CN109134511B - C19位氟代的Largazole类似物、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属制药领域，涉及式(I)所示的海洋天然产物环酯肽即海洋天然产物Largazole的氟代类似物、其制备方法和制药用途经，体外HDACs的抑制活性测试，结果显示，本发明所述的化合物具有强的、选择性的抑制HDACs的作用，进一步，含有本发明的化合物的药物或其组合物可制备抗肿瘤治疗剂。

Description

C19位氟代的Largazole类似物、其制备方法和用途
技术领域
本发明属制药领域，涉及一种新的海洋天然产物环酯肽(即海洋天然产物Largazole)的氟代类似物、其制备方法及含有该化合物的药物或其组合物作为抗肿瘤治疗剂的用途。
背景技术
据资料显示，癌症从发现到今天，已成为继心脑血管疾病之后的又一危害人类身体健康的重大疾病，从20世纪70年代以来，我国癌症发病及死亡人数一直曾上升趋势，预计到2020年肿瘤年发病人数更将高达300万人次，而年死亡人数也会达到250万人次，在我国城镇居民中癌症已占死因首位，因此，研究与发现低毒高效的肿瘤治疗药物，具有重要的临床及商业价值。
目前在临床上常用的抗肿瘤有80多种，随着人们对肿瘤研究的不断深入，使人们认识到传统的具有细胞毒性的化疗药物，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对人体某些正常的组织、器官和细胞如骨髓、消化道、肝、肾等带来更大的伤害，这些都极大的制约了这些传统化疗药物的临床应用。目前新型抗肿瘤药物的开发正在从传统细胞毒药物转向针对癌症细胞内异常的信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物，即分子靶向治疗药。随着对肿瘤信号网络的不断认识，已开发出一些的分子靶向药物，并进入了临床应用，取得了显著成绩。其中，组蛋白去乙酰化酶 (Histone deacetylase，HDACs)对肿瘤细胞生长调控具有重要作用的一种蛋白，组蛋白乙酰化转移酶(histone acetylases，HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases,HDACs)负责调控核心组蛋白乙酰化和去乙酰化的动态平衡，从而保证人体细胞的正常功能，不致发生癌变。但是，研究证实，在大多肿瘤细胞内 HDACs都呈现过度表达，而导致组蛋白呈现低乙酰化状态，组蛋白乙酰化状态的失衡与肿瘤的发生和发展有这密切关系，并且发现HDACs抑制剂主要通过阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制血管新生、诱导自我吞噬、发挥协同作用等作用机制，可以达到治疗癌症的目的。
迄今为止己经发现的HDACs抑制剂按结构主要有以下几种类型:1.短链脂肪酸类，包括丁酸、苯丁酸和异戊酸及其盐类；2.羟肟酸类，包括trichostatin A (TSA)和伏利诺他(SAHA)及其衍生物CBHA和MM232等；3.不含环氧酮基的环四肽类结构，包括FR90I228,apicidin和包含环氧酮基的环四肽类结构，包括trapoxin B等；4.酰胺类，包括MS-275,CI-994和cso55等(如下式所示)。
Figure BDA0001324453420000021
研究发现在哺乳动物细胞中HDACs共有18个HDAC的亚型，根据与酵母菌HDAC序列的同源性，分为4大类：第I类HDAC家族包括HDAC1、 HDAC2、HDAC3和HDAC8，与酵母菌Rpd3蛋白相似；第II类HDAC家族包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10，与酵母菌 Hda1蛋白相似；第III类HDAC家族与酵母菌的转录抑制因子Sir2序列相近；第IV类只有HDAC11一种，其中I、II和IV类的HDAC家族为Zn2 +依赖型靶标，而III类HDAC为保守的尼克酰胺腺嘌呤双核苷酸(NAD+) 依赖型靶标。
已发现的HDACs抑制剂大多数对于HDACs亚型的选择性不佳，导致较多的潜在不良反应逐渐暴露出来，如伏利诺他(SAHA)对HDAC1～HDAC9显示的活性基本相当，导致如红细胞减少、血小板减少及心电图异常等，这都极大的制约了它们的临床疗效。而随着对HDAC与肿瘤发生、发展研究的不断深入探讨，特别是对HDACs各个亚型结构和功能的不断被揭示，单个亚型或者是属于同一类的多个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂在发挥疗效和减少副作用上更具优势。
目前已在临床应用的HDACs抑制剂药物主要有：伏利诺他(vorinostat, SAHA)，它对HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC6、HDAC7、HDAC9 和HDAC10都有较高的抑制活性，该化合物于2006年被美国FDA批准用于治疗皮肤T淋巴细胞瘤，而同类羟肟酸类HDACs抑制剂Belinostat也于2014年被美国FDA批准临床应用；罗米地辛(romidepsin,FK-228)归属于第I型的选择性HDAC抑制剂，对HDAC I型具有较好的选择性抑制作用，它对于HDAC 2 和HDAC1的抑制活性要比对HDAC4和HDAC6抑制活性的要强，其结构中的二硫键在体内被还原成巯基后发挥于金属离子的结合作用，于2010年被美国 FDA批准用于临床治疗的CTTL患者；西达苯胺，为酰胺类HDACs抑制剂于 2015年1月在中国批准上市，用于治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。
海洋天然产物Largazole是由佛罗里达州立大学的天然物质研究院HendrinkLuesch等人从海洋蓝藻Symploca spp.中首次分离得到的一个具有十六元环肽内酯结构天然产物，并证实它是一种强效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，尤其是对I 型的组蛋白去乙酰化酶具有极好的选择性抑制作用，能够有效地抑制肿瘤细胞的增殖，临床前的研究表明合适剂量的Largazole能够选择性地杀死肿瘤细胞而对正常细胞不产生影响(J.Am.Chem.Soc.2008,130,13506)，它与具有16元大环结构的罗米地辛(romidepsin,FK-228)相似，水解它的硫酯侧链能够产生一个与 FK228在体内发挥药物活性结构相似的活化硫醇结构，该活化硫醇可以协调到催化Zn2+的组蛋白去乙酰化酶中(Org.Lett.2010,12,1368)。
Figure BDA0001324453420000041
Largazole因其独特的结构、良好的药理活性以及特异的靶向性，其一经发现报道，就掀起了对其进行的结构修饰的热潮，到目前为止已有大量关于其合成改造和代谢活性的相关报道(Nat.Prod.Rep.2012,29,449)，同时，Largazole游离硫醇与HDAC8复合物的X-衍射晶体结构也公开报道(J.Am.Chem.Soc.2011, 133,12474)。但关于Largazole氟代类似物的研究尚未见报道，大量的新药开发研究发现，在活性分子中引入F元素往往可以增加其活性及体内代谢稳定性，其原因在于：1.氟原子和氢原子的大小很接近，引入后分子大小和形状几乎没有发生变化；2.氟原子的引入使非极性的碳碳双键(C＝C)产生了极性；3.强负电性的F原子可以参与形成氢键；4.氟原子的引入可以产生强亲脂性作用，尤其利于透过细胞膜；5.在双键上引入一个F原子会比普通的C＝C双键更稳定，对酶的耐受性更强。因而在活性分子开发中，尤其是在烯烃双键上引入氟原子，往往产生意想不到的效果。
尽管Largazole因已被证实是一个抗肿瘤治疗剂，但进一步的结构修饰以改善其抑制HDACs效果、降低其毒性和理化性质仍是必要的。基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种具有抗肿瘤作用的Largazole氟代类似物、其制备方法和含有该化合物的药物或其组合物作为抗肿瘤治疗剂的用途。
发明内容
本发明的目的是基于现有技术的现状，拟提供一种具有抗肿瘤作用的 Largazole氟代类似物，具体涉及一种新的海洋天然产物环酯肽(即海洋天然产物Largazole)的氟代类似物、其制备方法及含有该化合物的药物或其组合物作为抗肿瘤治疗剂的用途。
本发明提供了一种由通式(I)表示的化合物或其盐：
Figure BDA0001324453420000051
其中：
R1选自H，R3，R3S，R3SS，R3CO，R3NHCO，(R3O)2P(O)；
R2选自H，Me，Et，Me2CH，MeS，MeSCH2，MeO，MeOCH2，Bn；
R3选自氢，C1-C10的烷基，芳香基，其中C1-C10的烷基链上碳原子可被1-5 个氧原子代替；或者C1-C10的烷基上可以连接着芳香基；或者R3也可选自C1-C10的烷基和芳基的组合，或者C1-C10的烷基和芳基成环的组合；
通式(I)的大环的内酯立体构型,即C-16位的立体构型可以是R或S-构型。
另外，本发明还公开了通式(I)所述化合物的制备方法，按照如下合成路线进行：
Figure BDA0001324453420000061
其中，在涉及通式(I)所述化合物的制备方法中，
第二步：化合物炔与亚碘酰苯在合适溶剂和反应温度条件下，通过四氟硼酸和催化量的氧化汞的作用，生成相应的炔基碘盐3，所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、 THF、乙醚、甲苯等非质子性有机溶剂，所述的反应温度为0-100℃；
第三步：炔基碘盐3与氢氟酸水溶液在合适的溶剂与温度下，通过加成反应得到氟代的烯基碘盐4，所述的氢氟酸水溶液的百分浓度为20％-50％，所述的溶剂为氯甲烷、氯仿、THF、乙醚、甲苯等等非质子性有机溶剂，所述的反应温度为 50-100℃；
第四步：氟代烯基碘盐4与一氧化碳气体，在合适的温度与溶剂下，经钯催化剂，碱处理，经插酯化反应得到β-氟-α,β不饱和酯5，其中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水等质子性有机溶剂，所述的反应温度0℃-100℃；
第五步：β-氟-α,β不饱和酯5，经还原反应制备相应的氟代烯烃醇6,，所述的还原反应是指氟代烯烃酯类化合物5，在合适溶剂和反应温度条件下，经还原剂二异丁基氢化铝还原，制备氟代烯烃醇6；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯等非质子性有机溶剂，所述的反应温度为-78℃-100℃；
第六步：氟代烯烃醇6，经取代反应，转化为相应的含巯基的氟代烯烃醇7，在合适溶剂和反应温度条件下，经强碱与三苯基甲硫醇作用，转化为相应的含巯基的氟代烯烃醇7，其中所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、DMF等非质子性有机溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；
第七步：氟代烯烃醇7在合适的溶剂与温度下经氧化反应转化为相应β-氟-α, β不饱和醛8，所述的氧化反应的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸,所述的溶剂为DMSO, 所述的反应温度为20℃-50℃；
第八步：β-氟-α,β不饱和醛8经不对称羟醛缩合反应制备相应的氟代烯烃醇 9，所述的不对称羟醛缩合反应是指β-氟-α,β不饱和醛8，在合适溶剂和反应温度条件下，经四氯化钛、DIPEA和带有手性辅基的乙酰亚胺处理，制备氟代烯烃醇的9R或9S异构体，或者是它们的混合物，其中所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷等非质子性有机溶剂，所述的反应温度为-100℃-50℃；
第九步：9S经胺解反应制备相应的氟代烯烃醇10，所述的胺解反应是指9S，在合适溶剂和反应温度条件下，经DIPEA、DMAP或Et3N作用，与取代的噻唑胺类化合物或其复合盐反应，制备相应构型的氟代烯烃醇10，其中所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、DMF等非质子性有机溶剂，所述的反应温度为-10 ℃-100℃；
第十步：化合物10经缩合反应制备相应的含噻唑类杂环的氟代烯烃酯11，所述的缩合反应是指化合物10，在合适溶剂和反应温度条件下，经DIPEA、DMAP 和2,4,6-三氯苯甲酰氯的作用下，与带有氨基保护基的缬氨酸反应，制备相应构型的含噻唑类杂环的氟代烯烃酯11，其中所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、DMF等非质子性有机溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；
第十一步：11经水解反应、脱保护基反应、分子内缩合关环反应制备相应构型的氟代烯烃取代的大环化合物12；
所述的水解反应是指化合物11，在碱性条件下发生选择性的甲酯水解，经中和获得相应中间体酸，所述的碱性条件是指用碱如KOH、NaOH、LiOH、Ba(OH)2或Bu3SnOH等，在极性溶剂如1,2-二氯乙烷、THF、1,4-二氧六环、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、异丙醇、水等溶剂中或上述溶剂组合的混合溶剂，所述的反应条件包括反应温度，优选的是反应温度为-10℃-50℃；
所述的脱保护基反应是指化合物11经水解反应获得的相应中间体酸，再经脱保护基反应制备相应的含羧基的有机胺化合物，所述的脱保护基反应是指相应中间体酸用三氟乙酸，在有机溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、1,4-二氧六环、 DMF、DMSO、甲醇、乙醇或异丙醇等溶剂中，控制反应温度如-10℃-50℃，可以将中间体中氨基保护基选择性地脱除，制备相应含羧基的胺类化合物；
所述的分子内缩合关环反应是指化合物11经水解反应、脱保护基反应制备的相应含羧基的有机胺化合物，再经分子内缩合关环反应制备大环化合物12，所述的分子内缩合关环反应是指经水解反应、脱保护基反应制得的含羧基的有机胺化合物在缩合剂存在下，所述的缩合剂如HATU、HOAT、HOBt、DIPEA或者前三者的任意组合，在合适的有机溶剂如：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、1,4- 二氧六环、DMF、DMSO或乙腈等溶剂中，控制反应温度如-10-100℃，可以制备大环化合物12；
第十二步：相应构型的氟代烯烃类的大环化合物12经巯基保护基的脱除反应制备C-18位氟代的Largazole类似物硫醇，所述的巯基保护基的脱除反应是指大环化合物12，在有机溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、1,4-二氧六环、DMF、 DMSO或乙腈等溶剂中，在优选的反应温度范围内如-10-100℃，经三异丙基硅烷和三氟乙酸单独或协同作用下，发生巯基保护基的脱除，获得游离的硫醇，即 C-18位氟代的Largazole类似物硫醇；
第十三步：酰化反应制备Largazole的氟代烯烃类似物，所述的酰化反应是指游离的硫醇化合物13，在有机溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、1,4-二氧六环、DMF、DMSO或乙腈等溶剂中，在优选的反应温度范围内如-10-100℃，在碱的作用下，与酰化试剂发生酰化反应合成Largazole的氟代烯烃类似物，所述的碱包括无机碱或有机碱，如NaHCO3、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3，或三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、DMAP等，所述的酰化剂指的是C1-10的烷基酰氯、芳基酰氯、C1-10烷氧基碳酰氯、C1-10烷胺基碳酰氯、芳基氧基碳酰氯、芳基胺基碳酰氯或二烷氧基磷酰氯；
另一方面，本发明的制备方法中，在第九步中，如选用9R为原料，随后按照前文所述步骤，也可以制备C-16位立体构型相反的氟代Largazole类似物；
其中在上文所述中，涉及了有关官能团、化学试剂或溶剂代号，参照国际通用命名规则或通用习惯，有关官能团、化学试剂或溶剂代号定义如下：
Ac：Acetyl；
Boc：tert-Butoxycarbonyl；
DIBALH：Diisobutylaluminium hydride；
DCE：Dichloromethane；
DCM：Dichloromethane；
DIPEA：Diisopropylethyamine；
DME：1,2-Ethanedioldimethylether；
DMAP：4-Dimethylamino pyridine；
DMF：N,N-Dimethylformamide；
DMP：Dess-Martin periodinane；
DMSO：Dimethylsulfoxide；
DPPA：Diphenylphosphonic azide；
DMPU：1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone；
EA：Ethyl Acetate；
EDCI：Dimethylaminopropyl-N’-enthylcarbodiimide hydrochloride；
Fmoc：9-Fluorenylmethylformyl；
HATU：2-(7-Aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium
Hexafluorophosphate；
HOAT：1-Hydroxy-7-azabenzotriazole；
HOBT：1-Hydroxybenzotriazole；
LDA：Lithium diisopropylamide；
MeCN：Acetonitrile；
NaHMDS：Sodiumbis(trimethylsilyl)amide；
Py：Pridine；
THF：Tetrahydrofuran；
TIPS：Triisopropylsilane；
TFA：Trifluoroacetic acid；
TMSOTf：Trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate；
Tol：Toluene。
本发明对所述的部分化合物进行了体外HDACs的抑制活性测试，分别考察其对6种商业购得的HDACs(如：HDAC1,2,3,6,8和10)的抑制活性，并与 Largazole作比较；结果显示，本发明所述的化合物具有强的、选择性的抑制 HDACs的作用；代表性的化合物对HDACs的IC50值如表1所示；
表1
Figure BDA0001324453420000101
本发明还提供了所述的化合物和一种以上的辅药组成的药物成分，其中药物成分中含有通式所述的化合物，进一步所述，药物成分用于抑制哺乳动物细胞增殖，即给患有肿瘤的哺乳动物服用治疗有效剂量的通式所述的药物，其中哺乳动物患有的肿瘤包括实体瘤，癌，淋巴瘤，霍奇金病，肿瘤疾病，新生瘤疾病等。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的本发明通式化合物或其盐和药学载体，在制备抗肿瘤药物中的用途。换言之，本发明提供了含有效剂量的上述化合物的组合物，本发明的中通式(I)所示化合物的盐可以是游离形式和酸式加成盐或羧酸盐的形式；酸式加成盐的例子包括无机酸盐如：硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等，或者有机酸盐如酒石酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐等。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
实施例1C-19位氟代的Largazole氟代类似物的合成
Figure BDA0001324453420000111
第一步:化合物2的合成
Figure BDA0001324453420000112
取洁净干燥500mL茄形反应瓶，氩气保护，加入3-丁炔-1-醇(7.5mL，100 mmol)与DMAP(15.8g，130mmol)，100mL无水DCM溶解，加入TsCl(22.8 g，120mmol)室温下搅拌2h，加入1MHCl溶液(150mL)淬灭反应，分液，水相用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱条件：PE/EA＝10:1)得无色粘稠液体 21g，产率93％
Rf＝0.26(PE/EA＝10:1)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.0Hz,2H), 7.36(d,J＝8.0Hz,2H),4.10(t,J＝6.9Hz,2H),2.56(td,J＝7.0,2.4Hz,2H),2.46 (s,3H),1.98(t,J＝2.4Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ145.02,132.85, 129.91,127.96,78.40,70.78,67.46,21.65,19.45.ESI-MS(m/z):225.0[M+H]+. HRMS-ESI(m/z):[M+Na]+.Calcd.ForC11H13O3S:225.0580,found:225.0581.
第二步:合成化合物3
Figure BDA0001324453420000113
取一洁净干燥500mL茄形反应瓶，加入亚碘酰苯(24.2g，110mmol)和HgO(109mg，0.5mmol)，200mL DCM后加入48％HBF4溶液(80mL，600 mmol)，室温下搅拌20min至亚碘酰苯完全溶解，加入化合物2(22.4g，100 mmol)，室温下搅拌4h至原料炔完全消失(TLC监测)，反应完全后，加入1M NaBF4溶液200mL，分液，水相用DCM萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩的褐色粘稠液体。向浓缩液中加入10mL DCM 再加入60mL PE，室温下搅拌10min，得褐色固体沉淀，静止，弃去上清液，加入10mL DCM，60mL PE，搅拌得褐色固体沉淀，弃去上清液，如此重复三次得粗品，粗品用油泵抽干得褐色固体；
第三步:合成化合物4
Figure BDA0001324453420000121
150mLCHCl3溶解化合物3，加入20％HF溶液(100mL，1000mmol)60 ℃下加热回流5h(TLC监测，展开体系：DCM/MeOH＝10:1)，反应完全后加入1M NaBF4溶液200mL，分液，水相用DCM萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩的褐色粘稠液体。向浓缩液中加入10mL DCM再加入60mLPE，室温下搅拌10min，得褐色固体沉淀，静止，弃去上清液，加入10mL DCM，60mL PE，搅拌得褐色固体沉淀，弃去上清液，如此重复三次得粗品。粗品用油泵抽干得褐色固体，称重得37.4g，两步收率70％；
第四步:化合物5的合成
Figure BDA0001324453420000122
取一洁净干燥250mL三口反应瓶，氩气保护，加入PdCl2(247mg，1.4mmol) 和NaHCO3(5.9g，70mmol)，60mL无水甲醇溶解。取一充满CO气体的气球，抽气换气三次使反映瓶里充满CO气体，60mL无水甲醇溶解化合物4，加入到反应液中，30℃反应2h。停止反应，反应液用乙醚萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱条件：PE/DCM/EA＝4:1:1)得无色粘稠液体10.6g，产率50％；
Rf＝0.20(PE/DCM/EA＝4:1:1)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.3 Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),5.22(d,J＝33.0Hz,1H),4.21(t,J＝6.2Hz,2H), 3.72(s,3H),2.64(dt,J＝16.7,6.2Hz,2H),2.46(s,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3) δ166.08(d,J＝285.4Hz),163.36,145.27,132.53,130.01,127.94,101.30(d,J＝4.5 Hz),64.79,51.50,33.05(d,J＝25.7Hz),21.67.ESI-MS(m/z):325.0[M+Na]+. HRMS-ESI(m/z):[M+Na]+Calcd.ForC13H15O5SNa:325.0516,found:325.0527. 第五步:化合物6的合成
Figure BDA0001324453420000131
取一洁净干燥250mL茄形反应瓶，氩气保护，加入化合物5(3.3g，11mmol)， 20mL无水DCM溶解，水浴，滴加DIBAL(18mL，27mmol)，室温下反应1h，冰浴，缓缓滴加无水甲醇淬灭反应，待无气泡冒出后，缓缓滴加1M HCl溶液，直至无气泡冒出，加入1M HCl溶液(80mL)，分液，水相用DCM萃取(50mL ×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱条件：PE/DCM/EA＝2:1.5:0.7)得无色粘稠液体2.8g，产率95％；
Rf＝0.24(PE/DCM/EA＝2:1.5:0.7)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝ 8.2Hz,2H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),4.88(dt,J＝36.5,7.1Hz,1H),4.27–4.02(m, 4H),2.51(dt,J＝17.6,6.4Hz,2H),2.43(s,3H),1.81(s,1H).13C NMR(151MHz, CDCl3)δ156.07(d,J＝258.2Hz),145.09,132.79,129.93,127.92,108.09(d,J＝ 21.1Hz),65.89,55.37(d,J＝7.6Hz),32.11(d,J＝27.2Hz),21.65.ESI-MS(m/z): 297.0[M+Na]+.HRMS-ESI(m/z):[M+Na]+Calcd.For C12H15FO4SNa:297.0567, found:297.0576.
第六步:化合物7的合成
Figure BDA0001324453420000132
取一洁净干燥100mL茄形反应瓶，氩气保护，TrtSH(2.4g，8.6mmol)， 30mL无水THF溶解，滴加NaHMDS溶液(4.3mL，8.6mmol)室温下反应20 min，20mL无水THF溶解化合物6(2.0g，7.3mmol)加入到反应液中，室温下反应2h，40mL饱和NH4Cl淬灭反应，DCM萃取(40mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱条件： PE/DCM/EA＝10:5:2)得白色固体2.5g产率90％；
Rf＝0.31(PE/DCM/EA＝10:5:2)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51–7.01(m, 15H),4.71(dt,J＝36.5,7.2Hz,1H),4.13(dd,J＝7.1,3.8Hz,2H),2.35(t,J＝7.5 Hz,2H),2.08(dt,J＝17.6,7.5Hz,2H),1.61(d,J＝3.8Hz,1H).13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ159.52(d,J＝259.7Hz),144.64,129.54,127.92,126.70,105.93(d, J＝13.7Hz),66.83,55.52(d,J＝7.6Hz),31.47(d,J＝27.2Hz),28.25.ESI-MS (m/z):401.0[M+Na]+.HRMS-ESI(m/z):[M+Na]+Calcd.For C24H23FOSNa: 401.1346,found:401.1358.
第七步:化合物8的合成
Figure BDA0001324453420000141
取一洁净干燥100mL茄形反应瓶，加入化合物7(2.5g，6.6mmol)，20mL 无水DMSO溶解，加入IBX(3.7g，13.2mmol)，40℃下搅拌5min反应完全，停止反应并转移到500mL反应瓶中，加入30mLDCM和200mL水并产生大量白色沉淀，硅藻土助滤，滤饼用DCM冲洗(20mL×3)，滤液分液，水相用DCM 萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱条件：PE/DCM/EA＝30:10:0.5)得白色固体2.3g，收率93.0％；
Rf＝0.26(PE/DCM/EA＝30:10:0.5)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(d,J＝ 7.7Hz,1H),7.67–6.88(m,15H),5.72(dd,J＝36.0,7.6Hz,0H),2.44(t,J＝7.5Hz, 2H),2.17(dt,J＝17.5,7.4Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ188.39,177.36(d, J＝258.2Hz),174.61,144.33,129.49,128.04,126.89,110.83(d,J＝3.0Hz),67.21, 32.23(d,J＝24.2Hz),27.30.ESI-MS(m/z):399.0[M+Na]+.HRMS-ESI(m/z): [M+Na]+Calcd.ForC24H21FOSNa:399.1189,found:399.1187.
第八步:化合物9的合成
Figure BDA0001324453420000142
取一洁净干燥100mL茄形反应瓶，氩气保护，加入辅剂(1.96g，7.8mmol)，30mL无水DCM溶解，冰盐浴，滴加TiCl4(1.4mL,13mmol)，搅拌0.5h，成黄色悬浊液，-40℃低温反应浴冷却10min，滴加DIPEA(2.2mL,13mmol)，-40℃下搅拌2h，-90℃低温搅拌浴中冷却10min，30mL无水DCM溶解化合物8 (2.3g，3.0mmol)，滴加入反应液中，-90℃下反应2h，饱和NH4Cl溶液淬灭，恢复至室温，分液，水相用DCM萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥20min，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱条件： PE/DCM/EA＝32:8:2)得到黄色泡沫状固体。产物1(Rf＝0.25)1.80g，产率44.2％，产物2(Rf＝0.18)1.89g，产率46.3％；
产物1(9R))：Rf1＝0.25(PE/DCM/EA＝32:8:2)1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.56–6.70(m,20H),5.36(ddd,J＝10.8,7.1,4.0Hz,1H),4.96(td,J＝8.6,3.0Hz, 1H),4.66(dd,J＝36.5,8.5Hz,1H),3.59(dd,J＝17.9,8.6Hz,1H),3.33(dd,J＝ 10.7,6.3Hz,1H),3.32–3.24(m,1H),3.19(dd,J＝13.2,4.0Hz,1H),3.14(s,1H), 3.07–2.94(m,1H),2.86(d,J＝11.5Hz,1H),2.52–2.23(m,2H),2.21–1.95(m, 2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ201.22,172.77,158.81(d,J＝261.2Hz),144.61, 136.32,129.52,129.41,128.92,127.92,127.26,126.69,108.14(d,J＝12.1Hz), 68.16,66.80,62.46,62.42,45.53,36.75,32.03,31.42(d,J＝27.2Hz),28.15.
产物2(9S)：Rf2＝0.18(PE/DCM/EA＝32:8:2)
Figure BDA0001324453420000151
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53–6.80(m,20H),5.33(ddd,J＝10.8,7.0,3.9Hz, 1H),5.10–4.96(m,1H),4.67(dd,J＝36.6,8.4Hz,1H),3.54(dd,J＝17.9,3.2Hz, 1H),3.35(dd,J＝17.8,8.3Hz,1H),3.29(dd,J＝11.6,7.2Hz,1H),3.20(dd,J＝ 13.2,3.9Hz,1H),3.01(dd,J＝13.1,10.5Hz,1H),2.84(s,1H),2.82(d,J＝11.5Hz, 1H),2.34(td,J＝7.5,4.2Hz,2H),2.19–2.00(m,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3) δ201.19,172.30,158.67(d,J＝259.7Hz),144.60,136.37,129.51,129.41,128.91, 127.92,127.26,126.69,108.14(d,J＝12.1Hz),68.30,66.79,62.08(d,J＝4.5Hz), 45.73,36.76,32.02,31.39(d,J＝27.2Hz),28.14.ESI-MS(m/z):650.4[M+Na]+. HRMS-ESI(m/z):[M+Na]+Calcd.For C36H34FNO2S3Na:650.1628,found: 650.1621.
第九步:化合物10的合成
Figure BDA0001324453420000161
取一洁净干燥100mL茄形反应瓶，氩气保护，加入噻唑并噻唑啉化合物(560 mg，1.45mmol)和DMAP(444mg，3.63mmol)，20mL无水DCM溶解，室温下搅拌5min，10mL无水DCM溶解原料醇9S(760mg，1.21mmol)，滴加到反应液中，室温搅拌2h，加入20mL饱和NH4Cl淬灭反应，分液，水相用 DCM萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱条件：DCM/EA＝1:1to DCM/MeOH＝35:1) 得白色泡沫状固体584mg，产率70％；
Rf＝0.29(DCM/EA＝1:1)
Figure BDA0001324453420000163
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.93(s,1H),7.51–7.15(m,15),7.12(brs,1H),4.90(td,J＝7.9,3.8Hz,1H),4.70 (ddd,J＝20.0,16.0,4.0Hz,1H),4.63(dd,J＝36.0,8.0Hz 1H),3.87(d,J＝11.4Hz, 1H),3.79(s,3H),3.33(s,1H),3.28(d,J＝11.4Hz,1H),2.44(m,2H),2.33(td,J＝ 7.3,2.8Hz,2H),2.04(m,2H),1.64(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.52, 171.83,167.81,163.06,158.74(d,J＝259.7Hz),148.14,144.59,129.52,127.94, 126.74,122.48,108.55(d,J＝12.1Hz),84.38,66.85,62.59(d,J＝6.0Hz),53.43, 52.95,42.44,41.48,40.73,31.38(d,J＝27.18Hz),28.16,23.96.ESI-MS(m/z): 712.4[M+Na]+.HRMS-ESI(m/z):[M+Na]+Calcd.ForC36H36FN3O4S3Na: 712.1744,found:712.1748.
第十步:化合物11的合成
Figure BDA0001324453420000162
取一洁净干燥100mL茄形反应瓶，氩气保护，加入Boc-valine(126mg，0.58mmol)，10mL无水DCM溶解，加入DIPEA(144μL，0.87mmol)，冰浴，加入2,4,6-Trichlorobenzoylchloride(90μL,0.58mmol),冰浴下反应1h，10mL 无水DCM溶解化合物10(200mg，0.29mmol)和DMAP(40mg，0.32mmol) 加入到反应液中，自然升至室温，反应1h。30mL饱和NH4Cl淬灭反应，分液，水相用DCM萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱条件：DCM/EA＝3:1)得白色泡沫状固体225mg，产率87％；
Rf＝0.28(DCM/EA＝3:1)
Figure BDA0001324453420000172
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.89(s,1H),7.60–6.94(m,15H),6.00–5.88(m,1H),4.97(d,J＝7.5Hz,1H), 4.82(dd,J＝35.1,8.8Hz,1H),4.75(t,J＝6.0Hz,2H),3.87(d,J＝11.3Hz,1H), 3.83(t,J＝6.9Hz,1H),3.80(s,3H),3.27(d,J＝11.4Hz,1H),2.68(dd,J＝14.5,4.7 Hz,1H),2.53(dd,J＝14.5,5.5Hz,1H),2.42–2.23(m,2H),2.06(td,J＝10.6,6.5 Hz,2H),1.95(q,J＝6.7Hz,1H),1.65(s,3H),1.38(s,9H),0.88(t,J＝6.6Hz,6H). 13CNMR(151MHz,CDCl3)δ173.66,171.70,169.09,169.01,162.93,160.79(d,J＝ 264.3Hz),156.09,148.37,144.58,129.53,127.94,126.73,121.87,103.74(d,J＝ 10.6Hz),84.54,80.38,66.85,65.42,59.55,52.89,41.48,41.12(d,J＝31.7Hz), 31.42(d,J＝25.7Hz),30.43,28.28,28.02,23.96,18.90,18.31.ESI-MS(m/z):911.2 [M+Na]+.HRMS-ESI(m/z):[M+Na]+Calcd.For C46H53FN4O7S3Na:911.2953, found:911.2980.
第十一步:化合物12的合成
Figure BDA0001324453420000171
取一洁净干燥50mL茄形反应瓶，加入化合物11(520mg，0.58mmol)， 20mL混合溶剂(THF:H2O＝4:1)溶解，冰浴10min，加入LiOH·H2O(37mg， 0.88mmol)，冰浴下反应4h(TLC监测原料消失)，加入1M HCl(1mL)淬灭反应，加入20mLDCM，分液，水相用DCM萃取(20mL×3)合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱条件：DCM/MeOH＝40:1to DCM/MeOH＝10:1)得白色泡沫状固体400mg。将其溶于 20mL无水DCM中，氩气保护，滴加TFA(4mL)，室温下搅拌1.5h，反应完全后停止反应，加入适量饱和NaHCO3淬灭反应，分液，水相用DCM萃取(30 mL×3)，无水硫酸钠干燥10min，过滤，滤液浓缩，抽干。另取一洁净干燥的 1000mL茄形反应瓶，氩气保护，加入HATU(380mg，1.0mmol)，HOAT(136 mg，1.0mmol)，500mL无水DCM溶解，10mL无水DCM溶解氨基酸原料加入到反应液中，加入DIPEA(0.33mL，2.0mmol)，室温下反应12h，浓缩，浓缩液中加入10mL饱和NH4Cl溶液，DCM萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱条件： PE/EA/MeOH＝20:20:0.8)得无色固体，加入适量乙醚后成白色无定形固体91mg，三步总收率20％；
Rf＝0.17(PE/EA/MeOH＝20:20:0.8)
Figure BDA0001324453420000182
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.46–7.10(m,16H),6.64(dd,J＝8.7,4.0Hz, 1H),5.94(td,J＝8.2,3.2Hz,1H),5.07(dd,J＝17.5,8.6Hz,1H),4.72(dd,J＝36.3, 7.9Hz,1H),4.52(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H),4.02(d,J＝11.4Hz,1H),3.86(dd,J＝ 17.5,3.9Hz,1H),3.29(d,J＝11.4Hz,1H),2.81(dd,J＝15.8,8.5Hz,1H),2.65(dd, J＝15.8,3.4Hz,1H),2.49(ddd,J＝13.0,8.7,7.0Hz,1H),2.37(ddd,J＝12.7,7.1, 5.3Hz,1H),2.18–1.96(m,2H),1.87(s,3H),1.70(ddt,J＝23.7,15.5,8.0Hz,1H), 0.71(d,J＝6.9Hz,3H),0.59(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ 173.39,168.94,168.35,168.05,163.34(d,J＝262.7Hz),158.47,147.55,144.40, 129.55,128.08,126.82,124.05,105.75(d,J＝10.6Hz),84.49,66.98,66.40(d,J＝4.5 Hz),58.09,43.31,40.84(d,J＝22.7Hz),33.77,31.06(d,J＝27.2Hz),28.31,24.41, 18.78,17.12.ESI-MS(m/z):779.4[M+Na]+.HRMS-ESI(m/z):[M+Na]+Calcd.For C40H41FN4O4S3Na:779.2166,found:779.2171.
第十二步:化合物13的合成
Figure BDA0001324453420000181
取一洁净干燥50mL茄形反应瓶，氩气保护，加入化合物12(44mg， 0.058mmol)，10mL无水DCM溶解，冰浴10min，滴加TIPS(25μL，0.12mmol) 后滴加TFA(0.34mL，4.6mmol)，自然升至室温，搅拌1.5h，10mL饱和NaHCO3 溶液淬灭反应分液，水相用DCM萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱条件：DCM/EA ＝1:1)得白色固体20mg；
第十三步:C-19位氟代Largazole类似物的合成
Figure BDA0001324453420000191
20mg的硫醇用10mL无水DCM溶解，氩气保护，加入DMAP(15mg， 0.12mmol)，冰浴10min，滴加Octanoyl chloride(22μL，0.12mmol)，室温下反应1.5h，10mL饱和NaHCO3溶液淬灭反应分液，水相用DCM萃取(10mL ×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱条件：DCM/EA＝2:1)得透明固体17mg，产率68％；
Rf＝0.2(DCM/EA＝2:1)
Figure BDA0001324453420000192
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.78(s,1H),7.12(d,J＝9.5Hz,1H),6.39(d,J＝8.9Hz,1H),5.95(t,J＝ 9.7Hz,1H),5.29(dd,J＝17.6,9.5Hz,1H),4.70(dd,J＝35.4,8.4Hz,1H),4.61(dd, J＝9.3,3.3Hz,1H),4.27(dd,J＝17.5,3.4Hz,1H),4.05(d,J＝11.3Hz,1H),3.28 (d,J＝11.3Hz,1H),3.01(t,J＝7.2Hz,2H),2.88(d,J＝11.1Hz,1H),2.70(d,J＝ 16.0Hz,1H),2.56(t,J＝7.6Hz,2H),2.51–2.34(m,2H),2.11(d,J＝3.0Hz,0H), 1.87(s,3H),1.74–1.59(m,3H),1.27(d,J＝13.1Hz,6H),0.94–0.81(m,5H),0.68 (d,J＝6.9Hz,3H),0.52(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ199.04, 173.51,169.21,168.66,167.98,164.52,159.56(d,J＝264.3Hz),147.50,124.23, 105.30(d,J＝12.1Hz),84.43,66.73(d,J＝4.5Hz),57.71,53.42,44.12,43.38, 41.15,40.22,34.25,32.33(d,J＝27.2Hz),31.61,29.70,28.90,25.59,25.13,24.26, 22.59,18.81,16.73,14.06.ESI-MS(m/z):663.3[M+Na]+.HRMS-ESI(m/z): [M+Na]+Calcd.For C29H41FN4O5S3Na:663.2115,found:663.2139.。
实施例2测试实验
本发明所述的部分化合物进行了体外HDACs的抑制活性测试，分别考察其对6种商业购得的HDACs(如：HDAC1,2,3,6,8和10)的抑制活性，并与Largazole 作比较；
抑制活性的测试原理：荧光基团4-氨基-7-香豆素偶联在乙酰化的肽段上 (Lys-Ac-AMC)，此时在激发光下荧光基团并不产生发射光，以Lys-Ac-AMC为底物，HDAC去乙酰基后的结构正是胰蛋白酶特异识别的反应位点，所以在酶联反应后AMC游离出来，在激发光下会产生发射光；
化合物体外抑制HDAC活性测试具体步骤如下：HDAC蛋白均购买自BPS Bioscience公司，反应缓冲液体系为改良的Tris-HCl溶液(pH 7.0)，所有小分子化合物由100％DMSO溶解配制，对于HDAC1,2,3,6，HDAC按一定浓度配制于缓冲液中作为酶溶液；胰蛋白酶和偶联荧光基团的乙酰化肽段底物按一定浓度配制于缓冲液中作为底物溶液，化合物按设计浓度加入384孔板中的反应孔，然后反应孔中加入15uL HDAC酶溶液，在室温孵育15分钟，随后加入10uL底物溶液开始反应，室温孵育1小时后，用酶标仪测定荧光强度(发射波长355nM，吸收波长460nM)；结果数据通过GraphPad Prism软件分析；
对于HDAC8,10，HDAC按一定浓度配制于缓冲液中作为酶溶液；偶联荧光基团的乙酰化肽段底物按一定浓度配制于缓冲液中作为底物溶液，化合物按设计浓度加入384孔板中的反应孔，然后反应孔中加入15uL HDAC酶溶液，在室温孵育15分钟，随后加入10uL底物溶液开始反应，室温孵育4小时后，再加入15uL 的胰蛋白酶溶液，在37℃继续孵育90min后用酶标仪测定荧光强度(发射波长355 nM，吸收波长460nM)；结果数据通过GraphPad Prism软件分析；
代表性的化合物对HDACs的IC50值如表1所示，结果显示，本发明所述的化合物具有强的、选择性的抑制HDACs的作用。
表1
Figure BDA0001324453420000201

Claims (9)

1.通式(I)的化合物或其盐：
Figure FDA0003000775100000011
其中：
R1选自H，R3CO；
R2选自Me2CH；
R3选自C1-C10的烷基；
所述通式(I)的大环的内酯立体构型,即C-17位的立体构型是R或S-构型；
所述的盐是酸式加成盐的形式。
2.权利要求1所述的通式(I)的化合物的制备方法，其特征在于，按如下合成路线：
Figure FDA0003000775100000021
其中，
第二步：化合物炔与亚碘酰苯在非质子性有机溶剂和反应温度0-100℃条件下，通过四氟硼酸和催化量的氧化汞的作用，生成相应的炔基碘盐3；
第三步：炔基碘盐3与氢氟酸水溶液在非质子性有机溶剂与温度50-100℃下，通过加成反应得到氟代的烯基碘盐4，所述的氢氟酸水溶液的百分浓度为20％-50％；
第四步：氟代烯基碘盐4与一氧化碳气体，在质子性有机溶剂与反应温度0℃-100℃下，经钯催化剂，碱处理，经插酯化反应得到β-氟-α,β不饱和酯5；
第五步：β-氟-α,β不饱和酯5，经还原反应制备相应的氟代烯烃醇6，所述的还原反应是指氟代烯烃酯类化合物5在非质子性有机溶剂和反应温度-78℃-100℃条件下，经还原剂二异丁基氢化铝还原，制备氟代烯烃醇6；
第六步：氟代烯烃醇6，经取代反应，转化为相应的含巯基的氟代烯烃醇7，在非质子性有机溶剂和反应温度-10-100℃条件下，经强碱NaHMDS与三苯基甲硫醇作用，转化为相应的含巯基的氟代烯烃醇7；
第七步：氟代烯烃醇7在溶剂DMSO与温度20℃-50℃下经氧化反应转化为相应β-氟-α,β不饱和醛8，所述的氧化反应的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸；
第八步：β-氟-α,β不饱和醛8经不对称羟醛缩合反应制备相应的氟代烯烃醇9，所述的不对称羟醛缩合反应是指β-氟-α,β不饱和醛8，在非质子性有机溶剂和反应温度-100℃-50℃条件下，经四氯化钛、DIPEA和带有手性辅基的乙酰亚胺处理，制备氟代烯烃醇的9R或9S异构体，或者是它们的混合物；
第九步：化合物9S经胺解反应制备相应的氟代烯烃醇10，所述的胺解反应是指化合物9S在非质子性有机溶剂和反应温度-10℃-100℃条件下，经DIPEA、DMAP或Et3N作用，与取代的噻唑胺类化合物或其复合盐反应，制备相应构型的氟代烯烃醇10；
第十步：化合物10经缩合反应制备相应的含噻唑类杂环的氟代烯烃酯11，所述的缩合反应是指化合物10在非质子性有机溶剂和反应温度-10-100℃条件下，经DIPEA、DMAP和2,4,6-三氯苯甲酰氯的作用与带有氨基保护基的缬氨酸反应，制备相应构型的含噻唑类杂环的氟代烯烃酯11；
第十一步：化合物11经水解反应、脱保护基反应、分子内缩合关环反应制备相应构型的氟代烯烃取代的大环化合物12；
所述的水解反应是指化合物11在碱性条件下发生选择性的甲酯水解，经中和获得相应中间体酸，所述的碱性条件是指用碱在极性溶剂中，所述的反应温度为-10℃-50℃；
所述的脱保护基反应是指化合物11经水解反应获得的相应中间体酸，再经脱保护基反应制备相应的含羧基的有机胺化合物，其中，相应中间体酸用三氟乙酸，在有机溶剂中，控制反应温度为-10℃-50℃，将中间体中氨基保护基选择性地脱除，制备相应含羧基的胺类化合物；
所述的分子内缩合关环反应是指经水解反应、脱保护基反应制得的含羧基的有机胺化合物在缩合剂存在下，在有机溶剂中，控制反应温度-10-100℃，制备大环化合物12；
第十二步：相应构型的氟代烯烃类的大环化合物12经巯基保护基的脱除反应制备C-19位氟代的Largazole类似物硫醇，所述的巯基保护基的脱除反应是指大环化合物12在有机溶剂中，在反应温度-10-100℃，经三异丙基硅烷和三氟乙酸单独或协同作用下，发生巯基保护基的脱除，获得游离的硫醇，即C-19位氟代的Largazole类似物硫醇；
第十三步：酰化反应制备Largazole的氟代烯烃类似物，所述的酰化反应是指游离的硫醇化合物13在有机溶剂中，在-10-100℃，在碱的作用下，与酰化试剂发生酰化反应合成Largazole的氟代烯烃类似物，所述的碱选自无机碱或有机碱。
3.根据权利要求2所述的通式(I)的化合物的制备方法，其特征在于，其中，
第二步：所述的非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、THF、乙醚或甲苯；
第三步：所述的非质子性有机溶剂选自氯仿、THF、乙醚或甲苯；
第四步：所述的质子性有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；
第五步：所述的非质子性有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷或甲苯；
第六步：所述的非质子性有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷或DMF；
第八步：所述的非质子性有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷；
第九步：所述的非质子性有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷或DMF；
第十步：所述的非质子性有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷或DMF；
第十一步：所述的碱选自KOH、NaOH、LiOH、Ba(OH)2或Bu3SnOH，所述的极性溶剂选自1,2-二氯乙烷、THF、1,4-二氧六环、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、异丙醇或水；
脱保护基反应所述的有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、1,4-二氧六环、DMF、DMSO、甲醇、乙醇或异丙醇；
所述的缩合剂选自HATU、HOAT、HOBt、DIPEA或者前三者的任意组合，分子内缩合关环反应所述的有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、1,4-二氧六环、DMF或DMSO；
第十二步：所述的有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、1,4-二氧六环、DMF或DMSO；
第十三步：所述的有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、1,4-二氧六环、DMF或DMSO，所述的碱选自NaHCO3、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3，或三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或DMAP，所述的酰化剂选自C1-10的烷基酰氯。
4.根据权利要求2所述的通式(I)的化合物的制备方法，其特征在于，其中在第九步中，选用化合物9R为原料，按所述步骤，制备C-17位立体构型为R的氟代Largazole类似物。
5.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其盐：其特征在于，所述的化合物是：
Figure FDA0003000775100000041
其中：
R1选自H，R3CO；
R2选自Me2CH；
R3选自C7的烷基。
6.根据权利要求1所述化合物或其盐，其特征在于，所述的酸式加成盐包括无机酸盐和有机酸盐。
7.根据权利要求6所述化合物或其盐，其特征在于，所述的无机酸盐选自硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐；所述有机酸盐选自酒石酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐。
8.一种药物组合物，其特征在于，其含有治疗有效剂量的权利要求1所述化合物或其盐和药学载体。
9.权利要求1所述化合物或其盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
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