CN106674252A - 海洋天然产物环酯肽的氟代烯烃类似物、其制备方法和用途 - Google Patents

海洋天然产物环酯肽的氟代烯烃类似物、其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明制药领域，涉及新的海洋天然产物环酯肽(即海洋天然产物Largazole)的氟代类似物尤其是通式(I)所示的化合物或其盐、其制备方法及含有该化合物的药物或其组合物作为抗肿瘤治疗剂的用途。

Description

海洋天然产物环酯肽的氟代烯烃类似物、其制备方法和用途
技术领域
本发明制药领域，涉及新的海洋天然产物环酯肽(即海洋天然产物Largazole)的氟代类似物、其制备方法及含有该化合物的药物或其组合物作为抗肿瘤治疗剂的用途。
背景技术
据资料显示，癌症从发现到今天，已成为继心脑血管疾病之后的又一危害人类身体健康的重大疾病，从20世纪70年代以来，我国癌症发病及死亡人数一直曾上升趋势，预计到2020年肿瘤年发病人数更将高达300万人次，而年死亡人数也会达到250万人次，在我国城镇居民中癌症已占死因首位，因此，研究与发现低毒高效的肿瘤治疗药物，具有重要的商业价值。
国际上现已开发的抗肿瘤药物众多，在临床上常用的抗肿瘤亦有80多种。随着人们对肿瘤研究的不断深入，使人们认识到传统的具有细胞毒性的化疗药物，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对人体某些正常的组织、器官和细胞如骨髓、消化道、肝、肾等带来更大的伤害，这些都极大的制约了这些传统化疗药物的临床应用。目前新型抗肿瘤药物的开发正在从传统细胞毒药物转向针对癌症细胞内异常的信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物，即分子靶向治疗药。随着对肿瘤信号网络的不断认识，已开发出一些的分子靶向药物，并进入了临床应用，取得了显著成绩。其中，组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase，HDACs)对肿瘤细胞生长调控具有重要作用的一种蛋白。组蛋白乙酰化转移酶(histone acetylases，HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)负责调控核心组蛋白乙酰化和去乙酰化的动态平衡，从而保证人体细胞的正常功能，不致发生癌变。但是，研究证实，在大多肿瘤细胞内HDACs都呈现过度表达，而导致组蛋白呈现低乙酰化状态，组蛋白乙酰化状态的失衡与肿瘤的发生和发展有这密切关系，并且发现HDACs抑制剂主要通过阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制血 管新生、诱导自我吞噬、发挥协同作用等作用机制，可以达到治疗癌症的目的。
到目前为止己经发现的HDACs抑制剂按结构主要有以下几种类型:1.短链脂肪酸类，包括丁酸、苯丁酸和异戊酸及其盐类；2.羟肟酸类，包括trichostatin A(TSA)和伏利诺他(SAHA)及其衍生物CBHA和MM232等；3.不含环氧酮基的环四肽类结构，包括FR90I228,apicidin和包含环氧酮基的环四肽类结构，包括trapoxin B等；4.酰胺类，包括MS-275,CI-994和cso55等(如图1所示)。
研究发现在哺乳动物细胞中HDACs共有18个HDAC的亚型，根据与酵母菌HDAC序列的同源性，分为以下4大类：第I类HDAC家族包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，与酵母菌Rpd3蛋白相似；第II类HDAC家族包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10，与酵母菌Hda1蛋白相似；第III类HDAC家族与酵母菌的转录抑制因子Sir2序列相近；第IV类只有HDAC11一种；其中I、II和IV类的HDAC家族为Zn2+依赖型靶标，而III类HDAC为保守的尼克酰胺腺嘌呤双核苷酸(NAD+)依赖型靶标。
研究显示，目前的HDACs抑制剂大多数对于HDACs亚型的选择性不理想，导致较多的潜在不良反应逐渐暴露出来，如伏利诺他(SAHA)对HDAC1～HDAC9显示的活性基本相当，导致如红细胞减少、血小板减少及心电图异常等，这都极大的制约了它们的临床疗效。而随着对HDAC与肿瘤发生、发展研究的不断深入探讨，特别是对HDACs各个亚型结构和功能的不断被揭示，单个亚 型或者是属于同一类的多个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂在发挥疗效和减少副作用上更具优势。
目前已在临床应用的HDACs抑制剂药物主要有：伏利诺他(vorinostat,SAHA)，它对HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10都有较高的抑制活性，该化合物于2006年被美国FDA批准用于治疗皮肤T淋巴细胞瘤，而同类羟肟酸类HDACs抑制剂Belinostat也于2014年被美国FDA批准临床应用；罗米地辛(romidepsin,FK-228)归属于第I型的选择性HDAC抑制剂，对HDAC I型具有较好的选择性抑制作用，它对于HDAC 2和HDAC 1的抑制活性要比对HDAC4和HDAC6抑制活性的要强，其结构中的二硫键在体内被还原成巯基后发挥于金属离子的结合作用，于2010年被美国FDA批准用于临床治疗的CTTL患者；西达苯胺，为酰胺类HDACs抑制剂于2015年1月在中国批准上市，用于治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。
海洋天然产物Largazole是由佛罗里达州立大学的天然物质研究院Hendrink Luesch等人从海洋蓝藻Symploca spp.中首次分离得到的一个具有十六元环肽内酯结构天然产物，并证实其是一种强效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，尤其是对I型的组蛋白去乙酰化酶具有极好的选择性抑制作用，能够有效地抑制肿瘤细胞的增殖，临床前的研究表明合适剂量的Largazole能够选择性地杀死肿瘤细胞而对正常细胞不产生影响(J.Am.Chem.Soc.2008,130,13506)，它与具有16元大环结构的罗米地辛(romidepsin,FK-228)相似，水解它的硫酯侧链能够产生一个与FK228在体内发挥药物活性结构相似的活化硫醇结构，该活化硫醇可以协调到催化Zn2+的组蛋白去乙酰化酶中(Org.Lett.2010,12,1368)。
Largazole因其独特的结构、良好的药理活性以及特异的靶向性，其一经发现报道，就掀起了对其进行的结构修饰的热潮，到目前为止已有大量关于其合成改造和代谢活性的相关报道(Nat.Prod.Rep.2012,29,449)，同时，Largazole游离硫醇与HDAC8复合物的X-衍射晶体结构也公开报道(J.Am.Chem.Soc.2011,133,12474)。但关于Largazole氟代类似物的研究尚未见报道，大量的新药开发研究发现，在活性分子中引入F元素往往可以增加其活性及体内代谢稳定性，其原因在于：1.氟原子和氢原子的大小很接近，引入后分子大小和形状几乎没有发生变化；2.氟原子的引入使非极性的碳碳双键(C＝C)产生了极性；3.强负电性的F原子可以参与形成氢键；4.氟原子的引入可以产生强亲脂性作用，尤其利于透过细胞膜；5.在双键上引入一个F原子会比普通的C＝C双键更稳定，对酶的耐受性更强。因而在活性分子开发中，尤其是在烯烃双键上引入氟原子，往往产生意想不到的效果。
尽管Largazole因已被证实是一个抗肿瘤治疗剂，但进一步的结构修饰以改善其抑制HDACs效果、降低其毒性和理化性质仍是必要的。基于此，本申请的发明人拟提供一种具有抗肿瘤作用的Largazole氟代类似物、其制备方法和含有该化合物的药物或其组合物作为抗肿瘤治疗剂的用途。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供新的海洋天然产物环酯肽(即海洋天然产物Largazole)的氟代类似物、其制备方法及含有该化合物的药物或其组合物作为抗肿瘤治疗剂的用途。
本发明提供了一种由通式(I)表示的化合物或其盐：
其中：
R1选自H，R2，R2S，R2CO，R2NHCO，(R3O)2P(O)；
R2选自C1-C10的烷基，或者C1-C10的烷基链上碳原子可被1-5个氧原子代替；
R3选自氢，C1-C10的烷基，芳香基，其中C1-C10的烷基上可以连接着芳香基；或者R3也可选自C1-C10的烷基和芳基的组合，或者C1-C10的烷基和芳基成环的组合；
通式(I)的大环侧链中含氟双键可以是Z或E-式构型；
通式(I)的大环的内酯立体构型可以是R或S-构型。
另外，本发明还提供了通式(I)所述化合物的制备方法，按如下合成路线和步骤进行：
第一步，制备化合物2，
干燥反应瓶中加入化合物三苯甲硫醇和无水二氯甲烷，室温搅拌溶解，加入三乙胺后滴加丙烯醛，室温搅拌反应1h(TLC跟踪)，停止搅拌，旋干溶剂，得白色粗品，直接用于制备得化合物2；Rf＝0.13(PE:EA＝40:1).1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.56(brs,1H),7.23–7.43(m,15H),2.47(t,J＝7.0Hz,2H),2.37(t,J＝6.7Hz,2H).
第二步：化合物醛2与二溴氟乙酸乙酯在合适溶剂和反应温度条件下，通过 三苯基膦(PPh3)和二乙基锌的作用，生成相应的氟代烯烃类化合物3，以及制备相应的E式或Z式异构体3，所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚等非质子性有机溶剂，所述的反应温度为0-100℃；
第三步：氟代烯烃酯类化合物3，可以是E式和Z式异构体的混合物，也可以是其中之一的异构体，经还原反应制备相应的氟代烯烃醛4，或者是相应单一的E式或Z式异构体，所述的还原反应是指E式或Z式氟代烯烃酯类化合物3或者是二者的混合物，在合适溶剂和反应温度条件下，经还原剂二异丁基氢化铝还原，制备E式或Z式氟代烯烃醛4，或者制备二者的混合物、再经分离纯化制备E式或Z式氟代烯烃醛4；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯等非质子性有机溶剂，所述的反应温度为-78-100℃；
第四步：E式或Z式氟代烯烃醛4经不对称羟醛缩合反应制备相应的氟代烯烃醇5，所述的不对称羟醛缩合反应是指E式或Z式氟代烯烃醛4，在合适溶剂和反应温度条件下，经四氯化钛、DIPEA和带有手性辅基的乙酰亚胺，制备E式或Z式氟代烯烃醇的R-5或S-5异构体，其中所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷等非质子性有机溶剂，所述的反应温度为-100-50℃；
第五步：E式或Z式氟代烯烃、羟基为R-或S-构型的醇5经胺解反应制备相应的氟代烯烃醇6，所述的胺解反应是指E式或Z式氟代烯烃、羟基为R-或S-构型的醇5，在合适溶剂和反应温度条件下，经DIPEA作用下与取代的噻唑胺类化合物或其复合盐反应，制备相应构型的氟代烯烃醇6，其中所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、DMF等非质子性有机溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；
第六步：E式或Z式氟代烯烃、羟基为R-或S-构型的醇6经缩合反应制备相应的含噻唑类杂环的氟代烯烃酯7，所述的缩合反应是指E式或Z式氟代烯烃、羟基为R-或S-构型的醇6，在合适溶剂和反应温度条件下，经DIPEA、DMAP和2,4,6-三氯苯甲酰氯的作用下，与带有保护基的缬氨酸反应，制备相应构型的含噻唑类杂环的氟代烯烃酯7，其中所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、DMF等非质子性有机溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；
第七步：E式或Z式氟代烯烃、酯氧基为R-或S-构型的酯7经水解反应、脱保护基反应、分子内缩合关环反应制备相应构型的氟代烯烃取代的大环化合物 8；其中，
所述的水解反应是指E式或Z式氟代烯烃且分子内的酯氧基为R-或S-构型的酯7，在碱性条件下发生选择性的甲酯水解，经中和获得相应中间体酸，所述的碱性条件是指用碱如KOH、NaOH、LiOH、Ba(OH)2或Bu3SnOH等，在极性溶剂如1,2-二氯乙烷、THF、1,4-二氧六环、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、异丙醇、水等溶剂中或上述溶剂组合的混合溶剂中，所述的反应条件包括反应温度，优选的是反应温度为-10-100℃；
所述的脱保护基反应是指E式或Z式氟代烯烃且分子内的酯氧基为R-或S-构型的酯7经水解反应获得的相应中间体酸，再经脱保护基反应制备相应的含羧基的有机胺化合物，所述的脱保护基反应是指相应中间体酸用二级胺类化合物作有机碱如：二乙基胺、吗啉、哌啶等，在有机溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、1,4-二氧六环、DMF、DMSO、甲醇、乙醇或异丙醇等溶剂中，控制反应温度如-10-100℃，可以将中间体中氨基保护基选择性地脱除，制备相应含羧基的胺类化合物；
所述的分子内缩合关环反应是指E式或Z式氟代烯烃且分子内的酯氧基为R-或S-构型的酯7经水解反应、脱保护基反应制备的相应含羧基的有机胺化合物，再经分子内缩合关环反应制备相应构型的氟代烯烃取代的大环化合物8，所述的分子内缩合关环反应是指经水解反应、脱保护基反应制得的含羧基的有机胺化合物在缩合剂存在下，所述的缩合剂如HATU、HOAT、HOBt、DIPEA或者前三者的任意组合，在合适的有机溶剂如：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、1,4-二氧六环、DMF、DMSO或乙腈等溶剂中，控制反应温度如-10-100℃，可以制备相应构型的氟代烯烃类的大环化合物8；
第八步：相应构型的氟代烯烃类的大环化合物8经巯基保护基的脱除反应、酰化反应制备Largazole的氟代烯烃类似物9：其中，
所述的巯基保护基的脱除反应是指E式或Z式氟代烯烃且分子内的酯氧基为R-或S-构型的大环化合物8，在有机溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、1,4-二氧六环、DMF、DMSO或乙腈等溶剂中，在优选的反应温度范围内如-10-100℃，经三异丙基硅烷和三氟乙酸单独或协同作用下，发生巯基保护基的脱除，获 得游离的硫醇中间体；
所述的酰化反应是指E式或Z式氟代烯烃且分子内的酯氧基为R-或S-构型的大环化合物8，经巯基保护基的脱除反应制得游离的硫醇中间体，在有机溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、1,4-二氧六环、DMF、DMSO或乙腈等溶剂中，在优选的反应温度范围内如-10-100℃，在碱的作用下，与酰化试剂发生酰化反应合成Largazole的氟代烯烃类似物，所述的碱包括无机碱或有机碱，如NaHCO3、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3，或三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、DMAP等，所述的酰化剂指的是C1-10的烷基酰氯、芳基酰氯、C1-10烷氧基碳酰氯、C1-10烷胺基碳酰氯、芳基酰氯、芳基氧基碳酰氯、芳基胺基碳酰氯或二烷氧基磷酰氯。
本发明的上文所述中，涉及了有关官能团、化学试剂或溶剂代号，参照国际通用命名规则或通用习惯，有关官能团、化学试剂或溶剂代号定义如下：
Ac：Acetyl；
Bn：Benzyl；
Boc：tert-Butoxycarbonyl；
Cbz：Benzyloxycarbonyl；
DABALH：Diisobutylaluminium hydride；
DCE：Dichloromethane；
DCM：Dichloromethane；
DIPEA：Diisopropylethyamine；
DME：1,2-Ethanedioldimethylether；
DMAP：4-Dimethylamino pyridine；
DMF：N,N-Dimethylformamide；
DMP：Dess-Martin periodinane；
DMSO：Dimethylsulfoxide；
DPPA：Diphenylphosphonic azide；
DMPU：1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone；
EA：Ethyl Acetate；
EDCI：Dimethylaminopropyl-N’-enthylcarbodiimide hydrochloride；
Fmoc-Cl：9-Fluorenylmethylchloroformate；
Fmoc：9-Fluorenylmethylformyl；
HATU：2-(7-Aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium
Hexafluorophosphate；
HOAT：1-Hydroxy-7-azabenzotriazole；
HOBT：1-Hydroxybenzotriazole；
LDA：Lithium diisopropylamide；
MeCN：Acetonitrile；
NaHMDS：Sodiumbis(trimethylsilyl)amide；
Py：Pridine；
THF：Tetrahydrofuran；
TIPS：Triisopropylsilane；
TFA：Trifluoroacetic acid；
TMSOTf：Trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate；
Tol：Toluene。
本发明还提供了所述的化合物和一种以上的辅药组成的药物成分，其中药物成分中含有通式所述的化合物，进一步，药物成分用于抑制哺乳动物细胞增殖，即给患有肿瘤的哺乳动物服用治疗有效剂量的通式所述的药物，其中哺乳动物患有的肿瘤包括实体瘤，癌，淋巴瘤，霍奇金病，肿瘤疾病，新生瘤疾病等。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的本发明通式化合物或其盐和药学载体，及其在制备抗肿瘤药物中的用途；换言之，本发明提供了含有效剂量的上述化合物的组合物，本发明的中通式(I)所示化合物的盐可以是游离形式和酸式加成盐或羧酸盐的形式；其中，酸式加成盐的例子包括无机酸盐如：硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等，或者有机酸盐如酒石酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐等。
附图说明
图1为现有技术的HDACs抑制剂结构式，其中，
主要有以下几种类型:1.短链脂肪酸类，包括丁酸、苯丁酸和异戊酸及其盐类；2.羟肟酸类，包括trichostatin A(TSA)和伏利诺他(SAHA)及其衍生物CBHA和MM232等；3.不含环氧酮基的环四肽类结构，包括FR90I228,apicidin和包含环氧酮基的环四肽类结构，包括trapoxin B等；4.酰胺类，包括MS-275,CI-994和cso55等。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
实施例1 17R-Z构型的Largazole氟代类似物的合成
第一步 制备化合物2：
100ml干燥的反应瓶中加入化合物三苯甲硫醇(1.28g,4.62mmol)和20ml的无水二氯甲烷，室温搅拌溶解，加入三乙胺(0.9ml,6.50mmol)，随后滴加丙烯醛(0.43ml,6.50mmol)，室温搅拌反应1h(TLC跟踪)。停止搅拌，旋干溶剂，得白色粗品，不做进一步纯化，直接用于化合物2的制备。Rf＝0.13(PE:EA＝40:1).1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.56(brs,1H),7.23–7.43(m,15H),2.47(t,J＝7.0Hz,2H),2.37(t,J＝6.7Hz,2H).
第二步 制备化合物3：
100ml干燥的反应瓶中加入PPh3(3.15g,12.0mmol)、二溴氟乙酸乙酯(0.83ml,6.0mmol)和30ml无水THF，室温下搅拌溶解，快速滴入1.0M的二乙基锌的己烷溶液(12.0ml,12.0mmol)，混合物搅拌10min后，快速加入溶有化合物2(1.0g,3.0mmol)，反应过夜。加入10ml的无水乙醇淬灭，析出固体，搅拌10min后，减压浓缩，加入100ml无水乙醚，室温搅拌30min，经硅藻土助滤，乙醚冲洗，滤液浓缩，残留物硅胶柱层析(洗脱条件：PE/EA＝40：1)，得白色固体，其中E式结构0.325g,收率26％；Z式结构0.730g，收率58％。Z式结构：
Rf＝0.35(PE/EA＝40:1).1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(m,6H),7.25(m,6H),7.18(m,3H),5.75(dt,J＝20.9,7.9Hz,1H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),2.56(m,2H),2.26(t,J＝7.2Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).13C-NMR(150MHz,CDCl3):δ160.58(d,2JC-F＝34.5Hz),147.91(d,1JC-F＝252Hz),144.65,129.48,127.81,126.60,121.24(d,2JC-F＝19.6Hz),66.71,61.28,31.30,24.55(d,3JC-F＝5.1Hz),14.00. 19F-NMR(376MHz,CDCl3):δ-121.29(d,22.6Hz).ESI-MS(M/Z):443.6[M+Na]+.HRMS-ESI(M/Z):[M+Na]+Calcd.for C26H25FO2SNa:443.1452,found:443.1452.E式结构：
Rf＝0.27(PE/EA＝40:1).1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(m,6H),7.28(m,6H),7.22(m,3H),5.97(dt,J＝32.8,7.2Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),2.25(m,4H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).13C-NMR(150MHz,CDCl3):δ155.83(d,2JC-F＝34.5Hz),143.62(d,1JC-F＝256.5Hz),139.93,124.82,123.19,121.99,113.57(d,2JC-F F＝11.4Hz),62.15,56.85,25.79,18.90,9.39.19F-NMR(376MHz,CDCl3):δ-128.95(d,J＝32.8Hz).ESI-MS(M/Z):443.6[M+Na]+.HRMS-ESI(M/Z):[M+Na]+Calcd.for C26H25FO2SNa:443.1452,found:443.1454.
第三步 制备化合物4：
500ml干燥的反应瓶中加入化合物Z-3(4.028g,9.60mmol)，氩气保护下加入100ml的无水甲苯，搅拌溶解。冷却至-78℃，滴加1.5M的二异丁基氢化铝(22.0ml,33.5mmol)，滴加完毕后，保持该温度反应1h，小心加入50ml甲醇淬灭，恢复至室温，加入100ml的饱和酒石酸钠钾，室温搅拌过夜。静置分液，水相用EA提取(100ml×2)，合并有机相，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经硅胶柱层析(洗脱条件：PE/DCM/EA＝35：5：1)，得化合物Z-4，为白色固体2.74g，收率76％.Rf＝0.35(PE/DCM/EA＝35:5:1). 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.13(d,J＝18.2Hz,1H),7.43(m,6H),7.27(m,9H),5.75(dt,J＝32.1,7.2Hz,1H),2.35(m,4H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ183.49(d,J＝24.9Hz),156.48(d,J＝261Hz),146.88,144.53,129.54,128.71(d,J＝10.2Hz),127.99(d,J＝10.1Hz),127.29,126.86,67.09,30.22,24.01. 19F-NMR(376MHz,CDCl3):δ-132.15(dd,J＝32.1,18.2Hz).ESI-MS(M/Z):399.6[M+Na]+.HRMS-ESI(M/Z):[M+Na]+Calcd.for C24H21FOSNa:399.1189, found:399.1192.
第四步 制备化合物5：
250ml干燥的反应瓶中加入化合物Z-4(1.12g,4.46mmol)，氩气保护下加入无水二氯甲烷50ml，搅拌溶解。冰盐浴下下滴加四氯化钛(0.82ml,7.43mmol),搅拌反应0.5h，成橘黄色悬浊液。冷却至-40℃，滴加DIPEA(1.23ml,7.43mmol),并在该温度下反应2h；降至-90℃，缓慢滴加溶有化合物67(1.44g,3.71mmol)的无水二氯甲烷溶液约20ml，并保持该温度反应3h，加入20ml的饱和氯化铵溶液淬灭，恢复至室温。加入20ml水，静置分液，水相用二氯甲烷提取(20ml×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经硅胶柱层析(洗脱条件：PE/EA＝8：1)，得两个黄色Z-异构体化合物R-5(1.027g,收率44％)和化合物S-5(0.956g,收率40％)。
化合物R-5：
Rf＝0.19(PE/EA＝4:1).1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.29(m,20H),5.33(m,1H),4.86(dd,J＝36.8,7.1Hz,1H),4.63(brs,1H),3.67(m,1H),3.47(dd,J＝17.9,8.8Hz,1H),3.36(dd,J＝11.2,7.2Hz,1H),3.21(m,1H),3.03(m,1H),2.95(d,J＝4.1Hz,1H),2.87(d,J＝11.6Hz,1H),2.19(m,4H).13C-NMR(150MHz,CDCl3):δ201.27,172.02,158.60(d,1JC-F＝257.2Hz),144.87,136.32,129.60,129.45,128.97,127.88,127.34,126.63,104.96(d,3JC-F＝12.9Hz),68.32,66.63,42.81,36.79,32.18,31.52,22.72.19F-NMR(376MHz,CDCl3):δ-129.15(dd,J＝32.1,18.2Hz).ESI-MS(M/Z):650.4[M+Na]+.HRMS-ESI(M/Z):[M+Na]+Calcd.for C36H34FNO2S3Na:650.1628,found:650.1621.
化合物S-5：
Rf＝0.3(PE/EA＝4：1). 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30(m,20H),5.37(m,1H),4.85(dt,J＝37.2,7.0Hz,1H),4.56(brs,1H),3.75(dd,J＝17.5,9.2Hz,1H),3.41(m,2H),3.21(m,2H),3.03(dd,J＝13.2,10.4Hz,1H), 2.89(d,J＝11.6Hz,1H),2.19(m,4H).
第五步 制备化合物R-6：
50ml干燥的反应瓶中加入如上反应式所述的化合物取代的噻唑胺(0.603g,1.636mmol)、DMAP(0.520g,4.253mmol)和20ml的无水二氯甲烷，室温下搅拌混匀5min。滴加溶有化合物R-5(1.027g,1.636mmol)的无水二氯甲烷溶液约10ml，室温下搅拌反应1h(TLC跟踪)。停止搅拌，浓缩，残留物经硅胶柱层析(洗脱条件：PE/EA＝1:2)，得白色固体0.759g，收率65％。Rf＝0.26(PE/EA＝1：1). 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(s,1H),4.79(m,2H),4.68(m,2H),4.49(brs,1H),3.87(d,J＝11.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.27(d,J＝11.4Hz,1H),2.56(m,2H),2.15(m,5H),1.63(s,3H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.62,171.49,167.63,162.78,158.92(d,J＝257.4Hz),148.20,144.83,129.58,127.91,126.67,122.56,104.67(d,J＝12.3Hz),84.49,67.09,66.87,66.62,53.01,41.54,40.80,39.72,31.49,24.02,22.70(d,J＝3.5Hz). 19F-NMR(376MHz,CDCl3):δ-124.95(dd,J＝36.2,20.3Hz).ESI-MS(M/Z):712.4[M+Na]+.HRMS-ESI(M/Z):[M+Na]+Calcd.for C36H36FN3O4S3Na:712.1744,found:712.1748.
第六步 制备化合物R-7：
50ml干燥的反应瓶中加入Fmoc-Val-OH(0.165g,0.487mmol)、催化量的DMAP (0.005g,0.041mmol)和15ml的无水二氯甲烷，搅拌溶解，降至0℃，滴加2,4,6-三氯苯甲酰氯(0.089ml,0.568mmol)和DIPEA(0.110ml,0.650mmol)，保持该温度反应1h。滴加溶有化合物R-6(0.280g,0.406mmol)的无水THF溶液5ml，恢复至室温反应6h,停止搅拌，浓缩，残留物经硅胶柱层析(洗脱条件：PE/EA＝1：1)，得白色固体0.266g，收率65％(86％brsm)。Rf＝0.26(PE/EA＝1：1). 1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ7.89(s,1H),7.75(d,J＝7.2Hz,2H),7.57(d,J＝3.6Hz,2H),7.38(m,8H),7.34–7.24(m,8H),7.20(t,J＝7.1Hz,3H),6.64(brs,1H),5.67–5.79(m,1H),5.25(brs,1H),4.92(dt,J＝35.9,7.0Hz,1H),4.68(m,2H),4.37(m,2H),4.20(t,J＝6.9Hz,1H),4.16(dd,J＝7.6,5.8Hz,1H),3.85(d,J＝11.3Hz,1H),3.78(s,3H),3.24(d,J＝11.3Hz,1H),2.70(m,2H),2.01–2.24(m,5H),1.63(s,3H),0.88(t,J＝6.5Hz,3H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):δ173.62,170.92,168.24,167.81,162.77,156.29,153.75,148.35,144.78,143.79(d,J＝19.3Hz),141.33,129.58,127.91,127.82(d,J＝24.5Hz),127.12,126.68,125.08,122.33,120.00,109.63(d,J＝12.0Hz),84.56,69.62(d,J＝28.5Hz),67.08,66.71,59.17,52.91,47.19,41.53,41.09,38.02,31.59,31.10(d,J＝10.2Hz),23.98,22.89,22.66,18.81,17.71. 19F-NMR(376MHz,CDCl3):δ-125.77(dd,J＝35.4,21.1Hz).ESI-MS(M/Z):1011.2[M+H]+.HRMS-ESI(M/Z):[M+Na]+Calcd.for C56H55FN4O7S3Na:1033.3109,found:1033.3102.
第七步 制备化合物R-8：
50ml干燥的反应瓶中加入化合物R-7(0.204g,0.202mmol)和15ml的THF/H2O＝4：1的体系，搅拌溶解，降至0℃，滴加0.81ml的0.50M的LiOH,保持该温度反应2h,TLC显示原料未有明显消失，补加1.0M的LiOH的溶液0.40ml，0.5h后原料消失(TLC检测)。加入5ml的1.0M的HCl溶液酸化，EA提取(20ml×3),饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物硅胶柱层析(洗脱条件：EA:MEOH:AcOH＝20:1:1),得白色固体0.186g,将其溶于15ml 的无水二氯甲烷中，室温搅拌下，加入二异胺(1.50ml,14.561mmol)，30℃下反应5h(TLC跟踪)，旋干溶剂，加入10ml无水甲苯，再次旋干，反复两次，以除去多余的二异胺。将其与HATU(0.146g,0.385mmol)和HOAT(0.053g,0.389mmol)，于氩气保护下溶于200ml的无水二氯甲烷中，滴加DIPEA(0.13ml,0.786mmol)，室温下反应30h。停止搅拌，浓缩，残留物过硅胶短柱(洗脱条件：先PE/EA＝2：1，后EA冲洗)，得固化油状物34mg，三步总收率31％。Rf＝0.15(PE/EA＝2:3).1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(s,1H),7.29(m,15H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),6.41(d,J＝7.6Hz,1H),5.60(dd,J＝20.2,10.5Hz,1H),5.29(dd,J＝17.5,9.7Hz,1H),5.00(m,1H),4.62(d,J＝7.6Hz,1H),4.20(d,J＝18.1Hz,1H),4.04(d,J＝11.0Hz,1H),3.28(d,J＝11.3Hz,1H),3.12(m,1H),2.70(d,J＝16.6Hz,1H),2.15(m,5H),1.85(s,3H),0.68(d,J＝6.4Hz,3H),0.49(d,J＝6.6Hz,3H). 13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.60,168.94,168.76,167.89,164.58,155.25(d,256Hz),147.49,129.58,127.91,126.65,124.33,109.26(d,J＝12.4Hz),84.39,69.95(d,J＝29.6Hz),57.58,43.32,41.13,38.63,37.49,34.23,31.12,29.72,24.13,22.88,18.84,16.57,14.22.19F-NMR(376MHz,CDCl3):δ-124.95(dd,J＝36.2,20.3Hz).ESI-MS(M/Z):779.4[M+Na]+.HRMS-ESI(M/Z):[M+Na]+Calcd.for C40H41FN4O4S3Na:779.2166,found:779.2171.
第8步 制备化合物R-9：
25ml干燥的反应瓶中加入化合物R-8(39mg,0.052mmol)，氩气保护下5ml的无水二氯甲烷，搅拌溶解。0℃下滴加入三异丙基硅烷(21ul,0.103mmol),紧跟着滴加入三氟乙酸(0.23ml,3.091mmol)。升至室温反应1h，旋干溶剂，粗品快速硅胶柱层析(EA)，得无色透明油状硫醇化合物18mg，收率67％。Rf＝0.42(PE/EA＝2：3).1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(s,1H),7.14(d,J＝9.5Hz,1H),6.51(d,J＝7.3Hz,1H),5.67(dd,J＝20.2,11.0Hz,1H),5.32(dd,J＝17.5,9.7Hz,2H),5.15(dt,J＝36.5,7.5Hz,1H),4.65(dd,J＝9.4,3.2Hz,1H),4.26(dd,J＝17.5,2.8Hz,1H),4.05(d,J＝11.4Hz,1H),3.30(d,1H),3.17(m,2H),2.76(d,J＝ 16.4Hz,1H),2.56(m,3H),2.42(m,2H),2.15(m,5H),1.87(s,3H),0.69(d,J＝6.9Hz,3H),0.50(d,J＝6.8Hz,3H).
将上述所得硫醇溶于10ml的无水二氯甲烷中，0℃下滴加入Et3N(10ul,0.070mmol)和辛酰氯(30ul,0.175mmol)，恢复至室温。在室温下搅拌反应4h,加入2ml甲醇淬灭反应，浓缩，加入50ml的乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗(10ml×1)，水洗(10ml×1),饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物硅胶柱层析(洗脱条件：EA)，得R-9白色无定型固体13mg,收率61％.Rf＝0.42(DCM/EA＝3:1). 1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ7.78(s,1H),7.13(d,J＝9.5Hz,1H),6.42(d,J＝7.8Hz,1H),5.65(m,1H),5.32(dd,J＝17.5,9.8Hz,1H),5.10(dt,J＝7.2,2Hz,1H),4.65(dd,J＝9.3,2.9Hz,1H),4.26(dd,J＝17.5,2.8Hz,1H),4.05(d,J＝11.3Hz,1H),3.28(d,J＝11.3Hz,1H),3.16(dd,J＝16.4,11.4Hz,1H),2.90(t,J＝7.1Hz,2H),2.74(d,J＝14.8Hz,1H),2.54(t,J＝7.5Hz,2H),2.37(m,2H),2.13(m,1H),1.88(s,3H),1.65(m,2H),1.28(m,8H),0.88(m,3H),0.68(d,J＝6.7Hz,3H),0.49(d,J＝6.7Hz,3H). 13C-NMR(150MHz,CDCl3):δ199.35(s),173.64,168.96,168.84,167.90,164.62,155.25(d,256Hz),147.49,124.41,108.71(d,J＝12.6Hz),84.40,69.95(d,J＝29.6Hz),57.54,44.17,43.35,41.17,37.47,34.33,31.63,28.92,27.9,25.64,24.13,23.86,22.61,18.86,16.51,14.09.19F-NMR(376MHz,CDCl3):δ-124.76(dd,J＝35.9,20.9Hz).ESI-MS(M/Z):663.3[M+Na]+.HRMS-ESI(M/Z):[M+Na]+Calcd.for C40H41FN4O4S3Na:663.2115,found:663.2139.。
实施例2 合成17S-Z构型的Largazole氟代类似物
按实施例1的方法和实验步骤制备合成17S-Z构型的Largazole氟代类似物，其中，在第五步中，用相反构型的手性辅基原料制备相应构型的手性醇S-5，或在第五步中分离纯化的S-5异构体，其他实验方法相同；所制得的17S-Z构型的Largazole氟代类似物:HRMS-ESI(M/Z):[M+Na]+Calcd.for C40H41FN4O4S3Na:663.2115,found:663.2139。
实施例3
本发明所述部分化合物用SRB法对EBC-1(人肺癌细胞株，c-Met基因扩增)、EBC-1/SR(人肺癌细胞株，c-Met基因扩增，SGX-523耐药株)和NCI-H3122(人肺癌细胞株，EML4-ALK(variant1))，分别考察其对细胞增殖(72小时)能力的影响，并与和临床使用的药物SAHA作比较。
其包括步骤：处于对数生长期的细胞按合适密度接种至96孔培养板，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的药物作用72h，每个浓度设三复孔，并设相应浓度的溶媒对照及无细胞调零孔。作用结束后，贴壁细胞倾去培养液，加入10％(w/v)三氯乙酸(100μL/孔)于4℃固定1h，随后用蒸馏水冲洗五次，室温干燥后，每孔加入SRB溶液(Sigma，St.Louis，MO，U.S.A)(4mg/mL，溶于1％冰乙酸)100μL，室温下孵育染色15min后，用1％冰乙酸冲洗五次洗去未结合的SRB，室温干燥后，每孔加入10mM Tris溶液100μL，SpectraMax 190酶标仪测定560nm波长下的光密度(OD值)；
结果显示，本发明所述的化合物具有比临床使用的药物SAHA具有更强的抑制肿瘤细胞增殖的作用；待测化合物对EBC-1细胞增殖的IC50值如表1所示，对EBC-1/SR细胞增殖的IC50值如表2所示，化合物对NCI-H3122细胞增殖的IC50值如表3所示。
表1.化合物对EBC-1细胞的增殖抑制作用
表2.化合物对EBC-1/SR细胞的增殖抑制率(％)
表3.化合物对NCI-H3122细胞的增殖抑制率(％)

Claims (13)

1.一种通式(I)所示的化合物或其盐：
其中：
R1选自H，R2，R2S，R2CO，R2NHCO，(R3O)2P(O)；
R2选自C1-C10的烷基，或者C1-C10的烷基链上碳原子可被1-5个氧原子代替；
R3选自氢，C1-C10的烷基，芳香基，其中C1-C10的烷基上连接着芳香基；或者R3选自C1-C10的烷基和芳基的组合，或者C1-C10的烷基和芳基成环的组合；
通式(I)的大环侧链中含氟双键是Z或E-式构型；
通式(I)的大环的内酯立体构型是R或S-构型。
2.通式(I)所述化合物的制备方法，其特征在于，按下述合成路线和步骤：
第一步，制备化合物2，
干燥反应瓶中加入化合物三苯甲硫醇和无水二氯甲烷，室温搅拌溶解，加入三乙胺后滴加丙烯醛，室温搅拌反应1h，停止搅拌，旋干溶剂，得白色粗品，直接用于制备得化合物2；
第二步：化合物醛2与二溴氟乙酸乙酯在合适溶剂和反应温度条件下，通过三苯基膦(PPh3)和二乙基锌的作用，生成相应的氟代烯烃类化合物3，以及制备相应的E式或Z式异构体3，
第三步：氟代烯烃酯类化合物3，经还原反应制备相应的氟代烯烃醛4，或是相应单一的E式或Z式异构体，所述的还原反应是指E式或Z式氟代烯烃酯类化合物3或者是二者的混合物，在合适溶剂和反应温度条件下，经还原剂二异丁基氢化铝还原，制备E式或Z式氟代烯烃醛4，或者制备二者的混合物、再经分离纯化制备E式或Z式氟代烯烃醛4；
第四步：E式或Z式氟代烯烃醛4经不对称羟醛缩合反应制备相应的氟代烯烃醇5，所述的不对称羟醛缩合反应是指E式或Z式氟代烯烃醛4，在合适溶剂和反应温度条件下，经四氯化钛、DIPEA和带有手性辅基的乙酰亚胺处理，制备E式或Z式氟代烯烃醇的R-5或S-5异构体；
第五步：E式或Z式氟代烯烃、羟基为R-或S-构型的醇5经胺解反应制备相应的氟代烯烃醇6，所述的胺解反应是指E式或Z式氟代烯烃、羟基为R-或S-构型的醇5，在合适溶剂和反应温度条件下，经DIPEA、DMAP或Et3N作用，与取代的噻唑胺类化合物或其复合盐反应，制备相应构型的氟代烯烃醇6；
第六步：E式或Z式氟代烯烃、羟基为R-或S-构型的醇6经缩合反应制备相应的含噻唑类杂环的氟代烯烃酯7，所述的缩合反应是指E式或Z式氟代烯烃、羟基为R-或S-构型的醇6，在合适溶剂和反应温度条件下，经DIPEA、DMAP和2,4,6-三氯苯甲酰氯的作用下，与带有氨基保护基的缬氨酸反应，制备相应构型的含噻唑类杂环的氟代烯烃酯7；
第七步：E式或Z式氟代烯烃、酯氧基为R-或S-构型的酯7经水解反应、脱保护基反应、分子内缩合关环反应制备相应构型的氟代烯烃取代的大环化合物8；
第八步：相应构型的氟代烯烃类的大环化合物8经巯基保护基的脱除反应、酰化反应制备Largazole的氟代烯烃类似物9。
3.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第二步中，所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚等非质子性有机溶剂，所述的反应温度为0-100℃。
4.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第三步中，氟代烯烃酯类化合物3是E式和Z式异构体的混合物，或是其中之一的异构体。
5.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第三步中，所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯等非质子性有机溶剂，所述的反应温度为 -78-100℃。
6.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第四步中，所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷等非质子性有机溶剂，所述的反应温度为-100-50℃。
7.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第五步中，所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、DMF等非质子性有机溶剂，所述的反应温度为-10-100℃。
8.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第六步中，所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、DMF等非质子性有机溶剂，所述的反应温度为-10-100℃。
9.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第七步中，水解反应是E式或Z式氟代烯烃且分子内的酯氧基为R-或S-构型的酯7，在碱性条件下发生选择性的甲酯水解，经中和获得相应中间体酸，所述的碱性条件是用碱如KOH、NaOH、LiOH、Ba(OH)2或Bu3SnOH等，在极性溶剂如1,2-二氯乙烷、THF、1,4-二氧六环、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、异丙醇、水溶剂中或上述溶剂组合的混合溶剂，所述的反应条件包括反应温度为-10-100℃；
所述的脱保护基反应是E式或Z式氟代烯烃且分子内的酯氧基为R-或S-构型的酯7经水解反应获得的相应中间体酸，再经脱保护基反应制备相应的含羧基的有机胺化合物；
所述的分子内缩合关环反应是E式或Z式氟代烯烃且分子内的酯氧基为R-或S-构型的酯7经水解反应、脱保护基反应制备的相应含羧基的有机胺化合物，再经分子内缩合关环反应制备相应构型的氟代烯烃取代的大环化合物8。
10.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第八步中，所述的巯基保护基的脱除反应是E式或Z式氟代烯烃且分子内的酯氧基为R-或S-构型的大环化合物8，在有机溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、1,4-二氧六环、DMF、DMSO或乙腈溶剂中，在反应温度范围内如-10-100℃，经三异丙基硅烷和三氟乙酸单独或协同作用下，发生巯基保护基的脱除，获得游离的硫醇中间体；
所述的酰化反应是E式或Z式氟代烯烃且分子内的酯氧基为R-或S-构型的大环化合物8，经巯基保护基的脱除反应制得游离的硫醇中间体，在有机溶剂如 二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、1,4-二氧六环、DMF、DMSO或乙腈溶剂中，在反应温度范围内如-10-100℃，在碱的作用下，与酰化试剂发生酰化反应合成Largazole的氟代烯烃类似物。
11.一种用于抑制哺乳动物细胞增殖的药物，其特征在于，由所述的化合物和一种以上的辅药组成于。
12.一种药物组合物，其特征在于，其含有治疗有效剂量的所述通式化合物或其盐和药学载体。
13.权利要求12所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
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