CN107365351B - 海洋天然产物内酰胺型Largazole类似物、其制备方法和用途 - Google Patents

海洋天然产物内酰胺型Largazole类似物、其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN107365351B
CN107365351B CN201610316927.5A CN201610316927A CN107365351B CN 107365351 B CN107365351 B CN 107365351B CN 201610316927 A CN201610316927 A CN 201610316927A CN 107365351 B CN107365351 B CN 107365351B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
solvent
acid
reaction temperature
under
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610316927.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107365351A (zh
Inventor
雷新胜
于晓琳
单广胜
张冰冰
武悦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fudan University
Original Assignee
Fudan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fudan University filed Critical Fudan University
Priority to CN201610316927.5A priority Critical patent/CN107365351B/zh
Publication of CN107365351A publication Critical patent/CN107365351A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107365351B publication Critical patent/CN107365351B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属制药领域，涉及一种新的海洋天然产物内酰胺型Largazole类似物、其制备方法及含有该化合物的药物或其组合物作为抗肿瘤治疗剂的用途。本发明提供了一种由通式(I)表示的化合物或其盐，以及含有治疗有效剂量的所示化合物或其盐和药学载体的抗肿瘤药物组合物，所述的化合物具有强的抑制肿瘤细胞增殖的作用；所述药物可用于治疗实体瘤，癌，淋巴瘤，霍奇金病，肿瘤疾病或新生瘤疾病等。

Description

海洋天然产物内酰胺型Largazole类似物、其制备方法和用途
技术领域
本发明属制药领域，涉及一种新的海洋天然产物内酰胺型Largazole类似物、其制备方法及含有该化合物的药物或其组合物作为抗肿瘤治疗剂的用途。
背景技术
癌症已成为继心脑血管疾病之后的又一危害人类身体健康的重大疾病，从20世纪70年代以来，我国癌症发病及死亡人数一直曾上升趋势，预计到2020年肿瘤年发病人数更将高达300万人次，而年死亡人数也会达到250万人次，在我国城镇居民中癌症已占死因首位，因此，研究与发现低毒高效的肿瘤治疗药物，具有重要的商业价值。
目前临床上常用的抗肿瘤亦有80多种。随着人们对肿瘤研究的不断深入，使人们认识到传统的具有细胞毒性的化疗药物，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对人体某些正常的组织、器官和细胞如骨髓、消化道、肝、肾等带来更大的伤害，这些都极大的制约了这些传统化疗药物的临床应用。有关抗肿瘤药物的开发正在从传统细胞毒药物转向针对癌症细胞内异常的信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物，即分子靶向治疗药。随着对肿瘤信号网络的不断认识，已有分子靶向药物进入临床应用，其中，组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylase，HDACs)对肿瘤细胞生长调控具有重要作用的一种蛋白。组蛋白乙酰化转移酶(histone acetylases，HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)负责调控核心组蛋白乙酰化和去乙酰化的动态平衡，从而保证人体细胞的正常功能，不致发生癌变。但是，研究证实，在大多肿瘤细胞内HDACs都呈现过度表达，而导致组蛋白呈现低乙酰化状态，组蛋白乙酰化状态的失衡与肿瘤的发生和发展有这密切关系，并且发现HDACs抑制剂主要通过阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制血管新生、诱导自我吞噬、发挥协同作用等作用机制，可达到治疗癌症的目的。
己报道的HDACs抑制剂按结构主要有以下几种类型:1.短链脂肪酸类，包括丁酸、苯丁酸和异戊酸及其盐类；2.羟肟酸类，包括trichostatin A(TSA)和伏利诺他(SAHA)及其衍生物CBHA和MM232等；3.不含环氧酮基的环四肽类结构，包括FR90I228,apicidin和包含环氧酮基的环四肽类结构，包括trapoxin B等；4.酰胺类，包括MS-275,CI-994和cso55等(如下式所示)。
Figure GDA0001049151580000021
研究发现在哺乳动物细胞中HDACs共有18个HDAC的亚型，根据与酵母菌HDAC序列的同源性，分为一下4大类：第I类HDAC家族包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，与酵母菌Rpd3蛋白相似；第II类HDAC家族包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10，与酵母菌Hda1蛋白相似；第III类HDAC家族与酵母菌的转录抑制因子Sir2序列相近；第IV类只有HDAC11一种。其中I、II和IV类的HDAC家族为Zn2+依赖型靶标，而III类HDAC为保守的尼克酰胺腺嘌呤双核苷酸(NAD+)依赖型靶标。
研究显示，HDACs抑制剂大多对于HDACs亚型的选择性不好，导致较多的潜在不良反应逐渐暴露，如伏利诺他(SAHA)对HDAC1～HDAC9显示的活性基本相当，导致如红细胞减少、血小板减少及心电图异常等，这都极大的制约了它们的临床疗效。而随着对HDAC与肿瘤发生、研究的深入，特别是对HDACs各个亚型结构和功能的被揭示，单个亚型或者是属于同一类的多个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂在发挥疗效和减少副作用上更具优势。
目前已在临床应用的HDACs抑制剂药物主要有：伏利诺他(vorinostat,SAHA)，它对HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10都有较高的抑制活性，该化合物于2006年被美国FDA批准用于治疗皮肤T淋巴细胞瘤，而同类羟肟酸类HDACs抑制剂Belinostat也于2014年被美国FDA批准临床应用；罗米地辛(romidepsin,FK-228)归属于第I型的选择性HDAC抑制剂，对HDAC I型具有较好的选择性抑制作用，它对于HDAC 2和HDAC 1的抑制活性要比对HDAC4和HDAC6抑制活性的要强，其结构中的二硫键在体内被还原成巯基后发挥于金属离子的结合作用，于2010年被美国FDA批准用于临床治疗的CTTL患者；西达苯胺，为酰胺类HDACs抑制剂于2015年1月在中国批准上市，用于治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。
海洋天然产物Largazole是由佛罗里达州立大学的天然物质研究院HendrinkLuesch等人从海洋蓝藻Symploca spp.中首次分离得到的一个具有十六元环肽内酯结构天然产物，并证实它是一种强效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，尤其是对I型的组蛋白去乙酰化酶具有极好的选择性抑制作用，能够有效地抑制肿瘤细胞的增殖，临床前的研究表明合适剂量的Largazole能够选择性地杀死肿瘤细胞而对正常细胞不产生影响(J.Am.Chem.Soc.2008,130,13506)。它与具有16元大环结构的罗米地辛(romidepsin,FK-228)相似，细胞内水解它的硫酯侧链，能够产生一个与FK228在体内发挥药物活性结构相似的活化硫醇结构，该活化硫醇可以协调到催化Zn2+的组蛋白去乙酰化酶中(Org.Lett.2010,12,1368)。
Largazole因其独特的结构、良好的药理活性以及特异的靶向性，已有大量关于其合成改造和代谢活性的相关报道(Nat.Prod.Rep.2012,29,449)，同时，Largazole游离硫醇与HDAC8复合物的X-衍射晶体结构也公开报道(J.Am.Chem.Soc.2011,133,12474)。目前对Largazole的改造及修饰工作均以简化其结构、改善其药学性质、探索其构效关系为主要趋势。由于Largazole的代谢不稳定性可能与该分子中侧链中的反式“C＝C”双键、甲基取代的二氢噻唑啉环以及大环内酯键等不稳定的基团或片段有关，因此对这些不稳定的结构部位进行结构修饰，有助于开发出结构新颖、药效和药学性质更优的抗肿瘤剂。
Psammaplin A是1987年从海绵动物中提取得到的一种海洋天然产物，研究发现，该天然产物具有多种药物活性，它可以用作天然的高效抗生素，同时还是一种壳多糖酶抑制剂(J.Org.Chem.2003,68,3866-3873)。还有研究发现psammaplin A与FK228、Largazole等天然产物同样是天然的前体药物，其在体内经过还原得到的硫醇结构化合物，也可以与HDAC中的锌离子结合，对HDAC I具有高度的选择抑制活性，通过降低细胞中谷胱甘肽的含量来降低组蛋白的乙酰化水平，进而使组蛋白的乙酰化及去乙酰化达到平衡，从而可以抑制肿瘤细胞的增生(J.Med.Chem.2012,55,1731-1750)。
值得注意的是，Psammaplin A活性硫醇与FK228及Largazole活性硫醇明显区别是，在与药效团巯基相隔2个碳原子的的部位是通过酰胺键连接的，而FK228及Largazole相应部位是反式双键(见下式所示)，由于该酰胺键由于共轭作用而具有类似反式双键性质，可视为电子等排体。另一方面，大环内酰胺键比内酯键更耐水解性，因此大环内酰胺键比相应的内酯键更具代谢稳定性。
基于现有技术的基础，本发明拟提供通式(I)化合物尤其是具有抗肿瘤作用的内酰胺型Largazole的类似物、其制备方法和含有该化合物的药物或其组合物作为抗肿瘤治疗剂的用途。
Figure GDA0001049151580000041
发明内容
本发明的目地是提供一种新的海洋天然产物内酰胺型Largazole类似物、其制备方法及含有该化合物的药物或其组合物作为抗肿瘤治疗剂的用途。
本发明提供了一种由通式(I)所示的化合物或其盐：
Figure GDA0001049151580000051
其中：
R1选自H，R3，R3S，R3CO，R3NHCO，R3OCO,(R3O)2P(O)；
通式(I)的7/8位之间可以是双键或者是单键连接；
当通式(I)的7/8位之间是单键连接时，7位的立体构型可以是R或S构型；当通式(I)的7/8位之间是双键连接时，R2不存在；
R2选自H，R3；
R3选自C1-C10的烷基，芳香基，也可选自连接着C1-C10烷基的芳香基或者连接着芳基的C1-C10的烷基或者C1-C10的烷基和芳基成环的组合；
R4选自H，Me，i-Pr，CH2CHMe，CH(Me)Et，CH2Ph，MeSCH2，MeSCH2CH2，MeOCH2；H2NCOCH2，H2NCOCH2CH2，其3位的立体构型可以是R或S构型；
本发明提供了通式(I)所述化合物的制备方法，按如下合成路线一进行：
Figure GDA0001049151580000061
所述的制备方法包括步骤，
第1步：
Fmoc-L-天门冬氨酸-β-叔丁酯(化合物1)与2-(三苯基甲巯基)乙胺(化合物2)在活化剂以及缩合剂的存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物3，所述的化合物2，其用量是化合物1的0.5-5.0摩尔当量；所述的活化剂是指HOBT、HOAT或者不用活化剂，其用量是化合物1的0.0-5.0摩尔当量；所述的缩合剂是指DCC、EDCI，其用量是化合物1的0.5-5.0摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；
第2步：
化合物3在某种碱的作用下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物4，所述的碱是指二乙胺、二甲胺、四氢吡咯、哌啶、吗啉或它们的任意组合，其用量是化合物3的1.0-40摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；
第3步：
化合物4与氨基保护的R或者S构型的氨基酸(化合物5)在活化剂以及缩合剂的存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物6，所述的化合物5，其用量是化合物4的0.5-5.0摩尔当量；所述的活化剂是指HOBT、HOAT或者不用活化剂，其用量是化合物1的0.0-5.0摩尔当量；所述的缩合剂是指DCC、EDCI，其用量是化合物1的0.5-5.0摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；
第4步：
化合物6在某种碱的作用下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物7，所述的碱是指二乙胺、二甲胺、四氢吡咯、哌啶、吗啉或它们的任意组合，其用量是化合物6的1.0-40摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；
第5步：
化合物7与一种有机酸(化合物8)在活化剂以及缩合剂的存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物9，所述的化合物8，其用量是化合物7的0.5-5.0摩尔当量；所述的活化剂是指HOBT、HOAT或者不用活化剂，其用量是化合物7的0.0-3.0摩尔当量；所述的缩合剂是指DCC、EDCI，其用量是化合物7的0.1-3.0摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；
第6步：
化合物9在某种酸的作用下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物10，所述的某种酸是指乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟化硼、三溴化硼、氯化氢、高氯酸、四氟硼酸、硫酸，其用量是合适溶剂体积的0.05-2.0倍或为合适溶剂的饱和溶液；所述的溶剂是指四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；
第7步：
化合物10在某种碱和缩合剂的作用下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成大环的化合物11，所述的某种碱是指碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量是化合物10的1-10摩尔当量；所述的缩合剂是指HOBT、HATU、HOAT、PyBOC、DCC、EDCI或其任意组合，其用量是化合物10的1.0-5.0摩尔当量；所述的溶剂是指四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；
第8步：
化合物11在某种酸和还原剂的作用下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物12，所述的某种酸是指乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟化硼、三溴化硼、氯化氢、高氯酸、四氟硼酸、硫酸，其用量是合适溶剂体积的0.01-1.0倍或为合适溶剂的饱和溶液；所述的还原剂是指i-Pr3SiH或Et3SiH，其用量是化合物11的1.0-5.0摩尔当量；所述的溶剂是指四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；
第9步：
在通式(I)中，当R2为氢时，如需要对噻唑啉环进行芳构化生成噻唑环，则可以通过第9步实验操作实现。即：
化合物11(即7位是R或S构型的化合物：R2＝H，7,8-位为单键)在某种有机碱和卤代剂的作用下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成芳构化的产物，所述的某种有机碱是指DBU、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量是化合物11的1-10倍；所述的卤代剂是指NIS(N-碘代丁二酰亚胺)、NBS(N-溴代丁二酰亚胺)、NCS(N-氯代丁二酰亚胺)、BrCCl3或其任意组合，其用量是化合物11的1.0-5.0摩尔当量；所述的溶剂是指四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；
第10步：
化合物12在某种碱与酰氯或酸酐或烃化剂的作用下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成大环的化合物13，所述的某种碱是指碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量是化合物12的1-10摩尔当量；所述的酰氯或酸酐或烃化剂是指R3I，R3SS(O)R3，R3COCl，R3NHCOCl，R3OCOCl，(R3O)2P(O)Cl，其中R3选自C1-C10的烷基、芳香基、连接着C1-C10烷基的芳香基或者R3选自连接着芳基的C1-C10的烷基或者C1-C10的烷基和芳基成环的组合，所述的酰氯或酸酐或烃化剂用量是化合物12的1.0-10摩尔当量；所述的溶剂是指四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；
本发明在上文所述中，涉及的有关官能团、化学试剂或溶剂代号，参照国际通用命名规则或通用习惯，有关官能团、化学试剂或溶剂代号定义如下：
Ac：Acetyl；
Bn：Benzyl；
Boc：tert-Butoxycarbonyl；
Cbz：Benzyloxycarbonyl；
DIBALH：Diisobutylaluminium hydride；
DCE：Dichloromethane；
DCM：Dichloromethane；
DIPEA：Diisopropylethyamine；
DME：1,2-Ethanedioldimethylether；
DMAP：4-Dimethylamino pyridine；
DMF：N,N-Dimethylformamide；
DMP：Dess-Martin periodinane；
DMSO：Dimethylsulfoxide；
DPPA：Diphenylphosphonic azide；
DMPU：1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone；
EA：Ethyl Acetate；
EDCI：Dimethylaminopropyl-N’-enthylcarbodiimide hydrochloride；
Fmoc-Cl：9-Fluorenylmethylchloroformate；
Fmoc：9-Fluorenylmethylformyl；
HATU：2-(7-Aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium
Hexafluorophosphate；
HOAT：1-Hydroxy-7-azabenzotriazole；
HOBT：1-Hydroxybenzotriazole；
LDA：Lithium diisopropylamide；
MeCN：Acetonitrile；
NaHMDS：Sodiumbis(trimethylsilyl)amide；
Py：Pyridine；
PyBOP：Benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate；
TrtSH：Trityl thiol；
TSEOH：Trimethylsilyl ethanol；
THF：Tetrahydrofuran；
TIPS：Triisopropylsilane；
TFA：Trifluoroacetic acid；
TMSOTf：Trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate；
Tol：Toluene。
本发明还提供了所述的化合物和一种以上的辅药组成的药物成分，其中药物成分中含有通式所述的化合物，进一步，所述的药物成分用于抑制哺乳动物细胞增殖，即给患有肿瘤的哺乳动物服用治疗有效剂量的通式所述的药物，其中哺乳动物患有的肿瘤包括实体瘤，癌，淋巴瘤，霍奇金病，肿瘤疾病，新生瘤疾病等。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的本发明通式化合物或其盐和药学载体，所述药物组合物可用于制备抗肿瘤药物。
本发明的中通式(I)所示化合物的盐可以是游离形式和酸式加成盐或羧酸盐的形式。酸式加成盐的例子包括无机酸盐如：硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等，或者有机酸盐如酒石酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐等。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。实施例1 合成化合物13a
Figure GDA0001049151580000111
第1步：
Figure GDA0001049151580000112
100mL干燥洁净的单口瓶中加入Fmoc-L-天门冬氨酸-β-叔丁酯(化合物1，2.06g，5mmol)、化合物2(1.92g，6mmol)及HOBT(811mg，6mmol)，加入无水DCM溶液溶解(50mL)，将EDCI(1.15g，6mmol)溶于无水DCM(10mL)后滴入上述反应液中，滴毕，室温下搅拌反应过夜，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，残留物用EA溶解(300mL)，饱和碳酸氢钠溶液洗(50mL×3)，饱和食盐水洗(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离纯化产物，真空干燥得白色固体化合物3.21g，化合物3收率90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(t,J＝4.0Hz,2H),7.16–7.40(m,19H),6.55(brs,1H),5.91(d,J＝8.0Hz,1H),4.43(brs,1H),4.35-4.41(m,2H),4.18(t,J＝8.0Hz,1H),2.99–3.08(m,2H),2.86(dd,J1＝16Hz,J2＝4.0Hz,1H),2.56(dd,J1＝16Hz,J2＝8.0Hz,1H),2.37(t,J＝8.0Hz,2H),1.41(s,9H).ESI-MS(m/z):735.3[M+Na]+.m.p.:73.5-74.7℃.
第2步：
Figure GDA0001049151580000121
100mL干燥洁净的单口烧瓶中加入化合物3(3.57g，5mmol)，加入无水乙腈溶解(50mL)，室温搅拌下滴加二乙胺溶液(2.6mL，25mmol)，滴毕，室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂及多余的二乙胺，硅胶柱层析分离纯化产物，真空干燥得白色固体化合物2.43g，化合物4收率99％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.19-7.42(m,15H),3.60(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),3.02-3.18(m,2H),2.82(dd,J1＝16Hz,J2＝4.0Hz,1H),2.44(dd,J1＝16Hz,J2＝8.0Hz,1H),2.39(t,J＝4.0Hz,2H),1.44(s,9H).ESI-MS(m/z):491.2[M+H]+.
第3步：
Figure GDA0001049151580000122
100mL干燥洁净的单口瓶中加入化合物4(2.43g，4.95mmol)、Fmoc-L-缬氨酸(化合物5，1.41g，4.13mmol)及HOBT(669mg，4.95mmol)，加入无水DCM(50mL)溶解，将EDCI(949mg，4.95mmol)溶于无水DCM(10mL)中后滴入上述反应液中，滴毕室温下搅拌反应过夜，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，得到化合物6a，直接进行下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(t,J＝8.0Hz,2H),7.17-7.39(m,19H),6.71(t,J＝4.0Hz,1H),5.33(d,J＝8.0Hz,1H),4.66(brs,1H),4.40-4.44(m,1H),4.31-4.36(m,1H),4.19(t,J＝8.0Hz,1H),4.01(t,J＝4.0Hz,1H),2.91-3.06(m,2H),2.85(dd,J1＝20Hz,J2＝4.0Hz,1H),2.51(dd,J1＝16Hz,J2＝8.0Hz,1H),2.35(t,J＝8.0Hz,2H),2.09-2.17(m,1H),1.39(s,9H),0.93(d,J＝8.0Hz,3H),0.90(d,J＝4.0Hz,3H).ESI-MS(m/z):812.4[M+H]+.m.p.:136.9-137.8℃.
第4步：
Figure GDA0001049151580000131
250mL干燥洁净的单口烧瓶中加入化合物6a(3.36g，4.13mmol)，加入无水乙腈溶液(100mL)溶解，室温搅拌下滴加二乙胺溶液(8.52mL,82.6mmol)，室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化产物(洗脱条件：PE/EA＝1/5)，真空干燥得白色泡沫状固体化合物2g，化合物7a收率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.39(m,15H),6.70(t,J＝8.0Hz,1H),4.68(dd,J1＝12Hz,J2＝8.0Hz,1H),3.20(d,J＝4.0Hz,1H),2.95-3.06(m,2H),2.77(dd,J1＝16Hz,J2＝4.0Hz,1H),2.57(dd,J1＝16Hz,J2＝4.0Hz,1H),2.30-2.44(m,2H),2.21-2.30(m,1H),1.42(s,9H),0.95(d,J＝8.0Hz,3H),0.79(d,J＝8.0Hz,3H).m.p.:64.6-65.5℃.ESI-MS(m/z):612.3[M+Na]+.
第5步：
Figure GDA0001049151580000132
100mL干燥洁净的单口瓶中加入化合物7a(402mg，1.13mmol)、化合物8(803mg，1.36mmol)及HOBT(184mg，1.36mmol)，加入无水DCM溶解(20mL)，将EDCI(261mg,1.36mmol)溶于无水DCM中后滴入上述反应液中，滴毕，室温下搅拌反应过夜，TLC监测反应完全，停止搅拌减压蒸除溶剂，残留物用EA溶解(200mL)，饱和碳酸氢钠溶液洗(50mL×3)，水洗(50mL)，饱和食盐水洗(50ml×2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化产物(洗脱条件：PE/EA＝3/2)，真空干燥得白色泡沫状固体化合物890mg，化合物9a收率85％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.46–7.15(m,15H),6.83(t,J＝5.5Hz,1H),5.38(t,J＝8Hz,1H),4.68–4.61(m,2H),4.19–4.13(m,1H),4.13–4.08(m,2H),3.72(d,J＝11.6Hz,1H),3.18(d,J＝11.6Hz,1H),3.07(td,J＝13.2,6.6Hz,1H),2.94(dd,J＝12.8,4.8Hz,2H),2.49(dd,J＝17.1,6.5Hz,1H),2.44–2.32(m,2H),2.22(dd,J＝13.0,6.4Hz,1H),2.04(s,3H),1.48(s,8H),1.41(s,8H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),0.87(dd,J＝9.0,7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ175.14,171.84,170.77,170.26,163.58,156.04,148.80,145.10,129.99,128.34,127.13,85.51,83.28,67.15,59.50,49.51,42.78,41.60,39.07,31.87,30.61,28.74,28.45,25.32,19.84,18.12.ESI-HRMS calcd for C48H60N6O7S3[M+Na]+:929.3758found:929.3794.
第6步：
Figure GDA0001049151580000141
50mL干燥洁净的圆底烧瓶中加入化合物9a(279mg,0.3mM),加入无水DCM溶液溶解(15mL),将装置置于冰水浴中降温至0℃，加入15mL三氟乙酸溶液(15mL)，加毕，保持0℃继续搅拌反应30分钟后将其置于室温环境中恢复至室温后继续搅拌反应1.5小时，TLC监测反应完全。减压蒸除溶剂及多余的三氟乙酸，加入甲苯溶液(50mL×3)溶解残留物后再次减压蒸除溶剂，加入无水乙醚(50mL)后有大量白色固体析出，倾出有机相，残留物用无水乙醚洗涤(20mL×2)，得白色固体化合物200mg，化合物10a收率75.2％。ESI-MS(m/z):795.2[M+Na]+.ESI-HRMS calcd for C49H44N6O5S3[M+Na]+:795.2428found:795.2420.ESI-MS(m/z):996.4[M+Na]+.m.p.:62.5-64.6℃.
第7步：
Figure GDA0001049151580000151
将白色固体化合物10a(200mg,0.23mmol)溶于10mL无水DCM中后转移到另一500ml单口瓶中，加入250ml无水乙腈稀释后滴加DIPEA(0.3mL，1.8mmol)，室温下搅拌反应10分钟，将HATU(175mg，0.46mmol)HOBT(63mg，0.46mmol)溶于10mL无水乙腈中后滴加入上述反应液中，室温下搅拌反应16小时，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，残留物溶于200ml EA中，50mL饱和碳酸氢钠溶液洗(50mL×3)，饱和食盐水洗(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化产物(洗脱条件：EA)，得白色固体化合物89mg，化合物11a收率51％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.19-7.38(m,15H),7.14-7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.07-7.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(brs,1H),6.45-6.47(d,J＝8.0Hz,1H),5.22(dd,J1＝16Hz,J2＝8.0Hz,1H),4.89-4.91(m,1H),4.50(dd,J1＝12Hz,J2＝8.0Hz,1H),4.18(d,J＝16Hz,1H),3.90(d,J＝12Hz,1H),3.39(d,J＝12Hz,1H),2.96-3.13(m,2H),2.67-2.71(m,1H),2.68(dd,J1＝16Hz,J2＝4.0Hz,1H),2.29-2.35(m,2H),1.91-2.06(m,1H),1.79(s,3H),0.81(d,J＝4.0Hz,3H),0.44(d,J＝4.0Hz,3H).ESI-MS(m/z):777.2[M+Na]+.
第8步：
Figure GDA0001049151580000161
50mL单口瓶中加入化合物11a(144mg，0.2mmol)，加入20mL无水DCM溶解，将装置置于冰水浴中降温至0℃，加入三异丙基硅烷(0.082mL,0.4mmol)，加入三氟乙酸(1mL,0.2Min S1),室温下搅拌反应1.5小时，TLC监测反应完全，减压正除溶剂，硅胶柱层析分离产物(洗脱条件：EA)，得白色固体粉末状化合物72mg，12a收率70％。ESI-MS[M+H]+:513.7.
第10步：
Figure GDA0001049151580000162
25mL单口烧瓶中加入化合物12a(29mg，0.057mmol)和DCM(20mL)，将装置置于冰浴中降温至0℃，滴加三乙胺溶液(0.016mL，0.114mmol)，加入辛酰氯(0.068mL，0.339mmol)，室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应完全，将装置再次置于冰水浴中降温至0℃，加入10mL甲醇溶液淬灭反应，减压蒸除溶剂，残留物溶于150mlLDCM中，饱和碳酸氢钠溶液洗(30mL×3)，水洗(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化产物(洗脱条件：EA)，得白色固体化合物23mg，化合物13a收率63％。ESI-MS[M+H]+639.4.。
实施例2 合成化合物15b和15c
Figure GDA0001049151580000171
按实施例1的方法和实验步骤1-4制备的中间体7a，随后按实施例1的方法和实验步骤5-10制备化合物13b和化合物13c：
第5步：
Figure GDA0001049151580000172
方法1
100mL干燥洁净的圆底烧瓶中加入化合物7a(413mg，1.2mmol)、化合物8bc(890mg，1.4mmol)及HOBT(190mg，1.4mmol)，加入无水DCM(20mL)溶解，将EDCI(269mg,1.4mmol)溶于无水DCM中后滴入上述反应液中，滴毕，室温下搅拌反应过夜，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，残留物溶于EA(200mL)中，饱和碳酸氢钠溶液洗(50mL×3)，水洗(50mL)，饱和碳酸氢钠溶液洗(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化产物(洗脱条件：PE/EA＝4/3)，真空干燥，得白色泡沫状固体化合物842mg，化合物9bc收率73％。ESI-MS(m/z):916.3[M+H]+.
方法2
100mL干燥洁净的单口瓶中加入化合物7a(550mg，1.6mmol)、化合物8bc(996mg，1.6mmol)及HATU(761mg，2mmol)，加入无水DMF(50mL)溶解，滴加DIPEA(0.8mL，4.8mmol)，滴毕，室温下继续搅拌反应2小时，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化产物，得白色固体泡沫状化合物863mg，化合物9bc收率56％。ESI-MS(m/z):916.3[M+H]+.
第6步：
Figure GDA0001049151580000181
50mL干燥洁净的单口烧瓶中加入化合物9bc(288mg，0.3mmol)，加入无水DCM(15ml)溶解，将装置置于冰水浴中降温至0℃，缓慢滴加三氟乙酸溶液(3mL)，滴毕，恢复至室温继续搅拌反应12小时，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂及多余的三氟乙酸，加入甲苯溶液(25mL×3)溶解残留物，减压蒸除溶剂，加入无水乙醚(15mL)，有白色固体化合物析出，倾去上清液，重复两次，真空干燥的白色粉末状固体化合物249mg，化合物10bc收率91％。ESI-MS(m/z):760.3[M+H]+.
第7步：
Figure GDA0001049151580000182
化合物10bc(437mg，0.5mmol)溶于10mL无水DCM中后，转移到另一干燥洁净的1000mL单口瓶中，加入无水乙腈(500mL)稀释后，滴加DIPEA(0.5mL，3.0mmol)，室温下搅拌反应10分钟，将HATU(381mg，1.0mmol)HOBT(136mg，1.0mmol)溶于10mL无水乙腈中后滴加入上述反应液中，室温下搅拌反应16小时，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，残留物溶于200ml EA中，50mL饱和碳酸氢钠溶液洗(50mL×3)，饱和食盐水洗(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化产物(洗脱条件：EA)，得白色固体化合物186mg，化合物11b和11c的总收率55％，二者比例约为1：1，通过制备型HPLC分离纯化，可以分别得到化合物11b和11c。ESI-MS(m/z):742.3[M+H]+.
第8步：
Figure GDA0001049151580000191
50mL单口瓶中加入化合物11b或11c(144mg，0.2mmol)，加入20mL无水DCM溶解，将装置置于冰水浴中降温至0℃，加入三异丙基硅烷(0.082mL,0.4mmol)，加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌反应1.5小时，TLC监测反应完全，减压正除溶剂，硅胶柱层析分离产物(洗脱条件：EA)，得白色固体粉末状化合物，化合物12b或12c的收率73％。ESI-MS(m/z):499.1[M+H]+.
第10步：
Figure GDA0001049151580000192
25mL单口烧瓶中加入化合物12b或12c(29mg，0.057mmol)和DCM(20mL)，将装置置于冰浴中降温至0℃，滴加三乙胺溶液(0.016mL，0.114mmol)，加入辛酰氯(0.068mL，0.339mmol)，室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应完全，将装置再次置于冰水浴中降温至0℃，加入10mL甲醇溶液淬灭反应，减压蒸除溶剂，残留物溶于150mlLDCM中，饱和碳酸氢钠溶液洗(30mL×3)，水洗(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化产物(洗脱条件：EA)，得白色固体化合物23mg，13b或13c收率60％。ESI-MS(m/z):625.2[M+H]+.。
实施例3 合成化合物13d
Figure GDA0001049151580000201
按实施例2的方法和实验步骤制备化合物11b和11c的混合物，随后以11b/13c为原料，通过以下步骤制备化合物11d：
第9步：
Figure GDA0001049151580000202
25mL干燥洁净的单口瓶中加入化合物11a/11b(223mg，0.3mmol)，加入无水DCM溶解，将装置置于冰水浴中降温至0℃，滴加DBU溶液(0.224mL,1.5mmol)，将BrCCl3(0.15ml,1.5mmol)溶于无水DCM(5mL)后滴入上述反应液中，滴毕，恢复至室温继续搅拌反应7小时，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，柱层析分离纯化产物(洗脱条件：PE/EA＝1/8)，真空干燥的白色固体化合物50mg，化合物11d收率30％。ESI-MS(m/z):739.3[M+H]+.
第8步：
Figure GDA0001049151580000203
50mL单口瓶中加入化合物11d(144mg，0.2mmol)，加入20mL无水DCM溶解，将装置置于冰水浴中降温至0℃，加入三异丙基硅烷(0.082mL,0.4mmol)，加入三氟乙酸(1mL),室温下搅拌反应1.5小时，TLC监测反应完全，减压正除溶剂，硅胶柱层析分离产物(洗脱条件：EA)，得白色固体粉末状化合物，化合物12d的收率68％。ESI-MS(m/z):497.2[M+H]+.
第10步：
Figure GDA0001049151580000211
25mL单口烧瓶中加入化合物12d(29mg，0.057mmol)和DCM(20mL)，将装置置于冰浴中降温至0℃，滴加三乙胺溶液(0.016mL，0.114mmol)，加入辛酰氯(0.068mL，0.339mmol)，室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应完全，将装置再次置于冰水浴中降温至0℃，加入10mL甲醇溶液淬灭反应，减压蒸除溶剂，残留物溶于150mlLDCM中，饱和碳酸氢钠溶液洗(30mL×3)，水洗(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化产物(洗脱条件：EA)，得白色固体化合物23mg，13d收率75％。ESI-MS(m/z):623.2[M+H]+.。
实施例4 测试例
本发明所述部分化合物用SRB法对EBC-1(人肺癌细胞株，c-Met基因扩增)、EBC-1/SR(人肺癌细胞株，c-Met基因扩增，SGX-523耐药株)和NCI-H3122(人肺癌细胞株，EML4-ALK(variant1))，分别考察其对细胞增殖(72小时)能力的影响，并与和临床使用的药物SAHA作比较。按如下步骤：
处于对数生长期的细胞按合适密度接种至96孔培养板，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的药物作用72h，每个浓度设三复孔，并设相应浓度的溶媒对照及无细胞调零孔。作用结束后，贴壁细胞倾去培养液，加入10％(w/v)三氯乙酸(100μL/孔)于4℃固定1h，随后用蒸馏水冲洗五次，室温干燥后，每孔加入SRB溶液(Sigma，St.Louis，MO，U.S.A)(4mg/mL，溶于1％冰乙酸)100μL，室温下孵育染色15min后，用1％冰乙酸冲洗五次洗去未结合的SRB，室温干燥后，每孔加入10mM Tris溶液100μL，SpectraMax 190酶标仪测定560nm波长下的光密度(OD值)。
待测化合物对EBC-1、EBC-1/SR、NCI-H3122细胞增殖的IC50值如表1所示。结果显示，本发明所述的化合物具有比临床使用的药物SAHA具有更强的抑制肿瘤细胞增殖的作用。
表1.化合物对EBC-1细胞的增殖抑制作用
Figure GDA0001049151580000221
。

Claims (3)

1.一种通式(I)所示的化合物的制备方法：
Figure FDA0003390761820000011
其中：
R1选自H，R3S，R3CO，R3NHCO；
通式(I)的7/8位之间是双键或者是单键连接；
当通式(I)的7/8位之间是单键连接时，7位的立体构型是R或S构型；当通式(I)的7/8位之间是双键连接时，R2不存在；
R2选自H，R3；
R3选自C1-C10的烷基，芳香基，或选自连接着C1-C10烷基的芳香基或者连接着芳基的C1-C10的烷基；
R4选自H，Me，i-Pr，CH2CHMe，CH(Me)Et，CH2Ph，MeSCH2，MeSCH2CH2，MeOCH2，其3位的立体构型可以是R或S构型；
所述通式(I)化合物的制备方法按如下合成路线一进行：
合成路线一
Figure FDA0003390761820000021
其中，在通式(I)所述化合物的制备方法中，
第1步：
化合物1 Fmoc-L-天门冬氨酸-β-叔丁酯与化合物2 2-(三苯基甲巯基)乙胺在活化剂以及缩合剂的存在下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成化合物3，所述的化合物2其用量是化合物1的0.5-5.0摩尔当量；所述的活化剂是指HOBT、HOAT或者不用活化剂，其用量是化合物1的0.0-5.0摩尔当量；所述的缩合剂是指DCC、EDCI，其用量是化合物1的0.5-5.0摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；
第2步：
化合物3在碱的作用下，在溶剂和反应温度条件下反应生成化合物4，所述的碱是指二乙胺、二甲胺、四氢吡咯、哌啶、吗啉或它们的任意组合，其用量是化合物3的1.0-40摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；
第3步：
化合物4与氨基保护的R或者化合物5S构型的氨基酸在活化剂以及缩合剂的存在下，在溶剂和反应温度条件下反应，生成化合物6，所述的化合物5其用量是化合物4的0.5-5.0摩尔当量；所述的活化剂是指HOBT、HOAT或者不用活化剂，其用量是化合物1的0.0-5.0摩尔当量；所述的缩合剂是指DCC、EDCI，其用量是化合物1的0.5-5.0摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；
第4步：
化合物6在碱的作用下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成化合物7，所述的碱是指二乙胺、二甲胺、四氢吡咯、哌啶、吗啉或它们的任意组合，其用量是化合物6的1.0-40摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；
第5步：
化合物7与化合物8有机酸在活化剂以及缩合剂的存在下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成化合物9，所述的有机酸其用量是化合物7的0.5-5.0摩尔当量；所述的活化剂是指HOBT、HOAT或者不用活化剂，其用量是化合物7的0.0-3.0摩尔当量；所述的缩合剂是指DCC、EDCI，其用量是化合物7的0.1-3.0摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；
第6步：
化合物9在酸的作用下，在溶剂和反应温度条件下反应生成化合物10，所述的酸是指乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟化硼、三溴化硼、氯化氢、高氯酸、四氟硼酸、硫酸，其用量是所述溶剂体积的0.05-2.0倍或为所述溶剂的饱和溶液；所述的溶剂是指四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；
第7步：
化合物10在碱和缩合剂的作用下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成大环的化合物11，所述的碱是指碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量是化合物10的1-10摩尔当量；所述的缩合剂是指HOBT、HATU、HOAT、PyBOC、DCC、EDCI或其任意组合，其用量是化合物10的1.0-5.0摩尔当量；所述的溶剂是指四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；
第8步：
化合物11在酸和还原剂的作用下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成化合物12，所述的酸是指乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟化硼、三溴化硼、氯化氢、高氯酸、四氟硼酸、硫酸，其用量是所述溶剂体积的0.01-1.0倍或为所述溶剂的饱和溶液；所述的还原剂是指i-Pr3SiH或Et3SiH，其用量是化合物11的1.0-5.0摩尔当量；所述的溶剂是指四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；
第9步：
在通式(I)中，当R2为氢时，如对噻唑啉环进行芳构化生成噻唑环，则通过第9步实验操作实现，即：
化合物11，即7位是R或S构型的化合物：R2＝H，7,8-位为单键，在有机碱和卤代剂的作用下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成芳构化的产物，即：R2＝H，7,8-位为双键，所述的有机碱是指DBU、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量是化合物11的1-10倍；所述的卤代剂是指NIS(N-碘代丁二酰亚胺)、NBS(N-溴代丁二酰亚胺)、NCS(N-氯代丁二酰亚胺)、BrCCl3或其任意组合，其用量是化合物11的1.0-5.0摩尔当量；所述的溶剂是指四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；
第10步：
化合物12在碱与酰氯或酸酐或烃化剂的作用下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成大环的化合物13，所述的碱是指碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量是化合物12的1-10摩尔当量；所述的酰氯或酸酐或烃化剂是指R3I，R3SS(O)R3，R3COCl，R3NHCOCl，R3OCOCl，(R3O)2P(O)Cl，其中R3选自C1-C10的烷基、芳香基、连接着C1-C10烷基的芳香基或者R3选自连接着芳基的C1-C10的烷基或者C1-C10的烷基和芳基成环的组合，所述的酰氯或酸酐或烃化剂用量是化合物12的1.0-10摩尔当量；所述的溶剂是指四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述的反应温度为-10-100℃。
2.根据权利要1求所述的通式(I)化合物的制备方法：其特征在于，
Figure FDA0003390761820000051
其中：
R1选自H，R3CO；
通式(I)的7/8位之间是双键或者是单键连接；
当通式(I)的7/8位之间是单键连接时，7位的立体构型是R或S构型；当通式(I)的7/8位之间是双键连接时，R2不存在；
R2选自H，R3；
R3选自C1-C10的烷基；
R4选自H，Me，i-Pr，CH2Ph，其3位的立体构型可以是R或S构型；
制备所述通式(I)的化合物按如下合成路线一进行：
合成路线一
Figure FDA0003390761820000061
其中，
第1步：
化合物1 Fmoc-L-天门冬氨酸-β-叔丁酯与化合物2 2-(三苯基甲巯基)乙胺在活化剂以及缩合剂的存在下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成化合物3，所述的化合物2其用量是化合物1的0.5-5.0摩尔当量；所述的活化剂是指HOBT、HOAT或者不用活化剂，其用量是化合物1的0.0-5.0摩尔当量；所述的缩合剂是指DCC、EDCI，其用量是化合物1的0.5-5.0摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-10-100℃；
第2步：
化合物3在碱的作用下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成化合物4，所述的碱是指二乙胺、二甲胺、四氢吡咯、哌啶、吗啉或它们的任意组合，其用量是化合物3的1.0-40摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-10-100℃；
第3步：
化合物4与氨基保护的R或者化合物5S构型的氨基酸在活化剂以及缩合剂的存在下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成化合物6，所述的化合物5，其用量是化合物4的0.5-5.0摩尔当量；所述的活化剂是指HOBT、HOAT或者不用活化剂，其用量是化合物4的0.0-5.0摩尔当量；所述的缩合剂是指DCC、EDCI，其用量是化合物4的0.5-5.0摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-10-100℃；
第4步：
化合物6在碱的作用下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成化合物7，所述的碱是指二乙胺、二甲胺、四氢吡咯、哌啶、吗啉或它们的任意组合，其用量是化合物6的1.0-40摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-10-100℃；
第5步：
化合物7与化合物8有机酸在活化剂以及缩合剂的存在下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成化合物9，所述的有机酸其用量是化合物7的0.5-5.0摩尔当量；所述的活化剂是指HOBT、HOAT或者不用活化剂，其用量是化合物7的0.00-3.0摩尔当量；所述的缩合剂是指DCC、EDCI，其用量是化合物7的0.1-3.0摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-10-100℃；
第6步：
化合物9在酸的作用下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成化合物10，所述的酸是指乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟化硼、三溴化硼、氯化氢、高氯酸、四氟硼酸、硫酸，其用量是所述溶剂体积的0.05-2.0倍或为所述溶剂的饱和溶液；所述的溶剂是指四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-10-100℃；
第7步：
化合物10在碱和缩合剂的作用下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成大环的化合物11，所述的碱是指碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量是化合物10的1-10摩尔当量；所述的缩合剂是指HOBT、HATU、HOAT、PyBOC、DCC、EDCI或其任意组合，其用量是化合物10的1.0-5.0摩尔当量；所述的溶剂是指四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-10-100℃；
第8步：
化合物11在酸和还原剂的作用下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成化合物12，所述的酸是指乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟化硼、三溴化硼、氯化氢、高氯酸、四氟硼酸、硫酸，其用量是所述溶剂体积的0.01-1.0倍或为所述溶剂的饱和溶液；所述的还原剂是指i-Pr3SiH或Et3SiH，其用量是化合物11的1.0-5.0摩尔当量；所述的溶剂是指四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-10-100℃；
第9步：
在通式(I)中，当R2为氢时，如需要对噻唑啉环进行芳构化生成噻唑环，则通过第9步实验操作实现，即：
化合物11，即7位是R或S构型的化合物：R2＝H，7,8-位为单键，在有机碱和卤代剂的作用下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成芳构化的产物，即化合物：R2＝H，7,8-位为双键，所述的有机碱是指DBU、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量是化合物11的1-10倍；所述的卤代剂是指NIS(N-碘代丁二酰亚胺)、NBS(N-溴代丁二酰亚胺)、NCS(N-氯代丁二酰亚胺)、BrCCl3或其任意组合，其用量是化合物11的1.0-5.0摩尔当量；所述的溶剂是指四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-10-100℃；
第10步：
化合物12在碱与酰氯或酸酐或烃化剂的作用下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成大环的化合物13，所述的碱是指碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量是化合物12的1-10摩尔当量；所述的酰氯或酸酐或烃化剂是指R3I，R3SS(O)R3，R3COCl，R3NHCOCl，R3OCOCl，(R3O)2P(O)Cl，其中R3选自C1-C10的烷基、芳香基、连接着C1-C10烷基的芳香基或者R3选自连接着芳基的C1-C10的烷基或者C1-C10的烷基和芳基成环的组合，所述的酰氯或酸酐或烃化剂用量是化合物12的1.0-10摩尔当量；所述的溶剂是指四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-10-100℃。
3.根据权利要1求所述的通式(I)化合物的制备方法，其特征在于，制备如下化合物：
Figure FDA0003390761820000101
其中：
R1选自H，R3CO；
R3选自C1-C10的烷基；
按如下合成路线一进行：
合成路线一
Figure FDA0003390761820000102
其中，
第1步：
化合物1Fmoc-L-天门冬氨酸-β-叔丁酯与化合物2 2-(三苯基甲巯基)乙胺在活化剂以及缩合剂的存在下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成化合物3，所述的化合物2其用量是化合物1的0.5-5.0摩尔当量；所述的活化剂是指HOBT、HOAT或者不用活化剂，其用量是化合物1的0.0-5.0摩尔当量；所述的缩合剂是指DCC、EDCI，其用量是化合物1的0.5-5.0摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-10-100℃；
第2步：
化合物3在碱的作用下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成化合物4，所述的碱是指二乙胺、二甲胺、四氢吡咯、哌啶、吗啉或它们的任意组合，其用量是化合物3的1.0-40摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-10-100℃；
第3步：
化合物4与化合物5氨基保护的S构型的缬氨酸在活化剂以及缩合剂的存在下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成化合物6，所述的化合物5其用量是化合物4的0.5-5.0摩尔当量；所述的活化剂是指HOBT、HOAT或者不用活化剂，其用量是化合物4的0.0-5.0摩尔当量；所述的缩合剂是指DCC、EDCI，其用量是化合物4的0.5-5.0摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-10-100℃；
第4步：
化合物6在碱的作用下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成化合物7，所述的碱是指二乙胺、二甲胺、四氢吡咯、哌啶、吗啉或它们的任意组合，其用量是化合物6的1.0-40摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-10-100℃；
第5步：
化合物7与化合物8有机酸在活化剂以及缩合剂的存在下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成化合物9，所述的有机酸其用量是化合物7的0.5-5.0摩尔当量,所述的活化剂是指HOBT、HOAT或者不用活化剂，其用量是化合物7的0.00-3.0摩尔当量；所述的缩合剂是指DCC、EDCI，其用量是化合物7的0.1-3.0摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-10-100℃；
第6步：
化合物9在酸的作用下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成化合物10，所述的酸是指乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟化硼、三溴化硼、氯化氢、高氯酸、四氟硼酸、硫酸，其用量是所述溶剂体积的0.05-2.0倍或为所述溶剂的饱和溶液；所述的溶剂是指四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-10-100℃；
第7步：
化合物10在碱和缩合剂的作用下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成大环的化合物11，所述的碱是指碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量是化合物10的1-10摩尔当量；所述的缩合剂是指HOBT、HATU、HOAT、PyBOC、DCC、EDCI或其任意组合，其用量是化合物10的1.0-5.0摩尔当量；所述的溶剂是指四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-10-100℃；
第8步：
化合物11在酸和还原剂的作用下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成化合物12，所述的酸是指乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟化硼、三溴化硼、氯化氢、高氯酸、四氟硼酸、硫酸，其用量是所述溶剂体积的0.01-1.0倍或为所述溶剂的饱和溶液；所述的还原剂是指i-Pr3SiH或Et3SiH，其用量是化合物11的1.0-5.0摩尔当量；所述的溶剂是指四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-10-100℃；
第9步：
在通式(I)中，当R2为氢时，如需要对噻唑啉环进行芳构化生成噻唑环，则通过第9步实验操作实现，即：
化合物11，即7位是R或S构型的化合物：R2＝H，7,8-位为单键，在有机碱和卤代剂的作用下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成芳构化的产物，即化合物：R2＝H，7,8-位为双键，所述的有机碱是指DBU、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量是化合物11的1-10倍；所述的卤代剂是指NIS(N-碘代丁二酰亚胺)、NBS(N-溴代丁二酰亚胺)、NCS(N-氯代丁二酰亚胺)、BrCCl3或其任意组合，其用量是化合物11的1.0-5.0摩尔当量；所述的溶剂是指四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-10-100℃；
第10步：
化合物12在碱与酰氯或酸酐或烃化剂的作用下，在溶剂和反应温度条件下，反应生成大环的化合物13，所述的碱是指碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量是化合物12的1-10摩尔当量；所述的酰氯或酸酐或烃化剂是指R3I，R3SS(O)R3，R3COCl，R3NHCOCl，R3OCOCl，(R3O)2P(O)Cl，其中R3选自C1-C10的烷基、芳香基、连接着C1-C10烷基的芳香基或者R3选自连接着芳基的C1-C10的烷基或者C1-C10的烷基和芳基成环的组合，所述的酰氯或酸酐或烃化剂用量是化合物12的1.0-10摩尔当量；所述的溶剂是指四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-10-100℃。
CN201610316927.5A 2016-05-12 2016-05-12 海洋天然产物内酰胺型Largazole类似物、其制备方法和用途 Active CN107365351B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610316927.5A CN107365351B (zh) 2016-05-12 2016-05-12 海洋天然产物内酰胺型Largazole类似物、其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610316927.5A CN107365351B (zh) 2016-05-12 2016-05-12 海洋天然产物内酰胺型Largazole类似物、其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107365351A CN107365351A (zh) 2017-11-21
CN107365351B true CN107365351B (zh) 2022-02-01

Family

ID=60304695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610316927.5A Active CN107365351B (zh) 2016-05-12 2016-05-12 海洋天然产物内酰胺型Largazole类似物、其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107365351B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111218127B (zh) * 2020-01-07 2022-03-08 山东大学齐鲁医院 一种近红外荧光染料及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8217076B2 (en) * 2008-07-17 2012-07-10 Colorado State University Research Foundation Method for preparing largazole analogs and uses thereof
US9469656B2 (en) * 2014-05-15 2016-10-18 The University Of Toledo HDAC inhibitors as anti-cancer agents

Also Published As

Publication number Publication date
CN107365351A (zh) 2017-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Rakesh et al. Amino acids conjugated quinazolinone-Schiff’s bases as potential antimicrobial agents: Synthesis, SAR and molecular docking studies
JP5694320B2 (ja) Ａｐａｆ−１阻害剤化合物
ES2248531T3 (es) Derivados de lactamas y sultamas y su uso como inhibidores de histona desacetilasa.
CN110117293B (zh) 多氟取代的Largazole类似物、其制备方法和用途
EP2686337B1 (en) Oligopeptides and process for preparation thereof
CN109134512B (zh) C-18位氟代的Laragzole类似物、其制备方法和制备抗肿瘤剂的用途
CN107739371B (zh) 一类四氢咔唑类小分子有机化合物及其在制备抗菌药物中的用途及其制备方法
CN107365351B (zh) 海洋天然产物内酰胺型Largazole类似物、其制备方法和用途
CN106674252B (zh) 海洋天然产物环酯肽的氟代烯烃类似物、其制备方法和用途
WO2015081867A1 (zh) 吉西他滨衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途
CN107365323B (zh) 海洋天然产物Largazole的酰胺型类似物、其制备方法和用途
CN109134511B (zh) C19位氟代的Largazole类似物、其制备方法和用途
WO2016179398A1 (en) Isoform-selective lysine deacetylase inhibitors
WO2014197775A1 (en) Thiourea compounds and their use as inhibitors of sirt2 or sirt5
WO2016107541A1 (zh) 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途
JP2001501213A (ja) スワインソニンの新規な３，５，および／または６置換された同族体、それらの製造方法および治療剤としてのそれらの使用
CN107619392A (zh) 1h‑吲唑‑4‑醚类化合物及其作为ido抑制剂的用途
Andruszkiewicz et al. Antimicrobial properties of N3-(iodoacetyl)-L-2, 3-diaminopropanoic acid-peptide conjugates
WO2020022892A1 (en) Tubulysin derivatives and methods for preparing the same
CN114380888B (zh) 一种二氟取代的罗米地辛类似物、其制备方法和用途
JP2018503683A (ja) ピロールアミド系化合物、その製造方法、及び用途
CN110922450A (zh) Psma激活式抗肿瘤前药cpt-x及其制备方法和应用
WO2017051761A1 (ja) 新規なプロドラッグ
JP7334183B2 (ja) グリコシルトランスフェラーゼ阻害剤
CN109134295B (zh) 蒽二酮衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant