PT2592081T - Derivado de tetrahidrocarbolina - Google Patents

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Ohata Akira
Nakatani Shingo
Sugiyama Tetsuya
Morimoto Takashi
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Ono Pharmaceutical Co
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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADO DE TETRAHIDROCARBOLINA
[CAMPO DA TÉCNICA] A presente invenção refere-se a um derivado de tetrahidrocarbolina tendo a atividade inibitória de ENPP2, um sal do mesmo ou um solvato do mesmo (doravante no presente documento, referido como o presente composto) bem como a utilização do mesmo.
[ANTECEDENTES DA TÉCNICA] 0 distúrbio de excreção urinária é um distúrbio no qual a urina se torna difícil de ser excretada, e a causa do mesmo é a redução da contração da bexiga devido a bexiga neurogénica, opressão da uretra devido a prostatomegalia ou semelhantes. Nos principais países desenvolvidos, é afirmado que inclusive o número de pacientes com distúrbio de excreção urinária acompanhada por prostatomegalia excedem pelo menos 15 milhões. Atualmente, um principal fármaco para o distúrbio de excreção urinária são antagonistas al, mas é relatado que em cerca de metade destes, a eficácia de fármaco é insuficiente, e o efeito é atenuado devido a utilização a longo prazo. Contudo, sob as atuais circunstâncias, o desenvolvimento de um terapêutico eficaz nestes pacientes não é suficiente.
Entretanto, a ENPP2 (Ectonucleótido
Pirofosfatase/Fosfodiesterase 2) é também denominada
Autotaxina ou Liso-PLD, e é uma enzima que produz ácido lisofosfatídico (doravante, abreviado como LPA) que é um lisofosfolípido, no sangue (veja-se o Documento de Não Patente 1). Dado que a ENPP é altamente expressa em vários tecidos cancerosos, e promove a mobilidade de uma célula cancerígena, foi considerada como uma molécula envolvida na metástase ou infiltração do cancro no início (veja-se o Documento de Não Patente 2), mas foi mais tarde confirmada como sendo uma enzima principal produzindo LPA, e foram relatadas possibilidades de envolvimento numa variedade de funções fisiológicas nas quais a LPA está envolvida, (veja-se o Documento de Não Patente 3, e veja-se o Documento de Patente 1) . Por exemplo, dado que o LPA está envolvido na contração da próstata ou uretra, existe uma possibilidade de que a ENPP2 que é uma enzima produtora do mesmo se torne num novo alvo de tratamento do distúrbio de excreção urinária. Contudo, a utilização como um fármaco para o distúrbio de excreção urinária não é mostrado em absoluto nos documentos da técnica anterior relativos a um inibidor de ENPP que foram previamente relatados, por exemplo, Documentos de Não Patente 4 a 6, Documento de Patente 2 relativo a um derivado de imidazol, Documento de Patente 3 relativo a derivados de piperidina e piperazina, e Documento de Patente 4 relativo a um derivado de tiazol.
Por outro lado, como a técnica anterior relativa ao presente composto, existem os seguintes. Isto é, um agente antibacteriano tendo a atividade inibitória de fosfopanteteinoadeniltransferase (PPAT) consistindo num composto representado pela fórmula geral (A):
(em que o anel Aa representa um grupo arilo ou heteroarilo no qual um átomo do anel substituível arbitrário pode ser substituído, JA representa -NR2A' - etc. (em que R2A' representa aralquilo opcionalmente substituído etc.), R3A representa um átomo de hidrogénio etc., LA representa -(CO) - etc., R4A representa um grupo C1-C8 alifático etc., um grupo representado por R4A é substituído por - (CO)0RA etc, (em que RA representa um átomo de hidrogénio etc.) e RdA w R6A representam cada um um átomo de hidrogénio etc. (extrato de uma parte de definições de grupos)) (veja-se o Documento de Patente 5) , um antagonista de recetor de benzodiazepina mitocondrial (MBR) consistindo num composto representado pela fórmula geral (B):
;b) (em que o anel A2B representa um heterociclo contendo azoto monocíclico, o anel A3B representa um anel de carbono monocíclico ou um anel heterocíclico monocíclico, uma pluralidade de R1Bs representam cada um independentemente um substituinte, R2B representa um átomo de hidrogénio ou um substituinte, tB e sB representam cada um um número inteiro de 0 a 5, uma soma de tB e sB é 5 ou menor, J13 representa um átomo de carbono tendo opcionalmente um substituinte etc., J2B, J3B, J4B e J5B representam cada um independentemente um átomo de carbono etc., XB, YB e ZE representam cada um independentemente um espaçador no qual o número atómico de uma cadeia principal é 1 a 3 etc., e Bb representa um grupo hidrocarboneto tendo opcionalmente um substituinte etc. (extrato de uma parte de definições de grupos)) (veja-se o Documento de Patente 6), um agonista de recetor intranuclear órfão consistindo num composto representado pela fórmula geral (D):
(em que AD representa -N(R9D) - etc., R1D e R2D representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio etc., R3D representa -C (0) R10d (em que R10D representa um átomo de hidrogénio etc.) etc., R4D, RaD, R6D e R7D representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio etc.,R8Ds representam cada um um átomo de halogénio, -C (0) 0R23d (em que R“3D representa um átomo de hidrogénio etc.) ou -R27D (em que ΙΓ representa opcionalmente alquilo substituído etc.) e R9d representa opcionalmente alquilo substituído etc. (extrato de uma parte de definições de grupos)) (veja-se o Documento de Patente 7) , um inibidor de fator Xa consistindo num composto representado pela fórmula geral (E) :
(em que RlaE, RlbE, RlcE e RldE representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, um halogénio ou um grupo Cl-4 alquilo etc., R2E e R3E são tomados juntos para formar -CH2-CH2-N (-CO-R20E) -CH2- (em que R20e é fenilo, fenil-Cl-4 alquilo-, piridilo ou piridil-Cl-4 alquilo-, fenilo é substituído com R15aE, e piridilo pode ser substituído com R14“ no seu átomo de azoto) , AE representa -Cl-4 alquilo- etc., e R4E representa fenilo tendo um substituinte ou piridilo opcionalmente tendo um substituinte etc. (extrato de uma parte de definições de grupos)) (veja-se o Documento de Patente 8) e um intermediário de síntese de uma colecistoquinina ou agente de ligação de recetor de gastrina consistindo num composto representado pela fórmula geral (G):
(em que U1G representa -CH2- etc., VlG representa -N (C0R4G) -etc. (em que R4G representa um grupo arilo tendo opcionalmente um substituinte ou um grupo arilalquilo tendo opcionalmente um substituinte etc.), ZG representa -Cl-3 alquilo-R8G etc. (em que R8G representa um grupo fenilo tendo opcionalmente um substituinte), R3G representa um halogénio ou um grupo alquilo etc., RG representa um grupo alquilo Cl-3, e 11G e pG representam cada um um número inteiro de 0 a 3 (extrato de uma parte de definições de grupos)) (veja-se o Documento de Patente 9).
Adicionalmente, como a técnica anterior relativa ao presente composto, existem um inibidor de PDE (veja-se os Documentos de Patente 10 a 15) , um antagonista de recetor de histamina (veja-se o Documento de Patente 16) , um antagonista de 5-HT2 (veja-se o Documento de Patente 17) , um antagonista de histamina H3 (veja-se o Documento de Patente 18), um antagonista de 5-HT6 (veja-se o Documento de Patente 19), um inibidor de PPAT (veja-se o Documento de Patente 20) , um inibidor de HDAC (veja-se o Documento de Patente 21) , um inibidor de sPLA2 (veja-se o Documento de Patente 22) , um inibidor de farnesiltransferase (veja-se o Documento de Patente 23) , um inibidor de enzima de conversão de angiotensina II (veja-se o Documento de Patente 24) , um antagonista de EDG-5 (veja-se o Documento de Patente 25), um inibidor de PTPase (veja-se o Documento de Patente 26), um inibidor de ADAM-TS (veja-se o Documento de Patente 27) , um agente anti cancro (veja-se o Documento de Patente 28), um inibidor de proteína associada a quinesina (veja-se o Documento de Patente 29), um inibidor de FabI (veja-se o Documento de Patente 30), um derivado de melatonina (veja-se o Documento de Patente 31), um inibidor de expressão de VEGF (veja-se o Documento de Patente 32) e um antagonista de recetor de insulina (veja-se o Documento de Patente 33) etc.
Seefeld et al., Bioinorganic and Medical Chemistry Letters, 2001, vol. 11, págs. 2241-2244, divulgam inibidores da proteína redutase portadora de enoil acilo bacteriano (FabI): 1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]indóis 2,9-dissubstituídos como agentes antibacterianos potenciais.
Bhonsle e Huddler, Chemical Engineering
Communications, (2008, vol. 194, n.° 11, pãgs. 1396-1423, divulgam um método inovador de minar conformações QSPR-relevantes incluindo em relação a inibidores da proteína redutase portadores de enoil acilo (FabI).
Zhang et al., Tetrahedron Letters, (1993, vol. 34, n.° 33, págs. 5239-5242, divulgam métodos oxidativos para promover reações de ciclização do catião imínio.
Contudo, o presente composto não é descrito na técnica anterior, e não é sugerido que um composto descrito em cada técnica anterior tenha a atividade inibitória de ENPP2 ou a sua eficácia no distúrbio de excreção urinária devido a LPA.
[DOCUMENTOS DA TÉCNICA ANTERIOR] [DOCUMENTOS DE PATENTE] [Documento de Patente 1] Publicação Internacional N.0 02/062389 [Documento de Patente 2] Publicação Internacional N.° 09/046804 [Documento de Patente 3] Publicação Internacional N.° 09/046841 [Documento de Patente 4] Publicação Internacional N. 0 09/046842 [Documento de Patente 5] Publicação Internacional N. 0 04/968802 [Documento de Patente 6] Publicação Internacional N.° 04/113300 [Documento de Patente 7] Publicação Internacional N.° 03/099821 [Documento de Patente 8] Publicação Internacional N.° 99/033800 [Documento de Patente 9] Publicação Internacional N.° 97/032860 [Documento de Patente 10] Publicação Internacional N. 0 02/064590 [Documento de Patente 11] Publicação Internacional N. 0 02/064591 [Documento de Patente 12] Publicação Internacional N. 0 00/012076 [Documento de Patente 13] Publicação Internacional N.0 02/088123 [Documento de Patente 14] Publicação Internacional N. 0 01/087038 [Documento de Patente 15] Publicação Internacional N.° 02/098875 [Documento de Patente 16] Publicação Internacional N.° 09/055828 [Documento de Patente 17] Patente U.S. N.0 6350757 [Documento de Patente 18] Publicação Internacional N. 0 09/003003 [Documento de Patente 19] Publicação Internacional N.° 07/028460 [Documento de Patente 20] Publicação Internacional N.° 09/102377 [Documento de Patente 21] Publicação Internacional N.0 04/113336 [Documento de Patente 22] Publicação Internacional N.° 00/037022 [Documento de Patente 23] Publicação de Pedido de Patente Europeia N.° 675112 [Documento de patente 24] JP-A-60-246385 [Documento de Patente 25] Publicação Internacional N.0 04/002531 [Documento de Patente 26] Publicação Internacional N. 0 03/033496 [Documento de Patente 27] Publicação Internacional N.° 01/087883 [Documento de Patente 28] Publicação Internacional N. 0 08/103470 [Documento de Patente 293 Publicação Internacional N.° 05/070930 [Documento de Patente 30] Publicação Internacional N.° 00/072846 [Documento de Patente 31] Publicação Internacional N.°, 95/026723 [Documento de Patente 32] Publicação Internacional N. ° 06/058088 [Documento de Patente 33] Publicação Internacional N.°, 00/016798
DOCUMENTOS DE NÃO PATENTE
[Documento de Não Patente 1] Journal of Cell Biology, (2002, vol. 158. págs. 227-233 [Documento de Não Patente 2] Journal of Biological
Chemistry, (2004, vol. 279, 17a publicação, págs. 17634- 17639 [Documento de Não Patente 3] Biochim Biophys Acta., (2008, 1781a publicação, vol. 9, págs. 513-518 [Documento de Não Patente 4] Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters, (2007, vol. 17, 6a publicação, págs. 1634-1640 [Documento de Não Patente 5] Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics, (2008, vol. 327, 3a publicação, págs. 809-19 [Documento de Não Patente 6] Biochimica et Biophysica Acta, (2008, vol. 1781, 9a publicação, págs. 588-94 [DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO] [PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO]
Um objeto da presente invenção é desenvolver um composto tendo a atividade inibitória sobre ENPP2 que é um alvo diferente daquele dos fármacos existentes de modo a proporcionar um fármaco útil para um paciente com distúrbio de excreção urinaria para o qual os fármacos existentes têm efeito insuficiente.
[MEIOS PARA A RESOLUÇÃO DOS PROBLEMAS]
Os presentes inventores prestaram atenção a ENPP2 como um novo alvo para prevenir ou tratar o distúrbio de excreção urinária ou melhorar os sintomas do mesmo, e estudaram intensivamente de modo a encontrar um composto inibitório do mesmo e, como um resultado, encontraram compostos representados pela formula geral (I) . Adicionalmente, os presentes inventores constataram que esses compostos são eficazes na prevenção ou tratamento do distúrbio de excreção urinária ou na melhoria dos sintomas do mesmo, resultando na concretização da presente invenção. Isto é, são revelados os seguintes compostos: [1] Um composto representado pela fórmula geral (I):
(em que X1 representa um átomo de halogénio, um grupo alquilo Cl-4, um grupo alcoxi Cl-4, um grupo haloalquilo Cl-4, um grupo haloalcoxi Cl-4, um grupo carboxilo, um grupo ciano, um grupo alquilssulfonilo Cl-3, um grupo carbamoilo ou
em que, o anel As representa um monociclo de 5 a 7 membros, E representa uma ligação, um grupo metileno ou um átomo de oxigénio, R'1”1 representa um átomo de halogénio, um grupo alquilo Cl-4, um grupo alcoxi Cl-4, um grupo haloalquilo Cl-4 ou um grupo haloalcoxi Cl-4, e m representa um número inteiro de 0 a 3, contanto que os grupos representados por uma pluralidade de R1'1s possam ser os mesmos ou diferentes, respetivamente, R-" representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo alquilo Cl-4, um grupo alcoxi Cl-4 ou um grupo haloalquilo Cl-4, R3 representa um grupo alquilo Cl-4, R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-4, o anel A representa (i), um anel de carbono C3-7 monocíclico, (ii) um anel de carbono C8-10 bicíclico, (iii) um heterociclo de 4 a 7-membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre ou (iv) um anel heterocíclico bicíclico de 8 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, X representa um átomo de azoto ou um átomo de carbono, T representa uma ligação ou um grupo alquileno Cl-4 linear, um grupo alquenileno C2-4 ou um grupo alquinileno C2-4, opcionalmente substituído com um ou dois R5 (nos grupos, R5 representa um grupo alquilo Cl-4, um grupo hidroxi ou um grupo amino), U representa (i) um grupo metileno, (ii) um átomo de oxigénio, (iii) -NRfe- (no grupo, R° representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo Cl-4) ou (iv) um monociclo de 3 a 7 membros, um anel de carbono com ponte C5-10 ou um anel heterocíclico com ponte de 5 a 10 membros, opcionalmente substituído com um a cinco de R' (nos grupos, R; representa um átomo de halogénio, um grupo alquilo Cl-4, um grupo hidroxi, um grupo oxo, um grupo alcoxi Cl-4, um grupo haloalcoxi Cl-4, um grupo ciano ou um grupo benziloxi) , Y representa (i) uma ligação, (ii) um grupo alquileno Cl-3 linear ou um grupo alquenileno C2-3, opcionalmente substituído com um ou dois R8 (nos grupos, R8 representa um grupo metilo) , W representa uma ligação ou um grupo alquileno Cl-3 linear, Z representa um grupo metileno, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre opcionalmente oxidado, q representa um número inteiro de 1 a 4, r representa um número inteiro de 0 a 5, e t representa um número inteiro de 0 a 2, contanto que os grupos representados por uma pluralidade de R1s, R2s , R3s , Ras, R7s e R8s possam ser os mesmos ou diferentes, respetivamente, e dois R3s e dois Rbs ligados ao mesmo átomo de carbono possam ser tomados em conjunto com um átomo de carbono ao qual estão ligados, para formar um cicloalquilo C3-5, um sal do mesmo ou um solvato do mesmo, em que o comoosto não é
[2] 0 composto de acordo com [1] mencionado acima, que é representado pela fórmula geral (II):
em que R3a e R3b representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, e outros símbolos são conforme definido em [1] mencionado acima, contanto que R3a e R3b possam ser tomados em conjunto com um átomo de carbono ao qual estão ligados, para formar ciclopropilo.
[3] 0 composto de acordo com [1] ou [2] mencionados acima, em que Y é um grupo alquileno Cl-3 opcionalmente substituído com um ou dois R8s (no grupo, R8 é conforme definido em [1] mencionado acima).
[4] 0 composto de acordo com qualquer um de [1] a [3] mencionados acima, em que X ê um átomo de azoto.
[5] 0 composto de acordo com qualquer um de [1] a [3] mencionados acima, em que X é um átomo de carbono.
[6] 0 composto de acordo com qualquer um de [1] a [5] mencionados acima, em que R4 ê um átomo de hidrogénio.
[7] 0 composto de acordo com [6] mencionado acima, que é representado pela
fórmula geral (IV-2): em que U1 representa um monociclo de 5 a 7 membros ou um anel de carbono com ponte C5-10, opcionalmente substituído com um a cinco R7s (nos grupos, R7 é conforme definido em [1] mencionado acima) , Y1 representa um grupo metileno ou um grupo etileno, opcionalmente substituído com um ou dois R8s, T1 representa uma ligação ou um grupo metileno ou um grupo etileno, opcionalmente substituído com um ou dois Rbs, e outros símbolos são conforme definido em [1] e [2] mencionados acima.
[8] 0 composto de acordo com o [7] mencionado acima, em que Y1 é um grupo metileno não substituído, e T1 ê uma ligação ou um grupo metileno não substituído.
[9] 0 composto de acordo com qualquer um de [1] a [8] mencionados acima, em que o anel de carbono com ponte C5-10 no anel de carbono com ponte C5-10 opcionalmente substituído com um a cinco R7s é biciclo [2.2.1]heptano ou biciclo[2.2.2]octano.
[10] 0 composto de acordo com o [7] ou [8] mencionado acima, em que o monociclo de 5 a 7 membros no monociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído com um a cinco R7s é (i) um anel de carbono monocíclico C5-7 ou (ii) um anel heterocíclico monocíclico de 5 a 7 membros contendo um a quatro átomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre.
[11] 0 composto de acordo com o [10] mencionado acima, em que o anel de carbono monocíclico C5-7 é (i) um carbociclo aromático monocíclico C5-7 ou (ii) um carbociclo não aromático monocíclico C5-7.
[12] 0 composto de acordo com o [11] mencionado acima, em que o carbociclo aromático monocíclico C5-7 é benzeno, e o carbociclo não aromático monocíclico C5-7 é ciclopentano ou ciclohexano.
[13] 0 composto de acordo com o [10] mencionado acima, em que o monociclo de 5 a 7 membros no monociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído com um a cinco R7s é (i) um anel heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 7 membros contendo um a quatro átomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, ou (ii) um anel heterocíclico não aromático de 5 a 7-membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre.
[14] 0 composto de acordo com o [6] mencionado acima, que é representado pela fórmula geral (IV-3):
em que todos os símbolos são conforme definido em [1] a [7] mencionados acima.
[15] 0 composto de acordo com o [6] mencionado acima, que é representado pela fórmula geral (V):
em que U2 representa um grupo metileno, um átomo de oxigénio ou -NR6-, R5a e R5d representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, e outros símbolos são conforme definido em [1] mencionado acima, contanto que RSa e Rbb possam ser tomados em conjunto com um átomo de carbono ao qual estão ligados, para formar ciclopropilo.
[16] 0 composto de acordo com qualquer um de [1] a [15] mencionados acima, em que o anel A é (i) um anel heterocíclico monocíclico de 5 a 6-membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre ou (ii) um anel heterocíclico bicíclico de 9 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre.
[17] 0 composto de acordo com qualquer um de [1] a [15] mencionados acima, em que o anel A é um anel de carbono monocíclico C5-6 ou um anel de carbono bicíclico C9-10.
[18] 0 composto de acordo com o [16] mencionado acima, em que o anel heterocíclico monocíclico de 5 a 6-membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre é tiofeno, furano, pirazol, isoxazol, tiazol ou piridina, e o anel heterociclico biciclico de 9 a 10-membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre é benzotiofeno, indol ou imidazopiridina.
[19] 0 composto de acordo com o [17] mencionado acima, em que o anel de carbono monocíclico C5-6 é ciclopentano, ciclohexano, ciclohexeno ou benzeno, e o carbociclo biciclico C9-10 é naftaleno.
[20] A invenção é conforme segue em que o composto representado pela fórmula geral (IV-3) é (1) ácido cis-4-(2-{9-[(2,5-dimetil-l,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxílico, ou (2) ácido rei-[(2R,6S)-4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-2,6-dimetil-l- piperazinil]acético.
[21] 0 composto de acordo com o [18] mencionado acima, em que o composto representado pela fórmula geral (IV-2) é ácido 4-(2-(9-[(5-choro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3' :4,5]pirrolo [2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-2-metilbenzoico.
[22] 0 composto de acordo com o [19] mencionado acima, em que o composto representado pela fórmula geral (IV-2) é: (1) ácido cis-4-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]-2-oxoetil}ciclohexanocarboxílico, (2) ácido trans-4-{2-[9-(2,4-difluorobenzil)- 5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoe t i1}c i c1ohexanocarboxílico, (3) ácido trans-4-{2-[9-(4-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]-2-oxoetil}ciclohexanocarboxílico, (4) ácido 4-{2- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico, (5) ácido 4-{2- [9-(3,5-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico, (6) ácido 4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil} biciclo[2.2.2]octano-l-carboxílico, (7) ácido 4-{2 - [9-(4-clorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-l-carboxílico, (8) ácido 4-{2 - [9-(4-cloro-2-fluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H- pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-l-carboxílico, (9) ácido (1R,3R)-3 -{2 -[9-(4-cloro-2 - fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3' :4,5]pirrolo [2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1,2,2 -trimetilciclopentanocarboxílico, (10) ácido (1R,3R)-3-{2-[9-(4 -fluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1,2,2 -1rimetilciclopentanocarboxílico, (11) ácido (IR,3R)-3-{2-[9-(3-cloro-4- fluorobenzil)-5,6,8,9 -tetrahidro-7H- pirido[4',3’ :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico, (12) ácido 4-{2- [9 - (3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3' : 4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]-2-oxoetilJbiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico, (13) ácido 4-{2-[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico, (14) ácido trans-4-{2-[9-(4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxílico, (15) ácido trans-4-{2-[9-(4-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxílico, (16) ácido 2-metoxi-4-{2-OXO-2-[9-(2,4,5- trifluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil}benzoico, (17) ácido 4-{2-[9-(3,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico, (18) ácido 4-{2- [9-(4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico, (19) ácido 4-{2- [9-(4-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico, ou (20) ácido 4-{2-[9-(3,5-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-metoxibenzoico.
[23] 0 composto de acordo com o [19] mencionado acima, em que o composto representado pela fórmula geral (V) é ácido 6- [9-{3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico.
[24] É também divulgada uma composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula geral (I) conforme definido no [1] mencionado acima, um sal do mesmo ou um solvato do mesmo como um ingrediente ativo. São também divulgados os seguintes compostos.
[25] Um composto representado pela fórmula geral (I) conforme definido no [1] mencionado acima, um sal do mesmo ou um solvato do mesmo para utilização na prevenção ou tratamento do distúrbio de excreção urinária e/ou melhoria dos sintomas do mesmo.
[26] Um composto representado pela fórmula geral (I) conforme definido em [1] mencionado acima, um sal do mesmo ou um solvato do mesmo para utilização na prevenção e/ou tratamento do cancro, pneumonia intersticial ou fibrose pulmonar, escleroderma, dor, fibromialgia ou artrite reumatoide.
[27] 0 composto de acordo com o [25] mencionado acima, em que o distúrbio de excreção urinária é um distúrbio de excreção urinária acompanhado com prostatomegalia.
[2 8] 0 composto de acordo com o [2 5] mencionado acima, em que a pressão interna da uretra é reduzida. [2 9] 0 composto de acordo com o [2 5] mencionado acima, em que o sintoma acompanhado pelo distúrbio de excreção urinária é o abrandamento do fluxo urinário, divisão do fluxo urinário, interrupção do fluxo urinário, atraso da micção, esforço durante a micção e/ou gotejamento terminal.
[31] Um agente redutor da pressão interna da uretra, contendo o composto representado pela fórmula geral (I) conforme definido em [1] mencionado acima, um sal do mesmo ou um solvato do mesmo ou um profármaco do mesmo como um ingrediente ativo.
[32] 0 composto de acordo com o [25] mencionado acima, em que o composto representado pela fórmula geral (I) conforme definido em [1] mencionado acima, um sal do mesmo ou um solvato do mesmo é administrado em cominação com um bloqueador de al, um inibidor de 5a-redutase, um agente anti androgénico e/ou um inibidor da acetilcolinesterase.
[EFEITO DA INVENÇÃO] 0 presente composto é um agente eficaz para prevenir ou tratar o distúrbio de excreção urinária, particularmente, um distúrbio de excreção urinária acompanhado por prostatomegalia e/ou melhorar os sintomas dos mesmos.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Fig.l mostra a ação (média + desvio padrão (n = 3 a 6)) do presente composto (composto descrito no Exemplo 3) sobre a pressão interna da uretra de um rato sob anestesia com uretano. A Fig.2 mostra a ação do presente composto (composto descrito no Exemplo 31 (24)) sobre a pressão interna da uretra de um rato sob anestesia com uretano.
[DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO] A presente divulgação será explicada em detalhe abaixo.
Na presente memória descritiva, exemplos do átomo de halogéneo incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo.
Na presente memória descritiva, exemplos do grupo Cl-3 alquilo incluem um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo n-propilo e um grupo isopropilo.
Na presente memória descritiva, exemplos do grupo Cl-4 alquilo incluem um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo n-propilo, um grupo isopropilo, um grupo n-butilo, um grupo isobutilo, um grupo see-butilo e um grupo terc-butilo.
Na presente memória descritiva, o grupo C2-3 alquenileno refere-se a um grupo etenileno e um grupo propenileno.
Na presente memória descritiva, o grupo C2-4 alquenileno refere-se a um grupo etenileno, um grupo propenileno e um grupo butenileno.
Na presente memória descritiva, o grupo C2-3 alquinileno refere-se a um grupo etinileno e um grupo propinileno.
Na presente memória descritiva, o grupo C2-4 alquinileno refere-se a um grupo etinileno, um grupo propinileno e um grupo butinileno.
Na presente memória descritiva, exemplos do grupo Cl-3 alcoxi incluem um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo n-propoxi, um grupo isopropoxi e semelhantes.
Na presente memória descritiva, exemplos do grupo Cl-4 alcoxi incluem um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo n-propoxi, um grupo isopropoxi, um grupo n-butoxi, um grupo isobutoxi, um grupo sec-butoxi, um grupo terc-butoxi e semelhantes.
Na presente memória descritiva, exemplos do grupo Cl-3 alquileno linear incluem um grupo metileno, um grupo etileno e um grupo n-propileno.
Na presente memória descritiva, exemplos do grupo Cl-4 alquileno linear incluem um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo n-propileno e um grupo n-butileno.
Na presente memória descritiva, exemplos do grupo Cl-3 haloalquilo incluem um grupo fluorometilo, um grupo clorometilo, um grupo cromometilo, um grupo iodometilo, um grupo difluorometilo, um grupo trifluorometilo, um grupo 1-fluoroetilo, um grupo 2-fluoroetilo, um grupo 2-cloroetilo, um grupo pentafluoroetilo, um grupo 1-fluoropropilo, um grupo 2-cloropropilo, um grupo 3-fluoropropilo, um grupo 3- cloropropilo e semelhantes.
Na presente memória descritiva, exemplos do grupo Cl-4 haloalquilo incluem um grupo fluorometilo, um grupo clorometilo, um grupo bromometilo, um grupo iodometilo, um grupo difluorometilo, um grupo trifluorometilo, um grupo 1-fluoroetilo, um grupo 2-fluoroetilo, um grupo 2-cloroetilo, um grupo pentafluoroetilo, um grupo 1-fluoropropilo, um grupo 2-cloropropilo, um grupo 3-fluoropropilo, um grupo 3-cloropropilo, um grupo 4,4,4-trifluorobutilo, um 4-bromobutilo e semelhantes.
Na presente memória descritiva, exemplos do grupo Cl-3 haloalcoxi incluem um grupo trifluorometoxi, um grupo triclorometoxi, um grupo clorometoxi, um grupo bromometoxi, um grupo fluorometoxi, um grupo iodometoxi, um grupo difluorometoxi, um grupo dibromometoxi, um grupo 2-cloroetoxi, um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, um grupo 2,2,2-tricloroetoxi, um grupo 3-bromopropoxi, um grupo 3-cloropropoxi, um grupo 2,3-dicloropropoxi e semelhantes.
Na presente memória descritiva, exemplos do grupo Cl-4 haloalcoxi incluem um grupo trifluorometoxi, um grupo triclorometoxi, um grupo clorometoxi, um grupo bromometoxi, um grupo fluorometoxi, um grupo iodometoxi, um grupo difluorometoxi, um grupo dibromometoxi, um grupo 2-cloroetoxi, um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, um grupo 2,2,2-tricloroetoxi, um grupo 3-bromopropoxi, um grupo 3-cloropropoxi, um grupo 2,3-dicloropropoxi, um grupo 1-fluorobutoxi, um grupo 4 -fluorobutoxi, um grupo 1-clorobutoxi e semelhantes.
Na presente memória descritiva, exemplos do grupo Cl-3 alquilssulfonilo incluem um grupo metilssulfonilo, um grupo etilssulfonilo, um grupo propilssulfonilo e semelhantes.
Na presente memória descritiva, exemplos do grupo C3-5 cicloalquilo incluem um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo e um grupo ciclopentilo.
Na presente memória descritiva, exemplos do "anel de carbono monocíclico C3-7" representado pelo anel A incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benzeno, cicloheptano, ciclohepteno, cicloheptadieno e semelhantes, exemplos do "anel de carbono monocíclico C5-6" incluem ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benzeno e semelhantes, exemplos do "anel de carbono bicíclico C8-10" incluem pentaleno, perhidropentaleno, indeno, perhidroindeno, indano, azuleno, perhidroazuleno, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno e semelhantes, e exemplos do "anel de carbono bicíclico C9-10" incluem indeno, perhidroindeno, indano, azuleno, perhidroazuleno, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno e semelhantes.
Entretanto, na presente memória descritiva, exemplos do "anel heterocíclico monocíclico de 4 a 7-membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre" representado pelo anel A incluem azetidina, oxetano, tietano, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolina, pirrolidina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, imidazol, pirazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, tetrazolina, tetrazolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dioxolano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piridina, oxazina, tiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolino, pirazina, pirimidina, piridazina, oxadiazina, tiadiazina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, pirano, dihidropirano, t e t rahi drop i rano, oxatiano, dioxano, tiopirano, dihidrothiopirano, tetrahidrotiopirano, ditiano, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadi azepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, pe rh i drooxa z ep i na, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina e semelhantes, e exemplos do "anel heterociclico monoclelico de 5 a 6-membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre" incluem pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolina, pirrolidina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, imidazol, pirazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, tetrazolina, tetrazolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dioxolano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piridina, oxazina, tiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolino, pirazina, pirimidina, piridazina, oxadiazina, tiadiazina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, oxatiano, dioxano, tiopirano, dihidrothiopirano, tetrahidrotiopirano, ditiano e semelhantes .
Na presente memória descritiva, exemplos do "anel heterocíclico bicíclico de 8 a 10-membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre" representado pelo anel A incluem tienopirazol, tienoimidazol, pirazolotiazol, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, i sobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, purina, benzoxazol, benzotiazol, benzoimidazol, imidazopiridina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobenzoimidazol, perhidrobenzoimidazol, dioxaindano, benzoditiolano, ditianaftaleno, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, cromeno, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, benzodioxano, cromano, benzoditiano e semelhantes, e exemplos do "anel heterociclico biciclico de 9 a 10-membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre" representado pelo anel A incluem indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, purina, benzoxazol, benzotiazol, benzoimidazol, imidazopiridina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobenzoimidazol, perhidrobenzoimidazol, dioxaindano, benzoditiolano, ditianaftaleno, quinolina, i soquinolina, quinolizina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, crorneno, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroi soquinolina, perhidroi soquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, benzodioxano, cromano, benzoditiano e semelhantes .
Na presente memória descritiva, exemplos do "monociclo de 3 a 7 membros" do "monociclo de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um a cinco R7s" representado por U incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclobuteno, ciclobutadieno, oxirano, aziridina, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, c i c1ohexadi eno, benzeno, cicloheptano, ciclohepteno, c i cloheptadieno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolina, pirrolidina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, imidazol, pirazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, tetrazolina, tetrazolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dioxolano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piridina, oxazina, tiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidrooxaz ina, tetrahidrooxazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolino, pirazina, pirimidina, piridazina, oxadiazina, tiadiazina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiadiazina. tetrahidrotiadiazina, pirano, dihidropirano, t e t rahi drop i rano, oxatiano, dioxano, tiopirano, dihidrothiopirano, tetrahidrotiopirano, ditiano, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadiazepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina e semelhantes .
Na presente memória descritiva, exemplos do "monociclo de 5 a 7 membros" do "monociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído com um a cinco R;s" representado por U1 incluem ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benzeno, cicloheptano, ciclohepteno, cicloheptadieno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolina, pirrolidina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, imidazol, pirazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, tetrazolina, tetrazolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dioxolano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piridina, oxazina, tiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidrooxaz ina, tetrahidrooxazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolino, pirazina, pirimidina, piridazina, oxadiazina, tiadiazina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, oxatiano, dioxano, tiopirano, dihidrothiopirano, tetrahidrotiopirano, ditiano, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadi azepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidro tiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina e semelhantes.
Na presente memória descritiva, quando o "monociclo de 3 a 7 membros" no "monociclo de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um a cinco R7s" representado por U é um "anel de carbono monocíclico C3-7", exemplos do "anel de carbono monocíclico C3-7" incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclobuteno, ciclobutadieno, ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benzeno, cicloheptano, ciclohepteno e cicloheptadieno, entre os quais, exemplos do anel de carbono aromático monocíclico C3-7 incluem benzeno e exemplos do "anel de carbono não aromático monocíclico C3-1" incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclobuteno, ciclobutadieno, ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptano, ciclohepteno e cicloheptadieno.
Na presente memória descritiva, quando o "monociclo de 5 a 7 membros" no "monociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído com um a cinco R7s" representado por U ou U1 é um "anel de carbono monocíclico C5-7", exemplos do "anel de carbono monocíclico C5-7" incluem ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benzeno, cicloheptano, ciclohepteno e cicloheptadieno, entre os quais, exemplos do anel de carbono aromático monocíclico C5-7 incluem benzeno e exemplos do "anel de carbono não aromático monocíclico C5-1" incluem ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptano, ciclohepteno e cicloheptadieno.
Na presente memória descritiva, quando o "monociclo de 3 a 7 membros" no "monociclo de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um a cinco R7s" representado por U é um "anel heterocíclico monocíclico de 3 a 7 membros contendo um a quatro átomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre", exemplos do "anel heterocíclico monocíclico de 3 a 7-membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre" incluem oxirano, aziridina, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolina, pirrolidina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, imidazol, pirazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, tetrazolina, tetrazolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dioxolano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piridina, oxazina, tiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolino, pirazina, pirimidina, piridazina, oxadiazina, tiadiazina, dihidropiraz ina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, pirano, dihidropirano, t e t rahi drop i rano, oxatiano, dioxano, tiopirano, dihidrothiopirano, tetrahidrotiopirano, ditiano, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadiazepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina e semelhantes, entre os quais, exemplos do "anel heterocíclico aromático monocíclico de 3 a 7-membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre" incluem pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, pirimidina e piridazina, e exemplos do "anel heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 7 membros" incluem oxirano, aziridina, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, dioxolano, ditiolano, pirano, tiopirano, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropiraz ina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidropirano, tet rahi drop i rano, dihidrothiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrooxaz ina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadi az ina, tet rahi drooxad i a z i na, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, morfolina, tiomorfolino, oxatiano, dioxano, ditiano, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadi azepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina e semelhantes.
Na presente memória descritiva, quando o "monociclo de 5 a 7 membros" no "monociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído com um a cinco R's" representado por U1 é um "anel heterocíclico monocíclico de 5 a 7 membros contendo um a quatro átomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre", exemplos do "anel heterocíclico monocíclico de 5 a 7- membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre" incluem pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolina, pirrolidina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, imidazol, pirazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, tetrazolina, tetrazolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dioxolano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piridina, oxazina, tiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolino, pirazina, pirimidina, piridazina, oxadiazina, tiadiazina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, oxatiano, dioxano, tiopirano, dihidrothiopirano, tetrahidrotiopirano, ditiano, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadiazepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina e semelhantes, entre os quais, exemplos do "anel heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 7-membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre" incluem pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, pirimidina e piridazina, e exemplos do "anel heterocíclico não aromático monocíclico de 5 a 7 membros" incluem pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, dioxolano, ditiolano, pirano, tiopirano, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropiraz ina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidropirano, tet rahi drop i rano, dihidrothiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrooxaz ina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadi az ina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, morfolina, tiomorfolino, oxatiano, dioxano, ditiano, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadi azepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina e semelhantes.
Na presente memória descritiva, exemplos do "anel de carbono com ponte C5-10" no "anel de carbono com ponte C5-10 opcionalmente substituído com um a cinco R7s" representado por U ou U1 incluem biciclo[1.1.1]pentano, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.1]hept-2-eno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[3.1.1]hept-2-eno, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[2.2.2]oct-2-eno, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[3.2.2]nonano, adamantano, noradamantano e semelhantes.
Na presente memória descritiva, exemplos do "anel heterocíclico com ponte de 5 a 10 membros" no "anel heterocíclico com ponte de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com um a cinco R's" representado por U ou U1 incluem azabiciclo[2.1.1]hexano, azabiciclo[2.2.1]heptano, oxabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.1.1]heptano, azabiciclo[3.2.1]octano, oxabiciclo[3.2.1]octano, azabiciclo[2.2.2]octano, diazabiciclo[2.2.2]octano, 1-azatriciclo[3,3.1.13'7]decano, 3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano e semelhantes.
Na presente memória descritiva, o "monociclo de 5 a 7 membros" representado pelo anel As é conforme definido no "monociclo de 5 a 7 membros" representado por U*.
Na presente memória descritiva, exemplos do "átomo de enxofre opcionalmente oxidado" representado por Z incluem um átomo de enxofre, -SO- ou -S02- .
Na presente divulgação, o anel A é preferentemente(i) um anel de carbono monocíclico C3-6 ou (ii) um anel heterocíclico monocíclico de 4 a 6 membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, mais preferentemente(i) um anel de carbono monocíclico C5-6 ou (ii) um anel heterocíclico monocíclico de 5 a 6 membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, adicionalmente preferentemente cicloheptano, ciclohexano, ciclohexeno ou benzeno, ou tiofeno, furano, pirazol, isooxazol, tiazol ou piridina, e mais preferentemente ciclohexano, benzeno, tiofeno, piridina, tiazol ou pirazol.
Na presente divulgação, R1 é preferentemente um átomo de halogénio, um grupo haloalquilo Cl-3 ou um grupo haloalcoxi Cl-3, e mais preferentemente um átomo de halogénio ou um grupo Cl-3 haloalquilo.
Na presente divulgação, Z é preferentemente um grupo metileno.
Na presente divulgação, W é preferentemente uma ligação quando Z é um grupo metileno, e W é um grupo metileno ou um grupo etileno quando Z é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre opcionalmente oxidado.
Na presente divulgação, o "monociclo de 5 a 7 membros" no "monociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído com um a cinco R7s (no grupo, R; é conforme definido acima)" representado por UL é preferentemente um anel de carbono monocíclico C5-7 e um anel heterocíclico não aromático monocíclico de 5 a 7 membros, mais preferentemente benzeno, ciclohexano, ciclopentano, pirrolidina, piperazina e piperidina, e adicionalmente preferentemente benzeno, ciclopentano ou ciclohexano. 0 "anel de carbono com ponte C5-10" no "anel de carbono com ponte C5-10 opcionalmente substituído com um a cinco Rvs" representado por U ou U1 é preferentemente biciclo[2.2.1]heptano ou biciclo[2.2.2]octano.
Na presente divulgação é preferentemente um grupo alquileno Cl-3 opcionalmente substituído com um ou dois R8s (no grupo, R8 é conforme definido acima), mais preferentemente um grupo metileno ou um grupo etileno, opcionalmente substituído com um ou dois R8s (nos grupos, R8 é conforme definido acima), e adicionalmente preferentemente um grupo metileno não substituído.
Na presente divulgação, quando U é um monociclo de 3 a 7 membros, um anel de carbono com ponte C5-10 ou um anel heterocíclico com ponte de 5 a 10 membros, opcionalmente substituído com um a cinco R7s (nos grupos, R' é conforme definido acima), um composto no qual Y é um grupo metileno ou um grupo etileno, opcionalmente substituído com um ou dois R8s (nos grupos, R8 é conforme definido acima) e T é uma ligação, ou um grupo metileno ou um grupo etileno, opcionalmente substituído com um ou dois R5s (nos grupos, R5 é conforme definido acima) é preferível, m composto no qual Y é um grupo metileno não substituído e T é uma ligação ou um grupo metileno não substituído é mais preferível, e um composto no qual Y é um grupo metileno não substituído, e T é uma ligação é adicionalmente preferível.
Na presente divulgação, quando U é um grupo metileno, um átomo de oxigénio ou -NR6- (no grupo, R6 é conforme definido acima), um composto no qual Y é um grupo metileno não substituído e T é um grupo etileno opcionalmente substituído com um ou dois R5s (no grupo, R5 é conforme definido acima) é preferível.
Na presente divulgação, o composto representado pela fórmula geral (I) é preferentemente um composto representado pela fórmula geral (II) :
(em que todos os símbolos são conforme definidos acima), mais preferentemente um composto representado pela fórmula geral (III) :
(em que todos os símbolos são conforme definidos acima) ou um composto representado pela fórmula geral (III-I):
(em que todos os símbolos são conforme definidos acima), e adicionalmente preferentemente um composto representado pela fórmula geral (IV):
(em que todos os símbolos são conforme definidos acima) ou um composto representado pela fórmula geral (IV-1):
(em que todos os símbolos são conforme definidos acima).
No presente documento, do composto representado pela fórmula geral (IV) , quando U é um monociclo de 5 a 7 membros ou um anel de carbono com ponte C5-10, opcionalmente substituído com um a cinco R;s (nos grupos, R7 é conforme definido acima), um composto representado pela fórmula geral (IV-2):
(em que U1 representa um monociclo de 5 a 7 membros ou um anel de carbono com ponte C5-10, opcionalmente substituído com um a cinco R7s (nos grupos, R7 é conforme definido acima), Y1 representa um grupo metileno ou um grupo etileno, opcionalmente substituído com um ou dois R8s, T1 representa uma ligação, ou um grupo metileno ou um grupo etileno, opcionalmente substituído com um ou dois Rss, e outros símbolos são conforme definidos acima) é preferível, um composto no qual Y1 é um grupo metileno não substituído e T1 é uma ligação ou um grupo metileno não substituído na fórmula geral (IV-2) é mais preferível, e um composto no qual Y1 é um grupo metileno não substituído e T1 é uma ligação é adicionalmente preferível.
De forma semelhante, um composto representado pela fórmula geral (IV-1) , quando U é um monociclo de 5 a 7 membros ou um anel de carbono com ponte C5-10, opcionalmente substituído com um a cinco R7s (nos grupos, R7 é conforme definido acima), um composto representado pela fórmula geral (IV-3):
(em que todos os símbolos são conforme definidos acima) é preferível, um composto no qual YL representa um grupo metileno não substituído e T1 é uma ligação ou um grupo metileno não substituído na fórmula geral (IV-3) é mais preferível, e um composto no qual Y1 representa um grupo metileno não substituído e T1 é uma ligação é adicionalmente preferível.
Do composto representado pela fórmula geral (IV), um composto no qual U é um grupo metileno, um átomo de oxigénio ou -NR6- (no grupo, R6 é conforme definido acima) é preferentemente um composto representado pela fórmula geral (V):
(em que U2 representa um grupo metileno, um átomo de oxigénio ou -NR6-, R5a e R5b representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, (e outros símbolos são conforme definidos acima), e mais preferentemente um composto representado pela fórmula geral (VI):
(em que todos os símbolos são conforme definidos acima).
Do presente composto, um composto no qual U é um anel de carbono monocíclico C3-7 ou um anel de carbono com ponte C5-10, opcionalmente substituído com um a cinco R7s (nos grupos, R7 é conforme definido acima) , o anel A é um anel de carbono monocíclico C3-6 ou um anel de carbono bicíclico C8-10, e X é um átomo de azoto é preferentemente: (1) ácido cis-4-{2 - [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4,3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-ciclohexanocarboxílico, (2) ácido trans-4-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-ciclohexanocarboxílico, (3) ácido (cis-4-{[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]carbonil}ciclohexil)acético, (4) ácido {trans-4-{[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]carbonil}ciclohexil)acético, (5) ácido 3-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2 -oxoetiljbenzoico, (6) ácido 4-{ [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]carbonil}benzoico, (7) ácido 4-{2- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetiljbenzoico, (8) ácido cis-4-{2 -[9-(4-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-ciclohexanocarboxílico, (9) ácido cis-4-{2-[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3 ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-ciclohexanocarboxílico, (10) ácido cis-4-{2-oxo-2-[9-(3,4,5-trifluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil}ciclohexanocarboxílico, (11) ácido cis-4-{2 -[9-(4-clorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-ciclohexanocarboxílico, (12) ácido cis-4-(2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil}ciclohexanocarboxílico, (13) ácido cis-4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4' ,3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2 -oxoet il}-ciclohexanocarboxílico, (15) ácido cis-4-{2 - [9-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-ciclohexanocarboxílico, (16) ácido cis-4-{2- [9-(4-cloro-3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-ciclohexanocarboxílico, (19) ácido cis-4-{2-[9-(3,5-diclorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] - 2- oxoetil}-ciclohexanocarboxílico, (22) ácido trans-4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil}ciclohexanocarboxílico, (23) ácido trans-4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo [2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-ciclohexanocarboxílico, (25) ácido trans-4-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-ciclohexanocarboxilico, (26) ácido trans-4-{2-[9-(4-cloro-3-fluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-ciclohexanocarboxilico, (29) ácido trans-4-(2-[9-(3,5-diclorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}ciclohexanocarboxilico, (30) ácido trans-4-{2-[9-(4-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-c i c1ohexanocarboxilico, (31) ácido trans-4-{2-[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-c i c1ohexanocarboxilico, (32) ácido trans-4-{2-oxo-2-[9-(3,4,5-trifluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil}ciclohexanocarboxilico, (33) ácido trans-4-{2-[9-(4-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-c i clohexanocarboxilico, (36) ácido cis-4-{2-oxo-2-[9-(2,3,4,6-tetrafluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido [4',3' :4,5]pirrolo [2,3-b]piridin-7-il]etil}ciclohexanocarboxilico, (37) ácido trans-4-(2-oxo-2-[9-(2,3,4,6- tetrafluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4 ' , 3 ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil}ciclohexanocarboxilico, (38) ácido trans-4-{2-[9-(4-cianobenzil)-5,5-dimetil-5,6,8, 9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-ciclohexanocarboxilico, (39) ácido trans-4-{2-[9-(3,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-c i c1ohexanocarboxilico, (40) ácido trans-4-{2-oxo-2 -[9-(2,3,4-trifluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil}ciclohexanocarboxilico. (41) ácido trans-4-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobenzil)-5,6,8,9 -tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3' : 4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-ciclohexanocarboxílico, (43) ácido 4-{2 -[9-(4-cianorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4', 3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2 -oxoetil}benzoico, (44) ácido cis-4-{2-[9-(3,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-ciclohexanocarboxílico, (45) ácido cis-4-{2-OXO-2-[9-(2,3,4-trifluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil}ciclohexanocarboxílico, (46) ácido cis-4-{2- [9-(3-cloro-4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-ciclohexanocarboxílico, (47) ácido cis-4-{2-[9-(3,4-diclorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4' , 3' : 4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-ciclohexanocarboxílico, (48) ácido trans-4-{2-[9-(3,5-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-ciclohexanocarboxílico, (49) ácido trans-4-(2-[9-(3-cloro-5-fluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-ciclohexanocarboxílico, (50) ácido cis-4-{2-[9-(3,5-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] - 2- oxoetil}-ciclohexanocarboxílico, (51) ácido cis-4-{2 - [9-(3-cloro-5-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3 ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-ciclohexanocarboxílico, (57) ácido 4-{2 - [9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-etoxibenzoico, (58) ácido 2-etoxi-4-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]-2-oxoetil}benzoico, (59) ácido (3-{2- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetiljfenil)acético, (60) ácido (3 -{2 -[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] -2-oxoetil}fenil)acético, (61) ácido 4 -{3 -[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}benzoico, (62) ácido 4-{3- [9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3 ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}benzoico, (63) ácido 3 -{3 -[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3 -oxopropiljbenzoico, (64) ácido 3-{3 - [9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4' , 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}benzoico, (65) ácido 2-cloro-4-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}benzoico, (66) ácido 3-fluoro-4-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}benzoico, (67) ácido 3-cloro-4-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}benzoico, (68) ácido 2-{3- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}benzoico, (69) ácido 2-{3 - [9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}benzoico, (70) ácido 2-cloro-4 -{2 -[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}carboxilico, (71) ácido 2-fluoro-4-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b] piridin-7-il]-2 -oxoetil}carboxilico, (72) ácido 4 -{2 -[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}- 3-metilcarboxilico, (73) ácido 4-{2 - [9-(2-ciclohexiletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2 -oxoetiljbenzoico, (74) ácido 4-{2 - [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3’:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-metoxibenzoico, (75) ácido 4-{2- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3’:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-3-metoxibenzoico, (76) ácido (4-{2- [9- (3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro- 7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}fenil)acético, (77) ácido (4 -{2 -[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}fenil) acético, (78) ácido 4-{2 -[9 -(3-fluorobenzil)- 5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2 -oxoetil}-2-metilbenzoico, (79) ácido 4-{2 - [9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4', 3 ; 4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-fluorobenzoico, (80) ácido 4-{2 - [9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-metilbenzoico, (81) ácido 4-{2 - [9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-metoxibenzoico, (82) ácido (2-{2- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}fenil)acético, (83) ácido (2-{2-[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}fenil)acético, (84) ácido 4-{2-[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-3-metoxibenzoico, (85) ácido 2 - (4-{2- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}fenil)-2-metilpropanoico, (86) ácido 2-(4 -{2 -[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}fenil)-2-metilpropanoico, (87) ácido 4-{2 - [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoet.il} -2-hidroxibenzoico, (88) ácido 4-{2-[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil·}-2-hidroxibenzoico, (89) ácido 2-(benziloxi)-4-{2-[9-(2,4-difluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}benzoico, (90) ácido 4-{2 - [9-(3,5-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-metoxibenzoico, (91) 2-metoxi-4-(2-OXO-2-[9-(2,4,5-trifluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil}benzoico, (92) ácido 4-{2- [9-(4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-metoxibenzoico, (93) ácido 4-(2-[9-(4-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido [4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}- 2-metoxibenzoico, (94) ácido 4~{2 —[9-(3-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}- 2-metoxibenzoico, (95) ácido 4-{2- [9-(4-cloro-3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-metoxibenzoico, (97) ácido 4-{2 - [9 - (4-cloro-2-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-metoxibenzoico, (98) ácido 4-{2- [9-(3-cloro-4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-metoxibenzoico, (101) ácido 4-{2-[9-(4-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-metilbenzoico, (102) ácido 4-{2-[9-(3-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-metilbenzoico, (103) ácido 4-{2-[9-(3,5-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4,3'':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-metilbenzoico, (104) 2-metilo-4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-1rifluorobenzi1) - 5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]etil}benzoico, (105) ácido 4-{2 - [9-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-metilbenzoico, (106) ácido 4-{2-[9-(3,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-metoxibenzoico, (111) ácido 4-{2- [9-(4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2 -oxoetil}-2-metilbenzoico, (112) ácido 4-{2- [9-(3-cloro-4-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-metilbenzoico, (113) ácido 4~{2- [9-(4-cloro-3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-metilbenzoico, (114) ácido 4-{2- [9-(3,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-metilbenzoico, (118) ácido 4-{2- [9 - (4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7 -il]-2 -oxoetil}-2,6-dimetoxibenzoico, (119) ácido 4-{2- [9-(4-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2 -oxoetil}-2,6-dimetoxibenzoico, (120) ácido 4-{2-[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2,6-dimetoxibenzoico, (125) ácido 4-{2 - [9 - (3-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2 -oxoetil}-2,6-dimetoxibenzoico, (126) ácido 4-{2-[9-(3,5-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2,6-dimetoxibenzoico, (127) ácido 2,6-dimetoxi-4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5- trifluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etiljbenzoico, (128) ácido 4-{2- [9-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3;4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7 -il]-2-oxoetil}-2,6-dimetoxibenzoico, (129) ácido 4-{2- [9-(4-cloro-3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2,6-dimetoxibenzoico, (130) ácido 4-{2- [9-(3-cloro-4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il] -2-oxoetil}-2,6-dimetoxibenzoico, (132) ácido 4-{2-[9-(3,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2,6-dimetoxibenzoico, (133) ácido 4 -{2 -[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2,6-dimetoxibenzoico, (134) ácido cis-3-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-ciclobutanocarboxilico, (135) ácido cis-3-{2-[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] -2-oxoetil}-ciclobutanocarboxilico, (136) ácido trans-3-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-ciclobutanocarboxilico, (137) ácido trans-3-{2-[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-ciclobutanocarboxilico, (138) ácido 4-{ (IE)-3 - [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]-3-oxo-1-propen-l-il}benzoico, (139) ácido cis-4-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3 ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico, (140) ácido cis-4-{2-[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3 ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilci clohexanocarboxilico, (141) ácido trans-4-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico, (142) ácido trans-4-{2 -[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico, (143) ácido trans-l-metilo-4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5- trifluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil}ciclohexanocarboxilico, (144) ácido trans-4-{2-[9-(4-fluorobenzil) - 5,6,8,9 -tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3 ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico, (145) ácido trans-4-{2 -[9-(4-clorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico, (146) ácido trans-4-{2 -[9-(3-clorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico, (148) ácido trans-4-{2 -[9-(3,5-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3 ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico, (149) ácido trans-4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico, (150) ácido trans-4-{2-[9-(4-cloro-3-fluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico, (151) ácido trans-4-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico, (153) ácido cis-4-{2-[9-(4-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico, (154) ácido cis-4-{2-[9-(4-clorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico, (155) ácido cis-4-{2-[9-(3-clorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico, (156) ácido cis-4-{2-[9-(3,5-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]- 2 -oxoet il}-l-metilciclohexanocarboxí1i co (157) ácido cis-l-metilo-4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5- trifluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido(4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etiljciclohexanocarboxilico, (158) ácido cis-4-{2- [9-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3 ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilci clohexanocarboxí1i co, (159) ácido cis-4-{2- [9-(4-cloro-3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilci clohexanocarboxí1i co, (160) ácido cis-4-{2 - [9-(3-cloro-4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilci clohexanocarboxí1i co, (163) ácido cis-4-{2-[9-(3,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico, (169) ácido trans-4-{2-[9-(3,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico, (171) ácido (IR,3R)-3 -{2 -[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxilico, (172) ácido (1R,3R)-3-{2-[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] -2-oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxilico, (173) ácido (1S,3S)-3 -{2 -[9-(3 -fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}- 1,2,2-trimetilciclopentanocarboxilico, (174) ácido (IR,3R)-3-{2-[9-(3,5-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1,2,2 -trimetilciclopentanocarboxilico, (176) ácido (1R,3R)-3 -{2 -[9-(4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]-2-oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxilico, (177) ácido (1R,3R)-3-{2-[9-(3-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxilico, (178) ácido (IR,3R)-3-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxilico, (179) ácido (IR,3R)-3-(2-[9-(4-cloro-3-fluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxilico, (180) ácido (IR,3R)-3-(2-[9-(4 -fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1,2,2 -trimetilciclopentanocarboxilico, (181) ácido (IR,3R)-3-(2-[9-(3,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxilico, (184) ácido (1R,3R)-1,2,2-trimetil-3-(2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil}ciclopentanocarboxilico, (187) ácido (1R,3R)-3-(2-[9-(3-cloro-4-fluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido [4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil} -1,2,2 -trimetilciclopentanocarboxilico, (188) ácido (IS,3S)-3-(2-[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1,2,2 -trimetilciclopentanocarboxilico, (189) ácido 4-(2-[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilico, (190) ácido 4-(2- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilico, (191) ácido 4 -{2 -[9-(3,5-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-l-carboxílico, (192) ácido 4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobenzil)- 5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]etil} biciclo[2.2,2]octano-l-carboxílico, (193) ácido 4-{2 -[9 -(4-fluorobenzil)- 5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2 -oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-l-carboxílico, (194) ácido 4-{2 - [9-(4-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2 -oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-l-carboxílico, (195) ácido 4-{2-[9-(3-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2 -oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-l-carboxílico, (196) ácido 4-{2 - [9-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-l-carboxílico, (197) ácido 4-{2 - [9-(4-cloro-3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-l-carboxílico, (201) ácido 4-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-l-carboxílico, (202) ácido 4-{2- [9-(3,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3 ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-l-carboxílico, (205) ácido 4-{2- [9 - (3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxí1ico, (206) ácido 4-{2-[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxí1ico, (207) ácido 4-{2-[9-(3,5-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]-2-oxoetilJbiciclo[2.2.1]heptano-l-carboxílico, ou (208) ácido 4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobenzil)- 5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil} biciclo[2.2,1]heptano-1-carboxílico, um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
Do presente composto, um composto no qual U é um anel heterocíclico monocíclico de 3 a 7-membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, e opcionalmente substituído com um a cinco R7s (no grupo, R7 é conforme definido acima) , o anel A é um anel de carbono monocíclico C3-6 ou um anel de carbono bicíclico C8-10, e X é um átomo de azoto é preferentemente: (1) ácido 1-{2 -[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3 ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-IH-pirazol-4-carboxílico, (2) ácido 1-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}- 5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico, (3) ácido l-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico, (4) ácido 3-(l-{2- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)propanoico, (5) ácido (l-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)acético, (6) ácido l-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}- 2- piperidinocarboxílico, (7) ácido 1-{2- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}- 3- piperidinocarboxílico, (8) ácido (3-{2- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro- 7H-pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2 -oxoetil}-2-OXO-1-imidazolidinil) acético, (9) ácido 1-{3 -[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3 -oxopropil}-3-piperidinocarboxilico, (10) ácido (4-{3- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4', 3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3 -oxopropil} -1H- 1,2,3-triazol-l-il)acético, (11) ácido (1-{3- [9 - (3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3 -oxopropil}-3-pirrolidinil) acético, (12) ácido (4-{3- [9 - (3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4', 3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3 -oxopropil}-1-piperazinil)acético, (13) ácido 1-{3 -[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] -3-oxopropil}-1,2,3,6 -tetrahidro-4-piridinocarboxílico, (14) ácido (1-{2- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-3-pirrolidinil)acético, (15) ácido (1-{2 -[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2 -oxoetil}-4-piperidinil)acético, (16) ácido (4-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro- 7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-piperazinil)acético, (17) ácido 1-{2- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoet i1}-3-pi rrolidinocarboxilico, (18) ácido (1-{2 -[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro- 7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-pirrolidinil)acético, (19 ) ácido (2S)-l-{3-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]-3-oxopropi1}-2-pirrolidinocarboxí1ico, (20) ácido 1-{3-[9-(3-fluorobenzil) -5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropi1}-4-piperidinocarboxí1ico, (21) ácido 1-{2 - [9 - (4-cloro-2-fluorobenzil)-5,5-dimetil- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-piperidinocarboxilico, (23) ácido (2R)-l-{3-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropi1}-2-pirrolidinocarboxilico, (24) ácido (l-{3-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}-4-piperidinil) acético, (25) ácido (l-{3- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}-2-pirrolidinil)acético, (26) ácido l-{3- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}-3-pirrolidinocarboxílico, (27) ácido 1-{3 - [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3 -oxopropil}-2-piperidinocarboxilico, (28) ácido (1-{2 - [9 - (4-cloro-2-fluorobenzil)-5,5-dimetil- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-piperidinil) acético, (30) ácido (4-{2- [9-(4-cloro-2-fluorobenzil) -5,5-dimetil- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}- 1-piperidinil)acético, (32) ácido (4-{ [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]carbonil}-1-piperidinil)acético, (33) ácido (4-{2- [9-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-piperazinil) acético, (35) ácido (4 -{2 -[9-(3,5-diclorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-piperazinil)acético, (38) ácido 1-{2 - [9-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-piperidinocarboxilico, (40) ácido 1-{2 -[9-(3,5-diclorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] - 2- oxoetil}-4-piperidinocarboxilico, (43) ácido 1-{2- [9-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4' , 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-piperidinocarboxí1ico, (44) ácido l-{2-[9-(3,5-diclorobenzil)-5,5-dimetil- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo [2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-piperidinocarboxilico, (46) ácido (1-{2 - [9-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-piperidinil)acético, (48) ácido (1-{2- [9-(3,5-diclorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-piperidinil) acético, (52) ácido (4-{2- [9-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-piperazinil)acético, (54) ácido (4 -{2 -[9-(3,5-diclorobenzil)-5,5-dimetil- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-piperazinil)acético, (57) ácido (1-{2- [9-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}- 4-piperidinil)acético, (58) ácido (1-{2- [9-(3,5-diclorobenzil)-5,5-dimetil- 5,6,8,9 -tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-piperidinil)acético, (61) ácido 1-{2 -[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2 -oxoetil}-4-metil-4-piperidinocarboxílico, (62) ácido 1-{2 - [9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-metil-4-piperidinocarboxílico, (63) ácido 1-{2 -[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-hidroxi-4-piperidinocarboxílico, (64) ácido l-{2 - [9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-hidroxi-4-piperidinocarboxílico, (65) ácido l-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-metoxi-4-piperidinocarboxílico, (66) ácido l-{2-[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-metoxi-4- (67) ácido rei-[(2R,6S)-4-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] - 2- oxoetil}-2,6-dimetil-l-piperazinil]acético, (68) ácido rei-[(2R,6S)-4-{2-[9-(2,4-difluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2,6-dimetil-l-piperazinil] acético, (69) [ácido rei-[(3R,5S)-4-{2-[9-(3-fluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo [2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-3,5-dimetil-l-piperazinil]acético, (70) [ácido rei-[(3R,5S)-4-{2-[9-(2,4-difluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-3,5-dimetil-l-piperazinil]acético, (71) ácido l-{2- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}-1,2,3,6 -tetrahidro-4-piridinocarboxílico, (72) ácido 1-{2-[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinocarboxílico, (73) ácido 5-{3- [9 - (3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] -3-oxopropil}-2 -tiofenocarboxilico, (74) ácido 5-{3-[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}-2-tiofenocarboxilico, ou (75) ácido 5-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-tiofenocarboxilico, um sal do mesmo ou urn solvato do mesmo.
Do presente composto, um composto no qual U é um monociclo C3-7 ou um anel de carbono com ponte C5-10, opcionalmente substituído com um a cinco R7s (nos grupos, R7 é conforme definido acima) , o anel A é (i) um anel heterocíclico monocíclico de 5 a 6-membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre ou (ii) um anel heterocíclico bicíclico C8-10 contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, e X é um átomo de azoto é preferentemente: (1) ácido cis-4-(2 -{9 -[(4-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-ciclohexanocarboxílico, (2) ácido cis-4-(2-{9-[(2,5-dimetil-3-tienil)metil]- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-ciclohexanocarboxílico, (3) ácido trans-4-(2-{9-[(4-cloro-2-tienil)metil]- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo [2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-ciclohexanocarboxílico, (4) ácido trans-4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo [2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-ciclohexanocarboxilico, (5) ácido trans-4- (2 - { 9 - [ (2,5-dimetil-3-tien.il) metil] - 5.5.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-ciclohexanocarboxilico, (6) ácido cis-4- (2-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-ciclohexanocarboxilico, (8) ácido cis-4-(2-{9-[(1,3-dimetil-lH-pirazol-5- il)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9 -tetrahidro-7H- pirido[4 ' , 3 ' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil) -ciclohexanocarboxilico, (9) ácido cis-4-(2-{9-[(2,5-dimetil-l,3-tiazol-4- il)metil]-5,5-dimetil-5,5,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-ciclohexanocarboxilico, (10) ácido trans-4-(2-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil)-ciclohexanocarboxilico, (12) ácido cis-4-(2-{9- [ (5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-ciclohexanocarboxilico, (14) ácido trans-4-(2 -{9-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7 -il}-2-oxoetil)-ciclohexanocarboxilico, (15) ácido trans-4-(2-{9 -[(1,3-dimetil-IH-pirazol-5 -il)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7 -il}-2-oxoetil)-ciclohexanocarboxilico, (16) ácido trans-4-(2-{9 -[(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4 -il)metil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil) -ciclohexanocarboxilico, (18) ácido 4 - (2-{9- [ (6-cloro-3-piridinil)metil]-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-benzoico, (20) ácido 4-(2-{9-[(1,3-dimetil-lH-pirazol-5-il)metil]- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido(4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-benzoico, (21) ácido 4-(2-{9-[(2,5-dimetil-l,3-tiazol-4-il)metil]- 5.5.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-benzoico, (22) ácido 4- (2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-benzoico, (27) [1- (2-{9- [-(5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- i1}-2-oxoetil)-4-piperidinil]acético, (28) [ [1-(2-{9- [-(5-cloro-2-tienil)metil]-5,5-dimetil- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-4-piperidinil]acético, (29) ácido trans-4-(2 -{9-[(5-fluoro-2-tienil)metil]- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3' : 4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-ciclohexanocarboxilico, (30) ácido cis-4-(2-{ 9-[ (5-fluoro-2-tien.il) metil] - 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3 ' : 4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-ciclohexanocarboxilico, (31) ácido trans-4-(2-{9-[(5-fluoro-3-tienil) metil] - 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-ciclohexanocarboxilico, (32) ácido cis-4-(2 -{9 -[(5-fluoro-3-tienil)metil]- 5,6,8, 9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-ciclohexanocarboxilico, (42) 2-metoxi-4-[2-OXO-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2- tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[ (46) ácido 4- (2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7 -il}-2-oxoetil)-2-metoxibenzoico, (47) ácido 4- (2-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-2-metoxibenzoico, (50) ácido 4- (2-{9 - [ (5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- i1}-2-oxoetil)-2-metilbenzoico, (51) ácido 4- (2-{9 - [ (5-cloro-2-tien.il)metil] -5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-2-metilbenzoico, (58) ácido 4-{2-{9-[ (5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil}-2,6-dimetoxibenzoico, (59) ácido 4- (2-{9- [ (5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-2,6-dimetoxibenzoico, (66) ácido trans-4-(2 -{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3 ':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)-2-oxoetil)-1-metilciclohexanocarboxí1i co, (67) ácido trans-4-(2 -{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo [2,3- b]piridin-7-il)-2-oxoetil)-1-metilciclohexanocarboxilico, (69) ácido cis-4 - (2-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil)-1-metilciclohexanocarboxilico, (70) ácido cis-4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil)-1-metilciclohexanocarboxilico, (80) ácido (1R,3R)-3-(2 -{9 -[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8, 9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)-2-oxoetil)-1,2,2-trimetilciclohexanocarboxilico, (81) ácido (1R,3R)-3-(2 -{9 -[(5-cloro-2-tienil)metil]- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil) -1,2,2-trimetilciclohexanocarboxilico, (84) ácido 4 (2-{9- [ (5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico, (85) ácido 4 (2 - { 9 - [ (5-cloro-3-tien.il) metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico, (92) ácido 4-{2 - [9 - (4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2 -oxoetiljbiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilico, (93) ácido 4-{2- [9-(4-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2 -oxoetiljbiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilico, (94) ácido 4-{2-[9-(3-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2 -oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilico, (95) ácido 4-{2- [9-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2,1]heptano-1-carboxilico, (96) ácido 4-{2- [9-(4-cloro-3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4' , 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilico, (97) ácido 4-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilico, ou (99) ácido 4-{2-[9-(3,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilico, urn sal do mesmo ou urn solvato do mesmo.
Do presente composto, um composto no qual U é urn monociclo C3-7 ou um anel de carbono com ponte C5-10, opcionalmente substituído com um a cinco Rvs (nos grupos, R7 é conforme definido acima), e X é um átomo de carbono é preferentemente: (2) ácido 1-{2- [9-(4-cloro-2-fluorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil}-4-piperidinocarboxílico. (3) ácido (4-{2- [9-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil}-1-piperazinil)acético, (5) ácido (4-{2-[9-(3,5-diclorobenzil)-1,3,4,9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil}-1-piperazinil)acético, (8) ácido 1-{2- [9 - (3-cloro-2,4-difluorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil}-4 -piperidinocarboxílico, (9) ácido l-{2 - [9-(3,5-diclorobenzil)-1,3,4,9 -tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil}-4- piperidinocarboxí1ico, (12) ácido cis-4-{2 -[9-(4-cianobenzil)-1,3,4,9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2- oxoetil}ciclohexanocarboxílico, (13) ácido cis-4-(2-{9 [ (6-cloro-3-pirinidil)metilo,- 1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2- oxoetil)ciclohexanocarboxílico, (15) ácido cis-4-(2-{9-[(1,3-dimetil-lH-pirazol-5- il)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2 -oxoetil)ciclohexanocarboxílico, (16) ácido cis-4-(2 -{9 -[(2,5-dimet i1-1,3-tiazol-4- il)metil]-1,3,4,9 -tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2 -oxoetil)ciclohexanocarboxílico, (17) ácido (1-{2- [9- (3-cloro-2,4-difluorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil}-4 -piperidinil)acético, ou (19) ácido (l-{2-[9-(3,5-diclorobenzil)-1,3,4,9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil}-4-piperidinil)acético, um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
Do presente composto, um composto no qual U é um anel heterocíclico monocíclico de 3 a 7-membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, e opcionalmente substituído com um a cinco R7s (no grupo, R7 é conforme definido acima), e X ê um átomo de carbono é preferentemente: (1) ácido [1-(2-{9 [(5-cloro-2-tienil)metilo,-1,3,4,9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-4 -piperidinil]acético, (3) ácido 1-(2-(9 [ (5-cloro-2-tienil)metilo,-1,3,4,9 - tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-4-piperidinocarboxí1ico, (6) ácido [4-(2-(9 [ (5-cloro-2-tienil)metilo,-1,3,4,9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-1-piperazinil]acético, (8) ácido 1-(2-(9 [ (5-cloro-2-tienil)metilo,-1,3,4,9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-4-meti1-4-piperidinocarboxílico, ou (13) ácido rei-[(2R,6S)-4-(2-{9-[(5-cloro-2- tienil)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-2,6-dimetil-l-piperazinil]acético, um sal do mesmo ou um solvato do mesmo. E, do presentes composto, um composto no qual U é um grupo metileno, um átomo de oxigénio ou -NR6- (no grupo, R6 é conforme definido acima), X é um átomo de azoto, e o anel A é um anel de carbono monocíclico C3-6 ou um anel de carbono bicíclico C8-1Q é preferentemente: (1) ácido 6-[9-(ciclohexilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico, (2) ácido 6- [9-(2-ciclohexiletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexano ico, (3) ácido 6-[9-(3-ciclohexilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico, (4) ácido 6-[9-(4-ciclohexilbutil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6- oxohexanoico, (5) ácido 6-[9-(3,4-diclorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6- oxohexanoico, (6) ácido 6-[9-(3,5-diclorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6- oxohexanoico, (7) ácido 6-[9-(3,4-dimetilbenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico, (8) ácido 6-[9-(3,5-dimetilbenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3 ';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico, (9) ácido 6-[9-(3,5-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico, (10) ácido 6-[9-(3,4-difldorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico, (11) ácido 6-oxo-6-[9-(3,4,5-trifluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico, (12) ácido 6-[9-(ciclohexilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (13) ácido 6- [9-(2-ciclohexiletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (14) ácido 6- [9-(3.-ciclohexilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (15) ácido 6- [9-(4-ciclohexilbutil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (16) ácido 6- [9-(3,4-diclorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro- 7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (17) ácido 6- [9-(3,5-diclorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (18) ácido 6-[9-(3,4-dimetilbenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (19) ácido 6-[9-(3,5-dimetilbenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (20) ácido 6-[9-(3,5-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (21) ácido 6 -[9 -(3,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (22) ácido 2,2-dimetil-6-oxo-6 -[9-(3,4,5- trifluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]hexanoico, (23) 7-(9-benzil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-7-oxoheptanoato de etilo, (24) 6-[9-(4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6 -oxohexanoato de metilo, (25) 6-[9-(3-cloro-4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4 ' , 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoato de metilo, (26) 7- [9-(4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-7-oxoheptanoato de etilo, (27) 7-[9-(3-cloro-4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-7-oxoheptanoato de etilo, (28) β-(9-benzil-5,6,8,9-tetrahidro-7Η-pirido[4 ' , 3 ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2,2-dimetil-6-oxohexanoato de etilo, (29) 6-[9-(3-cloro-4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3 ' - , 4 ,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2'-dimetil-6-oxohexanoato de metilo, (31) 6-[9-(3 -fluorobenz i1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoato de metilo, (32) 6 -[9-(3 -fluorobenz i1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil-6-oxohexanoato de etilo, (33) ácido 5-(9-benzil-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-oxopentanoico, (34) ácido 6- (9-benzil-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6 -oxohexanoico, (35) ácido 7-(9-benzil-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-7-oxoheptanoico, (36) ácido 6- [9-(3-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexano i co, (37) ácido 6- [9-(3-cloro-4-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico, (38) ácido 7- [9-(4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-7-oxoheptanoico, (39) ácido 7- [9- (3-cloro-4-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 7-oxoheptanoico, (40) ácido 6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico, (41) ácido 6-(9-benzil-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (42) ácido 7- [9-(3-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-7-oxoheptanoico, (43) ácido 6-[9-(3-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoieo, (44) ácido 6-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexano i co, (45) ácido 6- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (46) ácido 6-[9-(3-cloro-4-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (49) ácido 5-oxo-5-[9-(3-fenilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]pentanoico, (50) ácido 7-ΟΧΟ-7-[9-(3-fenilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]heptanoico, (51) ácido 6-oxo-6 -[9 -(2-fenoxietil)- 5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico, (52) ácido 3-{2- [9 - (3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro- 7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2 -oxoetoxi}-2,2-dimetilpropanoico, (53) ácido 2-{2- [9 - (3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] -2-oxoetoxi}-2-metilpropanoico, (54) ácido 3- ({2- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2 -oxoetil}amino)-2,2-dimetilpropanoico, (55) ácido 6-(9'-benzil-8',9'-diidrospiro[ciclopropano-1,5'-pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin]-7'(6' H)-il)-6 -oxohexanoi co, (56) ácido 3-[{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}(metil)amino]-2,2-dimetilpropanoico, (57) ácido 6-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil-6-oxohexanoico, (58) ácido 6- [9-(3-fluorobenzil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil-6-oxohexanoico, (59) ácido 6- [9-(3-fluorobenzil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (60) ácido 6- [9-(3-fluorobenzil)-5-metil-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (61) ácido 6- [9- (ciclopentilmet.il) -5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico, (62) ácido 6-[9-(3-ciclohexen-l-ilmetil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico, (63) ácido 6-oxo-6-{9-[2-(feniltio)etil]-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}hexanoico, (66) ácido 6-[9-(ciclopropilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (67) ácido 6-[9-(ciclobutilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (68) ácido 6-[9-(ciclopentilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (69) ácido 6- [9-(3-ciclohexen-l-ilmetil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoi co, (70) ácido 2,2-dimetil-6-oxo-6-{9-[2-(feniltio)etil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-ilJhexanoico, (73) 5 -(9-benzil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5- oxopentanoato de metilo, (74) 6- [9-(3-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoato de metilo, (75) 6 -oxo- 6 -[9-(3-fenilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoato de metilo, (77) 7- [9-(3-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-7- oxoheptanoato de etilo, (78) 6-[9-(3 -fluorobenz i1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoato de metilo, (79) 5-oxo-5-[9-(3 -fenilpropi1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]pentanoato de metilo, (80) 6-(9'-benzil-8',9'-diidrospiro[c idopropano-1,5'-pirido [4 ' , 3' : 4,5] pirrolo [2,3-b] piridin] -7' (6 Ή) -il) -6-oxohexanoato de metilo, (81) ácido 6-[9-(4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico, (82) ácido 6-OXO-6-[9-(4-fenilbutil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico, (83) ácido 7-OXO-7-[9-(4-fenilbutil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]heptanoico, (84) ácido 6-oxo-6- [9-(3-fenoxipropil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico, (85) ácido 6-[9-(ciclobutilmetil) -5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico, (86) 7-OXO-7-[9-(3-fenilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]heptanoato de etilo, (87) ácido 6-oxo-6-[9-(2-feniletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-blpiridin-7-il]hexanoico, (88) ácido 7-oxo-7-[9-(2-feniletil) -5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]heptanoico, (89) ácido 6-[9-(ciclopropilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6- oxohexanoico, (90) 5-oxo-5-[9-(4-fenilbutil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]pentanoato de met ilo, (91) 6-oxo-6-[9-(4-fenilbutil) -5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoato de metilo, (92) 6-ΟΧΟ-6-[9-(2-fenoxietil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoato de metilo, (93) ácido 5-OXO-5-[9-(4-fenilbutil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]pentanoico, (94) 6- [9 - (3-fluorobenzil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetilureia-6-oxohexanoato de etilo, (95) ácido 2- ({2- [9- (3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}amino)-2-metilpropanoico, (96) 7-oxo- 7 - [9- (4-fenilbutil) -5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]heptanoato de etilo, (97) 5-oxo-5-[9-(2-feniletil) -5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]pentanoato de metilo, (98) 6-oxo-6-[9-(2-feniletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoato de metilo, (99) 7-oxo-7-[9-(2-feniletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]heptanoato de etilo, (100) 6-(9-benzil-6,6-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxohexanoato de etilo, (101) ácido 5-oxo-5-[9-(2-feniletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]pentanoico ou (102) 6-(9-benzil-6-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxohexanoato de metilo, (103) ácido 6- [9-(3-cianobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6 -oxohexanoi co, (104) ácido 6-[9-(4-cianobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6 -oxohexanoi co, (105) ácido 3-({l-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-l-oxo-2-propanil}amino)-2,2-dimetilpropanoico, (106) ácido {3-[9-(3-fluorobenzil) -5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3 -oxopropoxi}acético, (107) ácido 6- [9-(4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (108) ácido 6-[9-(4-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (111) ácido {4- [9- (3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-4-oxobutoxi}acético, (114) ácido 5- ({ [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido [4' , 3 ' ,-4,5] pirrolo [2,3-b] piridin-7- il]carbonil}oxi)pentanoico, (115) ácido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,4,6- trifluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]hexanoico, (116) ácido 6-[9-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (117) ácido 6- [9-(2,3-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (118) ácido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,3,6- trifluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico, (119) ácido 6- [9-(3-cloro-2-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (120) ácido 6-[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido [4' , 3 ' ,-4,5] pirrolo [2,3-b] piridin-7-il] -2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (121) ácido 6- [9-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (122) ácido 6- [9- (4-cloro-3-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (123) ácido 6- [9-(3-cloro-5-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (124) ácido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,3,4- trifluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico, (125) ácido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,3,4,6- tetrafluorobenzil).5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico, (126) ácido 2,2-dimetil- 6-oxo-6 -[9-(pentafluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]hexanoico, (129) ácido 6-[9-(2,5-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (130) ácido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,4,5- trifluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4 ' , 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico, (131) ácido 6- [9-(2-fluoro-3-metilbenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (133) ácido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,3,4,5- tetrafluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico, (135) ácido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,3,5,6- tetrafluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico, (136) ácido 6- [9-(2-fluoro-4-metilbenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3 ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (139) ácido 6-[9-(4-fluoro-3-metilbenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (142) ácido 5-({[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]carbonil}oxi)-2,2-dimetilpentanoico, (143) ácido 4-({ [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]carbonil}oxi)-2,2-dimetilbutanoico, (144) ácido 6-[9-(3-fluoro-5-metilbenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (151) ácido 6-[9-(3-fluoro-4-metilbenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (154) ácido 6-[9-(4-cloro-3-metilbenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (157) ácido 6-[9-(2-fluoro-5-metilbenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (158) ácido 6-[9-(2,6-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (162) ácido 6- [9-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil- 6-oxohexanoico, (163) ácido 6-[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil- 6-oxohexanoico, (164) ácido 6- [9-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil-6-oxohexanoico, (166) ácido 6- [9-(5-cloro-2-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (167) ácido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,3,5- trifluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico, (169) ácido 5-({ [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro- 7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]carbonil}amino)-2,2-dimetilpentanoico, (170) ácido 4-({ [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]carbonil}amino)-2,2-dimetilbutanoico, (171) ácido 6-[9-(4-carbamoilbenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (172) ácido 6-[9-(4-cianobenzil) -5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] -2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (174) ácido 6- [9-(4-cloro-2,6-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (176) ácido 6-[9-(3-cloro-2,6-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] -2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (177) ácido 2-(3-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropoxi}-2-metilpropanoico, (178) ácido 6-[9-(4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil- 6-oxohexanoico, (179) ácido 3,3-dimetil-6-oxo-6-[9-(3,4,5- trifluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico, (180) ácido 6-[9-(4-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil-6-oxohexanoico, (181) ácido 3,3-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,4,5- trifluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico, (183) ácido 6 -[9-(3,5-diclorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil-6-oxohexanoi co, (186) ácido 6- [9-(4-cloro-3-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil-6-oxohexanoico, (188) ácido 3,3-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,3,4,6- tetrafluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4 ' , 3 ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico, (189) ácido 3-{2- [9-(4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4', 3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2 -oxoetoxi}-2,2-dimetilpropanoico, (190) ácido 6- [9-{4-cloro-3,5-difluorobenzil}-5, 6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (191) ácido 6- [9 - (4-cloro-2,5-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (192) ácido 6- [9-(4-cianobenzil) -5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil-6-oxohexanoico, (193) ácido 3 -{2 -[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3 ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi}-2.2-dimetilpropanoico, (194) ácido 2,2-dimetil-3-{2-oxo-2-[9-(3,4,5- trifluorobenzil)-5,6,8,9 -tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etoxi}propanoico, (195) ácido 2,2-dimetil-3 -{2-oxo-2-[9-(2,4,5- trifluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4 ' , 3 ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etoxi}propanoico, (196) ácido 3-{2 - [9-(4-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi}-2,2-dimetilpropanoico, (197) ácido 3-{2- [9-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi}-2,2-dimetilpropanoico, (198) ácido 3-{2- [9-(4-cloro-3-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi}-2,2-dimetilpropanoico, (199) ácido 3-{2 - [9-(3-cloro-4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3 ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi}-2,2-dimetilpropanoico, (201) ácido 2,2-dimetil-3-{2-OXO-2-[9-(2,3,4,6- tetrafluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3 ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etoxi Jpropanoico, (203) ácido 3-{2- [9 - (3-cloro-2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3 ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi}-2,2-dimetilpropanoico, (206) ácido 3'-{2-[9-(3,4-diclorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3 ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] -2-oxoetoxi}-2.2-dimetilpropanoico, (207) ácido 3 -{2 -[9-(3,5-diclorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi}-2.2-dimetilpropanoico, (210) ácido 2-{3-[9-(4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropoxi}-2-metilpropanoico, (211) ácido 2 -{3 -[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropoxi}-2-metilpropanoico, (212) ácido 2-metil-2-{3-oxo-3-[9-(3,4,5- trifluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]propoxiJpropanoico, (213) ácido 2-metil-2-{3-OXO-3-[9-(2,4,5- trifluorobenzil)-5,6,5,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]propoxiJpropanoico, (214) ácido 2-metil-2-{3-oxo-3-[9-(2,3,4,6- tetrafluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]propoxi}propanoico, (215) ácido 2-{3-[9-(4-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3 -oxopropoxi}-2-metilpropanoico, (216) ácido 2-{3- [9-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropoxi}-2-metilpropanoico, (217) ácido 2-{3- [9-(4-cloro-3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropoxi}-2-metilpropanoico, (226) ácido 6- [9-(3-cloro-4-metoxibenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3 ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (229) ácido 6-[9-(3-cloro-4-metilbenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (230) ácido 6-[9-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (234) ácido 6-[9-(3-fluoro-5-metoxibenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (235) ácido 6- [9-(2-fluoro-3-metoxibenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (238) ácido 6-[9-(4-fluoro-3-metoxibenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (241) ácido 6- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-hidroxi- 2,2-dimetil-6-oxahexanoico, (242) ácido 1-{4 -[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-4-oxobutil}-ciclopropanocarboxilico, (243) ácido l-{4-[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] -4-oxobutil}-ciclopropanocarboxilico, (244) ácido (2E)-6-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3 ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-β-οχο-2-hexanoico, (245) ácido (2E)-6 -[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6 -oxo-2-hexanoico, (246) ácido (2S)-2-amino-6-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico, ou (247) ácido (2S)-2-amino-6-[9-(2,4-difluorobenzil)- 5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico, um sal do mesmo ou urn solvato do mesmo. E, do presente composto, um composto no qual U é um grupo metileno, um átomo de oxigénio ou -NR6- (no grupo, R6 é conforme definido acima), X é um átomo de carbono, e o anel A é um anel de carbono monocíclico C3-6 ou um anel de carbono bicíclico C8-10 é preferentemente: (1) 5-(9-benzil-l,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-5-oxopentanoato de metilo, (2) 6-(9-benzil-l,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2,2-dimetil-6-oxohexanoato de etilo, (3) ácido 6-(9-benzil-l,3,4,9-tetrahidro-2H-beta- carbolin-2-il)-6-oxohexanoico, (4) ácido 7-(9-benzil-l,3,4,9-tetrahidro-2H-beta- carbolin-2-il)-7-oxoheptanoico, (5) ácido 6-[9-(3-metoxibenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico, (6) ácido 6-[9-(4-clorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexano i co, (7) ácido 6-[9-(4-fluorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico, (8) ácido 6-[9-(3-clorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H- beta-carJoolin-2-il] -6-oxohexanoico, (9) ácido 6- [9-(3-fluorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico, (10) ácido 6- [9-(2-fluorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico, (11) ácido 6- [9-(4-metilbenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico, (12) ácido 6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9 -tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]hexanoico, (13) ácido 6 -[9-(3-cloro-4-fluorobenzil)-1,3,4,9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]- 6-oxohexanoico, (16) ácido 6- (9-benzil-l,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (17) ácido 7 - [9-(4-fluorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]- 7-oxoheptanoico, (18) ácido 7 - [9-(3-clorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-. 2H-beta-carbolin-2-il]- 7-oxoheptanoico, (19) ácido 7- [9-(3-cloro-4-fluorobenzil)-1,3,4,9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-7-oxoheptanoico, (20) ácido 7-oxo-7-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]heptanoico, (21) ácido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)- 1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]hexanoico, (22) ácido 6-{9 - [3-(4-fluorofenil)propil]-1,3,4,9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-6-oxohexanoico, (23) ácido 7-{9-[3-(4-fluorofenil)propil]-1,3,4,9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-7-oxoheptanoico, (24) ácido 6-{9-[3-(3-clorofenil)propil]-1,3,4,9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}- 6-oxohexanoico, (25) ácido 7-{9-[3-(3-clorofenil)propil]-1,3,4,9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-7-oxoheptanoico, , (26) ácido 6-(9-benzil-l,3,4,9-tetrahidro-2H-beta- carbolin-2-il)-3,3-dimetil-6-oxohexanoico, (27) 6-[9-(3-clorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo. (28) 6-[9-(4-clorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo, (29) 6-[9-(4 -fluorobenz i1)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo, (30) 6-[9-(3-metilbenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il3-6-oxohexanoato de metilo, (31) 6-[9-(2-fluorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo, (32) 6-[9-(4-metilbenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo, (33) 6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]hexanoato de metilo, (34) 6 -[9-(3 -cloro-4 -fluorobenz i1)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo, (36) 7-[9-(3-cloro-4-fluorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-7-oxoheptanoato de etilo, (37) 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]hexanoato de etilo, (38) ácido 6 -[9-(3-metilbenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H- beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico, (39) ácido 6-[9-(2-metoxibenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico, (40) 6-(9-benzil-l,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il) -6-oxohexanoato de metilo, (41) 7-(9-benzil-l,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-7-oxoheptanoato de etilo, (42) 6 -[9-(3-fluorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo, (43) 6 -[9-(3-metoxibenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo, (44) 4 -{[2 -(6-metoxi-6-oxohexanoil)-1,2,3,4 -tetrahidro-9H-beta-carbolin-9-il]metilbenzoato de metilo, (45) 6-[9-(4-metoxibenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo, (47) 7-oxo-7-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H- beta-carbolin-2-il]heptanoato de etilo, (48) 7-[9-(4 -fluorobenz i1)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-7-oxoheptanoato de etilo, (49) 7-[9-(3-clorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-7-oxoheptanoato de etilo, (50) 6-{9-[3-(4-fluorofenil)propil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-6-oxohexanoato de metilo, (51) 7-{9-[3-(4-fluorofenil)propil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-7-oxoheptanoato de etilo, (52) 6-(9-benzil-l,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-3,3-dimetil-6-oxohexanoato de etilo, (53) ácido 5-(9-benzil-l,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)- 5-oxopentanoico, (54) ácido 6 -[9-(2-clorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico, (55) ácido 6 -[9-(2-metilbenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H- beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico, (56) ácido 6 -[9-(4-metoxibenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]- 6-oxohexanoico, (57) 6- [9-(2-clorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo, (58) 6-[9-(2-metilbenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo, (59) 6-{9-[3-(3-clorofenil)propil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-6-oxohexanoato de metilo, (60) 7-{9-[3 -(3-clorofenil)propil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-7-oxoheptanoato de etilo, (62) 6-[9-(2-metoxibenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo, (63) 2-{[2-(6-metoxi-6-oxohexanoi1)-1,2,3,4 -tetrahidro-9H-beta-carbolin-9-il]metil}benzoato de metilo, (64) 6-oxo-6-{9-[2-trifluorometil)benzi1]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}hexanoato de metilo, (68) ácido 6-[9-(3-clorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H- beta-carbolin-2-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (69) ácido 6- [9-(3-cloro-4-fluorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (70) ácido 6- [9-(3-fluorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (71) ácido 6-[9-(4-cianobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H- beta-carbolin-2-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, ou (75) ácido 6-[9-(4-cianobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H- beta-carbolin-2-il]-3,3-dimetil-6-oxohexanoico, um sal do mesmo ou um solvato do mesmo, E, do presentes composto, um composto no qual U é um grupo meti leno, um átomo de oxigénio ou -NRb- (no grupo, R6 é conforme definido acima), X é um átomo de azoto, e o anel A é (i) um anel heterocíclico monocíclico de 5 a 6-membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre ou (ii) um anel heterocíclico bicíclico C8-10 contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre é preferentemente: (1) ácido 6-OXO-6-[9-(2-tienilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico, (2) ácido 6-oxo-6-[9-(3-tienilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico, (3) ácido 6 -{9 -[(5,6-dicloro-3-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- i1}-6-oxohexanoico, (4) ácido 6-{9 - [ (6-cloro-3-piridinil)metil] -5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- i1}-6-oxohexanoico, (9) ácido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2-tienilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico, (10) ácido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(3-tienilmetil)-5,6,8,9 -tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]hexanoico, (11) ácido 6-{9-[(5,6-dieloro-3-piridinil) metil] -5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (12) ácido 6-{9 - [ (6-cloro-3-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (17) 6-(9-benzil-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxohexanoato de metilo, (20) ácido 6-{9-[(1,3-dimetil-lH-pirazol-5-il)metil]- 5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (22) ácido 6-{9 - [ (5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (23) ácido 6 -{9-[(l-metil-lH-indol-4-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido [4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}- 6-oxohexanoico, (24) ácido 6-[9-(2-furilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (25) ácido 6-[9-(3-furilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (28) 6-{9-[(1,3-dimetil-lH-pirazol-5-il)metil]-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoato de metilo, (30) ácido 6-oxo-6-[9-(3-piridinilmetil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico, (31) ácido 6- [9-(2-furilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido [4 ' , 3' 4,5] pirrolo [2,3-b] piridin-7-il] -6-oxohexanoico, (32) ácido 6- [9-(3-furilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3' ;4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] -6-oxohexanoico, (34) ácido 2,2-dimetil-6-{9-[(5-metil-3- isoxazolil)metil]-5,5,8,9 -tetrahidro-7H- pirido[4 ' , 3 ' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7 -il}-6-oxohexanoico, (35) 2,2-dimetil-5-{9-[(1-metil-lH-pirazol- 5 -il)metil]- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6-oxohexanoato de metilo, (37) ácido 5-oxo-6-[9-(4-piridinilmetil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4 ' , 3 : 4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico, (38) ácido 2,2-dimetil-6-{9-[(1-metil-1 H-imidazol-5 -il) metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6-oxohexanoico, (40) ácido 6 -{9-[(5-metil-3-isoxazolil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}- 6-oxohexanoico, (43) ácido 6-ΟΧΟ-6-[9-(2-piridinilmetil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico, (44) ácido 2,2-dimetil-6-{9-[(l-metil-lH-pirazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6-oxohexanoico, (46) ácido 6-{9-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)metil]- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6-oxohexanoico, (47) ácido 6-{9-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6-oxohexanoico, (50) ácido 2,2-dimetil-6-{9-[(1-metil-lH-imidazol-2- il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6- oxohexanoico, (52) ácido 6-(9-benzil-6-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxohexanoico, (55) ácido 6-{9 - [ (6-cloro-3-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H~pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (56) ácido 6-{9 - [ (5-fluoro-2-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (57) ácido 2,2-dimetil-6-{9-[(l-metil-lH-pirazol-4-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6-oxohexanoico, (58) ácido 6-{9-[(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)metil]- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido [4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (59) ácido 6-{9 - [ (3-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (60) ácido 6 -{9 - [ (6-cloro-2-piridinil) metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4,3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (61) ácido 6 -{9 -[(2,5-dimetil-l,3-tiazol-4-il)metil]- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (62) ácido 6-{9 - [ (3-fluoro-4-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3'':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (63) ácido 6-{9 - [ (5-cloro-2-tienil)metil] -5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6-oxohexanoico, (64) ácido 6-{9 - [ (5-fluoro-3-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3" :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (65) ácido 6-{9-[ (3-fluoro-2-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4', 3' ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (66) ácido 6-{9-[ (4-cloro-2-piridinil)metil]-5,6,8,9-tet.rahidro-7H-pirido [4 ' , 3 ' : 4,5] pi r rolo [2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (67) ácido 6-{9-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9 -tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (68) ácido 6-{9-[ (2-cloro-4-piridinil)metil]-5,6,8,9-tet.rahidro-7H-pirido [4 ' , 3 ' : 4,5] pi r rolo [2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (69) ácido 6-{9-[ (5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (70) ácido 6-{9-[(2,5-dimetil-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (74) ácido 6-{9-[ (4-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (76) ácido 6-{9- [ (5-carbamoil-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7 -il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (77) ácido 6-{9-[(5-ciano-2-tienil)metil]-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7 -il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (79) ácido 6-{9-[ (2-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4';3:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7 -il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico, (82) ácido 6-{9-[ (5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7 -il}-3,3-dimetil- 6-oxohexanoico, (84) ácido 6-{9-[ (4-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7 - il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (85) ácido 6-{9-[(2,5-dimetil-l,3-tiazol-4-il)metil] -5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3 ' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2 ,2-dimetil-6-oxohexanoico, (89) ácido 6 - {9 - [ (5-cloro-2-tien.il) metil] -5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-3,3-dimetil- 6-oxohexanoico, (90) ácido 6-{9-[(2,5-dimetil-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-3,3-dimetil- 6-oxohexanoico, (91) ácido 6 -{9-[(4-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4,3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-3,3-dimetil-6-oxohexanoico, (95) ácido 6-{9-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-5,5-dimetil- 5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-3,3-dimetil-6-oxohexanoico, (96) ácido 6 -{9-[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-3,3-dimetil- 6-oxohexanoico, (97) ácido 6-{9-[(2,5-dimetil-l,3-tiazol-4-il)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-3,3-dimetil-6-oxohexanoico, (98) ácido 6-{9-[(5-fluoro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (99) ácido 3-(2-{9-[(4-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetoxi)-2,2-dimetilpropanoico, (100) ácido 3- (2-{9- [ (5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetoxi)-2,2-dimetilpropanoico, (101) ácido 3- (2-{9 - [ (5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetoxi)-2,2-dimetilpropanoico, (102) ácido 3 - (2-{9 - [ (2,5-dimetil-3-tien.il) metil] - 5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo [2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetoxi)-2,2-dimetilpropanoico, , (106) ácido 2- (3-{9 - [ (4-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-3 -oxopropoxi)-2-metilpropanoico, (107) ácido 2- (3-{9 - [ (5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3;4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-3-oxopropoxi)-2-metilpropanoico, (108) ácido 2- (3-{9 - [ (5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-3-oxopropoxi)-2-metilpropanoico, (111) ácido 6-{9 - [ (4,5-dicloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (112) ácido 6-{9 - [ (5-fluoro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (118) ácido 2,2-dimetil-6-{9-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6-oxohexanoico, (127) ácido (2Z)-6- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxo-2-hexanoico, ou (128) ácido 6-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxo-2-hexinoico, urn sal do mesmo ou um solvato do mesmo. E, do presentes composto, um composto no qual U é um grupo meti leno, um átomo de oxigénio ou -NR6- (no grupo, R6 é conforme definido acima), X é um átomo de carbono, e o anel A é (i) um anel heterocíclico monocíclico de 5 a 6-membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre ou (ii) um anel heterocíclico bicíclico G8-10 contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre é preferentemente: (1) ácido 6{9-[(2,5-dimetil-l,3-tiazol-4-il)metil]- 1.3.4.9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (2) ácido 6{9- [ (6-cloro-3-piridinil)metil]-1,3,4,9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (3) ácido 6{9-[(1,3-dimetil-lH-pirazol-5-il)metil]- 1.3.4.9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, (5) ácido 6{9 - [ (6-cloro-3-piridinil)metil]-1,3,4,9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-3,3-dimetil-6-oxohexanoico, (7) ácido 6{9 -[(1,3-dimetil-lH-pirazol-5-il)metil]- 1.3.4.9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-3,3-dimetil-6-oxohexanoico, ou (8) ácido 6{9-[(2,5-dimetil-l,3-tiazol-4-il)metil]- 1.3.4.9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-3,3-dimetil-6-oxohexanoico, um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
Na presente invenção, a menos que seja explicitamente estabelecido de outra forma, conforme aparente para um perito na especialidade, um símbolo:
representa que um substituinte está ligado a um lado distai de um plano de papel (isto é, configuração a),
representa que um substituinte está ligado a um lado proximal de um plano de papel (isto é, configuração β), e
representa configuração oí, configuração β ou uma mistura arbitrária das mesmas.
Na presente invenção, a menos que particularmente indicado, estão incluídos todos os isómeros. Por exemplo, um grupo alquilo inclui um grupo linear e um grupo ramificado. Adicionalmente, um isómero devido à presença de um carbono assimétrico etc. (R, corpo S, a, configuração β, enantiõmero, diastereómero), um corpo oticamente ativo tendo rotação ótica (formas D, L, d, e 1) , uma forma polar através de separação cromatogrãfica (forma de polaridade elevada, forma de baixa polaridade) , um composto de equilíbrio (por exemplo tautómero gerado numa ligação amida etc.), um isómero rotacional, uma mistura dos mesmos numa razão arbitrária, e uma mistura racémica estão todos incluídos na presente invenção. 0 composto representado pela fórmula geral (I) é convertido num sal correspondente através do método conhecido. Como um sal, um sal solúvel em água é preferível. Exemplos de um sal adequado incluem sais de adição de ácidos (por exemplo sais de ácidos inorgânicos sais como cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, fosfato e nitrato, sais de ácidos orgânicos tais como acetato, lactato, tartarato, benzoato, citrato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, isotionato, glucoronato, gluconato, etc.), sais de um metal alcalino (potássio, sódio etc.), sais de um metal alcalinoterroso (cálcio, magnésio etc.), sais de amónio ou sais de amina orgânica farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo tetrametilamónio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, benzilamina, fenetilamina, piperidina, monoetano1amina, dietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina etc.) etc. 0 composto representado pela fórmula geral (I) e um sal do mesmo também podem ser convertidos num solvato. É preferível que o solvato tenha baixa toxicidade e seja solúvel em água. Exemplos de um solvato adequado incluem solvatos com água, ou um solvente alcoólico (por exemplo etanol etc.).
Adicionalmente, cada átomo constituindo o composto representado pela fórmula geral (I) pode ser substituído com um isótopo do mesmo (por exemplo 2H, 3H, 13C, 14C, 35S, 125I etc.) etc.
[PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DO PRESENTE COMPOSTO] 0 presente composto representado pela fórmula geral (I) pode ser produzido, por exemplo, através do seguinte método, o método mostrado nos Exemplo ou um método de acordo com os mesmos.
Do composto representado pela fórmula geral (I) , um composto representado pela fórmula geral (I-A):
(em que T2 representa um grupo alquileno Cl-3 opcionalmente substituído com um ou dois R5s, R4'1 representa um grupo alquilo Cl-4, e outros símbolos são conforme definidos acima) pode ser produzido através do método mostrado na seguinte etapa de reação de fórmula 1 e, do composto representado pela fórmula geral (I) , um composto no qual U é um grupo metileno, T é um grupo alquileno Cl-3 opcionalmente substituído com um ou dois R5s (no grupo, R5 é conforme definido acima), e R4 é um átomo de hidrogénio pode ser produzido submetendo adicionalmente o composto representado pela fórmula geral (I-A) a uma reação de desproteção.
No presente documento, a reação de desproteção, por exemplo, no caso de uma reação de desproteção através de hidrólise alcalina, é realizada, por exemplo, a 0 a 40°C utilizando hidróxido de um metal alcalino (por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, etc.), hidróxido de um metal alcalinoterroso (por exemplo, hidróxido de bário, hidróxido de cálcio etc.) ou carbonato (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio etc.) ou uma solução aquosa dos mesmos ou uma mistura dos mesmos num solvente orgânico (por exemplo metanol, tetrahidrofurano, dioxano, etc.).
Etapa de reação fórmula 1
(em que Rp representa um grupo protetor para um grupo amino (por exemplo grupo terc-butoxicarbonilo, grupo benziloxicarbonilo, grupo fluorenilcarbonilo, grupo tritilo, grupo o-nitrobenzenossulfenilo etc.), X1 e X2 representam um átomo de halogénio, Ta representa um grupo alquileno Cl-3 linear não substituído, Tb representa grupo alquileno Cl-3 linear substituído com um ou dois R5s, e outros símbolos são conforme definidos acima.)
Na fórmula 1 de etapa de reação, a reação 1-1 é conhecida, e pode ser realizada, por exemplo, reagindo um composto representado pela fórmula geral (I-A-3) e um composto representado pela fórmula geral (I-A-4) a 0°C até uma temperatura de refluxo num solvente orgânico (por exemplo tetrahidrofurano, diclorometano, clorofórmio, benzeno, tolueno, xileno, hexano, heptano, ciclohexano, éter dietílico, dioxano, acetona, etil metil cetona, acetonitrilo, sulfõxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, acetato de etilo, etc.) e na presença ou ausência de um catalisador (por exemplo, iodeto de potássio, iodeto de sódio, iodeto de tetrabutilamónio etc.) na presença de uma base (por exemplo carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidreto de sódio etc.).
Na fórmula 1 de etapa de reação, a reação 1-2 é conhecida, e pode ser realizada, por exemplo, reagindo um composto representado pela fórmula geral (I-A-l) e um composto representado pela fórmula geral (I-A-5) a -20°C até uma temperatura de refluxo num solvente orgânico (por exemplo clorofórmio, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.) na presença de uma base (por exemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina etc.),
Alternativamente, a reação 1-2 pode também ser realizada reagindo um composto representado pela fórmula geral (I-A- 1) e um composto representado pela fórmula geral (I-A-5) a 0°C até uma temperatura de refluxo utilizando uma solução alcalina aquosa (por exemplo solução de bicarbonato de sódio ou solução de hidróxido de sódio aquosa etc.) num solvente orgânico (por exemplo dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, etc.).
Na fórmula 1 de etapa de reação, a reação 1-2' é conhecida, e pode ser realizada, por exemplo, através de um método utilizando um agente de condensação, um método utilizando haleto de ácido, um método utilizando um anidrido ácido misto etc. É realizado o método utilizando um agente de condensação, por exemplo, reagindo um composto representado pela fórmula geral (I-A-l) e um composto representado pela fórmula geral (I-A-6) a 0°C até uma temperatura de refluxo utilizando um agente de condensação (por exemplo 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), dicloreto de etileno (ADC), 1,1'-carbonildiimidazol (GDI), iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio, anidrido cíclico de ácido 1-propilfosfónico (PPA) etc.) e utilizando ou não utilizando 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), num solvente orgânico (por exemplo clorofórmio, diclorometano, N,N-dimetilformamida, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.) ou sem um solvente e na presença ou ausência de uma base (por exemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina etc.). É realizado o método utilizando haleto ácido, por exemplo, reagindo um composto representado pela fórmula geral (I-A-6) com um agente de halidação de ácido (por exemplo cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo etc.) a -20°C até uma temperatura de refluxo num solvente orgânico (por exemplo clorofórmio, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano etc.) ou sem um solvente, e reagindo o haleto ácido resultante com um composto representado pela fórmula geral (I-A-l) a 0°C até uma temperatura de refluxo num solvente orgânico (por exemplo clorofórmio, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo, etc.) na presença de uma base (por exemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina etc.) . Alternativamente, o método utilizando haleto ácido pode também ser realizado reagindo o haleto ácido resultante com um composto representado pela fórmula geral (I-A-l) a 0°C até uma temperatura de refluxo utilizando uma solução alcalina aquosa (por exemplo solução de bicarbonato de sódio ou solução de hidróxido de sódio aquosa etc.) num solvente orgânico (por exemplo dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano etc.) na presença ou ausência de um catalisador de transferência de fase (por exemplo sal de amónio quaternário tal como cloreto de tetrabutilamõnio, cloreto de trietilbenzilamónio, cloreto de trioctilmetilamónio, cloreto de trimetildecilamónio, brometo de tetrametilamónio etc., e outros).
Por outro lado, o método utilizando um anidrido de ácido misto pode também ser utilizado, por exemplo, reagindo um composto representado pela fórmula geral (I-A-6) com haleto ácido (por exemplo cloreto de pivaloílo, cloreto de tosilo, cloreto de mesilo etc.), ou um derivado ácido (por exemplo cloroformato de etilo, cloroformato de isobutilo etc.) a 0°C até uma temperatura de refluxo num solvente orgânico (por exemplo clorofórmio, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.) ou sem um solvente na presença de uma base (por exemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina etc.), e reagindo o anidrido de ácido misto resultante com um composto representado pela fórmula geral (I-A-l) a 0°C até uma temperatura de refluxo num solvente orgânico (por exemplo clorofórmio, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano etc.). É desejável que estas reações sejam todas realizadas na atmosfera de gás inerte (árgon, azoto etc.) com a condição anidra.
Do composto representado pela fórmula geral (I) , um composto representado pela fórmula geral (I-B):
(em que Un representa um átomo de oxigénio ou -NR6-, e outros símbolos são conforme definidos acima) pode ser produzido através do método mostrado 11a seguinte etapa de reação de fórmula 2 e, do composto representado pela fórmula geral (I), pode ser produzido um composto no qual U é -N(CH3) - submetendo adicionalmente um composto no qual Uh é -NH-, do composto representado pela fórmula geral (I-B), a uma reação de aminação redutiva. Por outro lado, do composto representado pela fórmula geral (I) , um composto no qual U é um átomo de oxigénio ou -NR6- (no grupo, R6 é conforme definido acima), T é um grupo alquileno Cl-3 opcionalmente substituído com um ou dois R5s (no grupo, R5 é conforme definido acima), e R4 é um átomo de hidrogénio pode ser produzido submetendo adicionalmente o composto representado pela fórmula geral (I-B) a uma reação de desproteção.
No presente documento, a reação de aminação redutiva é bem conhecida, e pode ser realizada, por exemplo, através de uma reação a 0 a 100°C num solvente misto de um solvente orgânico inerte (dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, clorofórmio, cloreto de metileno, dicloroetano, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo etc.) e ácido acético na presença de um agente redutor (triacetoxiborohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio etc.).
Por outro lado, a reação de desproteção, por exemplo, no caso de uma reação de desproteção através de hidrólise alcalina, pode ser realizada, por exemplo, a 0 a 40 °C um solvente orgânico (por exemplo, metanol, tetrahidrofurano, dioxano etc.) utilizando hidróxido de um metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, etc.), hidróxido de um metal alcalinoterroso (por exemplo, hidróxido de bário, hidróxido de cálcio etc.) ou carbonato (por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio etc.) ou uma solução aquosa dos mesmos ou uma mistura dos mesmos.
Etapa de reação fórmula 2
(em que X3 e X4 representam cada um independentemente um átomo de halogénio, Uht representa um grupo hidroxi ou um grupo amino, e outros símbolos são conforme definidos acima.)
Na fórmula 2 de etapa de reação, a reação 2-1 pode ser realizada através do mesmo método que o da reação 1-2, e a reação 2-2 pode ser realizada através do mesmo método que o da reação 1-1.
Do composto representado pela fórmula geral (I-A-3) na fórmula 1 de etapa de reação, um composto representado pela fórmula geral (I-A-3a): r3c (em que R3c e R3d representam cada um independentemente um grupo metilo, e outros símbolos são conforme definidos acima) podem ser produzidos através do método mostrado na seguinte etapa de reação de fórmula 3. £tap d© f§g§§Q fãrmala 3 «S;* X"V' ^ ΜΦΜϋ (I-A-âa-4) $-A-âS"3) v * despw&çsis β*9§®ί â~â fH V» — 1: V( VA) ^
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Na fórmula 3 de etapa de reação, a reação 3-1 pode ser realizada através do mesmo método que o da reação 1-1. A reação 3-2 é conhecida, e é realizada, por exemplo, através de uma reação a cerca de - 10 °C até uma temperatura de refluxo num solvente orgânico (por exemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano, éter dietílico, etc.) na presença de um agente redutor (hidreto de alumínio e lítio, borohidreto de lítio, borohidreto de sódio, complexo borano-piridina, complexo borano-tetrahidrofurano etc.). Alternativamente, a reação é realizada a uma temperatura de 0 a 200 °C num solvente inerte [solvente de éter (por exemplo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter dietílico, etc.), solvente de álcool (por exemplo, metanol, etanol etc.), solvente de benzeno (por exemplo, benzeno, tolueno, etc.), solvente de cetona (por exemplo, acetona, metil etil cetona, etc.), solvente ide nitrilo (por exemplo, acetonitrilo etc.), solvente de amida (por exemplo, dimetilformamida etc.), água, acetato de etilo, ácido acético ou um solvente misto de dois ou mais dos mesmos etc.] na presença de um catalisador de hidrogenação (por exemplo paládio carbono, negro de paládio, paládio, hidróxido de paládio, dióxido de platina, níquel, níquel de Raney, cloreto de ruténio etc.), na presença ou ausência de um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido hipocloroso, ácido bórico, ácido tetrafluorobórico etc.)ou um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético, ácido p-toluenossulfónico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido fórmico etc.), na atmosfera de hidrogénio sob uma pressão vulgar ou sob pressão aumentada, ou na presença de formato de amónio. Quando o ácido inorgânico ou o ácido orgânico é utilizado, pode ser utilizado um sal do mesmo. E, a reação 3-3 é conhecida, e pode ser realizada reagindo um composto representado pela fórmula geral (I-A-3a-2) e formaldeído a 0°C até uma temperatura de refluxo num solvente orgânico (por exemplo tetrahidrofurano, diclorometano, clorofórmio, benzeno, tolueno, xileno, hexano, heptano, ciclohexano, éter dietílico, dioxano, acetona, etilmetilcetona, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, acetato de etilo, etc.) na presença de um ácido (por exemplo, cloreto de hidrogénio, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético etc.).
Do composto representado pela fórmula geral (I-A-6) na fórmula 1 de etapa de reação, um composto representado pela fórmula geral (I-A-6a):
(em que, Ts representa um grupo metileno ou um grupo etileno, e outros símbolos são conforme definidos acima) podem ser produzidos através do método mostrado na seguinte etapa de reação de fórmula 4.
(em que, Xs representa um grupo abandonante (por exemplo átomo de halogénio etc.), Rpl representa um grupo protetor para um grupo hidroxi (por exemplo grupo metoximetilo, grupo benzilo ou grupo tetrahidropropilo etc.), e outros símbolos são conforme definidos acima.)
Na fórmula 4 de etapa de reação, a reação 4-1 é conhecida, e pode ser realizada, por exemplo, reagindo um composto representado pela fórmula geral (I-A-6a-2) e um composto representado pela fórmula geral (I-A-6a-3) a -78°C até uma temperatura de refluxo num solvente orgânico (por exemplo tetrahidrofurano, benzeno, tolueno, xileno, hexano, heptano, ciclohexano, éter dietílico, dioxano, sulfóxido de dimetilo, N, N-dimetilformamida, dimetilacetamida, etc.) na presença de uma base (por exemplo, hexametildissilazida de lítio, diisopropilamida de lítio e hexametildissilazida de sódio etc.).
Por outro lado, do composto representado pela fórmula geral (I-A-6), um composto representado pela fórmula geral (I-A-6b):
(em que Ts,s representa uma ligação ou um grupo metileno, e outros símbolos são conforme definidos acima) podem ser produzidos através do método mostrado na seguinte etapa de reação de fórmula 5.
(em que todos os símbolos são conforme definidos acima)
Na fórmula 5 de etapa de reação, a reação 5-1 é conhecida, e pode ser realizada, por exemplo, a 0°C até uma temperatura de refluxo num solvente orgânico (por exemplo metanol, etanol, etc.) na presença ou ausência de uma base (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio etc.). E, a reação 5-2 é conhecida, e pode ser realizada, por exemplo, reagindo um composto representado pela fórmula geral (I-A-6b-1) com um agente de halidação de ácido (por exemplo cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo etc.) a -20°C até uma temperatura de refluxo num solvente orgânico (por exemplo clorofórmio, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano etc.) ou sem um solvente, reagindo o haleto de ácido resultante a -20°C até uma temperatura de refluxo num solvente orgânico (por exemplo clorofórmio, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo, etc.) na presença de um agente de diazometilação (por exemplo, diazometano, trimetilsilildiazometano etc.), e submetendo a diazometil cetona resultante a uma reação a -20°C até uma temperatura de refluxo num solvente orgânico (por exemplo dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano, etc.) ou sem um solvente na presença de um álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, álcool benzílico, etc.) na presença de uma base (por exemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina etc.).
De um composto representado pela fórmula geral (I-C):
(em que Y^ representa uma ligação, ou um grupo metileno ou um grupo etileno, opcionalmente substituído com um ou dois R8s , (e outros símbolos são conforme definidos acima), quando o "monociclo de 5 a 7 membros" no "monociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído com um a cinco R7s (no grupo, R7 é conforme definido acima)" representado por U1 é um anel de carbono monocíclico C5-7 ou um anel heterocíclico monocíclico de 5 a 7 membros tendo um átomo de carbono ligado a Y2, ou U1 é um anel de carbono com ponte C5-10 opcionalmente substituído com um a cinco R7s, pode ser produzido um composto objetivo submetendo um composto representado pela fórmula geral (I-A-l) e um composto representado pela fórmula geral (I-C-l):
(em que todos os símbolos são conforme definidos acima) à mesma reação que a reação 1-2' na fórmula 1 de etapas de reação, ou pode também ser produzido submetendo um composto representado pela fórmula geral (I-C-2):
(em que todos os símbolos são conforme definidos acima) e um composto representado pela fórmula geral (I-C-l) à mesma reação que a reação 1-2' na fórmula 1 de etapas de reação, e submetendo adicionalmente à mesma reação que a reação 1-1 na fórmula 1 de etapas de reação utilizando um composto representado pela fórmula geral (I-A-4).
Por outro lado, do composto representado pela fórmula geral (I-C) , um composto no qual o "monociclo de 5 a 7 membros" no "monociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído com um a cinco Rvs (na fórmula, R' é conforme definido acima)" representado por U1 é um anel heterocíclico contendo azoto monocíclico de 5 a 7 membros tendo um átomo de azoto ligado a Y2 pode ser produzido submetendo um composto representado pela fórmula geral (I-C-3) :
(em que X' representa um átomo de halogénio, (e outros símbolos são conforme definidos acima) e um composto representado pela fórmula qeral (I-C-4):
(em que o anel D representa um anel heterocíclico contendo azoto monocíclico de 5 a 7 membros opcionalmente substituído com um a cinco R7s (no grupo, R7 é conforme definido acima), Xs representa um átomo de carbono ou um átomo de azoto, (e outros símbolos são conforme definidos acima) à mesma reação que a reação 1-1 na fórmula 1 de etapas de reação. Adicionalmente, do composto representado pela fórmula geral (I) , um composto no qual U é um monociclo de 5 a 7 membros ou um anel de carbono com ponte C5-10, opcionalmente substituído com um a cinco R7s (nos grupos, R7 é conforme definido acima), Y é uma ligação ou um grupo metileno ou um grupo etileno, opcionalmente substituído com um ou dois R8s (nos grupos, R8 é conforme definido acima) , T é uma ligação, ou um grupo metileno ou um grupo etileno, opcionalmente substituído com um ou dois R5s (nos grupos, R5 é conforme definido acima) , e R4 é um átomo de hidrogénio pode ser produzido submetendo adicionalmente o composto representado pela fórmula geral (I-C) a uma reação de desproteção. No presente documento, exemplos do "anel heterocíclico contendo azoto monocíclico de 5 a 7 membros" no "anel heterocíclico contendo azoto monocíclico de 5 a 7 membros opcionalmente substituído com um a cinco R7s" representado pelo anel D incluem pirrol, pirrolina, pirrolidina, tetrahidrooxazol, tetrahidroisooxazol, tetrahidrotiazol, tetrahidroisotiazol, imidazol, pirazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, tetrazolina, tetrazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, tetrahidrooxazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolino, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, azepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, perhidrooxazepina, perhidrotiazepina, diazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, tetrahidrotiadiazepina e perhidrotiadiazepina.
Adicionalmente, o composto representado pela fórmula geral (I-C-3) pode ser produzido através do mesmo método que o método de produção do composto representado pela fórmula geral (I-B-l) na fórmula 2 de etapas de reação.
Na fórmula da etapa de reação acima, pode ser realizado um método de introduzir um grupo protetor num grupo amino através do método descrito em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nova Iorque, 1999, por exemplo, na introdução de um grupo protetor tal como um grupo terc-butoxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo, um grupo fluorenilcarbonilo, um grupo tritilo, um grupo o-nitrobenzenossulfenilo etc. de Rp, a introdução pode ser realizada através de uma reação a -50 a 100 °C num solvente tal como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, acetato de etilo ou água utilizando dicarbonato de di-terc-butilo, cloreto de benziloxicarbonilo, cloreto de fluorenilcarbonilo, cloreto de tritilo, cloreto de o-nitrobenzenossulfenilo ou semelhante, respetivamente, Após isto, se necessário, a introdução pode ser realizada utilizando uma base tal como aminas tais como trietilamina, diisopropilamina e semelhantes, sais de ácidos orgânicos tais como 2-etilhexanoato de sódio e 2-etilhexanoato de potássio, ou bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio e carbonato de potássio.
Na fórmula da etapa de reação acima, uma reação de desproteção de um grupo protetor para um grupo carboxilo, um grupo hidroxi ou um grupo amino é bem conhecida, e exemplos incluem uma reação de desproteção por hidrólise alcalina, uma reação de desproteção sob condições ácidas, uma reação de desproteção através de hidrogenólise, uma reação de desproteção de um grupo sililo, uma reação de desproteção utilizando um metal, uma reação de desproteção utilizando um organometal e semelhantes.
Por exemplo, a reação de desproteção através de hidrólise alcalina é realizada a uma temperatura de 0 a 40°C num solvente orgânico (metanol, tetrahidrofurano ou 1,4-dioxano por si só, ou um solvente misto consistindo numa pluralidade de solventes entre os mesmos numa razão arbitrária) utilizando hidróxido de um metal alcalino (hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, etc.), hidróxido de um metal alcalinoterroso (hidróxido de bário, hidróxido de cálcio etc.) ou carbonato (carbonato de sódio, carbonato de potássio etc.) ou uma solução aquosa dos mesmos ou uma mistura dos mesmos.
Por outro lado, a reação de desproteção sob as condições ácidas é realizada, por exemplo, a uma temperatura de 0 a 100°C num solvente orgânico (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, 1,4-dioxano, acetato de etilo ou anisol por si só, ou um solvente misto consistindo numa pluralidade de solventes entre os mesmos numa razão arbitrária) num ácido orgânico (ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico etc.), ou um ácido inorgânico (ácido clorídrico, ácido sulfúrico, etc.) ou uma mistura dos mesmos (brometo de hidrogénio/ácido acético etc.). A reação de desproteção através de hidrogenõlise é realizada, por exemplo, a uma temperatura de 0 a 200°C num solvente (solvente de éter (tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano, éter dietílico, etc.), solvente de álcool (metanol, etanol etc.), solvente de benzeno (benzeno, tolueno, etc.), solvente de cetona (acetona, metiletilcetona etc.), solvente de nitrilo (acetonitrilo etc.), solvente de amida (N,N-dimetilformamida etc.), água, acetato de etilo, ácido acético, ou um solvente misturado de dois ou mais dos mesmos), na presença de um catalisador (paládio-carbono, negro de paládio, hidróxido de paládio, óxido de platina, níquel de Raney etc.}, sob a atmosfera de hidrogénio sob pressão vulgar ou pressão aumentada, ou na presença de formato de amónio. A reação de desproteção de um grupo sililo é realizada, por exemplo, a uma temperatura de 0 a 40 °C num solvente orgânico que é miscível em água (tetrahidrofurano ou acetonitrilo por si só, ou um solvente misto consistindo numa pluralidade de solventes entre os mesmos numa razão arbitrária) utilizando fluoreto de tetrabutilamónio. A reação de desproteção utilizando um metal é realizada, por exemplo, a uma temperatura de 0 a 4 0°C num solvente ácido (ácido acético, tampão tendo um pH de 4,2 a 7,2, ou um solvente misto destas soluções anteriores e um solvente orgânico tal como tetrahidrofurano) na presença de um pó de zinco aplicando ultrassonografia ou não aplicando ultrassonografia. A reação de desproteção utilizando um complexo metálico é utilizada, por exemplo, a uma temperatura de 0 a 40°C num solvente orgânico (por exemplo, diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, 1,4-dioxano, etanol etc.), água ou um solvente misto dos mesmos na presença de um reagente de captura (hidreto de tributilestanho, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina, pirrolidina, etc.), um ácido orgânico (ácido acético, ácido fórmico, ácido 2 -etilhexanoico, etc.) e/ou um sal de ácido orgânico (2-etilhexanoato de sódio, 2-etilhexanoato de potássio etc.) na presença ou ausência de um reagente de fosfina (trifenilfosfina etc.), utilizando um complexo metálico (tetraquistrifenilfosfina paládio (0) , cloridrato de bis(trifenilfosfina)paládio (II), acetato de paládio (II), cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio (I) , etc.) .
Alternativamente, Para além do anterior, a reação de desproteção pode ser realizada, por exemplo, pelo método descrito em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nova Iorque, 1999,
Exemplos de um grupo protetor para um grupo carboxilo incluem metilo, etilo, terc-butilo, tricloroetilo, benzilo (Bn), fenacilo, p-metoxibenzilo, tritilo, 2-clorotritilo etc.
Exemplos de um grupo protetor para um grupo amino incluem um grupo benziloxicarbonilo, um grupo terc-butoxicarbonilo, um grupo aliloxicarbonilo (Alloc), um grupo 1-metil-l-(4-bifenil)etoxicarbonilo (Bpoc), um grupo trifluoroacetilo, um grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo, um grupo benzilo (Bn), um grupo p-metoxibenzilo, um grupo benziloximetilo (BOM), um grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), e semelhantes.
Exemplos de um grupo protetor para um grupo hidroxi incluem metilo, tritilo, metoxilmetilo (MOM), 1-etoxietilo (EE), metoxietoximetilo (MEM), 2 -tetrahidropiranilo (THP), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), terc-butildimetilsililo (TBDMS), terc-butildifenilsililo (TBDPS), acetilo (Ac), pivaloílo, benzoílo, benzilo (Bn) , p-metoxibenzilo, aliloxicarbonilo (Alloc), 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troe) e semelhantes.
Do presente composto, podem ser produzidos compostos para além dos mostrados acima através do método conhecido, por exemplo, o método descrito em Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edição (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) e semelhantes, ou utilizando uma combinação do um método no qual uma partir do método conhecido é modificada e semelhantes.
Em cada reação na presente memória descritiva, compostos representado pela fórmula geral (I-A-3), a fórmula geral (I-A-4), a fórmula geral (I-A-5), a fórmula geral (I-A-6), a fórmula geral (I-B-2), a fórmula geral (I-B-3) , a fórmula geral (I-A-3a-5), a fórmula geral (I-A-3a-
6), a fórmula geral (I-A-6a-2), a fórmula geral (I-A-6a-3), a fórmula geral (I-A-6b-2), a fórmula geral (I-C-l), a fórmula geral (I-C-2) e a fórmula geral (I-C-4), respetivamente, são conhecidos, ou podem ser facilmente produzidos através do método conhecido tal como Tetrahedron Letters, 2002, Vol.43, No.22, p.4059-4061 e documento WO 2000/52032 e semelhantes.
Em cada reação na presente memória descritiva, pode ser realizada uma reação acompanhando aquecimento utilizando um banho de água, um banho de óleo, um banho de areia ou um micro-ondas conforme aparente para um perito na especialidade.
Em cada reação na presente memória descritiva, convenientemente, pode ser utilizado um reagente de suporte de fase sólida suportado por um polímero de massa molecular elevada (por exemplo poliestireno, poliacrilamida, polipropileno, polietilenoglicol etc.).
Em cada reação na presente memória descritiva, o produto de reação pode ser purificado através do meio de purificação vulgar, por exemplo, um método tal como destilação sobre pressão vulgar ou sob pressão reduzida, cromatografia líquida de alto desempenho utilizando gel de sílica ou silicato de magnésio, cromatografia de camada fina, resina de permuta iónica, resina captadora, cromatografia de coluna, lavagem, ou recristalização. Pode ser realizada purificação para cada reação, ou pode ser realizada após a conclusão de várias reações.
[TOXICIDADE]
Dado que a toxicidade do presente composto é baixa, pode ser utilizado com segurança como um medicamento. [APLICAÇAO A MEDICAMENTOS] 0 presente composto é útil como um agente eficaz para prevenir ou tratar o distúrbio de excreção urinária, particularmente, um distúrbio de excreção urinária acompanhado por prostatomegalia e/ou melhorar os sintomas dos mesmos acompanhados com distúrbio de excreção urinária (abrandamento do fluxo urinário, divisão do fluxo urinário, interrupção do fluxo urinário, atraso da micção, esforço durante a micção, gotejamento terminal etc.). Adicionalmente, o presente composto é útil como um agente eficaz para tratar o cancro, pneumonia intersticial ou fibrose pulmonar, escleroderma, dor, fibromialgia ou artrite reumatoide. 0 presente composto pode ser administrado através de combinação com, por exemplo, um bloqueador al (por exemplo tamsulosina, silodosina, prazosina, terazosina, bunazosina, alfuzosina, indoramina, naftopidil, mesilato de doxazosina, urapidil, AIO-8507L etc.) e semelhantes, um inibidor de acetilcolinesterase (por exemplo distigmina, neostigmina etc.), um inibidor de 5a-redutase (por exemplo finasterida, GI-998745 etc.) ou um agente anti androgénico (por exemplo oxendolona, acetato de osaterona, bicalutamida etc.) para, por exemplo, (1) complementar e/ou potenciar o efeito de prevenção, tratamento e/ou melhoria dos sintomas do mesmo, (2) melhorar a dinâmica ou absorção do mesmo, reduzir uma dose do mesmo, e/ou (3) reduzir o efeito secundário do mesmo.
Um agente concomitante da presente invenção e outro fármaco podem ser administrados numa forma de um agente de composição no qual ambos os ingredientes são incorporados numa preparação, ou podem tomar uma forma na qual ambos ingredientes sejam administrados através de formulação em preparações separadas. Quando administrado através de formulação em preparações separadas, são incluídas a administração simultânea e a administração em diferentes momentos. E, a administração em diferentes momentos pode ser tal que o presente composto seja administrado primeiro, e outro fármaco sej a administrado mais tarde, ou outro fármaco sej a administrado primeiro, e presente composto sej a administrado mais tarde, e os métodos de administração respetivos podem ser os mesmos ou diferentes.
Uma dose do outro fãrmaco mencionado anteriormente pode ser adequadamente selecionada com base numa dose que é utilizada clinicamente. E, uma razão de composição do presente composto e outro fármaco pode ser adequadamente selecionada dependendo de uma idade e um peso do indivíduo a ser administrado, um método de administração, um tempo de administração, uma doença alvo, sintoma, uma combinação e semelhantes. Por exemplo, outro fãrmaco pode ser utilizado a 0,01 a 100 partes por massa com base em 1 parte por massa do presente composto. Outro fãrmaco pode ser administrado combinando dois ou mais tipos arbitrários numa proporção adequada. E, o fármaco mencionado anteriormente inclui não só fármacos que foram encontrados até à data, mas também fármacos que serão descobertos a partir de agora.
De modo a utilizar o presente composto ou um agente concomitante do presente composto e outro fármaco para o propósito mencionado anteriormente, normalmente, é administrado sistemicamente ou localmente numa forma oral ou parentérica.
Uma dose do presente composto é diferente dependendo da uma idade, um peso, sintoma, efeito terapêutico, um método de administração, um tempo de tratamento e semelhantes, mas habitualmente, o presente composto é administrado por via oral num intervalo de 1 pg to 1 g por uma vez por adulto, de uma vez a várias vezes por dia, ou administrado por via parentérica num intervalo de 0,1 pg to 3 00 mg por uma vez por adulto, de uma vez a várias vezes por dia, ou administrado por via intravenosa num intervalo de 1 hora até 24 horas por dia.
Naturalmente, conforme descrito anteriormente, dado que uma dose varia dependendo de uma variedade de condições, a dose é suficiente a uma dose menor do que a dose mencionada anteriormente nalguns casos, ou é requerida administração para além do intervalo nalguns casos.
Quando o presente composto ou um agente concomitante do presente composto e outro fármaco é administrado, é utilizado como um agente sólido para utilização interna ou uma solução para administração oral (utilização interna), uma preparação de libertação sustentada em administração oral, ou injetáveis, preparações externas, inalantes ou supositórios para administração parentérica. A preparação sólida para administração oral (utilização interna) inclui, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós e grânulos. As cápsulas incluem cápsulas duras e cápsulas moles.
Num tal agente sólido para utilização interna, uma ou mais substâncias ativas são formuladas em preparações como tal, ou após mistura com excipientes (por exemplo lactose, manitol, glicose, celulose microcristalina, amido, etc.), aglutinantes (por exemplo, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, metassilicato de aluminato de magnésio etc.), agentes desintegrantes (por exemplo, carboximetilcelulose de cálcio etc.), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, etc.), estabilizantes, auxiliares de solubilização (por exemplo, ácido glutâmico, ácido aspártico etc.) ou semelhantes, de acordo com o método convencional, e são utilizados. Alternativamente, se necessário, as substâncias ativas podem ser cobertas com agentes de revestimento (por exemplo, açúcar branco, gelatina, hidroxilpropilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose etc,), ou podem ser cobertas com duas ou mais camadas. Adicionalmente, cápsulas de substâncias que podem ser absorvidas, tais como gelatina, são também incluídas. 0 líquido para administração oral (utilização interna) inclui soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em tais formulações líquidas, uma ou mais substâncias ativas são dissolvidas, suspensas ou emulsificadas em diluentes (por exemplo água purificada, etanol, ou mistura de líquidos dos mesmos) que são geralmente utilizados. Adicionalmente, esta formulação líquida pode conter agentes humidificantes, agentes de suspensão, emulsionantes, edulcorantes, aromas, fragrâncias, conservantes ou tampões. E, as preparações de libertação sustentada em administração oral são também eficazes. Uma substância formadora de gel utilizada nestas preparações de libertação controlada é uma substância que é expandida enquanto contendo um solvente, desta forma, ligando mutuamente partículas coloidais do mesmo para ter uma estrutura de rede tridimensional, e pode formar um corpo semelhante a gelatina que não tem capacidade de fluxo. A substância é principalmente utilizada como ligantes, espessantes e bases de libertação controlada a partir de um ponto de vista de preparações. Por exemplo, podem ser utilizados goma arábica, ãgar, polivinilpirrolidona, alginato de sódio, éster de propilenoglicol de ácido algínico, polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, goma guar, gelatina, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, álcool polivinílico, metilcelulose ou hidroximetilcelulose.
Injetáveis para administração parentérica incluem soluções, suspensões, emulsões e injetáveis sólidos que são utilizados através de dissolução ou suspensão num solvente aquando da utilização. Os injetáveis são utilizados através de dissolução, suspensão ou emulsificação de uma ou mais substâncias ativas num solvente. Como o solvente, por exemplo, água destilada para injeção, solução salina fisiológica, óleo vegetal, álcoois tais como propilenoglicol, polietilenoglicol, e etanol e semelhantes, e uma combinação dos mesmos são utilizados. Adicionalmente, os injetáveis podem conter estabilizantes, auxiliares de solubilização (por exemplo, ácido glutâmico, ácido aspártico, Polissorbato 80 (marca comercial registada) etc.), agentes de suspensão, emulsionantes, agentes suavizantes, agentes tamponantes ou conservantes. Estes são produzidos através de esterilização ou um método de operação estéril numa etapa final. Alternativamente, podem também ser utilizados injetáveis como agentes sólidos asséticos (por exemplo são produzidos produtos liofilizados, e dissolvidos em água destilada para injeção ou outro solvente que foi esterilizado ou é assético, antes da utilização dos mesmos).
Uma forma farmacêutica das preparações externas para administração parentérica inclui, por exemplo, pulverizações, inalantes, agentes de pulverização, aerossóis, pomadas, géis, cremes, emplastros, adesivos, linimentos e gotas nasais. Estes contêm uma ou mais substâncias ativas, e são preparados através do método ou formulação conhecidos que são vulgarmente utilizados.
As pulverizações, inalantes e agentes de pulverização podem conter estabilizantes tais como hidrogenossulfito de sódio e tampões atribuindo isotonicidade, por exemplo, isotónicos tais como cloreto de sódio, citrato de sódio ou ácido cítrico, para além de diluentes que são geralmente utilizados. É descrito um método de produzir agentes de pulverização em detalhe, por exemplo, nos documentos de Patente U.S. N.°s 2868691 e 3095355.
Os inalantes para administração parentérica incluem aerossóis, pós para inalação ou soluções para inalação, e as soluções para inalação podem ser uma forma que é utilizada através de dissolução ou suspensão em água ou outro meio adequado após utilização.
Estes inalantes são produzidos de acordo com o método conhecido.
Por exemplo, no caso de soluções para inalação, estes são preparados selecionando adequadamente antisséticos (por exemplo cloreto de benzalcónio, parabenos etc.), corantes, agentes de tamponamento (por exemplo fosfato de sódio, acetato de sódio etc.), agentes de isotonicidade (por exemplo cloreto de sódio, glicerina concentrada etc.), espessantes (por exemplo polímero de carboxivinilo etc.), potenciadores de absorção e semelhantes, se for necessário.
No caso de pós para inalação, estes são preparados selecionando adequadamente lubrificantes (por exemplo ácido esteárico e um sal do mesmo etc.), aglutinantes (por exemplo amido, dextrina etc.), excipientes (por exemplo lactose, celulose etc.), corantes, antisséticos (por exemplo cloreto de benzalcõnio, parabenos etc.) ou potenciadores de absorção, se for necessário.
Quando são administradas soluções para inalação, normalmente, é utilizado um pulverizador (por exemplo atomizador, nebulizador etc.) e, quando são administrados pós para inalação, normalmente, é utilizado um equipamento de administração por inalação para fármacos em pó. São produzidas pomadas através de formulação que é conhecida ou vulgarmente utilizada. Por exemplo, as pomadas são preparadas através de amassadura ou fusão de uma ou mais substâncias ativas numa base. Uma base de pomada é selecionada a partir de bases de pomadas que são conhecidas ou vulgarmente utilizadas. Por exemplo, bases de pomada selecionada a partir de ácido gordo de cadeia longa ou ésteres de ácido gordo de cadeia longa (por exemplo ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, éster de ácido adípico, éster de ácido mirístico, éster de ácido palmítico, éster de ácido esteárico, éster de ácido oleico etc.), ceras (por exemplo cera de abelha, cera de baleia, ceresina, etc.), tensioativos (por exemplo éter alquílico de polioxietileno, éster de ácido fosfórico, etc.), álcoois de cadeia longa (por exemplo, cetanol, álcool estearílico, álcool estearílico etc.), óleos de silicone (por exemplo, dimetilpolisiloxano, etc.), hidrocarbonetos (por exemplo, vaselina hidrofílica, vaselina branca, lanolina purificada, parafina líquida etc.), glicõis (por exemplo, etilenoglicol, dietilenoglicol, propilenoglicol, polietilenoglicol, macrogol etc.), óleos vegetais (por exemplo, óleo de rícino, azeite, óleo de sésamo, óleo de terebentina,etc.), óleos animais (por exemplo, óleo de marta, óleo de gema, esqualano, esqualeno, etc.), água, potenciadores de absorção ou agentes de prevenção de prurido são utilizados por si sós, ou misturando dois ou mais tipos. Adicionalmente, as bases de pomada podem conter humidificantes, conservantes, estabilizantes, antioxidantes ou agentes aromatizantes. São produzidos agentes de gel através de formulação que é conhecida ou vulgarmente utilizada. Por exemplo, são preparados agentes de gel através de fusão de uma ou mais substâncias ativas numa base. Uma base de gel é selecionada a partir de bases de gel que são conhecidas ou vulgarmente utilizadas. Por exemplo, bases de gel selecionadas a partir de álcoois inferiores(por exemplo etanol, álcool isopropílico etc.), agentes gelificantes (por exemplo carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, etilcelulose etc.), agentes neutralizantes (por exemplo trietanolamina, diisopropilamina etc.), tensioativos (por exemplo polietilenoglicol de ácido monosteãrico etc.), gomas, água, potenciadores de absorção e agentes de prevenção de prurido são utilizados por si sós, ou misturando dois ou mais tipos. Adicionalmente, as bases da gel podem conter conservantes, antioxidantes ou agentes aromatizantes. São preparados cremes através de formulação que é conhecida ou vulgarmente utilizada. Por exemplo, os cremes são preparados através de fusão ou emulsificação de uma ou mais substâncias ativas numa base. Uma base de creme é selecionada a partir de bases de creme que são conhecidas ou vulgarmente utilizadas. Por exemplo, bases de creme selecionadas a partir de ésteres de ácidos gordos superiores, álcoois inferiores, hidrocarbonetos, álcoois polihídricos (por exemplo propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol etc.), álcoois superiores (por exemplo, 2-hexildecanol, cetanol etc.), emulsificantes (por exemplo éteres alquílicos de polioxietileno, ésteres de ácido gordo etc.), água, potenciadores de absorção e agentes de prevenção de prurido são utilizados por si sós, ou misturando dois ou mais tipos. Adicionalmente, as bases de creme podem conter conservantes, antioxidantes ou agentes aromatizantes. São produzidos emplastros através de formulação que é conhecida ou vulgarmente utilizada. Por exemplo, são produzidos emplastros através de fusão de uma ou mais substâncias ativas numa base, e dispersão e revestimento de uma fusão como um produto amassado sobre um suporte. Um emplastro é selecionado a partir de emplastros que são conhecidos ou vulgarmente utilizados. Por exemplo, emplastros selecionados a partir de espessantes (por exemplo ácido poliacrílico, polivinilpirrolidona, goma arábica, amido, gelatina, metilcelulose etc.), agentes humidificantes(por exemplo ureia, glicerina, propilenoglicol etc.), agentes de preenchimento (por exemplo caulino, óxido de zinco, talco, cálcio, magnésio etc.), água, auxiliares de solubilização, agentes de atribuição de aderência e agentes de prevenção de prurido são utilizados por si sós, ou misturando dois ou mais tipos. Adicionalmente, os emplastros podem conter conservantes, antioxidantes ou agentes aromatizantes. São produzidos adesivos através de formulação que é conhecida ou vulgarmente utilizada. Por exemplo, são produzidos adesivos através de fusão de uma ou mais substâncias ativas numa base, e dispersão e revestimento de uma fusão sobre um suporte. Uma base para adesivos é selecionada a partir de bases para adesivos que são conhecidas ou vulgarmente utilizadas. Por exemplo, bases para adesivos selecionadas a partir de bases de polímeros, gorduras e óleos, ácidos gordos superiores, agentes de atribuição de aderência e agentes de prevenção de prurido são utilizados por si sós, ou misturando dois ou mais tipos. Adicionalmente, as bases para adesivos contêm conservantes, antioxidantes ou agentes aromatizantes. São produzidos linimentos através de formulação que é conhecida ou vulgarmente utilizada. Por exemplo, os linimentos são preparados através de dissolução, suspensão ou emulsif icação de uma ou mais substâncias ativas numa base selecionado a partir de água, álcoois (por exemplo etanol, polietilenoglicol etc.), ácido gordo superior, glicerina, sabões, emulsificantes e agentes de suspensão por si sós, ou dois ou mais tipos dos mesmos. Adicionalmente, os linimentos podem conter conservantes, antioxidantes ou agentes aromatizantes.
Outra composição para administração parentérica inclui supositórios para administração retal ou pessários para administração intravaginal, que contêm uma ou mais substâncias ativas, e são formulados através do método convencional. É citado um conteúdo total de todos os documentos de patente e de não patente ou documentos de referência que são explicitamente citados na presente memória descritiva no presente documento como uma parte da presente memória descritiva.
EXEMPLOS A presente invenção será descrita em detalhe abaixo por meio de Exemplos e Exemplo Biológico, mas a presente invenção não está limitada aos mesmos. Um nome do composto da presente invenção e um nome dos compostos mostrados nos Exemplos foram nomeados através de ACD/Name (versão 6.00, fabricado pela Advanced Chemistry Development Inc.).
Um solvente entre parêntesis mostrado em locais de separação através de cromatografia e em TLC indica um solvente de eluição ou um solvente de revelação utilizado, e uma proporção indica uma razão volumétrica. 0 valor numérico mostrado nos locais de RMN é um valor de medição de 1H-NMR quando é utilizado um solvente de medição descrito.
As condições de análise através de cromatografia líquida de alto desempenho para medir um tempo de retenção de HPLC são conforma segue:
Instrumento utilizado: Waters LC/MS
Espetrómetro de massa: ZMD 4000 fabricado pela Waters detetor ELSD: detetor 75 ELS fabricado pela Sedex Coluna: UNIZON US-C18, 5 pm, 50 x 4,6 mm Temperatura de coluna: 50°C Taxa de fluxo: 3 ml/min
Fase móvel A: (ácido trifluoroacético-metanol 5À) 0,1À / solução aquosa
Fase móvel B: solução 0,1Ã de ácido trifluoroacético-metanol
Gradiente LC-MS/ELS: [Quadro 1]
Exemplos (Referência): Cloridrato de 9-(3-fenilpropil)-2,3,4,9-tetrahidro-lH-beta-carbolina
Foi dissolvido 1,3,4,9-tetrahidro-2H-p-carbolina-2-carboxilato de terc-butilo (CAS N,° 168824-94-0) (545 mg) em N,N-dimetilformamida (5 ml), (3-bromopropil)benzeno (478 mg), foram sequencialmente adicionados brometo de tetrabutilamónio (32 mg) e carbonato de césio (782 mg) e, a mistura foi agitada a 60°C durante 4 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, e vertida em água, seguido por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco com sulfato de magnésio anidro, e concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 9:1). Adicionalmente, ao composto resultante (162 mg) foi adicionada uma solução 4N de dioxano de cloreto de hidrogénio (3ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada para obter o composto do título (121 mg) tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC: Rf 0,47 (clorofórmio:metanol=9:1); 1H - RMN (DMSO - d6) : δ 1,84 - 2,04 (m, 2 H) , 2,55 - 2,66 (m, 2 H) , 2,94 (t, J = 5,5 Hz, 2 H) , 3,41 (t, J = 5,5 Hz, 2 H) ,
4,12 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 7,00 - 7,10 (m, 1 H) , 7,10 - 7,22 (m, 4 H) , 7,22 - 7,34 (m, 2 H) , 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 9,67 (s, 2 H).
Exemplo 2 (Referência) 6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]hexanoato de metilo
A uma solução de piridina (1 ml) do composto (100 mg) produzido no Exemplo 1 foi adicionado 6-cloro-6-oxohexanoato de metilo (0,052 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 2 horas. À mistura de reação foi adicionada água, seguido por extração com acetato de etilo. 0 extrato foi sequencialmente lavado com água e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco com sulfato de magnésio anidro, e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 6:4) para obter o composto do título (90 mg) tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC: Rf 0,45 (hexano:acetato de etilo=l: 1) ,- ^H-RMN (CDCI3) :δ 1,57 - 1,86 (m, 4 H) 2,00 - 2,25 (m, 2 H) 2,33 - 2,42 (m, 2 H) 2,45 - 2,57 (m, 2 H) 2,59 - 2,96 (m, 4 H) 3,62 - 3,71 (m, 3 H) 3,71 - 3,97 (m, 2 H) 3,97 - 4,12 (m, 2 H) 4,41 - 4,87 (m, 2 H) 7,05 - 7,36 (m, 8 H) 7,43 -7,54 (m, 1 H) .
Exemplo 3 (Referência): ácido 6-ΟΧΟ-6-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]hexanoico
A uma solução mista do composto (83 mg) produzida no Exemplo 2 em éter dimetí lico de etilenoglicol (1 ml) e metanol (1 ml) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 2 horas. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 1 N (1 ml) e água, seguido por extração com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio anidro, e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (clorofórmiormetanol:água = 50: 10: 1) para obter o composto do título (66 mg) tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC: Rf 0,50 (clorofórmio:metanol:água=50: 10: 1); 1H-RMN (CDC13) : δ 1,61 - 1,89 (m, 4 H) 1,99 - 2,21 (m, 2 H) 2,30 - 2,59 (m, 4 H) 2,60 - 2,76 (m, 2 H) 2,75 - 2,94 (m, 2 H) 3,69 - 3,97 (m, 2 H) 3,87 - 4,11 (m, 2 H) 4,42 - 4,84 (m, 2 H) 5,52 - 6,86 (m, 1 H) 7,03 - 7,38 (m, 8 H) 7,42 - 7,54 (m, 1 H).
Exemplo 4 (Referência): N,N-dimetil-1-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)metanamina
A uma mistura do 7-azaindol (150 g), cloridrato de dimetilamina (114 g) e 1-butanol (1,275 1) foi adicionada uma solução aquosa de formaldeído a 37À (103 g) , e a mistura foi agitada num banho de óleo a 120°C durante 2,5 horas. A solução de reação foi arrefecida até cerca de 40°C, e colocada em água (1,35 1) , foram adicionados ácido clorídrico concentrado (54 ml) e éter metílico de terc-butilo (MTBE) (630 ml) , a mistura foi agitada, as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi tomada. Esta camada aquosa foi adicionalmente lavada com MTBE, e foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 48À. Isto foi extraído com clorofórmio, e foi adicionada uma pequena quantidade de metanol à solução de extração, seguido por secagem com sulfato de sódio anidro. Foi removido por destilação um dessecante, seguido por concentração sob pressão reduzida, para obter o composto do título (179 g) tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC:Rf 0,29 (clorofórmio:metanol:água = 50:10:1); 1H-RMN (CDCI3) : δ 2,27 (s, 6 H) 3,60 (s, 2 H) 7,08 (dd, J=8,00, 5,00 Hz, 1 H) 8,06 (dd, J=8,00, 1,50 Hz, 1 H) 8,31 (dd, J=5,00, 1,50 Hz, 1 H) 9,80 (s, 1 H).
Exemplo 5 (Referência): 3-(2-nitroetil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina
O composto (70,8 mg) produzido no Exemplo 4 foi dissolvido numa solução mista de metanol (600 ml) e nitrometano (600 ml), a solução foi arrefecida até 6°C, foi adicionado sulfato de dimetilo (42 ml) durante cerca de 30 segundos e, posteriormente, a mistura foi agitada num banho de gelo durante cerca de 4 minutos. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, a mistura foi novamente arrefecida com gelo, e foi adicionada uma solução de metõxido de sódio/metanol a 28% (90,6 ml) gota a gota durante 14 minutos. 0 banho de gelo foi removido, a mistura foi agitada durante 1,5 horas, e o pó branco amarelado precipitado foi removido por filtração. Ao filtrado foi adicionado tolueno (600 ml), isto foi concentrado num banho de água a 30°G sob pressão reduzida para obter uma pasta branca amarelada. A isto foram adicionados acetato de etilo (600 ml) e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1200 ml, isto foi bem agitado para misturar, os materiais insolúveis (pó branco amarelado pálido) foram removidos por filtração utilizando Celite, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (600 ml), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 ml), e secas com sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado através de destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (51,25 g) tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC:Rf 0,68 (clorofórmio:metanol:água = 50:10:1); ^H-RMN (CDCI3) : δ 3,49 (t, J = 7,0 Hz, 2 H) 4,67 (t, J = 7,0
Hz, 2 Η) 7,12 (dd, J=8,00, 5,00 Hz, 1 H) 7,91 (dd, J=8,00, 1,50 Hz, 1 H) 8,34 (dd, J=5,00, 1,50 Hz, 1 H) 9,60 (s, 1 H) .
Exemplo 6 (Referência): 2-(IH-pirrolo[2,3-b]piridina-3- il)etanamina
O composto (114,9 g) produzido no Exemplo 5 foi suspenso em etanol (1,15 1), e foi adicionado hidróxido de paládio/carbono 20À (produto hidratado a 50À, 57,7 g) . A mistura foi agitada num banho de água a 70°C durante cerca de 8 horas sob a atmosfera de hidrogénio. Depois da temperatura atingir novamente a temperatura ambiente, a reação foi deixada repousar durante a noite sob a atmosfera de azoto, foi novamente realizada operação de substituição de hidrogénio, e a reação foi agitada num banho de água a 70 °C durante cerca de 8 horas sob a atmosfera de hidrogénio. Depois da temperatura atingir novamente a temperatura ambiente, um catalisador foi removido por filtração utilizando Celite. 0 filtrado foi concentrado através de destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (99,6 g) tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC:Rf 0,14 (clorofórmio:metanol:água = 90:10:1) ; 1H-RMN(CDC13) :δ 2,89 (t, J = 6,5 Hz, 2 H) 3,01 (t, J = 7,0 Hz, 2 H) 7,07 (dd, J=8,00, 5,00 Hz, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 7,92 (dd, J=8,00, 1,50 Hz, 1 H) 8,29 (dd, J=5,00, 1,50 Hz, 1 H) 10,12 (s, 1 H).
Exemplo 7 (Referência): cloridrato de 6,7,8, 9-tet.rahidro-5H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridina
0 composto (99,6 g) produzido no Exemplo 6 foi dissolvido em etanol (2,89 1), foram adicionadas uma solução de cloreto de hidrogénio 4M/1,4-dioxano (150,5 ml) e uma solução aquosa de formaldeído a 37À (53,65 g) , e a mistura resultante foi aquecida até ao refluxo durante 3 horas. Após ser deixada arrefecer até menos de 40°C, a reação foi diluída com éter diisopropílico (IPE) (3,4 1) e MTBE (2,38 1), e foi removido por filtração um cristal. Este cristal foi lavado com cerca de 500 ml de MTBE, e seca sob pressão reduzida para obter o composto do título (85,72 g) tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC:Rf 0,27 (clorofórmio:metanol:amónia aquosa a 28À=90:10:1); 1H-RMN(CDC13) :δ 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2 H) 3,40 - 3,44 (m, 2 H) 4,33 (s, 2H), 7,14 (dd, J=8,00, 5,00 Hz, 1 H) 8,01 (dd, J=8,00, 1,50 Hz, 1 H) 8,23 (dd, J=5,00, 1,50 Hz, 1 H) 9,75 (s, 2 H), 11,87 (s, 1 H).
Exemplo 10 (Referência): Ácido 6-metoxi-5,5-dimetil-6-oxohexanoico
A tetrahidrofurano (THF) (180 ml) foi adicionada uma solução de diisopropilamida de lítio 2,OM/THF-etilbenzeno-heptano (272 ml) , a mistura foi arrefecida até -68°C num banho de gelo seco-metanol, e foi adicionada uma solução de isobutirato de metilo (55,38 g) em THF (180 ml) gota a gota a -64°C ou inferior durante 50 minutos. A mistura foi agitada a cerca de -65°C durante 1 hora, e posteriormente foi adicionada uma solução de [(4-bromobutoxi)metil]benzeno (40,0 g) e triamida de ácido hexametilfosfórico (29,48 g) em THF (90 ml) gota a gota a -62°C ou inferior durante 30 minutos. Após a mistura ter sido agitada à mesma temperatura durante 30 minutos, o banho de gelo seco foi removido, seguido por agitação durante cerca de 1,5 horas. A solução de reação foi colocada numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio (1,4 1), seguido por extração com uma solução mista (1,6 1) de hexano:acetato de etilo (3: 1) . A solução do extrato foi lavada com água e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. 0 líquido laranja resultante foi tratado com uma coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 15: 1). 0 composto resultante (82,0 g) foi dissolvido em metanol (820 ml), foram adicionados uma solução de cloreto de hidrogénio 4N/1,4-dioxano (82 ml) e paládio carbono a 10À (produto hidratado a 50À, 8,2 g), e foi soprado hidrogénio na solução durante 3,5 horas enquanto agitando num banho quente a 50°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o sistema foi substituído com azoto, e o catalisador foi removido por filtração utilizando Celite, seguido por concentração sob pressão reduzida. Foi realizada operação de adição de tolueno ao resíduo, e concentração novamente do produto sob pressão reduzida duas vezes, seguido por purificação com uma coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 4:1 2: 1) . 0 composto resultante (23.88 g) , tetracloreto de carbono (170 ml) e periodato de sódio (65,9 g) foram adicionados a uma solução mista de água (255 ml) e acetonitrilo (170 ml) , e posteriormente foi adicionado tricloreto de ruténio (n-hidrato) (716 mg) durante cerca de 3 minutos em porções. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, a mistura de reação foi dispersa em água (0,8 1), seguido por extração com acetato de etilo. Após a solução do extrato ter sido lavada com água, foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, a mistura foi agitada e acidificada com Celite, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi dissolvido em tolueno, e foi realizada operação de concentração duas vezes para obter o composto do título (27,2 g) tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC:Rf 0,36 (hexano:acetato de etilo = 1: 1) ; "H-RMNÍCDCls) : δ 1,18 (s, 6 H) 1,51 - 1,64 (m, 4 H) 2,30 -2,39 (m, 2 H) 3,66 (s, 3 H).
Exemplo 11 Referência: 6- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2,2-dimetil-6-oxohexanoato de metilo A uma solução do composto produzido no Exemplo 10 (77 mg), e 9-(3-fluorobenzil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridina (120 mg) em N, N-dimet i1formamida (2,5 ml) foram adicionados trietilamina (0,075 ml) , EDC (115 mg) e HOBt (67 mg) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 horas. À mistura de reação foram adicionadas uma solução aquosa saturada de sulfato de sódio e água, seguido por extração com acetato de etilo. O extrato foi sequencialmente lavado com água e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco com sulfato de magnésio anidro, e concentrada. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano: acetato de etilo = 6: 4) para obter o composto do título (133 mg) tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC:Rf 0,55 (hexano:acetato de etilo = 1:1); ^-RMNÍCDCla) :δ 1,11 - 1,23 (m, 6 H) 1,42 - 1,72 (m, 4 H) 2,09 - 2,49 (m, 2 H) 2,71 - 2,93 (m, 2 H) 3,57 - 3,68 (m, 3 H) 3,68 - 3,96 (m, 2 H) 4,39 - 4,71 (m, 2 H) 5,39 - 5,52 (m, 2 H) 6,71 - 6,82 (m, 1 H) 6,83 - 7,01 (m, 2 H) 7,02 -7,14 (m, 1 H) 7,17 - 7,31 (m, 1 H) 7,73 - 7,86 (m, 1 H) 8,25 - 8,34 (m, 1 Η).
Exemplo 12: ácido 6- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
0 composto produzido no Exemplo 11 foi submetido a operação de acordo com o Exemplo 3 para obter o composto do título tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC:Rf 0,49 (clorofórmio:metanol:água = 50:10:1); 1Ή-Μ (DMSO-dg) : δ 0,96 - 1,13 (m, 6 H) 1,32 - 1,53 (m, 4 H) 2,22 - 2,46 (m, 2 H) 2,62 - 2,84 (m, 2 H) 3,67 - 3,83 (m, 2 H) 4,62 (s, 2 H) 5,39 - 5,56 (m, 2 H) 6,85 - 7,14 (m, 4 H) 7,27 - 7,39 (m, 1 H) 7,84 - 7,94 (m, 1 H) 8,18 - 8,23 (m, 1 H) 12,00 (s, 1 H).
Exemplo_29_(Referência) ;_cis-4- (diazoacetil)ciclohexanocarboxilato de metilo
A uma solução de acetato de etilo (5,0 ml) de ácido cis-4-(metoxicarbonil)ciclohexanocarboxílico (5,89 g) foi adicionado cloreto de tionilo (4,6 ml) , e a mistura foi agitada a 60°C durante 6 horas. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a reação foi concentrada, e submetida a azeotropia com tolueno. Foi adicionada uma solução de THF:acetonitrilo (1: 1) (26 ml) do óleo resultante a uma solução 2,0 M (100 ml) de trimetilsilildiazometano (32 ml) numa mistura de THF:acetonitrilo (1: 1); e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após terem sido adicionados acido acético (5 ml) e água (20 ml), THF e acetonitrilo foram removidos por destilação, e foi adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Isto foi extraído com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio anidro, e concentrada. 0 resíduo resultante foi purificado por isolamento através de cromatografia de coluna (hexano:acetato de etilo = 80: 20 65: 35 50: 50) para obter o composto do título (5,16 g) tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC: 0,33 (acetato de etilo); 1H-RMN(CDC13) : δ 1,52 - 1,79 (m, 6 H) 2,00 - 2,16 (m, 2 H) 2,26 - 2,42 (m, 1 H) 2,56 (quin, J = 4,94 Hz, 1 H) 3,69 (s, 3 H) 5,30 (s, 1 H).
Exemplo_30_(Referência) :_ácido_[cis-4- (metoxicarbonil)ciclohexil] acético
Uma solução (41 ml) do composto (6,06) produzido no Exemplo 29 numa mistura de THF:água (10: 1) foi adicionada gota a gota a uma solução (80 ml) de trifluoroacetato de prata (318 mg) e trietilamina (12,1 mg) numa mistura de THF:água (10: 1) à temperatura ambiente durante 1 hora, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após THF ter sido removido por destilação, foi adicionado éter metílico de t-butilo (120 ml), e isto foi filtrado com Celite, e extraído com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (350 ml) . A fase aquosa foi separada, e foi adicionado ácido clorídrico a 5N (65 ml), seguido por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio anidro, e concentrada para obter o composto do título (3,75 g) tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC:Rf 0,70 (acetato de etilo); 1H-RMN (CDC13) :δ 1,25 - 1,40 (m, 2 H) 1,50 - 1,74 (m, 4 H) 1,87 - 2,07 (m, 3 H) 2,30 (d, J = 7,32 Hz, 2 H) 2,57 (quin, J = 5,03 Hz, 1 H) 3,59 (s, 3 H).
Exemplo_31_(Referência) :_ácido_cis-4- (2- [9- (4- fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-ciclohexanocarboxílico
Foram utilizados o composto produzido no Exemplo 30 e um derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina produzido através de operação de acordo com o Exemplo 4 - Exemplo 5 -> Exemplo 6 — Exemplo 7 -► Exemplo 1, que foram submetidos a operação de acordo com o Exemplo 11 e Exemplo 3 para obter o composto do título (53 mg) tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC:Rf 0,34 (acetato de etilo:metanol = 19:1); 1H-RMN (DMS0-ds) :δ 1,04 - 1,29 (m, 2 H) 1,32 - 1,63 (m, 4 H) 1,65 - 1,96 (m, 3 H) 2,13 - 2,47 (m, 3 H) 2,62 - 2,85 (m, 2 H) 3,70 - 3,84 (m, 2 H) 4,64 (s, 2 H) 5,39 - 5,54 (m, 2 H) 7,02 - 7,30 (m, 5 H) 7,81 - 7,94 (m, 1 H) 8,16 - 8,28 (m, 1 H) 12,04 (s, 1 H).
Exemplo 31(1) - Exemplo 31(189)
Foram utilizados um éster correspondente em vez de ácido cis-4-(metoxicarbonil)ciclohexanocarboxílico, e um haleto correspondente em vez de cloreto de 4-fluorobenzilo, que foram submetidos a operação de acordo com o Exemplo 2 9— Exemplo 30 — Exemplo 31 para obter os seguintes compostos.
Exemplo 31(1): ácido cis-4-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil)-ciclohexanocarboxílico
TLC:Rf 0,49 (cloreto de metileno:acetato de etilo:metanol=8:4:1); -RMN {DMSO-d6) : δ 1,10 - 1,31 (m, 2 H) , 1,34 - 1,60 (m, 4 H) , 1,63 - 1,96 (m, 3 H) , 2,11 - 2,45 (m, 3 H) , 2,61 - 2,84 (m, 2 H), 3,68 - 3,87 (m, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 5,42 - 5,57 (m, 2 H), 6,85 - 7,15 (m, 4 H), 7,26 - 7,40 (m, 1 H), 7,84 - 7,96 (m, 1 H), 8,16 - 8,26 (m, 1 H) , 12,03 (s, 1 H) . Exemplo 31(18) :ácido cis-4-(2-{9-[(2,5-dimetil-13-tiazol-4-il)metil]-13,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxílico
TLC:Rf 0,36 (cloreto de metileno:acetato de etilo:metanol=8:4:1); 1H-RMN(DMSO-dg) :δ 1,08 - 1,32 (m, 2 H) 1,36 - 1,64 (m, 4 H) 1,69 - 1,97 (m, 3 H) 2,21 - 2,47 (m, 9 H) 2,59 - 2,81 (m, 2 H) 3,66 - 3,83 (m, 2 H) 4,64 - 4,75 (m, 2 H) 5,41 - 5,56 (m, 2 H) 6,97 - 7,07 (m, 1 H) 7,07 - 7,18 (m, 1 H) 7,37 - 7,52 (m, 2 H) 12,04 (s, 1 H).
Exemplo_31 (24)_ácido_trans-4-{2- [9- (4-cloro-2- fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-ciclohexanocarboxílico
TLC:Rf 038 (cloreto de metileno:acetato de etilo:metanol=8:4:1); 1H-RMN (DMS0-d6) :δ 0,77 - 1,10 (m, 2 H) 1,13 - 1,38 (m, 2 H) 1,48 - 1,94 (m, 5 H) 2,00 - 2,39 (m, 3 H) 2,62 - 2,86 (m, 2 H) 3,70 - 3,87 (m, 2 H) 4,61 - 4,72 (m, 2 H) 5,43 - 5,57 (m, 2 H) 6,78 - 6,91 (m, 1 H) 7,11 (dd, J=7,68, 4,76 Hz, 1 H) 7,16 - 7,23 (m, 1 H) 7,43 - 7,54 (m, 1 H) 7,86 - 7,96 (m, 1 H) 8,20 (dd, J=4,76, 1,46 Hz, 1 H) 11,98 (s, 1 H). Exemplo 31(32): ácido trans-4-{2-[9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9 -tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-ciclohexanocarboxílico
TLC:Rf 0,37 (cloreto de metileno:acetato de etilo:metanol=8:4:1); 1H-RMN (DMSO-d6) : δ 0,75 - 1,37 (m, 4 H) , 1,45 - 1,92 (m, 5 Η) , 1,92 - 2,38 (m, 3 H) , 2,62 - 2,84 (m, 2 H) , 3,68 - 3,84 (m, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 5,38 - 5,56 (m, 2 H), 6,86 - 7,03 (m, 2 H) , 7,10 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz) , 7,21 - 7,36 (m, 1 H) , 7,84 - 7,94 (m, 1 H), 8,20 (dd, J = 4,8, 1,2Hz, 1 H), 11,97 (S, 1 H) .
Exemplo 31(34): ácido trans-4-{2-[9-(4-clorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b] piridin-7-il] -2-oxoetil} -ciclohexanocarboxílico
TLC:Rf 0,36 (cloreto de metileno:acetato de etilo:metanol=8:4:1); ΧΗ-RMN (DMSO-d6) : δ 0,75 - 1,38 (m, 4 H) , 1,40 - 1,92 (m, 5 H), 1,96 - 2,40 (m, 3 H), 2,63 - 2,84 (m, 2 H), 3,65 - 3,84 (m, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 5,39 - 5,54 (m, 2 H), 7,04 - 7,23 (m, 3 H) , 7,30 - 7,43 (m, 2 H) , 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 8,16 - 8,26 (m, 1 H), 11,96 (s, 1 H).
Exemplo 31(127): ácido 4- {2- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetiljbiciclo[2.2,2]'octano-l-carboxílico
TLC:Rf 0,35 (clorofórmio:metanol = 10:1); MS (FAB, Pos.): m/z=476 (M + H)+.
Exemplo 31 (128) : ácido 4-{2 - [9-(3,5-difluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2,2]'octano-l-carboxílico
TLC:Rf 0,46 (clorofórmio:metanol = 10:1); MS (FAB, Pos.) : m/z=494 (M + H) +.
Exemplo_31(129) :_ácido_4-{2-oxo-2- [9- (2,4,5- trifluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil}biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
TLC:Rf 0,46 (clorofórmio : metanol = 10:1); MS (FAB, Pos.): m/z=512 (M + H)+.
Exemplo 31(140): ácido 4-(2 - [9-(4-clorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetiljbicic1o[2.2.2]octano-1-carboxllico
TLC:Rf 0,50 (acetato de etilo); MS (FAB, Pos.): m/z=492 (M + H)+.
Exemplo 31(142): ácido 4-(2-[9-(4-cloro-2-fluorobenzil)- 5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetiljbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxilico
TLC:Rf 0,57 (acetato de etilo); MS (FAB, Pos.): m/z=510 (M + H) + .
Exemplo_31(160) :_ácido_(IR, 3R) - 3-(2 - [9 - (4-cloro-2- fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1,2,2 -trimetilciclopentanocarboxílico
TLC:Rf 0,34 (clorofórmio:metanol:água = 100:10:1); MS (ESI, POS. 20V): m/z=512 (M + H)+, 478.
Exemplo 31(162): ácido (1R,3R)- 3 -{2 -[ 9 -(4 -fluorobenzil)- 5,6,8,9-tetrahidrg-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico
TLC:Rf 0,41 (clorofórmio:metanol:água = 100:10:1); MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=478 (M + H)+.
Exemplo 31(169):_ácido_(IR, 3R) - 3- {2 - [9 - (3-cloro-4- fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirro[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}- 1,2,2-ΐ;:3:ίΐϊΐβ1:ί1α1ο1αρθηίβηααΒΓΐ)θχί1ϊοο
TLC:Rf 0,33 (clorofórmio:metanol:água = 100:10:1) ; MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=512 (M + H)+.
Exemplo 31(170): ácido 4-{2- [9-(3,4-difluorobenzil)- 5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetiljbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
TLC:Rf 0,22 (hexano:acetato de etilo=l: 2) ; MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=494 (M + H)+.
Exemplo 31(181): ácido 4-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetiljbiciclo[2.2.1]heptano-l-carboxílico
TLC:Rf 0,51 (clorofórmio:metanol = 9:1); MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=462 (M + H)+.
Exemplo 31(182): ácido 4-(2-[9-(2,4-difluorobenzil) - 5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-il]-2-oxoetiljbiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
TLC:Rf 0,48 (clorofórmio:metanol = 9:1); MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=480 (M + H)+.
Exemplo 31(188): ácido 4-(2-[9-(4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetiljbiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
TLC:Rf 0,38 (cloreto de metileno:metanol=9:1); MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=462 (M + H)+.
Exemplo 31(189): ácido 4-(2-[9-(4-clorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilico
TLC:Rf 0,48 (clorofórmio :metanol: água = 100:10:1) ; MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=478 (M + H)+.
Exemplo_32_(Referência) :_1- [2- (benziloxi) -2- oxoetil]piperidina-4-carboxilato de terc-butilo
A uma suspensão (39 ml) de piperidina-4-carboxilato de terc-butilo (2,6 g) em acetonitrilo foi adicionada diisopropilamina (4,4 ml), subsequentemente, foi adicionado bromoacetato de benzilo (2,0 ml) à temperatura ambiente em porções, e a mistura foi agitada durante 4 horas. À mistura de reação foi adicionada água, seguido por extração com acetato de etilo. Isto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio anidro, e concentrada. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 1: 3 0: 1) para obter o composto do título (3,4 g) tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC:Rf 0,66 (hexano:acetato de etilo = 2: 1); 1H-RMN (CDC13) :δ 1,44 (s, 9 H) 1,68 - 1,92 (m, 4 H) 2,10 -2,35 (m, 3 H) 2,83 - 2,96 (m, 2 H) 3,26 (s, 2 H) 5,16 (s, 2 H) 7,25 - 7,41 (m, 5 H).
Exemplo_33_(Referência) :_ácido_[4 - (terc- butoxicarbonil)piperidin-l-il] acético
0 composto (3,4 g) produzido no Exemplo 32 foi dissolvido em etanol (41 ml), foi adicionado Pd/C 5% (produto hidratado a 50%, 340 mg) sob a atmosfera de árgon, e foi soprado hidrogénio na solução durante 2,5 horas enquanto agitado à temperatura ambiente. Após o sistema ter sido substituído com árgon, o catalisador foi removido por filtração utilizando Celite, e isto foi concentrado através de destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (2,5 g) tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC:Rf 0,30 (clorofórmio:metanol:amónia aquosa a 28À=85:13:2); 1H-RMN(CDC13) : δ 1,44 (s, 9 Η) 1,97 - 2,25 (m, 4 H) 2,40 - 2,54 (m, 1 H) 2,95 - 3,45 (m, 4 H) 3,46 (s, 2 H) 7,43 -7,96 (s.l. , 1 H) .
Exemplo_34_(Referência)_1--(2- [9- (3-cloro-2,4- difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}piperidino-4-carboxilato de terc-butilo
Foram utilizados o composto produzido no Exemplo 33 e um derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina produzido através de operação de acordo com o Exemplo 4 -► Exemplo 5 -> Exemplo 6 — Exemplo 7 -► Exemplo 1, que foram submetidos a operação de acordo com o Exemplo 11 para obter o composto do título (50 mg) tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC:Rf 0,58 (diclorometano:acetato de etilo:metanol=8:4:1); 1H-RMN(CDC13) : δ 1,42 - 1,44 (m, 9 H) 1,48 - 1:95 (m, 4 H) 2,00 - 2,28 (m, 3 H) 2,68 - 2,96 (m, 4 H) 3,13 - 3,30 (m, 2 H) 3,84 - 3, 98 (m, 2 H) 4,65 - 4,88 (m, 2 H) 5,47 (s, 2 H) 6,70 - 7,16 (m, 3 H) 7,81 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1 H) 8,23 - 8,34 (m, 1 H) .
Exemplo 35 (Referência): cloreto de ácido - [9- (3- cloro-2,4 -dif luorobenzil) -5,6,8, 9-tetrahid.ro -7H-pirido[4',3': 4,5 ]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil} - 4 -piperidinocarboxílico
Ao composto (30 mg) produzido no Exemplo 34 foi sequencialmente adicionada uma solução 4N (4 ml) de cloreto de hidrogénio em dioxano, e água (0,1 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, e o sólido resultante foi lavado com acetato de etilo, removido por filtração e seco para obter o composto do título (25 mg) tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC:Rf 0,23 (clorofórmio:metanol:água = 50:10:1); 1H-RMN (DMS0-d6) :δ 1,71 - 2,31 (m, 4 H) 2,64 - 4,53 (m, 12 H) 4,63 - 4,80 (m, 2 H) 5,51 - 5,63 (m, 2 H) 6,91 - 7,04 (m, 1 H) 7,14 (dd, J=7,7, 4,8 Hz, 1 H) 7,18 - 7,28 (m, 1 H) 7,87 - 8,02 (m, 1 H) 8,23 (dd, J=4,7, 1,4 Hz, 1 H) 9,47 - 9,77 (m, 1 H).
Exemplo 35 (122) e Exemplo de Referência 1
Foram utilizados um derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina produzido através de operação de acordo com o Exemplo 4 -► Exemplo 5 -> Exemplo 6 Exemplo 7 -> Exemplo I e um éster correspondente em vez de ácido [4-(terc-butoxicarbonil)piperidin-l-il]acético, que foram submetidos a operação de acordo com o Exemplo ll-> Exemplo 34 -> Exemplo 35 para obter os seguintes compostos.
Exemplo 35 (122) dicloridrato de ácido rei-[(2R,6S)-4-(2- { 9 - [ (5-cloro-2-tien.il) metil] -1,3,4,9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-i1}-2 -oxoet i1)-2,6-dimetil-l-piperazinil]acético
TLC:Rf 0,51 (clorofórmio:metanol:água = 50:10:1) ; MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=515 (M + H)+.
Exemplo de referência 1: ácido 3-(2 - [9-3-fluorobenzil)- 5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetoxi}1,2-oxazol-5-carboxílico TLC:Rf 0,19 (clorofórmio:metanol:água = 8:2:0,2); "H-RMNÍCDsOD) : δ 2,80 - 2.99 (m, 2 H) , 3,76 - 3,98 (m, 2 H) , 4,59 - 4,74 (m, 2 H), 4,92 - 5,17 (m, 2 H), 5,47 - 5,56 (m, 2 H), 6,35 - 6,42 (m, 1 H), 6,74 - 7,02 (m, 3 H), 7,15 (dd, J=7,8, 4,8 Hz, 1 H), 7,23 - 7,34 (m, 1 H), 7,96 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,18 - 8,24 (m, 1 H).
Exemplo 44 (Referência): 8-metil-l,4-dioxaspiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo
Foram dissolvidos etil-4-oxociclohexanocarboxilato de (25,1 g) e etilenoglicol (32,3 g) em 80 ml de tolueno, foi adicionado ácido p-toluenossulfónico (563 mg) enquanto agitando à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a essa temperatura durante a noite. Após a conclusão da reação, foi adicionada uma solução de hexano:acetato de etilo =3: 1 (150 ml) para diluir a reação, posteriormente, foram adicionados 100 ml de água, e foi realizada operação de extração. A camada orgânica resultante foi sequencialmente lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, e o solvente foi removido por destilação para obter o produto em bruto. Isto foi submetido a azeotropia com tolueno para obter um intermediário cetal (32,1 g).
Foi dissolvida diisopropilamida de lítio (37,5 ml) em 50 ml de THF, e foi adicionada uma solução do intermediário cetal (10,7 g) em 12 ml de THF gota a gota durante 5 minutos enquanto agitando a uma temperatura interior de -30°C. Posteriormente esta solução foi agitada a uma temperatura de -30°C durante 20 minutos, e foi adicionada uma solução de iodeto de metilo (14,2 g) em 12 ml de THF gota a gota a essa temperatura durante 5 minutos. A temperatura interna nesse momento foi aumentada até -5°C. Esta solução foi agitada durante 1 hora até a temperatura interna se tornar 23°C, foi adicionada água para parar a reação, foi realizada operação de extração (THF, uma vez), a camada aquosa foi neutralizada com ácido clorídrico 2N, e foi realizada operação de reextração (acetato de etilo, duas vezes). A camada orgânica resultante foi sequencialmente lavada com água e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de magnésio, e o solvente foi separado através de destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (12,8 g) tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC: Rf 0,51 (hexano:acetato de etilo = 4:1); 1H-RMN (CD3CN) : δ 1,19 (s, 3 H) , 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,43-1,71 (m, 6 H), 2,09-2,17 (m, 2 H), 3,93 (s, 4 H), 4,15 (q, J - 7,2 Hz, 2 H) .
Exemplo_45_(Referência) :_l-metil-4- oxociclohexanocarboxilato de etilo
0 composto (12,8 g) produzido no Exemplo 44 foi dissolvido em 100 ml de acetona, foram adicionados 50 ml de ácido clorídrico 2N enquanto agitando à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a essa temperatura durante a noite. Após a conclusão da reação, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, foram adicionados 100 ml de éter metilico de tetrabutilo, e foi realizada operação de extração. A camada orgânica resultante foi sequencialmente lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de magnésio, e o solvente foi retirado por meio de destilação para obter 9,7 g do produto em bruto. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etilo/hexano = 3%~* 25%) para obter o composto do título (8,34 g) tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC: Rf 0,41 (hexano:acetato de etilo = 4:1); 1H-RMN (CDC13) : δ 1,25-1,32 (m, 6 H) , 1,58-1,73 (m, 2 H) , 2,27-2,51 (m, 6 H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2 H).
Exemplo 46 (Referência): trans-4-(2,2-dimetil-4,6-dioxo- 1,3-dioxan-5-il)-1-metilciclohexanocarboxilato de etilo 0 composto (3,68 g) produzido no Exemplo 45 e ácido de Meldrum (3,17 g) foram dissolvidos em 40 ml de dimet i1formamida, foi adicionado triacetoboroidreto de sódio (5,09 g) enquanto agitando à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a essa temperatura durante 4 horas. Após a conclusão da reação, foram adicionados 300 ml de agua, e foi realizada operação de extração (hexano:acetato de etilo= 3: 1). A camada orgânica resultante foi sequencialmente lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de magnésio, e o solvente foi retirado por meio de destilação para obter 6,8 g do produto em bruto. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etilo/hexano = 18À-+ 2 9À) para obter uma mistura de isómeros (3,36 g) de trans:cis = 10: 11. A mistura de isómeros foi dissolvida em 4 ml de acetato de etilo, e a solução foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante a noite. 0 cristal precipitado foi filtrado, e seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (437 mg) tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC: Rf 0,48 (hexano:acetato de etilo = 2:1); ΧΗ-RMN (CDC13) : δ 1,12-1,29 (m, 8 H) , 1,48-1,60 (m, 2 H) , 1,67-1,87 (m, 8 H) , 2,24-2,46 (m, 3 H) , 3,33 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) .
Exemplo 47 (Referência): ácido [trans-4-(etoxicarbonil)-4-metilciclohexil]acético
0 composto (370 mg) produzido no Exemplo 46 foi dissolvido em 2,5 ml de dimetilformamida e 0,25 ml de água, e a solução foi agitada a 115°C durante 2 horas. Após a conclusão da reação, foram adicionados 30 ml de água, e foi realizada operação de extração (hexano:acetato de etilo= 1:1). A camada orgânica resultante foi lavada utilizando uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de magnésio, e o solvente foi separado através de destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (274 mg) tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC: Rf 0,41 (hexano:acetato de etilo = 2:1); 1H-RMN (CDC13) : δ 0,98-1,29 (m, 10 H) , 1,63-1,80 (m, 3 H) , 2,15-2,27 (m, 4 H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2 H).
Exemplo_48_(Referência) :_ácido_cis-4- {2- [9- (3- fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico
Foram utilizados o composto produzido no Exemplo 47 e um derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina produzido através de operação de acordo com o Exemplo 4 -► Exemplo 5 -► Exemplo 6 Exemplo 7 -+ Exemplo 1, que foram submetidos a operação de acordo com o Exemplo 11 — Exemplo 3 para obter o composto do título tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC:Rf 0,26 (n-hexano:acetato de etilo=l: 1) ; MS (FAB, Pos.): m/z=464 (M + H)+.
Exemplo 48(8) - Exemplo 48(9)
Foram utilizados o composto produzido no Exemplo 47 e um derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina produzido através de operação de acordo com o Exemplo 4 -> Exemplo 5 -* Exemplo 6 -> Exemplo 7 -> Exemplo 1, que foram submetidos a operação de acordo com o Exemplo 11 -> Exemplo 3 para obter os compostos do título tendo os seguintes valores de propriedades físicas.
Exemplo 48(8): ácido trans-4-{2-[9-(4-fluorobenzil)- 5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-met i1c i clohexanocarboxílico
TLC;Rf 0,43 (acetato de etilo); MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=464 (M + H)+.
Exemplo 48(9): ácido trans-4-{2-[9-(4-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido [4' , 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxílico
TLC:Rf 0,43 (acetato de etilo); MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=480 (M + H)+.
Exemplo 49 (Referência): 4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-clorobenzoato de metilo
A uma suspensão de THF anidro (4,5 ml) contendo zinco ativo (530 mg) foram adicionados bromoacetato de terc-butilo (800 μΐ) e 1,2-dibromoetano (15 μΐ), a foi realizada um reação a 90°C durante 3 minutos utilizando um aparelho iniciador de síntese por micro-ondas fabricado pela Biotage. Foi realizada centrifugação para obter o sobrenadante, para preparar uma solução de brometo de 2- terc-butoxi-2-oxoetilzinco em THF. A 2-cloro-4 -iodobenzoato de metilo (296 mg) foi adicionada uma solução (4,5 ml) de brometo de 2 -terc-butoxi-2-oxoetilzinco em THF, posteriormente, foi adicionado bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (51 mg), e foi realizada uma reação a 50 W e 80°C durante 10 minutos utilizando um aparelho de síntese por micro-ondas fabricado pela CEM Co. A solução de reação foi vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio, e foi adicionado acetato de etilo. Os insolúveis foram removidos por filtração com Celite, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado através de cromatografia líquida preparativa de pressão média W-prep 2XY (coluna: coluna principal M, coluna de injeção S; configuração de condição automática: n-hexano:acetato de etilo =4: 1, Rf = 0,60) para obter o composto do título (94 mg) tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC:Rf 0,58 (n-hexano:acetato de etilo=4:1); 1H-RMN(CDC13) : δ 7,80 (d, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,22 (dd, 1H) , 3,92 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 1,44 (s, 9H).
Exemplo 50 (Referência): 4-(carboximetil)-2-clorobenzoato de metilo
A uma solução do composto (87 mg) produzido no Exemplo 4 9 em cloreto de metileno (1,0 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada até à secura sob pressão reduzida para obter o composto do título tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC: Rf 0,28 (cloreto de metileno:metanol=9:1); 1H-RMN (CDC13) : δ 7,82 (d, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 7,24 (dd, 1H) , 3,93 (s, 3H), 3,68 (s, 2H).
Exemplo 51 (Referência): ácido 1-cloro-4-(2-[9-(3- fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido [4 ' , 3 ' :4,5] pirrolo [2,3- b] piridin-_7-i 1 ] -2- oxoetilIbenzoico
Foram utilizados o composto produzido no Exemplo 50 e um derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina produzido através de operação de acordo com o Exemplo 4 -► Exemplo 5 -► Exemplo 6 ->· Exemplo 7 ->· Exemplo 1, que foram submetidos a operação de acordo com o Exemplo 11 -► Exemplo 3 para obter o composto do título tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC:Rf 0,26 (clorofórmio:metanol=9:1); MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=478 (M + H)+.
Exemplo 51(23) - Exemplo 51(48)
Foram utilizados um éster correspondente em vez do composto produzido no Exemplo 50 e um derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina produzido através de operação de acordo com o Exemplo 4 -> Exemplo 5 -► Exemplo 6 -> Exemplo 7 -» Exemplo 1, que foram submetidos a operação de acordo com o Exemplo 11 -» Exemplo 3 para obter os compostos do título tendo os seguintes valores de propriedades físicas.
Exemplo 51(23): ácido 4-{2-[9-(3,5-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3,4,5]pirrolo[2,3 - b]piridin-7-il]- 2-oxoetil}-2-metoxibenzoico
TLC:Rf 0,37 (cloreto de metileno:metanol=9:1); MS (APCI, Pos. 20 V): m/z=492 (M + H)+.
Exemplo 51(24): ácido 2-metoxi-4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5- trifluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etiljbenzoico
TLC:Rf 0,34 (cloreto de metileno:metanol=9:1); MS (APCI, POS. 20 V): m/z=510 (M + H)+.
Exemplo 51(48): ácido 4-(2-(9-[(5-cloro-3-tienil)metil]- 5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-2-metilbenzoico
TLC:Rf 0,41 (cloreto de metileno:metanol:água=90:10:1) ; MS (FAB, POS.): m/z=480 (M + H)+.
Exemplo de referência 2: 9- (3-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-carboxamida
9 -(3-fluorobenzil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridina (100 mg) produzida através de operação de acordo com o Exemplo 1, a triletilamina (263 μΐ) foram dissolvidas em 3 ml de cloreto de metileno, foi adicionado isocianato de trimetilsililo (311 mg) enquanto agitando à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A esta solução foi adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e foi realizada operação de extração (cloreto de metileno, uma vez). A camada orgânica resultante foi seca com sulfato de magnésio, e o solvente foi removido por destilação para obter o produto em bruto. O produto em bruto foi transpirado com acetato de etilo e lavado, e seca sob pressão reduzida para obter o composto do título (72 mg) tendo os seguintes valores de propriedades físicas. TLC: Rf 0,28 (clorofórmio:metanol=10:1); XH-RMN (DMS0-d6) : δ 2,67-2,73 (m, 2 H) , 3,58-3,67 (m, 2 H) , 4,50 (s, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 6,17 (s, 2 H), 6,90-7,37 (m, 5 H) , 7,84-7,91 (m, 1 H) , 8,17-8,21 (m, 1 H) .
Exemplo de Referência 2(1) - Exemplo de Referência 2(2)
Foi utilizado um derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina correspondendo a [9-(3-fluorobenzil)-6,7,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridina, que foi submetido a operação de acordo com o Exemplo de Referência 2 para obter os seguintes compostos.
Exemplo de Referência 2(1): 9-{[2-(trifluorometil)-1,3- tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-carboxamida TLC:Rf 0,36 (clorofórmio:metanol:água = 100:10:1) ,-MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=382 (M + H)+.
Exemplo de Referência 2(2): 9-{[4-metil-2-(trifluorometil)- 1,3 -tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-carboxamida TLC:Rf 0,37 (clorofórmio:metanol: água = 100:10:1) ,· MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=396 (M + H)+.
Exemplo 66: Medição da atividade inibitória de ENPP2 humana Foram misturados 10 μΐ de um composto de teste (sulfóxido de dimetilo 10À) em cada concentração e 40 μΐ de uma solução de ENPP2 humana a 5 μg/ml (tampão A: Tris-HCl a 100 mmol/1(pH 9,0), NaCl a 500 mmol/1, MgCl2 a 5mmol/l, Triton X- 100 a 0,05À), Foram adicionalmente adicionados 50 μΐ de uma solução de 16:0-lisofosfatidilcolina (LPC) 2 mmol/1 para reagir a 37°C durante 24 horas. Subsequentemente, a 10 μΐ da solução de reação foram adicionados 90 μΐ de um tampão de medição (aminoantipidina a 0,5 mmol/1, N-etil-N-(2-hidroxi-3-sulfopropil)-3-metilanilina a 0,3 mmol/1, peroxidase lU/ml, colina oxidase a 3U/ml, Tris-HCl a 100 mmol/1 (pH 8,5), CaCl2 a 5 mmol/1) para reagir a 37°C durante 20 minutos, a foi realizada determinação espetrofotométrica a 555 nm.
Utilizando uma curva padrão, foi calculada uma quantidade de produção de colina (atividade enzimática) em cada composto de teste, e foi calculada a taxa de atividade inibitória de cada composto de teste, em que a atividade enzimática num controlo positivo ao qual um composto de teste não é adicionado, foi uma taxa de inibição de 0À, e a atividade enzimática num controlo negativo ao qual um composto de teste e ENPP2 humana não são adicionados, foi 100À de inibição. Adicionalmente, em relação aos presentes compostos mostrados no Quadro 3, foi calculado um valor de IC50 a partir da taxa de atividade inibitória a cada concentração.
[Resultados] A partir do Quadro 2, foi confirmado que o presente composto tem uma taxa de inibição de ENPP2 elevada inclusive a 1 μΜ e, a partir de um valor de IC5o do Quadro 3, o presente composto tem uma atividade inibitória de ENPP2 significativa.
Exemplo 67: Medição da pressão interna da uretra em ratos sob anestesia
Um rato SD macho (Cri: CD(SD), Charles River
Laboratories Japan, Inc., 7-10 semanas de idade) foi anestesiado através de administração subcutânea de 1,5 g/kg de uretano na parte traseira do pescoço. Após incisão média do pescoço, foi inserido um cateter na veia jugular para administração intravenosa. Uma parte abdominal inferior foi submetida a incisão média, e a uretra foi ligada a volta da púbis. Foi inserido um cateter de uretra para medir a pressão interna da uretra, equipado com um rebordo na ponta e preenchido com uma solução salina fisiológica na uretra através de uma incisão no topo da bexiga, e fixo por ligação a uma parte do colo da bexiga. 0 cateter de uretra foi conectado a um transdutor de pressão (fabricado pela Nihon Kohden Corporation), e a pressão interna da uretra foi medida. Em relação à pressão interna da uretra, em primeiro lugar, foi injetada uma solução salina fisiológica na uretra para ajustar a cerca de 20 mmHg, posteriormente, foi confirmado que pressão interna da uretra foi reduzida e estabilizada (a redução da pressão durante 10 muntos está dentro de 0,75 mmHg), e foram utilizados numa experiência indivíduos tendo uma pressão interna em estabilização de 10 mmHg ou superior. Cada um dos compostos descrito no Exemplo 3 (dose: 0,1, 0,3, 1,0 mg/kg) e o composto descrito no
Exemplo 31 (24) (dose: 0,03, 0.1,0.3 mg/kg) foram administrados por via intravenosa e, após cerca de 30 minutos, foi administrado 1 ml de somnopentilo por via intravenosa. A taxa de redução da pressão interna da uretra (À) foi calculada com base na pressão interna da uretra após a administração do composto, em que um valor obtido através de subtração de um valor de linha de base pós-morte (valor mínimo da pressão interna da uretra durante 10 minutos após administração de somnopentilo) a partir de um valor de pressão interna da uretra antes da administração do composto (minuto 0) foi 100À.
[Resultados] 0 composto descrito no Exemplo 3 (Referência) (Fig. 1) e o composto descrito no Exemplo 31 (24) (Referência) (Fig. 2) reduziram significativamente a pressão interna da uretra.
Exemplo de Preparação 1
Os seguintes ingredientes respetivos foram misturados e comprimidos através do método convencional para obter 10000 comprimidos, um comprimido contendo 5 mg de um ingrediente ativo. • Ácido 6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H^-carbolin-2-il]hexanoico 50 g • Carboximetilcelulose de cálcio (agente desintegrante) 20 g • Estearato de magnésio (lubrificante) 10 g • Celulose microcristalina 920 g Exemplo de Preparação 2
Os seguintes ingredientes respetivos foram misturados através do método convencional, a solução foi esterilizada através do método convencional, e cada 5 ml foram preenchidos numa ampola, e liofilizados através do método convencional para obter 10000 ampolas, uma ampola contendo 20 mg de um ingrediente ativo. • Ácido 6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H^-carbolin-2-il]hexanoico 200 g • Manitol 20 g • Água destilada 50 1 [APLICABILIDADE INDUSTRIAL] O presente composto tem atividade inibitória de ENPP2, e é útil como um agente para a prevenção ou tratamento do distúrbio de excreção urinária e/ou melhoria dos sintomas do mesmo.
REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. Não constitui uma parte integrante do documento de patente europeu. Embora a compilação das referências tenha sido feita com grande cuidado, não são de excluir erros ou omissões e o EPO não aceita qualquer responsabilidade a esse respeito.
Documentos de Patente citados na descrição • US 02062389 A [0010] • US 09046804 B [0010] • US 09046841 B [0010] • US 09046842 B [0010] • US 04968802 A [0010] • US 04113300 A [0010] • US 03099821 A [0010] • US 99033800 B [0010] • US 97032860 B [0010] • US 02064590 A [0010] • US 02064591 A [0010] • US 00012076 A [0010] • US 02088123 A [0010] • US 01087038 A [0010] • US 02098875 A [0010] • US 09055828 B [0010] • US 6350757 B [0010] • US 09003003 B [0010] • US 07028460 B [0010] • US 09102377 B [0010] • US 04113336 A [0010] • US 00037022 A [0010] • EP 675112 A [0010] • JP 60246385 A [0010] • JP 4002531 A [0010] • US 03033496 A [0010] • US 01087883 A [00103 • US 08103470 B [0010] • US 05070930 A [0010] • US 00072846 A [0010] • US 95026723 B [0010] • US 06058088 A [0010] • US 00016798 A [0010] • WO 200052032 A [0111] • US 2868691 A [0130] • US 3095355 A [0130]
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Claims (24)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Ácido cis-4-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}ciclohexanocarboxílico ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
  2. 2. Ácido trans-4-{2-[9-(3-difluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',2,4':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}cíclohexanocarboxílico ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
  3. 3. Ácido trans-4-{2-[9-(3-clorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',4':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil}ciclohexanocarboxílico ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
  4. 4. Ácido 4 -{2 -[9-(3 -fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetilJbiciclo[2.2.2]octano-l-carboxílico ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
  5. 5. Ácido 4-{2-[9-(3,5-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2 - oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-l-carboxílico ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
  6. 6. Ácido 4 -{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]etil}biciclo[2.2.2]octano-l-carboxílico ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
  7. 7. Ácido 4-{2- [9-(4-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-l-carboxílico ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
  8. 8. Ácido 4-{2- [9-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-l-carboxílico ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
  9. 9. Ácido (1R,3R)-3-{2- [9-(4-cloro-2-fluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1,2,2- trimetilciclopentanocarboxílico ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
  10. 10. Ácido (1R,3R)-3-{2-[9-(4-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
  11. 11. Ácido (1R,3R)-3-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobenzil)- 5.6.8.9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1,2,2- trimetilciclopentanocarboxílico ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
  12. 12. Ácido 4 -{2 -[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] -2- oxoetilJbiciclo[2.2.1]heptano-l-carboxílico ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
  13. 13. Ácido 4-{2 - [9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-l-carboxílico ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
  14. 14. Ácido trans-4-{2-[9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',4':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
  15. 15. Ácido trans-4-{2-[9-(3-clorobenzil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',4':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
  16. 16. Ácido 2-metoxi-4-(2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobenzil)- 5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b] piridin-7-il]etilJbenzoico ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
  17. 17. Ácido 4-{2- [9-(3,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetilJbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
  18. 18. Ácido 4-{2- [9-(4-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7 -il]-2- oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilico ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
  19. 19. Ácido 4-{2 -[9-(4-clorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilico ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
  20. 20. Ácido 4-(2 - [9-(3-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[3,5',4':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-metoxibenzoico ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
  21. 21. Ácido 4 -(2 -{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-2-metilbenzoico ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
  22. 22. Ácido 6- [9-(3-fluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[3',4':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
  23. 23. Ácido cis-4-(2-{9-[(2,5-dimetil-l,3-tiazol-4- il)metil]-1,3,4,9 -tetrahidro-2H-β-carbolin-2-il}-2 -oxoetil)ciclohexanocarboxílico ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
  24. 24. Ácido rei - [ (2R,6S)-4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]- 1,3,4,9-tetrahidro-2H-β-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-2,6-dimetil-l-piperazinil]acético ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo.
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