ES2248531T3 - Derivados de lactamas y sultamas y su uso como inhibidores de histona desacetilasa. - Google Patents
Derivados de lactamas y sultamas y su uso como inhibidores de histona desacetilasa.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I en donde denota un grupo ciclohexenilo o un grupo fenilo denota un grupo ciclohexenilo o un grupo fenilo que puede estar o no sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilamino (1- 4C), un grupo di[(1-4C) alquil]-amino, o un grupo (1- 4C)alcanilamino, X es un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo, Y es un grupo alquileno de cadena simple que comprende 5, 6, o 7 átomos de carbono, en donde un grupo CH2 puede ser reemplazado por un oxígeno o un átomo de azufre, o en donde 2 átomos de carbono de un doble enlace C=C, y que está o no por uno o dos sustituyentes seleccionados de (1- 4C)alquilo y atómos de halógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y mezclas de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables
Description
Derivados de lactamas y sultamas y su uso como
inhibidores de histona desacetilasa.
La invención se refiere a derivados tricíclicos
de lactama y sultama, o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, que poseen actividad de anti-proliferación
celular tal como actividad anti-cancerosa y
consecuentemente son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo
humano o animal. La invención también se refiere a la elaboración de
dichos derivados tricíclicos de lactama y sultama, a composiciones
que los contienen y a su uso en la elaboración de medicamentos de
uso en la producción de un efecto de
anti-proliferación celular en un animal de sangre
caliente como el hombre.
La regulación transcripcional es un evento
principal en la diferenciación celular, proliferación, y apoptosis.
La activación transcripcional de un grupo de genes determina el
destino de células y por esta razón la transcripción se regula
fuertemente mediante varios factores. Uno de sus mecanismos
regulatorios implicados en el proceso es una alteración en la
estructura terciaria del DNA, que afecta a la transcripción
modulando una accesibilidad de los factores de transcripción a sus
segmentos de DNA diana. La integridad nucleosomal está regulada por
el estado de acetilación de las histonas del núcleo. En un estado
hipoacetilado, los nucleosomas se compactan fuertemente y de esta
manera no son permisivos para la transcripción. Por otro lado, los
nucleosomas se relajan mediante acetilación de las histonas del
núcleo, siendo permisivos a la transcripción. El estado de
acetilación de las histonas está controlado por el equilibrio entre
las actividades de la histona acetil transferasa (HAT) y la histona
desacetilasa (HDAC). Recientemente, se ha encontrado que los
inhibidores de HDAC paran el crecimiento y apoptosis en varios tipos
de células cancerosas, incluyendo cáncer de colon, linfoma celular
T, y células eritroleucémicas. Dado que la apoptosis es un factor
crucial para la progresión del cáncer, los inhibidores HDAC son
reactivos prometedores para la terapia del cáncer como inductores
efectivos de la apoptosis (Koyama, Y., et al., Blood 96
(2000) 1490-1495).
Varias clases estructurales de inhibidores de
HDAC han sido identificadas y se revisan en Marks, P.M., et
al., Journal of the National Cancer Institute 92 (2000)
1210-1216. Más específicamente, una imida
tricíclica, esto es "scriptaid" se describe por Su, G.H., et
al., Cancer Res. 60 (2000) 3137-3142.
Se acaba de encontrar que ciertos derivados
tricíclicos de lactama y sultama poseen propiedades de
anti-proliferación celular que son más potentes que
aquéllas en las referencias anteriormente mencionadas. Estas
propiedades son debidas a la inhibición del HDAC.
De acuerdo con la invención se proporcionan
derivados tricíclicos de lactama y sultama de la fórmula I
en
donde
denota un grupo ciclohexenilo o un
grupo
fenilo
denota un grupo ciclohexenilo o un
grupo fenilo que puede estar sustituido o no por uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados de un átomo halógeno,
un grupo nitro, un grupo amino, un grupo
(1-4C)alquilamino, un grupo
di[(1-4C)alquil]-amino, o un
grupo
(1-4C)alcanilamino,
X es un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo,
Y es un grupo alquileno de cadena simple que
comprende 5, 6, o 7 átomos de carbono, en donde un grupo CH_{2}
puede ser reemplazado por un oxígeno o un átomo de azufre, o en
donde 2 átomos de carbono forman un doble enlace C=C, y que está
sustituido o no por uno o dos sustituyentes seleccionados de
(1-4C)alquilo y átomos de halógeno, sus
enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y mezclas de los mismos y
sales farmacéuticamente aceptables.
Un valor adecuado para un sustituyente cuando es
un átomo de halógeno es, por ejemplo, flúor o cloro; cuando es
(1-4C)alquilo es, por ejemplo, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo; cuando es
(1-4C)alquilamino es, por ejemplo,
metilamino, etilamino o propilamino; cuando es
di-[(1-4C)alquil]amino es, por
ejemplo, dimetilamino,
N-etil-N-metilamino,
dietilamino,
N-metil-N-propilamino
o dipropilamino; cuando es (1-4C)alcanilamino
es, por ejemplo, formilamido, acetamido, propionamido o
butiramido.
Ejemplos para sales fisiológicamente aceptables
de fórmula I son sales con bases fisiológicamente aceptables. Estas
sales pueden ser, entre otras, alcalinas, amónicas, sales
alquilamónicas, por ejemplo sales de sodio, de potasio, calcio, o
sales de tetrametilamonio.
Compuestos particulares preferidos de la
invención incluyen, por ejemplo, derivados de lactama tricíclicos y
derivados de sultama de la fórmula I
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en
donde
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denota un grupo ciclohexenilo o un
grupo
fenilo,
\vskip1.000000\baselineskip
denota un grupo ciclohexenilo o un
grupo fenilo que puede estar o no sustituido por un sustituyente
independientemente seleccionado de un átomo de cloro o bromo, un
grupo nitro, un grupo amino, un grupo
(1-4C)alquilamino, un grupo
di[(1-4C)alquil]-amino, o un
grupo
(1-4C)alcanoilamino,
X es un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo,
y
Y es un grupo alquileno de cadena recta que
comprende 5, 6 o 7 átomos de carbono, en donde un grupo CH_{2}
puede ser reemplazado por un oxígeno o un átomo de azufre, o en
donde 2 átomos de carbono de un doble enlace C=C, y que está
sustituido o no por uno o dos sustituyentes seleccionados de
(1-4C) alquilo y átomos de halógeno, sus
enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y mezclas de los mismos y
sales farmacéuticamente aceptables.
Un derivado tricíclico de lactama y sultama de la
fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede
ser preparado por cualquier proceso conocido que sea aplicable a la
preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales procesos,
cuando se usan para preparar un derivado lactama y sultama de la
fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se
proporcionan como una característica más de la invención y se
ilustran por los siguientes ejemplos ilustrativos en los que, a
menos que se indique lo contrario, A, B, X, e Y tienen cualquiera de
los significados definidos más arriba. Necesariamente los materiales
de partida pueden ser obtenidos mediante procedimientos estándar de
química orgánica. La preparación de tales materiales de partida se
describe en los ejemplos no limitantes que se acompañan.
Alternativamente, los materiales de partida se obtienen por
procedimientos análogos a aquellos ilustrados que están al alcance
habitual de un químico orgánico.
(a) Un método preferido para la preparación de
compuestos de la fórmula I es la desprotección de compuestos de
fórmula II
en donde A, B, X e Y tienen el
significado definido más arriba, y Z es un grupo protector adecuado.
Los compuestos de la fórmula II son
nuevos.
Grupos protectores adecuados son bencilo,
p-metoxibencilo,
terc-butiloxicarbonilo, tritilo, o grupos sililo
tales como el grupo trimetilsililo o el grupo
dimetil-terc-butilsililo. Las
reacciones llevadas a cabo dependen del tipo de grupo protector.
Cuando el grupo protector es un bencilo o
p-metoxibencilo, la reacción llevada a cabo es una
hidrogenolisis en un solvente inerte tal como un alcohol como
metanol o etanol, en presencia de un catalizador de metal noble así
como paladio sobre un transportador adecuado tal como carbón,
sulfato de bario, o carbonato de bario, a temperatura y presión
ambiente. Cuando el grupo protector es el grupo
terc-butiloxicarbonilo, tritilo, o un grupo sililo
tal como el grupo trimetilsililo o
dimetil-terc-butilsililo, la
reacción se lleva en presencia de ácidos a una temperatura entre
-20ºC y 60ºC, preferiblemente entre 0ºC y temperatura ambiente. El
ácido puede ser una solución de ácido clorhídrico en un solvente
inerte tal como dietiléter o dioxano, o ácido trifluoroacético en
diclorometano. Cuando el grupo protector es un grupo sililo tal como
el grupo trimetilsililo o
dimetil-terc-butilsililo, la
reacción se lleva a cabo en presencia de una fuente de fluoruro tal
como fluoruro de sodio o amoniofluoruro de tetrabutilo en un
solvente inerte tal como diclorometano.
Compuestos de la fórmula II se obtienen por la
reacción de una lactama o sultama de la fórmula II
en donde A, B, y X tienen el
significado definido más arriba, con un compuesto de fórmula
IV
en donde W es un grupo desplazable e Y y Z tienen
el significado dado más arriba, en ausencia o presencia de una base
adecuada.
Un grupo desplazable adecuado W es, un halógeno,
o grupo sulfoniloxilo, por ejemplo cloro, bromo, metanosulfoniloxilo
o grupo tolueno-p-sulfoniloxilo. Una
base adecuada es, por ejemplo, una amina orgánica básica tal como,
por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina,
N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino, por
ejemplo carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato cálcico,
hidróxido sódico o hidróxido potásico.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un
alcanol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de
etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno,
cloroformo o tetracloruro de carbono, y éter tal como
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente
aromático tal como tolueno, o un solvente bipolar aprótico tal como
tolueno, o un solvente bipolar tal como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-pirrolidin-2-ona
o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a
una temperatura en el rango, por ejemplo, de 10 a 250ºC,
preferiblemente en el rango de 40-200ºC.
Los compuestos de la fórmula III están
comercialmente disponibles o pueden ser preparados de acuerdo con
Dannerth, F., J. Am. Chem. Soc. 29 (1908) 1319 (ciclación de ácidos
1-amino-naftalen-8-sulfónicos
para proporcionar 1,8-naftosultamas), Goldstein, F.,
Helv. Chim. Acta 15 (1932) 1366 (halogenación de
1H-benzo[cd]indol-2-ona),
Varney, M.D., et al., J. Med. Chem. 35 (1992)
663-676 (nitración de
1H-benzo[cd]indol-2-ona).
(b) Otro método preferido para la preparación de
compuestos de la fórmula I implica la reacción de compuestos de
fórmula V
en donde A, B, X, e Y tienen el
significado definido más arriba, con hidroxilamina. Esta reacción
generalmente implica un procedimiento de dos pasos
one-pot. En el primer paso, el carboxilato de la
fórmula V empieza a ser activado. Esta reacción se lleva a cabo en
un solvente o diluyente inerte, por ejemplo, en diclorometano,
dioxano, o tetrahidrofurano, en presencia de un agente activador. Un
derivado reactivo adecuado de un ácido es, por ejemplo, un haluro de
acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del
ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de
tionilo; un anhídrido mezclado, por ejemplo un anhídrido formado por
la reacción del ácido y un cloroformato tal como cloroformato de
isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la
reacción del ácido y un fenol tal como pentafluorofenol, un éster
tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o un alcohol tal como
metanol, etanol, isopropanol, butanol o
N-hidroxibenzotriazol; una azida de acilo, por
ejemplo una azida formada por la reacción del ácido y una azida tal
como azida difenilfosforilo; y cianuro de acilo, por ejemplo un
cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro
dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una
carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida. La reacción se lleva
a cabo entre -30ºC y 60ºC, convenientemente a o inferior a 0ºC. En
el segundo paso, se añade hidroxilamina a la solución a la
temperatura usada para la activación, y la temperatura se ajusta
lentamente a temperatura
ambiente.
Compuestos de la fórmula V se preparan a partir
de compuestos de la fórmula VI
en donde A, B, X e Y tienen el
significado definido más arriba y R es un grupo alquilo, por
ejemplo, un grupo metilo, etilo, o terc-butilo o el
grupo bencilo, por hidrólisis. Las condiciones bajo las que la
hidrólisis se lleva acabo dependen de la naturaleza del grupo R.
Cuando R es un grupo metilo o etilo, la reacción se lleva a cabo en
presencia de una base; por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido
sódico, o hidróxido potásico en un solvente inerte o diluyente, por
ejemplo, en metanol o etanol. Cuando R es el grupo
terc-butilo, la reacción se lleva a cabo en
presencia de un ácido, por ejemplo, una solución de ácido
clorhídrico en un solvente inerte tal como dietiléter o dioxano, o
ácido trifluoroacético en diclorometano. Cuando R es el grupo
bencilo, la reacción se lleva a cabo fuera por hidrogenolisis en
presencia de un catalizador de metal noble tal como paladio sobre un
transportador adecuado, tal como
carbón.
Compuestos de la fórmula VI se preparan a partir
de compuestos de la fórmula III
en donde A, B, y X tienen el
significado definido más arriba, por reacción de compuestos de la
fórmula
VII
(VII)W - Y -
COOR -
R
en donde W, Y y R tienen el
significado definido más arriba, en ausencia o presencia de una base
adecuada.
Una base adecuada es, por ejemplo, una base
amínica orgánica tal como, por ejemplo, piridina,
2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina,
N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido alcalino o de metal
alcalino, por ejemplo carbonato sódico, carbonato potásico,
carbonato cálcico, hidróxido sódico o hidróxido potásico.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un
alcanol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de
etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno,
cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente
aromático tal como tolueno, o un solvente bipolar aprótico tal como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-pirrolidin-2-ona
o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a
una temperatura en el rango, por ejemplo, de 10 a 250ºC,
preferiblemente en el rango 40-200ºC.
(c) Un tercer método preferido para la producción
de compuestos de la fórmula I implica la reacción de compuestos de
la fórmula VIII
en donde A, B, X, e Y tienen el
significado definido más arriba y R' es un grupo
(1-4C)alquilo, por ejemplo, un grupo metilo o
etilo, con hidroxilamina en presencia de una base
adecuada.
La reacción se lleva a cabo en un solvente o
diluyente inerte tal como metanol o etanol a temperaturas entre 0ºC
y 100ºC, convenientemente a o cerca de temperatura ambiente, y a un
pH entre 9 y 11. Una base adecuada es, por ejemplo, un alcoholato,
por ejemplo, metilato sódico.
(d) Aquellos compuestos de fórmula I en donde uno
de los sustituyentes es un grupo amino se preparan por la reducción
de un derivado de la fórmula I en donde el sustituyente es un grupo
nitro. La reducción se puede llevar a cabo convenientemente por
alguno de los procedimientos conocidos para tales transformaciones.
La reducción se puede llevar a cabo, por ejemplo, por hidrogenación
de una solución del compuesto nitro en un solvente o diluyente
inerte como se ha definido más arriba en presencia de un catalizador
metálico adecuado tal como paladio o platino. Un agente reductor más
adecuado es, por ejemplo, un metal activado tal como hierro activado
(producido lavando polvo de hierro con una solución diluida de un
ácido tal como ácido clorhídrico). Así, por ejemplo, la reducción
puede llevarse a cabo calentando una mezcla de un compuesto nitro y
el metal activado en un solvente o diluyente adecuado tal como una
mezcla de agua y un alcohol, por ejemplo, metanol o etanol, hasta
una temperatura en el rango, por ejemplo, de 50 a 150ºC,
convenientemente a o cerca de 70ºC.
(e) Aquellos compuestos de la fórmula 1 en donde
uno de los sustituyentes es un grupo
(1-4C)alcanoilamino, se preparan por
acilación de un derivado de fórmula I en donde el sustituyente es un
grupo amino. Un agente acilante adecuado es, por ejemplo, algún
agente conocido en el campo para la acilación de amino a acilamino,
por ejemplo un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro o bromuro de
alcanoilo, convenientemente en presencia de una base adecuada, como
se ha definido más arriba, un anhídrido de ácido alcanoico o
anhídrido mixto, por ejemplo anhídrido acético o anhídrido mixto
formado por la reacción de un ácido alcanoico y un haluro
alcoxicarbonilo, por ejemplo un cloruro alcoxicarbonilo, en
presencia de una base adecuada como se ha definido más arriba. En
general la acilación se lleva a cabo en un solvente o diluyente
adecuado inerte como se ha definido más arriba y a una temperatura,
en el rango, por ejemplo, de -30 a 120ºC, convenientemente a o cerca
de temperatura ambiente.
De acuerdo con un aspecto más de la invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado
tricíclico lactama o sultama de la fórmula I, o una sal
faramacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido más
arriba en asociación con un diluyente o transportador
farmacéuticamente aceptable. La composición puede ser en una forma
adecuada para administración oral, por ejemplo como un comprimido o
cápsula, para inyección parental (incluyendo intravenosa,
subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como una
solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica
como un ungüento o crema o para administración rectal como un
supositorio. En general las composiciones anteriores pueden ser
preparadas de una manera usando excipientes convencionales. El
derivado tricíclico de lactama o sultama normalmente será
administrado a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria
dentro del rango de 5-5000 mg por metro cuadrado de
área de cuerpo del animal, aproximadamente 0,1-100
mg/kg, y ésto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente
efectiva. Una forma de dosis unitaria tal como un comprimido o
cápsula usualmente contendrá, por ejemplo 1-250 mg
de principio activo. Preferiblemente se emplea una dosis diaria en
el rango de 1-50 mg/kg. Sin embargo la dosis diaria
necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la vía de
administración particular, y la severidad de la enfermedad que se
trata. En consecuencia la dosis óptima puede ser determinada por
cada practicante que está tratando algún paciente.
De acuerdo con un aspecto más de la presente
invención se proporciona un derivado tricíclico de lactama o sultama
de la fórmula I como se ha definido más arriba para el uso en un
método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Sorprendentemente se encontró que los compuestos de la presente
invención poseen propiedades de anti-proliferación
celular que provienen de su actividad inhibitoria de histona
desacetilasa. En consecuencia, los compuestos de la presente
invención proporcionan un método para el tratamiento de la
proliferación de células malignas. Consecuentemente, los compuestos
de la presente invención son útiles en el tratamiento de cáncer
proporcionando un efecto anti-proliferativo,
particularmente en el tratamiento de cánceres de mama, pulmón,
colon, recto, estómago, próstata, vejiga, páncreas y ovario. Además,
los compuestos de acuerdo con la presente invención poseerán
actividad frente a un rango de leucemias, malignidades linfoides y
tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales
como el hígado, riñón, próstata y páncreas.
Así, de acuerdo con este aspecto de la invención
se proporciona el uso de un derivado tricíclico lactama o sultama de
la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
como se ha definido más arriba en la elaboración de un medicamento
para el uso en la producción de un efecto de
anti-proliferación celular en un animal de sangre
caliente tal como el hombre.
De acuerdo con una característica más de este
aspecto de la invención se proporciona un compuesto para el uso n un
método para producir un efecto de anti-proliferación
celular en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en
necesidad de tal tratamiento que comprende la administración a dicho
animal de una cantidad efectiva de un derivado de lactama o sultama
como se ha definido más arriba.
El tratamiento de
anti-proliferación celular definido más arriba puede
ser aplicado como una terapia única o puede implicar, además a los
compuestos de la invención, una o más sustancias
anti-tumorales, por ejemplo aquellas seleccionadas a
partir de, por ejemplo, inhibidores mitóticos, por ejemplo
vinblastina, agentes alquilantes, por ejemplo
cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida;
inhibidores de ensamblaje de microtúbulos, como paclitaxel u otros
taxanos; antimetabolitos, por ejemplo
5-fluorouracilo, capecitabina, arabinosuro de
citosina y hidroxiurea, o, por ejemplo, antibióticos intercalantes,
por ejemplo adriamicina y bleomicina; inmunoestimulantes, por
ejemplo trastuzumab; inhibidores de la síntesis de DNA, p. ej.
gemcitabina; enzimas, por ejemplo asparaginasa; inhibidores de la
topoisomerasa, por ejemplo etopósido; modificadores de la respuesta
biológica, por ejemplo interferón; y anti-hormonas,
por ejemplo antiestrógenos tales como el tamoxifeno o, por ejemplo
antiandrógenos tales como
(4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluoro-metilo)propionanilida,
u otros agentes terapéuticos y principios como se han descrito en,
por ejemplo, DeVita, Vincent, T., Jr., Hellmann, S., Rosenberg,
S.A., In: Cancer: Principles & Practice of Oncology,; 5th Ed.,
Lippincott-Rayen Publishers, 1997. Tal tratamiento
combinado se puede conseguir dosificando de forma simultánea,
secuencial o separada los componentes individuales del tratamiento.
De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona un
producto farmacéutico que comprende un derivado de lactama o sultama
de la fórmula I como se ha definido más arriba y una sustancia
anti-tumoral como se ha definido más arriba para el
tratamiento combinado de cáncer.
La invención se ilustra ahora en los siguientes
ejemplos no limitantes en que, a menos que se indique lo
contrario:
(i) se llevaron a cabo evaporaciones por
evaporación rotativa al vacío y los procedimientos de desarrollo se
llevaron a cabo tras la eliminación del sólido residual tal como
agentes de secado por filtración;
(II) se llevaron a cabo operaciones a temperatura
ambiente, que está en el rango 18-25ºC y bajo una
atmósfera de un gas inerte tal como argón o nitrógeno;
(iii) Se realizaron una cromatografía en columna
(mediante el procedimiento flash) y una cromatografía líquida de
alta presión (HPLC) sobre sílice Merck Kieselgel o sílice de fase
reversa Merck Lichroprep RP-18 obtenida de E. Merck,
Darmstadt, Alemania;
(iv) se dan los rendimientos solamente por
ilustración y no son necesariamente los máximos alcanzables;
(v) los puntos de fusión se determinaron usando
un aparato automático de punto de fusión Mettler SP62, un aparato de
baño de aceite o un aparato Kofler de placa caliente.
(vi) las estructuras de los productos finales de
la fórmula I se confirmaron por resonancia magnética nuclear
(generalmente de protón)(RMN) y técnicas espectrales de masa
(máquina Micromass Platform II usando APCI o Micromass Platform ZMD
usando electrospray);
(vii) Los intermediarios generalmente no se
caracterizan completamente y la pureza se ensayó por cromatografía
de capa fina (CCF);
(viii) se han usado las siguientes abreviaciones:
DMF, N,N-dimetilformamida.
8-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-heptan-hidroxioctanamida
(a) En un baño de hielo, se añadieron 14 ml de
trietilamina a una suspensión de 3,2 g (20 mmol) de clorhidrato de
O-bencilhidroxilamina en 150 ml de diclorometano. Se
continuó agitando hasta que la solución empezó a aclararse. Luego se
añadieron 4,5 g (20 mmol) de ácido
8-bromo-octanoico, seguidos por 5,6
g (22 mmol) de
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilcloruro.
Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 18 h. La
solución se extrajo dos veces con 150 ml de cada ácido clorhídrico
1M acuoso y dos veces con 150 ml de cada bicarbonato sódico 1M
acuoso. El solvente orgánico se eliminó al vacío para dar 5,1 g
(78%) de
8-bromo-heptan-benciloxioctanamida
como un aceite incoloro. MS: 330 (M+H+).
(b) Una solución de
1,8-naftalen-sultama (0,3 g, 1,5
mmol),
8-bromo-heptan-benciloxioctanamida
(0,48 g, 1,5 mmol), y 0,2 g (1,4 mmol) de carbonato potásico en DMF
(7 ml) se calentó hasta 120ºC durante 2 h. Después de enfriarse a
temperatura ambiente, el agua se añadió y se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato
sódico, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó
por cromatografía en columna usando acetato de etilo: heptano=8:2
como eluyente. Así se obtuvieron 0,35 g (80%)
8-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-benciloxioctanamida
como un sólido amorfo. MS: 453 (M+H+).
(c)
8-(1,1-Dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-heptan-benciloxioctanamida
(0,47 g) en metanol (30 ml) se hidrogenó durante 1,5 h en presencia
de paladio sobre sulfato de bario a temperatura y presión ambiente.
El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se evaporó.
El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice;
acetato de etilo como eluyente). Así se obtuvo
8-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-heptan-hidroxioctanamida
(61%) como un aceite incoloro. MS: 363 (M+H+).
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-hexan-hidroxiheptanamida
(a) Se añade cloruro de
Bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforilo
(1,9 g, 7,5 mmol) a una solución de ácido
7-bromoheptanoico (1,3 g, 6,2 mmol) y trietilamina
(3,5 ml, 48 mmol) en cloruro de metileno (35 ml). Después de 15 mm,
se añade clorhidrato de bencilhidroxilamina (1 g, 6,3 mmol) y se
continúa agitando durante 16 h. La fase orgánica se extrae con ácido
clorhídrico 1N acuoso y solución de cloruro sódico saturada acuosa,
luego se seca sobre sulfato de sodio y se filtró. El solvente se
elimina al vacío. y el residuo se purifica por cromatografía en
columna (gel de sílice; acetato de etilo: heptano = 1 : 1) para dar
7-bromo-hexan-benciloxiheptanamida
(97%) como un aceite incoloro. MS (M+H+) = 316.
(b) De forma análoga al ejemplo 1(b), se
hace reaccionar
7-bromo-hexan-benciloxiheptanamida
0,46 g, 1,5 mmol) con
1,8-naftalen-sultama (0,3 g, 1,5
mmol) en presencia de carbonato de potasio (0,2 g, 1,4 mmol) para
dar
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-hexan-benciloxiheptanamida
como un sólido amorfo (producidos 0,4 g, 62%; purificado por
cromatografía en columna usando gel de sílice y acetato de etilo:
heptano = 1 : 1 como eluyente). MS (M+H+) = 439.
(c) De forma análoga al ejemplo 1(c),
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-hexan-benciloxiheptanamida
se hidrogenó para dar el compuesto del título en un rendimiento del
98% como un sólido amorfo. (M-H+) = 347.
8-[2-oxo-2H-benzo[cd]indol-1-il)-heptan-hidroxioctanamida
(a) De forma análoga al ejemplo 1(b),
8-bromo-heptan-benciloxioctanamida
0,49 g, 1,5 mmol) se hizo reaccionar con
benzo[cd]indol-2(1H)-ona
(0,25 g, 1,5 mmol) en presencia de carbonato potásico (0,2 g, 1,4
mmol) para dar
8-(2-oxo-2H-benzo[cd]indol-1-il)-heptan-benciloxioctanamida
como un sólido amorfo (producidos 0,12 g, 19%; purificado por
cromatografía en columna usando gel de sílice y acetato de etilo:
heptano = 1 : 1 como eluyente). MS (M+H+) = 417.
(b) De forma análoga al ejemplo 1(c),
8-(2-oxo-2H-benzo[cd]indol-1-il)-heptan-benciloxioctanamida
se hidrogena para dar el compuesto del título con un rendimiento del
98% como un sólido amorfo, (M-H+) = 325.
7-(2-Oxo-6,7,8,8a-tetrahidro-2H-benzo[cd]indol-1-il)-hexan-hidroxiheptanamida
(a) De forma análoga al ejemplo 2(b),
7-bromo-hexan-benciloxiheptanamida
0,46 g, 1,5 mmol) se hizo reaccionar con
benzo[cd]indol-2(1H)-ona
(0,25 g, 1,5 mmol) en presencia de carbonato potásico (0,2 g, 1,4
mmol) para dar
7-(2-oxo-2H-benzo[cd]indol-1-il)-hexan-benciloxiheptanamida
como un sólido amorfo (producidos 0,08 g, 13%; purificado por
cromatografía en columna usando gel de sílice y acetato de etilo:
heptano = 1 : 1 como un eluyente. MS (M+P) = 403.
(b) De forma análoga al ejemplo 1(b),
7-(2-oxo-2H
benzo[cd]indol-1-il)-hexan-benciloxiheptanamida
se hidrogenó. Con una ligera sobrehidrogenación se obtuvo el
compuesto del título con un rendimiento del 98% como un sólido
amorfo. (M+H+) = 317.
De forma análoga a lo descrito en los ejemplos
1-4 se prepararon los siguientes compuestos:
(a)
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-pentan-hidroxihexanamida
(b)
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-5-metil-hexan-hidroxiheptanamida
(c)
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-4-metil-hexan-hidroxiheptanamida
(d)
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-3-metil-hexan-hidroxiheptanamida
(e)
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-2-metil-hexan-hidroxiheptanamida
\vskip1.000000\baselineskip
(f)
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-2-cloro-hexan-hidroxiheptanamida
\vskip1.000000\baselineskip
(g)
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-2,2-dimetil-hexan-hidroxiheptanamida
\vskip1.000000\baselineskip
(h)
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-2,2-dicloro-N-hidroxiheptanamida
\vskip1.000000\baselineskip
(i)
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-2-metil-N-hidroxioctanamida
\newpage
(j)
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-2-metil-N-hidroxihexanamida
(k)
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-4-oxa-N-hidroxiheptanamida
(l)
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-3-metil-4-oxa-N-hidroxiheptanamida
(m)
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-3-oxa-N-hidroxiheptanamida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(n)
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-3-oxa-5cis-N-hidroxiheptenamida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(o)
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-3-oxa-5trans-N-hidroxiheptenamida
\vskip1.000000\baselineskip
(p)
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-2-metil-3-oxa-N-hidroxiheptanamida
(q)
7-(5-Bromo-1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-N-hidroxiheptanamida
(r)
7-(5-Nitro-1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-N-hidroxiheptanamida
(s)
7-(5-Amino-1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-N-hidroxiheptanamida
(t)
7-(5-Metil-1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-N-hidroxiheptanamida
(u)
7-(5-Acetilamino-1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-N-hidroxiheptanamida
Para determinar las propiedades inhibitorias de
HDAC de los compuestos de la invención se realizó un ensayo usando
aminocumarina de una lisina acetilada omega como sustrato para el
enzima. Este ensayo se ha descrito con detalle en la literatura
(Nucleic Acid Research 1999, 27, 2057-2058. Usando
el protocolo descrito, el efecto inhibitorio de los compuestos
representativos se determinó a una concentración de 10 nM. Los
índices de inhibición observados para los compuestos seleccionados
se muestran en la Tabla 1:
| Compuesto del título del ejemplo No. | Efecto inhibitorio a 10 nM en % |
| 1 | 64 |
| 2 | 90 |
| 3 | 82 |
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Claims (7)
1. Un compuesto de fórmula I
en
donde
denota un grupo ciclohexenilo o un
grupo
fenilo
denota un grupo ciclohexenilo o un
grupo fenilo que puede estar o no sustituido por uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados de un átomo de
halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilamino
(1-4C), un grupo di[(1-4C)
alquil]-amino, o un grupo
(1-4C)alcanilamino,
X es un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo,
Y es un grupo alquileno de cadena simple que
comprende 5, 6, o 7 átomos de carbono, en donde un grupo CH_{2}
puede ser reemplazado por un oxígeno o un átomo de azufre, o en
donde 2 átomos de carbono de un doble enlace C=C, y que está o no
por uno o dos sustituyentes seleccionados de
(1-4C)alquilo y atómos de halógeno, sus
enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y mezclas de los mismos y
sales farmacéuticamente aceptables
2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en
8-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-N-hidroxioctanamida
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-N-hidroxiheptanamida
8-[2-oxo-2H-benzo[cd]indol-1-il)-N-hidroxioctanamida
7-(2-Oxo-6,7,8,8a-tetrahidro-2H-benzo[cd]indol-1-il)-N-hidroxiheptanamida
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-N-hidroxihexanamida
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-5-metil-N-hidroxiheptanamida
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-4-metil-N-hidroxiheptanamida
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-3-metil-N-hidroxiheptanamida
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-2-metil-N-hidroxiheptanamida
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-2-cloro-N-hidroxiheptanamida
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-2,2-dimetil-N-hidroxiheptanamida
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-2,2-dicloro-N-hidroxiheptanamida
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-2-metil-N-hidroxioctanamida
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-4-oxa-N-hidroxiheptanamida
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-3-metil-4-oxa-N-hidroxiheptanamida
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-3-oxa-N-hidroxiheptanamida
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-3-oxa-5cis-N-hidroxiheptenamida
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-3-oxa-5trans-N-hidroxiheptenamida
7-(1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-2-metil-3-oxa-hexan-hidroxicarboxamida
7-(5-Bromo-1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-N-hidroxiheptanamida
7-(5-Nitro-1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-N-hidroxiheptanamida
7-(5-Amino-1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-N-hidroxiheptanamida
7-(5-Metil-1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]isotiazol-2-il)-N-hidroxiheptanamida
7-(5-Acetilamino-1,1-dioxo-2H-nafto[1,8-cd]
isotiazol-2-il)-N-hidroxiheptanamida
3. El proceso para la elaboración de un compuesto
de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 por reacción
de un compuesto de fórmula III
en donde A, B, y X tienen el
significado definido antes con un compuesto de fórmula
IV,
(IV)W - Y -
CONHO -
Z
en
donde
W es un grupo desplazable, Z es un grupo
protector e Y tiene el significado definido antes, en presencia de
una base adecuada,
Donde después el grupo protector Z se
desprende,
y el compuesto obtenido es, si se desea,
transformado en sus enantiómeros, diastereoisómeros, racematos o una
sal farmacéuticamente aceptable.
4. El proceso para la elaboración de un compuesto
de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 por reacción
de un compuesto de fórmula VI
en
donde
A, B, X e Y tiene el significado definido antes,
y R es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
con hidroxilamina en la presencia de una base,
y el compuesto obtenido es, si se desea,
transformado en sus enantiómeros, diastereoisómeros, racematos o una
sal farmacéuticamente aceptable,
5. Medicamentos que contienen como principio
activo un compuesto de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones
1 o 2 en adición con un excipiente o diluyente farmacéuticamente
aceptables.
6. El uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 o 2 para la preparación de un medicamento que
tiene actividad inhibidora de histona desacetilasa (HDAC).
7. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 o 2 para el uso como un inhibidor de la
proliferación celular.
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