ES2866324T3 - Derivados de 1-(1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden5-il)-urea y compuestos similares como activadores del canal KCNQ2-5 para el tratamiento de la disuria - Google Patents

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Kentaro Yashiro
Masashi Kato
Tetsuji Saito
Takuya Okada
Daisuke Wakamatsu
Adam James Davenport
Christopher Charles Stimson
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    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** (en la que R1 es (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4; R2 es (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con un halógeno; R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un halógeno o (3) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con un halógeno; R7 y R8 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un halógeno, (3) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con un halógeno o (4) un grupo alcoxi C1-4 que puede estar sustituido con un halógeno, con la condición de que R7 y R8 no sean simultáneamente un átomo de hidrógeno; Y es (1) un enlace, (2) -NH- o (3) -O-; Z es (1) un enlace, (2) -NR12- o (3) -O-; R12 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con un halógeno o (3) un grupo acilo C2-5 que puede estar sustituido con un halógeno; R10 y R11 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con un halógeno o un grupo hidroxi; n es un número entero de 1 a 4 y cuando n es de 2 a 4, una pluralidad de R10 o una pluralidad de R11 pueden ser iguales o diferentes entre sí; R9 es (1) un anillo A, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) un grupo alquenilo C2- 4, (4) un grupo alquinilo C2-4, (5) -grupo alquileno C1-4-anillo A, (6) -grupo alquenileno C2-4-anillo A, (7) -grupo alquinileno C2-4-anillo A, (8) -anillo B-anillo C, (9) - anillo B-grupo alquileno C1-4-anillo C, (10) -anillo B-grupo alquenileno C2-4-anillo C, (11) -anillo B-grupo alquinileno C2-4-anillo C o (12) -anillo B-O-anillo C, donde el grupo alquilo, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo, el grupo alquileno, el grupo alquenileno o el grupo alquinileno pueden estar sustituidos, cada uno, con un halógeno o un grupo hidroxi; el anillo A es (1) un cicloalcano C3-8, (2) un heterocicloalcano de 3 a 8 miembros, (3) un anillo carbocíclico insaturado monocíclico o bicíclico C3-12 que puede estar parcialmente saturado o (4) un heterociclo insaturado monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre o el heterociclo que puede estar parcialmente saturado; el anillo B y el anillo C son cada uno independientemente (1) un cicloalcano monocíclico C3-8, (2) un heterocicloalcano monocíclico de 3 a 8 miembros, (3) un anillo carbocíclico monocíclico insaturado C3-7 o el anillo carbocíclico que puede estar parcialmente insaturado o (4) un heterociclo monocíclico insaturado de 3 a 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre o el heterociclo que puede estar parcialmente saturado; donde el anillo A, el anillo B y el anillo C pueden estar cada uno sustituido de manera independiente con uno a cinco R13 y cuando está presente una pluralidad de R13, los R13 pueden ser iguales o diferentes entre sí; R13 es (1) un halógeno, (2) un grupo hidroxi, (3) un grupo ciano, (4) un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un halógeno o un grupo hidroxi, (5) un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con un halógeno o un grupo hidroxi o (6) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C2-5).

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 1-(1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden5-il)-urea y compuestos similares como activadores del canal KCNQ2-5 para el tratamiento de la disuria
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula general (I) o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, etc.
[Fórmula química 1]
Figure imgf000002_0001
(en donde todos los símbolos tienen los mismos significados descritos más adelante).
Antecedentes de la técnica
Se ha confirmado que el canal KCNQ tiene cinco subtipos que incluyen KCNQ1, KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4 y KCNQ5. Entre ellos, KCNQ2-5, a diferencia de KCNQ1, se expresan en el sistema sensorial nociceptivo, tal como en los ganglios de la raíz de la médula espinal dorsal y en la médula espinal. La activación de los canales KCNQ2-5 provoca la hiperpolarización de las células nerviosas en una vía de señales nociceptivas.
Se ha notificado que un activador de los canales KCNQ2-5 es útil para tratar muchos trastornos caracterizados por la excitabilidad neuronal anormal, incluida la epilepsia, el dolor, la migraña y los trastornos por ansiedad (véase el documento no de patente 1). De hecho, la retigabina, que es un activador de los canales KCNQ2-5, ya se comercializa como fármaco antiepiléptico.
Además, también se ha notificado que la retigabina es útil para tratar trastornos de vejiga (vejiga hiperactiva o similares) (véanse los documentos no de patente 2 y 3).
Se considera que la vejiga hiperactiva está provocada por un estado de potencial hiperactividad del músculo detrusor y por tanto, se ha usado ampliamente para su tratamiento un antagonista de receptores muscarínicos que tiene principalmente una acción supresora de la contracción de la vejiga. Sin embargo, el receptor muscarínico no está presente únicamente en la vejiga, sino también en las glándulas salivales, el tracto gastrointestinal, los músculos ciliares y similares y el receptor muscarínico también tiene un papel funcional. Por lo tanto, en ocasiones se producen efectos adversos, tales como sequedad bucal, estreñimiento y visión borrosa y además, se teme que la acción supresora de la contracción de la vejiga mediante la administración del antagonista del receptor muscarínico puede provocar efectos adversos, tales como dificultad para orinar, aumento de la cantidad de orina residual y retención urinaria y no se puede afirmar que siempre se logre un efecto terapéutico satisfactorio. Además, en 2011 se comenzó a comercializar un agonista selectivo del receptor p3 adrenérgico, como un fármaco para superar los problemas del antagonista del receptor muscarínico. Se ha sugerido que el agonista selectivo del receptor p3 adrenérgico apenas afecta a la micción a la vez que mejora la función de recolección de la orina por su acción relajante sobre la vejiga y muestra su acción relajante de la vejiga independientemente de la estimulación de la contracción y por tanto, cabe esperar que funcione en una gran variedad de pacientes. Por otro lado, el riesgo de prolongación del intervalo QT aumenta a medida que se incrementa la dosis y muestra una acción de aumento de la frecuencia cardíaca al actuar sobre el receptor p cardíaco y por tanto, estos son factores limitantes de la dosis.
A partir de lo anterior, en este campo, ha habido demanda de un fármaco que tenga una acción relajante de la vejiga independiente de la estimulación de la contracción y que no cause problemas de efectos adversos y se espera que un activador de los canales KCNQ2-5 responda a estas necesidades médicas no satisfechas.
Hasta ahora, se conoce un activador de KCNQ que tiene un esqueleto de indano, por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula general (a) (véase el documento de patente 1 ).
[Fórmula química 2]
Figure imgf000003_0001
(en donde Ga es -O-, -S- o similares; na es 1, 2 o 3; Arai es independientemente un grupo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; Ra1 y Ra2 se seleccionan independientemente entre H, CN, un halógeno, CH2CN, OH, NO2 y similares; Ua es N o CRa'; Ra', Ra3 y Ra4 son independientemente H, un halógeno, trifluorometilo o similares; Xa es O o S; Ya es O o S; Za es H, un halógeno, OH, alquilo C1-6 o similares; qa es 1 o 0; Ra5 es alquilo C1-6, Ara2, (CHR6a)waAra2 o similares, en donde wa es de 0 a 3 y cada Ara2 es independientemente un grupo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos cíclicos seleccionados independientemente entre N, O y S; y R6a es H o alquilo C1-3 (se extraen parcialmente las definiciones de los grupos).
Sin embargo, el compuesto de la presente invención no se incluye en la fórmula general (a) del documento de patente 1. Además, El documento de patente 1 no describe o sugiere una técnica para convertir el compuesto descrito en el documento de patente 1 en el compuesto de la presente invención.
El documento de patente 2 describe derivados de indano con actividad antitumoral.
El documento de patente 3 describe análogos de la retigabina como moduladores de KCNQ2 y KCNQ3.
El documento de patente 4 describe activadores de los canales KCNQ2-5.
El documento no de patente 4 es una entrada de la base de datos REGISTRY para el 1,1 -dimetil etil éster del ácido N-(6-bromo-2,3-dihidro-1-hidroxi-1H-inden-5-il)carbámico.
Referencias citadas
Documentos de patente
Documento de patente 1: Publicación Internacional número WO 2008/066990.
Documento de patente 2: Solicitud de Patente de China número CN104.327.083.
Documento de patente 3: Solicitud de Patente Japonesa número JP 2010511052.
Documento de patente 4: Publicación Internacional número WO 2016/063990.
Documentos no de patente
Documento no de patente 1: Current Topics in Medicinal Chemistry, vol. 6 , págs. 999-1023, 2006.
Documento no de patente 2: The Journal of Urology, vol. 172, págs. 2054-2058, 2004.
Documento no de patente 3: European Journal of Pharmacology, vol. 638, págs. 121-127, 2010.
Documento no de patente 4: Base de datos REGISTRY, American Chemical Society, RN: 1026819-61-3; 1 -dimetil etil éster del ácido N-(6-bromo-2,3-dihidro-1-hidroxi-1H-inden-5-il)-carbámico.
Divulgación de la invención
Problemas a resolver mediante la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto que tenga una fuerte acción de apertura con respecto a los canales KCNQ2-5.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores efectuaron estudios exhaustivos para lograr el objetivo anterior y como resultado, descubrieron que el compuesto de la presente invención es un compuesto que tiene una fuerte acción de apertura con respecto a los canales KCNQ2-5. Además, los presentes inventores descubrieron que el compuesto de la presente invención tiene una excelente solubilidad, estabilidad y/o seguridad y de este modo, completaron la presente invención.
Es decir, la presente invención se refiere a:
(1) un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[Fórmula química 3]
Figure imgf000004_0001
(en donde R1 es (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4; R2 es (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con un halógeno; R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un halógeno o (3) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con un halógeno; R7 y R8 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un halógeno, (3) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con un halógeno o (4) un grupo alcoxi C1-4 que puede estar sustituido con un halógeno, con la condición de que R7 y R8 no sean simultáneamente un átomo de hidrógeno; Y es (1) un enlace, (2) -NH- o (3) -O-; Z es (1) un enlace, (2) -NR12- o (3) -O-; R12 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con un halógeno o (3) un grupo acilo C2-5 que puede estar sustituido con un halógeno; R10 y R11 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con un halógeno o un grupo hidroxi; n es un número entero de 1 a 4 y cuando n es de 2 a 4, una pluralidad de R10 o una pluralidad de R11 pueden ser iguales o diferentes entre sí; R9 es (1) un anillo A, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) un grupo alquenilo C2-4, (4) un grupo alquinilo C2-4, (5) -grupo alquileno C1-4-anillo A, (6 ) -grupo alquenileno C2-4-anillo A, (7) -grupo alquinileno C2-4-anillo A, (8) -anillo B-anillo C, (9) - anillo B-grupo alquileno C1-4-anillo C, (10) -anillo B-grupo alquenileno C2-4-anillo C, (11) -anillo B-grupo alquinileno C2-4-anillo C o (12) -anillo B-O-anillo C, donde el grupo alquilo, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo, el grupo alquileno, el grupo alquenileno o el grupo alquinileno pueden estar sustituidos, cada uno, con un halógeno o un grupo hidroxi; el anillo A es (1) un cicloalcano C3-8, (2) un heterocicloalcano de 3 a 8 miembros, (3) un anillo carbocíclico insaturado monocíclico o bicíclico C3-12 que puede estar parcialmente saturado o (4) un heterociclo insaturado monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre o el heterociclo que puede estar parcialmente saturado; el anillo B y el anillo C son cada uno independientemente (1 ) un cicloalcano monocíclico C3-8, (2 ) un heterocicloalcano monocíclico de 3 a 8 miembros, (3) un anillo carbocíclico monocíclico insaturado C3.7 o el anillo carbocíclico que puede estar parcialmente insaturado o (4) un heterociclo monocíclico insaturado de 3 a 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre o el heterociclo que puede estar parcialmente saturado; donde el anillo A, el anillo B y el anillo C pueden estar cada uno sustituido de manera independiente con uno a cinco R13 y cuando está presente una pluralidad de R13, los R13 pueden ser iguales o diferentes entre sí; R13 es (1) un halógeno, (2) un grupo hidroxi, (3) un grupo ciano, (4) un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un halógeno o un grupo hidroxi, (5) un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con un halógeno o un grupo hidroxi o (6 ) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C2-5);
(2 ) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el punto (1 ) anterior, en donde R1 es un átomo de hidrógeno;
(3) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el punto (1) o (2) anterior, en donde Y es -NH- u -O-;
(4) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (3) anteriores, en donde Z es un enlace u -O-;
(5) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (4) anteriores, en donde R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo trifluorometilo;
(6 ) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el punto (1 ) anterior, en donde el compuesto está representado por la fórmula general (III):
[Fórmula química 4]
Figure imgf000005_0001
(en donde Yi es -NH- u -O-; Zi es un enlace u -O-; R2-1 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo trifluorometilo; R9'1 es (1) un anillo A o (2) -anillo B-anillo C, donde el anillo A, el anillo B y el anillo C pueden estar cada uno sustituido de manera independiente con uno a cinco R13 y cuando está presente una pluralidad de R13, los R13 pueden ser iguales o diferentes entre sí);
(7) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (6 ) anteriores, en donde R3, R4, R5y R6 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un halógeno o (3) un grupo metilo que puede estar sustituido con un halógeno;
(8) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (7) anteriores, en donde R7y R8 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un halógeno 0 (3) un grupo metilo que puede estar sustituido con un halógeno (con la condición de que R7 y R8 no sean simultáneamente un átomo de hidrógeno);
(9) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (8) anteriores, en donde R7 y R8 son cada uno independientemente un halógeno;
(10 ) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (9) anteriores, en donde R10 y R11 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
(11 ) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1 ) a (10 ) anteriores, en donde n es 1 o 2 ;
(12 ) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el punto (1 ) anterior, en donde el compuesto es (1) 1 -(4,6-dicloro-1 -hidroxi-1 -metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea, (2) 1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-(4-fluorobencil)urea, (3) 1 -[4,6-dicloro-1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-{ [5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea, (4) 1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]urea o (5) 1 -(4,6-dicloro-2,2-difluoro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-fluorobencil)urea;
(13) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es 1-[(1R)-4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]urea o 1-[(1S)-4,6-dicloro-1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-[(1 r )-1-(4-fluorofenil)etil]urea;
(14) una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en uno cualquiera de los puntos (1) a (13) anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable;
(15) la composición farmacéutica de acuerdo con el punto (14) anterior, para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad relacionada con los canales KCNQ2-5;
(16) la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con el punto (15) anterior, en donde la enfermedad relacionada con los canales KCNQ2-5 es disuria;
(17) la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con el punto (16) anterior, en donde la disuria es vejiga hiperactiva;
(18) un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en uno cualquiera de los puntos (1) a (13) anteriores para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad relacionada con los canales KCNQ2-5.
Efecto de la invención
El compuesto de la presente invención tiene una acción de apertura de los canales KCNQ2-5 y es útil como un agente terapéutico para una enfermedad relacionada con los canales KCNQ2-5.
Realizaciones para llevar a cabo la invención
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá en detalle.
En la presente invención, el grupo alquilo C1-4 significa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado. Los ejemplos del grupo alquilo C1-4 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y tero-butilo.
En la presente invención, el grupo alquilo C1-6 significa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado. Los ejemplos del grupo alquilo C1-6 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, ferc-pentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, 3-metilpentilo y similares.
En la presente invención, el grupo acilo C2-5 significa un grupo acilo C2-5 lineal o ramificado. Los ejemplos del grupo acilo C2-5 incluyen acetilo, propionilo, butanoílo, pentanoílo y similares.
En la presente invención, el grupo alquenilo C2-4 significa un grupo alquenilo C2-4 lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos del grupo alquenilo C2-4 incluyen etenilo, 1-propen-1-ilo, 1-propen-2-ilo, 2-propen-1-ilo, 1 -buten-1 -ilo, 1-buten-2-ilo, 3-buten-1-ilo, 3-buten-2-ilo, 2-buten-1-ilo, 2-buten-2-ilo, 2-metil-1-propen-1-ilo, 2-metil-2-propen-1-ilo, 1,3-butadien-1-ilo, 1,3-butadien-2-ilo y similares.
En la presente invención, el grupo alquinilo C2-4 significa un grupo alquinilo C2-4 lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos del grupo alquinilo C2-4 incluyen etinilo, 1 -propin-1 -ilo, 2-propin-1-ilo, 1 -butin-1 -ilo, 3-butin-1-ilo, 3-butin-2-ilo, 2-butin-1 -ilo y similares.
En la presente invención, el grupo alquileno C1-4 significa un grupo alquileno C1-4 lineal o ramificado. Los ejemplos del grupo alquileno C1-4 incluyen metileno, etileno, metilmetileno, etilmetileno, propileno, butileno, isopropileno, isobutileno, sec-butileno, terc-butileno y similares.
En la presente invención, el grupo alquenileno C2-4 significa un grupo alquenileno C2-4 lineal o ramificado. Los ejemplos del grupo alquenileno C2-4 incluyen etenileno, 1-propenileno, 2-propenileno, 1-butenileno, 2-butenileno, 3-butenileno y similares.
En la presente invención, el grupo alquinileno C2-4 significa un grupo alquinileno C2-4 lineal o ramificado. Los ejemplos del grupo alquinileno C2-4 incluyen etinileno, 1 -propinileno, 2-propinileno, 1 -butinileno, 2-butinileno, 3-butinileno y similares.
En la presente invención, el grupo alcoxi C1-4 significa un grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado. Los ejemplos del grupo alcoxi C1-4 incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutiloxi, terc-butoxi y similares.
En la presente invención, el grupo alcoxi C1-6 significa un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado. Los ejemplos del grupo alcoxi C1-6 incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutiloxi, ferc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, terc-pentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi y similares.
En la presente invención, el halógeno significa flúor, cloro, bromo, yodo o similares.
En la presente invención, el cicloalcano C3-8 es un anillo hidrocarburo C3-8 saturado y puede tener un enlace espiro o reticulación. Los ejemplos del cicloalcano C3-8 incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, cicloheptano, ciclooctano, perhidropentaleno, cubano y similares.
En la presente invención, el cicloalcano monocíclico C3-8 puede tener un enlace espiro o reticulación. Los ejemplos específicos del cicloalcano monocíclico C3-8 incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[3.1.1]heptano y biciclo[2.2.2]octano.
En la presente invención, el heterocicloalcano de 3 a 8 miembros es un heterociclo saturado de 3 a 8 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre y puede tener un enlace espiro o reticulación. Los ejemplos específicos del heterocicloalcano de 3 a 8 miembros incluyen aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, azabiciclo[2.2.1]heptano, oxabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.1.1]heptano, azabiciclo[2,2,2]octano, perhidroazepina, perhidrooxepina, perhidrotiepina, azabiciclo[3,2,1]octano, oxabiciclo[3.2.1]octano, imidazolidina, pirazolidina, tetrahidrooxazol (oxazolidina), tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), tetrahidrotiazol (tiazolidina), tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dioxolano, ditiolano, piperazina, perhidropirimidina, perhidropiridazina, tetrahidroxazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxano, ditiano, diazabiciclo[2.2.2]octano, perhidrodiazepina, perhidrooxazepina, perhidrotiazepina, triazolidina, tetrahidrofurazano, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), tetrahidrooxadiazina, tetrahidrotiadiazina, perhidrooxadiazepina, perhidrotiadiazepina y similares.
En la presente invención, el heterocicloalcano monocíclico de 3 a 8 miembros es un heterociclo monocíclico saturado de 3 a 8 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre y puede tener un enlace espiro o reticulación. Los ejemplos específicos del heterocicloalcano monocíclico de 3 a 8 miembros incluyen aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, imidazolidina, triazolidina, pirazolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrooxazol (oxazolidina), tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), tetrahidrotiazol (tiazolidina), tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), tetrahidrofurazano, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dioxolano, ditiolano, piperidina, piperazina, perhidropirimidina, perhidropiridazina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, tetrahidroxazina, tetrahidrooxadiazina, tetrahidrotiazina, tetrahidrotiadiazina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxano, ditiano, azabiciclo[2.2.1]heptano, oxabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.1.1]heptano, azabiciclo[2,2,2]octano, diazabicido[2.2.2]octano, perhidroazepina, perhidrodiazepina, perhidrooxepina, perhidrotiepina, perhidrooxazepina, perhidrooxadiazepina, perhidrotiazepina, perhidrotiadiazepina, azabiciclo[3,2,1]octano, oxabiciclo[3.2.1]octano y similares.
En la presente invención, el heterocicloalcano monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno como heteroátomo puede tener un enlace espiro o reticulación. Los ejemplos específicos del heterocicloalcano monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno como heteroátomo incluyen aziridina, oxirano, azetidina, oxetano, pirrolidina, tetrahidrofurano, piperidina, tetrahidropirano, perhidroazepina, perhidrooxepina y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del "anillo carbocíclico monocíclico o bicíclico insaturado C3-12 o del anillo carbocíclico que puede estar parcialmente saturado" incluyen ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexeno, ciclohexadieno, benceno, ciclohepteno, cicloheptadieno, cicloocteno, ciclooctadieno, pentaleno, indeno, indano, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, azuleno, naftaleno, heptaleno y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del "anillo carbocíclico monocíclico insaturado C3-7 o del anillo carbocíclico que puede estar parcialmente saturado" incluyen ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexeno, ciclohexadieno, benceno, ciclohepteno, cicloheptadieno y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del "anillo carbocíclico monocíclico insaturado C5-7 o del anillo carbocíclico que puede estar parcialmente saturado" incluyen ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexeno, ciclohexadieno, benceno, ciclohepteno, cicloheptadieno y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del "anillo carbocíclico bicíclico insaturado C8-10 o del anillo carbocíclico que puede estar parcialmente saturado" incluyen pentaleno, indeno, indano, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, azuleno, naftaleno y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del "heterociclo monocíclico o bicíclico insaturado de 3 a 12 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre o el heterociclo que puede estar parcialmente saturado" incluyen azirina, oxireno, tiireno, azeto, pirrolina, imidazolina, triazolina, tetrazolina, pirazolina, dihidrofurano, dihidrotiofeno, dihidrooxazol, dihidroisoxazol, dihidrotiazol, dihidroisotiazol, dihidrofurazano, dihidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, pirano, tiopirano, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, dihidropirano, dihidrotiopirano, dihidrooxazina, dihidrooxadiazina, dihidrotiazina, dihidrotiadiazina, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadiazepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, indolizina, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, dihidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobenzoimidazol, dioxaindano, benzoditiolano, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, purina, benzoxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, ditianaftaleno, quinolizina, cromeno, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, dihidrocinnolina, tetrahidrocinnolina, benzooxatiano, dihidrobenzooxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, benzodioxano, cromano, benzoditiano, quinolina, isoquinolina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzooxepina, benzooxazepina, benzooxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzoazepina, benzodiazepina, dihidrobenzoazepina, tetrahidrobenzoazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzooxazepina, tetrahidrobenzooxazepina y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del "heterociclo monocíclico insaturado de 3 a 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre o el heterociclo que puede estar parcialmente saturado" incluyen azirina, oxireno, tiireno, azeto, pirrolina, dihidrofurano, dihidrotiofeno, pirrol, furano, tiofeno, pirano, tiopirano, dihidropiridina, tetrahidropiridina, dihidropirano, dihidrotiopirano, piridina, azepina, oxepina, tiepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, imidazolina, pirazolina, dihidrooxazol, dihidroisoxazol, dihidrotiazol, dihidroisotiazol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxazina, tiazina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, dihidrooxazina, dihidrotiazina, pirazina, pirimidina, piridazina, diazepina, oxazepina, tiazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, triazolina, dihidrofurazano, dihidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, triazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, oxadiazina, tiadiazina, dihidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, oxadiazepina, tiadiazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del "heterociclo monocíclico insaturado de 5 a 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre o el heterociclo que puede estar parcialmente saturado" incluyen pirrolina, dihidrofurano, dihidrotiofeno, pirrol, furano, tiofeno, pirano, tiopirano, dihidropiridina, tetrahidropiridina, dihidropirano, dihidrotiopirano, piridina, azepina, oxepina, tiepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, imidazolina, pirazolina, dihidrooxazol, dihidroisoxazol, dihidrotiazol, dihidroisotiazol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxazina, tiazina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, dihidrooxazina, dihidrotiazina, pirazina, pirimidina, piridazina, diazepina, oxazepina, tiazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, triazolina, dihidrofurazano, dihidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, triazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, oxadiazina, tiadiazina, dihidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, oxadiazepina, tiadiazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del "heterociclo bicíclico insaturado de 9 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre o el heterociclo que puede estar parcialmente saturado" incluyen indolizina, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, dihidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobenzoimidazol, dioxaindano, benzoditiolano, quinolizina, cromeno, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, cromano, ditianaftaleno, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, dihidrocinnolina, tetrahidrocinnolina, benzooxatiano, dihidrobenzooxazina, dihidrobenzotiazina, benzodioxano, benzoditiano, pirazinomorfolina, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, benzoxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, purina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina y similares.
En la presente invención, cuando no se especifica el número de sustituyentes, se pretende que el número de sustituyentes, en caso de estar presentes, sea de uno o más.
En la presente invención, cada sustituyente se define de manera independiente para cada aparición en la definición en la fórmula general. Por ejemplo, cuando está presente más de un sustituyente R13 en el "anillo A" o el "anillo B" y/o el "anillo C", respectivamente, cada sustituyente se selecciona de manera independiente para cada aparición y los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
En la presente invención, los canales KCNQ2-5 se refieren a canales KCNQ, y cada uno de ellos es un homotetrámero o un heterotetrámero formado por cuatro moléculas de los subtipos respectivos entre los subtipos KCNQ2 a KCNQ5, que se ensamblan entre sí. Los ejemplos de los mismos incluyen homotetrámeros, tales como los canales KCNQ2, Kc NQ3, KCNQ4 y KCNQ5 y heterotetrámeros, tales como los canales KCNQ2/3, KCNQ3/4 y KCNQ3/5. Se prefieren los canales KCNQ2/3, KCNQ4 y/o KCNQ5.
En la presente invención, el activador de los canales KCNQ2-5 significa un compuesto que tiene una acción de apertura con respecto a los canales KCNQ2-5 (preferentemente, los canales KCNQ2/3, KCNQ4 y/o KCNQ5). En la presente invención, la acción de activación de un canal KCNQ significa lo mismo que la acción de apertura de un canal KCNQ.
En la presente invención, R1 es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y más preferentemente, un átomo de hidrógeno.
En la presente invención, Y es preferentemente -NH- u -O- y más preferentemente, - NH-.
En la presente invención, Z es preferentemente un enlace u -O-, y más preferentemente, un enlace.
En la presente invención, R2 es preferentemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-2 (un grupo metilo o un grupo etilo) que puede estar sustituido con un halógeno, más preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo que puede estar sustituido con un halógeno, y además, más preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo trifluorometilo.
En la presente invención, R3, R4, R5 y R6 son cada uno preferentemente un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo alquilo C1-2 que puede estar sustituido con un halógeno, cada uno más preferentemente un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo metilo que puede estar sustituido con un halógeno y cada uno además más preferentemente un átomo de hidrógeno, un halógeno (preferentemente flúor) o un grupo metilo.
En la presente invención, R7 y R8 son cada uno preferentemente un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con un halógeno, cada uno más preferentemente un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo metilo que puede estar sustituido con un halógeno, cada uno además más preferentemente un halógeno o un grupo metilo y cada uno de manera particularmente preferente un halógeno (preferentemente cloro).
En la presente invención, R10 y R11 son cada uno preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y más preferentemente, un átomo de hidrógeno.
En la presente invención, n es preferentemente 1 o 2.
En la presente invención, R9 es preferentemente (1) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con un halógeno o un grupo hidroxi, (2) un anillo A o (3) -anillo B-anillo C, y más preferentemente, (1) un anillo A o (2) -anillo B-anillo C. En este caso, el anillo A, el anillo B y el anillo C pueden estar cada uno sustituido de manera independiente con uno a cinco R13.
En la presente invención, el anillo A es preferentemente (1) un cicloalcano C3-8 (preferentemente un cicloalcano C3-8 monocíclico), (2) un heterocicloalcano de 3 a 8 miembros (preferentemente un heterocicloalcano monocíclico de 3 a 8 miembros y más preferentemente, un heterocicloalcano monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno como heteroátomo), (3) un anillo carbocíclico monocíclico insaturado C3-7 o el anillo carbocíclico que puede estar parcialmente saturado (preferentemente un anillo carbocíclico monocíclico insaturado C5-7 o el anillo carbocíclico que puede estar parcialmente saturado), (4) un anillo carbocíclico bicíclico insaturado C8-10 o el anillo carbocíclico que puede estar parcialmente saturado, (5) un heterociclo monocíclico insaturado de 3 a 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre o el heterociclo que puede estar parcialmente saturado (preferentemente, un heterociclo monocíclico insaturado de 5 a 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre o el heterociclo que puede estar parcialmente saturado) o (6) un heterociclo bicíclico insaturado de 9 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre o el heterociclo que puede estar parcialmente saturado, donde los anillos respectivos pueden estar cada uno sustituido de manera independiente con uno a cinco R13.
En la presente invención, el anillo B o el anillo C es preferentemente (1) un heterocicloalcano monocíclico de 3 a 8 miembros, (2) un anillo carbocíclico monocíclico insaturado C3.7 o el anillo carbocíclico que puede estar parcialmente insaturado o (3) un heterociclo monocíclico insaturado de 3 a 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre o el heterociclo que puede estar parcialmente saturado, donde los anillos respectivos pueden estar cada uno sustituido de manera independiente con uno a cinco R13
En la presente invención, el heterocicloalcano monocíclico de 3 a 8 miembros como el anillo B o el anillo C es preferentemente un heterocicloalcano monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno como heteroátomo.
En la presente invención, el anillo carbocíclico monocíclico insaturado C3.7 o el anillo carbocíclico que puede estar parcialmente saturado como el anillo B o el anillo C es preferentemente un anillo carbocíclico monocíclico insaturado C5-7 o el anillo carbocíclico que puede estar parcialmente saturado.
En la presente invención, el heterociclo monocíclico insaturado de 3 a 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre o el heterociclo que puede estar parcialmente saturado como el anillo B o el anillo C es preferentemente un heterociclo monocíclico insaturado de 5 a 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre o el heterociclo que puede estar parcialmente saturado.
En la presente invención, R13 es preferentemente (1) un halógeno, (2) un grupo hidroxi, (3) un grupo ciano, (4) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con un halógeno o un grupo hidroxi (preferentemente un grupo alquilo C1-2 que puede estar sustituido con un halógeno o un grupo hidroxi) o (5) un grupo alcoxi C1-4 que puede estar sustituido con un halógeno o un grupo hidroxi (preferentemente un grupo alcoxi C1-2 que puede estar sustituido con un halógeno o un grupo hidroxi) y más preferentemente, (1) un halógeno, (2) un grupo hidroxi, (3) un grupo metilo que puede estar sustituido con un halógeno o (4) un grupo metoxi que puede estar sustituido con un halógeno.
En la presente invención, se prefieren compuestos de fórmula general (I) que incluyen combinaciones de los grupos preferidos anteriormente citados.
En la presente invención, como un compuesto preferido, se ilustra un compuesto representado por la fórmula general (II):
[Fórmula química 5]
Figure imgf000010_0001
(en donde los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente) o la fórmula general (III):
[Fórmula química 6]
Figure imgf000010_0002
(en donde Y1 es -NH- u -O-; Z1 es un enlace u -O-; R2-1 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo trifluorometilo; R9'1 es (1) un anillo A o (2) -anillo B-anillo C, donde el anillo A, el anillo B y el anillo C pueden estar cada uno sustituido de manera independiente con uno a cinco R13 y cuando está presente una pluralidad de R13, los R13 pueden ser iguales o diferentes entre sí; y los otros símbolos representan los mismos significados descritos anteriormente) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En la presente invención, como un compuesto más preferido, se ilustra un compuesto representado por la fórmula general (III-1):
[Fórmula química 7]
Figure imgf000010_0003
(en la que los símbolos representan los mismos significados que se han descrito anteriormente), la fórmula general (III-2):
[Fórmula química 8]
(en donde los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente) o la fórmula general (III-3):
[Fórmula química 9]
Figure imgf000011_0001
(en donde los símbolos representan los mismos significados descritos anteriormente) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Las definiciones de los grupos preferidos anteriormente mencionados (de manera individual o cualquier combinación de los mismos) también se aplican a la fórmula general (II), la fórmula general (III), la fórmula general (III-1), la fórmula general (III-2) o la fórmula general (III-3).
En la presente invención, se prefiere un compuesto de la fórmula general (II), la fórmula general (III), la fórmula general (III-1), la fórmula general (III-2) o la fórmula general (III-3), incluida una combinación de los grupos preferidos anteriormente citados.
En la presente invención, un compuesto preferido es (1) 1 -(4,6-dicloro-1 -hidroxi-1 -metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-1{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea, (2) 1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-(4-fluorobencil)urea, (3) 1 -[4,6-dicloro-1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-1[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea, (4) 1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluor^ometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]urea o (5) 1-(4,6-dicloro-2,2-difluoro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-fluorobencil)urea, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo o un cocristal del mismo.
En la presente invención, es más preferida una sustancia ópticamente activa del compuesto anteriormente mencionado y por ejemplo, 1-[(1R)-4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]urea o 1 -[(1S)-4,6-dicloro-1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]urea, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo o un cocristal del mismo.
Un compuesto preferido de la presente invención es un compuesto que tiene una acción de apertura con respecto a KCNQ2/3 en lo referente al valor de CE50 (o ECrtg50 (véase (1) el ejemplo biológico 1 descrito más adelante)) de 100 pM o menos, más preferentemente 10 pM o menos, además más preferentemente 1 pM o menos y de manera particularmente preferente, de 0,1 pM o menos. Es más preferido un compuesto que tiene una acción de apertura con respecto a todos de los canales KCNQ2/3, KCNQ4 y KCNQ5 (en cuanto al valor de CE50 (o ECrtg50) para todos los canales de 100 pM o menos, más preferentemente 10 pM o menos y además más preferentemente 1 pM o menos). Los expertos en la materia conocen un método para determinar el valor de la CE50 (o ECrtg50) (véase, por ejemplo, Neuropharmacology, vol. 40, 2001, págs. 888-898, European Journal of Pharmacology, vol. 437, 2002, págs. 129­ 137), sin embargo, el valor de CE50se determina preferentemente mediante un método de medición de la fluorescencia y más preferentemente, como se describe en la parte del (1) ejemplo biológico 1 descrito más adelante.
El compuesto de la presente invención es preferentemente un compuesto que tiene una excelente solubilidad. En la presente invención, la solubilidad puede evaluarse como la solubilidad en la prueba de disolución de segunda solución de la Farmacopea Japonesa (pH: 6,8) mediante, por ejemplo, un método de precipitación con dimetilsulfóxido (DMSO) (véase (3) la prueba de solubilidad descrita más adelante). El compuesto es preferentemente un compuesto que tiene una solubilidad de 20 pM o más, más preferentemente de 40 pM o más, además más preferentemente, de 60 pM o más y de manera particularmente preferida, de 80 pM o más.
El compuesto de la presente invención es preferentemente un compuesto que tiene una excelente estabilidad metabólica. La estabilidad metabólica puede confirmarse mediante un método de medición general que emplea, por ejemplo, microsomas hepáticos de un ser humano o de otra especie animal (preferentemente un ser humano). La estabilidad del compuesto en los microsomas hepáticos puede evaluarse, por ejemplo, haciendo reaccionar microsomas hepáticos humanos disponibles comercialmente con el compuesto de la presente invención durante un tiempo determinado (por ejemplo, de 5 a 30 minutos) y calculando una relación residual mediante comparación entre una muestra que ha reaccionado y una muestra sin reaccionar (véase (4) Evaluación de la estabilidad en microsomas humanos, descrito más adelante).
El compuesto de la presente invención es preferentemente un compuesto que tiene una excelente seguridad. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención es un compuesto en el que no se confirma la acción en el canal hERG (gen humano relacionado con éter a go-go) o la acción inhibidora del canal hERG es débil. La acción inhibidora del canal hERG (prueba de hERG) puede evaluarse mediante un método conocido, por ejemplo, un método con rubidio, en el que se mide el flujo de salida de iones de rubidio (Rb+) en células que expresan hERG, una prueba de pinza zonal en la que se mide la corriente de hERG mediante un método de pinza zonal (véase (5) Evaluación de la acción en la corriente de IKr de hERG, descrito más adelante) o similares.
En la presente invención, a menos que se especifique de otro modo, se incluyen todos los estereoisómeros. Por ejemplo, en la presente invención se incluyen todos los isómeros geométricos (forma E, forma Z, forma cis, forma trans) de los dobles enlaces, anillos y anillos condensados, los isómeros ópticos debidos a la presencia de un átomo de carbono asimétrico (formas R y S, configuraciones a y p, enantiómeros y diastereómeros), las sustancias ópticamente activas que tienen una propiedad de rotación óptica (formas D, L, d y l), los isómeros de polaridad (isómeros altamente polares y poco polares) obtenidos mediante separación por cromatografía, los compuestos en equilibrio, los rotámeros, las mezclas de los mismos en una proporción arbitraria y las mezclas racémicas. Además, la presente invención también abarca todos los isómeros debidos a los tautómeros.
En la presente invención, a menos que se especifique de otro modo, como resulta evidente para los expertos en la materia, un símbolo:
[Fórmula química 10]
Figure imgf000012_0001
representa la unión en el lado anterior de la lámina (es decir, una configuración a), un símbolo:
[Fórmula química 11]
Figure imgf000012_0002
representa la unión en el lado posterior de la lámina (es decir, una configuración p) y un símbolo:
[Fórmula química 12]
Figure imgf000012_0003
representa una configuración a, una configuración p o una mezcla de las mismas en una proporción arbitraria.
Además, el compuesto ópticamente activo en la presente invención no se limita a un compuesto que tenga una pureza del 100 %, pero puede incluir otros enantiómeros o diastereómeros que tengan una pureza inferior al 50 %.
El compuesto representado por la fórmula general (I) se convierte en una sal correspondiente mediante un método conocido. En cuanto a la sal, se prefiere una sal farmacéuticamente aceptable. Además, la sal es preferentemente una sal hidrosoluble. Como sal adecuada, son ejemplos las sales por adición de ácido (sales de ácidos inorgánicos (tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato y nitrato), sales de ácidos orgánicos (tales como formiato, acetato, propionato, trifluoroacetato, lactato, tartrato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, malato, maleato, benzoato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isetionato, glucuronato, gluconato, aspartato y glutamato), etc.).
El compuesto representado por la fórmula general (I) y una sal del mismo puede estar presente en una forma no solvatada o en una forma solvatada con un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como agua o etanol. Un solvato preferido es un hidrato. El compuesto representado por la fórmula general (I) y una sal del mismo puede convertirse en un solvato mediante un método conocido.
El compuesto representado por la fórmula general (I) y una sal del mismo puede formar un cocristal con un formador de cocristales adecuado. Como el cocristal, se prefiere un cocristal farmacéuticamente aceptable que se forma con un formador de cocristales farmacéuticamente aceptable. El cocristal se define normalmente como un cristal que se forma a partir de dos o más moléculas diferentes mediante una interacción intermolecular que es diferente de un enlace iónico. Además, el cocristal puede ser un complejo de una molécula neutra y una sal. El cocristal puede prepararse mediante un método conocido, por ejemplo, mediante cristalización por fusión, recristalización a partir de un disolvente o mediante pulverización física de los compuestos juntos. El formador de cocristales adecuado incluye los descritos en el documento WO 2006/007448.
En la presente invención, todas las menciones relativas al compuesto de la presente invención incluyen el compuesto representado por la fórmula general (I), una sal del mismo, un solvato (por ejemplo, un hidrato) del mismo o un cocristal del mismo, o un solvato (por ejemplo, un hidrato) de una sal del compuesto representado por la fórmula general (I) o un cocristal del mismo.
El compuesto de la presente invención puede administrarse como un profármaco. Por ejemplo, se convierte un profármaco del compuesto representado por la fórmula general (I) en el compuesto representado por la fórmula general (I) mediante una reacción con una enzima, los ácidos gástricos o similares, en un organismo vivo. Los ejemplos del profármaco del compuesto representado por la fórmula general (I) en el caso donde el compuesto representado por la fórmula general (I) tiene un grupo hidroxi incluyen: compuestos en los que el grupo hidroxi está acilado, alquilado, fosforilado o borado (por ejemplo, compuestos en los que el grupo hidroxi del compuesto de la presente invención está acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado o dimetilaminometilcarbonilado, etc.) y similares. Estos compuestos pueden producirse mediante un método conocido. Además, el profármaco del compuesto representado por la fórmula general (I) puede ser o bien un hidrato o un no hidrato. Además, el profármaco del compuesto representado por la fórmula general (I) puede ser un compuesto que se convierte en el compuesto representado por la fórmula general (I) en condiciones fisiológicas, como se describe en "Pharmaceutical Research and Development", vol. 7 "Molecular Design", págs. 163-198, publicado por Hirokawa Shoten en 1990.
El compuesto representado por la fórmula general (I) también incluye todos los isotipos en los que se reemplaza al menos un átomo por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero que tiene una masa atómica o un número másico diferente con respecto a la masa atómica o el número másico dominante en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos adecuados incluidos en el compuesto representado por la fórmula general (I) incluyen 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I y similares.
[Método para producir el compuesto de la presente invención]
El compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) puede producirse usando métodos conocidos, por ejemplo, los métodos descritos a continuación, métodos equivalentes a los mismos, métodos descritos en los ejemplos o métodos descritos en "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2.a edición (escrito por Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc., 1999) y similares, que se modifican y combinan de manera adecuada. Obsérvese que en los respectivos métodos de producción a continuación, cada compuesto usado como materia prima puede usarse en forma de sal. Como dicha sal, se usa una sal descrita en la sal farmacéuticamente aceptable anteriormente mencionada de la fórmula general (I) o similares.
El compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) puede producirse mediante el método mostrado en los esquemas de reacción 1, 2, 3 o 4 a continuación usando un compuesto representado por la fórmula general (SM1):
[Fórmula química 13]
Figure imgf000013_0001
(en donde todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente) la fórmula general (SM2):
[Fórmula química 14]
Figure imgf000013_0002
(en donde T representa R1 o un grupo protector para un grupo hidroxi y los demás símbolos representan los mismos significados descritos anteriormente) como material de partida.
Los ejemplos del grupo protector para un grupo hidroxi, tal como T, incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo tritilo, un grupo metoximetilo (mOm), un grupo 1-etoxietilo (EE), un grupo metoxietoximetilo (MEM), un grupo 2-tetrahidropiranilo (THP), un grupo trimetilsililo (TMS), un grupo trietilsililo (TES), un grupo terc-butildimetilsililo (TBDMS), un grupo terc-butildifenilsililo (TBDPS), un grupo acetilo (Ac), un grupo pivaloílo, un grupo benzoílo, un grupo bencilo (Bn), un grupo p-metoxibencilo, un grupo aliloxicarbonilo (Alloc), un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc) y similares.
El grupo protector no está particularmente limitado, en tanto que sea un grupo que pueda desprenderse de manera fácil y selectiva distinto de los grupos anteriormente mencionados. Por ejemplo, se usan los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" (T. W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., 1999).
Entre los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I), un compuesto en el que Y es -NH- u -O- y R1 es hidrógeno, es decir, un compuesto representado por la fórmula general (1-a):
[Fórmula química 15]
Figure imgf000014_0001
(en donde Y1 representa -NH- u -O- y los otros símbolos representan los mismos significados descritos anteriormente) puede producirse usando un compuesto representado por la fórmula general (1-b):
[Fórmula química 16]
Figure imgf000014_0002
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados descritos anteriormente) mediante un método mostrado en el esquema de reacción 1:
[Fórmula química 17]
Figure imgf000014_0003
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados descritos anteriormente).
La reacción de formación de urea o de formación de uretano mostrada en la reacción 1 en el esquema de reacción 1 se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (SM1) con trifosgeno a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 40 °C en un disolvente orgánico (tetrahidrofurano, N-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, diclorometano o similares) en presencia de una base (trietilamina, diisopropiletilamina o similares), formando de este modo un isocianato correspondiente y después haciéndolo reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (1-b) en un disolvente orgánico (tetrahidrofurano, N-metil-2-pirrolidinona, diclorometano o similares) a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 60 °C en presencia o ausencia de una base (trietilamina, diisopropiletilamina o similares). Como alternativa, puede invertirse el orden de reacción de hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (SM1) y el compuesto representado por la fórmula general (1-b). Además, la reacción de formación de urea o de formación de uretano se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (SM1) en un disolvente orgánico (diclorometano o N,N-dimetilformamida) en presencia de 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (CDI), en presencia o ausencia de una base (trietilamina, N-metil morfolina o similares) a una temperatura de aproximadamente 0 a 80 °C. Es deseable que cualquiera de estas reacciones se lleve a cabo en una atmósfera de un gas inerte (argón, nitrógeno o similares) en condiciones anhidras.
La reacción de reducción mostrada en la reacción 2 en el esquema de reacción 1 se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (1-c) con un agente reductor (borohidruro de sodio, borohidruro de litio o similares) en un disolvente orgánico (metanol, etanol o similares) o con un agente reductor (hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o similares) en un disolvente orgánico (tetrahidrofurano, hexano o similares) a una temperatura de -78 a 60 °C.
La reacción nucleófila mostrada en la reacción 2 en el esquema de reacción 1 se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (1-c) con un reactivo organometálico correspondiente a R2, por ejemplo, bromuro de alquil (R2) magnesio, cloruro de alquil (R2) magnesio, alquil (R2) litio o similares en un disolvente orgánico (tetrahidrofurano, dietil éter o similares) en presencia o ausencia de cloruro de cerio a de -78 °C hasta temperatura ambiente. Además, la reacción nucleófila también se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (1-c) con reactivo de Ruppert (trifluorometiltrimetilsilano) en un disolvente orgánico (tetrahidrofurano, dietil éter o similares) en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio a de -78 °C hasta temperatura ambiente.
Entre los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I), un compuesto en el que Y es -NH- u -O-, es decir, un compuesto representado por la fórmula general (2-a):
[Fórmula química 18]
Figure imgf000015_0001
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados descritos anteriormente) puede producirse mediante un método mostrado en el esquema de reacción 2:
[Fórmula química 19]
Figure imgf000015_0002
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados descritos anteriormente).
La reacción mostrada en la reacción 3 en el esquema de reacción 2 puede llevarse a cabo del mismo modo que el método mostrado en la reacción 1 en el esquema de reacción 1.
En el esquema de reacción 2, la reacción de desprotección de un grupo hidroxi mostrada en la reacción 4 se lleva a cabo según sea necesario y cuando T es R1 en un compuesto representado por la fórmula general (2-c), puede producirse un compuesto representado por la fórmula general (2-a) sin pasar por la reacción de desprotección. Se conoce la reacción de desprotección del grupo protector para un grupo hidroxi y puede llevarse a cabo mediante los siguientes métodos. Los ejemplos de los mismos incluyen:
(1) una reacción de desprotección mediante hidrólisis alcalina,
(2) una reacción de desprotección en condiciones ácidas,
(3) una reacción de desprotección por hidrogenólisis,
(4) una reacción de desprotección de un grupo sililo,
(5) una reacción de desprotección usando un metal,
(6) una reacción de desprotección usando un complejo metálico y similares.
Estos métodos se describirán específicamente a continuación.
(1) La reacción de desprotección mediante hidrólisis alcalina se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (metanol, tetrahidrofurano, dióxido o similares) usando un hidróxido de metal alcalino (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio o similares), un hidróxido de metal alcalinotérreo (hidróxido de bario, hidróxido de calcio o similares) o un carbonato de metal alcalinotérreo (carbonato de sodio, carbonato de potasio o similares) o una solución acuosa de los mismos o una mezcla de los mismos a una temperatura de aproximadamente 0 a 40 °C.
(2) La reacción de desprotección en condiciones ácidas se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (diclorometano, cloroformo, dioxano, acetato de etilo, anisol o similares) y en un ácido orgánico (ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o similares) o un ácido inorgánico (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o similares) o una mezcla de los mismos (bromuro de hidrógeno/ácido acético o similares) a una temperatura de aproximadamente 0 a 100 °C.
(3) La reacción de desprotección mediante hidrogenólisis se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente (un disolvente a base de éter (tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietil éter o similares), un disolvente a base de alcohol (metanol, etanol o similares), un disolvente a base de benceno (benceno, tolueno o similares), un disolvente a base de cetonas (acetona, metil etil cetona o similares), un disolvente a base de nitrilo (acetonitrilo o similares), un disolvente a base de amida (dimetilformamida o similares), agua, acetato de etilo, ácido acético o un disolvente mixto de dos o más de los mismos o similares) en presencia de un catalizador (paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio, óxido de platino, níquel Raney o similares) en una atmósfera de hidrógeno a presión normal o presurizada o en presencia de formiato de amonio a una temperatura de aproximadamente 0 a 200 °C.
(4) La reacción de desprotección de un grupo sililo se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico miscible en agua (tetrahidrofurano, acetonitrilo o similares), usando fluoruro de tetrabutilamonio a una temperatura de aproximadamente 0 a 40 °C.
(5) La reacción de desprotección usando un metal se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente ácido (ácido acético, una solución de tampón a pH de 4,2 a 7,2 o una solución mixta de dicha solución y un disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano), en presencia de polvo de cinc, aplicando ultrasonidos, según se necesite, a una temperatura de aproximadamente 0 a 40 °C.
(6) La reacción de desprotección usando un complejo de metal se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano, etanol o similares), agua o un disolvente mixto de los mismos en presencia de un reactivo de captura (hidruro de tributilestaño, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina, pirrolidina o similares), un ácido orgánico (ácido acético, ácido fórmico, ácido 2-etilhexanoico o similares) y/o una sal de ácido orgánico (2-etilhexanoato de sodio, 2-etilhexanoato de potasio o similares), en presencia o ausencia de un reactivo a base de fosfina (trifenilfosfina o similares) usando un complejo metálico (tetraquis(trifenilfosfino)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfino)paladio(II), acetato de paladio(II), clorotris(trifenilfosfino)rodio(I) o similares) a una temperatura de aproximadamente 0 a 40 °C.
Además, en lugar de los métodos anteriormente mencionados, la reacción de desprotección puede llevarse a cabo mediante, por ejemplo, el método descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis" (escrito por T. W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., 1999).
Como fácilmente entenderán los expertos en la materia, el compuesto objetivo de la presente invención puede producirse fácilmente usando de manera adecuada estas reacciones de desprotección.
Entre los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I), un compuesto en el que Y es un enlace y R1 es hidrógeno, es decir, un compuesto representado por la fórmula general (3-a):
[Fórmula química 20]
Figure imgf000016_0001
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados descritos anteriormente) puede producirse usando un compuesto representado por la fórmula general (3-b):
[Fórmula química 21]
Figure imgf000017_0001
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados descritos anteriormente) mediante un método mostrado en el esquema de reacción 3:
[Fórmula química 22]
Figure imgf000017_0002
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados descritos anteriormente).
Es decir, el compuesto objetivo puede producirse sometiendo a un compuesto representado por la fórmula general (SM1) y un compuesto representado por la fórmula general (3-b) a una reacción de amidación mostrada en la reacción 5, y sometiendo adicionalmente al compuesto resultante a una reacción de reducción o a una reacción nucleófila mostradas en la reacción 6.
La reacción de amidación es conocida y sus ejemplos incluyen:
(1) un método que usa un haluro de ácido,
(2) un método que usa un anhídrido de ácido mixto,
(3) un método que usa un agente de condensación y similares.
Estos métodos se describirán específicamente a continuación.
(1) El método que emplea un haluro de ácido se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un ácido carboxílico con un agente halogenante de ácidos (cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o similares) en un disolvente orgánico (cloroformo, diclorometano, dietil éter, tetrahidrofurano o similares) o sin disolvente a una temperatura de -20 °C hasta la temperatura de reflujo, y después haciendo reaccionar el haluro de ácido obtenido con una amina en presencia de una base (piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina o similares) en un disolvente orgánico (cloroformo, diclorometano, dietil éter, tetrahidrofurano o similares) a una temperatura de 0 a 40 °C. Además, el método también puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el haluro de ácido obtenido con una amina a de 0 a 40 °C usando una solución acuosa alcalina (una solución acuosa de bicarbonato de sodio, una solución de hidróxido de sodio o similares) en un disolvente orgánico (dioxano, tetrahidrofurano o similares). (2) El método que emplea un anhídrido de ácido mixto se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un ácido carboxílico con un haluro de ácido (cloruro de pivaloílo, cloruro de tosilo, cloruro de mesilo o similares) o un derivado de ácido (cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo o similares) en un disolvente orgánico (cloroformo, diclorometano, dietil éter, tetrahidrofurano o similares) o sin disolvente en presencia de a base (piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina o similares) a de 0 a 40 °C y después haciendo reaccionar el anhídrido de ácido mixto con una amina en un disolvente orgánico (cloroformo, diclorometano, dietil éter, tetrahidrofurano o similares) a de 0 a 40 °C.
(3) El método que emplea un agente de condensación se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un ácido carboxílico con una amina en un disolvente orgánico (cloroformo, diclorometano, dimetilformamida, dietil éter, tetrahidrofurano o similares) o sin disolvente en presencia o ausencia de a base (piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina o similares) usando un agente de condensación (1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (EDC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio, anhídrido cíclico del ácido 1-propilfosfónico (PPA) o similares) y en presencia o ausencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) a de 0 a 40 °C.
Estas reacciones (1), (2) y (3) se llevan a cabo de manera deseable en una atmósfera de un gas inerte (argón, nitrógeno o similares) en condiciones anhidras.
La reacción de reducción o la reacción nucleófila mostradas en la reacción 6 en el esquema de reacción 3 pueden llevarse a cabo del mismo modo que la reacción de reducción o la reacción nucleófila mostradas en la reacción 2 en el esquema de reacción 1.
Entre los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I), un compuesto en el que Y es un enlace, es decir, un compuesto representado por la fórmula general (4-a):
[Fórmula química 23]
Figure imgf000018_0001
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados descritos anteriormente) puede producirse mediante un método mostrado en el esquema de reacción 4:
[Fórmula química 24]
Figure imgf000018_0002
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados descritos anteriormente).
La reacción de amidación mostrada en la reacción 7 en el esquema de reacción 4 puede llevarse a cabo del mismo modo que el método mostrado en la reacción 5 en el esquema de reacción 3.
La desprotección de un grupo hidroxi mostrada en la reacción 8 en el esquema de reacción 4 se lleva a cabo según se necesite y puede llevarse a cabo del mismo modo que el método mostrado en la reacción 4 en el esquema de reacción 2 y cuando T es R1 en un compuesto representado por la fórmula general (4-b), puede producirse un compuesto representado por la fórmula general (4-a) sin pasar por la reacción de desprotección.
Los compuestos representados por las fórmulas generales (SM1) y (SM2) pueden producirse usando un compuesto representado por la fórmula general (SM3):
[Fórmula química 25]
Figure imgf000018_0003
(en donde W representa un halógeno (Cl, Br o I) o un grupo TfO (trifluorometanosulfoniloxi) o un grupo TsO (toluenosulfoniloxi), R21 y R22 representan los mismos significados que R7 y R8, respectivamente (con la condición de que tanto R21 como R22 puedan ser simultáneamente un átomo de hidrógeno) y los otros símbolos representan los mismos significados descritos anteriormente) o la fórmula general (SM4):
[Fórmula química 26]
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados descritos anteriormente) como material de partida mediante un método mostrado en el esquema de reacción 5:
[Fórmula química 27]
Figure imgf000019_0001
(en donde R31 y R32 representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo protector para un grupo amino y los otros símbolos representan los mismos significados descritos anteriormente).
Ejemplos del grupo protector para un grupo amino incluyen un grupo benciloxicarbonilo, un grupo f-butoxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo (Alloc), un grupo 1-metil-1-(4-bifenil)etoxicarbonilo (Bpoc), un grupo trifluoroacetilo, un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo, un grupo bencilo (Bn), un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloximetilo (BOM), un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) y similares.
El compuesto representado por la fórmula general (SM3) en la que W es un grupo TfO o un grupo TsO puede producirse a partir de un compuesto en el que W es un grupo hidroxi, mediante un método conocido, por ejemplo, el método descrito en "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", segunda edición (escrito por Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc., 1999) o similares.
La reacción de reducción mostrada en la reacción 9, la reacción 11, la reacción 16, la reacción 18 o la reacción 23 en el esquema de reacción 5 puede llevarse a cabo del mismo modo que la reacción de reducción mostrada en la reacción 2 en el esquema de reacción 1.
La reacción nucleófila mostrada en la reacción 9, la reacción 11, la reacción 16, la reacción 18 o la reacción 23 en el esquema de reacción 5 puede llevarse a cabo del mismo modo que la reacción de nucleófila mostrada en la reacción 2 en el esquema de reacción 1.
La reacción de aminación mostrada en la reacción 10 o la reacción 12 en el esquema de reacción 5 se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (5-a) o un compuesto representado por la fórmula general (SM3) con un compuesto representado por la fórmula general (5-b) a una temperatura de temperatura ambiente a 120 °C en un disolvente orgánico (acetato de etilo, acetato de isopropilo, benceno, tolueno, xileno, heptano, ciclohexano, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, etanol, isopropanol, polietilenglicol, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, cloruro de metileno, cloroformo, acetona, acetonitrilo, agua o una mezcla de los mismos o similares), en presencia de una base (dietilamina, trietilamina, propilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, dibutilamina, tributilamina, pirrolidina, piperidina, N-metilpiperidina, 1,4 diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), piridina, hidróxido de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, fluoruro de potasio o similares) y un catalizador (un catalizador de paladio (por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfino)paladio (Pd(PPh3)4), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (PdCh(PPh3)2), acetato de paladio (Pd(OAc)2), dicloruro de paladio (PdCh), negro de paladio, 1,1'-bis(difenilfosfinoferroceno)dicloropaladio (PdCh(dppf)2), dialil dicloruro de paladio (PdCl2(alil)2), yoduro de fenilbis(trifenilfosfino)paladio (PhP-dI(PPh3)2), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (Pd2(DBA)3), bis(tri-fercbutilfosfino)paladio (Pd(tBu3P)2) o similares) y en presencia de un ligando (por ejemplo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno o similares). Como alternativa, la reacción se lleva a cabo mediante el método mostrado en el ejemplo 24.
La desprotección de un grupo amino mostrada en la reacción 13, la reacción 14 o la reacción 27 en el esquema de reacción 5 puede llevarse a cabo mediante los métodos a continuación.
La reacción de desprotección de un grupo protector para un grupo amino se conoce bien y los ejemplos de la misma incluyen
(1) una reacción de desprotección mediante hidrólisis alcalina,
(2) una reacción de desprotección en condiciones ácidas,
(3) una reacción de desprotección por hidrogenólisis,
(4) una reacción de desprotección de un grupo sililo,
(5) una reacción de desprotección usando un metal,
(6) una reacción de desprotección usando un complejo metálico y similares.
Estas reacciones de desprotección pueden llevarse a cabo del mismo modo que la desprotección de un grupo hidroxi descrita anteriormente.
Además, el grupo protector no está particularmente limitado, en tanto que sea un grupo que pueda desprenderse de manera fácil y selectiva distinto de los grupos anteriormente mencionados. Por ejemplo, se usa un grupo descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis" (T. W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., 1999).
En el esquema de reacción 5, la reacción de protección de un grupo hidroxi mostrada en la reacción 17, la reacción 22, la reacción 24 o la reacción 26 se lleva a cabo según sea necesario y la reacción de protección se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (5-d), la fórmula general (5-f), la fórmula general (5-h) o la fórmula general (5-i) con un agente de sialilación (clorotrimetilsilano, clorotrietilsilano, cloroferc-butil dimetilsilano, cloro-ferc-butil difenilsilano o similares) en un disolvente orgánico (tetrahidrofurano, diclorometano o similares) en presencia de una base (imidazol, trietilamina o similares) a de 0 °C hasta temperatura ambiente.
Además, el grupo protector no está particularmente limitado, en tanto que sea un grupo que pueda desprenderse de manera fácil y selectiva distinto de los grupos anteriormente mencionados. Por ejemplo, se usa un grupo descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis" (T. W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., 1999).
En el esquema de reacción 5, la reacción de reducción de un grupo nitro mostrada en la reacción 15 o la reacción 25 se lleva a cabo tratando un compuesto representado por la fórmula general (SM4) o la fórmula general (5-h) en un disolvente (un disolvente a base de éter (tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietil éter o similares), un disolvente a base de alcohol (metanol, etanol o similares), un disolvente a base de benceno (benceno, tolueno o similares), un disolvente a base de cetonas (acetona, metil etil cetona o similares), un disolvente a base de nitrilo (acetonitrilo o similares), un disolvente a base de amida (dimetilformamida o similares), agua, acetato de etilo, ácido acético o un disolvente mixto de dos o más de los mismos o similares) en presencia de un catalizador (paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio, óxido de platino, níquel Raney o similares) en una atmósfera de hidrógeno a presión normal o presurizada o en presencia de formiato de amonio a una temperatura de aproximadamente 0 a 200 °C. Como alternativa, la reacción se lleva a cabo en un disolvente miscible en agua (etanol, metanol, tetrahidrofurano o similares) en presencia o ausencia de un ácido (ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, cloruro de amonio, ácido acético, formiato de amonio o similares) usando un reactivo metálico (cinc, hierro, estaño, cloruro de estaño, cloruro de hierro, samario, indio, borohidruro de sodio-cloruro de níquel o similares) a una temperatura de aproximadamente 0 a 150 °C.
La halogenación mostrada en la reacción 19, la reacción 20 o la reacción 21 en el esquema de reacción 5 se lleva a cabo según se necesite haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (5-e), (5-f) o (5-g) con un reactivo de halogenación (N-clorosuccinimida, 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida o similares) en un disolvente orgánico (acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o similares) a de 0 a 80 °C.
Entre los compuestos representados por la fórmula general (SM3) o la fórmula general (SM4), un compuesto en el que R3, R4, R5 y R6 no son simultáneamente un átomo de hidrógeno, es decir, un compuesto representado por la fórmula general (6-a):
[Fórmula química 28]
Figure imgf000021_0001
(en donde X representa W o un grupo nitro y R3-1, R4-1, R5-1 y R6-1 representan los mismos significados que R3, R4, R5 y R6, respectivamente, pero que no son simultáneamente un átomo de hidrógeno, y los otros símbolos representan los mismos significados descritos anteriormente) puede producirse usando un compuesto representado por la fórmula general (6-b):
[Fórmula química 29]
Figure imgf000021_0002
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados descritos anteriormente) como material de partida mediante un método mostrado en el esquema de reacción 6:
[Fórmula química 30]
Figure imgf000021_0003
La reacción nucleófila mostrada en la reacción 28 o la reacción 31 en el esquema de reacción 6 se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (6-b) o la fórmula general (6-e) con dialquil cinc en un disolvente orgánico (tolueno, hexano, diclorometano o similares) en presencia de cloruro de titanio(IV) o similares a de -40 °C hasta temperatura ambiente.
La reacción de oxidación mostrada en la reacción 29 o la reacción 32 en el esquema de reacción 6 se lleva a cabo dejando que el óxido de cromo(VI) actúe sobre un compuesto representado por la fórmula general (6-c) o la fórmula general (6-f) en un disolvente mixto de ácido acético y agua a de temperatura ambiente hasta 60 °C. Como alternativa, la reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (6-c) o (6-f) con permanganato de potasio en un disolvente orgánico (1,2-dicloroetano, diclorometano o similares) en presencia de sulfato de cobre pentahidratado.
La halogenación o alquilación mostrada en la reacción 30 o la reacción 33 en el esquema de reacción 6 se lleva a cabo dejando que una base (hidruro de sodio, diisopropilamida de litio o similares) y un reactivo de alquilación (yoduro de metilo, yoduro de etilo o similares) o un reactivo de halogenación (N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína, 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína, Selectfluor (nombre comercial), N-fluorobencenosulfonimida o similares) actúe sobre un compuesto representado por la fórmula general (6-b) o la fórmula general (6-d) en un disolvente orgánico (tetrahidrofurano, dietil éter o similares) a de -78 °C hasta temperatura ambiente. Como alternativa, la halogenación o alquilación se lleva a cabo mediante el método mostrado en el ejemplo 36 y el ejemplo 37.
Una sustancia ópticamente activa del compuesto representado por la fórmula general (I) puede producirse usando un material de partida o un reactivo que tenga actividad óptica o puede producirse resolviendo ópticamente un intermedio de producción en forma racémica y convirtiendo el intermedio resultante en el compuesto de la presente invención o resolviendo ópticamente el compuesto de la presente invención en forma racémica. El método de resolución óptica es conocido y la producción puede lograrse mediante un método convencional (por ejemplo, un método de resolución óptica usando una columna quiral o similares).
En cada reacción en la presente memoria descriptiva, un compuesto o reactivo para su uso como material de partida o bien es conocido o puede producirse fácilmente mediante los ejemplos descritos en la presente memoria descriptiva o mediante un método conocido.
En cada reacción en la presente memoria descriptiva, una reacción que implica el calentamiento se puede llevar a cabo usando un baño de agua, un baño de aceite, un baño de arena o un microondas, como resulta evidente para los expertos en la materia.
En cada reacción en la presente memoria descriptiva, puede usarse según sea adecuado un reactivo soportado en una fase sólida que está soportado sobre un polímero de elevada masa molecular (por ejemplo, poliestireno, poliacrilamida, polipropileno, polietilenglicol o similares).
En cada reacción en la presente memoria descriptiva, el producto de reacción puede purificarse mediante un método de purificación convencional, por ejemplo, mediante destilación a presión normal o a presión reducida, mediante cromatografía líquida de alta resolución usando un gel de sílice o silicato de magnesio, cromatografía en capa fina, una resina de intercambio iónico, una resina secuestrante, o cromatografía en columna o lavado, recristalización o similares. La purificación puede llevarse a cabo para cada reacción o tras completarse varias reacciones.
[Toxicidad]
El compuesto de la presente invención tiene una toxicidad lo suficientemente baja y puede usarse de manera segura como un producto farmacéutico.
[Aplicación a un producto farmacéutico]
El compuesto de la presente invención es adecuado para prevenir y/o tratar una enfermedad relacionada con los canales KCNQ2-5.
El compuesto de la presente invención puede usarse para prevenir y/o tratar una enfermedad relacionada con los canales KCNQ2-5. Los ejemplos de dicha enfermedad incluyen epilepsia, trastornos del dolor (por ejemplo, dolor neuropático y migrañas), neuropatía diabética periférica, trastorno de ansiedad, trastorno de ajuste del estado de ánimo, trastorno esquizofrénico, drogodependencia, trastorno de ajuste de la atención,, trastorno del sueño, accidente cerebrovascular, tinnitus, deterioro de la memoria (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y demencia), esclerosis lateral amiotrófica, trastornos del movimiento (por ejemplo, trastornos del movimiento relacionados con la enfermedad de Parkinson o la distonía), disuria (por ejemplo, vejiga hiperactiva, micción frecuente, nicturia, urgencia urinaria, incontinencia urinaria de urgencia, incontinencia urinaria de estrés, cistitis intersticial, prostatitis crónica e hiperplasia de próstata), pérdida de audición, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tos, hipertensión pulmonar, enfermedades ópticas neurodegenerativas (por ejemplo, glaucoma, retinopatía diabética progresiva, maculopatía relacionada con la edad y retinitis pigmentosa), diabetes mellitus, parto prematuro, amenaza de parto prematuro, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable y similares.
El compuesto de la presente invención es preferentemente adecuado para prevenir y/o tratar la disuria.
El compuesto de la presente invención es más preferentemente adecuado para prevenir y/o tratar la vejiga hiperactiva.
La vejiga hiperactiva es un síndrome sintomático que incluye urgencia urinaria como un síntoma esencial y en general, va acompañado de micción frecuente y nocturia y en ocasiones va acompañada de incontinencia urinaria de urgencia.
En los casos donde el compuesto de la presente invención se usa para prevenir y/o tratar la disuria, para evitar los efectos adversos en el sistema nervioso central, tales como mareos y somnolencia, se prefiere que la migración intracerebral del compuesto de la presente invención sea baja. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención es preferentemente un compuesto que muestra baja migración intracerebral. La migración intracerebral puede evaluarse mediante, por ejemplo, el contenido intracerebral o la relación de migración intracerebral calculada (el contenido cerebral/la concentración plasmática) que se obtiene administrando una sustancia de ensayo a un mamífero (por ejemplo, una rata o un ratón) mediante administración oral o intravenosa y midiendo la concentración plasmática y/o el contenido intracerebral después de la administración (por ejemplo, una hora después de la administración).
El compuesto de la presente invención puede administrarse como un fármaco concomitante, combinándolo con otro fármaco para
1) complementar y/o potenciar el efecto profiláctico y/o terapéutico,
2) mejorar la cinética y la absorción y reducir la dosis, y/o
3) reducir los efectos adversos.
El fármaco concomitante del compuesto de la presente invención y uno o más tipos de fármacos diferentes puede administrarse en forma de un fármaco combinado en el que todos los componentes se combinan en una sola preparación o puede adoptar una forma en la que los componentes se formulan en preparaciones separadas y se administran. En el caso donde los componentes se formulan en preparaciones separadas y se administran, se incluyen la administración simultánea y la administración en diferentes momentos. Además, en el caso de la administración en diferentes momentos, puede administrarse en primer lugar el compuesto de la presente invención y el otro fármaco puede administrarse posteriormente o puede administrarse el otro fármaco en primer lugar y el compuesto de la presente invención puede administrarse posteriormente. Los respectivos métodos de administración pueden ser iguales o diferentes.
La enfermedad sobre la que el fármaco concomitante muestra un efecto profiláctico y/o terapéutico no está particularmente limitada y puede ser una enfermedad en la que se complementa y/o potencia el efecto terapéutico y/o profiláctico del compuesto de la presente invención.
Los ejemplos del otro fármaco para complementar y/o potenciar el efecto profiláctico y/o terapéutico del compuesto de la presente invención sobre la vejiga hiperactiva incluyen (1) antagonistas de receptores muscarínicos (por ejemplo, tolterodina, oxibutinina, hiosciamina, propantelina, propiverina, trospio, solifenacina, darifenacina, imidafenacina, fesoterodina, temiverina, flavoxato, tarafenacina, afacifenacina, THVD-101, THVD-201, etc.), (2) agonistas del receptor p3 adrenérgico (mirabegrón, KRP-114V, solabegrón, TRK-380, etc.), (3) antagonistas de NK-1 o -2 (por ejemplo, aprepitant, cizolirtina, etc.), (4) toxinas botulínicas recombinantes (senrebotasa, etc.), (5) antagonistas del receptor p de opioides (TRK-130, etc.), (6) antagonistas del receptor nicotínico de acetilcolina a4p2 (dexmecamilamina, etc.), (7) inhibidores de fibra C (besipirdina, etc.), (8) antagonistas de TRPV1 (XEN-D0501, etc.), (9) antagonistas de EP1 (KeA-0447, etc.), (10) fármacos para el sistema nervioso central (REC-1819, etc.), (11) antagonistas del receptor a l adrenérgico (por ejemplo, tamsulosina, silodosina, naftopidilo, urapidilo, etc.), (12) inhibidores de 5a reductasa (dutasterida, finasterida, etc.), (13) inhibidores de fosfodiesterasa-5 (sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo), (14) antagonistas del receptor V2 de vasopresina (desmopresina) y similares.
La dosis del otro fármaco puede seleccionarse de manera adecuada basándose en la dosis usada en la clínica. Además, la relación de mezcla del compuesto de la presente invención con respecto al otro fármaco puede seleccionarse de manera aproximada dependiendo de la edad y el peso corporal de la diana de administración, el método de administración, el periodo de administración, la enfermedad diana, los síntomas, la combinación, etc. Por ejemplo, el otro fármaco puede usarse en una cantidad de 0,01 a 100 partes en masa con respecto a 1 parte en masa del compuesto de la presente invención. En cuanto al otro fármaco, pueden combinarse de manera arbitraria dos o más fármacos en una proporción adecuada y administrarse. Además, en cuanto al otro fármaco, también se incluyen no solo fármacos que se hayan descubierto hasta ahora, sino también los fármacos que se descubrirán en el futuro.
A fin de usar el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante del compuesto de la presente invención y el otro fármaco para el fin anteriormente mencionado, este se formula generalmente en una composición farmacéutica adecuada, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y después, se administra por vía sistémica o tópica en forma de una preparación oral o parenteral.
El compuesto de la presente invención se administra a un mamífero (preferentemente, un ser humano, más preferentemente, un paciente humano) en una cantidad farmacéuticamente eficaz.
La dosis del compuesto de la presente invención depende de la edad, el peso corporal, los síntomas, el efecto terapéutico deseado, la vía de administración, el periodo de tratamiento, etc. y por tanto, inevitablemente varía. En general, el compuesto de la presente invención se administra por vía oral a una dosis en el intervalo de 0,1 mg a 1000 mg de una a varias veces al día por paciente o se administra por vía parenteral a una dosis en el intervalo de 0,01 mg a 100 mg de una a varias veces al día por paciente o se administra de manera continua por vía intravenosa durante un periodo en el intervalo de 1 hora a 24 horas al día.
Por supuesto, como se ha descrito anteriormente, la dosis varía dependiendo de varios factores y por tanto, en algunos casos es suficiente una dosis menor que la dosis anteriormente mencionada y en otros casos, se necesita una cantidad que supere dicho intervalo.
Cuando se administra el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante del compuesto de la presente invención y el otro fármaco, se usa en forma de una preparación sólida oral o una preparación líquida oral para administración oral, una preparación de liberación sostenida o una preparación de liberación controlada en administración oral o una inyección, una preparación tópica, un inhalante o un supositorio para administración parenteral o similares.
Los ejemplos de la preparación sólida oral para administración oral incluyen un comprimido, una píldora, una cápsula, un polvo, un gránulo y similares. Los ejemplos de una cápsula incluyen una cápsula dura y una cápsula blanda.
En dicha preparación sólida oral, se formulan una o más sustancias activas directamente o mezclándolas con un excipiente (por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, almidón o similares), un aglutinante (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, metasilicato de aluminato de magnesio o similares), un agente disgregante (por ejemplo, glicolato cálcico de celulosa o similares), un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio o similares), un estabilizante, un adyuvante de disolución (por ejemplo, ácido glutámico, ácido aspártico o similares) o similares de acuerdo con un método convencional y se usa. Además, la preparación sólida oral puede recubrirse con un agente de recubrimiento (por ejemplo, azúcar blanco blando, gelatina, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o similares) y puede recubrirse con dos o más capas, según se necesite. Además, la preparación oral sólida también incluye una cápsula de una sustancia absorbible, tal como gelatina.
Los ejemplos de la preparación líquida oral para administración oral incluyen una solución, suspensión, emulsión, jarabe, elixir y similares farmacéuticamente aceptable. En dicha preparación líquida, se disuelven, suspenden o emulsionan una o más sustancias activas en un diluyente de uso general (por ejemplo, agua purificada, etanol o una mezcla de los mismos o similares). Además, esta preparación líquida puede contener un humectante, un agente de suspensión, un agente emulsionante, un edulcorante, un saborizante, un aromático, un conservante, un tampón o similares.
Además, también es eficaz para la administración oral una preparación de liberación sostenida. Una sustancia formadora de gel para usarla para dicha preparación de liberación sostenida es una sustancia que se hincha al incluir un disolvente y las partículas coloidales de la misma se unen entre sí para formar una estructura de red tridimensional y puede formar un objeto similar a la gelatina que pierde su fluidez. En la preparación, se usa principalmente como aglutinante, espesante y agente de base de liberación sostenida. Por ejemplo, pueden usarse goma arábiga, agar, polivinilpirrolidona, alginato de sodio, alginato de propilenglicol, polímero de carboxivinilo, carmelosa, carmelosa sódica, goma guar, gelatina, hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, alcohol polivinílico, metilcelulosa o hidroxietilmetilcelulosa.
Los ejemplos de inyección para administración parenteral incluyen una solución, una suspensión, una emulsión y una inyección sólida, que se usa disolviéndola o suspendiéndola en un disolvente antes de su uso. La inyección se usa disolviendo, suspendiendo o emulsionando una o más sustancias activas en un disolvente. Como disolvente, por ejemplo, se usan agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, un aceite vegetal, un alcohol, tal como propilenglico, polietilenglicol o etanol y una combinación de los mismos. Además, la inyección puede contener un estabilizante, un adyuvantes de disolución (por ejemplo, ácido glutámico, ácido aspártico, Polisorbato 80 (nombre comercial) o similares), un agente de suspensión, un agente emulsionante, un agente calmante, un tampón, un conservante o similares. Dicha inyección se produce mediante esterilización en la etapa final o usando un procedimiento aséptico. Además, también es posible usar la inyección con una preparación sólida aséptica (por ejemplo, se produce un producto criodesecado y se disuelve en agua esterilizada o agua destilada estéril para inyección u otro disolvente antes de su uso).
Los ejemplos de la forma farmacéutica de la preparación externa para administración parenteral incluyen un nebulizador, un inhalante, un agente en spray, un agente en aerosol, una pomada, un gel, una crema, un apósito, un parche, un linimento, un agente nasal y similares. Dicha preparación contiene una o más sustancias activas y se prepara mediante un método conocido o de acuerdo con una formulación comúnmente usada.
El nebulizador, el inhalante y el agente en spray pueden contener un estabilizante, tal como hidrogenosulfito de hidrógeno y un tampón que aporta isotonicidad, por ejemplo, un agente isotónico, tal como cloruro de sodio, citrato de sodio o ácido cítrico, en lugar de un diluyente generalmente usado. El método para producir un agente en spray se describe detalladamente en, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos n.° 2.868.691 y 3.095.355.
El inhalante para administración parenteral incluye una preparación en aerosol, un polvo para inhalación y un líquido para inhalación y el líquido para inhalación puede estar en una forma en la que se disuelve o suspende una preparación en agua u otro medio adecuado antes de su uso.
Dicho inhalante se produce de acuerdo con un método conocido.
Por ejemplo, en el caso del líquido para inhalación, se prepara seleccionando de manera adecuada un conservante (por ejemplo, cloruro de benzalconio, parabeno o similares), un agente colorante, un agente tamponante (por ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio o similares), un agente de isotonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio, glicerina concentrada o similares), un espesante (por ejemplo, polímero de carboxivinilo o similares), un acelerador de la absorción o similares, según sea necesario.
En el caso del polvo para inhalación, se prepara seleccionando de manera adecuada un lubricante (por ejemplo, ácido esteárico, una sal del mismo y similares), un aglutinante (por ejemplo, almidón, dextrina o similares), un excipiente (por ejemplo, lactosa, celulosa o similares), un agente colorante, un conservante (por ejemplo, cloruro de benzalconio, parabeno o similares), un acelerador de la absorción o similares, según sea necesario.
Cuando se administra el líquido para inhalación, generalmente se usa un dispositivo de pulverización (por ejemplo, un atomizador, un nebulizador o similares) y cuando se administra el polvo para inhalación, generalmente se usa un dispositivo para administración por inhalación.
La pomada se produce de acuerdo con una formulación conocida o comúnmente usada. Por ejemplo, la pomada se produce mezclando o fundiendo uno o más principios activos en un material de base. El material de base de pomada se selecciona entre materiales conocidos o comúnmente usados. Por ejemplo, los materiales seleccionados entre ácidos grasos superiores o ésteres de ácidos grasos superiores (por ejemplo, ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ésteres de adipato, ésteres de miristato, ésteres de palmitato, ésteres de estearato, ésteres de oleato, etc.), ceras (por ejemplo, cera de abejas, esperma de ballena, ceresina, etc.), tensioactivos (por ejemplo, ésteres de alquil éter fosfato de polioxietileno, etc.), alcoholes superiores (por ejemplo, cetanol, alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico, etc.), aceites de silicona (por ejemplo, dimetilpolisiloxano, etc.), hidrocarburos (por ejemplo, vaselina hidrófila, vaselina filante, lanolina purificada, parafina líquida, etc.), glicoles (por ejemplo, etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, macrogol, etc.), aceites vegetales (por ejemplo, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sésamo, esencia de trementina, etc.), aceites animales (por ejemplo, aceite de visón, aceite de yema de huevo, escualano, escualeno, etc.), agua, acelerantes de la absorción y agentes antierupciones se usan de manera individual o mezclando dos o más de los mismos. La pomada puede contener además un humectante, un conservante, un estabilizante, un antioxidante, un agente aromatizante o similares.
El gel se produce de acuerdo con una formulación conocida o comúnmente usada. Por ejemplo, el gel se prepara fundiendo uno o más principios activos en un material de base. El material de base del gel se selecciona entre materiales conocidos o comúnmente usados. Por ejemplo, los materiales seleccionados entre alcoholes inferiores (por ejemplo, etanol, alcohol isopropílico, etc.), agentes gelificantes (por ejemplo, carmelosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, etc.), neutralizantes (por ejemplo, trietanolamina, diisopropanolamina, etc.), tensioactivos (por ejemplo, monoestearato de polietilenglicol, etc.), gomas, agua, acelerantes de la absorción y agentes antierupciones se usan de manera individual o mezclando dos o más de los mismos. El gel puede contener además un conservante, un antioxidante, un agente aromatizante o similares.
La crema se produce de acuerdo con una formulación conocida o comúnmente usada. Por ejemplo, la crema se produce fundiendo o emulsionando uno o más principios activos en un material de base. El material de base de la crema se selecciona entre materiales conocidos o comúnmente usados. Por ejemplo, los materiales seleccionados entre ésteres de ácidos grasos superiores, alcoholes inferiores, hidrocarburos, alcoholes polihídricos (por ejemplo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, etc.), alcoholes superiores (por ejemplo, 2-hexildecanol, cetanol, etc.), agentes emulsionantes (por ejemplo, poli(alquiléteres de oxietileno), ésteres de ácidos grasos, etc.), agua, acelerantes de la absorción y agentes antierupciones se usan de manera individual o mezclando dos o más de los mismos. La crema puede contener además un conservante, un antioxidante, un agente aromatizante o similares.
El apósito se produce de acuerdo con una formulación conocida o comúnmente usada. Por ejemplo, el apósito se produce fundiendo uno o más principios activos en un material de base para formar un material amasado y aplicando y esparciendo el material amasado sobre un soporte. El material de base del apósito se selecciona entre materiales conocidos o comúnmente usados. Por ejemplo, los materiales seleccionados entre espesantes (por ejemplo, ácido poliacrílico, polivinilpirrolidona, goma arábiga, almidón, gelatina, metilcelulosa, etc.), humectantes (por ejemplo, urea, glicerina, propilenglicol, etc.), cargas (por ejemplo, caolín, óxido de cinc, talco, calcio, magnesio, etc.), agua, adyuvantes de disolución, agentes de pegajosidad y agentes antierupciones se usan de manera individual o mezclando dos o más de los mismos. El apósito puede contener además un conservante, un antioxidante, un agente aromatizante o similares.
El emplasto se produce de acuerdo con una formulación conocida o comúnmente usada. Por ejemplo, el emplasto se produce fundiendo uno o más principios activos en un material de base y aplicando y esparciendo el material resultante sobre un soporte. El material de base del emplasto se selecciona entre materiales conocidos o comúnmente usados. Por ejemplo, los materiales seleccionados entre materiales de base poliméricos, aceites y grasas, ácidos grasos superiores, agentes de pegajosidad y agentes antierupciones se usan de manera individual o mezclando dos o más de los mismos. El emplasto puede contener además un conservante, un antioxidante, un agente aromatizante o similares.
El linimento se produce de acuerdo con una formulación conocida o comúnmente usada. Por ejemplo, el linimento se produce disolviendo, suspendiendo o emulsionando uno o más principios activos en un solo material o dos o más materiales seleccionados entre agua, alcoholes (por ejemplo, etanol, polietilenglicol, etc.), ácidos grasos superiores, glicerina, jabones, agentes emulsionantes, agentes de suspensión y similares. El linimento puede contener además un conservante, un antioxidante, un agente aromatizante o similares.
Los ejemplos de otras composiciones para administración parenteral incluyen supositorios para administración intrarrectal, óvulos para administración intravaginal y similares, cada uno de los cuales contiene uno o más principios activos y se formula de acuerdo con un método convencional.
Ejemplos
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá con mayor detalle mediante los ejemplos, sin embargo, la presente invención no se limita a estos.
Los disolventes entre paréntesis mostrados en la parte de la separación cromatográfica y la TLC indican los disolventes de elución o los disolventes de revelado utilizados y la relación representa una relación en volumen.
En la presente invención, en la cromatografía en columna de gel de sílice, se usó Chromatorex (marca registrada), fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd., una columna Yamazen Hi-Flash (nombre comercial) o similares y como dispositivo de purificación, por ejemplo, se usó cromatografía preparativa de presión media W-prep 2XY (nombre comercial), fabricada por Yamazen Corporation.
A menos que se especifique otra cosa, los datos de RMN son datos de RMN de 1H.
Los disolventes usados en la medición se indican entre paréntesis mostrados en la parte de la RMN.
Los nombres de los compuestos usados en esta memoria descriptiva se crearon usando el programa informático ACD/Name (marca registrada) de Advanced Chemistry Development, Inc. que en general nombra los compuestos de acuerdo con las reglas de la IUPAC o los nombra de acuerdo con la nomenclatura de la IUPAC.
En la presente invención, se midió el tiempo de retención en un análisis mediante cromatografía de líquidos (CL) usando los siguientes aparatos en las siguientes condiciones.
Analizador: sistema ACQUITY UPLC I-Class (fabricado por Waters Corporation)
Detector: UV (PDA), ELSD, EM
Columna: YMC Triart C18 (fabricada por YMC Co., Ltd., 1,9 pm, 2,1 mm x 30 mm)
Fase móvil: líquido A: una solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1 %; líquido B: una solución de ácido trifluoroacético al 0,1 %-acetonitrilo
Gradiente: 0 min (Líquido A/Líquido B = 95/5); 0,1 min (Líquido A/Líquido B = 95/5); 1,2 min (Líquido A/Líquido B = 5/95); 1,4 min (Líquido A/Líquido B = 5/95); 1,5 min (Líquido A/Líquido B = 95/5)
Caudal: 1 ml/min, Método de detección: 254 nm, Temperatura de la columna: 30 °C, Volumen de inyección: 2 pl
En la presente invención, en el fraccionamiento mediante cromatografía de fluidos supercríticos (SFC), se usó un sistema de SFC semipreparativa (fabricado por Waters Corporation) como dispositivo de purificación. Como columna, se usó CHIRALPAK ID (10 mm ID x 250 mm, 5 pm, fabricada por DAICEL Co., Ltd.) y la resolución óptica se llevó a cabo en las siguientes condiciones de fraccionamiento.
Detector: UV (PDA), ELSD, EM
Fase móvil: dióxido de carbono/alcohol isopropílico
Caudal: 30 ml/min o 10 ml/min, Temperatura de la columna: 35 °C
Ejemplo 1
5-amino-4,6-dicloro-1-indanona
A una solución en N,N-dimetilformamida (60 ml) de 5-amino-1-indanona (Número de registro CAS: 3470-54-0) (6,0 g), se le añadió N-clorosuccinimida (10,9 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A continuación, se añadió N-clorosuccinimida (1,0 g) a lo anterior, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. En enfriamiento con hielo, se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción y el precipitado se recolectó por filtración. Al precipitado obtenido, se le añadió metanol (200 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos y después, el sólido se recogió por filtración. Al sólido recogido, se le añadió hexano/acetato de etilo (90 ml, 1/1), seguido de agitación a 70 °C durante 1 hora y después enfriamiento a temperatura ambiente y recogida del sólido por filtración, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (5,0 g).
TLC: Fr 0,71 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (CDCla): 82,66-2,70, 3,01-3,05, 5,04, 7,64.
Ejemplo 2
1-(4,6-didoro-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-N)-3-(4-fluorobencN)urea
A una solución en tetrahidrofurano (46 ml) del compuesto (2,28 g) producido en el ejemplo 1, se le añadió N,N-diisopropiletilamina (2,0 ml) y trifosgeno (3,43 g), seguido de agitación a 40 °C durante 4 horas y después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (46 ml), y se añadió a esto último 1-(4-fluorofenil)metanamina (Número de registro CAS: 140-75-0) (2,64 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano que contiene la mezcla de reacción, se le añadió ácido clorhídrico 1 N y el precipitado se recogió por filtración y se lavó secuencialmente con agua y un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano y después se seca a temperatura ambiente a presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (3,15 g).
TLC: Fr 0,35 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-da): 82,71-2,75, 3,03-3,07, 4,29, 7,01, 7,14-7,20, 7,33-7,37, 7,70, 8,48.
Ejemplo 3
1-(4,6-dicloro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-fluorobencil)urea
Se suspendió cloruro de cerio(III) (4,48 g) en tetrahidrofurano (35 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas y después, se añadió a la misma metillitio (16,4 ml, una solución en dietil éter 1,11 M) a -78 °C a lo largo de 10 minutos o más. Posteriormente, se añadió al mismo el compuesto (1,25 g) preparado en el ejemplo 2, seguido de agitación durante una noche a la vez que se aumentaba gradualmente la temperatura hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio enfriada con hielo y a esto se le añadió ácido clorhídrico 1 N para disolver la materia insoluble y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 50:50 ^ 0:100), obteniéndose el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (1,25 g).
TLC: Fr 0,50 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 81,41, 2,08-2,12, 2,70-2,95, 4,26, 5,28, 6,78, 7,12-7,18, 7,31-7,36, 8,01.
Ejemplos 3(1) a 3(25)
Los compuestos del título que tienen los siguientes valores de propiedades físicas se obtuvieron llevando a cabo los mismos procedimientos que en el ejemplo 2 y el ejemplo 3 usando una amina correspondiente o alcohol 4-fluorobencílico (Número de registro CAS: 459-56-3) en lugar de 1-(4-fluorofenil)metanamina.
Ejemplo 3(1)
1 -(4,6-dicloro-1 -hidroxi-1 -metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea
[Fórmula química 31]
Figure imgf000027_0001
TLC: Fr 0,48 (hexano:acetato de etilo = 1:3);
RMN 1H (DMSO-d6): 81,41, 2,08-2,12, 2,70-2,95, 4,47, 5,30, 7,04, 7,35, 7,56, 8,24, 8,31, 8,89.
Ejemplo 3(2)
1 -(4,6-dicloro-1 -hidroxi-1 -metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-[(1R)-1 -(4-fluorofenil)etil]urea
TLC: Fr 0,37 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (CD3OD): 81,48, 2,18-2,23, 2,77-2,87, 2,95-3,05, 4,80-4,93, 7,01-7,07, 7,34, 7,36-7,41.
Ejemplo 3(3)
1-bencil-3-(4,6-dicloro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea
TLC: Fr 0,39 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (CDCla): 81,58, 1,89, 2,17-2,32, 2,77-2,88, 2,98-3,08, 4,47, 4,82-4,85, 6,01, 7,27-7,36.
Ejemplo 3(4)
1-(4,6-didoro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-[4-(trifluorometil)bendl]urea
TLC: Fr 0,31 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-da): 81,41, 2,08-2,12, 2,70-2,95, 4,37, 5,29, 6,89, 7,34, 7,50-7,53, 7,69-7,71, 8,12. Ejemplo 3(5)
1-(4,6-dicloro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-metilbencil)urea
TLC: Fr 0,29 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 81,41, 2,07-2,12, 2,28, 2,72-2,95, 4,23, 5,29, 6,70, 7,11-7,14, 7,18-7,20, 7,34, 7,96. Ejemplo 3(6)
1-(4,6-didoro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-[4-(trifluorometoxi)bendl]urea
TLC: Fr 0,29 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 81,41, 2,07-2,12, 2,70-2,92, 4,30, 5,29, 6,83, 7,32-7,34, 7,40-7,43, 8,07.
Ejemplo 3(7)
1-(4,6-dicloro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-[2-(4-fluorofenil)etil]urea
TLC: Fr 0,33 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (CD3OD): 81,50, 2,19-2,24, 2,78-2,88, 2,96-3,06, 3,39-3,43, 6,98-7,04, 7,23-7,28, 7,35.
Ejemplo 3(8)
1-(ddohexNmetN)-3-(-4,6-didoro-1-hidroxi-1-metN-2,3-dihidro-1H-inden-5-N)urea
TLC: Fr 0,33 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 80,83-0,94, 1,13-1,22, 1,40, 1,59-1,70, 2,07-2,12, 2,69-2,93, 5,28, 6,27, 7,32, 7,76. Ejemplo 3(9)
1-(4,6-dicloro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-[3-(trifluorometil)bencil]urea
[Fórmula química 32]
Figure imgf000028_0001
TLC: Fr 0,29 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 81,41, 2,07-2,12, 2,70-2,95, 4,36, 5,29, 6,91, 7,34, 7,52-7,61, 7,67, 8,15.
Ejemplo 3(10)
1-(4,6-dicloro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-[2-(4-fluorofenil)-2-propanil]urea [Fórmula química 33]
Figure imgf000029_0001
TLC: Fr 0,49 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (DMSO-da): 81,38, 1,57, 2,05-2,10, 2,69-2,90, 5,26, 6,78, 7,06-7,12, 7,29, 7,40-7,45, 7,78.
Ejemplo 3(11)
1-(4,6-didoro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(2-fluorobencil)urea
TLC: Fr 0,21 (hexano:acetona = 3:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 81,41, 2,07-2,12, 2,70-2,95, 4,31-4,33, 5,29, 6,75-6,79, 7,13-7,42, 8,07.
Ejemplo 3(12)
1-(ciclopentilmetil)-3-(4,6-dicloro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea
TLC: Fr 0,29 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 81,15-1,26, 1,41, 1,45-1,72, 1,94-2,04, 2,07-2,12, 2,69-2,92, 2,97-3,01, 5,27, 6,29, 7,32, 7,77. Ejemplo 3(13)
1-(2-ciclopentiletil)-3-(4,6-dicloro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea
[Fórmula química 34]
Figure imgf000029_0002
TLC: Fr 0,29 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 81,01-1,14, 1,41-1,60, 1,70-1,82, 2,07-2,12, 2,71-2,94, 3,03-3,09, 5,28, 6,22, 7,31, 7,79. Ejemplo 3(14)
1-(4,6-dicloro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(2,4-difluorobencil)urea
TLC: Fr 0,30 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 81,41, 2,07-2,12, 2,69-2,94, 4,28, 5,29, 6,79, 7,06-7,12, 7,17-7,25, 7,33, 7,38-7,46, 8,08. Ejemplo 3(15)
1-(4,6-dicloro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-[2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]urea
TLC: Fr 0,30 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 81,41, 2,08-2,12, 2,70-2,95, 4,38, 5,29, 6,89, 7,34, 7,57-7,65, 8,19.
Ejemplo 3(16)
1-(4,6-dicloro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]urea
[Fórmula química 35]
Figure imgf000030_0001
TLC: Fr 0,38 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-da): 81,41, 2,08-2,12, 2,70-2,95, 4,32, 5,29, 6,84, 7,25-7,28, 7,34, 7,48-7,53, 8,13.
Ejemplo 3(17)
1-(4,6-didoro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-[(4,4-difluorocidohexil)metil]urea
TLC: Fr 0,38 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 81,12-1,25, 1,41, 1,48-2,12, 2,69-2,94, 2,97-3,01, 5,28, 6,36, 7,32, 7,82.
Ejemplo 3(18)
1-(4,6-dicloro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-{[4-(trifluorometoxi)-2-piridinil]metil}urea
TLC: Fr 0,20 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 81,41, 2,07-2,12, 2,70-2,95, 4,46, 5,30, 7,04-7,08, 7,35, 7,63-7,67, 8,36, 8,79.
Ejemplo 3(19)
4-fluorobendl(4,6-didoro-1-hidroxi-1-metN-2,3-dihidro-1H-inden-5-N)carbaiTiato
[Fórmula química 36]
Figure imgf000030_0002
TLC: Fr 0,23 (hexano:acetato de etilo = 3:1);
RMN 1H (CDCla): 81,56, 1,84, 2,17-2,33, 2,78-2,89, 2,99-3,09, 5,18, 6,31, 7,02-7,08, 7,35, 7,36-7,40.
Ejemplo 3(20)
1-(4,6-dicloro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-{(1R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}urea
TLC: Fr 0,59 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,39, 1,40, 2,06-2,11, 2,68-2,79, 2,83-2,92, 4,81-4,90, 5,28, 6,94, 7,31, 7,55-7,58, 7,69-7,71, 7,87.
Ejemplo 3(21)
1-(cicloheptilmetil)-3-(4,6-dicloro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea
TLC: Fr 0,43 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 81,09-1,20, 1,32-1,74, 2,07-2,12, 2,69-2,94, 5,28, 6,30, 7,31, 7,77.
Ejemplo 3(22)
1-(2-ciclohexiletil)-3-(-4,6-dicloro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea
TLC: Fr 0,43 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-da): 50,81-0,93, 1,09-1,33, 1,40, 1,64-1,72, 2,07-2,12, 2,69-2,79, 2,84-2,94, 3,05-3,11, 5,28, 6,19, 7,32, 7,78.
Ejemplo 3(23)
1-(4,6-didoro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-[2-(4-fluorofenoxi)etil]urea
TLC: Fr 0,48 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (CDCla): 51,61, 2,18-2,32, 2,76-2,86, 2,96-3,06, 3,61-3,66, 4,00-4,04, 5,14, 6,25, 6,78-6,83, 6,93-6,99, 7,33. Ejemplo 3(24)
1-[2-(cidohexiloxi)etil]-3-(4,6-didoro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea
[Fórmula química 37]
Figure imgf000031_0001
TLC: Fr 0,41 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (CDCla): 5 1,13-1,31, 1,63, 1,68-1,88, 2,06, 2,18-2,33, 2,77-2,88, 2,98-3,07, 3,21-3,28, 3,40-3,44, 3,53-3,56, 5,06, 6,38, 7,34.
Ejemplo 3(25)
1-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil)-3-(4,6-dicloro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea
[Fórmula química 38]
Figure imgf000031_0002
TLC: Fr 0,57 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 50,61-0,66, 1,02-1,70, 1,90-2,27, 2,69-2,98, 3,09-3,16, 5,28, 6,21,6,31, 7,32, 7,75, 7,77. Ejemplo 4(1)
1-(4,6-didoro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-N)-3-(4-fluorobendl)urea (primer pico)
Ejemplo 4(2)
1-(4,6-didoro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-N)-3-(4-fluorobendl)urea (segundo pico)
El compuesto (50 mg) producido en el ejemplo 3 se sometió a resolución óptica mediante cromatografía de fluidos supercríticos (dióxido de carbono:alcohol isopropílico = 70:30, caudal: 30 ml/min), mediante lo cual se obtuvieron los compuestos del título que tenían los siguientes valores de propiedades físicas (ejemplo 4(1): 10,8 mg, ejemplo 4(2): 11,4 mg).
Ejemplo 4(1)
Tiempo de retención de la SFC: 5,13 min
TLC: Fr 0,30 (hexano:acetato de etilo = 2:3);
RMN 1H (CDCls): 51,57, 1,88, 2,15-2,33, 2,78-2,88, 2,98-3,08, 4,42, 4,86, 6,04, 6,97-7,03, 7,29-7,31, 7,35.
Ejemplo 4(2)
Tiempo de retención de la SFC: 6,42 min
TLC: Fr 0,30 (hexano:acetato de etilo = 2:3);
RMN 1H (CDCla): 81,57, 1,90, 2,15-2,33, 2,78-2,88, 2,98-3,08, 4,42, 4,87, 6,05, 6,97-7,03, 7,28-7,30, 7,34.
Ejemplo 4(3)
1-(4,6-dicloro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea (primer pico) Ejemplo 4(4)
1-(4,6-dicloro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea (segundo pico) El compuesto (32 mg) producido en el ejemplo 3(1) se sometió a resolución óptica mediante cromatografía de fluidos supercríticos (dióxido de carbono:alcohol isopropílico = 70:30, caudal: 30 ml/min), mediante lo cual se obtuvieron los compuestos del título que tenían los siguientes valores de propiedades físicas (ejemplo 4(3): 13,8 mg, ejemplo 4(4): 13,4 mg).
Ejemplo 4(3)
Tiempo de retención de la SFC: 3,82 min
TLC: Fr 0,48 (hexano:acetato de etilo = 1:3);
RMN 1H (DMSO-da): 8 1,41, 2,07-2,12, 2,70-2,95, 4,47, 5,28, 7,02, 7,35, 7,59, 8,24, 8,29, 8,90.
Ejemplo 4(4)
Tiempo de retención de la SFC: 6,53 min
TLC: Fr 0,48 (hexano:acetato de etilo = 1:3);
RMN 1H (DMSO-da): 8 1,41, 2,08-2,12, 2,70-2,95, 4,47, 5,29, 7,03, 7,35, 7,59, 8,24, 8,30, 8,90.
Ejemplo 4(5)
1-(4,6-dicloro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]urea (primer pico)
Ejemplo 4(6)
1- (4,6-dicloro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]urea (segundo pico)
El compuesto (30 mg) producido en el ejemplo 3(2) se sometió a resolución óptica mediante cromatografía de fluidos supercríticos (dióxido de carbono:alcohol isopropílico = 70:30, caudal: 30 ml/min), mediante lo cual se obtuvieron los compuestos del título que tenían los siguientes valores de propiedades físicas (ejemplo 4(5): 6,3 mg, ejemplo 4(6): 5,8 mg).
Ejemplo 4(5)
Tiempo de retención de la SFC: 3,02 min
TLC: Fr 0,39 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (CDCla): 81,46, 1,61, 2,02, 2,18-2,30, 2,77-2,85, 2,96-3,05, 4,94-4,99, 6,10, 6,96-7,03, 7,28-7,33.
Ejemplo 4(6)
Tiempo de retención de la SFC: 5,99 min
TLC: Fr 0,40 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (CDCls): 81,46, 1,61, 2,02, 2,18-2,30, 2,75-2,85, 2,96-3,06, 4,93-4,99, 6,09, 6,97-7,03, 7,29-7,32.
Ejemplo 5
2- metil-2-propanil (1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)carbamato
Se suspendió 5-amino-1-indanona (Número de registro CAS: 3470-54-0) (5,00 g) en tolueno (50 ml) y a esto se le añadió bis(2 -metil-2 -propanil)carbonato (16,31 g) (Número de registro CAS: 34619-03-9), seguido de agitación a 90 °C durante 14 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió bis(2 -metil-2 -propanil)carbonato (16,31 g), seguido de agitación a 90 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió hexano al residuo resultante y después, el sólido se recogió por filtración, mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (7,45 g).
TLC: Fr 0,76 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (CDCla): 81,54, 2,65-2,66, 3,08-3,11, 6,73, 7,10-7,13, 7,66-7,69, 7,75.
Ejemplo 6
bis(2-metil-2-propanil) (1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)imidodicarbonato
A una solución en diclorometano (50 ml) del compuesto (5,00 g) producido en el ejemplo 5, se le añadió bis(2-metil-2-propanil)carbonato (6,62 g) y N,N-dimetil-4-piridinamina (240 mg) (Número de registro CAS: 1122-58-3), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 87:13 ^ 66:34 ^ 30:70), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (5,79 g). TLC: Fr 0,73 (hexano:acetato de etilo = 4:1); RMN 1H (CDCla): 81,45, 2,71-2,74, 3,14-3,18, 7,14-7,18, 7,26-7,29, 7,74-7,77.
Ejemplo 7
bis (2-metil-2-propanil) [1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]imidodicarbonato
A una solución en tetrahidrofurano (40 ml) del compuesto (3,90 g) producido en el ejemplo 6 y trimetil(trifluorometil)silano (4,8 ml) (Número de registro CAS: 81290-20-2), se le añadió con enfriamiento en hielo fluoruro de tetrabutilamonio (0,56 ml, una solución en tetrahidrofurano 1 M), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (40 ml) y se añadió con enfriamiento en hielo fluoruro de tetrabutilamonio (13 ml, una solución en tetrahidrofurano 1 M), seguido de agitación durante 10 minutos con enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 ^ 50:50), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (4,32 g). TLC: Fr 0,70 (hexano:acetato de etilo = 5:1);
RMN 1H (CDCls): 81,45, 2,24-2,31, 2,41, 2,63-2,73, 2,94-3,15, 7,07-7,10, 7,47-7,50.
Ejemplo 8
5-amino-1-(trifluorometil)-1-indanol
A una solución en diclorometano (40 ml) del compuesto (4,32 g) producido en el ejemplo 7, se le añadió ácido trifluoroacético (10 ml) con enfriamiento en hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 70:30 ^ 50:50), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (1,11 g).
TLC: Fr 0,48 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (CDCls): 82,15-2,23, 2,30, 2,57-2,66, 2,83-3,07, 3,78, 6,57-6,60, 7,25-7,27.
Ejemplo 9
5-amino-4,6-dicloro-1-(trifluorometil)-1-indanol
A una solución en N,N-dimetilformamida (20 ml) del compuesto (1,00 g) producido en el ejemplo 8, se le añadió N-clorosuccinimida (1,40 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas y después agitación a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 ^ 50:50), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (794 mg).
TLC: Fr 0,48 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN 1H (CDCls): 82,18-2,28, 2,34, 2,61-2,71, 2,89-3,13, 4,60, 7,32.
Ejemplo 10
4,6-dicloro-1-(trifluorometil)-1-[(trimetilsilil)oxi]-5-indanamina
A una solución en tetrahidrofurano (1 ml) del compuesto (50 mg) producido en el ejemplo 9, se le añadió imidazol (13 mg) y clorotrimetilsilano (25 pl), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió imidazol (13 mg) y clorotrimetilsilano (24 pl), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3,5 horas y después, se añadieron imidazol (26 mg) y clorotrimetilsilano (50 |jl), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 70:30), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (25 mg).
TLC: Fr 0,88 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN 1H (CDCla): 80,01, 2,16-2,26, 2,57-2,67, 2,84-3,05, 4,56, 7,27.
Ejemplo 11
1-{4,6-dicloro-1-(trifluorometil)-1-[(trimetilsilil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-5-il}-3-(4-fluorobencil)urea
A una solución en tetrahidrofurano (1 ml) del compuesto (25 mg) producido en el ejemplo 10, se le añadió N,N-diisopropiletilamina (13 j l ) y trifosgeno (23 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos y después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (1 ml), y se añadió a esto último 1-(4-fluorofenil)metanamina (Número de registro CAS: 140-75-0) (17 mg) con enfriamiento en hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 ^ 60:40), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (18 mg).
TLC: Fr 0,58 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN 1H (CDCla): 80,06, 2,23-2,33, 2,65-2,74, 2,90-3,11, 4,44, 4,90, 6,08, 6,99-7,04, 7,27-7,32, 7,47.
Ejemplo 12
1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-(4-fluorobencil)urea
[Fórmula química 39]
Figure imgf000034_0001
A una solución mixta de diclorometano (1 ml) y metanol (1 ml) que contiene el compuesto (18 mg) producido en el ejemplo 11, se le añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 70:30 ^ 40:60), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (13 mg).
TlC: Fr 0,42 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN 1H (CDCls): 82,21-2,31, 2,66-2,75, 2,82, 2,93-3,16, 4,43, 4,96, 6,12, 6,98-7,05, 7,28-7,32, 7,50.
Ejemplos 12(1) a 12(22)
Los compuestos del título que tienen los siguientes valores de propiedades físicas se obtuvieron llevando a cabo los mismos procedimientos que en el ejemplo 11 y el ejemplo 12 usando una amina correspondiente en lugar de 1-(4-fluorofenil)metanamina.
Ejemplo 12(1)
1 -[4,6-dicloro-1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-[(1-hidroxiciclohexil)metil]urea
TLC: Fr 0,46 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 81,24-1,57, 2,17-2,27, 2,54-2,63, 2,82-3,07, 4,34, 6,35, 6,94, 7,43, 8,20.
Ejemplo 12(2)
1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-[(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil]urea [Fórmula química 40]
Figure imgf000035_0001
TLC: Fr 0. (Hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-da): 80,93, 1,14-1,24, 1,37-1,46, 2,17-2,26, 2,53-2,62, 2,82-3,05, 3,45-3,65, 6,49, 6,94, 7,43, 7,93. Ejemplo 12(3)
1-[4,6-didoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-[(4,4-difluorocidohexil)metil]urea
TLC: Fr 0,64 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 81,12-1,26, 1,57-2,10, 2,18-2,28, 2,54-2,63, 2,82-3,07, 6,47, 6,95, 7,43, 7,98.
Ejemplo 12(4)
1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-{[5-(trifluorometil)-2 piridinil]metil}urea [Fórmula química 41]
Figure imgf000035_0002
TLC: Fr 0,51 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 82,17-2,27, 2,57-2,63, 2,83-3,06, 4,48, 6,96, 7,13, 7,45, 7,59, 8,24, 8,46, 8,89.
Ejemplo 12(5)
1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]urea
[Fórmula química 42]
Figure imgf000035_0003
TLC: Fr 0,57 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (CDCla): 81,51,2,20-2,30, 2,65-2,75, 2,84, 2,92-3,15, 4,88-4,99, 6,02, 7,01-7,07, 7,32-7,37, 7,48.
Ejemplo 12(6)
1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-(2-piridinilmetil)urea
Tiempo de retención de la CL (min): 0,64;
RMN 1H (CDCla): 82,18-2,30, 2,62-2,71, 2,88-3,13, 4,49, 7,21-7,25, 7,37-7,39, 7,48, 7,67-7,73, 8,46-8,49.
Ejemplo 12(7)
1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-(3-piridinilmetil)urea
Tiempo de retención de la CL (min): 0,64;
RMN 1H (CDCla): 82,21-2,30, 2,56-2,65, 2,89-2,96, 4,12-4,37, 6,52, 6,97, 7,15-7,18, 7,42, 7,61, 8,07.
Ejemplo 12(8)
1-[4,6-didoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]urea
[Fórmula química 43]
Figure imgf000036_0001
Tiempo de retención de la CL (min): 0,83;
RMN 1H (CDCla): 82,23-2,33, 2,40, 2,67-2,76, 2,94-3,17, 4,44, 5,28, 6,02, 6,35, 7,49.
Ejemplo 12(9)
1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-{[6-(1-piperidinil)-2 piridinil]metil}urea [Fórmula química 44]
Figure imgf000036_0002
Tiempo de retención de la CL (min): 0,80;
RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,48-1,64, 2,17-2,27, 2,50-2,62, 2,82-3,06, 3,49-3,52, 4,19, 6,55, 6,64, 6,79, 6,94, 7,44-7,49, 8,31.
Ejemplo 12(10)
1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-{[2-(1-piperidinil)-4-piridinil]metil}urea Tiempo de retención de la CL (min): 0,75;
RMN 1H (CDCla): 81,55-1,65, 2,20-2,30, 2,64-2,71, 2,88-3,12, 3,49-3,51, 4,35, 6,07, 6,50, 6,61, 7,50, 8,01.
Ejemplo 12(11)
1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-(2-pirazinilmetil)urea
Tiempo de retención de la CL (min): 0,73;
RMN 1H (CDCh): 82,23-2,32, 2,61-2,70, 2,91-3,12, 4,40-4,56, 4,98, 6,23, 7,15, 7,28, 8,25, 8,33, 8,40.
Ejemplo 12(12)
1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-(2-pirimidinilmetil)urea
Tiempo de retención de la CL (min): 0,73;
RMN 1H (CDCh): 82,22-2,31, 2,65-2,74, 2,93-3,16, 4,68, 6,06, 7,23, 7,46, 8,69.
Ejemplo 12(13)
1-(ddopropilmetN)-3-[4,6-didoro-1-hidroxi-1-(trifluorometN)-2,3-dihidro-1H-inden-5-N]urea
[Fórmula química 45]
Figure imgf000037_0001
Tiempo de retención de la CL (min): 0,87;
RMN 1H (CDCla): 80,20-0,25, 0,49-0,55, 0,96-1,05, 2,22-2,31, 2,66-2,75, 2,94-3,17, 4,76, 6,09, 7,50. Ejemplo 12(14)
1-[(5-bromo-2-piridinil)metil]-3-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]urea Tiempo de retención de la CL (min): 0,86;
RMN 1H (CDCla): 82,20-2,30, 2,60-2,72, 2,89-3,14, 4,47, 6,39, 7,31, 7,50, 7,83, 8,56.
Ejemplo 12(15)
1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-[(5-fluoro-2-piridinil)metil]urea Tiempo de retención de la CL (min): 0,79;
RMN 1H (CDCla): 82,22-2,32, 2,63-2,73, 2,94-3,13, 4,34, 5,95, 7,29-7,41, 8,29.
Ejemplo 12(16)
1-{[5-(4-clorofenil)-2-furil]metil}-3-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]urea [Fórmula química 46]
Figure imgf000037_0002
Tiempo de retención de la CL (min): 1,08;
RMN 1H (CDCls): 82,19-2,29, 2,65-2,74, 2,88-3,13, 4,48, 5,12, 6,24, 6,32, 6,54, 7,30-7,33, 7,48, 7,52-7,55. Ejemplo 12(17)
1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-[(1-metilciclopropil)metil]urea Tiempo de retención de la CL (min): 0,92;
RMN 1H (CDCls): 80,30-0,44, 1,11, 2,21-2,32, 2,66-2,75, 2,94-3,16, 4,71,6,09, 7,50.
Ejemplo 12(18)
1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-[(6-metoxi-3-piridinil)metil]urea Tiempo de retención de la CL (min): 0,74;
RMN 1H (CDCls): 82,21-2,30, 2,63-2,72, 2,89-3,11, 3,90, 4,30, 5,41, 6,50, 6,64, 7,41, 7,51, 7,83.
Ejemplo 12(19)
1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-(1,3-tiazol-5-ilmetil)urea
Tiempo de retención de la CL (min): 0,71;
RMN 1H (DMSO-d6): 82,17-2,67, 2,42-2,62, 2,82-3,06, 4,48, 6,94, 7,00, 7,44, 7,74, 8,22, 8,95.
Ejemplo 12(20)
1-[4,6-didoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-(1,2-oxazol-3-ilmetil)urea
Tiempo de retención de la CL (min): 0,79;
RMN 1H (CDCh): 82,22-2,32, 2,66-2,75, 2,94-3,12, 4,47, 5,53, 6,39, 6,61, 7,47, 8,31.
Ejemplo 12(21)
1-[4,6-didoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-(1H-indol-2-ilmetil)urea
[Fórmula química 47]
Figure imgf000038_0001
Tiempo de retención de la CL (min): 0,96;
RMN 1H (CDCla): 82,17-2,28, 2,63-2,72, 2,91-3,13, 4,50, 6,32, 7,04-7,09, 7,12-7,18, 7,30-7,33, 7,49, 7,53-7,56. Ejemplo 12(22)
1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-{[5-(trifluorometil)-2-pirimidinil]metil}urea Tiempo de retención de la CL (min): 0,88;
RMN 1H (CDCla): 82,22-2,32, 2,66-2,76, 2,94-3,18, 4,81, 5,90, 6,62, 7,50, 8,95.
Ejemplo 13(1)
1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-(4-fluorobencil)urea (primer pico)
Ejemplo 13(2)
1-[4,6-didoro-1-hidroxi-1-(trifluorometN)-2,3-dihidro-1H-inden-5-N]-3-(4-fluorobendl)urea (segundo pico)
El compuesto (30 mg) producido en el ejemplo 12 se sometió a resolución óptica mediante cromatografía de fluidos supercríticos (dióxido de carbono:alcohol isopropílico = 70:30, caudal: 10 ml/min), mediante lo cual se obtuvieron los compuestos del título que tenían los siguientes valores de propiedades físicas (ejemplo 13(1): 6,3 mg, ejemplo 13(2): 5,8 mg).
Ejemplo 13(1)
Tiempo de retención de la SFC: 5,50 min
TLC: Fr 0,43 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (CDCls): 82,20-2,30, 2,65-2,74, 2,91-3,14, 4,40, 5,07, 6,22, 6,97-7,03, 7,25-7,30, 7,48.
Ejemplo 13(2)
Tiempo de retención de la SFC: 7,03 min
TLC: Fr 0,43 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (CDCls): 82,20-2,30, 2,65-2,74, 2,91-3,14, 4,40, 5,05, 6,21, 6,96-7,03, 7,25-7,30, 7,48.
Ejemplo 14
5-bromo-1-(trifluorometil)-1-indanol
A una solución en tetrahidrofurano (20 ml) de 5-bromo-1-indanona (Número de registro CAS: 174349-93-0) (2,00 g), se le añadió trimetil(trifluorometil)silano (2,2 ml) (Número de registro CAS: 81290-20-2) y a esto se le añadió fluoruro de tetraamonio (0,47 ml, una solución en tetrahidrofurano 1 M) con enfriamiento en hielo. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (9,5 ml, una solución en tetrahidrofurano 1 M), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y a esto se le añadió ácido clorhídrico 1 N (5 ml) y después la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 70:30), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (1,77 g). TLC: Fr 0,66 (hexano:acetato de etilo = 3:1);
RMN 1H (CDCla): 82,19-2,30, 2,45, 2,62-2,72, 2,93-3,15, 7,35-7,37, 7,42-7,46.
Ejemplo 15(1)
(1S)-5-bromo-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il [(1S)-1-(1-naftil)etil]carbamato
Ejemplo 15(2)
(1R)-5-bromo-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il[(1S)-1-(1-naftil)etil]carbamato
A una solución en diclorometano (8 ml) del compuesto (1,37 g) producido en el ejemplo 14, se le añadió N,N-dimetil-4-piridinamina (953 mg) (Número de registro CAS: 1122-58-3) y a esto se le añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (Número de registro CAS: 7693-46-1) (1,38 g) con enfriamiento en hielo. Después de que la mezcla de reacción se agitase durante 50 minutos en enfriamiento con hielo, se añadió (1S)-1-(1-naftil)etanamina (Número de registro CAS 10420-89-0) (1,67 g). Después de que la mezcla de reacción se agitase durante 10 minutos en enfriamiento con hielo, la temperatura se aumentó hasta temperatura ambiente, seguido de agitación durante 15 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió un disolvente mixto de acetato de etilo (10 ml) y metil éter de ferc-butilo (10 ml) y el precipitado se separó por filtración. El filtrado se lavó secuencialmente con solución de hidróxido de sodio acuoso 1 N, ácido clorhídrico 1 N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 70:30), mediante lo cual se obtuvo una mezcla de los compuestos del título del ejemplo 15(1) y el ejemplo 15(2). Esta mezcla se sometió a recristalización en un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (4:1) y el cristal resultante se recogió por filtración, mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (ejemplo 15(1) (581 mg)). Además, al concentrar el filtrado a presión reducida, se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (ejemplo 15(2) (590 mg)).
Ejemplo 15(1)
TLC: Fr 0,79 (hexano:metil éter de ferc-butilo = 4:1);
RMN 1H (CDCla): 81,65, 2,62-2,70, 2,86-3,09, 3,27-3,37, 5,14-5,16, 5,42-5,50, 7,14-7,16, 7,34-7,53, 7,78-7,88.
Ejemplo 15(2)
TLC: Fr 0,36 (hexano:metil éter de ferc-butilo = 4:1);
RMN 1H (CDCls): 81,57, 2,56-2,76, 2,94-3,04, 3,21-3,32, 5,22-5,25, 5,46-5,56, 7,30-7,33, 7,41-7,55, 7,78-7,81, 7,85­ 7,88, 8,00-8,03.
Ejemplo 16
(1R)-5-bromo-1-(trifluorometil)-1-indanol
El compuesto (569 mg) producido en el ejemplo 15(2) se suspendió en 1,4-dioxano (3 ml) y se añadió una solución de cloruro de litio (284 mg) en agua (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 70:30), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (285 mg).
TLC: Fr 0,48 (hexano:acetato de etilo = 3:1);
RMN 1H (CDCls): 82,19-2,29, 2,45, 2,62-2,72, 2,93-3,15, 7,35-7,37, 7,41-7,45.
Ejemplo 17
2-metil-2-propanil[(1R)-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]carbamato
A una solución en 1,4-dioxano (2,5 ml) del compuesto (143 mg) producido en el ejemplo 16, se le añadió acetato de paladio(II) (18 mg), 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (71 mg), carbonato de cesio (399 mg) y carbamato de ferc-butilo (143 mg), seguido de agitación a 110 °C durante 1 hora en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 70:30), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (231 mg).
TlC: Fr 0,31 (hexano:acetato de etilo = 3:1);
RMN 1H (CDCla): 51,52, 2,18-2,28, 2,44, 2,60-2,69, 2,90-3,13, 6,56, 7,08-7,12, 7,37-7,40, 7,50.
Ejemplo 18
(1R)-5-amino-1-(trifluorometil)-1-indanol
A una solución en diclorometano (4 ml) del compuesto (231 mg) obtenido en el ejemplo 17, se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml) con enfriamiento en hielo, seguido de agitación durante 30 minutos y después, la temperatura se aumentó hasta temperatura ambiente, seguido de agitación durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 50:50), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (119 mg).
TLC: Fr 0,51 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (CDCla): 52,16-2,29, 2,57-2,66, 2,83-3,07, 3,77, 6,56-6,60, 7,25-7,28.
Ejemplo 19
(1R)-5-amino-4,6-dicloro-1-(trifluorometil)-1-indanol
A una solución en N,N-dimetilformamida (3 ml) del compuesto (119 mg) producido en el ejemplo 18, se le añadió N-clorosuccinimida (160 mg), seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. La temperatura de la mezcla de reacción se aumentó a 40 °C, seguido de agitación durante 1 hora y después, se aumentó la temperatura a 50 °C, seguido de agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina (gel de sílice 60 F254, 0,5 mm, 20 x 20 cm, fabricado por Merck; hexano:acetato de etilo = 4:1), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (70 mg). RMN 1H (CDCh): 5 2,28-2,29, 2,37, 2,62-2,71, 2,89-3,13, 4,60, 7,32.
Ejemplo 20
(1R)-4,6-dicloro-1-(trifluorometil)-1-[(trimetilsilil)oxi]-5-indanamina
A una solución en tetrahidrofurano (2 ml) del compuesto (70 mg) producido en el ejemplo 19, se le añadió imidazol (83 mg) y clorotrimetilsilano (155 pl), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (72 mg). TLC: Fr 0,51 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (CDCls): 50,01, 2,16-2,26, 2,57-2,66, 2,84-3,05, 4,56, 7,27.
Ejemplo 21
1-[(1R)-4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]urea
[Fórmula química 48]
Figure imgf000040_0001
A una solución en tetrahidrofurano (2 ml) del compuesto (34 mg) producido en el ejemplo 20 y trifosgeno (28 mg), se le añadió N,N-diisopropiletilamina (18 pl) y la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 3 horas y después se concentró a presión reducida. Se añadió una solución en tetrahidrofurano (0,5 ml) del residuo obtenido a una solución en tetrahidrofurano (1 ml) de (1R)-1-(4-fluorofenil)etanamina (Número de registro CAS: 374898-01-8) (29 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida.
Al residuo resultante, se le añadió un disolvente mixto de diclorometano, metanol y ácido trifluoroacético (2,5 ml, 2:2:1), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 50:50), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (37 mg).
TLC: Fr 0,31 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
Tiempo de retención de la SFC: 3,07 min
RMN 1H (DMSO-da): 81,38, 2,16-2,27, 2,55-2,63, 2,81-3,04, 4,74-4,83, 6,91, 6,95, 7,13-7,19, 7,36-7,41, 7,43, 7,96.
Ejemplo 22
1-[(1S)-4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]urea
[Fórmula química 49]
Figure imgf000041_0001
El compuesto (70 mg) del ejemplo 12(5) se sometió a resolución óptica mediante cromatografía de fluidos supercríticos (dióxido de carbono:alcohol isopropílico = 85:15, caudal: 30 ml/min), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (31,0 mg).
Tiempo de retención de la SFC: 5,67 min
TLC: Fr 0,44 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (CDCla): 81,38, 1,69, 2,12-2,22, 2,56-2,65, 2,82-3,04, 3,65, 4,80-4,89, 5,40, 6,51, 6,92-6,98, 7,21-7,23, 7,37.
Ejemplo 23
5-fluoro-2,2-dimetil-1-indanona
A una solución en N,N-dimetilformamida (60 ml) de 5-fluoro-1-indanona (Número de registro CAS: 700-84-5) (3,96 g), se le añadió hidruro de sodio (2,32 g) en atmósfera de argón con enfriamiento con hielo. Después de que la mezcla de reacción se agitase durante 10 minutos en enfriamiento con hielo, se añadieron yoduro de metilo (8,21 ml) y N,N-dimetilformamida (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se añadió agua con enfriamiento en hielo y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 90:10), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (4,12 g).
TLC: Fr 0,71 (hexano:acetato de etilo = 3:1);
RMN 1H (CDCla): 81,24, 2,99, 7,04-7,11, 7,74-7,79.
Ejemplo 24
5-[(3,4-dimetoxibencil)amino]-2,2-dimetil-1-indanona
Después de agitar una solución en dimetil sulfóxido (30 ml) del compuesto (3,60 g) producido en el ejemplo 23 y 1-(3,4-dimetoxifenil)metanamina (Número de registro CAS: 5763-61-1) (3,60 g) a 130 °C durante 5 horas, se aumentó la temperatura de la mezcla de reacción a 150 °C y la mezcla se agitó durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y posteriormente se diluyó con agua y después, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 ^ 50:50), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (3,19 g).
TLC: Fr 0,48 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (CDCh): 81,20, 2,86, 3,88, 3,89, 4,33, 4,57, 6,50, 6,57-6,61, 6,84-6,93, 7,57-7,60.
Ejemplo 25
5-amino-2,2-dimetil-1-indanona
A una solución en diclorometano (10 ml) del compuesto (3,19 g) obtenido en el ejemplo 24, se añadió ácido trifluoroacético (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 14 horas mientras se calentaba a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se diluyó con agua. La capa acuosa se lavó con un disolvente mixto de metil éter de ferc-butilo y acetato de etilo (1:1) y se neutralizó con una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio y después, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 70:30 ^ 50:50), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (1,29 g).
TLC: Fr 0,42 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (CDCla): 81,20, 2,86, 6,56-6,62, 7,57-7,60.
Ejemplo 26
5-amino-4,6-dicloro-2,2-dimetil-1-indanona
A una solución en N,N-dimetilformamida (15 ml) del compuesto (1,29 g) producido en el ejemplo 25, se le añadió N-clorosuccinimida (2,95 g) con enfriamiento en hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas y después agitación a 50 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 80:20 ^ 50:50), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (1,60 g).
TLC: Fr 0,88 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (CDCla): 81,23, 2,89, 5,04, 7,64.
Ejemplo 27
1-(4,6-dicloro-2,2-dimetil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-fluorobencil)urea
A una solución en tetrahidrofurano (4 ml) del compuesto (200 mg) producido en el ejemplo 26, se le añadieron N,N-diisopropiletil-amina (154 pl) y trifosgeno (267 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (4 ml), y se añadió a esto último 1-(4-fluorofenil)metanamina (Número de registro CAS: 140-75-0) (205 mg) con enfriamiento en hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 ^ 50:50), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (91 mg).
TLC: Fr 0,61 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (CDCla): 81,25, 2,95, 4,45, 5,12, 6,33, 7,00-7,06, 7,28-7,34, 7,74.
Ejemplo 28
1-(4,6-dicloro-1-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-fluorobencil)urea
Al compuesto (39 mg) producido en el ejemplo 27, se le añadió etanol (2 ml) y después, se añadió borohidruro de sodio (11 mg) con enfriamiento en hielo. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se añadió una pequeña cantidad de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio con enfriamiento en hielo, seguido de dilución con agua y después se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 ^ 40:60), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (34 mg).
TLC: Fr 0,46 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (CDCh): 81,03, 1,20, 1,90, 2,66, 2,82, 4,42, 4,69, 4,86, 6,02, 6,97-7,03, 7,24-7,30, 7,37.
Ejemplo 29
6-bromo-1,1-dimetilindano
Se añadió dimetilcinc (42,6 ml, una solución en hexano 1 M) a cloruro de titanio(IV) (29,8 ml, una solución en diclorometano 1 M) a -40 °C, seguido de agitación durante 20 minutos. Posteriormente, se añadió una solución en diclorometano (24 ml) de 6- bromo-1-indanona (Número de registro CAS: 14548-39-1) (3,00 g), seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se le añadió una pequeña cantidad de metanol con enfriamiento en hielo, seguido de dilución con agua y después se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 90:10), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (2,84 g).
TLC: Fr 0,78 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-da): 81,21, 1,84-1,89, 2,78-2,83, 7,14, 7,28, 7,34.
Ejemplo 30
5-bromo-3,3-dimetil-1-indanona
A una solución en ácido acético (37 ml) del compuesto (2,70 g) producido en el ejemplo 29, se le añadió una solución mixta de ácido acético (18 ml) y agua (18 ml) que contenía trióxido de cromo (7,20 g), seguido de agitación a 60 °C durante 3 horas. Tras detener la reacción añadiendo alcohol diisopropílico a la mezcla de reacción con enfriamiento en hielo, se sometió a la mezcla a una separación de líquidos añadiendo acetato de etilo y una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 ^ 60:40), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (1,43 g).
TLC: Fr 0,68 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (CDCla): 81,42, 2,59, 7,49-7,57, 7,63-7,66.
Ejemplo 31
2-metil-2-propanil(3,3-dimetil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)carbamato
A una solución en 1,4-dioxano (15 ml) del compuesto (1,00 g) producido en el ejemplo 30, se le añadió acetato de paladio(II) (94 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (363 mg), carbonato de cesio (2,04 g) y carbamato de ferc-butilo (734 mg), seguido de agitación a 110 °C durante 1 con irradiación de microondas (Biotage Initiator Sixty (nombre comercial), fabricado por Biotage, Inc.). A la mezcla de reacción, se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (1,15 g).
TLC: Fr 0,60 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN 1H (CDCla): 81,41, 1,54, 2,57, 6,80, 7,13, 7,62, 7,73.
Ejemplo 32
5-amino-3,3-dimetil-1-indanona
A una solución en diclorometano (15 ml) del compuesto (1,15 g) producido en el ejemplo 31, se le añadió ácido trifluoroacético (10 ml) con enfriamiento en hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió tolueno y se concentró la mezcla a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida, mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (693 mg).
RMN 1H (CD3OD): 81,35, 2,47, 6,58-6,63, 7,37-7,40.
Ejemplo 33
5-amino-4,6-dicloro-3,3-dimetil-1-indanona
A una solución en N,N-dimetilformamida (10 ml) del compuesto (693 mg) producido en el ejemplo 32, se le añadió N-clorosuccinimida (1,06 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la extracción se llevó a cabo con un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (480 mg).
TLC: Fr 0,71 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN 1H (CDCh): 81,57, 2,60, 5,14, 7,61.
Ejemplo 34
1-(4,6-didoro-3,3-dimetil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-[[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea
A una solución en tetrahidrofurano (4 ml) del compuesto (200 mg) producido en el ejemplo 33, se añadieron trifosgeno (267 mg) y diisopropiletilamina (156 j l ) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y después se concentró a presión reducida. Al residuo resultante, se le añadió tetrahidrofurano (3 ml) y después, se añadieron clorhidrato de 1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metanamina (583 mg) (Número de registro CAS: 164341-39-3) (173 mg) y diisopropiletilamina (176 jl), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 40:60), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (100 mg).
TLC: Fr 0,29 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 81,53, 2,71, 4,50, 7,25, 7,60, 7,67, 8,26, 8,67, 8,91.
Ejemplo 35
1-(4,6-dicloro-1-hidroxi-1,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2 piridinil]metil}urea
Figure imgf000044_0001
Se añadió tetrahidrofurano (2 ml) a cloruro de cerio(III) (262 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora en atmósfera de argón y después, se añadió a la misma metillitio (0,96 ml, una solución en dietil éter 1,1 M) a -78 °C, seguido de agitación durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución en tetrahidrofurano (2 ml) del compuesto (95 mg) producido en el ejemplo 34 a -78 °C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y ácido clorhídrico 1 N y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 30:70), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (67 mg).
TLC: Fr 0,25 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 81,39, 1,45, 1,46, 1,99-2,14, 4,47, 5,15, 7,06, 7,35, 7,57-7,60, 8,23-8,27, 8,89.
Ejemplo 36
5-bromo-2-fluoro-1-indanona
A 5-bromo-1-indanona (Número de registro CAS: 174349-93-0) (5,00 g), se le añadió metanol (50 ml) y Selectfluor (marca registrada) (Número de registro CAS: 140681-55-6) (10,0 g), seguido de agitación durante 2 horas mientras se calentaba a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite (nombre comercial) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y a esto se le añadió ácido clorhídrico 1 N (20 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (20 ml) y la mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida, mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (5,40 g).
RMN 1H (CDCla): 83,15-3,30, 3,56-3,67, 5,15-5,19, 5,32-5,36, 7,57-7,60, 7,65-7,68.
Ejemplo 37
5-bromo-2,2-difluoro-1-indanona
A una solución en diclorometano (50 ml) del compuesto (5,40 g) producido en el ejemplo 36, se le añadió trietilamina (16 ml) y trifluorometanosulfonato de dimetil(2-metil-2-propanil)sililo (Número de registro CAS: 69739-34-0) (9,30 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (50 ml), y a esto se le añadió Selectfluor (marca registrada) (Número de registro CAS: 140681-55-6) (10,0 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Al residuo resultante, se le añadió hexano y el precipitado se recogió por filtración, mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (5,45 g).
RMN 1H (CDCla): 83,51-3,60, 7,63-7,75.
Ejemplo 38
2-metil-2-propanil(2,2-difluoro-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)carbamato
A una solución en 1,4-dioxano (40 ml) del compuesto (5,45 g) producido en el ejemplo 37, se le añadió acetato de paladio(II) (495 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (1,91 g), carbonato de cesio (10,8 g) y carbamato de ferc-butilo (3,88 g), seguido de desgasificación y después agitación durante 1 hora mientras se calentaba a temperatura de reflujo. A la mezcla de reacción, se le añadió agua y acetato de etilo y la mezcla se filtró a través de Celite (nombre comercial). El filtrado se sometió a separación de líquidos y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (3,21 g). TLC: Fr 0,48 (hexano:acetato de etilo = 3:1);
RMN 1H (CDCla): 81,55, 3,47-3,55, 6,92, 7,18-7,21, 7,77-7,81.
Ejemplo 39
5-amino-2,2-difluoro-1-indanona
A una solución en diclorometano (56 ml) del compuesto (3,21 g) producido en el ejemplo 38, se le añadió ácido trifluoroacético (28 ml) con enfriamiento en hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió tolueno y se concentró la mezcla a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida, mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (2,00 g).
RMN 1H (CD3OD): 83,33-3,41, 6,56, 6,68, 7,53.
Ejemplo 40
5-amino-4,6-dicloro-2,2-difluoro-1-indanona
A una solución en N,N-dimetilformamida (20 ml) del compuesto (2,00 g) producido en el ejemplo 39, se le añadió N-clorosuccinimida (3,20 g), seguido de agitación a 60 °C durante 20 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriase a temperatura ambiente, la mezcla de se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la extracción se llevó a cabo con un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano (1:1). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Al residuo resultante, se le añadió metil éter de ferc-butilo y hexano (1:1) y el precipitado se recogió por filtración, mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (1,70 g). Además, se concentró el filtrado y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 70:30) mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (520 mg).
TLC: Fr 0,30 (hexano:acetato de etilo = 3:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 83,50-3,59, 7,29, 7,75.
Ejemplo 41
4,6-dicloro-2,2-difluoro-1-metil-1-[(trimetilsilil)oxi]-5-indanamina
Se añadió tetrahidrofurano (100 ml) a cloruro de cerio(III) (10,9 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora en atmósfera de argón y después, se añadió a la misma metillitio (39,7 ml, una solución en dietil éter 1,1 M) a -78 °C, seguido de agitación durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución en tetrahidrofurano (100 ml) del compuesto (2,22 g) producido en el ejemplo 40 a -78 °C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y ácido clorhídrico 1 N y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml) y después, se añadieron imidazol (3,00 g) y clorotrimetilsilano (4,8 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes valores de propiedades físicas (2,60 g).
TLC: Fr 0,80 (hexano:acetato de etilo = 5:1);
RMN 1H (CDCla): 80,05, 1,53, 3,14-3,46, 4,52, 7,14.
Ejemplo 42
1-(4,6-dicloro-2,2-difluoro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-fluorobencil)urea
[Fórmula química 51]
Figure imgf000046_0001
A una solución en tetrahidrofurano (1,3 ml) del compuesto (65 mg) producido en el ejemplo 41, se le añadió diisopropiletilamina (36 j l ) y trifosgeno (62 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (1,3 ml), y se añadió a esto último 1-(4-fluorofenil)metanamina (Número de registro CAS: 140-75-0) (48 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en un disolvente mixto de diclorometano (1,2 ml) y metanol (1,2 ml) y a esto se le añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 70:30 ^ 30:70), mediante lo que se obtuvo el compuesto del título (75 mg).
TLC: Fr 0,46 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 81,44, 3,38-3,47, 4,27, 6,10, 6,85, 7,12-7,18, 7,31-7,36, 7,47, 8,14
Ejemplo 42(1) a ejemplo 42(2)
Se obtuvieron los compuestos del título que tienen los siguientes valores de propiedades físicas llevando a cabo el mismo procedimiento que en el ejemplo 42, usando una amina correspondiente en lugar de 1-(4-fluorofenil)metanamina.
Ejemplo 42(1)
1-(4,6-dicloro-2,2-difluoro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]urea
TLC: Fr 0,48 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 81,38, 1,43, 3,36-3,45, 4,74-4,84, 6,09, 6,86, 7,12-7,18, 7,36-7,41, 7,45, 7,93
Ejemplo 42(2)
1-(4,6-dicloro-2,2-difluoro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea Tiempo de retención de la CL (min): 0,86;
RMN 1H (CD3OD): 81,50, 3,33-3,48, 4,58-4,60, 7,17, 7,46, 7,63-7,66, 8,10-8,14, 8,81
Ejemplo 43(1)
1-(4,6-dicloro-2,2-difluoro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-fluorobencil)urea (primer pico) Ejemplo 43(2)
1-(4,6-didoro-2,2-difluoro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-fluorobencil)urea (segundo pico)
El compuesto (50 mg) producido en el ejemplo 42 se sometió a resolución óptica mediante cromatografía de fluidos supercríticos (alcohol isopropílico = 80:20, 30 ml/min), mediante lo cual se obtuvieron los compuestos del título que tenían los siguientes valores de propiedades físicas (ejemplo 43(1): 21,0 mg, ejemplo 43(2): 23,0 mg).
Ejemplo 43(1)
Tiempo de retención de la SFC: 3,94 min
TLC: Fr 0,39 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-da): 81,44, 3,37-3,47, 4,26, 6,12, 6,87, 7,13-7,19, 7,31-7,36, 7,47, 8,16.
Ejemplo 43(2)
Tiempo de retención de la SFC: 6,08 min
TLC: Fr 0,39 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 81,44, 3,37-3,47, 4,26, 6,12, 6,86, 7,13-7,19, 7,31-7,36, 7,47, 8,16.
Ejemplo 43(3)
1-(4,6-dicloro-2,2-difluoro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]urea (primer pico) Ejemplo 43(4)
1-(4,6-dicloro-2,2-difluoro-1-hidroxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]urea (segundo pico) El compuesto (50 mg) producido en el ejemplo 42(1) se sometió a resolución óptica mediante cromatografía de fluidos supercríticos (dióxido de carbono:alcohol isopropílico = 80:20, 30 ml/min), mediante lo cual se obtuvieron los compuestos del título que tenían los siguientes valores de propiedades físicas (ejemplo 43(3): 22,0 mg, ejemplo 43(4): 21,0 mg).
Ejemplo 43(3)
Tiempo de retención de la SFC: 3,02 min
TLC: Fr 0,48 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 81,38, 1,43, 3,35-3,46, 4,74-4,83, 6,10, 6,87, 7,13-7,19, 7,36-7,41, 7,45, 7,93.
Ejemplo 43(4)
Tiempo de retención de la SFC: 5,68 min
TLC: Fr 0,48 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 81,37,1,42,3,36-3,45, 4,74-4,83, 6,10, 6,87, 7,13-7,19, 7,36-7,41, 7,45, 7,94.
Pueden demostrarse los efectos del compuesto de la presente invención mediante los siguientes experimentos, pero no se limitan a los mismos.
(1) Ejemplo biológico 1: Acción de apertura con respecto al canal KCNQ2/3 mediante estimulación de la polarización Se sembraron células que expresan KCNQ2/3 humano (células CHO-DHFR-) en cada pocillo de una placa de 384 pocillos (recubierta con colágeno, negra de fondo transparente) a razón de 0,5 x 104 células/50 pl por pocillo y se cultivaron usando un medio MEM ALPHA (que contenía un 10 % en volumen de suero fetal bovino inactivado (56 °C, 30 min), penicilina 100 Ul/ml, 100 pg/ml de estreptomicina y L-glutamina 2 mM) a 37 °C en CO2 al 5 % durante 18 a 24 horas. Después de retirar el medio de la placa, se llevó a cabo una incubación (temperatura ambiente, 60 minutos, en la oscuridad) en tampón de carga (preparada mediante el método descrito en el manual del kit de detección FluxOR Thallium (Invitrogen, F10016, F10017)). La acción de apertura del canal KCNQ2/3 (flujo de entrada de talio en las células) mediante la estimulación de la despolarización (potasio 5 mM y talio 0,5 mM) se midió mediante FLIPR TETRA (Molecular Devices). Se trataron con el compuesto de la presente invención 5 minutos antes de estimular la despolarización y la reacción inducida por la estimulación de la despolarización se midió con el paso del tiempo durante 180 segundos. Se evaluó la acción de apertura del canal por el compuesto de la presente invención basándose en la cantidad de cambio de la intensidad de fluorescencia desde el momento antes de la estimulación de la despolarización hasta el momento después del transcurso de los 180 segundos y se calculó la concentración (ECrtg50) que provoca un cambio del 50 % en la intensidad de la fluorescencia de una reacción máxima (en el tratamiento a 10 pM) de la retigabina en las condiciones de este experimento.
La acción de apertura del canal KCNQ2/3 por el compuesto de la presente invención fue de 100 pM o menos en cuanto a su valor de ECrtg50. En la tabla 1, se muestra la acción de apertura (valores de ECrtg50) con respecto al canal KCNQ2/3 de los siguientes compuestos como ejemplos representativos del compuesto de la presente invención. Como también resulta evidente a partir de la tabla 1, el compuesto de la presente invención mostró una fuerte acción de apertura con respecto al canal KCNQ2/3.
Además, en el método anteriormente mencionado, mediante el uso de células que expresan KCNQ4 humano o KCNQ5 humano en lugar de células que expresan KCNQ2/3 humano y cambiando de manera adecuada las condiciones anteriormente mencionadas basándose en el conocimiento habitual de los expertos en la materia, se puede medir la acción de apertura con respecto al canal KCNQ4 humano o el canal KCNQ5 humano.
[Tabla 1]
Tabla 1
Figure imgf000048_0001
(1) Ejemplo biológico 2: Acción relajante de vejiga extraída de rata
Se anestesió a ratas Jcl:Wistar hembra (CLEA Japan, Inc., peso corporal cuando se usaron: de 170 a 200 g) mediante administración intraperitoneal de aproximadamente 40 mg/kg de pentobarbital (Somnopentyl, Schering Plough Animal Health Corporation) y fueron sacrificadas mediante exanguinación. La vejiga se extrajo mediante incisión abdominal e inmediatamente después se sumergió en tampón de Krebs enfriado en hielo (tampón bicarbonato de Ringer de Krebs (Sigma-Aldrich Co. LlC) complementado con hidrogenocarbonato de sodio (concentración final: 15 mM) y cloruro de calcio (concentración final: 2,5 mM)) saturado con una mezcla de gases (95 % de O2, 5 % de CO2).
El cuerpo de la vejiga extraído de cada rata se cortó en una forma de tira oblonga (aproximadamente 10 x 3 mm) y se preparó un espécimen sobre hielo. Inmediatamente después, el espécimen se suspendió en un tubo Magnus relleno con tampón de Krebs (37 °C) burbujeado con la mezcla de gases mientras se aplicaba sobre el mismo una carga de tensión de 500 mg. Por otra parte, el espécimen se preparó en las 24 horas posteriores a la extracción del tejido.
Se registró el cambio en la tensión del espécimen en el sistema de recogida de datos (NR-1000, KEYENCE CORPORATION) mediante un sistema Magnus equipado con un transductor isométrico (UFER UM-203, Iwashiya Kishimoto Medical Instruments) y un amplificador (UFER AP-5, Iwashiya Kishimoto Medical Instruments) y se presentó en un ordenador mediante el programa de análisis de registros WAv E THERMO 1000 (KEYENCE CORPORATION). Transcurrida una hora o más desde la suspensión del espécimen, se añadió al mismo KCl 2,5 M a una concentración final de 100 mM y se usó el espécimen en el que se pudo confirmar una reacción de contracción.
La concentración por carbachol (un inductor de la contracción) se indujo a una concentración de 1 pM. Los especímenes se asignaron arbitrariamente a grupos, de tal forma que no se produjese una diferencia en el grado de contracción entre los grupos y que los especímenes recogidos del mismo individuo no perteneciesen al mismo grupo. Después de que se estabilizase la reacción de contracción, se añadió solución salina fisiológica o el compuesto de la presente invención a una concentración final de 1 nM, 10 nM, 100 nM, 1 pM y 10 pM de manera acumulativa partiendo de una concentración baja.
La tensión (mg) en la vejiga extraída se usó como sistema de evaluación. La tensión se registró usando el programa informático de análisis WAVE THERMO 1000. El porcentaje de cambio en la tensión después de añadir el compuesto de la presente invención, cuando la tensión después de añadir el inductor de la contracción se tomó como 0 %, se definió como el porcentaje de cambio en la tensión (%) y se usó como índice de evaluación. El porcentaje de cambio en la tensión (%) se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula.
porcentaje de cambio en la tensión (%) = {tensión (mg) después de añadir el compuesto de la presente invención y similares - tensión (mg) antes de añadir el inductor de la contracción} / {tensión (mg) después de añadir el inductor de la contracción - tensión (mg) antes de añadir el inductor de la contracción} x 100 -100
El valor al cual el porcentaje de cambio en la tensión (%) era del -20 % se calculó como la CI20 y se usó como índice de la acción relajante en la vejiga extraída.
Los compuestos producidos en los ejemplos 12, 12(4), 12(5) y 42 mostraron valores de CI20 de 0,01, 0,01, 0,03 y 0,1 |j M, respectivamente. Como se representa mediante los compuestos anteriormente mencionados, el compuesto de la presente invención tuvo una acción relajante en la vejiga extraída de las ratas. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención es útil como agente terapéutico para la vejiga hiperactiva.
(3) Análisis de la solubilidad
Se preparó una solución de curva de calibración a 0,1, 0,4 y 2 j M diluyendo una sustancia de análisis (una solución 10 mM en DMSO) con acetonitrilo y añadiendo acetonitrilo que contenía una sustancia de patrón interno (candesartán).
Se preparó una solución de muestra como se indica a continuación. Se añadieron 5 j l del compuesto de la presente invención (una solución 10 mM en DMSO) a 495 j l de la segunda solución del ensayo de disolución de la Farmacopea japonesa (pH: 6,8), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación, la solución se transfirió a una placa de filtro de solubilidad y se sometió a filtración por succión. El filtrado (20 j l ) se diluyó con acetonitrilo, seguido de la adición de acetonitrilo que contenía una sustancia de patrón interno (candesartán).
Cada una de la curva de calibración y las soluciones de muestra (5 j l ) se inyectaron en un CL-EM/EM (Discovery Max, fabricado por Thermo Scientific, Inc.) y se sometieron a cuantificación (intervalo de cuantificación: de 5 a 100 j M). La solubilidad en el caso donde se obtuvo el valor igual o menor que el intervalo de cuantificación se definió como <5 j M y la solubilidad en el caso donde se obtuvo el valor igual o mayor que el intervalo de cuantificación se definió como 100 j M.
Los resultados se muestran en la tabla 2. Como es evidente a partir de la tabla 2, los compuestos de la presente invención representados por los compuestos mostrados en la tabla 2 mostraron una excelente solubilidad.
[Tabla 2]
Tabla 2
Figure imgf000049_0001
(4) Evaluación de la estabilidad en microsomas hepáticos humanos
Se diluyó un compuesto de ensayo (una solución en DMSO 10 mM, 5 j l ) con una solución acuosa en acetonitrilo al 50 % (195 jl), preparando de este modo una solución 0,25 mM.
A un vaso de reacción precalentado a 37 °C, se le añadieron 0,5 mg/ml de microsomas hepáticos humanos (XenoTech, LLC) y 245 j l de una solución de tampón fosfato 0,1 M (pH 7,4) que contenía cofactor de NADPH (BD Biosciences), seguido de preincubación durante 5 minutos y posteriormente, se añadió la solución del compuesto de ensayo preparada anteriormente (5 |jl) para iniciar una reacción (concentración final: 5 |j M). Inmediatamente después del inicio, se recogió una porción de 20 j l y se añadió a 180 j l de acetonitrilo que contenía una sustancia de patrón interno (warfarina) para detener la reacción. Se agitó una porción de 20 j l de esta solución con 180 j l de una solución acuosa de acetonitrilo al 50 % sobre una placa equipada con un filtro de desproteinización, seguido de filtración por succión y el filtrado se usó como muestra patrón.
Después de incubar la solución de reacción preparada anteriormente a 37 °C durante 15 minutos, se añadió una porción de 20 j l de la solución a 180 j l de acetonitrilo enfriado (que contenía warfarina que sirve como sustancia de patrón interno) para detener la reacción. Se agitó una porción de 20 j l de esta solución con 180 j l de una solución acuosa de acetonitrilo al 50 % sobre una placa equipada con un filtro de desproteinización, seguido de filtración por succión y el filtrado se usó como muestra de reacción.
La relación residual (%) se calculó como se indica a continuación. Se inyectó 1 j l de la solución de muestra en un CL-EM/EM (Discovery Max, fabricado por Thermo Scientific, Inc.) y el valor obtenido dividiendo la relación del área de pico de la muestra de reacción (área de pico del compuesto de ensayo/área de pico de la sustancia de patrón interno) entre la relación del área de pico de la muestra patrón se multiplicó por 100.
Los resultados se muestran en la tabla 3. Como es evidente a partir de la tabla 3, se observó que el compuesto de la presente invención representado por los compuestos mostrados en la tabla 3 tiene una elevada estabilidad frente a los microsomas hepáticos humanos y tiene una excelente estabilidad metabólica.
[Tabla 3]
Tabla 3
Figure imgf000050_0001
(5) Evaluación de la acción en la corriente de IKr de hERG
Mediante el uso de células HEK293 que expresan un gen relacionado con éter a go-go humano (hERG), se midió la corriente de cola máxima de la corriente de IKr de hERG inducida por un pulso de repolarización posterior a un pulso de despolarización mediante un método de pinzamiento zonal y se calculó el porcentaje de cambio (relación de supresión) después de 10 minutos desde la aplicación de una sustancia de ensayo con respecto a la corriente máxima de cola antes de la aplicación de la sustancia de ensayo (véase, Biophysical Journal, vol. 74, págs. 230-241 (1998)).
La actividad inhibidora al 50 % del canal hERG de cada uno de los compuestos producidos en los ejemplos 4(4), 12, 12(5) y 42 fue >10 jM . Como se representa mediante los compuestos anteriormente mencionados, se observó que el compuesto de la presente invención es un compuesto que tiene una baja probabilidad de prolongar el intervalo QT a causa de un fármaco y por tanto, tiene una excelente seguridad.
[Ejemplos de formulación]
A continuación se mostrarán ejemplos de formulación representativos para su uso en la presente invención.
Ejemplo de formulación 1
Los siguientes componentes respectivos se mezclan mediante un método convencional, seguido de la formación de comprimidos, mediante el que se obtienen 10.000 comprimidos que contienen 10 mg del principio activo por comprimido:
• 1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea (100 g);
• carmelosa cálcica (agente disgregante) (20 g);
• estearato de magnesio (lubricante) (10 g); y
• celulosa microcristalina (870 g).
Ejemplo de formulación 2
Los siguientes componentes respectivos se mezclaron mediante un método convencional, seguido de filtración a través de un filtro de extracción de polvo y se usó una porción de 5 ml para rellenar ampollas y las ampollas se sometieron a esterilización por calor en un autoclave, mediante lo que se obtienen 10.000 ampollas que contienen 20 mg del principio activo por ampolla:
• 1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea (200 g);
• manitol (2 kg); y
• agua destilada (50 l).
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención tiene una toxicidad lo suficientemente baja y puede usarse de manera segura como producto farmacéutico y es útil como agente terapéutico para una enfermedad relacionada con el canal KCNQ2-5.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[Fórmula química 1]
Figure imgf000052_0001
(en la que R1 es (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4; R2 es (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con un halógeno; R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un halógeno o (3) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con un halógeno; R7 y R8 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un halógeno, (3) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con un halógeno o (4) un grupo alcoxi C1-4 que puede estar sustituido con un halógeno, con la condición de que R7 y R8 no sean simultáneamente un átomo de hidrógeno; Y es (1) un enlace, (2) -NH- o (3) -O-; Z es (1) un enlace, (2) -NR12- o (3) -O-; R12 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con un halógeno o (3) un grupo acilo C2-5 que puede estar sustituido con un halógeno; R10 y R11 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con un halógeno o un grupo hidroxi; n es un número entero de 1 a 4 y cuando n es de 2 a 4, una pluralidad de R10 o una pluralidad de R11 pueden ser iguales o diferentes entre sí; R9 es (1) un anillo A, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) un grupo alquenilo C2-4, (4) un grupo alquinilo C2-4, (5) -grupo alquileno C1-4-anillo A, (6) -grupo alquenileno C2-4-anillo A, (7) -grupo alquinileno C2-4-anillo A, (8) -anillo B-anillo C, (9) - anillo B-grupo alquileno C1-4-anillo C, (10) -anillo B-grupo alquenileno C2-4-anillo C, (11) -anillo B-grupo alquinileno C2-4-anillo C o (12) -anillo B-O-anillo C, donde el grupo alquilo, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo, el grupo alquileno, el grupo alquenileno o el grupo alquinileno pueden estar sustituidos, cada uno, con un halógeno o un grupo hidroxi; el anillo A es (1) un cicloalcano C3-8, (2) un heterocicloalcano de 3 a 8 miembros, (3) un anillo carbocíclico insaturado monocíclico o bicíclico C3-12 que puede estar parcialmente saturado o (4) un heterociclo insaturado monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre o el heterociclo que puede estar parcialmente saturado; el anillo B y el anillo C son cada uno independientemente (1) un cicloalcano monocíclico C3-8, (2) un heterocicloalcano monocíclico de 3 a 8 miembros, (3) un anillo carbocíclico monocíclico insaturado C3.7 o el anillo carbocíclico que puede estar parcialmente insaturado o (4) un heterociclo monocíclico insaturado de 3 a 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre o el heterociclo que puede estar parcialmente saturado; donde el anillo A, el anillo B y el anillo C pueden estar cada uno sustituido de manera independiente con uno a cinco R13 y cuando está presente una pluralidad de R13, los R13 pueden ser iguales o diferentes entre sí; R13 es (1) un halógeno, (2) un grupo hidroxi, (3) un grupo ciano, (4) un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un halógeno o un grupo hidroxi, (5) un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con un halógeno o un grupo hidroxi o (6) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C2-5).
2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es un átomo de hidrógeno.
3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde Y es -NH- u -O-.
4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Z es un enlace u -O-.
5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo trifluorometilo.
6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es (1) 1 -(4,6-dicloro-1 -hidroxi-1 -metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea, (2) 1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-(4-fluorobencil)urea, (3) 1-[4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea, (4) 1 -[4,6-dicloro-1 -hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]urea o (5) 1 -(4,6-dicloro-2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-fluorobencil)urea.
7. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es 1-[(1R)- 4,6-dicloro-1-hidroxM-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]urea o 1-[(1S)-4,6-dicloro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]urea.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad relacionada con los canales KCNQ2-5.
10. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la enfermedad relacionada con los canales KCNQ2-5 es disuria.
11. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la disuria es vejiga hiperactiva.
12. Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad relacionada con los canales KCNQ2-5.
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