应。
上步反应得到的粗品溶解在无水二氯甲烷中，在0℃条件下，加入DABCO(0.4g，3.54mmol)，搅拌10分钟后，置于室温下搅拌，反应2小时。直接过滤，旋干后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到淡黄色固体0.187g，两步产率80％。
[α]23D：25(c＝0.68，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(s，1H)，7.67(s，1H)，7.58-7.15(m，15H)，6.74(q，J＝7.0Hz，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.22(D，J＝4.0Hz，1H)，2.65(d，J＝7.0Hz，2H)，2.23(m，1H)，1.70(d，J＝7.0Hz，3H)，1.36(s，9H)，0.97(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，3H)ppm.
实施例4
(Z)-2-{(S)-2-[(R)-2-叔丁氧基酰胺基-3-甲基丁酰胺基]-3-三苯甲硫基-丙酰胺基}-2-丁烯酸(5)的合成方法：
将化合物4(0.186g，0.283mmol)溶解在四氢呋喃和水3∶1的溶剂中，慢慢加入氢氧化锂(0.036g，0.85mmol)，室温下搅拌6小时。稀盐酸调节pH值至酸性，用乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压旋干后得到粗产品0.173g固体，产率95％。
[α]23D：27.4(c＝0.79，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(s，1H)，7.52-7.15(m，15H)，6.85(q，J＝7.0Hz，1H)，4.02-4.12(m，2H)，3.91(brs，1H)，2.59(d，J＝6.0Hz，2H)，1.87(m，1H)，1.64(d，J＝7.0Hz，3H)，0.75(brs，6H)ppm.
实施例5
L-苹果酸二甲酯的合成方法：
0℃条件下，向L-苹果酸6(10g，74.6mmol)的甲醇(50ml)溶液中，缓慢滴加二氯亚砜(21.8ml)，滴定完全后，室温下搅拌过夜，或者回流4小时。反应液直接旋干甲醇，再用饱和NaHCO3，饱和NaCl依次洗涤，无水NaSO4干燥，过滤，减压旋干直接投下一步，得到粗产品11.49g，产率95％。
实施例6
(S)-3，4-二醇丁酸甲酯(7)的合成方法：
无水无氧，氩气保护，0℃条件下，将醋酸(2.01ml，35.1mmol)溶解在5ml的THF中，缓慢滴入NaBH4的THF溶液中(20ml)，平均两秒一滴。滴完后，反应一小时，再将苹果酸二甲酯(5g，30.5mmol)溶解在10ml的THF中，慢慢滴入反应瓶，然后置于室温下搅拌过夜。甲醇淬灭，硅藻土抽滤，旋干滤液，直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1-纯乙酸乙酯)，得到二醇3.03g，产率74％。
(S)-3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷)丁酸甲酯(8)的合成方法：
实施例7
氮气保护下，化合物7(5g，37.3mmol)，DMAP(0.5g，0.41mmol)和咪唑(8.6g，126.3mmol)溶于100ml二氯甲烷中配成溶液。在冰浴下，缓慢滴加TBDMSCl(11.2g，74.6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。滴完后，室温搅拌过夜。反应液依次用水，饱和NaCl洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂，硅胶柱层析得到无色油状物9.2g，产率89％。
实施例8
(S)-3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷)丁酸-2-三甲硅烷基乙酯(9)的合成方法：
化合物8(5.43g，15.0mmol)溶于75ml四氢呋喃中。在冰浴下，缓慢滴加KOH(0.84g，15.0mmol)的水(5ml)溶液。滴完后，室温搅拌1小时。反应液用稀盐酸调pH值为3，然后加入乙酸乙酯100ml。有机相依次用水，饱和NaCl洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂，硅胶柱层析得到无色油状物4.96g，产率95％。
室温搅拌，氩气保护下，上一步得到的化合物(3.48g，10.0mmol)，DCC(0.5g，10mmol)和TMSEOH(8.6g，10mmol)溶于100ml二氯甲烷中配成溶液。在冰浴下，缓慢滴加TBDMSCl(11.2g，74.6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。滴完后，室温搅拌过夜。反应液依次用水，饱和NaCl洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂，硅胶柱层析得到无色油状物9.2g，产率89％。
[α]23D：-31.7(c＝1，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.17-4.12(m，3H)，δ3.58(dd，J＝9.6，5.2Hz，1H)，δ3.41(dd，J＝9.6，7.2Hz，1H)，δ2.61(dd，J＝14.8，4.4Hz，1H)，δ2.33(dd，J＝14.8，8.0Hz，1H)，δ0.98(dd，J＝9.6，7.2Hz，2H)，δ0.89(s，9H)，δ0.86(s，9H)，δ0.05(s，12H)，δ0.04(s，9H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ172.1，70.4，67.0，62.4，40.4，25.9，25.8，18.3，18.0，17.3，-4.4，-5.0，-5.4ppm.MS(EI，m/z)：449(M++1).
实施例9
(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷)-4-羟基丁酸-2-三甲硅烷基乙酯(10)的合成方法：
化合物9(9.2g，20.5mmol)溶解在50ml 50％的甲醇/二氯甲烷溶液中，冷却至-10℃下，将0.96g樟脑磺酸溶解在0.5ml甲醇中并加入到反应瓶中，保持-10℃，搅拌8小时。用5ml饱和NaHCO3淬灭反应，蒸干有机溶剂，二氯甲烷提取3次，水洗，饱和NaCl水洗，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到无色油状物5.5g，产率82％。
[α]23D：-23.8(c＝0.6，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.22-4.17(m，3H)，3.61(m，1H)，3.55(m，1H)，2.53(dd，J＝6.2，2.2Hz，2H)，1.92(dd，J＝7.2，5.6，OH)，0.99(t，J＝4.0Hz，2H)，0.89(s，9H)，0.10(s，3H)，0.08(s，3H)，0.04(s，9H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ171.3，68.6，66.2，62.9，38.1，25.9，18.3，17.3，-1.52，-5.42ppm.MS(EI，m/z)：335(M++1).
实施例10
1-苯基-5-[3-(叔丁基二甲基硅氧烷)丙基磺酰]四氮唑(14)的合成方法：
化合物1-苯基-5-巯基四氮唑12(2.14g，12mmol)的四氢呋喃溶液中，加入无水Et3N(20ml，14.4mmol)，室温下搅拌30分钟，加入化合物13(3.65g，14.4mmol)，回流6小时。饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，减压旋干，得到的粗产品投入下一步。在-20℃条件下，二氯甲烷溶液中，分次加入间氯过氧苯甲酸(7g，36mmol)，室温搅拌24小时，抽滤后，滤液用饱和NaHCO3洗涤，CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥。过滤，减压浓缩，残留物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到白色固体4g，产率87％。
实施例11
3-(1-苯基-四氮唑-5-磺酰)丙醇(15)的合成方法：
在0℃条件下，化合物14(3g，7，84mmol)的CH2Cl2/CH3OH＝1/1溶液中，加入樟脑磺酸(0.911g，3.92mmol)，反应4小时。浓缩，残留物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到无色液体1.7g，产率81％。
实施例12
1-苯基-5-[3-(三苯甲基硫基)丙基磺酰]四氮唑(16)的合成方法：
氩气保护下，零度条件下，向化合物15(1.52g，5.67mmol)的二氯甲烷溶液中，依次加入三苯基甲硫醇(3.13g，11.33mmol)，三苯基膦(2.97g，11.33mmol)，DEAD(5.2ml，11.33mmol)，零度下反应半小时后再回流7小时。直接旋干柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)。得到固体2.7g，产率91％。
实施例13
(S)-3-(叔-丁基二甲基硅氧烷)-4-甲酰基丁酸-2-三甲硅烷基乙酯(11)的合成方法：
氩气保护，-78℃下，将3ml干燥DMSO缓慢加入到1.8ml重蒸草酰氯的二氯甲烷溶液中，搅拌30分钟后，将溶解有化合物10(3.5g，10.5mmol)的二氯甲烷溶液缓慢加入反应瓶。搅拌1小时后，缓慢滴加12ml干燥三乙胺，升至室温，反应1小时。饱和NH4Cl淬灭，饱和NaCl洗涤，收集有机层，无水Na2SO4干燥，浓缩，得到淡黄色油状物3.32g，产率95％。
实施例14
(S，E)-3-(叔-丁基二甲基硅氧烷)-7-三苯甲硫基-4-庚烯酸-2-三甲硅烷基乙酯(17)的合成方法：
氩气保护下，化合物10(3.5g，10.5mmol)和化合物16(5.53g，10.5mmol)溶于DMF50ml中，冷却至-63℃，缓慢滴加2M NaHMDS的THF溶液(5.4ml，10.8mmol)，反应1小时，饱和NH4Cl淬灭，旋干DMF，乙酸乙酯提取三次，无水Na2SO4干燥有机层，浓缩，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到无色油状物3.68g，产率72％。
[α]23D：-20(c＝0.5，CHCl3)1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.43-7.15(m，5H)，5.49(m，1H)，5.36(dd，J＝6.8Hz15.6Hz，1H)，4.49(m，1H)，4.14(m，2H)，2.46(dd，J＝8.4Hz 14.4Hz，1H)，2.35(dd，J＝5.2Hz 14.4Hz，1H)，2.17(t，J＝6.8Hz，2H)，2.06(m，2H)，0.97(m，2H)，0.87(s，18H)，0.03(m，21H)ppm.MS(EI，m/z)：655.2(M+Na+).
实施例15
(S，E)-3-羟基-7-三苯甲硫基-4-庚烯酸-2-三甲硅烷基乙酯(18)的合成方法：
化合物17(2g，3.16mmol)溶解在50％的甲醇/二氯甲烷(20ml)溶液中，冷却至0℃，将0.37g樟脑磺酸溶解在1ml甲醇中并加入到反应瓶中，搅拌过夜。用5ml饱和碳酸氢钠淬灭反应，蒸干有机溶剂，水洗，CH2Cl2提取3次，收集有机层，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到无色油状物1.34g，产率81％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42-7.2(m，15H)，5.53(m，1H)，5.40(dd，J＝6.0Hz 15.2Hz，1H)，4.29(m，1H)，4.19(t，J＝8.9Hz，2H)，2.42(m，2H)，2.19(m，2H)，2.02(m，2H)，0.95(m，2H)，0.03(s，9H)ppm.MS m/z 542(M+Na+)
实施例16
(S，E)-3-[(S)-2-(9H-芴-甲氧基酰胺基)-3-甲基丁酰基氧基]-7-三苯甲硫基-4-庚烯酸-2-三甲硅烷基乙酯(19)的合成方法：
在0℃条件下，向化合物18(0.84g，1.61mmol)的二氯甲烷溶液中，依次加入Fmoc-L-Val-OH(1.64g，4.83mmol)，EDCI(0.926g，4.83mmol)，DMAP(0.039g，0.3228mmol)，DIPEA(0.8ml，4.83mmol)，室温下搅拌过夜。饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，残留物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1-10∶1)，得到透明液体1.16g，产率86％。
[α]23D：12.4(c＝0.8，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.77(d，J＝7.5Hz，2H)，7.60(m，2H)，7.43-7.20(m，19H)，5.71-5.61(m，2H)，5.35(dd，J＝7.5Hz 15.5Hz，1H)，5.30(d，J＝9.0Hz，1H)，4.39(m，2H)，4.26(m，2H)，4.15(m，2H)，2.65(dd，J＝8.0Hz 16.0Hz，1H)，2.54(dd，J＝5.5Hz 12.0Hz，1H)，2.13(m，3H)，2.03(m，2H)，0.96(m，2H)，0.90(d，J＝6.5Hz，3H)，0.77(d，J＝6.5Hz，3H)，0.03(s，9H)ppm.MS m/z 858(M+NH+)，863(M+Na+)；
实施例17
(R，E)-3-(2-((Z)-2-{(S)-2-[(R)-2-叔丁氧基酰胺基-3-甲基丁酰胺基]-3-三苯甲硫基-丙酰胺基}-2-丁烯酰胺-3-甲基丁酰基氧基]-7-三苯甲硫基-4-庚烯酸-2-三甲硅烷基乙酯(20)的合成方法：
化合物19(0.31g，0.37mmol)溶解于二氯甲烷中，加入哌啶(0.18ml，1.87mmol)，室温下搅拌2小时。直接旋干，快速柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得到无色液体0.18g，产率77％。
氩气保护下，上一步得到的化合物(0.134g，0.21mmol)溶于无水二氯甲烷中，在0℃条件下，依次加入化合物5(0.168g，0.26mmol)，HATU(0.12g，0.315mmol)，HOAt(0.043g，0.315mmol)，DIPEA(0.1ml，0.63mmol)，1小时后室温下搅拌过夜。依次用稀HCl洗涤，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)。得到固体0.246g，产率83％。
[α]23D：-1.13(c＝0.7，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.45-7.2(m，30H)，6.81(m，2H)，6.35(m，1H)，5.54(m，2H)，5.37(dd，J＝7.0Hz 15.6Hz，1H)，5.23(m，1H)，4.49(dd，J＝5.5Hz 8.5Hz，1H)，4.38(dd，J＝7.0Hz 10.1Hz，1H)，4.23(m，1H)，4，02-4.10(m，4H)，3.90(m，1H)，2.87(m，1H)，2.62(m，2H)，2.52(m，1H)，2.01(m，6H)，1.68(d，J＝6.1Hz，3H)，1.45(s，9H)，0.96-0.60(m，14H)，0.04(s，9H)ppm.
实施例18
(3S，9S，12R，16S)-6-(Z)-丙烯基-3，12-二异丙基-16-[(E)-4-三苯甲硫基-1-丁烯基]-9-(三苯甲硫基)甲基-1-氧杂-4，7，10，13-四氮杂环十六环烷-2，5，8，11，14-戊酮(21)的合成方法：
化合物20(0.115g，0.15mmol)的无水二氯甲烷(5ml)溶液中，加入1ml三氟乙酸，室温下搅拌2小时。减压旋干，加入5ml甲苯再旋干，除去大量三氟乙酸。粗产物直接投入下一步。
氩气保护下，上一步的粗产物用20ml无水DMF溶解，缓慢滴入HATU(0.285g，0.75mmol)，HOAt(0.102g，0.75mmol)，DIPEA(0.25ml，1.5mmol)的无水DMF溶液中。30℃搅拌3天。反应液体系浓度为0.001mol/L。减压旋干DMF，乙酸乙酯溶解，依次用稀HCl洗涤，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，残留物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇＝20∶20∶1)，得到固体0.042g，产率52％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.22(m，30H)，6.40(q，J＝7.0Hz，1H)，5.76(m，1H)，5.53(m，1H)，5.32(dd，J＝7.5Hz 15.6Hz，1H)，4.08(d，J＝7.5Hz，1H)，3.83(d，J＝9.1Hz，1H)，3.57(m，1H)，2.84(dd，J＝8.5Hz 13.1Hz，1H)，2.76-2.60(m，2H)，2.41(m，1H)，2.32-2.09(m，4H)，2.00(m，2H)，1.89(m，1H)，0.91(d，J＝6.5Hz，6H)，0.86(d，J＝7.0Hz，3H)，0.83(d，J＝6.5Hz，3H)ppm.MS m/z：1028(M+H+)，1050(M+Na+).
实施例19
(E)-(1S，4S，10S，21R)-7-(Z)-烯丙基-4，21-二异丙基-2-氧杂-12，13-二硫-5，8，20，23-四氮杂-二环[8.7.6]反式-16-烯-3，6，9，19，22-戊酮(22)的合成方法：
室温下，将I2(0.228g，0.9mmol)溶解在甲醇溶液中，缓慢加入化合物21(0.368g，0.3mmol)甲醇溶液，搅拌1小时。饱和NaS2O3淬灭反应，旋干甲醇，CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥。过滤，减压浓缩，残留物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到固体0.115g，产率51％。
[α]23D：39(c＝0.10，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3∶CD3OD＝9∶1)：δ6.22(q，J＝7.0Hz，1H)，5.61-5.45(m，3H)，4.52(dd，J＝5.0Hz 11.1Hz，1H)，4.33(d，J＝4.1Hz，1H)，3.81(m，1H)，3.01(m，3H)，2.86(m，1H)，2.70(m，1H)，2.50(m，3H)，2.20(m，1H)，2.02(m，1H)，1.594(d，J＝7.0Hz，3H)，0.94(d，J＝7.1Hz，3H)，0.92(d，J＝7.1Hz，3H)，0.86(d，J＝7.0Hz，3H)，0.83(d，J＝7.0Hz，3H)ppm；MS m/z 541(M+H+)，563(M+Na+).
Claims (8)
1.一种结构如下的组蛋白去乙酰化酶抑制剂FK228的合成方法，其特征是：
其中原料1、6、12和13以及反应中间体2、3、4、5、7、8、9、10、11、12、14、15、16、17、18、19、20、21具有以下结构：
以保护的半胱氨酸1和苏氨酸甲酯为原料，加入缩合剂和有机碱，反应得到化合物2，再与有机碱反应，得到的产物继续与保护的缬氨酸、缩合剂、有机碱反应得到化合物3。化合物3、对甲磺酰氯和有机碱反应得到的产物继续与有机碱反应得到化合物4。化合物4和无机碱反应，得到化合物5。L-苹果酸6经甲酯化、再与硼氢化钠和醋酸溶液反应得到化合物7，再与叔丁基二甲基氯硅烷和有机碱反应，得到化合物8。化合物8和无机碱反应得到的化合物酸，再与三甲硅基乙醇、缩合剂和有机碱反应得化合物9。化合物9和樟脑磺酸反应得化合物10，再经氧化得化合物11。化合物12、13和有机碱反应得到的中间体，再用氧化剂氧化得到化合物14。化合物14和樟脑磺酸反应得到化合物15，15与三苯基甲硫醇，三苯基膦，缩合剂反应得到化合物16。化合物11、化合物16和有机碱反应得到化合物17，化合物17和樟脑磺酸反应得到化合物18。化合物18与Fmoc保护的氨基酸、缩合剂和有机碱反应得到化合物19。化合物19和有机碱反应得到游离氨基化合物，再与化合物5、缩合剂和有机碱反应得到化合物20。化合物20依次和酸、有机碱反应得到大环前体，再与缩合剂和有机碱反应得到21。化合物21和碘反应，最后得到目标化合物22(FK228)。
2.根据权利要求1所述的FK228化学合成方法，其特征是，所述有机溶剂可以是二氯甲烷、四氢呋喃、DMF、乙二醇二甲醚、1，-二氯乙烷、DMP、甲醇、乙醇、石油醚、正己烷或乙醚等。
3.根据权利要求1所述的FK228化学合成方法，其特征是，所述的有机碱是咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、二甲基吡啶、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、N-甲基吗啉、DABCO、四丁基氟化铵或吡啶。
4.根据权利要求1所述的FK228化学合成方法，其特征是，所述的无机碱是氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。
5.根据权利要求1所述的FK228化学合成方法，其特征是，所述的缩合剂是DCC、EDC、HATU、HOAt、HOBt、HBTU或PyBOP。
6.根据权利要求1所述的FK228化学合成方法，其特征是，所述的氧化剂是Dess-Martin氧化剂、Swern氧化剂、间氯过氧苯甲酸、PDC或PCC。
7.根据权利要求1所述的FK228化学合成方法，其特征是，所述的酸是三氟乙酸、盐酸、硫酸或硝酸。
8.根据权利要求1所述的FK228化学合成方法，其特征是：(1)在有机溶液中和0℃～室温下，化合物1、苏氨酸甲酯、缩合剂和有机碱的摩尔比为1.0∶1.0～2∶1.0～5∶1.0～5，其中，反应缩合剂优选用EDCI，有机碱优选用二异丙基乙胺。(2)在0℃～室温下，其中化合物2、缬氨酸、缩合剂和有机碱的摩尔比为1.0∶1.0～2∶1.0～5∶1.0～5，反应缩合剂优选用EDCI，有机碱优选用二异丙基乙胺。(3)在0℃～室温下，其中，化合物3、对甲磺酰氯和有机碱的摩尔比为1.0∶1.0～2∶1.0～10，反应有机碱优选用三乙胺和DABCO。(4)在0℃～室温下，其中，化合物4、无机碱的摩尔比为1.0∶1.0～5，反应无机碱优选用氢氧化锂。(5)惰性气体保护，0℃～室温下，其中，L-苹果酸甲酯、硼氢化钠和醋酸的摩尔比为1.0∶1.0～1.3∶1.0～1.3，其中，反应有机溶剂优选用四氢呋喃，优选氩气保护。(6)在0℃～50℃下，其中，化合物7、叔丁基二甲基氯硅烷和有机碱的摩尔比为：1.0∶2.0～3.0∶2.0～3.0，反应有机碱优选用咪唑。(7)在0℃～室温下，其中，化合物8和无机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～1.5；无机碱优选用氢氧化钾或氢氧化锂。(8)惰性气体保护，化合物酸、三甲硅基乙醇、缩合剂和有机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～5∶1.0～5∶1.0～5，缩合剂优选用DCC，有机碱优选用DMAP，优选氩气保护。(9)在-40℃～0℃下，其中，化合物9和樟脑磺酸的摩尔比为：1.0∶0.05～0.5。(10)在25℃～100℃下，其中，化合物12、化合物13、有机碱和氧化剂的摩尔比为：1.0∶1.0～2.0∶1.0～3∶2.0～10。有机碱优选用三乙胺，氧化剂优选用间氯过氧苯甲酸。(11)在-40℃～0℃下，其中，化合物14和樟脑磺酸的摩尔比为：1.0∶0.05～0.5。(12)惰性气体保护，在25℃～100℃下，其中，化合物15，三苯基膦，缩合剂的摩尔比为：1.0∶1.0～2.0∶1.0～3.0。缩合剂优选用DEAD，优选氩气保护。(13)惰性气体保护，在-78℃～0℃下，其中，化合物10和氧化剂的摩尔比为：1.0∶1.0～5。氧化剂优选用Swern氧化剂，优选氩气保护。(14)惰性气体保护，在-78℃～0℃下，其中，化合物11、化合物16和有机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～2.0∶1.0～1.8。有机碱优选用NaHMDS，有机溶剂优选用DMF，优选氩气保护。(15)在-40℃～0℃下，其中，化合物17和樟脑磺酸的摩尔比为有机碱优选用NaHMDS，有机溶剂优选用DMF，：1.0∶0.05～0.5。(16)在0℃～室温下，其中，化合物18、Fmoc保护的氨基酸、缩合剂和有机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～5∶1.0～5∶1.0～5。缩合剂优选用EDC，有机碱优选用二甲基乙二胺。(17)化合物19和有机碱的摩尔比为：1.0∶0.1～5。在0℃～室温下，游离氨基化合物、化合物5、缩合剂和有机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～2.∶1.0～5∶1.0～5。缩合剂优选用HATU、HOAt，有机碱优选用二甲基乙二胺。(18)在0℃～室温下，其中，化合物20和酸、有机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～10∶1.0～10。其中酸优选三氟乙酸，有机碱优选四丁基氟化铵。(19)惰性气体保护，在0℃～室温下，其中，大环前体化合物、缩合剂和有机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～20∶1.0～20。有机溶剂优选用DMF，缩合剂优选用HATU，HOAt，有机碱优选用二甲基乙二胺，优选氩气保护。(20)在0℃～室温下，其中，化合物21和碘的摩尔比为：1.0∶1.0～3，有机溶剂优选用甲醇溶剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20111214 |