JPH0834789A - ピロロインドールカルボン酸エステル誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 癌細胞に対して選択性が高く、固形腫瘍に対
しても有効でしかも低毒性な抗腫瘍剤を提供する。 【構成】 下記式（１）または（２） 〔式中、ＲはＣ_１〜４アルキル基、Ｒ^１はα−アミノ酸
残基、下記式の基など、 Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３は水素原子、ＯＨなど、ｎは０〜２、
Ｒ^２は水素原子、水酸基の保護基など、Ｙはハロゲン原
子、アレンスルホニルオキシ基などを示す〕で表わされ
るピロロインドールカルボン酸エステル誘導体、それら
の光学活性体、並びに薬理学上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗菌、抗腫瘍活性を有す
る新規１，２，３，６−テトラヒドロピロロ〔３，２−
ｅ〕インドール−８−カルボン酸エステル誘導体及び
１，２，８，８ａ−テトラヒドロシクロプロパ〔ｃ〕ピ
ロロ〔３，２−ｅ〕インドール−４（５Ｈ）−オン−７
−カルボン酸エステル誘導体、その光学活性体並びにそ
れらの薬理学上許容される塩に関する。

【０００２】

【従来技術】抗菌活性、抗腫瘍活性を有する抗生物質と
してＣＣ−１０６５が「ジャーナルオブ アンチバイオ
ティックス(J.Antibiotics)」３１巻，１２１１頁（１
９７８）、同３４巻，１１１９頁（１９８１）、ＵＳＰ
４１６９８８８号に、また類似の構造を有するデュオカ
ルマイシンＡ及びその類縁体がＷＯ８７／０６２６５
号，ＥＰ０３１８０５６号、「ジャーナル オブ アン
チバイオティックス」４２巻，１２２９頁（１９８９
年）、特開平４−９９７７４号に開示されている。

【０００３】さらにＣＣ−１０６５の誘導体が特開昭６
０−１９３９８９号、特表平２−５０２００５号に、ま
たデュオカルマイシン類の誘導体が特開平３−７２８７
号、特開平３−１２８３７９号、ＥＰ０３５４５８３
号、ＥＰ０４０６７４９号に開示されている。これらは
いずれも天然物の基本骨格をそのまま利用しているか、
天然物からの化学修飾から誘導されたものである。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】癌の治療法として外科
的切除法、Ｘ線による放射線療法、及び化学療法剤によ
る薬物療法等が臨床で用いられている。これらのうちで
化学療法剤による薬物療法は、体の各部位に広がった癌
や末期癌に対して唯一の治療法である。本来、患者の負
担が最も少ないと思われるこの薬物療法が実際は強い副
作用のため、患者に対してひどい苦痛を与えている。ま
た、化学療法剤のうちで細胞増殖の速い白血病に対して
は有効性を示すものの、増殖の遅い固形腫瘍に対して有
効性が低いものが多い。このような理由で化学療法剤に
よる癌治療は必ずしも第一選択的に行なわれてはいな
い。

【０００５】本発明者らはこのような化学療法剤の現状
を踏まえ、癌細胞に対して選択性が高く固形腫瘍に対し
ても有効でしかも低毒性な化合物の探索に取り組んだ。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは下記一般式
（１）または（２）

【０００７】

【化７９】

【０００８】（式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基
を、Ｒ¹はα−アミノ酸残基または

【０００９】

【化８０】

【００１０】（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原
子、ＯＨ、ＯＲ³（Ｒ³は直鎖または分枝状の置換されて
いてもよいＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていて
もよいアリール基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、
ＣＨＯ、ＮＯ₂、

【００１１】

【化８１】

【００１２】（Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は
互に独立して水素原子、置換されていてもよい直鎖また
は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていて
もよいアリール基を示す）

【００１３】

【化８２】

【００１４】（Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原
子、ＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）または

【００１５】

【化８３】

【００１６】（ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、

【００１７】

【化８４】

【００１８】（Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、

【００１９】

【化８５】

【００２０】（Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を
示す）、

【００２１】

【化８６】

【００２２】（Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、
Ｘ⁷はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示
す）、

【００２３】

【化８７】

【００２４】（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであ
り、Ｘ⁹及びＸ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示
す）、

【００２５】

【化８８】

【００２６】（Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、
Ｘ¹¹及びＸ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、

【００２７】

【化８９】

【００２８】（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであ
り、Ｒ⁶は式ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、

【００２９】

【化９０】

【００３０】（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸
は前記と同じであり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、
Ｘ¹⁴はＣＨまたはＮを示す）

【００３１】

【化９１】

【００３２】（Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−
Ｚ−（ＣＨ₂）_n−、または

【００３３】

【化９２】

【００３４】を示す。ここでＺはＳ，Ｏ，ＮＨを示し、
ｍ及びｎは互に独立して０〜１６である）を、Ｒ²は水
素原子、水酸基の保護基、または生体内で分解可能な置
換基を、Ｙはハロゲン原子、アレンスルホニルオキシ
基、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロアルカンス
ルホニルオキシ基またはアジド基を示す）で表わされる
ピロロインドールカルボン酸エステル誘導体、その光学
活性体並びにそれらの薬理学上許容される塩が優れた抗
菌作用及び抗腫瘍作用を有し、しかも癌細胞に対する選
択性が高く低毒性であることを見出した。

【００３５】ここで、α−アミノ酸残基としては、グリ
シン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セ
リン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リ
ジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒス
チジン、トリプトファン、プロリン、ヒドロキシプロリ
ン等の残基が挙げられる。

【００３６】アミノ基の保護基とはメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖
状または分枝状低級アルコキシカルボニル基、２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ基、２，２，
２−トリクロロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニル
基等のハロアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基
等の置換または無置換アラルキルオキシカルボニル基を
意味する。水酸基の保護基とはメチル基、エチル基等の
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ の低級アルキル基、ベンジル基、４−メトキ
シベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ベンツ
ヒドリル基、トリチル基等の置換または無置換のアラル
キル基等を意味する。また、生体内で分解可能な置換基
とは低級アルカノイル基、アリロイル基、低級アルコキ
シカルボニル基、置換又は無置換のアリールオキシカル
ボニル基、α−アミノ酸アシル残基、置換されていても
よいカルバモイル基、例えば、Ｎ−低級アルキルカルバ
モイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ
−アリールカルバモイル基、ピロリジノカルボニル基ま
たは３−（ジメチルアミノ）ピロリジノカルボニル基等
の置換されていてもよいピロリジノカルボニル基、４−
（ジメチルアミノ）ピペリジノカルボニル基または（４
−ピペリジノピペリジノ）カルボニル基等の置換されて
いてもよいピペリジノカルボニル基、（４−メチル−１
−ピペラジニル）カルボニル基、［４−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル］カルボニル
基、［４−（２−（ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル］カルボニル基、または［４−［２−［２−（ジメ
チルアミノ）エトキシ］エチル］−１−ピペラジニル］
カルボニル基等の置換されていてもよい１−ピペラジニ
ルカルボニル基または置換されていてもよい１−モルホ
リノカルボニル基、アリールまたはアルキルで置換され
たシリル基等を意味し、生体内で分解して水酸基を与え
る置換基を示す。

【００３７】本発明によれば、上記一般式（１）または
（２）で表わされる化合物は、例えば以下に述べる方法
によって製造することができる。

【００３８】即ち、下記一般式（３ａ）

【００３９】

【化９３】

【００４０】（式中、Ｒ、Ｙは前記と同じであり、Ｒ⁹
はアミノ基の保護基を示す）で表わされる化合物を脱保
護して下記一般式（３ｂ）

【００４１】

【化９４】

【００４２】（式中、Ｒ、Ｙは前記と同じ）またはその
塩に変換する。この脱保護反応は従来の方法例えば「プ
ロテクティブグループス イン オーガニック シンセ
シス(Protective Groups in OrganicSynthesis)」第２
版，１４５〜１６２頁及び３１５〜３４８頁（１９９０
年）に記載の方法で実施することができる。

【００４３】例えば、Ｒ⁹がｔ−ブトキシカルボニル基
の場合、３規定の塩化水素を含む酢酸エチル溶液中０℃
から５０℃で、好ましくは室温で１０分から２時間反応
させた後、溶媒を留去するだけで純度の高い一般式（３
ｂ）で表わされる化合物が塩酸塩として得られる。

【００４４】次いで上記一般式（３ｂ）で表わされる化
合物またはその塩と、下記一般式（５ａ） Ｒ¹−Ｖ （５ａ） （式中、Ｒ¹は前記と同じであり、Ｖはハロゲン原子、
１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基、コハク
酸イミドイルオキシ基等の反応性残基またはＯＲ¹を示
す）で表わされるカルボン酸のハライド、カルボン酸の
イミダゾリド、カルボン酸の活性エステル、カルボン酸
の混合または対称酸無水物とを反応させるか、下記一般
式（５ｂ） Ｒ¹−ＯＨ （５ｂ） （Ｒ¹は前記と同じ）で表わされるカルボン酸とをジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）あるいは３−エ
チル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）等の縮合剤を用いて縮合させる
ことにより、下記一般式（１ａ）

【００４５】

【化９５】

【００４６】（式中、Ｒ、Ｒ¹及びＹは前記と同じ）で
表わされる化合物を製造することができる。この縮合反
応はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下ま
たは非存在下で塩化メチレン、トルエン、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、テトラヒドロフラン等の溶媒中であるいはそれら
の混合溶媒中で−２０〜５０℃で３０分から４８時間処
理することにより容易に実施することができる。

【００４７】また、上記一般式（１ａ）で表わされた化
合物は低級アルカノイルクロライド、アリロイルクロラ
イド、低級アルコキシカルボニルクロライド、アリール
オキシカルボニルクロライド、α−アミノ酸の酸クロラ
イド、置換されていても良いカルバモイルクロライド、
あるいはそれらの活性エステルと処理することにより下
記一般式（１ｂ）

【００４８】

【化９６】

【００４９】（式中、Ｒ、Ｒ^１及びＹは前記と同じであ
り、Ｒ¹⁰は生体内で分解可能な置換基を示す）で表わさ
れるプロドラッグに導くことができる。この反応は、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下または非
存在下で不活性溶媒中、−２０〜１００℃、好ましくは
０〜５０℃で実施される。

【００５０】さらに、下記一般式（１ａ）

【００５１】

【化９７】

【００５２】（式中、Ｒ、Ｒ¹及びＹは前記と同じ）で
表わされる化合物を塩基存在下で閉環すると、下記一般
式（２）

【００５３】

【化９８】

【００５４】（式中、Ｒ、Ｒ¹は前記と同じ）で表わさ
れる化合物に導くことができる。この反応は、上記一般
式（１ａ）の化合物を１〜１０当量モル、好ましくは１
〜５当量モルのジアザビシクロ塩基、トリエチルアミン
等の有機塩基、あるいは水酸化ナトリウム、水素化ナト
リウム、炭酸カリウム等の無機塩基存在下で、ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
塩化メチレン等の不活性溶媒中あるいはそれらの混合溶
媒中、−７８〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で１０
分から２４時間、好ましくは２０分から５時間作用させ
ることにより実施できる。また、上記一般式（２）で表
わされる化合物を酸で処理することにより、上記一般式
（１ａ）で表わされる化合物に変換することができる。
上記酸としては、塩化水素、臭化水素、塩酸、臭化水素
酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、アジ化水
素酸等を挙げることができる。この反応は、酢酸エチ
ル、塩化メチレン、アルコール、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド等の不活性溶媒中、−２０℃から溶媒
の沸点までの温度、好ましくは０〜５０℃の温度で好適
に進行する。この反応には過剰の酸を用いることが反応
時間の短縮の点で望ましい。

【００５５】本発明の出発物質となる下記一般式
（３）、及び（４）

【００５６】

【化９９】

【００５７】（式中、Ｒ、Ｙは前記と同じであり、Ｒ⁷
は水素原子またはアミノ基の保護基を、Ｒ⁸は水素原子
または水酸基の保護基を示す）で表わされる化合物も、
本発明の重要中間体であり、以下の方法で製造される。

【００５８】

【化１００】

【００５９】（式中、Ｒ、Ｙは前記と同じであり、Ｒ¹¹
は水酸基の保護基を、Ｒ¹²はアミノ基の保護基を、Ｒ¹³
は水素原子または水酸基の保護基を示す） 上記一般式（５）で表わされる化合物の光学活性体を用
いれば、一般式（１）または（２）で表わされる化合物
の光学活性体が製造される。ここで一般式（５）で表さ
れる化合物の光学活性体は、例えば、ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー，１１２巻，
５２３０ページ，１９９０年記載の方法に準じ、ジアス
テレオマーとしてから光学分割することで製造すること
ができる。また上記一般式（８）で表わされるアルコー
ル誘導体を光学活性カルボン酸とのジアステレオエステ
ルとしたのち、分割して光学活性体製造の中間体として
利用することもできる。一般式（１）または（２）で表
される化合物は、単独でまたは１種以上の製剤上許容さ
れる補助剤とともに抗菌、抗腫瘍組成物として用いるこ
とができる。

【００６０】例えば一般式（１）または（２）で表され
る化合物、もしくはそれらの塩を生理食塩水やグルコー
ス、マンニトール、ラクトース等の水溶液に溶解して注
射剤として適当な医薬組成物とする。または一般式
（１）または（２）で表される化合物の塩を常法により
凍結乾燥しこれに塩化ナトリウム等を加えることによっ
て粉末注射剤とする。本医薬組成物は必要に応じ製剤分
野で周知の添加剤、例えば製剤上許容される塩等を含有
することができる。望まれる場合、これらは動脈内投
与、腹腔内投与、胸腔内投与等も可能である。

【００６１】また、経口剤として錠剤、カプセル剤、粉
末剤、顆粒剤、アンプル剤等とすることも可能であり、
これらは製剤分野で周知の医薬補助剤を用いて製造でき
る。

【００６２】投与量は患者の年齢、症状等により異なる
が人を含む哺乳動物に対して０．００００１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回または数回
に分けて、または間欠的に１週間に１〜４回、２〜４週
間に１回投与する。

【００６３】

【実施例】以下に実施例をもって本発明を詳細に説明す
るが、本発明は実施例に限定されるものではない。

【００６４】実施例１

【００６５】

【化１０１】

【００６６】（３Ｓ）−３−アセトキシメチル−５−ア
ミノ−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール５００ｍｇ
（１．２０ｍｍｏｌ）を無水メタノール２．５ｍｌに溶
解し、氷冷下、アセチレンカルボン酸メチル０．１２ｍ
ｌ（１．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後室温に
し、一晩攪拌した。得られた析出晶をヘキサンで洗浄す
ると淡黄色綿状晶の３−（（３Ｓ）−３−アセトキシメ
チル−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）
アミノアクリル酸メチルエステルが４９９．６ｍｇ得ら
れた。濾液を濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製す
ることによりさらに目的物が７８ｍｇ得られた。総収率
９７％。

【００６７】融点：１２４〜１２６℃ 〔α〕²⁶ _D ＝−１２°（Ｃ＝0.20，メタノール）。

【００６８】実施例２

【００６９】

【化１０２】

【００７０】３−（（３Ｓ）−３−アセトキシメチル−
６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミ
ノアクリル酸メチルエステル３ｇ（６．０４ｍｍｏｌ）
と、酢酸パラジウム２．７ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）、酢
酸カリウム２．９６ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド３００ｍｌ中７０℃で一晩加熱し
た。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液１．２Ｌ、
ジクロロメタン６００ｍｌを加え、不溶物を濾過した。
有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝３：１→２：１）で精製すると黄色結晶の（１Ｓ）−
１−アセトキシメチル−５−ベンジルオキシ−３−ｔ−
ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピ
ロロ〔３，２−ｅ〕インドール−８−カルボン酸メチル
が６９４．３ｍｇ（２３％）得られた。

【００７１】融点：１６３〜１６５℃ 〔α〕²⁵ _D ＝−５６°（Ｃ＝0.20，メタノール）。

【００７２】実施例３

【００７３】

【化１０３】

【００７４】（１Ｓ）−１−アセトキシメチル−５−ベ
ンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，
３，６−テトラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール
−８−カルボン酸メチル５００ｍｇ（１．０１ｍｍｏ
ｌ）をメタノール１１ｍｌに懸濁し、２０％水酸化カリ
ウム水溶液０．６０ｍｌを加え、室温で３時間攪拌し
た。反応液を水で希釈し、析出晶を濾取して、水、少量
メタノール、エーテルで順次洗浄、乾燥すると淡黄色結
晶の（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシ
カルボニル−１−ヒドロキシメチル−１，２，３，６−
テトラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール−８−カ
ルボン酸メチルが３４７ｍｇ得られた。水層をジクロロ
メタンで抽出し、濾液と合わせて濃縮した残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸
エチル＝５：１）で精製するとさらに目的物が６０．４
ｍｇ得られた。総収率８９％。

【００７５】融点：２０９〜２１１℃ 〔α〕²⁶ _D ＝−７１°（Ｃ＝0.20，メタノール）。

【００７６】実施例４

【００７７】

【化１０４】

【００７８】（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ｔ−
ブトキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール
−８−カルボン酸メチル３４７ｍｇ（０．７７ｍｍｏ
ｌ）、トリフェニルホスフィン４０４ｍｇ（１．５４ｍ
ｍｏｌ）を無水アセトニトリル４ｍｌに懸濁し、四塩化
炭素０．４５ｍｌ（４．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、暗所
で４時間攪拌した。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル−３：
１）で精製すると淡黄色結晶の（１Ｓ）−５−ベンジル
オキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチ
ル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ〔３，２−
ｅ〕インドール−８−カルボン酸メチルが３２６．１ｍ
ｇ（９０％）得られた。

【００７９】融点：１７７〜１７９℃ 〔α〕²⁶ _D ＝−６４°（Ｃ＝0.20，メタノール）。

【００８０】実施例５

【００８１】

【化１０５】

【００８２】（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ｔ−
ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−１，２，３，
６−テトラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール−８
−カルボン酸メチル３００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン８．４ｍｌに溶解し、１０％パラジ
ウム炭素２０７ｍｇを加え、氷冷下２５％ギ酸アンモニ
ウム２．１ｍｌを滴下し１時間攪拌した。酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する
と無色結晶の（１Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−
１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，６−
テトラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール−８−カ
ルボン酸メチルが２３８．３ｍｇ（９８％）得られた。 〔α〕²⁸ _D ＝−７９°（Ｃ＝0.20，メタノール）。

【００８３】実施例６

【００８４】

【化１０６】

【００８５】（１Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−
１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，６−
テトラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール−８−カ
ルボン酸メチル２０ｍｇ（５２．５μｍｏｌ）に、３Ｍ
塩化水素−酢酸エチル０．８ｍｌを加え室温で、１時間
攪拌後、溶媒を留去した。得られた残渣と５，６，７−
トリメトキシインドール−２−カルボン酸１３．２ｍｇ
（５２．５μｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボイミド塩酸塩３０．２ｍｇ
（１５７．５μｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド
０．５ｍｌ中、アルゴン気流下室温で一晩攪拌した。反
応液に水を加え、析出晶を濾取し、さらにシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：
アセトン＝２０：１：０．５）にて精製すると淡黄色結
晶の（１Ｓ）−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−３
−（５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−インドール−２
−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピ
ロロ〔３，２−ｅ〕インドール−８−カルボン酸メチル
が２１．３ｍｇ（７９％）得られた。

【００８６】NMR(DMSOd₆) δ：3.20〜3.58(1H,m),3.79
(3H,s),3.80(3H,s),3.82(3H,s),3.90〜3.98(1H,m),3.93
(3H,s),4.25〜4.35(1H,m),4.42(1H,d,J=11Hz),4.59(1H,
t,J=10Hz),6.96(1H,s),6.99(1H,d,J=2Hz),7.74(1H,br
s),7.94(1H,d,J=4Hz),10.21(1H,s),11.37(1H,d,J=2Hz),
12.04(1H,d,J=3Hz) 〔α〕³⁰ _D ＝−５．０°（Ｃ＝0.20，テトラヒドロフラ
ン）。

【００８７】実施例７

【００８８】

【化１０７】

【００８９】実施例６と同様の方法により５−（ベンゾ
フラン−２−イルカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸１６．８ｍｇ（５２．５μｍｏｌ）
から（１Ｓ）−３−〔５−〔（ベンゾフラン−２−イル
カルボニル）アミノ〕−１Ｈ−インドール−２−イルカ
ルボニル〕−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，
２，３，６−テトラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インド
ール−８−カルボン酸メチルが２１．７ｍｇ（７１％）
得られた。

【００９０】NMR(DMSOd₆) δ：3.48〜3.56(1H,m),3.80
(3H,s),3.96(1H,dd,J=3Hz,J=10Hz),4.31 〜4.41(1H,m),
4.54(1H,d,J=11Hz),4.68(1H,t,J=11Hz),7.17(1H,brs),
7.38(1H,t,J=8Hz),7.45 〜7.55(2H,m),7.61(1H,dd,J=2H
z,J=9Hz),7.73(1H,d,J=8Hz),7.77(1H,s),7.78 〜7.86(1
H,m),7.83(1H,d,J=8Hz),7.95(1H,d,J=4Hz),8.20(1H,br
s),10.22(1H,s),10.47(1H,s),11.70(1H,s),12.05(1H,d,
J=3Hz) 〔α〕³⁰ _D ＝＋８７°（Ｃ＝0.20，テトラヒドロフラ
ン）。

【００９１】実施例８

【００９２】

【化１０８】

【００９３】実施例６と同様の方法により、５−（イソ
キノリン−３−イルカルボニル）アミノ−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸１７．４ｍｇ（５２．５μｍｏ
ｌ）から、（１Ｓ）−１クロロメチル−５−ヒドロキシ
−３−〔５−〔（イソキノリン−３−イルカルボニル）
アミノ〕−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル〕−
１，２，３，６−テトラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕イ
ンドール−８−カルボン酸メチルが２６．７ｍｇ（８５
％）得られた。

【００９４】NMR(DMSOd₆) δ：3.49〜3.57(1H,m),3.80
(3H,s),3.97(1H,dd,J=3Hz,J=11Hz),4.33 〜4.41(1H,m),
4.55(1H,d,J=11Hz),4.70(1H,t,J=11Hz),7.17(1H,brs),
7.50(1H,t,J=9Hz),7.73(1H,dd,J=2Hz,J=9Hz),7.78 〜7.
86(1H,m),7.85(1H,t,J=8Hz),7.91(1H,d,J=8Hz),7.95(1
H,d,J=3Hz),8.26(1H,d,J=8Hz),8.31(1H,d,J=8Hz),8.37
(1H,d,J=2Hz),8.73(1H,s),9.49(1H,s),10.22(1H,s),10.
68(1H,s),11.69(1H,s),12.05(1H,d,J=3Hz) 〔α〕²⁷ _D ＝＋８７°（Ｃ＝0.20，テトラヒドロフラ
ン）。

【００９５】実施例９

【００９６】

【化１０９】

【００９７】（１Ｓ）−１−クロロメチル−５−ヒドロ
キシ−３−（５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−インド
ール−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール−８−カルボン
酸メチル１０．６ｍｇ（２０．６μｍｏｌ）をアセトニ
トリル３ｍｌに懸濁し、１．８−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕−７−ウンデンセン６．２μｌを加えアルゴン
気流下で５時間攪拌した。０．５Ｍリン酸緩衝液で中和
し、クロロホルムで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール：アセトン＝２０：１：０．５）で精
製すると、黄色結晶の（７ｂＲ，８ａＳ）−２−（５，
６，７−トリメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルカ
ルボニル）−１，２，８，８ａ−テトラヒドロシクロプ
ロパ〔Ｃ〕ピロロ〔３，２−ｅ〕インドール−４（５
Ｈ）−オン−７−カルボン酸メチルが９．０ｍｇ（９２
％）得られた。

【００９８】NMR(DMSOd₆) δ：1.52(1H,t,J=5Hz),2.18
(1H,dd,J=3Hz,J=8Hz),3.43 〜3.54(1H,m),3.73(3H,s),
3.80(3H,s),3.81(3H,s),3.91(3H,s),4.30(1H,d,J=11H
z),4.47(1H,dd,J=5Hz,J=10Hz),6.52(1H,s),6.93(1H,s),
7.03(1H,d,J=2Hz),7.67(1H,d,J=4Hz),11.58(1H,s),12.5
8(1H,d,J=2Hz) 〔α〕²⁷ _D ＝＋２０５°（Ｃ＝0.20，テトラヒドロフラ
ン）。

【００９９】実施例１０

【０１００】

【化１１０】

【０１０１】実施例９と同様の方法により（１Ｓ）−３
−〔５−〔（ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミ
ノ〕−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル〕−１−
クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，６−テト
ラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール−８−カルボ
ン酸メチル１１．２ｍｇ（１９．１μｍｏｌ）から（７
ｂＲ，８ａＳ）−２−〔５−〔（ベンゾフラン−２−イ
ルカルボニル）アミノ〕−１Ｈ−インドール−２−イル
カルボニル〕−１，２，８，８ａ−テトラヒドロシクロ
プロパ〔Ｃ〕ピロロ〔３，２−ｅ〕インドール−４（５
Ｈ）−オン−７−カルボン酸メチルが、６．８ｍｇ（６
５％）得られた。

【０１０２】NMR(DMSOd₆) δ：1.49(1H,t,J=5Hz),2.17
(1H,dd,J=3Hz,J=7Hz),3.55 〜3.59(1H,m),3.74(3H,s),
4.48(1H,d,J=11Hz),4.59(1H,dd,J=5Hz,J=11Hz),6.82(1
H,s),7.22(1H,d,J=2Hz),7.37(1H,t,J=8Hz),7.45〜7.55
(2H,m),7.63(1H,dd,J=2H,J=9Hz),7.68(1H,d,J=4Hz),7.7
5(1H,d,J=9Hz),7.81(1H,s),7.83(1H,d,J=8Hz),8.21(1H,
d,J=2Hz),10.48(1H,s),11.83(1H,s),12.61(1H,d,J=3Hz) 〔α〕²⁶ _D ＝＋１７０°（Ｃ＝0.20，テトラヒドロフラ
ン）。

【０１０３】実施例１１

【０１０４】

【化１１１】

【０１０５】実施例９と同様の方法により（１Ｓ）−１
−クロロメチル−５−ヒドロキシ−３−〔５−〔（イソ
キノリン−３−イルカルボニル）アミノ〕−１Ｈ−イン
ドール−２−イルカルボニル〕−１，２，３，６−テト
ラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール−８−カルボ
ン酸メチル９．０ｍｇ（１５．２μｍｏｌ）から（７ｂ
Ｒ，８ａＳ）−３−〔５−〔（イソキノリン−２−イル
カルボニル）アミノ〕−１Ｈ−インドール−２−イルカ
ルボニル〕−１，２，８，８ａ−テトラヒドロシクロプ
ロパ〔Ｃ〕ピロロ〔３，２−ｅ〕インドール−４（５
Ｈ）−オン−７−カルボン酸メチルが、４．５ｍｇ（５
３％）得られた。

【０１０６】NMR(DMSOd₆) δ：1.41〜1.57(1H,m),2.12
〜 2.21(1H,m),3.48〜3.58(1H,m),3.75(3H,s),4.49(1H,
d,J=11Hz),4.60(1H,dd,J=5Hz,J=10Hz),6.83(1H,s),7.23
(1H,brs),7.48(1H,d,J=9Hz),7.68(1H,d,J=3Hz),7.76(1
H,brd,J=9Hz),7.85(1H,t,J=8Hz),7.92(1H,t,J=8Hz),8.2
6(1H,d,J=9Hz),8.31(1H,d,J=8Hz),8.39(1H,s),8.72(1H,
s),9.49(1H,s),10.70(1H,s),11.82(1H,s),12.61(1H,s) 〔α〕²⁶ _D ＝−１４７°（Ｃ＝0.20，テトラヒドロフラ
ン）。

【０１０７】実験例１ ヒーラー細胞増殖阻害活性：ヒーラ（ＨｅＬａ）Ｓ₃ 細
胞は２ｍＭのグルタミン、１００μｇ／ｍｌの硫酸カナ
マイシン、１０％の非働化牛胎児血清を含むイーグルの
最少培地（Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｉｎｉｍａｌ Ｅｓｓｅ
ｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ、日水製薬（株）、東京）中
で単層培養として炭酸ガス培養器内で、３７℃で維持さ
れた。１．８×１０³ 個の細胞を９６ウェルプレートに
藩種し、翌日から被験化合物と７２時間接触させた。モ
スマンらの方法（Ｍｏｓｍａｎｎ，Ｔ．，Ｊ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．，６５，５５−６３，１９８３）に
準じ、３−〔４，５−ジメチルチアゾール−２−イル〕
−２，５−ジフェニールテトラゾリウムプロマイド（Ｍ
ＴＴ）を還元する能力として、化合物処理培養後の生細
胞数を測定した。無処理細胞の生育に対する化合物処理
細胞の生育の割合と化合物の濃度の関係から算出した５
０％阻害濃度として細胞増殖阻害活性を表した。

【０１０８】実験例２ コロン２６マウス結腸癌に対する効果；１×１０⁶ 個の
コロン２６細胞を８週齢のＣＤＦ−₁ 雌マウス（日本エ
スエルシー（株）、浜松）の腋窩部の皮下に移植し、腫
瘍が触指により確認される移植７日後に１回、尾静脈か
ら化合物を投与した。化合物投与後１週間目に摘出した
腫瘍の重量を測定し、化合物投与群の平均腫瘍重量
（Ｔ）と対照群の平均腫瘍重量（Ｃ）の比（Ｔ／Ｃ）か
ら得られた腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ％＝（１−Ｔ／Ｃ）
×１００）をもって抗腫瘍効果とした。

【０１０９】

【表１】

フロントページの続き (72)発明者 大森 康男 栃木県下都賀郡野木町友沼5905−280 (72)発明者 胡 博之 栃木県下都賀郡野木町友沼6096

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 または下記一般式（２） 【化２】 （式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基を、Ｒ¹はα−
   アミノ酸残基または 【化３】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、ＣＨＯ、Ｎ
   Ｏ₂、 【化４】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
   水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
   ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
   ル基を示す）、 【化５】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
   は前記と同じ）、または 【化６】 （ここでＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化７】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化８】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化９】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
   たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化１０】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
   Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化１１】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁷は前記と同じであり、Ｘ¹¹及び
   Ｘ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化１２】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
   ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化１３】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
   であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
   たはＮを示す） 【化１４】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化１５】 を示す。ここでＺはＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは互
   に独立して０〜１６である）を、 Ｒ²は水素原子、水酸基の保護基または生体内で分解可
   能な置換基を、 Ｙはハロゲン原子、アレンスルホニルオキシ基、低級ア
   ルカンスルホニルオキシ基、ハロアルカンスルホニルオ
   キシ基またはアジド基を示す）で表わされるピロロイン
   ドールカルボン酸エステル誘導体、それらの光学活性
   体、並びにその薬理学上許容される塩。
2. 【請求項２】 下記一般式（３） 【化１６】 （式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基を、Ｒ⁷は水素
   原子またはアミノ基の保護基を、Ｒ⁸は水素原子または
   水酸基の保護基を、Ｙはハロゲン原子、アレンスルホニ
   ルオキシ基、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロア
   ルカンスルホニルオキシ基またはアジド基を示す）で表
   わされるピロロインドールカルボン酸エステル中間体。
3. 【請求項３】 下記一般式（４） 【化１７】 （式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基を、Ｒ⁷は水素
   原子またはアミノ基の保護基を示す）で表わされるシク
   ロプロパピロロインドールカルボン酸エステル中間体。
4. 【請求項４】 下記一般式（３ａ） 【化１８】 （式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基を、Ｒ⁹はアミ
   ノ基の保護基を、Ｙはハロゲン原子、アレンスルホニル
   オキシ基、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロアル
   カンスルホニルオキシ基またはアジド基を示す）で表わ
   される化合物を脱保護して下記一般式（３ｂ） 【化１９】 （式中、Ｒ、Ｙは前記と同じ）で表わされる化合物また
   はその塩とし、この化合物をアシル化することを特徴と
   する下記一般式（１ａ） 【化２０】 （式中、Ｒ¹はα−アミノ酸残基または 【化２１】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、ＣＨＯ、Ｎ
   Ｏ₂、 【化２２】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
   水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
   ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
   ル基を示す）、 【化２３】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
   は前記と同じ）、または 【化２４】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化２５】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化２６】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化２７】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
   たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化２８】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
   Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化２９】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁷は前記と同じであり、Ｘ¹¹及び
   Ｘ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化３０】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
   ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化３１】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
   であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
   たはＮを示す） 【化３２】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化３３】 を示す。ここでＺはＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは互
   に独立して０〜１６である）を、Ｒ及びＹは前記と同
   じ）で表わされる化合物の製造方法。
5. 【請求項５】 下記一般式（１ａ） 【化３４】 （式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基を、Ｒ¹はα−
   アミノ酸残基または、 【化３５】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、ＣＨＯ、Ｎ
   Ｏ₂、 【化３６】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
   水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
   ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
   ル基を示す）、 【化３７】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
   は前記と同じ）、または 【化３８】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化３９】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化４０】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化４１】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
   たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化４２】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
   Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化４３】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁷は前記と同じであり、Ｘ¹¹及び
   Ｘ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化４４】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
   ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化４５】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
   であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
   たはＮを示す） 【化４６】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化４７】 を示す。ここでＺはＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは互
   に独立して０〜１６である）を、Ｙはハロゲン原子、ア
   レンスルホニルオキシ基、低級アルカンスルホニルオキ
   シ基、ハロアルカンスルホニルオキシ基またはアジド基
   を示す）で表わされる化合物の水酸基を生体内で分解可
   能な置換基で保護することを特徴とする下記一般式（１
   ｂ） 【化４８】 （式中、Ｒ、Ｒ¹及びＹは前記と同じであり、Ｒ¹⁰は生
   体内で分解可能な置換基を示す）で表わされる化合物の
   製造方法。
6. 【請求項６】 下記一般式（１ａ） 【化４９】 （式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基を、Ｒ¹はα−
   アミノ酸残基または 【化５０】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、ＣＨＯ、Ｎ
   Ｏ₂、 【化５１】 （Ｒ^３は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
   水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
   ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
   ル基を示す）、 【化５２】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ^３
   は前記と同じ）、または 【化５３】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化５４】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化５５】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化５６】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
   たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化５７】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
   Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化５８】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁷は前記と同じであり、Ｘ¹¹及び
   Ｘ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化５９】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
   ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化６０】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
   であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
   たはＮを示す） 【化６１】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化６２】 を示す。ここでＺはＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは互
   に独立して０〜１６である）を、Ｙはハロゲン原子、ア
   レンスルホニルオキシ基、低級アルカンスルホニルオキ
   シ基、ハロアルカンスルホニルオキシ基またはアジド基
   を示す）で表わされる化合物を塩基存在下で閉環するこ
   とを特徴とする下記一般式（２） 【化６３】 （式中、Ｒ及びＲ¹は前記と同じ）で表わされる化合物
   の製造方法。
7. 【請求項７】 下記一般式（２） 【化６４】 （式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基を、Ｒ¹はα−
   アミノ酸残基または 【化６５】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、ＣＨＯ、Ｎ
   Ｏ₂、 【化６６】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
   水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
   ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
   ル基を示す）、 【化６７】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
   は前記と同じ）、または 【化６８】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化６９】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化７０】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化７１】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
   たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化７２】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
   Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化７３】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁷は前記と同じであり、Ｘ¹¹及び
   Ｘ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化７４】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
   ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化７５】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
   であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
   たはＮを示す） 【化７６】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化７７】 を示す。ここでＺはＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは互
   に独立して０〜１６である）を示す）で表される化合物
   を酸で処理することを特徴とする下記一般式（１ａ） 【化７８】 （式中、Ｒ及びＲ¹は前記と同じであり、Ｙはハロゲン
   原子、アレンスルホニルオキシ基、低級アルカンスルホ
   ニルオキシ基、ハロアルカンスルホニルオキシ基または
   アジド基を示す）で表わされる化合物の製造方法。