CN1976931A - 用以治疗炎症的β－咔啉 - Google Patents

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卢利·菲尔德斯·刘
弗朗科斯·索西
拉曼·普凯什
杰里米·D·利特尔
保罗·E·弗莱明
多米尼克·雷诺兹
杰拉尔丁·C·B·哈里曼
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Abstract

本发明提供了一种式III－A－aa的β－咔啉化合物，其中Q，G，R1，R2，R3，和R6b在详述中定义。该化合物可用以治疗如炎症和癌症的疾病。

Description

用以治疗炎症的β-咔啉
发明领域
本发明涉及β-咔啉化合物，包含该化合物的药物组合物，和使用该组合物治疗疾病的方法。
本发明的背景技术
转录(核)因子NF-κB是Rel蛋白质家族成员之一，它是由p50和p65亚基组成的异型二聚体。NF-κB通常存在于细胞液中，其通过与IκB族的抑制子之一连接而被失去活性。Palombella et al.，WO95/25533，教导了泛素-蛋白分解体途径在NF-κB活性的调节中起着重要的作用，负责从p105到p50的处理过程以及抑制子蛋白IκB-α的降解。Chen et al Cell84：853(1996)，教导了，在降解之前IκB-α在丝氨酸残基32和36的位置被IκB激酶络合物(IKK)选择性的磷酸化。IκB-α被IKK磷酸化，IKK有两个催化亚单元IKK-1(IκB激酶α或IKK-α)和IKK-2(IκB激酶β或IKK-β)。一旦被磷酸化，IκB被26S蛋白质酶体定位以泛素化和降解，允许NF-κB向核子转录，在核子中其与目标基因上具体的DNA序列连接并刺激它们的转录。IKK抑制子可以阻碍IκB的磷酸化和其后续的效应，尤其是那些与NF-κB转录因子相关的。
在NF-κB常规控制之下的基因蛋白质产物包括细胞因子，趋化因子，细胞黏附分子，和调节、控制细胞生长的蛋白质。重要的是，许多促炎(proinflammat或y)蛋白质也能够进一步激活NF-κB，以自分泌或者副分泌的形式。此外，NF-κB在正常和恶性细胞的生长中起着作用。更进一步，NF-κB作为一个杂二聚转录因子可以激活许多基因，这些基因编码、尤其是对于促炎细胞因子例如IL-1，IL-2，TNFα或IL-6。NF-κB存在于细胞液中，与它的自然存在的抑制子IκB形成络合物。细胞的刺激，例如被细胞因子的刺激，导致磷酸化和后继的IκB的蛋白质水解降解。该水解降解导致NF-κB的激活，随后进入细胞核子之中并激活大量的促炎基因。
Rinehart et al.，U.S.Pat.No.4,631,149(1986)，公开了β-咔啉化合物用作抗滤过性毒菌、抗细菌和抗癌剂。
Ritzeler et al.，WO01/68468，公开了β-咔啉化合物具有IκB激酶抑制活性用于治疗炎症(例如，风湿性关节炎)，骨关节炎，哮喘，心脏梗塞，阿茨海默症，癌症(增强细胞毒素治疗)和动脉硬化症。
提供新的，具备良好药用性质的，尤其是针对炎症和癌症治疗的IKK抑制子能够从中获益。
发明详述
1.本发明化合物的总体描述
本发明提供作为IKK-2抑制子的化合物，并且能够用于治疗炎症和癌症。本化合物的结构如下面分子式I：
或者其药学上可接受的盐，其中：
A环选自下述：
(a)吡啶或嘧啶环，被(i)-CH2C(O)-G和0-1R6a或(ii)1-2R6a，取代，和
(b)吗啉，哌啶，哌嗪，吡咯烷基，吡喃基，四氢呋喃基，环己基，环戊基或者硫吗啉基，可被(i)-C(R9)3，-W-G-或-G，(ii)0-4R6b，和(iii)带有0-1个氧原子基团的环碳或带有0-2个氧原子的基团的环硫；
其中的R6a独立地选自C1-6脂肪族烷烃，卤素，C1-6烷氧基，或者氨基，
其中的R6b独立地选自C1-3脂肪族烷烃，或者-N(R7)2，和连接同一个碳或相邻碳上的两个R6b并任选地形成一个5-6元的具有1-2个选自N，O或S的杂原子的环；
W是-Q-，-Q-C(O)-，-C(R9)2-C(R9)(R12)-，或-C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-；
Q是-C(R9)2-或-C(R9)2C(R9)2-；
G是-OH，-NR4R5，-N(R9)CONR4R5，-N(R9)SO2(C1-3脂肪族)，-N(R9)COCF3，-N(R9JCO(C1-6脂肪族烷烃)，-N(R9)CO(杂环基)，-N(R9)CO(杂芳基)，-N(R9)CO(芳基)，3-10元单或双杂环，或5-6元杂芳环，其中G的每一个杂芳基，芳基和杂环基都可任选地被1-4个R10取代；
R1是氢，卤素，C1-3脂肪族烷基，氨基，氰基，(C1-3烷基)1-2氨基，C1-3烷氧基，-CONH2，-NHCOCF3，或-CH2NH2；
R2是氢，卤素，C1-4脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2卤代烷基；
R3是氢，卤素，C1-6烷氧基，氢氧基，氨基，氰基，或选自下列的被任选取代的基团：C1-6脂肪族烷基，C1-6烷氧基，(C1-6烷基)1-2氨基，C1-6硫代烷基，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，或者吡咯烷基；
R4是氢，3-7元杂环基，或C1-6脂肪族烷基；
R5是：
a)氢；
b)下列的任选取代基团，芳基，杂芳基，杂环基，或碳环基，或者
c)被下列基团任选取代的C1-6脂肪族烷基：
卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，或者芳基、杂芳基、杂环基或碳环基，并被下述基团进一步任选取代，C1-6脂肪族烷基、-CF3，卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子一起形成被任选取代的3-6元杂芳基或杂环基；
每一个R7a独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基，或者碳环基，或者同一个氮原子上的两个R7a与该氮原子一起形成被任选取代的3-6元杂芳基或杂环基；
每一个R8独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基；
每一个R8a独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基，或者碳环基；
每一个R9独立地选自氢或者C1-3脂肪族烷基；
每一个R10独立地选自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者两个R10与它们所连接的原子一起形成被任选取代的单环或者双环3-8元的芳基，杂芳基，杂环基，或碳环；
每一个R11独立地选自，-CF3，卤素，-OR7a，-CN，-SR8a，-S(O)2R8a，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2，-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a，-N(R7)CO2R7a，-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或者被任选取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基，或者碳环基；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-；并且R12是氢或氨基酸支链。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物：
Figure A20058001901400421
或其药学上可接受的盐，其中：
A环选自下述：
(a)吡啶或嘧啶环，被(i)-CH2C(O)-G和0-1R6a或(ii)1-2R6a，取代，和
(b)吗啉，哌啶，哌嗪，吡咯烷基，吡喃基，四氢呋喃基，环己基，环戊基或者硫代吗啉基环，可被(i)-C(R9)3，-W-G-或-G，(ii)0-4R6b，和(iii)带有0-1个氧原子的环碳或带有0-2个氧原子的环硫；
其中的R6a独立地选自C1-6脂肪族烷烃，卤素，C1-6烷氧基，或者氨基，
其中的R6b独立地选自C1-3脂肪族烷烃，或者-N(R7)2，和连接同一个碳或相邻碳上的两个R6b并任选地与间隔碳原子一起形成一个5-6元的具有1-2个选自N，O或S的杂原子的环；
W是-Q-，-Q-C(O)-，-C(RVC(R9XR12)-，或-C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-；
Q是-C(R9)2-或-C(R9)2C(R9)2-；
G是-OH，-NR4R5，-N(R9)CONR4R5，-N(R9)SO2(C1-3脂肪族烷烃)，-N(R9)COCF3，-N(R9)CO(C1-6脂肪族烷烃)，-N(R9)CO(杂环)，-N(R9)CO(杂芳基)，-N(R9)CO(芳基)，3-7元杂环，或5-6元杂芳基，其中G的每一个杂芳基，芳基和杂环基都可任选地被1-3个R10取代；
R1是氢，卤素，C1-3脂肪族烷基，氨基，氰基，(C1-3烷基)1-2氨基，C1-3烷氧基，-CONH2，-NHCOCF3，或-CH2NH2；
R2是氢，卤素，C1-3脂肪族烷基，-CF3；
R3是氢，卤素，C1-6脂肪族烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，羟基，氨基，氰基，(C1-6烷基)1-2氨基；
R4是氢，3-7元杂环基，或C1-6脂肪族烷基；
R5是氢，C1-6脂肪族烷基，或含有1-2个选自氮、氧或硫原子的3-7元杂环，其中所述的R5任选地被下属基团取代：卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-S(O)2N(R7)2，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子一起形成被任选取代的5-6元杂芳基或杂环；
每一个R8独立地选自C1-4脂肪族烷基；
每一个R9独立地选自氢或者C1-3脂肪族烷基；
每一个R10独立地选自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11；
每一个R11独立地选自，C1-6脂肪族烷基，卤素，-S(O)2N(R7)2，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-；和
R12是氢或氨基酸支链。
2.化合物和定义
本发明的化合物包括了以上描述的，进一步还包括本发明所揭示的族、副族、和种类。本文中，除另有说明外均遵从下述定义。对于本发明的目的来说，化学元素的定义与元素周期表中相同，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics 75th ED。另外，有机化学的常规原则描述于“有机化学”，Thomas S或rell，University Science Books，Saualito：1999，和“March’s AdvancedOrganic Chemstry”5th ED.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，JohnWiley&Sons，New Y或k：2001。
此处术语“脂肪族的烷烃”是指，直链或支链或环状C1-C12的碳氢化合物，该化合物是饱和的或者包含非杂原子的几个不饱和单元。例如，合适的脂肪族烷烃包括取代或者未取代的直链，支链或环状烷基、烯基、炔基基团和其之间的组合例如(环烷基)烷基，(环烯基)烷基，(环烷基)烯基。术语“烷基”“烷氧基”“羟烷基”“烷氧羰基”和“烷氧碳酰”，单独使用或者作为一个大分子的一部分，包括直链或支链包含1至12个碳原子。术语“烯基”和“炔基”单独使用或者作为一个大分子的一部分，包括直链或支链包含1至12个碳原子。术语“环烷基”，单独使用或者作为一个大分子的一部分，包括环状完全饱和或包含非杂原子的几个不饱和单元的C3-C12的碳氢化合物。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”，意为烷基、烯基或炔基，被一个或多个卤素原子取代。术语“卤素原子”意为氟、氯、溴、碘。
术语“杂原子”是指氮、氧或硫和包括氮和硫的任何氧化形式，和任何氮的季铵盐。术语“氮”包括杂环中可被取代的氮原子。例如，在一个被取代的或者部分未取代的含有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的杂环中，该氮原子可以是N(例如在3，4-二氢-2-吡咯中)，NH(例如在吡咯烷基中)，NR+(例如在N-取代吡咯烷基中)。
术语“碳环”“碳原子环”“碳环”“碳环形”意为含有3个至14个碳原子的脂肪族碳原子环体系。术语“碳环”“碳原子环”“碳环”“碳环形”无论是饱和还是部分饱和，都包括了被任选取代的环。术语“碳环”“碳原子环”“碳环”“碳环形”同样包括了连接于一个或多个芳香的或非芳香的脂肪族碳环，例如，在二氢化萘和四氢呋喃中，该连接原子或连接点位于碳环上。桥环体系同样被包含在术语“碳环”“碳原子环”“碳环”“碳环形”之中。
术语“芳基”，单独使用或者作为一个如“芳烷基”“芳烷氧基”或“芳基烷氧基”大分子的一部分，指具有5至14个碳原子的芳香环系统，例如，苯基，苯甲基，苯乙基，1-萘基，2-萘基，1-蒽基和2-蒽基。术语“芳基”也包括了被任选取代的那些。术语“芳基”和“芳环”互换使用。“芳基”同样包括了稠和芳环系统，在该系统中，一个芳环与一个或多个碳环连接。这方面的例子包括，1-萘基，2-萘基，1-蒽基和2-蒽基。术语“芳基”也包括了，一个芳环连接于一个或多个非芳环上的那类化合物，例如，茚满基，菲啶基，或者四氢化萘基，其中连接点或连接原子在芳环上。
术语“杂环”“杂环基”或“杂环形”包括了3至14元的非芳香环系，优选是5至10元的，其中的一个或多个环碳原子，优选是1至4个，被如氮、氧或硫取代。杂环的例子包括，3-1H-苯并咪唑-2-one，(1-代)-2-氧-苯并咪唑-3-基，2-四氢呋喃基，3-四氢呋喃基，2-四氢吡喃基，3-四氢吡喃基，4-四氢吡喃基，[1，3]-二氧丙氨酰基，[1，3]-dithiolanyl，[1，3]-dioxanyl，2-四氢噻吩基，3-四氢噻吩基，2-吗啉基，3-吗啉基，4-吗啉基，2-硫吗啉基，3-硫吗啉基，4-硫吗啉基，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-哌嗪基，2-哌嗪基，3-哌嗪基，4-哌嗪基，4-噻唑基，diazolonyl，N-取代diazolonyl，1-苯二甲酰亚氨基，苯并恶嗪基，苯并吡咯烷基，苯并哌嗪基，苯酰氧基，苯并噻吩基，和苯并噻唑基。术语“杂环”“杂环基”的范围还包括，一个非芳香的杂环于一个或多个芳香或非芳香环连接的那类化合物，例如，吲哚基，苯并二氢吡喃基，菲啶基，或者四氢喹啉基，其中连接原子或连接点位于非芳香杂环的原子上。桥环体系同样也被包括在“杂环”“杂环基”的范围之内。术语“杂环”“杂环基”或“杂环形”，无论是饱和或部分饱和的，均包括那些被任选取代的环。
术语“杂芳基”，单独使用或作为一个如“杂烷基”或”杂烷氧基”之类的大分子的一部分，指具有5至14元的杂芳香环系统。杂芳环的例子包括，2-呋喃基，3-呋喃基，3-呋喃唑基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁二唑基，5-噁二唑基，2-噁唑基，5-噁唑基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，1-吡唑基，2-吡唑基，3-吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，5-四唑基，3-三唑基，5-三唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，咔唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，喹啉基，苯并三唑基苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，异喹啉基，吲唑基，异吲唑基，吖啶基，或苯并异噁唑基。术语“杂芳基”的范围也包括了杂芳环连接于一个或多个芳香或非芳香环，其中连接点或连接原子位于杂芳环上。这样的例子包括，四氢喹啉，四氢异喹啉，和吡哆[3，4-d]嘧啶基。术语“杂芳基”的范围也包括了被任选取代的环。术语“杂芳基”可以与“杂芳环”“杂芳香基”互换。
芳基(包括芳烷基，芳烷氧基，芳氧烷基，和类似的基团)或杂芳基(包括杂芳烷基，和杂芳烷氧基和类似的基团)基团可包括一个或多个取代基。除非另有说明，芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基上不饱和碳上的适合的取代基团包括，卤素，-R0，-OR0，-SR0，1，2-亚甲基二氧，1，2-亚乙基二氧，被保护的羟基，取代的-CH2(Ph)，-CH2CH2(Ph)，取代的-CH2CH2(Ph)，-NO2，-CN，-N(R0)2，-NR0C(O)R0，-NR0C(O)N(R0)2，-NR0CO2R0，-NR0NR0C(O)R0，-NR0NR0C(O)N(R0)2，-NR0NR0CO2R0，-C(O)C(O)R0，-C(O)CH2C(O)R0，-CO2R0，-C(O)R0，-C(O)N(R0)2，-OC(O)N(R0)2，-S(O)2R0，-SO2N(R0)2，-S(O)R0，-NR0SO2N(R0)2，-NR0SO2R0，-C(＝S)N(R0)2，-C(＝NH)-N(R0)2，-(CH2)yNHC(O)R0，-(CH2)yNHC(O)CH(V-R0)(R0)；其中每一个R0独立的选自氢，取代或未取代的脂肪族烷烃，，未取代的杂芳基或杂环基，苯基(Ph)，取代的苯基(Ph)，-O苯基，取代的-O苯基，-CH2(Ph)，或取代的-CH2(Ph)，或者单独出现的两个R0，与它们中间的原子连接在一起形成一个任选取代的3-12元的饱和的，部分饱和的，或完全不饱和的单环或者双环，该环具有0-4个选自氮氧或硫的杂原子；y是0-6，V是连接集团。除非另有提及，在R0的苯基或脂肪族烷基上的取代基通常包括氨基，烷基氨基，双烷基氨基，氨基羰基，卤素，烷基，烷基氨基羰基，双烷基氨基羰基，烷氧基氨基羰基，双烷氧基氨基羰基，烷氧基，硝基，氰基，羰基，烷氧基羰基，烷基羰基，羟基，卤代烷氧基或卤代烷基。
脂肪族烷烃基团或非芳香杂环可以包含有一个或更多个取代物。除非另有说明，在脂肪族基团的或非芳香杂环上饱和碳上的适宜的取代物包括那些上面描述的对芳基或杂芳基的不饱和碳的取代物，并且还包括下述基团：＝O，＝S，＝NNHR*，＝NN(R*)2，＝N-，＝NNHC(O)R*，＝NNHCO2(烷基)，＝NNHSO2(烷基)，或＝NR*，其中每个R*独立地选自氢，未取代的脂肪族基团或取代的脂肪族基团。在脂肪族基团上的取代基团的例子包括氨基，烷氨基，二烷氨基，氨基羰基，卤素，烷基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，烷氨基羰氧基，二烷氨基羰氧基，烷氧基，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基，羟基，卤代烷氧基，和卤代烷基。
除非另有说明，非芳香杂环的氮原子的适宜取代物包括-R+，-N(R+)2，-C(O)R+，-CO2R+，-C(O)C(O)R+，-C(O)CH2C(O)R+，SO2R+，-SO2N(R+)2，-C(＝S)N(R+)2，-C(＝NH)N(R+)2，和-NR+SO2R+；其中每一个R+独立地选自氢，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，苯基(Ph)，取代的苯基(Ph)，-O(Ph)，取代的-O(Ph)，CH2(Ph)，取代的CH2(Ph)，或未取代的杂芳基或杂环，或者两个对立出现的R+，与它们的间隔原子一起形成任选取代的3-12元饱和、部分饱和、或完全不饱和的且具有0-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的单环或双环。除非另有说明，脂肪族基团或苯环上的取代物的例子包括氨基，烷氨基，二烷氨基，氨基羰基，卤素，烷基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，烷氨基羰氧基，二烷氨基羰氧基，烷氧基，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基，羟基，卤代烷氧基，和卤代烷基。
如上述详述，在某些实施例中，两个独立的R0(或R+或说明书及权利要求书中定义的任何其他近似的基团)，与它们的间隔原子一起形成一个任选取代的3-12元的饱和的，部分饱和的，或全部不饱和的单环或双环，其中含有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。
由两个独立的R0(或R+或说明书及权利要求书中定义的任何其他近似的基团)与它们的间隔原子一起形成的环的例子，包括但不限于：a)由两个独立的R0(或R+或说明书及权利要求书中定义的任何其他近似的基团)连接在同一个原子上，与该原子形成一个环，例如，N(R0)2，该两个R0与该氮原子连接形成哌啶-1-基，哌嗪-1-基，或吗啉-4-基；和b)由两个独立的R0(或R+或说明书及权利要求书中定义的任何其他近似的基团)连接在两个不同的原子上，与这两个原子形成一个环，例如一个苯基被两个-OR0取代，
Figure A20058001901400491
这两个R0与它们连接的氧原子共同形成一个6元含氧环，
Figure A20058001901400492
应该理解的是，由两个独立的R0(或R+或说明书及权利要求书定义的任何其他近似的基团)与它们连接的原子一起，也可形成其他种类的环(同样包括螺环和桥环)，上述的例子并不意图限制本发明的范围。
除非另有指出，术语“连接基团”或“连接子”意为一个连接化合物两个部分的有机分子。连接基团通常由，一个原子例如氧或硫，一个单元如-NH-，-CH2-，-C(O)-，-C(O)NH-，或者一个原子链例如一个亚烷基链。一个连接基团的分子量在14到200范围内，优选分子量14至96具有大约六个原子。连接基团的例子包括饱和的或不饱和的被任选取代的C1-6烷基，碳链中一个或两个饱和碳原子任选地被下列基团取代：-C(O)-，-C(O)C(O)-，-CONH-，-CONHNH-，-CO2-，-OC(O)-，-NHCO2-，-O-，-NHCONH-，-OC(O)NH-，-NHNH-，-NHCO-，-S-，-SO-，-SO2-，-NH-，-SO2NH-，或-NHSO2-。
术语“亚烷基链”或“亚烃基链”指被任选取代的直链或支链碳链，该链可以完全饱和或者具有一个或两个不饱和的单元。任选的取代基参见在前文对脂肪族基团的描述。
取代基或者其他类基团的组合也是允许的，如果这种组合产生一个稳定的或者可以存在的化合物。稳定的或者可以存在的化合物是指，在该化合物的结构在室温40或更低摄氏度时，优选在25或更低摄氏度的条件下，在潮湿或其他化学反应条件不存在的条件下，至少一个星期保持稳定。
除非另有说明，本发明中的结构意图包括了所有该结构的立体异构体形式，例如，非对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的立体异构体与光学或对映异构体的混合物也在本发明的保护范围内。除非另有指明，本发明中所指的结构同样包括那些与所指出的化合物的区别仅在于其中一个或多个原子为其同位素的化合物。例如，与所指出的化合物结构一致仅仅用氕或氘取代了其中的氢原子，或以13C或14C取代了该化合物上的碳，这些化合物也在本发明的保护范围之内。
3.对本发明实施例的描述
在分子式I化合物的一个实施方案中，环A选自吡啶或嘧啶环，该环被1-2个R6a取代。在本实施方案中，优选A环包括3-吡啶或5-嘧啶环，如下述式II-A和II-B分别代表的。
表1.环A为吡啶或嘧啶的化合物
Figure A20058001901400511
优选的，R6a选自卤素或C1-6脂肪族烷基，例如氯或甲基。当R6a选自如甲基的脂肪族烷基时，优选其位置为吡啶环的2位或嘧啶环的4位，如上述分子式II-C。特别是A环分子为2-甲基-3-吡啶基和4-甲基-5-嘧啶基。已被发现，式II-C化合物中R6a为甲基时，与相似的A环没有取代的吡啶化合物相比在生物学实验中具有令人吃惊的抑制IKK的作用，就像前述Ritzeler et al.PCT申请WO01/68648。
在一些实施方案中，R1是氢，卤素，C1-2烷基，氨基，(C1-2烷基)1-2氨基。优选R1是小基团如氢，甲基，氨基和氟。
优选R2是氢和卤素。其中卤素优选为氯。
优选的R3包括氢，卤素(特别是氯)和烷氧基。适合的烷氧基C1-4烷氧基例如甲氧基，乙氧基，丙氧基和环丙氧基；
在另一个实施方案中，环A选自5-6元的含有0-2个选自氮、氧或硫的杂原子的非芳香环。这些通常设计成如式III的化合物。环A为非芳香环的例子包括吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，吡喃基，四氢呋喃基，环己基，环戊基和硫吗啉环。优选地，这样的非芳香环可被下述基团取代(i)-C(R9)3或-W-G，(ii)0-4R6b和(iii)含0-1个氧原子的碳环或有0-2个含氧基团的含硫环。更有选的，此非芳香环可被下述基团取代(i)-W-G，(ii)0-2R6b和(iii)环碳上被含0-1个氧原子的基团取代的碳环或环留原子上被有0-2个含氧基团取代的含硫环。
优选的G是，-NR4R5或3-7元杂环。优选地，G是，-NR4R5或5-6元杂环，且G可被1-4R10取代。更有选的，G是，-NR4R5或5-6元杂环，且G可被1-2R10取代。
优选的，R4是氢，5-6元杂环，或C1-6脂肪族烷基。R4也可以是C1-6烷氧基。
优选的，R5是氢，被任选取代的5-6元芳基，杂芳基，碳环基，或被任选取代的C1-6脂肪族烷基，更优选的是氢或任选取代的C1-6脂肪族烷基。在其他优选实施例中，R5是氢，5-6元杂环基，或C1-6脂肪族烷基，更有选的是，氢或C1-6脂肪族烷基。
更多式A环是非芳香环III化合物的分子式在表2中。为了读者方便，非芳香环A上的取代基，除某些例子中的含氧基团外，都没有示出。
表2环A是非芳香环的化合物
Figure A20058001901400531
当环A是非芳香的、六元杂碳环时，A环上-W-G和-C(R9)3取代基合适的位置是β-咔啉连接位置的邻位。例如，在化合物III-A，III-B，III-D，III-H，III-J，和III-M中，-W-G和-C(R9)3取代基连接的合适的位置是环A的氮原子或化合物III-F上的N-1位置。
优选地，W是-Q-，-Q-C(O)-，-C(R9)2-C(R9)(R12)-，或-C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-，其中R9是氢。更优选地，W是-Q-，-Q-C(O)-，或-C(R9)2-C(R9)(R12)-。R12是氢，C1-6脂肪族烷基，取代或未取代的苯基或氨基酸侧链，特别的是天然氨基酸侧链。天然氨基酸侧链的例子包括丙胺酸、苯丙胺酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、酪氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的侧链。
在一个实施方案中，W是Q-C(O)-。在这一实施方案中，Q优选是-CH2-或-CH2-CH2-，更优选的是-CH2-。
在另一实施方案中，A环被0-2R6b取代。优选的R6b是甲基。当环A是一个非芳香六元环时，一个实施例提供式III的化合物，其中A环上有两个甲基在β-咔啉连接位置的侧位。该实施例的一个具体的例子是A环是6，6-双甲基-吗啉环。优选地，该化合物可进一步被前述的-W-G取代。
当A环是吗啉环，优选该化合物在吗啉环3位置上的“S”立体异构体，如下面的(S)-III-A式所表示。
其中n是0-4，R1，R2，R3，W，G，和R6b如前述所定义的。类似的，对于环A是其它六元非芳香环时“s”构型的化学异构体也是优选的。
式I化合物的一个实施方案与式III-A或(S)III-A相关，其中：
R1是氢，卤素，甲基或氨基；
R2是氢，甲基或卤素；
R3是氢，卤素，烷氧基或(C1-6烷基)1-2氨基；
环A被0-2个R6b取代
R6b是C1-3脂肪族烷基；
W是-Q-，-Q-C(O)-，-C(RVC(R9XR12)-，或-C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-；
Q是-C(RV或-C(R9)2C(R9)2-；
G是-NR4R5，-N(R9)CONR4R5，-N(R9SO2(C1-3脂肪族烷烃)，-N(R9)COCF3，-N(R9)CO(C1-6脂肪族烷烃)，-N(R9)CO(杂环)，-N(R9)CO(杂芳基)，-N(R9)CO(芳基)，3-10元单或双杂环，或5-6元杂芳基，其中G的每一个杂芳基，芳基和杂环基都可任选地被1-4个R10取代；
R4是氢，或C1-6脂肪族烷基；
R5是：
a)氢；
b)被任选取代的芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
c)被下述基团任选取代的C1-6脂肪族烷基：
卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，或者被下列基团进一步任选取代的芳基，杂芳基，杂环基或碳环基：-CF3，卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子连接形成被任选取代的3-6元杂芳基或杂环基；
每一个R7a独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基，或者同一个氮原子上的两个R7a与该氮原子连接形成被任选取代的3-6元杂芳基或杂环基；
每一个R8独立地选自C1-4脂肪族烷基；
每一个R8a独立地选自C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
R9是氢；
每一个R10独立地选自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者两个R10与其相连的原子共同形成被任选取代的3-8元的芳基、杂芳基或杂环基或碳环基；
每一个R11独立地选自，C1-6脂肪族烷基，卤素，-OR7a，-CN，-SR8A，-S(O)2R8a，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2，-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a，-N(R7)CO2R7a，-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或被任选取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-；；并且
R12是氢或C1-6脂肪族烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯甲基。
式I化合物的另一个实施方案与式III-A或(S)III-A相关，其中：
R1是氢，卤素，甲基或氨基；
R2是氢，甲基或卤素；
R3是氢，卤素，烷氧基，或C1-6脂肪族烷基；
环A被0-2个R6b取代
R6b是C1-3脂肪族烷基；
W是-Q-，-Q-C(O)-，-C(R9)2-C(R9)(R12)-，或-C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-；
C1-6
Q是-C(R9)2-或-C(R9)2C(R9)2-；
G是-NR4R5，-N(R9)C(O)NR4R5，-N(R9)SO2(C1-3脂肪族烷基)，-N(R9)C(O)CF3，-N(R9)CO(C1-6脂肪族烷基)，和-N(R9)CO(杂环基)，-N(R9)CO(杂芳基)，-N(R9)CO(芳基)，5-6元杂环，或5-6元杂芳基，其中G的每个杂芳基，芳基和杂环任选地被1-3R10取代；
R4是氢或C1-6脂肪族烷基；
R5是氢或C1-6脂肪族烷基且被卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-S(O)2N(R7)，，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2任选取代；
每一个R7独立地选自氢或C1-4脂肪族烷基，或者在同一个氮原子上的两个R7与该氮原子一起形成5-6元的杂芳环或杂环；
每一个R8独立地选自C1-4脂肪族烷基
R9是氢；
每一个R10独立地选自氧，R11，T-R11，或V-T-R11；
每一个R11独立地选自C1-6脂肪族烷基，卤素，-S(O)2N(R7)2，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
T是直链或支链的C1-4亚烃基链；
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-；并且
R12是氢，C1-6脂肪族烷基，取代的或未取代的苯基，取代的或未取代的苄基。
另一个实施方案涉及式III-A或(S)-III-A的化合物，其中：
R1是氢，甲基，氟或氨基；
R2是氯；
R3是氢或烷氧基；
环A是被-W-G和0-2R6b取代的；
R6b是甲基；
W是-Q-，-Q-C(O)-或-C(R9)2-C(R9)(R12)-；
Q是-C(R9)2-或-C(R9)2C(R9)2-；
G是-NR4R5，-N(R9)C(O)NR4R5，-N(R9)C(O)CF3，-N(R9)CO(C1-6脂肪族烷烃)，和-N(R9)CO(杂环)，-N(R9)CO(杂芳基)，3-10元单或双杂环，或5-6元杂芳基，其中G的每一个杂芳基，芳基和杂环基都可任选地被1-4个R10取代；
R4是氢，或C1-6脂肪族烷基；
R5是：
a)氢
b)被任选取代的芳基，杂芳基，杂环基或碳环基
c)被下述基团任选取代的C1-6脂肪族烷基：
卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，或者被下列基团进一步任选取代的芳基，杂芳基，杂环基或碳环基C1-6脂肪族烷基，-CF3，卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2) -N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子连接形成被任选取代的3-6元杂芳基或杂环基；
每一个R7a独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基，或者同一个氮原子上的两个R7a与该氮原子连接形成被任选取代的3-6元杂芳基或杂环基；
每一个R8独立地选自C1-4脂肪族烷基；
每一个R8a独立地选自C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
R9是氢；
每一个R10独立地选自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者两个R10与其相连的原子共同形成被任选取代的3-8元的芳基、杂芳基或杂环基或碳环基；
每一个R11独立地选自，CF3，卤素，OR7a，-CN，-SR8A，-S(O)2R8a，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2，-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a，-N(R7)CO2R7a，-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或被任选取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-；
R12是氢或C1-6脂肪族烷基，苯基，苯甲基。
与式III-A或(S)III-A相关的另一个实施方案是，其中：
R1是氢，甲基，氟或氨基；
R2是氯；
R3是氢，或烷氧基；
环A被-W-G和0-2个R6b取代
R6b是甲基；
W是-Q-，-Q-C(O)-或-C(R9)2-C(R9)(R12)-；
Q是-C(R9)2-或-C(R9)2C(R9)2-；
G是-NR4R5，-N(R9)C(O)NR4R5，-N(R9)C(O)CF3，-N(R9)CO(C1-6脂肪族烷烃)，和-N(R9)CO(杂环)，-N(R9)CO(杂芳基)，或5-6元杂环，或5-6元杂芳基，其中G的每一个杂芳基，芳基和杂环基都可任选地被1-3个R10取代；
R4是氢，或C1-6脂肪族烷基；
R5是氢或C1-6脂肪族烷基
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子连接形成被任选取代的5-6元杂芳基或杂环基；
每一个R8独立地选自C1-4脂肪族烷基；
R9是氢；
每一个R10独立地选自氧，-R11，-T-R11，或-V-R-R11
每一个R11独立地选自，C1-6脂肪族烷基，卤素，-S(O)2N(R7)2，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-；并且
R12是氢，C1-6脂肪族烷基，苯基，或苯甲基。
优选的式III-A化合物是(S)-III-A’的化合物：
其中R1，R2，R3，W和G如前述对(S)-III-A中所定义的。
另一个相关式III-A-a化合物的实施方案是：
或其药学上可接受的盐，其中：
Q是-CH2-，-CH(R9)，或-C(R9)2-；
G是-NR4R5或3-7元被1-4个R10任选取代的杂环基或杂芳基；
R1是氢，卤素，C1-3脂肪族烷基，氨基，氰基，(C1-3烷基)1-2氨基，C1-3烷氧基，-CONH2，-NHCOCF3，或-CH2NH2；
R2是氢，卤素，C1-3脂肪族烷基，C1-3烷氧基，C1-3卤代烷氧基，C1-3卤代烷基；
R3是氢，卤素，C1-6脂肪族烷基，C1-6卤代烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，羟基，氨基，氰基或(C1-6烷基)1-2氨基；
R4是氢或C1-6脂肪族烷基；
R5是：
a)被任选取代的芳基，杂芳基，杂环基或碳环基
b)被下述基团任选取代的C1-6脂肪族烷基：
卤素-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，或者被下列基团进一步任选取代的芳基，杂芳基，杂环基或碳环基，C1-6脂肪族烷基，-CF3，卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；
环A被0-4个R6b取代，
每一个R6b独立地选自C1-6脂肪族烷基；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子连接形成被任选取代的3-6元杂芳基或杂环基；
每一个R7a独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基，或者同一个氮原子上的两个R7a与该氮原子连接形成被任选取代的3-6元杂芳基或杂环基；
每一个R8独立地选自C1-4脂肪族烷基；
每一个R8a独立地选自C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
每一个R9独立地选自C1-3脂肪族烷基；
每一个R10独立地选自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者两个R10与其相连的原子共同形成被任选取代的3-8元的芳基、杂芳基或杂环基或碳环基；
每一个R11独立地选自，C1-6脂肪族烷基，卤素，-OR7a，-CN，-SR8a，-S(O)2R8a，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2，-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a，-N(R7)CO2R7a，-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或被任选取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
又另一个相关式III-A-a化合物的实施方案是：
Figure A20058001901400661
或其药学上可接受的盐，其中：
Q是-CH2-，-CH(R9)，或-C(R9)2-
G是-NR4R5或3-7元被1-4个R10任选取代的杂环基或杂芳基；
R1是氢，卤素，C1-3脂肪族烷基，氨基，氰基，(C1-3烷基)1-2氨基，C1-3烷氧基，(C1-3烷基)-C(O)-，(C1-6烷基)-CO2-，或(C1-3烷基)-C(O)NH-；
R2是氢，卤素，C1-3脂肪族烷基，C1-3烷氧基，C1-3卤代烷氧基，或C1-3卤代烷基；
R3是氢，卤素，C1-6脂肪族烷基，C1-6卤代烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，羟基，氨基，氰基或(C1-6烷基)1-2氨基；
R4是氢或C1-6脂肪族烷基；
R5是：被下述基团任选取代的C1-6脂肪族烷基：
卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
环A被0-4个R6b取代，
每一个R6b独立地选自C1-6脂肪族烷基；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子连接形成被任选取代的5-6元杂芳基或杂环基；
每一个R8独立地选自C1-4脂肪族烷基；
每一个R9独立地选自C1-3脂肪族烷基；
每一个R10独立地选自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11；
每一个R11独立地选自，C1-6脂肪族烷基，卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；并且
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
一个实施方案相关式III-A-a化合物，其中：
Q是-CH2-，或-CH(R9)-；
G是-NR4R5或5-6元被1-4个R10任选取代的杂环基或杂芳基；
R1是氢，卤素，C1-2烷基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；
R2是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2卤代烷基；
R3是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，C1-2卤代烷基；
R4是氢或C1-6脂肪族烷基；
R5是：
a)被任选取代的芳基，杂芳基，杂环基或碳环基
b)被下述基团任选取代的C1-6脂肪族烷基：
卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，或者被下列基团进一步任选取代的芳基，杂芳基，杂环基或碳环基：C1-6脂肪族烷基，-CF3，卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；
环A被0-2个R6b取代，
每一个R6b独立地选自C1-3脂肪族烷基；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子连接形成被任选取代的5-6元杂芳基或杂环基；
R7a独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基，或者同一个氮原子上的两个R7a与该氮原子连接形成被任选取代的3-6元杂芳基或杂环基；
每一个R8独立地选自C1-4脂肪族烷基；
R8a独立地选自C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
R9独立地选自C1-3脂肪族烷基；
每一个R10独立地选自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者两个R10与其相连的原子共同形成被任选取代的3-8元的芳基、杂芳基或杂环基或碳环基；
每一个R11独立地选自，-CF3，卤素，-OR7a，-CN，-SR8a，-S(O)2R8a，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2，-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a-N(R7)CO2R7a-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或被任选取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；并且
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
与式III-A-a化合物相关的另一个实施方案是，其中：
Q是-CH2-，或-CH(R9)-；
G是-NR4R5或5-6元被1-2个R10任选取代的杂环基或杂芳基；
R1是氢，卤素，C1-2烷基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；
R2是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2卤代烷基；
R3是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，C1-2卤代烷基；
R4是氢或C1-6脂肪族烷基；
R5是被下述基团任选取代的C1-6脂肪族烷基：卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2
环A被0-2个R6b取代，
每一个R6b独立地选自C1-3脂肪族烷基；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子连接形成被任选取代的5-6元杂芳基或杂环基；
R8是C1-4脂肪族烷基；
R9独立地选自C1-3脂肪族烷基；
每一个R10独立地选自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11；
每一个R11独立地选自，C1-6脂肪族烷基，卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；和
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
与式III-A-a化合物相关的另一个实施方案是，其中：
Q是-CH2-，或-CH(R9)-；
G是-NR4R5或具有被1-4个R10任选取代的含有1-2个选自氧或氮的杂原子的5-6元杂环基；
R1是氢，卤素，甲基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；
R2是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基，或C1-2卤代烷基；
R3是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基；
R4是氢或C1-6脂肪族烷基；
R5是：
a)被任选取代的芳基，杂芳基，杂环基或碳环基
b)被下述基团任选取代的C1-6脂肪族烷基：
卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，或者被下列基团进一步任选取代的芳基，杂芳基，杂环基或碳环基：C1-6脂肪族烷基，-CF3，卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；
环A被0-2个R6b取代，
每一个R6b独立地选自C1-3脂肪族烷基；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子连接形成被任选取代的3-6元杂芳基或杂环基；
R7a独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基，或者同一个氮原子上的两个R7a与该氮原子连接形成被任选取代的3-6元杂芳基或杂环基；
每一个R8独立地选自C1-4脂肪族烷基；
每一个R8a独立地选自C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
R9独立地选自C1-3脂肪族烷基；
每一个R10独立地选自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者两个R10与其相连的原子共同形成被任选取代的3-8元的芳基、杂芳基或杂环基或碳环基；
每一个R11独立地选自，-CF3，卤素，-OR7a，-CN，-SR8a，-S(O)2R8a，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2)-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a，-N(R7)CO2R7a，-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或被任选取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；和
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
与式III-A-a化合物相关的又一个实施方案是，其中：
Q是-CH2-，或-CH(R9)-；
G是-NR4R5或具有被1-2个R10任选取代的含有1-2个选自氧或氮的杂原子的5-6元杂环基；
R1是氢，卤素，甲基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；
R2是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基，或C1-2卤代烷基；
R3是氢，卤素，或C1-2脂肪族烷基；
R4是氢或C1-6脂肪族烷基；
R5是被下述基团任选取代的C1-6脂肪族烷基：
卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
环A被0或2个R6b取代，
每一个R6b独立地选自C1-3脂肪族烷基；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子连接形成被任选取代的5-6元杂芳基或杂环基；
每一个R8独立地选自C1-4脂肪族烷基；
每一个R9独立地选自C1-3脂肪族烷基；
每一个R10独立地选自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11；
每一个R11独立地选自，C1-6脂肪族烷基，卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；并且
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
在优选的式III-A-a化合物中：Q是-CH2-，G选自被任选取代的哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯烷基，或-NR4R5；R4是氢或C1-6脂肪族烷基；和，R5是C1-6脂肪族烷基，5-6元杂环基，或C1-6烷氧基。在式III-A-a优选化合物中，Q是-CH2-；G选自被任选取代的哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯烷基，或-NR4R5；R4是氢或C1-6脂肪族烷基；和，R5是C1-6脂肪族烷基，5-6元杂环基，C1-6烷氧基，氨基烷基，或单-或双烷基氨基烷基。在式III-A-a优选化合物中，G是被1-4个下述基团未取代或取代：C1-3烷基，-OH，-CH2OH，-COO(C1-4烷基)，-CH(CH3)2OH，＝O，F，-CONHCH3，O(C1-3烷基)，-CONH2，-NHCOO(C1-4烷基)，CF3，-CON(C1-3烷基)2，-C≡C-，-SO2CH3，-CH2COOH，-NHSO2CH3，或苯基。更优选的化合物中，G被1-2个独立地选自下述的基团未取代或取代：C1-3烷基，HO-烷基，烷氧羰基，单-或双烷基氨基烷基，和HO2C-烷基。在上述每一个式III-A-a化合物的实施例中，均优选吗啉3-位置为(S)构型。
另一个实施方案相关于式III-A-aa化合物：
Figure A20058001901400741
或其药学上可接受的盐，其中
Q是-CH2-，或-CH(R9)-；
G是-NR4R5或具有被1-4个R10任选取代的3-10元的单或双杂环；
R1是氢，卤素，C1-2烷基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；
R2是氢，卤素，C1-4脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2卤代烷基；
R3是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2卤代烷基；
R4是氢或被任选取代的C1-6脂肪族烷基；
R5是：
a)被任选取代的芳基，杂芳基，杂环基或碳环基
b)被下述基团任选取代的C1-6脂肪族烷基：
卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，，或者被下列基团进一步任选取代的芳基，杂芳基，杂环基或碳环基：C1-6脂肪族烷基，-CF3，卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；
每一个R6b独立地选自C1-6脂肪族烷基；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子连接形成被任选取代的3-6元杂芳基或杂环基；
每一个R7a独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基，或者同一个氮原子上的两个R7a与该氮原子连接形成被任选取代的3-6元杂芳基或杂环基；
每一个R8独立地选自C1-4脂肪族烷基；
每一个R8a独立地选自C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
R9独立地选自C1-3脂肪族烷基；
每一个R10独立地选自＝O，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者两个R10与其相连的原子共同形成被任选取代的3-8元的芳基、杂芳基或杂环基或碳环基；
每一个R11独立地选自，-CF3，卤素，-OR7a，-CN，-SR8a，-S(O)2R8a，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2，-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a，-N(R7)CO2R7a，-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或被任选取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；和
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
又一个实施方案相关于式III-A-aa的化合物
Figure A20058001901400771
或其药学上可接受的盐，其中，
Q是-CH2-，或-CH(R9)-；
G是-NR4R5或具有被1-4个R10任选取代的3-7元杂环基；
R1是氢，卤素，C1-2烷基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；
R2是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2卤代烷基；
R3是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2卤代烷基；
R4是氢或C1-6脂肪族烷基；
R5是被下述基团任选取代的C1-6脂肪族烷基：
卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
每一个R6b独立地选自氢或C1-6脂肪族烷基；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子连接形成被任选取代的5-6元杂芳基或杂环基；
R8是选自C1-4脂肪族烷基；
R9是选自C1-3脂肪族烷基；
每一个R10独立地选自＝O，-R11，-T-R11，或-V-T-R11；
每一个R11独立地选自C1-6脂肪族烷基，-CF3，卤素，C1-6脂肪族烷基，-CF3，卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；和
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
又一个实施方案涉及式III-A-aa的化合物
Figure A20058001901400781
或其药学上可接受的盐，其中，
Q是-CH2-，或-CH(R9)-；
G是-NR4R5或具有被1-2个R10任选取代的3-7元杂环基；
R1是氢，卤素，C1-2烷基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；
R2是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2卤代烷基；
R3是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2卤代烷基；
R4是氢或C1-6脂肪族烷基；
R5是：被下述基团任选取代的C1-6脂肪族烷基：
卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
每一个R6b独立地选自氢或C1-6脂肪族烷基；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子连接形成被任选取代的5-6元杂芳基或杂环基；
R8是选自C1-4脂肪族烷基；
R9是选自C1-3脂肪族烷基；
每一个R10独立地选自＝O，-R11，-T-R11，或-V-T-R11；
每一个R11独立地选自C1-6脂肪族烷基，卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；和
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
另一个实施方案涉及式III-A-aa的化合物，其中：
Q是-CH2-；
G是-NR4R5或具有被1-4个R10任选取代的5-6元杂环基；
R1是氢，卤素，或甲基；
R2是氢，卤素，C1-4脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2卤代烷基；
R3是氢；
R4是氢或C1-6脂肪族烷基；
R5是：
a)被任选取代的芳基，杂芳基，杂环基或碳环基，或
b)被下述基团任选取代的C1-6脂肪族烷基：
卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，或者被下列基团进一步任选取代的芳基，杂芳基，杂环基或碳环基：C1-6脂肪族烷基，-CF3，卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；
每一个R6b独立地选自氢或C1-6脂肪族烷基；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子连接形成被任选取代的3-6元杂芳基或杂环基；
每一个R7a独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基，或者同一个氮原子上的两个R7a与该氮原子连接形成被任选取代的3-6元杂芳基或杂环基；
每一个R8独立地选自被任选取代的C1-4脂肪族烷基；
每一个R8a独立地选自被任选取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
每一个R10独立地选自＝O，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者两个R10与其相连的原子共同形成被任选取代的3-8元的芳基、杂芳基或杂环基或碳环基；
每一个R11独立地选自，-CF3，卤素，-OR7a，-CN，-SR8a，-S(O)2R8a，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2，-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a，-N(R7)CO2R7a，-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或被任选取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；和
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
另一个实施方案涉及式III-A-aa的化合物，其中：
Q是-CH2-；
G是-NR4R5或具有被1-2个R10任选取代的5-6元杂环基；
R1是氢，卤素，甲基；
R2是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2卤代烷基；
R3是氢；
R4是氢或C1-6脂肪族烷基；
R5是：被下述基团任选取代的C1-6脂肪族烷基：
卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
每一个R6b独立地选自氢或C1-6脂肪族烷基；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子连接形成被任选取代的5-6元杂芳基或杂环基；
R8是选自C1-4脂肪族烷基；
每一个R10独立地选自＝O，-R11，-T-R11，或-V-T-R11；
每一个R11独立地选自C1-6脂肪族烷基，卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；和
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
式III-A-aa化合物的优选化合物是其中：
Q是-CH2-；
G选自被任选取代的哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯基，或-NR4R5；
R1是氢，卤素，或甲基；
R2是卤素；
R3是氢；
R4是氢或C1-6脂肪族烷基；
R5是：C1-6烷氧基，C1-6脂肪族烷基，或C1-6羟烷基；
每一个R6b独立地选自氢或C1-3脂肪族烷基；优选地，每一个R6b是氢或甲基。
在优选式III-A-aa化合物中，G是被1-4个R10任选取代的3-7元含氮杂环。在其它优选实施方案中，G是3-7元被1-2个R10任选取代的3-7元含氮杂环。在又一个优选实施例中，该3-7元含氮杂环是由氮连接的并被1-4个R10任选取代。在另一个优选实施例中，该3-7元含氮杂环是由氮连接的并被1-2个R10任选取代。
在优选式III-A-aa化合物中，G是被1-4个选自下述的取代或未取代：C1-3烷基，-OH，-CH2OH，-COO(C1-4烷基)，-CH(CH3)2OH，＝O，F，-CONHCH3，O(C1-3烷基)，-CONH2，-NHCOO(C1-4烷基)，-CF3，-CON(C1-3烷基)2，-C≡CH，-SO2CH3，-CH2COOH，-NHSO2CH3，或苯基。在另一个优选的实施例中，G是被1-2个选自下述的取代或未取代：C1-3烷基，HO-烷基，烷氧羰基，单或双烷基氨基羰基，和HO2C-烷基。
在上述所有式III-A-aa化合物的实施方案中，环A吗啉环的位置3处的(S)构型是优选的。
式I化合物的具体例子描述在下面的表3和表4中。对于表3和表4中的化合物(以及在本发明详述中所描述和例举的化合物)，甲基基团可被表示为：-CH3，-Me，或一个没有具体示出氢原子单线(例如在化合物64-207中表示的)。
表3.式I化合物的具体例子
Figure A20058001901400851
Figure A20058001901400891
Figure A20058001901400921
下面的表4示出了式III-A-aa化合物的具体例子
表4.式III-A-aa化合物的具体例子
Figure A20058001901400941
Figure A20058001901400951
Figure A20058001901400961
Figure A20058001901400981
Figure A20058001901400991
Figure A20058001901401001
Figure A20058001901401011
Figure A20058001901401021
Figure A20058001901401051
Figure A20058001901401071
Figure A20058001901401081
基于它们对IκB激酶的抑制性质，和其他的药理学性质，编号1-30，39-62，和64-206的化合物是优选的。更有选的化合物是编号为1，2，7，10，11，13，16，17，19-27，39-62，64-77，79-180，182-191，193-201，和204-207。
4.用途，配方，和给药
药学上可接受的组合物
本发明的化合物可以通过多种途径施加给人或者其他哺乳动物，包括口服，注射(静脉注射，肌肉注射，腹膜内的注射，皮下注射等类似的)包含本发明化合物的许多其他剂量形式为本领域熟练的技术人员所公知，使用合适的药学上可接受的赋形剂(或载体)将在以下阐述。
药学上可接受的赋形剂(或载体)以及配制多种化合物的方法记载于A.Gennaro(ed.)，Remington：The Science and Pratice ofPharmacy，20thEdition，Lippincott Williams & Wilkins，Baltim或eMD(2000)，在此处全文引用作为参考。药学上可接受的赋形剂(或载体)包括调味剂，药学等级的染色剂或色素，溶剂，助溶剂，缓冲系统，表面活性剂，防腐剂，甜味剂，粘质剂，填料，滑润剂，助滑剂，分散剂，粘合剂和人造树脂。
常规的调味剂可被使用，如描述于Remington‘sPharmaceutical Sciences 18thEd.Mack Publishing Co.，pp.1288-1300(1990)，此处全文引用作为参考。包含本发明化合物的药学上可接受的组合物包含0至2％的调味剂。
常规的染色剂或色素可被使用，如描述于Handbook ofPharmaceutical Excipients by the American PharmaceuticalAssociation & the Pharmaceutical society of Great Britain，pp.81-90(1986)，此处全文引用作为参考。包含本发明化合物的药学上可接受的组合物包含0至2％的染色剂或色素。
包含本发明化合物的药学上可接受的组合物包含0.1至99.9％的溶剂。优选的溶剂是水。优选的共溶剂乙二醇，甘油，丙二醇，聚乙二醇以及类似物。包含本发明化合物的药学上可接受的组合物包含0至50％的共溶剂。
优选的缓冲体系包括乙酸的，硼酸的，碳酸的，磷酸的，丁二酸的，马来酸的，酒石酸的，柠檬酸的，安息香酸的，乳酸的，甘油的，葡萄糖酸的，戊二酸的，以及它们的钠、钾和氨盐。优选的缓冲剂是磷酸的，酒石酸的，柠檬酸的，乙酸的以及它们的盐。包含本发明化合物的药学上可接受的组合物包含0至5％的缓冲剂。
优选的表面活性剂包括，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚氧乙烯聚烷基酯，蔗糖酯和羊毛酯和醚，烷基硫酸盐和脂肪酸钠盐、钾盐和铵盐。包含本发明化合物的药学上可接受的组合物包含0至2％的表面活性剂。
优选的防腐剂包括聚氧乙烯山梨糖醇酐的烷基酯，苯基苯酚安息香酸及其盐，硼酸及其盐，氯丁二酸，苯甲基乙醇，工汞硫代水杨酸钠，苯汞基乙酸盐，和硝酸盐，硝甲酚汞，氯化苯甲烃铵，西吡氯铵，甲酯，丙酯。特别优选的防腐剂是安息香酸，西吡氯铵，甲酯，和丙酯。包含本发明化合物的药学上可接受的组合物包含0至2％的防腐剂。
优选的甜味剂包括蔗糖，葡萄糖，糖精，山梨(糖)醇，甘露醇，和天(门)冬氨酰苯丙氨酸甲酯。特别优选地甜味剂是蔗糖和山梨(糖)醇。包含本发明化合物的药学上可接受的组合物包含0至5％的甜味剂。
优选的粘质剂包括，甲基纤维素，羧甲纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，胶状基质，海藻酸钠，卡波姆，聚维酮，阿拉伯树胶，瓜尔豆胶，汉生胶，和黄蓍胶。特别优选的是，甲基纤维素，卡波姆，聚维酮，阿拉伯树胶，瓜尔豆胶，汉生胶，和黄蓍胶。包含本发明化合物的药学上可接受的组合物包含0至5％的粘质剂。
优选的填充料是乳糖，甘露醇，山梨(糖)醇，磷酸三钙，磷酸二钙，压缩糖，淀粉，硫酸钙，右旋的和胶态微晶纤维素。包含本发明化合物的药学上可接受的组合物包含0至75％的填充料。
优选的滑润剂/助滑剂包括，硬脂酸镁，硬脂酸，和滑石粉。包含本发明化合物的药学上可接受的组合物包含0至7％的滑润剂/助滑剂，优选1至5％的滑润剂/助滑剂。
优选的分散剂包括淀粉，羧甲淀粉钠，交联聚维酮，交联羧甲纤维素钠，胶态微晶纤维素。包含本发明化合物的药学上可接受的组合物包含0至20％的分散剂，优选4至15％。
优选的赋性剂包括，阿拉伯树胶，黄芪胶，胶状基质，预胶化淀粉，凝胶，聚维酮，甲基纤维素，糖溶液例如蔗糖和山梨糖醇，以及乙基纤维素。包含本发明化合物的药学上可接受的组合物包含0至12％的赋形剂，优选1至10％。
对于熟练的配制者来说，其他的附加试剂，也可以与本发明的化合物象组合形成单一的剂量形式。此外，附加试剂也可作为复合制剂形式之一单独施加给哺乳动物。
为了制备药学上可接受的包含本发明化合物的组合物，惰性的药学上可接受的赋形剂或者载体可以使固体或者液体的。固体形式包括，粉末状和片剂，分散的颗粒，胶囊，cachets，和栓剂。通常粉末和片剂可包含百分之5至百分之95活性组分。本领域中合适的固体载体，例如，碳酸镁，硬脂酸镁，滑石粉，糖和乳糖。片剂，粉末，cachets和胶囊可被作为固体剂量形式口服给药。对于各种组合物来说，药学上可接受的载体以及制备方法，可以在Remington‘s Pharmaceutical Sciences 18thEd.Mack PublishingCo.(1990)中找到。
液体形式的制备包括溶液，悬浮液和乳状液。常规的用于制备的液体包括，注射用的水和水-丙二醇溶液，或者加入甜味剂和遮光剂做成口服的溶液或悬浊液或乳浊液。液体形式也包括鼻内给药的溶液。
合适的用于吸入的气雾剂配制品包括溶液，和粉末状的固体，可与药学上可接受的载体，例如惰性压缩气体(例如氮气)，组合。
固体制品也包括可以在使用前转化为液体制品通过口服和注射给药的那些。这样的液体制品包括溶液，悬浊液，乳浊液。
本发明的化合物同样可以经皮肤给药。经皮肤给药的组合物可以做成膏状，洗剂，浮质和乳浊液，并可以被包含在为此目的的常规的经皮给药的容器或者母体中。
本发明化合物的优选给药方式是口服。优选地，该药学制品以独立的剂量单元形式。在该种形式中，制品被分成合适大小的剂量单元，该单元包含预期剂量的活性化合物，例如，对于其目的来说有效的量。
在一个剂量单元中的活性组分(化合物)的量根据具体的施药对象可从0.01至4000毫克，优选地从0.01至1000毫克，更优选的从0.01至250毫克。典型的推荐的每日口服的剂量是0.02至2000毫克/天，分1至4次。为了便利，日给药剂量可以根据需要分成若干次。通常，本发明药学上组合物给药可以分成一天1-5次，或者连续给药。这样的给药方式可以用于慢性或者急性治疗。每一个剂量单元中包含的与赋形剂或载体材料组合的活性组分的量，根据治疗对象和具体的给药方式变化。常规的含有5-95％(w/w)活性组分。优选的，这样的制品含有20到80wt％活性化合物。
在本组合物中使用的药学上可接受的赋形剂或载体以一个能提供实际的大小和剂量关系的充足浓度使用。药学上可接受的赋形剂或者载体，从总量上说，可以以从0.1至99.9％重量分数的量存在于本发明的药学上的组合物中，优选的是从百分之二十至百分之八十。
根据患者的进展情况，在可以的情况下，可以施加持续量的化合物或者组合物。更进一步，给药的剂量或频率，或者两者，可被减少，根据症状，直至保持更好的条件的水平。当症状降低到了期望的水平，治疗可以停止。患者基于症状的重新出现，可能需要间歇的长期治疗。
具体的剂量和治疗方法对特定的患者可以有所变化，并取决于多种因素，包括所采用的化合物的活性，年龄，体重，通常的健康状况，性别，饮食，给药时间，具体的药物组合，需要治疗的症状的严重程度，治疗对象的治疗步骤，以及治疗医师的判断。合适的剂量由本领域技术人员确定。本发明化合物或其药学上可接受的盐的给药频率和剂量取决于上述的因素。本领域的熟练技术人员可以决定比前述所需的剂量高或者低。
可理解的是本发明的化合物可对许多疾病，症状和病患起作用，尤其是，炎症和与自然免疫有关的疾病面包括在给药过程中和给药一段时间之后。尽管饭菜，食物，之前条件，酒精以及其他的系统条件都可能延长有效药物在给药后到开始作用的期间，可以理解的是，合适的剂量将导致在合理的时间内产生药效。
此处的术语“有效量”，是指一定量的本发明的化合物、组合物、药剂或其他活性组分产生预期的治疗作用，例如，IKK-2抑制，和/或治疗或减轻炎症或疾病的程度，和/或治疗或减轻癌症的程度。
本发明的化合物可以在不溶或溶解的状态下存在，包括与水合形式。通常，溶解形式，与药学上可接受的溶剂一起，例如，水，乙醇以及其他类似的，对于本发明的目的而言，等同于未溶解的状态。
本发明的化合物可以与有机酸或者无机酸形成药学上可接受的盐。合适的成盐的酸是，盐酸，硫酸，磷酸，醋酸，柠檬酸，丙二酸，水杨酸，羟基丁二酸，反丁烯二酸，抗坏血酸，顺丁烯二酸，甲基磺酸，和其他许多本领域技术人员熟知的无机酸和羧酸。通过将游离碱与足量的预期的酸反应来常规制备的这些盐。可以通过将这些盐与合适的碱的稀的水溶液，例如氢氧化钠、碳酸钾、铵或重碳酸钠的稀水溶液，游离碱形式可以与它们的盐形式通过特定的物理性质分离出来，例如，在极性溶液中的溶解度，但是，对于本发明的目的来说，盐和其游离碱形式是相同的。
基于它们的药学性质，本发明的化合物适合于预防治疗以及临床治疗和IκB激酶活性升高相关的病症、疾病和症状。这些包括了，例如，关节炎(例如，类风湿性关节炎(RA)，风湿脊椎炎，痛风关节炎，创伤关节炎，外伤关节炎，风疹关节炎，银屑病关节炎，骨关节炎，和其他关节炎)，急性滑膜炎，肺结核，动脉硬化症，肌肉退变，肌肉浪费，瑞特综合症，内毒素血症，败血症，败血症性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性败血症，中毒性休克综合征症，肺部炎症(例如，哮喘，急性呼吸窘迫综合症，慢性阻塞性肺病，硅肺病，肺结节病，和类似疾病)，骨吸收疾病，再灌注损伤，carcinoses，白血病，肉状瘤病，淋巴结肿瘤，皮肤肉状瘤病，淋巴瘤，细胞凋亡，移植物抗宿主反应(GVHR)，移植物抗宿主病(GVHD)，同种异体移植抵抗和麻疯病。
进一步，本发明的化合物可被用于治疗与免疫相关的疾病，症状和病症，例如，感染，如病毒感染(例如，HIV，细胞巨化病毒(CMV)，流行性感冒，腺病毒，病毒性疱疹，以及其他类似的)，寄生感染(例如，疟疾，比如大脑性疟疾)，和酵母菌及真菌感染(例如，真菌性脑膜炎)此外，本发明的化合物还可用于治疗由以下病症带来的发烧和肌痛：感染、AIDS、AIDS引发的综合症(ARC)，和由感染和恶性肿瘤带来的第二恶体质，由AIDS和癌症带来的第二恶体质，瘢痕瘤和疤痕组织形成，pyresis，糖尿病和炎性肠道疾病(IBD)(例如，Crohn’s disease和溃疡性结肠炎)。本发明的化合物同样可用于治疗大脑的疾病和创伤，该疾病或创伤与TNF-α的过度表达有关，例如多发性硬化(MS)，大脑局部损伤，例如，大脑损害(中风)和脑外伤。本发明的化合物同样可用于治疗银屑癣，阿茨海默症，癌症(加强细胞毒素治疗)，心脏梗塞，慢性肺部梗塞(COPD)和急性呼吸困难症(ARDS)。
在本发明化合物的一个实施方案，可用于治疗癌症，尤其是治疗那些IKK活性非正常高的癌症。这类可被治疗的癌症包括，淋巴瘤例如B-细胞大扩散，基本纵隔B-细胞，和套细胞；多发性骨髓瘤；溶骨型转移；头颈鳞片细胞癌症；前列腺癌；胰腺癌和non-small cell肺癌。在一个实施方案中，该化合物可用于ABC淋巴瘤。为治疗癌症，该化合物可单独使用，或者与其他公知的治疗癌症的化合物组合使用。这些公知的化合物的例子包括，硼替佐米；capecitibine；吉西他滨；药薯；氟达拉滨、；5-flu或ouricil或者5-flu或ouricil/亚叶酸钙；紫杉烷；包括，例如，紫杉醇和多西紫杉醇；铂试剂，包括，例如顺氯氨铂，卡波铂；和安血定制剂，包括，例如，阿霉素和聚乙醇化脂质体阿霉素；米托蒽醌；地塞米松；长春新碱；足叶乙甙；强的松；萨利多胺；赫塞汀；替莫唑胺；和烷基化试剂，例如，，(左旋)苯丙氨酸氮芥，ch或ambucil，和环磷酰胺。
式I的化合物特别对治疗炎症和免疫相关的疾病、病症和症状有用，更特别地，炎症如RA哮喘，IBD，银屑癣，COPD和MS。可以预测的是，本发明的化合物可用于治疗与NF-κB、TNF-α活性和其他与IKK调节活性相关的酶有关的疾病、病症和症状。
本发明的化合物同样可用于治疗骨相关疾病，这是一种由于新生骨的减少或者骨消融的增加或两者共同作用而造成的一种骨缺陷的症状。具体的例子包括骨质疏松症，牙周疾病，骨髓炎，风湿性关节炎，无菌性关节松动，溶骨机能障碍(常与癌症相关)。众所周知的是，风湿性关节炎，典型特征是关节发炎，也与软骨和骨头缺陷有关。更进一步，已有公开，IKK抑制子在对骨胶原诱发的关节炎的鼠科模型中表现出软骨和骨头损失有抑制作用。参见McIntyre et al Arthritis & Rheumaism(2003)，48(9)，2652-2659。
骨质疏松症是一个广义的术语，可用于许多不同的疾病，在这些疾病中均表现出骨量降低。这包括基本骨质疏松症(例如，更年期后，老年骨质疏松和青少年骨质疏松)和继发骨质疏松症。继发骨质疏松症的例子是那些与慢性疾病相关的(例如，慢性肾病，肝功能不足，胃肠吸收不良，骨关节炎，牙周疾病和无菌性关节松动)，以及内分泌功能紊乱相关的疾病(例如，糖尿病，甲状腺机能亢进，甲状旁腺功能亢进，性腺机能减退和垂体机能减退)，与该症状相关的药物和物质(例如，皮质类甾醇，肝磷脂，抗惊厥的药物，酒精和免疫抑制剂)，和血液疾病(例如，．新陈代谢疾病，骨髓瘤，白血病，gaucher′s disease和贫血症)。直接抑制IκB或者通过抑制间接抑制NF-κB的途径均已有报道用于治疗骨质疏松症和骨关节炎。参见，例如，PCT申请WO2003104219，WO2003103658，WO2003029242，WO2003065972，和WO9965495.同样，本发明也提供给需要的患者治疗和阻止骨损失的方法，包括向患者施以本发明的化合物。同样也一共了一种使患者骨形成的方法，包括向患者施以本发明的化合物。
本发明的另一个实施方案提供一种抑制，与抑制IKK催化活性和/或IκB磷酸化相关的，依赖NF-κB活性的基因表达的方法，该方法包括向需要的患者施加一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，该量对于抑制IKK催化活性和/或IκB磷酸化是有效的，由此可以抑制依赖NF-κB活性的基因表达。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种治疗需要的患者的炎症或免疫相关的疾病、症状或病患的方法，这种治疗方法，包括了向该患者施以一定量的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐，或含有前两者的药物组合物，该量对于治疗炎症或免疫相关的疾病、症状或病患是有效的。优选地，该炎症疾病、症状或病患是风湿性关节炎，哮喘，银屑癣，牛皮癣关节炎，慢性肺部梗塞(COPD)，炎性肠道疾病或多发性硬化症。
在本发明化合物的另一个实施方案中，提供了治疗需要的患者的胆囊纤维症的方法，这种治疗方法，包括了向该患者施以一定量的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐，或含有前两者的药物组合物。
本发明包括具有式(I)的化合物，制备本发明化合物的方法，制备包含至少一种本发明化合物和只要一种药学上可接受的载体和赋形剂的药物组合物的方法，以及使用一种或多种本发明化合物治疗多种疾病、病症、症状，尤其是炎症和与免疫相关的疾病。本发明的化合物和它们药学上可接受的盐以及中性的组合物可与一起药学上可接受的赋形剂或载体一起配方使用，该组合物可以向哺乳动物活体给药，例如，灵长类动物如黑猩猩和人类(男性和女性)和动物(如，狗，毛，母牛，马等类似)，以治疗多种疾病、病症和症状。更进一步，本发明的化合物可用于制备用来治疗多种疾病、症状和病患的药物。
尽管一个或多个本发明化合物可用于单独治疗一种疾病、症状和病患，它们同样也可用于联合治疗，在联合治疗中，本发明的化合物或者组合物(药学制剂)与其他药学制剂组合使用治疗同一种或者其他种类的疾病、病症和症状。组合治疗包括将治疗药剂同时或者相继给药。或者，这些药学制剂可以制成一个组合物向患者给药。
在一个实施方案中，本发明的化合物用于与其他药学制剂组合，例如，其他IKK抑制子，其他用于治疗NF-κB、TNF-α相关情况的试剂，以及其他的用于治疗其他疾病的试剂。特别是，那些降低细胞凋忘的试剂，例如那些中断细胞循环或者线粒体功能的试剂，与本发明IKK抑制子组合使用。和IKK抑制子组合使用的例子包括抗增生试剂(例如，甲氨蝶呤)和U.S.专利申请公开No.US2003/0022898，p14，para.[0173-1174]，此处全文引用参考。在一些实施例中，本发明的化合物与选自下列的药学试剂联合：细胞毒素试剂，放射线疗法和免疫疗法。适合与IKK抑制子联合给药的细胞毒素试剂包括capecitibine；吉西他滨；药薯；氟达拉滨；5-氟二氧嘧啶或5-氟二氧嘧啶/甲酰四氢叶酸；紫杉烷；包括，例如，紫杉醇和多西紫杉醇；铂试剂，包括顺氯氨铂，卡波铂和奥克赛铂；安血定制剂，包括，例如，阿霉素和聚乙醇化脂质体阿霉素；米托蒽醌；地塞米松；长春新碱；足叶乙甙；强的松；萨利多胺；赫塞汀；替莫唑胺；和烷基化试剂，例如，，(左旋)苯丙氨酸氮芥，ch或ambucil，和环磷酰胺。可理解的是其他可能的组合也包含在本发明的范围之内。
本发明的另一方面与抑制IKK相关，在一个生物样品或者患者内的活性，该方法包括向该患者给药，或将所述的生物样品与式I的化合物或包含式I化合物的组合物接触。此处使用的术语“生物样品”，通常包括活体内，试管内，和活体外材料，和同样也包括了，并不限于细胞培养基或其提取物，从哺乳动物取得的活组织材料或其提取物；和血液，唾液，尿液，粪便，精液，泪液或其他体液或其提取物。
本发明的又一个方面，提供包含分离的容器的成套药物，其中本发明的药学的化合物，组合物和/或其盐与药学上可接受的载体组合以治疗那些IκB激酶起了作用的疾病、症状和病患。
5.常规的合成方法
本发明的化合物可以类似化合物领域的熟练技术人员制备，按照以下的路线，参考以下的实施例
方案I
上面方案I展示了常规合成包含式I化合物的路线。一个环A羧酸1a与氨基β-咔啉2a反应结合形成式I。许多可用于制备本发明化合物的1a中间体可从容易获得的已知起始原料和化学方法制备，尤其是在本文中细节描述的合成例。表II-IV表示了各种β-咔啉中间体2a的合成路线。
方案II
Figure A20058001901401201
步骤：(A)(i)HCOCO2H(ii)HCl(b)Pd/C(c)NCS(d)NaNO2(e)NaOMe(f)Pt/H2
上面方案II表示了制备β-咔啉分子的路线，其中R1是氢，R2是氯和R3是烷氧基。该图表中R3是甲基烷氧基，对于熟练本领域现有技术的人来说，含有其他R3烷氧基β-咔啉可以通过NaOMe与烷氧基金属或烷氧基钠反应步骤(a)制备
方案III
Figure A20058001901401211
步骤：(A)NaHMDS，MeI(b)H2，Raney Nickel，PtO(c)i.TFA ii.CHOCO2H iii.HCl(d)Pd/C，二甲苯，1600C(e)i.NCS，IN HCl ii.NaNO2，TFA iii.H2，Pt
上面方案III表示了制备β-咔啉分子的路线，其中R1是烷基例如甲基，R2是卤素例如氯和R3是氢。对于熟练本领域现有技术的人可以得知，上述步骤在R1是甲基外的其他烷基时或R2是氯外的其他卤素时该步骤如何修正以顺利完成。
方案IV
步骤：(a)i.LDA，THF，-78C，ii.SnBu3Cl(b)5％Pd(PPh3)2Cl2，10％CuI，DMF，回流过夜(c)3eq NHMDS，THF，室温过夜(d)i.TFA/NANO3，ii.饱和NaHCO3，iii.5％Pt(S)，NH4O2CH
上面方案IV表示了制备β-咔啉分子的路线，其中R1是氟，R2是氯和R3是氢。对此路线的简单改变即可作制备其他中间体。例如，其他的R2基团可以通过将步骤(b)中的在4位置上为非氯的其他取代基团的2-碘苯胺代替4-氯-2-碘苯胺得到。
方案IV-A
Figure A20058001901401231
上面的方案IV-A表示了制备β-咔啉分子的另一种路线，其中R1是氢，R2是氯和R3是氢。对此路线的简单改变即可作制备其他中间体。
一个制备式III-A-aa的化合物特别有用的中间体是
中间体3a：
其中R13是卤素，OH，OR15或羧酸保护基团；R14是一个氨基保护基团，氢或前述定义的-W-G；和R15是一个有机基团。氨基保护基团为本领域中常见。合适的氨基保护基团包括烷氧羰基，例如，t-丁氧羰基(t-BOC)和苯甲基和对甲氧基苯甲基。吗啉环3-位置上的羧酸基团可被任何稳定的酯保护例如简单的烷基酯或芳基酯例如甲基、乙基、苯甲基或五氟苯基酯酯。在一个实施例中，R14是-W-G，和R13是OH，卤素，或一个羧酸保护基团。各种保护基团在 Protecting Group in Organic Synthesis，Theod或a W.Greene and Peter G.M.Wuts，3rd edtion，1999，published byJohn Wiley and Sons中有详细的描述。
优选的一个中间体3a的对映体是(S)-3a
其中R13和R14如前述定义。
中间体3a或(S)-3a，作为羧酸或其活性形式(例如酰基氯)可以与适合的氨基-β-咔啉合成，如前述方案I所示的路线。当R14是氨基保护基团，该氨基连合反应能够提供后续反应有用的中间体，如下面式IV所示的化合物：
Figure A20058001901401251
其中R14是一个氨基保护基团，R1，R2，R3如前述所定义的。对于本领域熟练技术人员，可知晓，通过本领域公知的方法脱去式IV的化合物上R14的保护基团并与-W-G部分连接来制备特定的式III-A-aa化合物(其中R6b是甲基)。或者，式III-A-aa化合物可通过中间体3a，其中R14是-W-G和R13是羧酸或衍生物。酰胺与合适的氨基-β-咔啉结合后能直接得到式III-A-aa的化合物。
方案V
步骤：(a)K2CO3，KI，3-溴-2-甲基-丙烯，MeCN(b)I2，NaHCO3，MeCN(c)Bu3SnH，AIBN，甲苯，HOOC(d)H2，20％Pd(OH)2/C，10％AcOH/MeOH
前述方案V示出了制备中间体3a的路线，包括，未保护的I-19。对本领域技术人员来说，对氨基的选择保护和脱保护和i-19的羧酸基团可提供多种3a中间体。
另一个有用的制备式III-A-aa化合物的中间体是式V的化合物，优选(s)-V：
其中R13是卤素或其他离去基团，OH，OR15，或羧酸保护基团，R15是一个有机基团，例如，C1-6脂肪族烷基，芳香基或苯基，环A有0-2或0-4个R6b，R1，R2，R3和R6b如前述定义。
另一个制备本发明化合物的有用的中间体是VI，优选(s)-VI：
Figure A20058001901401272
其中R13和R13a是OH或离去基团例如卤素和另一个是OR15，或羧酸保护基团，R15是一个有机基团，例如，C1-6脂肪族烷基，芳香基或苯基，环A有0-2个如前述定义的R6b。
合成例
下述简写将使用在制备方法中：RT或rt是室温，h，hr，或hrs是小时或多个小时；min是分钟；TFA是三氟乙酸；DMSO是二甲亚砜；NCS是N-氯琥珀酰亚胺；EDCI是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺氯化氢；EtOAc是乙酸乙酯；DIEA是二异丙基乙胺；DCM是二氯甲；DDQ是二氯二氰苯醌；mCPBA是meta-氯仿安息香酸；MEOH是甲醇；EtOH是乙醇；MeCN是乙腈；TLC是薄层层析；AIBN是偶氮二异丁腈；NH4OAc是乙酸胺；NaOAc是乙酸钠；和DMF是二甲基甲酰胺，TBTU是N，N，N’，N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)四氟硼酸。
中间体1：7-氟-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-羧酸
向10克(46.6毫摩尔)市场上可获得的6-氟色胺盐酸中加入50毫升1M醋酸盐缓冲溶液(PH4.4)在室温下搅拌(RT)制成悬浊液。一水乙醛酸悬浊液(1.1eq 51.28毫摩尔，4.72克)在乙酸乙酯中，加入第一步中搅拌后的悬浊液中。该缓冲液在室温下搅拌整夜(16小时)，并通过过滤收集沉淀固体，并用水和乙酸乙酯洗涤。该样品在真空中干燥，得到定量的浅黄色固体。
1H-NMR(300MHz，乙酸-d4)：δ3.04(m，2H)，3.56(m，IH)，3.83(m，IH)，6.80(m，IH)，7.13(dd，IH)，7.34(dd，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.17min.MS(M+H+)：235.0。
中间体2：7-氟-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉
7-氟-2，3，4，9-四氢-1H-β-1-羧酸(5克，21.36毫摩尔)悬浮在130毫升3N的盐酸中，在500毫升的圆底长颈瓶中搅拌回流整夜(16小时)。冷却后，沉淀出浅棕色固体，通过过滤收集并用水洗涤。将上述过滤得到的盐溶解在甲醇中(200毫升)，用3M的K2CO3(5-10毫升)处理至PH值到9左右。向混合物中加入100毫升水，在室温下搅拌。该甲醇在旋转脱水器中脱水，得到含有期望的游离碱的白色悬浊水溶液，过滤收集该碱(3.2g，产率79％)
1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ2.73(t，2H)，3.11(t，2H)，3.94(s，2H)，6.73(m，IH)，6.94(m，IH)，7.30(dd，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.25min.MS(M+H+)：191.1。
中间体3：7-氟-9H-β-咔啉
7-氟-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(3.5克，18.42毫摩尔)悬浮于二甲苯(60毫升)中，置于一个250毫升的圆底烧瓶中加热，该烧瓶配置有向空气敞开的冷凝器。向该热的反应混和物中加入Pd/C(10wt％，0.2eq，700mg)，该混合物在二甲苯中回流整夜(12-14小时)。用硅藻土过滤片过滤并收集滤出物，在旋转脱水器中脱水，得到棕色/棕褐色固体(3.0g，88％产率)。1H-NMR(300MHz，DMSOd6)：δ7.10(m，IH)，7.37(dd，IH)，8.10(d，IH)，8.28(dd，IH)，8.35(dd，IH)，8.89(s，IH)，11.74(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.88min.MS(M+H+)：187.1。
中间体4：6-氯-7-氟-9H-β-咔啉
7-氟-9H-β-咔啉(2.15克，11.58毫摩尔)悬浮于100毫升1N的盐酸中。向该混合物中加入NCS(1.85克，13.89毫摩尔，1.2eq)，然后在室温下搅拌过夜。将反应产物过滤得到浅黄色固体(2.1克，产率83％)
1H-NMR(300MHz，DMSOd6)：δ.7.86(d，IH)，8.64(d，IH)，8.79(d，IH)，8.91(d，IH)，9.33(s，IH)，13.05(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：2.19min.MS(M+H+)：221.1。
中间体5：6-氯-7-氟-8氮-9H-β-咔啉
6-氯-7-氟-9H-β-咔啉(2.1克，9.54毫摩尔)加入250毫升圆底烧瓶，然后加入NaNO3(1.136克，13.36毫摩尔，1.4eq)加入48毫升TFA，将该混合物回流整夜。用旋转脱水器除去TFA。将得到的浆状物悬浮于50毫升水中，超声波彻底降解。然后将得到的悬浊液过滤得到黄色固体(2.0克，产率80％)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.21(d，IH)，8.46(d，IH)，9.04(m，2H)，12.55(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：2.24min.MS(M+H+)：266.2。
中间体6：6-氯-7-甲基-8硝-9H-β-咔啉
甲醇(0.462毫升，11.4毫摩尔)加入搅拌中的NaH(684毫克，17.1毫摩尔)在DMF(10毫升)中的悬浊液，在氩气气氛下。该溶液在室温下搅拌20分钟。6-氯-7-甲基-8氮-9H-β-咔啉(500毫克，1.9毫摩尔)加入该搅拌中的溶液中，得到的混合物在室温下搅拌。在加入水之后，棕褐色固体析出，过滤后得到预期的6-氯-7-甲基-8氮-9H-β-咔啉(510毫克，产率97％)1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ4.02(s，3H)，8.52(d，IH)，8.60(d，IH)，9.05(s，IH)，9.12(s，IH)，12.78(b，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：2.28min.MS(M+H+)：278。
中间体7：6-氯-7-甲氧基-9H-β-咔啉-8-基胺
6-氯-7-甲基-8氮-9H-β-咔啉(510毫克，1.84毫摩尔)悬浮于50毫升甲醇中，加入100毫克Pd/C(10％)。长颈瓶用氢气囊固定，将反应混合物室温下搅拌整夜。硅藻土过滤片过滤溶液并蒸去甲醇，得到黑褐色固体。将残渣悬浮于甲醇中(15毫升)，在大力搅拌下加入饱和的碳酸氢钠溶液(100毫升)。通过过滤收集析出的浅褐色固体，在真空烘干后得到预期产物(512毫克，产量)1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ3.90(s，3H)，7.63(s，IH)，8.11(d，IH)，8.27(d，IH)，8.84(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.12min.MS(M+H+)：248。
中间体8：6-氯-9H-β-咔啉-8-基胺
用制备中间体1至7的方法步骤制备本目标化合物，采用的起始原料为中间体1中的未取代的β-吲哚基乙胺。另外一个合成6-氯-9H-β-咔啉-8-基胺的路线参见PCT申请No.WO01/68648A 1第34页例15，此处全文引用作为参考。
方法A：6，7，8-取代-β-咔啉的耦合方法
6，7，8-取代-β-咔啉(1毫摩尔)，EDCI(1.6毫摩尔)和合适的羧酸(1.2毫摩尔)加入圆底烧瓶中，悬浮于5毫升嘧啶中。得到的混合物在60度加热整夜。然后旋转蒸去嘧啶并加入5％的碳酸钠溶液。过滤收集析出的固体。色谱纯化得到预期产物。
方法B：6，8-取代-β-咔啉的耦合方法
6，8-取代-β-咔啉(1毫摩尔)，EDCI(1.6毫摩尔)和合适的羧酸(1.2毫摩尔)加入圆底烧瓶中，悬浮于5毫升嘧啶中。得到的混合物搅拌整夜。然后旋转蒸去嘧啶并加入5％的碳酸钠溶液。过滤收集析出的固体。色谱纯化得到预期产物。
实施例1：N-(6-氯-7-甲基-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-烟酰胺
6-氯-7-甲基-8氮-9H-β-咔啉-8-基胺(100毫克，0.4毫摩尔)，EDCI(，125毫克，0.64毫摩尔)和2-甲基烟酸加入圆底烧瓶中，并悬浮于嘧啶中(2毫升)。将得到的混合物在80摄氏度加热整夜。然后旋转蒸去嘧啶并加入5％的碳酸钠溶液。过滤收集析出的固体。色谱纯化得到预期产物，产率50％-70％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.71(s，3H)，3.89(s，3H)，7.45(dd，IH)，8.15(d，IH)，8.21(d，IH)，8.38(d，IH)，8.45(s，IH)，8.61(d，IH)，8.92(s，IH)，10.33(s，IH)，11.57(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.77min.MS(M+H+)：367.1。
实施例2：4-(6-氯-7-甲基-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-烟酰胺
按照方法A的路线，由6-氯-7-甲基-9H-β-咔啉-8-基胺和4-甲基-5-嘧啶羧酸酯被预期产物，产率80％。1H-NMR(300MHz，DMSOd6)：δ2.75(s，3H)，3.92(s，3H)，8.19(d，IH)，8.41(d，IH)，8.50(s，IH)，8.96(s，IH)，9.20(s，IH)，9.25(s，IH)，10.63(s，IH)，11.67(s，1H).滞留时间(LC，方法：甲酸标准)：0.95min.MS(M+H+)：368。
中间体9：6-氯-7-乙氧基-8-氮-9H-β-咔啉
乙醇钠(232毫克，3.4毫摩尔)加入6-氯-7-氟-8-氮-9H-β-咔啉(200毫克，0.76毫摩尔)的DMSO(4毫升)溶液中，将混合物搅拌整夜。将反应产物溶液于水中，加入1N的盐酸将PH值调节至4。用EtOAc萃取该水溶液。将EtOAc层干燥并蒸发。粗产物用快速分离色谱纯化得到预期产物，产率40-60％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.44(t，3H)，4.24(q，2H)，8.21(d，IH)，8.46(d，IH)，8.91(s，IH)，9.02(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：2.37min.MS(M+H+)：291.9。
中间体10：6-氯-7-乙氧基-9H-β-咔啉
6-氯-7-乙氧基-8-氮-9H-β-咔啉(160毫克，0.55毫摩尔)悬浮于4毫升甲醇中，加入25毫克Pd/C(10％)。长颈瓶用氢气囊固定，将反应混合物室温下搅拌整夜。硅藻土过滤片过滤溶液并蒸去甲醇，得到黑褐色固体，测得为预期的6-氯-7-环丙甲氧基-9H-β-咔啉(80毫克，产率55％)1H-NMR(300MHz，甲醇-d4/CDCl3)：δ1.26(t，3H)，3.91(q，2H)，7.34(s，IH)，7.71(d，IH)，8.02(s，IH)，8.56(s，IH).滞留时间(LC，方法：甲酸标准)：1.16min.MS(M+H+)：262.0。
实施例3：N-(6-氯-7-乙氧基-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-烟酰胺
按照方法A的路线，由6-氯-7-乙氧基-9H-β-咔啉-8-基胺和2-甲基烟酸反应得预期产物，产率80％。1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ1.39(t，3H)，2.76(s，3H)，4.14(q，2H)，7.43(dd，IH)，8.05(d，IH)，8.26(m，3H)，8.55(d，IH)，8.79(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.98min.MS(M+H*)：381.3。
中间体11：6-氯-7-(N，N)-二甲基氨基-8-氮-9H-β-咔啉-8-基胺
在氩气气氛下，N，N-二甲基氨基盐酸(278毫克，3.4毫摩尔)加入搅拌中的6-氯-7-氟-8-氮-9H-β-咔啉的DSMO(8毫升)溶液中。反应混合物60摄氏度下搅拌整夜。在室温下冷却后，加入水，深橙色固体析出。将固体过滤，用水洗涤并干燥得到预期产物(230毫克，产率70％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ4.06(s，6H)，7.23(d，IH)，7.53(d，IH)，7.66(s，IH)，8.05(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：2.41min.MS(M+H+)：290.9。
中间体12：6-氯-7-(N，N)-二甲基氨基-9H-β-咔啉-8-基胺
6-氯-7-(N，N)-二甲基氨基-8-氮-9H-β-咔啉(828毫克，2.86毫摩尔)悬浮于30毫升甲醇中，加入166毫克Pd/C(10％)。长颈瓶用氢气囊固定，将反应混合物环境温度下搅拌整夜。硅藻土过滤片过滤溶液并蒸去甲醇，得到黑褐色固体，测得为预期的6-氯-7-(N，N)-二甲基氨基-9H-β-咔啉-8-基胺(500毫克，产率67％)。1H-NMR(300MHz，DMSOd6)：δ2.80(s，6H)，5.42(s，2H)，7.45(s，IH)，7.95(d，IH)，8.23(d，IH)，8.86(d，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：2.32min.MS(M+H+)：261.1。
实施例4：N-(6-氯-7-7-(N，N)二甲基-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-烟酰胺
按照方法A的路线，由6-氯-7-(N，N)二甲基-9H-β-咔啉-8-基胺和2-甲基烟酸反应得预期产物，产率40-60％。1H-NMR(300MHz，甲醇-d/CDCls)：δ2.82(s，3H)，2.94(s，6H)，7.33(m，IH)，8.02(m，3H)，8.34(d，IH)，8.61(d，IH)，8.95(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：2.29min.MS(M+H+)：380.3。
中间体13：6-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-8-氮-9H-β-咔啉-8-基胺
向200毫克(0.755毫摩尔)6-氯-7-氟-8-氮-9H-β-咔啉的DMSO溶液(4毫升)中加入1-甲基哌嗪(226毫克，2.26毫摩尔)并通过注射器DIEA(400毫克，3.09毫摩尔)。在室温搅拌整夜下进行反应。随后加入水，橙色固体析出。过滤该固体，用水洗并干燥后得到236毫克预期产物(产率91％)6-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-8-氮-9H-β-咔啉-8-基胺。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.24(s，3H)，2.48(m，4H)，3.13(m，4H)，8.13(d，IH)，8.40(d，IH)，8.73(s，IH)，8.94(s，IH)，12.05(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.72min.MS(M+H+)：346。
中间体14：6-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-8-胺-9H-β-咔啉
将236毫克6-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-8-氮-9H-β-咔啉-8-基胺悬浮于100毫升甲醇中，加入48毫克Pd/C(10％)。长颈瓶用氢气囊固定，将反应混合物环境温度下搅拌整夜。过滤溶液，用硅藻土过滤片除去Pd/C将反应混合物蒸去溶剂，用快速色谱纯化得到119毫克预期的：6-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-8-胺-9H-β-咔啉(产率55％)。1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ2.39(s，3H)，2.46(m，2H)，2.87(m，4H)，3.83(m，2H)，7.50(s，IH)，7.97(d，IH)，8.24(d，IH)，8.78(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵极性)：1.32min.′MS(M+H+)：316。
实施例5：2-氯-N-[6-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-9H-β-咔啉-8-基]-烟酰胺
按照方法A的路线，由6-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-8-胺-9H-β-咔啉和2-氯烟酸反应得预期产物，产率25％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.21(s，3H)，2.33(m，2H)，2.54(m，2H)，3.24(m，4H)，7.73(dd，IH)，8.12(d，IH)，8.35(d，IH)，8.37(s，IH)，8.48(dd，IH)，8.61(dd，IH)，8.91(s，IH)，10.40(s，IH)，11.33(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.46min.MS(M+H+)：455。
中间体15：rac-芸香酸溶液
芸香酸溶解于10∶1的EtOAc-MeOH混合物中[芸香酸10克(17.7克盐)于550毫升]加热至50-55摄氏度，随后加入(S)-(-)α-甲基-苯甲基胺。将混合物搅拌2分钟，并在室温下放置15分钟。加入富集盐晶粒(以小范围的循环再结晶制备)，经声波处理10-15秒，在室温下放置整夜。过滤固体，用EtOAc洗涤，在真空条件下干燥。用同样的溶剂重新溶解该盐(2毫克/毫升)进行重结晶。该混合物进行短时间加热回流(少数晶体保留在悬浊液中)。该混合物在室温下放置整夜。用前述方法处理该固体。
使用质子NMR区定光学异构体确定，由TBTU获得的相应的胺盐的光学异构的富集。
(R)-(+)-芸香酸再生：将该盐溶解于水(300毫克/毫升)中，加热至65摄氏度，加入1.2当量的6M盐酸水溶液。反应混合物在4摄氏度下放置整夜。过滤出固体，以少量的冷水洗涤并在真空条件下干燥(产率25-30％)1H-NMR(300MHz，DMSOd6)：δ1.30(s，3H)，1.52(s，3H)，2.74(dd，IH)，2.85(dd，IH)，3.25(t，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：0.33min.MS(M+H+)：159.0。
实施例6：2，2-二甲基-5-氧-四氢-呋喃-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-胺
按照方法B的路线，由6-氯-9H-β-咔啉-8-基-胺和(R)-芸香酸(中间体15)，制备预期化合物，产率80-90％。1H-NMR(300MHz，DMSOd6)：81.44(s，3H)，1.59(s，3H)，2.91(dd，IH)，3.08(dd，IH)，3.38(dd，IH)，7.85(m，IH)，8.17(d，IH)，8.25(d，IH)，8.39(d，IH)，9.05(s，IH)，10.26(s，IH)，11.72(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.22min.MS(M+H+)：358.3。
实施例7：1，2，2-三甲基-5-氧-四氢-呋喃-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-胺
按照方法B的路线，由6-氯-9H-β-咔啉-8-基-胺和1，2，2-三甲基-5-氧-吡咯-3-羧酸，制备预期化合物，产率68％。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.23(s，3H)，1.45(s，3H)，2.59(dd，1H)，2.66(s，3H)，2.70(dd，IH)，3.17(t，IH)，7.91(m，IH)，8.18(d，IH)，8.24(d，IH)，8.40(d，IH)，9.07(s，IH)，10.16(s，IH)，11.32(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.17min.MS(M+H+)：371.3。
中间体16：N-苯甲基-丝氨酸苯甲基酯
向甲醇中的L-丝氨酸-苯甲基酯-HCL(2.3克)，苯甲醛(1.05eq)和醋酸钠(1eq)组成的混合物中加入氰碳氢钠(1.0eq)。得到的混合物在环境温度下搅拌15小时，然后分离入乙醚和饱合重碳酸钠溶液。用1MHCL(3X)萃取有机相，将萃取液用乙醚洗涤，用4.5M的碳酸钾溶液碱化，并用乙醚萃取。用盐水洗涤萃取的有机相，用硫酸钠干燥。收集干燥产物得到2.32克预期化合物(蜡状固体，产率81％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.48(dd，IH)，3.64(dd，IH)，3.74(d，IH)，3.80(dd，IH)，3.88(d，IH)，5.18(s，2H)，7.25-7.39(m，10H).MS(M+H+)：286。
中间体17：4-苯甲基-6-碘甲基-6-甲基-吗啉-3-羧酸苯甲基酯
环境温度下向N-苯甲基-丝氨酸苯甲基酯(中间体16，6.35克)在90毫升MeCN的溶液中加入3-溴-2-甲基-丙烯(5.6毫升)，KI(740毫克)和碳酸钾(7.7克)。在环境温度下将混合物搅拌72小时。加入1毫升3-溴-2-甲基-丙烯，将混合物继续搅拌15小时。基于TLC(1∶1，EtOAc-己烷)，仅有少量起始原料残余。向该混合产物中加入11.2克碘。搅拌4小时后，TLC(10％，EtOAc/己烷)显示完全转化。反应混合物分离进入乙醚(300毫升)和0.5M Na2S2O3(100毫升)。用足量的水、饱和碳酸氢钠、溴洗涤有机相，用硫酸镁干燥，收集产物。用硅石(5％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到6.65克4-苯甲基-6-碘甲基-6-甲基-吗啉-3-羧酸苯甲基酯化合物中要成分：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.22(s，3H)，2.50(d，IH)，3.16-3.36(m，3H)，3.75-3.95(m，4H)，4.06(dd，IH)，5.16(d，IH)，5.21(d，IH)，7.28-7.36(m，10H).MS(M+H+)：466。
中间体18：4-苯甲基-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸苯甲基酯
在缓慢回流1.5小时的条件下，向4-苯甲基-6-碘甲基-6-甲基-吗啉-3-羧酸苯甲基酯(中间体17，1.23克)，和三丁基锡氢化物在11毫升甲苯的溶液中，加入AIBN的甲苯溶液(25毫克/1毫升)。将混合物冷却收集干燥固体。将残余反应混合物分离进入15％的1M HCL的乙腈和己烷溶液中。将己烷相用乙腈萃取两次。将混合后的乙腈溶液用己烷洗两次并浓缩。将残余物分离进入乙醚和1M的碳酸钾溶液中。分离的乙醚相用足量的0.4M Na2S2O3和溴洗涤。用硫酸镁干燥，浓缩。用硅石(7.5％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到产物4-苯甲基-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸苯甲酯760毫克(油状，产率85％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.21(s，3H)，1.24(s，3H)，2.12(d，IH)，2.84(d，IH)，3.29(t，IH)，3.58(d，IH)，3.95-4.05(m，2H)，5.15(d，IH)，5.21(d，IH)，7.28-7.36(m，10H).MS(M+H+)：340。
中间体19：6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸
向4-苯甲基-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸苯甲酯(中间体18，1.25克)在40毫升10％AcOH/MEOH溶液中加入250毫克20％的Pd(OH)2。将该混合物用氢气净化，在环境温度下搅拌72小时。向得到的灰色混合物中加入4毫升水促进溶解。通过过滤出去催化剂，收集滤过物。将残余物与乙醇(2X)共蒸后与EtAc研磨。析出的白色固体经过过滤收集后在真空下干燥得到559毫克6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(产率95％)。1H-NMR(300MHz，D2O)：δ1.35(s，3H)，1.38(s，3H)，3.11(d，IH)，3.32(d，IH)，3.81-3.87(m，IH)，4.05(bt，IH)，4.17(bd，IH).MS(M+H+)：160。
中间体20：4，6，6-三甲基-吗啉-3-羧酸
向6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(中间体19，540毫克)的17毫升乙醇的溶液中(在氮气氛下)，加入100毫克Pd和830ul(-3eq-)37％的甲醛溶液。将该混合物用氢气净化，在环境温度下搅拌5小时。向得到的灰色混合物中加入4毫升水和4毫升甲醇促进溶解。通过过滤出去催化剂，收集滤过物。将残余物与EtAc研磨。析出的白色固体经过过滤收集后在真空下干燥得到574毫克4，6，6-三甲基-吗啉-3-羧酸(产率97％)。1H-NMR(300MHz，D2O)：δ1.35(s，3H)，1.43(s，3H)，2.94(s，3H)，3.08(d，IH)，3.41(d，IH)，3.68(dd，IH)，3.96(t，IH)，4.14(dd，IH).MS(M+H+)：174。
实施例8：4，6，6-三甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-胺
按照方法B的路线，由6-氯-9H-β-咔啉-8-基-胺和4，6，6-三甲基-吗啉-3-羧酸，制备预期化合物，产率61％。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.15(s，3H)，1.39(s，3H)，1.98(d，IH)，2.26(s，3H)，2.72(d，IH)，2.80(dd，IH)，3.79(m，2H)，7.91(s，IH)，8.03-8.08(m，2H)，8.22(d，IH)，8.97(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.33min.MS(M+H+)：373.2。
实施例9：2，2-二甲基-5-氧-四氢-呋喃-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-胺
按照方法B的路线，由6-氯-9H-β-咔啉-8-基-胺和(R)-芸香酸，制备预期化合物，产率60-80％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.48(s，3H)，1.61(s，3H)，3.03(m，2H)，3.51(m，IH)，3.86(s，3H)，8.16(m，IH)，8.37(m，IH)，8.43(s，IH)，8.94(s，IH)，10.10(s，IH)，11.33(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.94min.MS(M+H+)：388。
中间体21：6-氯-7-环丙甲氧基-8-硝-9H-β-咔啉
在氩气气氛下，将环丙甲氧基乙醇(0.921毫升，11.4毫摩尔)加入搅拌中的NaH(455毫克，11.4毫摩尔)的DMF悬浮液中。将所得混合物在室温下搅拌20分钟。将6-氯-7-氟-8-胺-9H-β-咔啉(500毫克，1.9毫摩尔)加入到该搅拌中的该混合物中并在室温下搅拌。加入水，褐色固体析出，过滤得到预期的6-氯-7-环丙甲氧基-8-硝-9H-β-咔啉(510毫克，产率85％)1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.35(m，2H)，0.59(m，2H)，1.32(m，IH)，4.04(d，2H)，8.21(d，IH)，8.46(d，IH)，8.90(s，IH)，9.02(s，IH)，12.32(b，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：2.63min.MS(M+H+)：318。
中间体22：6-氯-7-环丙甲氧基-9H-β-咔啉-8-基胺
6-氯-7-环丙甲氧基-8-氮-9H-β-咔啉(510毫克，1.61毫摩尔)悬浮于12毫升乙醇中，加入100毫克Pd/C(10％)。长颈瓶用氢气囊固定，将反应混合物环境温度下搅拌整夜。用硅藻土过滤片过滤溶液，将反应混合物蒸去乙醇，得到黑褐色固体。将残余物悬浮于10毫升乙醇中，在强搅拌的条件下，加入100毫升饱和碳酸氢钠溶液。过滤收集析出的浅褐色固体，在真空下干燥得到预期的6-氯-7-环丙甲氧基-9H-β-咔啉-8-基胺固体(371毫克，产率80％)。1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ0.36(m，2H)，0.61(m，2H)，1.37(m，IH)，3.88(d，2H)，7.58(s，IH)，7.96(d，IH)，8.23(d，IH)，8.76(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：2.28min.MS(M+H+)：288。
实施例10：N-(6-氯-7-环丙甲氧基-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-烟碱
按照方法A的路线，由6-氯-7-环丙甲氧基-9H-β-咔啉-8-基胺和2-甲基烟酸反应得预期产物，产率40-60％。H-NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ0.29(m，2H)，0.55(m，2H)，1.29(m，IH)，2.78(s，3H)，3.95(m，2H)，7.46(dd，IH)，8.08(m，IH)，8.30(m，3H)，8.59(m，IH)，8.81(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：2.18min.MS(M+H+)：405。
中间体23：6-氯-7-(N，N)-二甲基胺基乙氧基-8-氮-9H-β-咔啉
在氩气气氛下，N，N-二甲基胺基乙氧基乙醇(6.0eq)加入搅拌中的NaH(6.0eq)的DMF悬浮液中。将所得混合物在室温下搅拌20分钟。将6-氯-7-氟-8-氮-9H-β-咔啉(1.0eq)加入到该搅拌中的该混合物中并在室温下搅拌加入水，褐色固体析出，过滤得到预期的6-氯-7-(N，N)-二甲基胺基乙氧基-8-氮-9H-β-咔啉(定量产率)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.23(s，6H)，2.74(t，2H)，4.28(t，2H)，8.21(d，IH)，8.46(d，IH)，8.90(s，IH)，9.02(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.26min.MS(M+H+)：335。
中间体24：6-氯-7-(N，N)-二甲基胺基乙氧基-9H-β-咔啉8-基胺
6-氯-7-(N，N)-二甲基胺基乙氧基-8-氮-9H-β-咔啉(500毫克，1.5毫摩尔)悬浮于12毫升乙醇中，加入100毫克Pd/C(10％)。长颈瓶用氢气囊固定，将反应混合物环境温度下搅拌整夜。用硅藻土过滤片过滤溶液，将反应混合物蒸去乙醇，得到黑褐色固体。将残余物悬浮于10毫升乙醇中，在强搅拌的条件下，加入100毫升饱和碳酸氢钠溶液。过滤收集析出的浅褐色固体，在真空下干燥得到预期的6-氯-7-(N，N)-二甲基胺基乙氧基-9H-β-咔啉-8-基胺固体(380毫克，产率83％)。1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ2.43(s，6H)，2.84(t，2H)，4.11(t，2H)，7.47(s，IH)，7.88(d，IH)，8.20(d，IH)，8.72(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.34min.MS(M+H+)：305。
实施例11：N-[6-氯-7-(N，N)-二甲基胺基乙氧基-9H-β-咔啉-8-基]-2-甲基-烟碱
按照方法A的路线，由6-氯-7-(N，N)-二甲基胺基乙氧基-9H-β-咔啉-8-基胺和2-甲基烟酸反应得预期产物，产率40-60％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d5)：δ1.92(s，6H)，2.49(m，2H)，2.68(s，3H)，4.25(m，2H)，7.50(dd，IH)，8.16(m，2H)，8.38(d，IH)，8.42(s，IH)，8.66(m，IH)，9.00(s，IH)，11.27(s，IH)，11.78(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.52min.MS(M+H+)：424.
实施例12：2-氨-环戊烷羧酸(6-氯-7-甲基-9H-β-咔啉-8-基)-胺
6-氯-7-甲基-9H-β-咔啉-8-基-胺和2-tert-丁氧羰基-环戊烷羧酸按照方法A进行反应。向产物中加入约5毫升4N的HCL/二氧杂环乙烷，将混合物在室温下搅拌。反应完成后进行LCMS。蒸去溶剂得到粗产物盐酸盐。用HPLC对该产物进行纯化。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.68(m，IH)，1.84(m，2H)，2.06(m，2H)，2.20(m，IH)，3.46(m，IH)，3.67(m，IH)，3.89(s，3H)，8.24(d，2H)，8.61(d，IH)，8.72(s，IH)，8.78(d，IH)，9.19(s，IH)，10.58(s，IH)，13.20(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.54min.MS(M+H+)：359.
中间体25：1-(2-二甲基氨基-乙基)-5-氧-吡咯-3-羧酸
可购买获得的甲叉丁二酸和N，N-二甲基胺基乙烯基胺混合加热至160摄氏度约20-25分钟。将该混合物冷却至100摄氏度然后溶解于MEOH中防止固化。从MEOH/EtOAc中结晶得到的产物产率56％。1H-NMR(300MHz，D2O)：δ2.63(dd，IH)，2.80(dd，IH)，2.95(s，6H)，3.15-3.25(m，IH)，3.32-3.44(m，IH)，3.44-3.76(m，4H)，3.82-3.94(m，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：0.13min.MS(M+H+)：201.0.
实施例13：1-(2-二甲基氨基-乙基)-5-氧-吡咯-3-羧酸(6-氯-7-甲基-9H-β-咔啉-8-基)-胺
按照方法B的路线，由6-氯-9H-β-咔啉-8-基-胺和1-(2-二甲基氨基-乙基)-5-氧-吡咯-3-羧酸，制备预期化合物的盐酸盐形式，产率70-80％。1H-NMR(300MHz，D2O)：δ2.97(dd，IH)，3.03(s，6H)，3.08(dd，IH)，3.51(t，2H)，3.76-3.89(m，3H)，3.95(dd，IH)，4.01(dd，IH)，7.75(d，IH)，8.24(d，IH)，8.45(dd，IH)，8.52(dd，IH)，9.10(bs，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：0.99min.MS(M+H+)：400.
实施例14：1-(2-二甲基氨基-乙基)-5-氧-吡咯-3-羧酸(6-氯-7-甲氧基-9H-β-咔啉-8-基)-胺
按照方法A的路线，由6-氯-7-甲氧基-9H-β-咔啉-8-基胺和1-(2-二甲基氨基-乙基)-5-氧-吡咯-3-羧酸反应，得预期产物，产率60％，随后使用己烷/乙醇/甲醇比为85/7.5/7.5作为洗提液的半制备Chiralcel OD柱纯化。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.44(s，6H)，2.75(t，2H)，2.88(d，2H)，3.56(t，2H)，3.66(m，IH)，3.85(m，2H)，3.90(s，3H)，8.03(d，IH)，8.21(s，IH)，8.28(d，1H)，8.79(s，1H).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.42min.MS(M+H+)：430.
中间体26：6-氯-7-氟-9H-β-咔啉-8-基胺
将6-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-8-氮-9H-β-咔啉-8-基胺(500毫克，1.88毫摩尔)于25毫升甲醇中的浆状物以氩气稀释，加入钯/炭(20％w/w，50毫克)。长颈瓶用氢气囊固定，将反应混合物搅拌6小时。过滤溶液，用硅藻土过滤片过滤，在减压条件下浓缩得到褐色固体6-氯-7-氟-9H-β-咔啉-8-基胺(400毫克)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.48(br s，1)；8.99-8.98(m，1)；8.37-8.35(m，1)；8.11-8.09(m，1)；7.74-7.72(m，1)；5.65(br s，2).HCOOH标准条件.DAD Rf＝1.00min.MS(M+H+)：236.
实施例15：N-(6-氯-7-氟-9H-β-咔啉-8-基]-2-甲基-烟碱
6-氯-7-氟-9H-β-咔啉-8-基胺(100毫克，0.424毫摩尔)在2.5毫升嘧啶中在室温下搅拌。加入2-甲基烟酸(70毫克，0.509毫摩尔)和EDCI(130毫克，0.678毫摩尔)。该悬浊液在100摄氏度搅拌整天。在减压条件下除去嘧啶，得到的黑色油状物以饱和的碳酸氢钠水溶液研磨。过滤析出物并用甲醇清洗。在Et2O中用2M的HCL处理原料，得到灰色固体，反应得预期产物N-(6-氯-7-氟-9H-β-咔啉-8-基]-2-甲基-烟碱(110毫克)的二盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.15(s，1)；11.03(s，1)；9.33(s，1)；8.99-8.97(m，1)；8.92-8.89(m，1)；8.79-8.73(m，2)；8.50(m，1)；7.70(m，1)；2.80(s，3).HCOOH标准条件.DAD Rf＝0.91min.MS(MH-H+)：355.
中间体27：6-氯-7-甲基巯基-8-氮-9H-β-咔啉
带有磁力搅拌的250毫升的圆底烧瓶中加入6-氯-7-氟8-氮-9H-β-咔啉(中间体5，3.959克，14.9毫摩尔)和100毫升无水DMF。将得到的橙色混合物冷却至0摄氏度(冰水混合物浴)，和将甲醇钠(1.809毫克，25.8毫摩尔)粉末缓慢加入。将混合物在0摄氏度搅拌1小时，加热至室温，向搅拌中的混合物缓慢加入4：1水/饱和重碳酸钠溶液(500毫升)。通过抽滤收集析出的固体，在空气中干燥得到4.017克橙色粉末6-氯-7-甲基巯基8-氮-9H-β-咔啉。直接在以下的步骤中使用粗产物。1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ8.91(IH，d)8.63(IH，s)8.42(IH，d)8.17(IH，dd)2.54(3H，s).LCMS(甲酸标准方法)滞留时间＝1.43min.MS(M+H+)：294.
中间体28：6-氯-7-甲基巯基-9H-β-咔啉
带有磁力搅拌的在500毫升圆底烧瓶中加入6-氯-7-甲基巯基8-氮-9H-β-咔啉(4.011克，13.6毫摩尔)和200毫升无水乙醇。向混合物中加入氯化铵水溶液(75毫升的0.33M溶液，24.7毫摩尔)，氯化氢水溶液(10毫升1M溶液，10毫摩尔)，和铁粉(7.734克，138毫摩尔)。将该混合物加热至60摄氏度(油浴)，强力搅拌3.5小时。将反应物冷却至室温，用EtOAc(75毫升)稀释并加入活性炭(2.5克)。将混合物在室温下再搅拌1.5小时，用硅藻土过滤片过滤，将滤出物浓缩(rotavap，真空抽吸)得到5.153克黄-橙色固体。将该固体溶解于甲醇(50-100毫升)中，在搅拌同时缓慢加入饱和重碳酸钠溶液(500毫升)。在室温下将该混合物搅拌45分钟，真空抽滤收集固体，并在空气中干燥得到3.476克6-氯-7-甲基巯基-9H-β-咔啉。该棕褐色固体在以后的步骤中不用纯化直接使用。
1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ8.87(IH，s)8.35-8.24(IH，m)8.16-8.06(IH，m)7.67(IH，s)2.32(3H，s).LCMS(乙酸铵标准方法)滞留时间＝2.12min.MS(M+H+)：264.
实施例16：N-(6-氯-7-甲基巯基-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-烟碱
在带有磁力搅拌的250毫升圆底烧瓶中加入6-氯-7-甲基巯基-9H-β-咔啉(中间体28，2.336克，8.86毫摩尔)和溶解在80毫升无水嘧啶中的2-甲基烟酸(3.219克，23.4毫摩尔)。在室温下向该反应混合物加入固体1-(3-二甲基氨基丙基)-3乙基碳化二亚胺盐酸盐(7.080克，36.9毫摩尔)，将混合物加热至100摄氏度(油浴)持续两天。将混合物冷却至室温，浓缩得到褐色残余物。将该残余物再次溶解在甲醇(50毫升)中，在搅拌同时缓慢加入5：1的水/饱和重碳酸钠溶液混合物(600毫升)，在室温下搅拌大约18小时。通过真空抽滤收集析出固体，用Et2O(2×150毫升)，在空气中干燥得到3.036克粗产物褐色固体N-(6-氯-7-甲基巯基-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-烟碱。该粗产物通过HPLC纯化(产率约40-60％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.72(IH，s)10.50(IH，s)8.97(IH，s)8.62(IH，dd)8.57(IH，s)8.41(IH，d)8.33-8.27(IH，m)8.21(IH，d)2.73(3H，s)2.41(3H，s).LCMS(乙酸铵标准方法)滞留时间＝1.89min.MS(M+H+)：383.
中间体29：6-氯-7-乙基巯基-8-氮-9H-β-咔啉
带有磁力搅拌的25毫升的圆底烧瓶中加入6-氯-7-氟8-氮-9H-β-咔啉(102毫克，0.38毫摩尔)的5毫升无水DMF溶液。将得到的橙色混合物在室温下，将甲醇钠(80％纯，69.7毫克，0.66毫摩尔)粉末缓慢加入。将混合物在室温搅拌45分钟，向搅拌中的混合物缓慢滴加5∶1水/饱和重碳酸钠溶液(约30毫升)的混合物。通过抽滤收集析出的固体，用1∶1己烷/二乙酯(2×20毫升)，在空气中干燥得到95.0毫克6-氯-7-乙基巯基-8-氮-9H-β-咔啉橙色粉末(79％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.91(IH，s)8.63(IH，s)8.42(IH，d)8.18(IH，d)3.04(2H，q)1.20(3H，t).滞留时间(LC，甲酸标准方法)：1.71min.MS(M+H+)：308.
中间体30：6-氯-7-乙基巯基-9H-β-咔啉-8-基胺
带有磁力搅拌的在50毫升圆底烧瓶中加入6-氯-7-乙基巯基-8-氮-9H-β-咔啉(85.0毫克，0.28毫摩尔)的10毫升无水乙醇溶液。向混合物中加入0.33M的氯化铵水溶液(2.0毫升，0.66毫摩尔)，和铁粉(680毫克，12.2毫摩尔)。将该混合物加热至60摄氏度，强力搅拌20小时。将反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(15毫升)稀释并加入活性炭(约180毫克)。将混合物用硅藻土过滤片过滤，将滤出物浓缩得到77.8毫克黄色固体6-氯-7-乙基巯基-9H-β-咔啉-8-基胺(产率大于99％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.94(IH，s)8.33-8.29(IH，m)8.21-8.18(IH，m)7.73(IH，s)2.85(2H，q)1.21(3H，t).LCMS(乙酸铵标准方法)滞留时间＝2.13min.(M+＝278；M-＝276).
实施例17：N-(6-氯-7-乙基巯基-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-烟碱
在带有磁力搅拌的25毫升圆底烧瓶中加入6-氯-7-甲基巯基-9H-β-咔啉(37.2毫克，0.13毫摩尔)和溶解在3毫升无水嘧啶中的2-甲基烟酸(36.2毫克，0.26毫摩尔)。在室温下向该浅橙色反应混合物加入固体1-(3-二甲基氨基丙基)-3乙基碳化二亚胺盐酸盐(73.2毫克，0.38毫摩尔)，将混合物加热至80摄氏度持续5天。将混合物冷却至室温，浓缩得到褐色粘浆。将该粘浆溶解在少量甲醇(约2毫升)中，在搅拌同时缓慢加入5∶1的水/饱和重碳酸钠溶液混合物(约20毫升)，在室温下搅拌大约2.5小时。通过真空抽滤收集析出固体，用1∶1己烷/二乙酯(2×20毫升)洗涤，在空气中干燥得到21.0毫克褐色固体N-(6-氯-7-乙基巯基-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-烟碱(产率约38％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.89(IH，s)8.63-8.58(IH，m)8.44-8.38(ZH，m)8.36(IH，d)8.15(IH，d)7.52-7.44(IH，m)2.98(2H，q)2.84(3H，s)1.20(3H，t).
中间体31：[2-(6-氯-8-氮-9H-β-咔啉-7-基硫烷基)-乙基]二甲基-氨基
在带有磁力搅拌的25毫升圆底烧瓶中加入溶解在2毫升无水DMF的6-氯-7-氟-8-氮-9H-β-咔啉(98毫克，0.37毫摩尔)。向另一个带有磁力搅拌的10毫升圆底烧瓶中加入溶解在2毫升无水DMF中的2-二甲基氨-乙硫醇盐酸盐(100毫克，0.70毫摩尔)。向得到的悬浮液中由注射器加入n-正丁基锂(0.43毫升1.6M的溶解在己烷中的溶液，0.69毫摩尔)，在室温下将该混合物搅拌5分钟。然后，通过注射器向6-氯-7-氟-8-氮-9H-β-咔啉加入硫代阴离子(thioanion)溶液。将得到的红色溶液在室温下搅拌30分钟。向反应混合物缓慢加入5∶1的水/饱和重碳酸钠溶液混合物(约30毫升)，在室温下搅拌数小时。抽滤收集析出的固体，吹干，得到109毫克橙色固体[2-(6-氯-8-氮-9H-β-咔啉-7-基硫烷基)-乙基]二甲基-氨(产率83％)。(M+＝351；M″＝349).1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.92(IH，d，J＝1.0Hz)8.66(IH，s)8.43(IH，d)8.19(IH，dd)3.18-3.13(2H，m)2.57-2.52(2H，m)2.21(6H，s).
中间体32：6-氯-7-(2-二甲基氨基-乙硫基)-9H-β-咔啉-8-基胺
带有磁力搅拌的在50毫升圆底烧瓶中加入溶解在8毫升的无水乙醇[2-(6-氯-8-氮-9H-β-咔啉-7-基硫烷基)-乙基]二甲基-氨(106毫克，0.30毫摩尔)。室温下向橙色混合物中加入0.33M的氯化铵水溶液(1.95毫升，0.64毫摩尔)，和铁粉(540毫克，9.67毫摩尔)。将该混合物加热至60摄氏度，强力搅拌20小时。将反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(20毫升)稀释并加入活性炭(约150毫克)。将混合物用硅藻土过滤片过滤，将滤出物浓缩得到103毫克黄色固体6-氯-7-(2-二甲基氨基-乙硫基)-9H-β-咔啉-8-基胺。粗产物直接用于下面的合成步骤。(M+＝321；M-＝319).1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.87(IH，s)8.30(IH，d)8.06(IH，d)7.75(IH，s)3.23-3.13(4H，m)2.84(6H，s).
实施例18：N-[6-氯-7-(二甲基氨基-乙硫基)-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-烟碱
在带有磁力搅拌的25毫升圆底烧瓶中加入6-氯-7-(二甲基氨基-乙硫基)-9H-β-咔啉-8-基氨(45.2毫克，0.14毫摩尔)和溶解在4.5毫升无水嘧啶中的2-甲基烟酸(39.0毫克，0.28毫摩尔)。在室温下向该浅橙色反应混合物加入固体1-(3-二甲基氨基丙基)-3乙基碳化二亚胺盐酸盐(95.0毫克，0.49毫摩尔)，将混合物加热至80摄氏度持续3天。将混合物冷却至室温，浓缩得到褐色粘浆。将该粘浆溶解在少量甲醇(约2毫升)中，用乙酸乙酯萃取(3×30毫升)，用硫酸钠干燥，过滤浓缩后得到褐色残留物(79.6毫克)。该残留物再次溶解在甲醇中(约5毫升)，用棉塞过滤，向滤过物中加入HCL的1，4-二氧杂环乙烷溶液(1.0毫升，4.0毫摩尔)，将该混合产物在室温下搅拌3小时，在搅拌同时滴加二乙酸乙酯(30毫升)通过抽滤收集析出的固体产物，用乙醚洗涤，吹干后得到36.3毫克换色粉末N-[6-氯-7-(二甲基氨基-乙硫基)-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-烟碱。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.95(IH，s)8.62(IH，dd)8.43(IH，s)8.38-8.34(2H，m)8.16(IH，d)7.50(IH，dd)3.09(2H，t)2.85(3H，s)2.30(2H，t)1.99(6H，s).LCMS(乙酸铵标准方法)滞留时间＝1.56min.(M+＝440；M-＝438).
中间体33：吗啉-3(S)，4-二羧酸-4-tert-丁酯
吗啉-3(S)-羧酸(2.00毫克，15.3毫摩尔)的DMF溶液(75毫升)在室温下搅拌。加入三乙胺(7.47毫升，53.6毫摩尔)和二-tert-丁基重碳酸盐(BOC2O，4.02克，18.4毫摩尔)。将悬浮液在室温下搅拌一小时，再其过程中该反应物形成澄清的黄色溶液。将该溶液浓缩，减少体积(约25毫升)并用水(15毫升)和1N的HCL稀释。将该混合物倒入分离漏斗中，进一步用水(100毫升)和溴(100毫升)稀释，用Et2O(3×100毫升)萃取。用溴洗涤有机层，干燥，过滤，浓缩得到白色固体。该固体，含有过量的BOC2O，用Et2O(500毫升)溶解，用1N的氢氧化钠萃取(3×100毫升)。用6N的HCL酸化水层，调至PH值约为2，用Et2O(3×100毫升)快速萃取。干燥Et2O层，过滤并浓缩得到白色固体(3.07克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.95(br s，1)；4.34-4.30(m，1)；4.18-4.10(m，1)；3.83-3.74(m，1)；3.59-3.51(m，2)；3.39-3.32(m，1)；3.21-2.95(m，1)；1.41-1.36(m，9).NH4OAc标准条件.ELSDRf＝1.08min.M-H＝230.
实施例19：4-甲基-吗啉-3(S)-羧酸(6-氯-7-9H-β-咔啉-8-基)-铵
吗啉-3(S)-羧酸(3.00克，22.9毫摩尔)溶于乙醇(115毫升)中的浆状物在室温下搅拌。加入CH2O水溶液(3.42毫升，45.8毫摩尔，37％w/w)，随后加入Pd(OH)2(600毫克，20％w/w在碳表面)。向烧瓶中充入氢气(1atm)，在氢气囊条件下该灰色浆状物在室温下搅拌24小时。向烧瓶中充入氮气，将黑色浆状物用甲醇稀释，用滤纸过滤，浓缩减少体积。用0.45μm注射式过滤器过滤该白灰色浆状物以除去Pd(OH)2，浓缩得到无色澄清油状物。将该油状物在真空下放置24小时，分离出白色泡沫状固体。将该泡沫溶解于嘧啶(200毫升)中，加入6-氯-7-9H-β-咔啉-8-基-氨(3.74克，17.2毫摩尔)，然后加入EDCI(5.87克，30.6毫摩尔)。该澄清的白橙色溶液在室温下搅拌24小时。用水(300毫升)稀释该溶液，将该混合物倒入包含EtOAc(300毫升)分离漏斗中。摇晃分层。用EtOAc(3×150毫升)萃取水层，用水和溴洗涤合并的有机层。干燥有机层，过滤浓缩后得到褐色油状物，将该油状物在真空下静置。将得到的褐色泡沫与甲醇研磨，形成析出物，过滤并用甲醇洗涤。将得到的灰白黄色固体通过手性HPLC纯化，得到白色固体(3.23克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.36(s，1)；10.02(s，1)；9.04(s，1)；8.38(d，1)；8.22-8.21(m，1)；8.15(d，1)；7.91-7.90(m，1)；4.00(dd，1)；3.85-3.81(m，1)；3.69-3.58(m，2)；2.99-2.95(dd，1)；2.89-2.85(m，1)；2.32(s，3)；2.32-2.24(m，1).NH4OAc标准条件。DAD Rt＝1.89min.M+H＝345.手性制备性HPLC：10％v/v EtOH/己烷。手性异构分离柱。Rf＝11.54-14min.对映体产物≥99％ee。方法C：4-吗啉取代的类似物步骤
如中间体34，35和实施例20所描述的：
中间体34：3(S)-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-吗啉-4-羧酸-tert-丁酯
溶于嘧啶(106毫升)中的3(S)，4-二羧酸-4-tert-丁酯(2.83克，12.7毫摩尔)在室温下搅拌。加入6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基(2.30克，10.6毫摩尔)，随后加入EDCI(4.06克，21.2毫摩尔)。该澄清的橙褐色溶液在室温下搅拌14小时。用水(120毫升)稀释，将该混合物倒入包含EtOAc(200毫升)、水(100毫升)和溴(100毫升)的分离漏斗中。摇晃分层。将有机层干燥，过滤浓缩减少体积，然后在搅拌同时滴加1∶1的Et2O/己烷(500毫升)。形成的析出物过滤并用1∶1的Et2O/己烷洗涤。将滤过物浓缩减少体积，收集第二次析出物。将固体产物置于真空下2小时得到灰黄色至灰褐色固体3(S)-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-吗啉-4-羧酸-tert-丁酯(4.36克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.30(s，1)；10.13(s，1)；9.06(s，1)；8.40-8.38(m，1)；8.19-8.16(m，2)；7.98(s，1)；4.67-4.47(m，2)；3.96-3.60(m，2)；3.64-3.39(m，3)；1.42(s，9).NH4OAc标准条件.DAD Rf＝2.31min.M+H＝431.
中间体35：2(R)-[3(S)-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-吗啉-4-基甲基]吡咯-1-羧酸-tert-丁酯
溶于CH2CL2(6毫升)的3(S)-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-吗啉-4-羧酸-tert-丁酯(1.00克，2.32毫摩尔)溶液在室温下搅拌。加入三氟乙酸在室温下搅拌45分钟，浓缩得到残液。将该残液从CH2CL2再次浓缩得到黄-褐色固体，在氩气气氛下将该固体溶于THF(13毫升)中。为促进完全溶解在适当时候温和加热。溶于THF(2毫升)的N-(tert-丁氧羰基)-D-prolinal(693毫克，3.48毫摩尔)。该溶液在室温下搅拌30分钟，然后加入1N的氢氧化钠水溶液(30毫升)。将该混合物倒入包含EtOAc(100毫升)、水(100毫升)和溴(100毫升)的分离漏斗中。摇晃分层。用EtOAc(2×50毫升)萃取水层，将合并的有机层用溴洗涤。将有机层干燥，过滤浓缩得到浅褐色固体。柱状色谱(2％-4％MeOH/CH2CL2)得到2(R)-[3(S)-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-吗啉-4-基甲基]吡咯-1-羧酸-tert-丁酯白色固体(915毫克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.30(s，1)；9.88(s，1)；9.04(s，1)；8.39-8.37(m，1)；8.20-8.15(m，2)；7.95(s，1)；3.99-3.82(m，3)；3.69-3.63(m，2)；3.44-3.32(m，1)；3.27-3.11(m，3)；2.92-2.80(m，1)；2.44-2.32(m，1)；1.99-1.67(m，5)；1.33(s，9).HOOC标准条件。DAD Rf＝1.39min.M+H＝514.手性HPLC。
检测样品的对映体纯度。该样品≥97％ee.手性异构分析柱.15％v/v乙醇/己烷包含0.1％Et2NH。
实施例20：4-吡咯-2(R)-基甲基-吗啉-3(S)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵，HCL盐
溶于甲醇(16毫升)的2(R)-[3(S)-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-吗啉-4-基甲基]吡咯-1-羧酸-tert-丁酯(850毫克，1.65毫摩尔)溶液中加入浓缩的HCL水溶液(13毫升)。该溶液在室温下搅拌30-45分钟，在此过程中，形成一种黄色析出物。将该反应混合物浓缩得到灰黄色固体4-吡咯-2(R)-基甲基-吗啉-3(S)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵，HCL盐(755毫克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.30(s，1)；11.56(br s，1)；9.63(br s，1)；9.46(s，1)；8.87-8.85(m，1)；8.66-8.57(m，2)；8.25(s，1)；4.38-4.26(m，1)；4.24-4.08(m，1)；4.04-3.86(m，2)；3.86-3.68(m，2)；3.57-3.39(m，1)；3.39-3.02(m，4)；2.99-2.76(m，1)；2.10-1.84(m，3)；1.75-1.56(m，1).HCOOH标准条件.DAD Rf＝0.81min.M+H＝414.
中间体36：cis-2-(tert-丁氧酰氨)-环戊羧酸(6-氯-9H-咔啉-8-基)铵
溶解在嘧啶(10毫升)中的cis-2-(tert-丁氧酰氨)-环戊羧酸(550毫克，2.4毫摩尔)在室温下搅拌。加入6-氯-9H-咔啉-8-基氨(436毫克，2.0毫摩尔)，再加入EDCI(615毫克，3.2毫摩尔)。该橙色溶液在室温下搅拌1.5小时。用水(20毫升)稀释，将该混合物倒入包含EtOAc(100毫升)、水(50毫升)的分离漏斗中。摇晃分层。用EtOAc(100毫升)萃取水层。将合并的有机层用溴洗涤。用硫酸镁干燥，过滤浓缩得到橙色油状固体，将该固体用5％的甲醇的Et2O(20毫升)研磨，过滤收集浅黄色固体cis-2-(tert-丁氧酰氨)-环戊羧酸(6-氯-9H-咔啉-8-基)铵(740毫克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.17(s，1)；9.89(s，1)；9.04(s，1)；8.36(d，1)；8.18-8.08(m，2)；7.95(s，1)；6.92(d，1)；4.32-4.22(m，1)；3.16-3.09(m，1)；2.13-2.01(m，1)；1.96-1.75(m，3)；1.74-1.59(m，1)；1.58-1.42(m，1)；1.07(s，9).NH4OAc标准条件.DAD Rf＝2.52min.M+H＝429.
实施例21：cis-2-氨-环戊羧酸(6-氯-9H-咔啉-8-基)铵
溶解在三氟乙酸(5毫升)中的cis-2-(tert-丁氧酰氨)-环戊羧酸(6-氯-9H-咔啉-8-基)铵(736毫克，1.72毫摩尔)溶液在室温下搅拌20分钟，浓缩得到橙色油状物。该油状物溶于甲醇(5毫升)中，该溶液用饱和重碳酸钠溶液中和。得到的混合物用水(5毫升)和EtOAc(100毫升)稀释。移去水层用并EtOAc(100毫升)萃取。合并有机层，用溴洗涤，用硫酸镁干燥，过滤浓缩得到黄色固体(507毫克)。将该固体溶解在甲醇(5毫升)中，加入HCL的二氧杂环乙烷溶液中(4M，1.5毫升)。该浅黄色溶液搅拌30分钟，浓缩得到黄色粉末cis-2-氨-环戊羧酸(6-氯-9H-咔啉-8-基)铵(600毫克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.29(s，1)；8.75(d，1)；8.53(d，1)；8.37(s，1)；8.02(s，1)；4.05-3.95(m，1)；3.42-3.34(m，1)；2.46-1.80(m，6).NH4OAc标准条件.DAD Rf＝1.65min.M+H＝329.
实施例22：4-(2-氨-甲基)-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)铵盐酸盐
按照方法C使用外消旋吗啉-3-羧酸与2-氨基乙醛还原烷基化。
1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ9.37(s，1)；8.76(d，1)；8.55(d，1)；8.44(d，1)；8.06(d，1)；4.68-4.55(m，2)；4.17-3.99(m，3)；3.84-3.73(m，2)；3.57-3.39(m，4).NH4OAc标准条件.DAD Rf＝1.69min.M+H＝374.
实施例23：4-(2(S)-氨基-丙基)-吗啉-3(S)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)铵盐酸盐(第一次洗脱非对映体)
按照方法C使用外消旋吗啉-3-羧酸与和合适的丙氨酸醛还原烷基化。在脱保护之前的步骤中通过柱状色谱分离非对映体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.32(s，1)；8.76(d)；8.55(d，1)；8.41(s，1)；8.08(s，1)；4.38(d，1)；4.32-4.21(m，1)；4.16-4.09(m，1)；4.04-3.95(m，2)；3.79-3.57(m，2)；′3.47-3.40(m，1)；3.22-3.05(m，2)；1.44(d，3).NH4OAc标准条件.DAD Rf＝1.38min.M+H＝388.
实施例24：4-(2(S)-氨基-丙基)-吗啉-3(R)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)铵盐酸盐(第二次洗脱非对映体)
按照方法C使用外消旋吗啉-3-羧酸与和合适的丙氨酸醛还原烷基化。在脱保护之前的步骤中通过柱状色谱分离非对映体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.34(s，1)；8.77(d，1)；8.55(d，1)；8.42(s，1)；8.06(s，1)；4.42(d，1)；4.30-4.12(m，1)；4.07-3.92(m，3)；3.89-3.74(m，1)；3.65-3.49(m，1)；3.25-2.90(m，3)；1.36(d，3).NH4OAc标准条件.DADRf＝1.57min.M+H＝388.
实施例25：2-氨-环戊羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)铵
溶解在嘧啶(10毫升)中的cis-2-(tert-丁氧酰氨)-环己胺羧酸(255毫克，1.05毫摩尔)在室温下搅拌。加入6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨(218毫克，1.00毫摩尔)，然后加入EDCI(315毫克，1.64毫摩尔)，该浅混浊的灰橙色溶液在室温下搅拌16小时。用水(20毫升)稀释。将该混合物倒入包含EtOAc(50毫升)、水(50毫升)的分离漏斗中。摇晃分层。用EtOAc(50毫升)萃取水层。将合并的有机层用溴洗涤。有机层干燥，过滤浓缩得到浓缩得到黄色固体，将该固体在真空下放置4小时。得到的黄-褐色玻璃状物与CH2CL2(10毫升)形成浆状物。加入三氟乙酸(5毫升)，迅速形成澄清的橙色溶液。将该溶液在室温下搅拌45分钟，浓缩得到褐色残余。该残余物与甲苯(3×10毫升)共沸得到黄色固体。通过向50毫升水中加入少量的10％碳酸钠溶液至该溶液PH值达到10，制备稀释的碳酸钠溶液。将该黄色固体溶解于少量甲醇中，在搅拌同时滴加水溶液。过滤形成的析出物，用水洗涤，置于真空中，得到灰黄色固体2-氨-环戊羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)铵(147毫克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1)；8.37-8.34(m，1)；8.16-8.13(m，2)；7.83(m，1)；5.66-5.00(br s，2)；3.42-3.40(m，1)；2.70-2.62(m，1)；2.02-1.90(m，1)；1.70-1.54(m，5)；1.42-1.29(m，2).NH4OAc标准条件.DAD Rf＝1.46min.M+H＝343.
实施例26：4-(2(R)-氨基-丙基)-吗啉-3(S)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)铵盐酸盐
按照方法C使用外消旋吗啉-3-羧酸与和合适的丙氨酸醛还原烷基化。在脱保护之前的步骤中通过柱状色谱分离非对映体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.35(s，1)；8.77(m，1)；8.55(m，1)；8.43(s，1)；8.01(s，1)；4.45(d，1)；4.26(m，1)；4.09-3.91(m，3)；3.79(m，1)；3.63(m，1)；3.28-2.99(m，3)；1.37(d，3).NH4OAc标准条件.DAD Rf＝1.39min.M+H＝388.
实施例27：4-(2(R)-氨基-3-苯基-丙基)-吗啉-3(S)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)铵盐酸盐
按照方法C使用外消旋吗啉-3-羧酸与和合适的丙氨酸醛还原烷基化。在脱保护之前的步骤中通过柱状色谱分离非对映体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.34(s，1)；8.77(d，1)；8.55(d，1)；8.42(s，1)；8.04(s，1)；7.44-7.23(m，5)；4.39(d，1)；4.65-4.07(m，1)；4.40-3.82(m，4)；3.50-3.25(m，1)；3.30-3.14(m，1)；3.11-2.88(m，3)；2.85-2.69(m，1).NH4OAc标准条件.DAD Rf＝1.90min.M+H＝464.
方法D：色谱法条件
LCMS
柱类型：Phenomenex Luna C18(2)，5um，大小：50×4.6mm
时间：5.00分钟
NH4OAc条件：
溶剂A：
10mM NH4OAc
99％   H2O
1％    MeCN
溶剂B：
10mM NH4OAc
5％    H2O
95％   MeCN
标准梯度：
起始条件-95％A，5％B
3.5分钟梯度从5-100％B
3.5-4.3分钟停留在100％B
4.3-5分钟起始条件
极性梯度：
起始条件-70％A，30％B
3.5分钟梯度从70-100％B
3.5-4.3分钟停留在100％B
4.3-5分钟起始条件
非极性梯度：
起始条件100％A
3.5分钟梯度从0-50％B
3.5-4.3分钟停留在100％B
4.3-5分钟起始条件
HCOOH条件：
溶剂C：
0.1％   HCOOH
99％    H2O
1％     MeCN
溶剂D：
0.1％   HCOOH
5％     H2O
95％    MeCN
标准梯度：
起始条件-95％C，5％D
3.5分钟梯度从5-100％D
3.5-4.3分钟停留在100％D
4.3-5分钟起始条件
极性梯度：
起始条件-70％C，30％D
3.5分钟梯度从70-100％D
3.5-4.3分钟停留在100％D
4.3-5分钟起始条件
非极性梯度：
起始条件100％C
3.5分钟梯度从0-50％D
3.5-4.3分钟停留在100％D
4.3-5分钟起始条件
中间体37：6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉，盐酸盐
5-氯色胺氯化氢(5克，20毫摩尔，1当量)溶解于40毫升3M的NaOAc缓冲溶液(pH＝4.8)和40毫升水。加入乙醛酸(1.84克，20毫摩尔，1当量)，该溶液搅拌整夜。过滤得到的浓浆，将该浅绿色固体悬浮于100毫升6N的HCL，并在加热至125摄氏度，在冷凝回流1小时的条件下加入HCL(2毫升/15分钟)，冷却至室温，4.38克(90％)6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉，盐酸盐析出，过滤分离蓝灰色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.33(br，2H)，9.62(br，2H)，7.53(d，1)，7.39(d，1)，7.09(dd，1)，4.33(br，2H)，2.92(t，2).甲酸标准条件.DAD RT＝1.56min.M+H＝207.
中间体38：(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-2-基)-苯基-甲酮
6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉，盐酸盐(10.2克，42毫摩尔，1当量)悬浮于100毫升无水嘧啶中，在氮气条件下用冰水浴冷却至0摄氏度。当该反应物从冰水浴中移出后向该冷的溶液滴加苯甲酰氯，并在室温下搅拌整夜。该反应通过加入水直到固体形成后阻止了反应。过滤收集该固体，用饱和的重碳酸钠溶液洗涤该固体，并再次悬浮于水中，声波降解，再过滤得到1.27克(94％)橙色结晶固体(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-2-基)-苯基-甲酮。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.65-10.59(br，IH)，7.0-7.5(m，9H)，4.60-4.83(br，2H)，3.62-3.99(br，2H)，2.75(br.，2H).甲酸标准条件.DADRT＝2.68min.M+H＝311.
中间体39：2-苯甲酰-6-氯-1，2，3，9-四氢-β-咔啉-4-酮
(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-2-基)-苯基-甲酮(1.76克，5.66毫摩尔，1当量)和DDQ(2.31克，10.2毫摩尔，1.8当量)在固体条件下混合并冷却至零下78摄氏度。15毫升9∶1的THF/H2O溶液冷却至零下78摄氏度，得到的浆状物加至冷却的固体上，然后加入15毫升THF(叶冷却至零下78摄氏度)。得到的深蓝色溶液在零下78摄氏度搅拌2小时，然后缓慢加热至室温，再搅拌2小时。通过加入1N的氢氧化钠停止该反应。用3×150毫升EtOAc萃取。合并的有机层用1×100毫升1N HCL、1×100毫升溴洗涤，并用硫酸镁干燥，过滤浓缩得到1.38克(75％)的油状橙色固体2-苯甲酰-6-氯-1，2，3，9-四氢-β-咔啉-4-酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.11-12.48(br，IH)，7.29-7.88(m，8H)，4.93-5.18(br，2H)，4.60-4.46(br，2H).ExAct MAss：324.07.甲酸标准条件.DAD RT＝2.15min.M+H＝325.
中间体40：4-氨基-6-氯-β-咔啉
2-苯甲酰-6-氯-1，2，3，9-四氢-β-咔啉-4-酮粗产物(4克)溶解于30毫升无水联氨中，并在氮气气氛下回流搅拌(130摄氏度，油浴)6小时，然后该反应混合物冷却至室温放置整夜。过滤收集析出的黄色固体，并用水洗涤，2×5毫升，得到785毫克(30％)白色固体4-氨基-6-氯-β-咔啉。向滤出液加入水直至没有固体析出。同样过滤移出这些固体得到1.056克(39％)黄色固体4-氨基-6-氯-β-咔啉，(总产率69％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.48(s，IH)，8.44(s，IH)，8.13(s，IH)，7.77(s，IH)，7.42-7.52(m，2H)，5.86(s，2H).甲酸标准条件.DAD RT＝1.68min.M+H＝218.
中间体41：N-(6-氯-9H-β-咔啉-4-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
4-氨基-6-氯-β-咔啉(1.05克，4.82毫摩尔，1当量)溶液于4毫升无水嘧啶和20毫升THF中，并在氮气气氛下冷却至0摄氏度。三氟乙酸酐(3.4毫升，24毫摩尔，5当量)滴加至该冷却溶液中。在完全反应的基础上，将该反应混合物从冰浴中移出，在室温下搅拌大约1.5小时。通过缓慢加入水(10毫升)使该反应停止，用2×150毫升EtOAc萃取，用2×100毫升饱和重碳酸钠溶液、1×100毫升溴洗涤，并用硫酸镁干燥，过滤浓缩的橙色固体。将这些固体用10-15毫升Et2O研磨，过滤收集1.23克(81％)黄色固体N-(6-氯-9H-β-咔啉-4-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.11(s，IH)，11.89(s，IH)，8.92(s，IH)，8.33(s，IH)，7.82(s，IH)，7.60-7.70(m，2H).甲酸标准条件.DAD RT＝2.12min.M+H＝314.
中间体42：N-(6-氯-8-氮-9H-β-咔啉-4-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
N-(6-氯-9H-β-咔啉-4-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(125毫克，0.4毫摩尔，1当量)液于2毫升TFA，加入NaNO2(541毫克，7.84毫摩尔，2当量)。该溶液在室温下搅拌4小时。旋转脱去挥发性组分，将得到的橙色油状固体悬浮于水中，用饱和的重碳酸钠压制，过滤得到132毫克(92％)的N-(6-氯-8-氮-9H-β-咔啉-4-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.87(s，IH)，12.03(s，IH)，9.11(s，IH)，8.56(s，IH)，8.53(s，IH)，8.26(s，IH).甲酸标准条件.DAD RT＝2.27min.M+H＝359.
中间体43：N-(8-氨基-6-氯-8-氮-9H-β-咔啉-4-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
粗产物N-(6-氯-8-氮-9H-β-咔啉-4-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(130毫克，0.36毫摩尔)溶解于7毫升甲醇中，反应试管真空充入氮气。迅速加入铂(20毫克，20％wt，附在活性炭上)，反应试管再次真空充入氮气，此后再3次真空充入氢气。该反应在氢气气氛下搅拌整夜。反应完成后，充入氢气用硅藻土过滤片过滤。将滤片用甲醇冲洗直至滤片干净。合并绿叶浓缩后得到N-(8-氨基-6-氯-8-氮-9H-β-咔啉-4-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺黄色固体(112毫克，95％)1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.83(s，IH)，8.98(s，IH)，8.30(s，IH)，7.10(s，IH)，6.82(s，IH)，5.87(br，2H).甲酸标准条件.DAD RT＝1.95min.M+H＝329.
中间体44：N-[6-氯-4-(2，2，2-三氟-乙酰胺)-9H-β-咔啉-8-基]-2-甲基-烟碱
N-(8-氨基-6-氯-8-氮-9H-β-咔啉-4-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(90毫克，0.274毫摩尔，1.2当量)和2-甲基烟碱在氮气气氛下溶解在1.5毫升无水嘧啶中，加入EDCI(84毫克，0.438毫摩尔，1.6当量)，在室温下搅拌2小时。加入水是该反应停止，过滤收集黑色固体。在3∶1的甲醇-DMSO溶液中研磨该固体得到N-[6-氯-4-(2，2，2-三氟-乙酰胺)-9H-β-咔啉-8-基]-2-甲基-烟碱浅黄色固体(41毫克，3％)1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.94(br，IH)，11.78(s，IH)，10.61(s，1)，9.00(s，1)，8.64(d，1)，8.38(s，IH)，8.13(d，1)，8.01(s，IH)，7.73(s，IH)，7.45(m，IH)，2.68(s，3H).甲酸标准条件.DAD RT＝1.98min.M+H＝448.
中间体45：N-[6-氯-4-(2，2，2-三氟-乙酰胺)-9H-β-咔啉-8-基]-2-甲基-烟碱
N-(8-氨基-6-氯-4-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(90毫克，0.274毫摩尔，1当量)和2-甲基烟碱(40毫克，0.329毫摩尔，1.2当量)在氮气气氛下溶解在15毫升无水嘧啶中，加入EDCI(84毫克，0.438毫摩尔，1.6当量)，在室温下搅拌2小时。使该反应停止，得到38毫克(32％)N-[6-氯-4-(2，2，2-三氟-乙酰胺)-9H-β-咔啉-8-基]-2-甲基-烟碱。1H-NMR(300MHz1 DMSO-d6)：δ11.89(br，IH)，10.73(s，1)，9.′28(s，1)，8.97(s，1)，8.84(d，1)，8.43(d，1)，8.37(s，1)，7.85(s，1)，7.76(s，1)，7.67(m，1).甲酸标准条件.DAD RT＝1.94min.M+H＝434.
实施例28：N-(4-氨基-6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-烟碱
N-[6-氯-4-(2，2，2-三氟-乙酰胺)-9H-β-咔啉-8-基]-2-甲基-烟碱(41毫克，0.092毫摩尔，1当量)悬浮于5毫升甲醇中，加入2毫升碳酸钾(127毫克，0.92毫摩尔，10当量)。将得到的澄清溶液加热至60摄氏度持续16小时，随后冷却至室温。加入水得到固体，通过过滤收集，用10毫升5％的甲醇的Et2O溶液洗涤，在真空下干燥得到18毫克N-[6-氯-4-(2，2，2-三氟-乙酰胺)-9H-β-咔啉-8-基]-2-甲基-烟碱粉末状黄色固体(56％产率)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.18(s，IH)，10.41(s，IH)，8.62(d，J＝3.6，IH)，)，8.32(s，IH)，8.20(s，IH)，8.11(d，J＝7.5，IH)，7.91(s，IH)，7.79(s，IH)，7.43(m，IH)，5.91(br，2H)，2.66(s，3H).甲酸标准条件.DAD RT＝1.63min.M+H＝352.
实施例29：N-(4-氨基-6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-烟碱
N-[6-氯-4-(2，2，2-三氟-乙酰胺)-9H-β-咔啉-8-基]-烟碱(38毫克，0.088毫摩尔，1当量)悬浮于5毫升甲醇中，加入2毫升碳酸钾(121毫克，0.92毫摩尔，10当量)。将得到的澄清溶液加热至60摄氏度持续11小时，随后冷却至室温，通过过滤收集析出的固体，用10毫升水洗涤，得到2.78毫克(10％)_N-(4-氨基-6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-烟碱。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.32(s，IH)，10.56(s，IH)，9.26(s，IH)，8.82(d，1)，8.42(d，1)，8.36(s，IH)，8.18(s，IH)，7.79(s，IH)，7.70(s，IH)，7.64(m，IH)，5.91(br，2H).甲酸标准条件.DADRT＝1.55min.M+H＝338.
中间体46：3-氰甲基-吲哚-1-羧酸tert-丁酯
3-吲哚乙氰(10克，64毫摩尔)的DMF(160毫升)溶液在室温下搅拌，加入碳酸钾(13.3克，96毫摩尔)和di-tert-丁基酯重碳酸，将反应混合物在室温下搅拌12小时。加入100毫升水，通过过滤收集析出物。该固体溶解在热的甲醇(20毫升)中，缓慢冷却该溶液，通过过滤分离产生的浅橙色固体，得到3-氰甲基-吲哚-1-羧酸tert-丁酯(9.2克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.08(d，1)；7.70-7.66(m，2)；7.42-7.29(m，2)；4.12(s，2)；1.63(3，9).NH4OAc标准条件.DAD Rf＝3.31min.M+H＝257.
中间体47：3-(氰基-甲基-甲基)-吲哚-1-羧酸tert-丁酯搅拌后的3-氰甲基-吲哚-1-羧酸tert-丁酯(2.15克，8.39毫摩尔)的THF溶液(40毫升)，在氩气气氛下冷却至零下78摄氏度。加入氨基双-三甲硅烷锂钠(1M的DMF溶液，10毫升，10毫摩尔)，将该冷溶液搅拌30分钟。加入碘甲烷(627ul，10毫摩尔)，该混合物搅拌1.5小时期间缓慢加热至0摄氏度。加入100毫升水，将该溶液调至室温，用EtOAc(250毫升)稀释。移去水层，并用EtOAc(250毫升)萃取。合并的有机层用1×HCL水溶液(1N，3×50毫升)、溴洗涤，并用硫酸镁干燥，过滤浓缩得到橙色油状物。用柱状色谱(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到3-(氰基-甲基-甲基)-吲哚-1-羧酸tert-丁酯(1.8克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.09(d，1)；7.73(d，1)；7.69(s，1)；7.74-7.29(m，2)；4.56(q，1)；1.66(d，J＝7.2，3)；1.63(s，9).
中间体48：3-(2-氨基-1-甲基-甲基)-吲哚-1-羧酸tert-丁酯
3-(氰基-甲基-甲基)-吲哚-1-羧酸tert-丁酯(850毫克，3.14毫摩尔)的甲醇(15毫升)溶液在室温下搅拌。加入Raney-Nickel催化剂(50％g/wt于水中的悬浊液，1毫升)，该反应试管被盖上试管帽，真空充入氩气3次，接着充入氢气。该混合物在1个大气压的氢气气氛下搅拌22小时，真空充入氩气，用硅藻土滤片过滤。滤液浓缩得到油状物(670毫克)，用LCMS测定主要是化合物3-(2-氨基-1-甲基-甲基)-吲哚-1-羧酸tert-丁酯。NH4OAc标准条件。DAD Rf＝1.78分钟。M+H＝275。
中间体49：4-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-羧酸
3-(2-氨基-1-甲基-甲基)-吲哚-1-羧酸tert-丁酯粗产物(670毫克，约2.44毫摩尔)溶解于三氟乙酸(2毫升)中，在室温下搅拌30分钟，在减压条件下浓缩得油状固体。室温下，该油状产物溶解在3M的NaOAc:AcOH的缓冲溶液中(Ph＝4.8，12毫升)和水(6毫升)。加入乙醛酸(225毫克，2.44毫摩尔)，在室温下将反应混合物搅拌4小时，浓缩并干燥。产物经LCMS确定主要由预期的4-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-羧酸组成，直接用于以下步骤不用纯化。NH4OAc标准条件。DAD Rf＝1.24分钟。M+H＝231。
中间体50：4-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉
4-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-羧酸粗产物(约2.44毫摩尔)粗产物的水(5毫升)和HCL(12N，5毫升)，该悬浊液被加热到120摄氏度持续1小时，然后冷却至室温。过滤除去深橙-褐色固体，然后溶解于甲醇中(5毫升)。加入饱和重碳酸钠溶液(20毫升)，得黄色稠浆。反应混合物过滤得到黄色固体，经LCMS测定主要由预期的4-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉组成。NH4OAc标准条件。DAD Rf＝1.23分钟。M+H＝187。
中间体51：4-甲基-9H-β-咔啉
4-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(214毫克，1.17毫摩尔)悬浮于二甲苯(10毫升)中。加入Pd(10％wt.在碳表面上，21毫克)催化剂，在160摄氏度将混合物搅拌2小时，然后冷却至室温，用硅藻土滤片过滤。滤液浓缩干燥得到4-甲基-9H-β-咔啉(210毫克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.73(br s，1)；8.78(br s，1)；8.19(d，1)；8.13(s，1)；7.62(br s，1)；7.53(t，1)；7.25(t，1)；2.78(s，3).NH4OAc标准条件.DAD Rf＝2.24min.M+H＝183.
中间体52：6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉
4-甲基-9H-β-咔啉(97毫克，0.532毫摩尔)溶解在HCL(1N，4毫升)中，在室温下搅拌。加入NCS(85毫克，0.637毫摩尔)，反应混合物搅拌5小时。加入饱和重碳酸钠溶液(20毫升)，用EtOAc(100毫升)萃取反应混合物。合并的有机层用溴洗涤，并用硫酸镁干燥，过滤浓缩得到油状物6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉(108毫克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.67(s，1)；8.19(s，1)；8.11(s，1)；7.57-7.54(m，2)；2.82(s，3).NH4OAc标准条件.DAD Rf＝2.48min.M+H＝217.
中间体53：6-氯-4-甲基-8-氮-9H-β-咔啉
6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉(100毫克，0.462毫摩尔)的四氟乙酸溶液在室温下搅拌。加入NaNO3(106毫克，1.25毫摩尔)，将反应混合物搅拌30分钟，然后浓缩得到橙色残余物。该残余物溶解在甲醇(5毫升)中，然后加入饱和重碳酸溶液(20毫升)研磨，过滤收集形成的黄色固体，用水(10毫升)和Et2O洗涤得到6-氯-4-甲基-8-氮-9H-β-咔啉(82毫克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.90(s，1)；8.65(s，1)；8.55(s，1)；8.29(s，1)；2.89(s，3).NH4OAc标准条件.DAD Rf＝3.00min.M+H＝262.
中间体54：6-氯-4-甲基--9H-β-咔啉-8-基胺
6-氯-4-甲基-8-氮-9H-β-咔啉(80毫克，0.31毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液在室温下搅拌。加入Pd(10％wt.在碳表面上，24毫克)催化剂，真空充入氩气3次，接着充入氢气。反应混合物在1标准大气压的氢气气氛下搅拌1.5小时，然后真空充入氩气，用DCM(10毫升)稀释，用0.2uM的注射式过滤器过滤。滤液浓缩后得到浅褐色油状物6-氯-4-甲基--9H-β-咔啉-8-基胺(67毫克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.04(s，1)；8.29(s，1)；7.74(d，1)；7.10(d，1)；2.98(s，3).NH4OAc标准条件.DAD Rf＝1.89min.M+H＝231.
实施例30：N-(6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉-8-基)-烟碱
6-氯-4-甲基--9H-β-咔啉-8-基胺(43毫克，0.19毫摩尔)的嘧啶(4毫升)溶液在氩气气氛下室温搅拌。加入烟酰氯盐酸盐(40毫克，0.22毫摩尔)，反应混合物搅拌12小时。用5毫升水稀释该溶液，倒入包含水(5毫升)和EtOAc(25毫升)的分离漏斗中，摇晃分层。用EtOAc(2×25毫升)萃取水层。合并的有机层用饱和重碳酸钠溶液(15毫升)、溴洗涤，并用硫酸镁干燥，过滤浓缩得到橙色粘性油状物N-(6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉-8-基)-烟碱(5.2毫克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.67(s，1)；10.70(s，1)；9.27(s，1)；8.83(s，2)；8.45(s，1)；8.20-8.12(m，2)；7.83(s，1)；7.66(s，1)；2.80(s，3).NH4OAc标准条件.DAD Rf＝1.92min.M+H＝337.
中间体55：1，1-二氧-1λ6-硫吗啉-3，4-二羧酸-4-tert-丁酯
硫吗啉-3，4-二羧酸-4-tert-丁酯(120毫克，0.485毫摩尔)溶于Et2O(8毫升)中。向该溶液加入mCPBA(173毫克，0.994毫摩尔)，此后再次加入mCPBA(84毫克，0.485毫摩尔)。过滤后收集析出固体，用Et2O洗涤，干燥得到白色固体1，1-二氧-1λ6-硫吗啉-3，4-二羧酸-4-tert-丁酯(74毫克)
实施例31：1，1-二氧-1λ6-硫吗啉-3-羧酸-(6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉-8-基)-铵
6-氯-7-氟-9H-β-咔啉-8-基胺(43毫克，0.198毫摩尔)和1，1-二氧-1λ6-硫吗啉-3，4-二羧酸-4-tert-丁酯(72毫克，0.257毫摩尔)，以及溶解在嘧啶(2毫升)EDCI(76毫克，0.396毫摩尔)，加热到70摄氏度。一小时后，在减压条件下移去溶剂，将得到的黑色油状物溶解于甲醇中(1毫升)。在搅拌同时向甲醇溶液滴加饱和碳酸氢钠溶液，形成黄色析出物。过滤溶液并干燥，将其溶解在2M HCL的Et2O溶液中。搅拌整夜后，过滤黄色固体，干燥后得到黄色固体，1，1-二氧-1λ6-硫吗啉-3-羧酸-(6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉-8-基)-铵的二盐酸盐(78毫克)。1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ9.26(s，1)；8.74(d，1)；8.54(d，1)；8.37(d，1)；7.94(d，1)；5.01(dd，1)；4.15-3.75(m，4)；3.64-3.58(m，2).NH4OAc标准条件.DADRf＝1.57min.M+H＝379.
中间体56：6，6-二甲基-吗啉-3，4-二羧酸-4-tert-丁酯
向6，6-二甲基-吗啉-3，4-二羧酸(5.56克，34.9毫摩尔)在二氧杂环乙烷(58毫升)中的悬浊液，加入碳酸钾溶液(1M，58毫升)。向得到的澄清无色溶液中加入di-tert-丁基重碳酸(9.14克，41.9毫摩尔)。将该溶液在室温下搅拌整夜。用水(200毫升)将反应混合物稀释，将该溶液的PH值调至大约7。倒入分离漏斗中，用Et2O(2×100毫升)萃取以除去多余的di-tert-丁基重碳酸。加入6N的HCL溶液酸化水层，直至PH值为3。将该混合物迅速用Et2O(2×100毫升)萃取，合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到澄清无色油状物。将该油状物溶解于Et2O(50毫升)中，与正己烷(150毫升)研磨，浓缩得到白色固体。将该固体产物至于真空泵中数小时，得到8.85克6，6-二甲基-吗啉-3，4-二羧酸-4-tert-丁酯(产率97％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.95(s，1)；4.35(″dd″，1)；3.98-3.83(m，2)；3.48(″dd″，1)；2.81(″dd″，1)；1.39(″dd″，9)；1.15(s，3)；1.08(″dd″，3).NH4OAc标准条件.DAD Rf＝0.98min.M-H＝258.
中间体57：(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-二羧酸-4-tert-丁酯
按照方法C，由6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基和6，6-二甲基-吗啉-3，4-二羧酸-4-tert-丁酯制备预期化合物，产率87％。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.33(s，1)；10.14(s，1)；，9.05(s，1)；8.38(d，1)；8.21(d，1)；8.16(d，1)；7.94(s，1)；4.70-4.56(m，1)；4.25-4.14(m，1)；4.07(dd，1)；3.64-3.56(m，1)；3.30-3.14(m，1)；1.41(″dd″，9)；1.21(s，3)；1.15(s，3).NH4OAc标准条件.DAD Rf＝1.84min.M+H＝459.手性HPLC：＞95％ee.手性色谱柱.15％v/v EtOH/己烷，含0.1％Et2NH.
中间体58：[(S)-4-((S)-2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵三氟乙酸盐
按照制备中间体35的方法，由(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-二羧酸-4-tert-丁酯，和在还原烷基化的步骤中使用Boc-alaninal，产率60％。1H-NMR(300MHz，D2O)：δ1.16(d，3H)，1.25(s，3H)，1.28(s，3H)，2.41(d，IH)，2.59(dd，IH)，2.89(dd，IH)，2.95(d，IH)，3.35-3.50(m，2H)，3.95-4.15(m，2H)，7.59(d，IH)，7.97(d，IH)，8.11(d，IH)，8.30(d，IH)，8.40(d，IH)，8.94(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.57min.MS(M+H+)：416.2.
方法E：使用[(S)-4-((S)-2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵三氟乙酸盐，[(S)-4-((S)-2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵三氟乙酸盐(1.0毫摩尔)，TBTU(1.2毫摩尔)，该酸与Et3N(4-6毫摩尔，基础ph)结合形成乙腈(10毫升)。得到的混合物在环境温度下搅拌4-15小时。然后将该混合物分散入EtOAc和10％的碳酸钠溶液中。进一步用EtOAc萃取水相。合并萃取液，用足量的10％碳酸钠溶液和溴洗涤，用硫酸钠干燥，彻底浓缩。残余物用硅石(2-7％甲醇/CH2CL2)得到相应的产物。
实施例39：6，6-二甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙酰胺)丙基]-吗啉-3-羧酸-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
4-(2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵(3CF3COOH盐)(1.5克)悬浮于二氯甲烷(80毫升)与5当量的三乙基胺中。加入三氟乙酸酐(56μL，2当量)，将该混合物在室温下搅拌1小时。旋转蒸去溶剂。用硅胶快速色谱(5％甲醇/二氯甲烷，产品Rf 0.3)纯化得到产品1克。1H-NMR(300MHz，相对于CDCl3，峰在7.3ppm)δ10(s，IH)，9.7(d，IH)，8.7(s，IH)，8.6(s，IH)，8.2(d，IH)，7.6(s，2H)，6.6(s，IH)，4.3(m，IH)，3.9(m，IH)，3.8(t，IH)，3.2(m，IH)，2.7-2.9(m，2H)，2.5(m，IH)，2.2(d，1H)，1.4(d，3H)，1.3(s，3H)，1.2(s，3H).LCMS(乙酸铵标准方法)滞留时间＝1.84min.(M+＝512；M″＝510).
实施例40：4-((S)-2-乙酰氨-丙基)-6，6-二甲基-吗啉-3-(S)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照前述例子的方法，由4-(-2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵(3CF3COOH盐)和醋酸酐制备预期化合物。1H-NMR(300MHz，甲基-d3醇-d)：δ1.15(d，3H)，1.23(s，3H)，1.39(s，3H)，1.98(s，3H)，2.24(d，IH)，2.38(m，IH)，2.68(m，IH)，2.92(d，IH)，3.24(m，IH)，3.98(m，2H)，4.22(m，H)，7.78(d，IH)，7.98(m，2H)，8.27(d，IH)，8.84(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.54min.MS(MH-H+)：458.
实施例41：4-((S)-2-甲基璜酰氨基-丙基)-6，6-二甲基-吗啉-3-(S)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照方法E制备预期化合物。1H-NMR(300MHz，甲基-d3醇-d)：δ1.28(s，3H)，1.29(d，3H)，1.43(s，3H)，2.28(d，IH)，2.57(m，IH)，2.66(m，IH)，2.98(s，3H)，3.03(d，IH)，3.34(m，IH)，3.66(m，IH)，4.05(m，2H)，7.67(d，IH)，8.10(m，2H)，8.32(d，IH)，8.89(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.54min.MS(M+H+)：494.
实施例42：4-{2-[(-4，6-二甲基-嘧啶基-5-羰基)-氨基]-丙基}-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照方法E的路线，使用[4-(2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-吗啉-3-基甲基]-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)氨和4，6-二甲基嘧啶-5-羧酸，制备预期化合物，产率51％。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ11.27(IH，s)，10.02(IH，s)，9.0(IH，s)，8.86(IH，s)，8.5(IH，d)，8.3(IH，d)，8.22(2H，m)，7.88(IH，s)，4.1(IH，m)，3.9(2H，m)，2.99(2H，m)，2.36(6H，s)，2.1(2H，m)，1.3(3H，s)，1.24(6H，m).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.50min.MS(M+H+)：551
实施例43：(S)-6，6-二甲基-4-{2-[-4，6-二甲基-嘧啶基-5-羰基)-氨基]-丙基}-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照方法E的路线，使用(S)-4-((S)-2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-吗啉-3-(S)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵三氟乙酸盐和2-甲基-烟酸，制备预期化合物，产率75％。1H-NMR(300MHz，DMSOd6)：δ1.21(s，3H)，1.22(d，3H)，1.36(s，3H)，2.10(d，1H)，2.42(m，1H)，2.60(m，1H)，2.99(d，1H)，3.20(m，1H)，3.92(m，2H)，4.22(m，1H)，7.22(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.90(s，1H)，8.16(d，1H)，8.23(s，1H)，8.31(d，1H)，8.38(d，1H)，8.45(d，1H)，9.02(s，1H)，10.04(s，1H)，11.26(s，1H).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：2.16min.MS(M+H+)：535.5.
实施例44：6，6-二甲基-4-{2-[(四氢-吡喃-4-羰基)-氨基]丙基)吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
4-(2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵(3CF3COOH盐)(300毫克)悬浮于二氯甲烷(12毫升)和3当量三乙基胺中。加入吗啉-4-酰氯(70毫克，1.3当量)，该混合物在室温下搅拌整夜。旋转蒸去溶剂。用硅石片上制备好的TLC分离该产品(10/90甲醇/乙酸乙酯作为洗提液产品Rf0.4)，获得产品83毫克。1H-NMR(300MHz，相对于CD3OD，峰在3.3ppm)δ8.8(s，IH)，8.27(d，IH)，7.9-7.99(m，3H)，3.95-4.15(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，3.5-3.6(m，5H)，3.3-3.45(m，2H)，3.15-3.3(m，2H)，2.85-2.95(d，IH)，2.6-2.72m，IH)，2.3-2.43(m，IH)，2.2-2.28(d，IH)，2.0(s，2H)，1.35-1.45(d，3H)，1.05-1.25(m，6H).LCMS(乙酸铵标准方法)滞留时间＝2.39min.(M+＝529；M-＝527).
实施例45：4-{(S)-2-[(1-乙酰-吡咯-2(S)-羰基)-氨基]-丙基}-6，6-二甲基-吗啉-3-(S)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照方法E的步骤制备预期化合物。1H-NMR(300MHz，methyl-d3Alcohol-d)：δ1.21(d，3H)，1.28(s，3H)，1.39(s，3H)，1.95(m，3H)，2.05(s，3H)，2.17(m，IH)，2.28(d，IH)，2.51(m，IH)，2.74(m，IH)，3.05(d，IH)，3.30(m，IH)，3.55(m，IH)，3.61(m，IH)，4.05(m，2H)，4.18(m，IH)，4.34(m，IH)，7.78(d，IH)，8.10(m，2H)，8.33(d，IH)，8.90(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：2.07min.MS(M+H1)：555.
实施例46：6，6-二甲基-4-{-2-[(5-甲基--异噁唑-3-羰基)-氨基]-丙基}-吗啉-3-(S)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照方法E的路线，使用[4-(2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-吗啉-3-基甲基]-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵和5-甲基异噁唑酰氯，制备预期化合物，产率61％。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ11.2(IH，s)，9.98(IH，s)，9.0(IH，s)，8.7(IH，d)，8.6(IH，d)，8.2(2H，m)，7.9(IH，s).6.47(IH，s)，3.87(2H，m)，3.17(2H，m)，2.9(IH，d)，2.7(IH，m)，2.3(4H)，2.1(IH，d)，1.29(3H，s)，1.15(6H，m).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.81min.MS(M+H+)：526
实施例47：6，6-二甲基-4-[-2-(3-甲基-脲基)-丙基]-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
4-(2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵(3HCL盐)(300毫克)悬浮于二氯甲烷(10毫升)中，缓慢持续加入三乙基胺(4当量)和甲基异氰酸酯(2当量)，在室温下一小时后，旋转分离溶剂。用硅胶快速色谱纯化产物(5％甲醇/二氯甲烷。产品Rf＝0.3)，得到产物200毫克。1H-NMR(300MHz，相对于CDCl3峰在7.3ppm)δ12.3(s，IH)，10.2(s，IH)，8.9(s，IH)，8.6(s，IH)，8.4(d，IH)，7.9(d，IH)，7.8(s，IH)，5.4(s，IH)，5.2(d，IH)，4.2(s，IH)，3.8(m，2H)，3.2(m，IH)，2.6-3(m，7H)，2.3(d，IH)，2.2(t，IH)，1.4(s，3H)，1.2(s，3H)，1.1(d，3H)LCMS(乙酸铵标准方法)滞留时间＝1.62min.(M+＝473；M-＝471).
实施例49：{(S)-2-[(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基羰基)-2，2-二甲基-吗啉-4-基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸乙酯
向(S)-4-((S)-2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-吗啉-3羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵盐酸盐(3.45毫克，6.59毫摩尔)于68毫升无水嘧啶的溶液中，在1.5小时内分三步加入3M的DCM甲基氯甲酸酯(9.2毫升，27.6毫摩尔，4.2当量)。2小时后，加入10毫升水，浓缩干燥该混合物。残余物分散入150毫升EtOAc和100毫升0.5M碳酸钾水溶液。用EtOAc萃取水相。合并有机萃取液，用充足的水(2×50毫升)和溴(50毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩后干燥，用硅石纯化残液(5％甲醇/二氯甲烷)，得到2.48克预期产物(稠油状物，产率77％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.15(d，3H)，1.28(s，3H)，1.42(s，3H)，2.33(dd，IH)，2.42(d，IH)，2.78(dd，IH)，2.86(d，IH)，3.32(dd，IH)，3.86(s，3H)，3.92(t，IH)，4.01(dd，IH)，4.18(m，IH)，4.78(d，IH)，7.95(d，IH)，7.97(s，IH)，8.29(s，IH)，8.50(d，IH)，8.98(s，IH)，9.88(s，IH)，10.94(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.70min.MS(M+H+)：474.1
实施例50：4-{2-[(2，4-二甲基-嘧啶-3-羰基)-氨基]-丙基}-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照方法E的路线，由[4-(2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-胺和2，4-二甲基烟酸制备预期化合物，产率50％。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ11.27(IH，s)，10(IH，s)，8.9(IH，s)，8.37(2H，d)，8.24(3H，m)，7.8(IH，s)，7.04(IH，d)，3.91(2H，m)，3.1(2H，m)，2.36(4H，m)，2.1(3H，m)，2.05(IH，d)，1.3(3H，s)，1.2(6H，m).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.53min.MS(M+H+)：550
实施例51：6，6-二甲基4-{2-[(吡嗪2-羰基)-氨基]-丙基}-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照方法E的路线，由[4-(2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-吗啉-3-基甲基-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-胺和2-吡嗪羧酸制备预期化合物，产率62％。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ12.9(IH，s)，10.89(IH，s)，9.42(IH，s)，9.0(IH，s)，8.8(IH，d)，8.6(IH，d)，8.4(IH，s)，8.2(IH，m)，4.5(IH，m)，4.1(2H，m)，3.1(IH，m)，2.1(4H，m)，1.23(9H，m).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.69min.MS(M+)：522.2
实施例52：嘧啶-3，4-二羧酸4-{2-[5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-基}-1-甲基-乙基}-铵}3-甲基铵
[4-(2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-吗啉-3-基甲基]-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-胺(100毫克，0.132毫摩尔)在0.6毫升的乙腈中的溶液，加入3，4-嘧啶酸酐(21毫克，0.15毫摩尔)和三乙基胺(102毫升，0.8毫摩尔)。该混合物在环境温度下搅拌1小时。在减压条件下移去溶剂，残余物加入0.6毫升嘧啶中。向该反应混合物中加入2M乙基胺的THF(0.2毫升，0.4毫摩尔)和EDCI(40毫克，0.21毫摩尔)。将反应混合物搅拌4小时，在减压条件下移去溶剂，将残液分散入EtOAc和1M的碳酸钾溶液中。用EtOAc萃取水相两次。合并的有机层用充足的水和溴洗涤，用硫酸镁干燥，彻底浓缩。用硅胶纯化(10％，MeOH-CH2CL2)，得到预期的白色固体产率36％。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ9.24(IH，s)，8.17(1H，s)，7.81(2H，m)，7.5(3H，m)，7.3(IH，s)，7.0(IH，s)6.5(IH，d)，3.08(2H，d)，3.35(IH，m)，2.4(3H，m)，1.86(4H，m)，0.5(3H，s)，0.37(6H，m).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.46min.MS(M+H+)：579
实施例53：6，6-二甲基4-{4-甲基-嘧啶-5-羰基}-氨基-丙基}-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照方法E的路线，由[4-(2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-吗啉-3-基甲基]-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-胺和4-甲基-嘧啶-5-羧酸，制备预期化合物，产率55％。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ11.26(IH，s)，10.04(IH，s)9.04(2H，m)，8.66(IH，d)8.3(2H，m)8.22-8.17(2H，m)，7.9(IH，s)，4.2(IH，m)，3.93(2H，m)，3.2(IH，m)，2.98(2H，m)，2.6(3H，m)，2.1(2H，m)，1.36(3H，s)，1.23(6H，m).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.55min.MS(M+H+)：537
实施例54：6，6-二甲基-4-{(S)-2-[4-甲基-嘧啶-3-羰基}-氨基-丙基}-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照方法E的路线，由(S)-(4-((S)-2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-吗啉-3-基甲基]-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-胺和4-甲基-嘧啶-5-羧酸，制备预期化合物，产率79％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.21(s，3H)，1.22(d，3H)，1.36(s，3H)，2.10(d，1H)，2.40(m，1H)，2.62(m，1H)，2.99(d，1H)，3.22(m，1H)，3.94(m，2H)，4.23(m，1H)，7.26(d，1H)，7.90(s，1H)，8.16(d，1H)，8.23(s，1H)，8.34-8,46(m，3H)，9.02(s，1H)，10.04(s，1H)，11.27(s，1H).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：2.22min.MS(M+H+)：535.5.
实施例47：4-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)]-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
{2-[5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)2，2-二甲基-吗啉-4-基-1甲基-乙基}-羧酸-tert-丁酯(70.2毫克，0.14毫摩尔)的TEA(2毫升)溶液，在室温下搅拌。15分钟后，浓缩反应混合物，粗产物与CH2CL2(2×5毫升)形成共沸。将该中间体粗产物、TBTU(54.0毫克，0.17毫摩尔)、三乙基胺(0.2毫升，1.43毫摩尔)和2-tert-丁酰胺-2甲基-丙酸(45.0毫克，0.22毫摩尔)的MeCN(1毫升)溶液，在室温下搅拌。将该溶液用20毫升水稀释，倒入包含EtOAc(50毫升)和溴(50毫升)的分离漏斗中。摇晃分层，用EtOAc(2×50毫升)萃取水层。干燥合并的有机层，过滤并浓缩。粗产物用快速色谱纯化得到黄色固体(51.0毫克，62％)，由NMR和LCMS测定为4-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)]-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.94(br s，1)；11.36(br s，1)；10.16(s，1)；9.06(s，1)；8.39(d，1)；8.22(d，1)；8.19(d，1)；7.95(s，1)；4.77-4.52(m，1)；4.28-4.13(m，1)；4.13-4.00(m，1)；3.68-3.52(m，1)；3.22-3.12(m，1)；1.44(s，3)；1.41-1.38(m，6)；1.28-1.24(m，2)；1.22(s，3)；1.25(s，3)；1.11-1.07(m，1).NH4OAc标准条件.DAD Rf＝1.31min.M+H＝501.
实施例55：6，6-二甲基-4-{1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲基}-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照方法C的路线，由6，6-二甲基吗啉-3-羧酸和(S)-四氢异喹啉乙醛制备预期化合物。1H-NMR(300MHz，D2O)：δ9.1(IH，s)，8.68(IH，d)，8.52(IH，d)，8.41(IH，d)，7.68(IH，d)，7.27(IH，d)，7.06(IH，m)，6.97(IH，d)，6.84(IH，m)，4.31(2H，m)，4.09(2H，m)，3.68(IH，m)，3.56(IH，t)，3.2(2H，m)，3.06(2H，m)，2.7(2H，m)1,48(3H，s)，1.32(3H，s)滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：2.43min.MS(M+H+)：505
中间体59：6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵盐酸盐
向5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-羧酸tert-丁酯(10.4克，22.7毫摩尔)的褐色澄清甲醇(4毫升)溶液中，加入HCL的二氧杂环乙烷溶液(4M，91毫升)。在室温下将反应混合物搅拌30分钟，期间灰褐色析出物形成。该混合物倒入体积250-毫升的容量瓶与Et2O强力搅拌。得到的浆状物在室温下搅拌15分钟，然后过滤得到灰橙色固体。该固体在高真空泵中放置整夜，得到9.71克6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵(产率99％)1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.47(s，1)；11.77(s，1)；9.42(s，1)；8.86(d，1)；8.66(d，1)；8.58(d，1)；8.25(d，1)；4.41-4.37(m，2)；4.05(dd，1)；3.32-3.28(m，1)；3.04-3.00(m，1)；1.34(s，3)；1.30(s，3).NH4OAc标准条件.DAD Rf＝1.48min.M+H＝359.
实施例56：4-(2-氨基-丁基)-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵(与中间体60相同)
按照方法C的路线，使用5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-羧酸tert-丁酯和合适的醛，(1-甲酸基-丙基)-氨基甲酸.
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.06(s，1)；8.37(d，1)；8.19(d，1)；8.15(d，1)；7.85(d，1)；6.75(br s，2)；3.96-3.85(m，2)；3.17-3.13(m，1)；2.89(d，1)；2.78-2.74(m，1)；2.67-2.59(m，1)；2.26-2.20(m，1)；2.14(d，1)；1.58-1.50(m，1)；1.32(s，3)；1.32-1.23(m，1)；1.18(s，3)；0.87(t，3).NH4OAc标准条件.DAD Rf＝1.27min.M+H＝430.
实施例55：6，6-二甲基-4-{2[(2-甲基-嘧啶-3-羰基)-氨基]-丁基}-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵HCL盐
向(4-(2-氨基-丁基)-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵(100毫克，0.233毫摩尔)的嘧啶(4毫升)溶液中，加入2-甲基-烟酸(38.4毫克，0.280毫摩尔)和EDCI(71.5毫克，0.373毫摩尔)。该溶液在室温下搅拌整夜，然后用5毫升水稀释。将该混合物倒入分离漏斗中并进一步用20毫升水稀释。用EtOAc(2×20毫升)萃取混合物，合并的有机层用溴洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩得到黄-褐色油状物，用柱状色谱纯化。将得到的固体溶解在2毫升甲醇中，加入HCL的Et2O(2M 2毫升)。将混合物搅拌5分钟，浓缩得到103毫克6，6-二甲基-4-{2[(2-甲基-嘧啶-3-羰基)-氨基]-丁基}-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵(产率71％)。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.31(br s，1)；11.41(br s，1)；11.14(br s，1)；9.44(s，1)；8.85(d，1)；8.73-8.64(m，3)；8.52(s，1)；8.32(s，1)；7.72(s，1)；4.64-3.55(m，6)；3.24-3.06(m，1)；2.95-2.81(m，1)；2.71(s，3)；1.89-1.74(m，1)；1.55-1.41(m，1)；1.32(s，3)；1.23(s，3)；0.93(t，3).NH4OAc标准条件.DAD Rf＝1.66min.M+H＝549.
中间体61：4-(2-氨基-3-甲基-丁基)-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照方法C的路线，使用5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-羧酸tert-丁酯和合适的醛，(1-甲酸基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸tert-丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.05(s，1)；8.37(d，1)；8.21(d，1)；8.16(dd，1)；7.90(d，1)；6.71(br s，2)；3.93-3.86(m，2)；3.18-3.14(m，1)；2.91(d，1)；2.70-2.65(m，2)；2.21(dd，1)；2.15(d，1)；1.74-1.66(m，1)；1.31(s，3)；1.19(s，3)；0.85(d，3)；0.80(d，3).NH4OAc标准条件.DAD Rf＝1.27min.M+H＝444.
实施例58：6，6-二甲基-4-{3-甲基-2-[(2-甲基-嘧啶-3-羰基)-氨基]-丁基}-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
向4-(2-氨基-丁基)-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵(1.47克，3.31毫摩尔)的嘧啶(35毫升)溶液，加入2-甲基-烟酸(544毫克，3.97毫摩尔)和EDCI(1.02克，5.30毫摩尔)。该溶液在室温下搅拌6.5小时，然后用100毫升水稀释。将混合物倒入分离漏斗中，进一步用50毫升水和150毫升EtOAc稀释。摇晃分层。用EtOAc(3×50毫升)萃取水层，合并有机层并用溴洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩得到橙色半固体，用柱状色谱纯化。得到的黄色固体置于真空泵中过夜，得到1.43克6，6-二甲基-4-{3-甲基-2-[(2-甲基-嘧啶-3-羰基)-氨基]-丁基}-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵(产率77％)。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.32(s，1)；10.08(s，1)；9.02(s，1)；8.46(dd，1)；8.38(d，1)；8.21-8.14(m，3)；7.97(d，1)；7.64(dd，1)；7.23(dd，1)；4.23-4.14(m，1)；3.99-3.87(m，2)；3.22-3.19(m，1)：3.02(d，1)；2.85(dd，1)；2.52(s，3)；2.30(dd，1)；2.11(d，1)；2.05-1.95(m，1)；1.32(s，3)；1.21(s，3)；0.93(d，3)；0.86(d，3).NH4OAc标准条件.DAD Rf＝1.67min.M+H＝563.
实施例59：6，6-二甲基-4-{3-甲基-2-(S)-[(四氢-呋喃-3-羰基)-氨基]-丁基}-吗啉-3-(S)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照方法C的路线，使用中间体61和合适的酸制备预期化合物。1H-NMR(300MHz，甲基-d3醇-d)：δ0.87(m，6H)，1.25(d，3H)，1.37(d，3H)，1.81(m，IH)，2.10-2.47(m，4H)，2.93(m，2H)，3.10(m，IH)，3.26(m，IH)，3.80(m，IH)，3.86-4.07(m，6H)，7.86(d，IH)，8.10(m，2H)，8.32(d，IH)，8.89(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.73min.MS(M+H+)：542.
中间体62：{(S)-2-[(S)-5(6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-基}-1-甲基-乙基}-氨基甲酸tert-丁酯
(S)-4-((S)-2-tert-丁氧酰胺-丙基-(S)6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(3.316克，10.5毫摩尔)(由6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸与N-(2-tert-丁氧酰胺)-L-alanal还原烷基化制备)的无水嘧啶(75毫升)溶液，在室温下搅拌。加入6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉-8-基氨(1.869克，8.09毫摩尔)，然后加入EDCI(2.894克，15.1毫摩尔)。该反应在室温下在氩气气氛下搅拌14-18小时。部分浓缩该反应混合物，用20毫升水稀释并转移入分离漏斗中。用50毫升溴稀释该混合物，用EtOAc(3×100毫升)萃取。合并的有机层用溴洗涤，干燥，过滤浓缩后得到黑色残液。柱状色谱(0-8％甲醇/二氯甲烷)后得到{(S)-2-[(S)-5(6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-基}-1-甲基-乙基}-氨基甲酸tert-丁酯，浅褐色固体(2.688克)。1H-IMMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.25(s，1)9.94(s，1)8.88(s，1)8.18(s，1)8.02(s，1)7.92(s，1)6.73(d，1)3.95-3.85(m，2)3.66(br s，1)3.16-3.08(m，1)2.88(d，1)2.76(s，3)2.51-2.40(m，1)2.23(dd，1)1.99(d，1)1.34(br s，12)1.17(s，3)1.08(d，3).NH4OAc标准条件.ELSD Rf＝2.07min.M+H＝530.
实施例60：(S)-6，6-二甲基-4-{(S)-2-[(2-甲基-嘧啶-3-羰基)-氨基]-丙基}-吗啉-3-羧酸(6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉-8-基)-铵
{(S)-2-[(S)-5-(6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉-8-基羰基)-2，2-二甲基-吗啉-4-基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸tert-丁酯(2.688克，5.08毫摩尔)的乙醇(60毫升)溶液，在室温下搅拌。加入浓缩的HCL(10毫升)，在氩气气氛下室温下搅拌14小时反应。浓缩反应混合物得到黄色固体(2.84克)。该固体溶解在无水嘧啶(40毫升)中，在氩气气氛下室温下搅拌。加入三乙基胺(2.20毫升，15.7毫摩尔)和EDCI(1.39克，7.28毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌10分钟，加入2-甲基-烟酸(0.868克，6.33毫摩尔)。在室温下搅拌14-18小时，然后用40毫升水稀释。将混合物倒入包含40毫升水、40毫升溴和40毫升EtOAc的分离漏斗中。摇晃分层。用EtOAc(2×40毫升)萃取水层。合并的有机层用溴洗涤。有机层干燥，过滤浓缩。得到的残液溶解在EtOAc(10-20毫升)中，滴加己烷/Et2O 4∶1的搅拌溶液(300毫升)。过滤收集析出物，空气烘干得到棕褐色固体(S)-6，6-二甲基-4-{(S)-2-[(2-甲基-嘧啶-3-羰基)-氨基]-丙基}-吗啉-3-羧酸(6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉-8-基)-铵。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.28(s，1)9.98(s，1)8.81(s，1)8.45-8.39(m，1)8.26(d，1)8.13(s，1)7.97(s，1)7.89(s，1)7.64-7.56(m，1)7.24-7.12(m，1)4.25-4.10(m，1)3.91-3.82(m，2)3.20-3.10(m，1)2.94(d，1)2.71(s，3)2.61-2.49(m，1)2.37(s，3)2.06-2.02(m，2)1.30(s，3)1.16(d，3)1.15(s，3).NH4OAc标准条件.ELSD Rf＝1.57min.M+H＝549.
中间体63：3，5-二氟-4-三丁基锡基-嘧啶
零下78摄氏度氮气气氛下，n-丁基锂(1.0eq，76毫摩尔，47.6毫升，1.6M，溶于己烷中)通过漏斗滴加至二异丙基胺(1.05eq，80毫摩尔，11.2毫升)的THF溶液(300毫升)，然后通过注射器滴加3，5-二氟嘧啶(1.05eq，80毫摩尔，9.2克)的THF溶液(20毫升)。可观察到浅褐色析出物开始形成。在零下78摄氏度将该反应混合物搅拌90分钟，然后通过注射器滴加入三丁基氯(1.0eq，76毫摩尔，20.7毫升)，然后通过选装蒸去大约250毫升THF。得到的产物用乙酸乙酯(350毫升)稀释，用足量的水(2×200毫升)、饱和氯化钠溶液(1×150毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤真空浓缩后得到无色油状物3，5-二氟-4-三丁基锡基-嘧啶(27.5克，88％)。该粗产物可直接使用不必再纯化。保留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：3.35分钟。MS(M+H+)：406。
中间体64：4-氯-2-(3，5-二氟-嘧啶-4-基)-苯胺
中间体63(1.1eq，70毫摩尔，27.5克)粗产物的二甲基甲酰胺(256毫升)溶液，和2-碘-4-氯-苯胺(1.0eq，64毫摩尔，16.2克)，用氮气洗脱15分钟。加入二氯二(三苯基磷化氢)钯(II)和铜(I)碘化物(0.1eq，6.4毫摩尔，1.2克)并将该悬浊液在氮气气氛下加热回流15小时。将混合物冷却至室温，用硅藻土短塞子过滤。用旋转蒸发器除去二甲基甲酰胺。将粗产物溶解于乙腈(300毫升)中，用己烷洗涤(2×200毫升)，在真空中浓缩。将该浓缩物溶解在乙酸乙酯(400毫升)中，用足量的水(2×200毫升)、饱和重碳酸钠溶液(1×200毫升)、饱和氯化钠溶液(200毫升)洗涤。用硫酸镁干燥，过滤在真空中浓缩。得到的固体与二乙酸乙酯(50毫升)研磨除去黑色，然后溶解在少量甲醇中，过滤除去不溶的杂质，在真空中浓缩得到浅褐色固体4-氯-2-(3，5-二氟-嘧啶-4-基)-苯胺(12.3克，约80％)，可直接用于下一步不必再纯化。1H-NMR(300MHz，dmso-d6)：δ5.28(s，2H)，6.77(d，IH)，7.08(d，IH)，7.19(dd，IH)和8.58(s，2H).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.70min.MS(M+H+)：未观察到。
中间体65：6-氯-4-氟-9H-β-咔啉
在氮气气氛室温的条件下双(三甲基硅烷)铵钠(3.0eq，130毫摩尔，130毫升，1.0M的THF溶液)通过漏斗滴加入中间体64粗产物(1.0eq，43毫摩尔，10.4克)的THF溶液中。搅拌15小时后，通过计量的加入饱和氯化铵溶液(100毫升)中和多余的碱，通过旋转蒸发器除去大部分THF。用乙酸乙酯(400毫升，2x200毫升)萃取该得到的浆状物，用足量的饱和重碳酸钠溶液(300毫升)、饱和氯化钠溶液(300毫升)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤。加入硅胶，在旋转蒸发器上浓缩该浆状物。用Biotage Flash 75纯化系统(短柱)用96∶4二氯甲烷/甲醇洗脱，得到6-氯-4-氟-9H-β-咔啉(7.8克，82％)。1H-NMR(300MHz，dmso-dg)：δ7.71-7.61(m，3H)，8.11(d，IH)和12.16(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.70min.MS(M+H+)：221.
中间体65：6-氯-4-氟-9H-β-咔啉-8-基胺
硝酸钠(1.5eq，53毫摩尔，4.5克)加入到中间体65(1.0eq，35毫摩尔，7.8克)的三氟乙酸(200毫升)溶液中，将该混合物加热到70摄氏度持续3小时。冷却至室温后，通过旋转蒸发器除去三氟乙酸得到粗产物固体，该固体悬浮于甲醇中，在强搅拌的条件下滴加入500毫升饱和重碳酸钠溶液中。得到的浆状物搅拌15分钟，抽滤收集析出的固体，用300毫升水洗涤，真空干燥后得到6-氯-4-氟-8-氮-9H-β-咔啉(约9.5克)，可直接用于后续的步骤无须纯化。保留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.79分钟。MS(M+H+)：266。
硫酸铂(约0.1eq，1克)加入至6-氯-4-氟-9H-β-咔啉-8-基胺(1.0eq，35毫摩尔，9.3克)的悬浮液和甲酸铵(3.0eq，105毫摩尔，6.6克)的乙醇(175毫升)溶液，将该混合物加热至75摄氏度持续4小时。冷却至室温后，用硅藻土短塞过滤该混合物，用足量的甲醇洗涤，将滤出液在真空中浓缩得到浅褐色固体。该固体悬浮于甲醇中，在强搅拌的条件下滴加入500毫升饱和重碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液中。搅拌15分钟后，真空抽滤收集析出物，用200毫升水洗涤，真空干燥得到6-氯-4-氟-9H-β-咔啉-8-基胺(5.8克，2步产率70％)浅褐色粉末。1H-NMR(300MHz，dmso-d6)：δ5.76(s，2H)，6.81(d，IH)，7.29(d，IH)，8.24(d，IH)，8.82(d，IH)，和11.71(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.59min.MS(M+H+)：236。
实施例61：4-(2-乙酰胺-丙基)-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-4-氟-9H-b-咔啉-8-基)-铵
用中间体66和酸酐制备预期的化合物。1H-NMR(300MHz，dmso-d6)：δ11.70(s，IH)，10.17(s，IH)，8.92(s，IH)，8.34(d，IH)，7.95(s，2H)，7.81(d，IH)，4.05-3.95(m，IH)，3.92-3.83(m，2H)，3.18-3.12(m，IH)，2.87(d，IH)，2.55-2.47(m，IH)，2.40-2.31(m，IH)，2.03(d，IH)，1.78(s，3H)，1.32(s，3H)，1.63(s，3H)和1.08(d，3H).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.73min.MS(M+H+)：474.
实施例62：6，6-二甲基-4-{2-[(2-甲基-嘧啶-3-羰基)-氨基]-丁基}-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照方法E的路线，由中间体66和甲基烟酸制备预期化合物。1H-NMR(300MHz，dmso-d6)：δ11.63(s，IH)，δ10.10(s，IH)，δ8.90(s，IH)，β8.44(d，IH)，δ8.34(s，IH)，δ8.29(d，IH)，7.94(s，2H)，7.65(d，IH)，7.21(dd，IH)，4.25-4.15(m，IH)，3.97-3.88(m，2H)，3.24-3.15(m，IH)，2.99(d，IH)，2.59(t，IH)，2.49(s，3H)，2.40(dd，IH)，2.09(d，IH)，1.35(s，3H)，1.21(d，3H)和1.20(s，3H).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.67min.MS(M+H+)：553.
实施例63：[(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-基]-乙酸
向(S)-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵(2.6克，6.0毫摩尔)的甲醇溶液60毫升中，加入1.7毫升三乙基胺(2.0eq)、硼氢化氰钠(575毫克，9.1毫摩尔)和乙醛酸(780毫克，8.5毫摩尔)。在环境温度下搅拌该混合物1.5小时。加入5毫升水，该混合物被浓缩为深黄色浆。再加入30毫升水，在环境温度下搅拌10分钟，然后过滤。收集换色固体，用水洗涤，在真空下干燥得到1.8克(71％)预期产物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.17(s，3H)，1.30(s，3H)，2.81(d，1H)，3.34(d，1H)，3.46(d，1H)，3.56(dd，1H)，3.84-3.90(m，2H)，7.92(s，1H)，8.15(d，1H)，8.21(s，1H)，8.36(d，1H)，9.01(s，1H)，10.28(s，1H)，11.40(s，1H).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.26min.MS(M+H+)：417.1.
方法F：由[(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-基]-乙酸合成构型相反的铵
[(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-基]-乙酸(1.0毫摩尔)，EDCI(1.6毫摩尔)和铵(1.2毫摩尔)在圆底烧瓶中悬浮于5毫升嘧啶中。将混合物搅拌整夜。在减压条件下移去嘧啶，将残液分散入EtOAc和5％的碳酸钠水溶液。水相进一步用EtOAc萃取。合并萃取液，用足量的水和溴洗涤，用硫酸钠干燥彻底浓缩。用硅石纯化得到预期产物。
实施例64：(S)-6，6-二甲基-4-(2-氧-2-吡咯-1基-乙基)-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照方法F的路线，由[(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-基]-乙酸和吡咯制备预期化合物，产率82％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.21(s，3H)，1.29(s，3H)，1.75-1.92(m，4H)，2.46(d，1H)，2.77(d，1H)，3.35-3.68(m，7H)，3.94(m，2H)，8.08(s，1H)，8.19(d，1H)，8.23(s.1H)，8.41(d，1H)，9.05(s，1H)，10.71(s，1H)，11.51(s，1H).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.75min.MS(M+H+)：470.3.
实施例65：(S)-6，6-二甲基-4-(2-氧-2-哌啶-1-基-乙基)-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照方法F的路线，由[(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-基]-乙酸和哌啶制备预期化合物，产率90％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.17(s，3H)，1.29(s，3H)，1.35-1.60(m，6H)，2.25(d，1H)，2.71(d，1H)，3.15(d，1H)，3.26(dd，1H)，3.37(dd，1H)，3.45-3.65(m，2H)，3.65(d，IH)，3.70(m，IH)，3.89(m，2H)7.95(d，1H)，8.15(d，1H)，8.20(d，1H)，8.37(d，1H)，9.01(s，1H)，10.43(s，1H)，11.32(s，1H).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.86min.MS(M+H+)：484.3.
实施例66：(S)-6，6-二甲基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧-乙基)-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照方法F的路线，由[(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-基]-乙酸和吗啉制备预期化合物，产率86％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.17(s，3H)，1.30(s，3H)，2.19(d，1H)，2.71(d，1H)，3.03(d，1H)，3.16(d，1H)，3.22(dd，1H)，3.45-3.72(m，7H)，3.80-3.98(m，3H)，7.94(d，1H)，8.15(d，1H)，8.21(d，1H)，8.37(d，1H)，9.03(s，1H)，10.35(s，1H)，11.28(s，1H).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.56min.MS(M+H+)：486.3.
实施例67：(S)-4-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰]-甲基}-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-4-氟-9H-b-咔啉-8-基)-铵
按照方法F的路线，由[(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-基]-乙酸和2-甲基氨基-乙醇制备预期化合物，产率55％。1HNMR(300MHz，DMSOd6)：δ1.21(s，3H)，1.30(s，3H)，2.39(m，1H)，2.75(bd，1H)，2.96(s，1.5H)，3.17(s，1.5H)，3.50-3.65(m，2.5H)，3.70-3.85(m，1.5H)，3.93(m，2H)，4.69(m，0.5H)，4.94(m，0.5H)，8.05(d，1H)，8.18-8.25(m，2H)，8.42(d，1H)，9.06(s，1H)，10.68(s，1H)，11.38(s，1H).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.47min.MS(M+H+)：474.
实施例68：(S)-6，6-二甲基-4-(嘧啶-3-基氨基甲酰甲基)-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照方法F的路线，由[(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-基]-乙酸和3-氨基嘧啶制备预期化合物。该产物以盐酸盐的形式分离，产率55％。1HNMR(300MHz，D2O)：δ1.34(s，3H)，1.54(s，3H)，2.60(d，1H)，3.4(d，IH)，3.50(d，IH)，3.70(t，IH)，3.81(d，IH)4.23(d，2H)，7.69(d，IH)，7.98(d，IH)，8.01(d，IH)，8.17(d，IH)，8.42(d，IH)，8.48-8.55(m，3H)，9.09(s，1H)，9.30(d，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.56min.MS(M+H+)：493.2.
实施例69：(S)-6，6-二甲基-4-{[(嘧啶-4-基甲基)-氨基甲酰]-甲基}-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照方法F的路线，由[(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-基]-乙酸和4-(氨基甲基)嘧啶制备预期化合物。该产物以盐酸盐的形式分离，产率53％。1HNMR(300MHz，D2O)：δ1.34(s，3H)，1.49(s，3H)，2.64(d，IH)，3.03(d，IH)，3.48(d，IH)，3.72(t，IH)，3.74(d，IH)，4.15-4.25(m，2H)，7.66(d，IH)，7.88(s，IH)，7.91(s，IH)，8.21(d，IH)，8.44(d，1H)，8.53(d，IH)，8.56(s，IH)，8.58(s，IH)，9.08(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.47min.MS(M+H+)：507.3.
实施例70：4-[2-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-2氧-乙基]-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
[5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-基]-乙酸(200毫克，0.48毫摩尔)和哌啶-4-基-甲醇(111毫克，0.96毫摩尔)溶解于嘧啶(4毫升)中。该黄色溶液在室温下搅拌10分钟，然后一次加入EDC(184毫克，0.96毫摩尔)。将该溶液搅拌整夜(16小时)。加入4毫升水，在减压下浓缩该混合物。得到的残液分散入乙酸乙酯(50毫升)和1M的碳酸钾水溶液中。水层用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取，合并的萃取液用水和溴洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用硅胶色谱(二氯甲烷和甲醇)纯化该粗产物残液，得到纯的黄色泡沫状物4-[2-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-2氧-乙基]-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵(152毫克，62％)。加入2当量的HCL的到二盐酸盐。浓缩，与酯研磨后得到黄色可形状可变的粉末状盐。1H-NMR(freebAse，300MHz，CDCl3)δ：11.03(d，1H)，10.51(d，1H)，8.97-8.80(m，1H)，8.47-8.27(m，2H)，7.94-7.76(m，2H)，4.84(d，1H)，4.16-3.77(m，3H)，3.68-3.26(m，5H)，3.08(ddd，1H)，2.89-2.64(m，2H)，2.50-2.37(m，2H)，1.98-1.70(m，3H)，1.38(s，3H)，1.25(s，3H)，1.19-0.97(m，1).MS(NH4OAc标准条件，ES+)e/z＝514(M+H)+DAD Rf＝1.51min I
实施例71：4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2氧-乙基]-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照方法F的路线，由[5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-基]-乙酸和4-羟基哌嗪合成预期化合物，产率53％。1H-NMR(300MHz，D2O)：δ8.85(1H，s)，8.19(2H，s)，7.82(IH，s)，7.44(IH，s)，4.15(2H，m)，3.9-3.75(4H，m)，3.6(2H，m)，3.56(2H，m)，3.12(IH，m)，2.9(3H，m)，2.8(IH，m)，1.7(2H，m)1.34(3H，s)，1.19(3H，s).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.5min MS(M+H+)：501
实施例72：4-二甲基氨基甲酰甲基-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照方法F的路线，由[5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-基]-乙酸和二甲基氨基合成预期化合物，产率60％。1H-NMR(300MHz，D2O)：δ8.87(IH，s)，8.26(2H，m)，7.8(IH，s)，7.52(IH，s)，4.1(3H，m)，3.8(2H，m)，3.22(2H，m)，3.0(IH，d)，2.7(IH，d)，1.3(3H，s)，1.19(3H，s)，0.09(6H，m).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.96min.MS(M+H+)：472
实施例73：6，6-二甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2氧-乙基]-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照方法F的路线，由[5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-基]-乙酸和1-甲基哌嗪合成预期化合物，产率12％。1H-NMR(DMSO)δ11.28(IH，s)，10.35(IH，s)，9.01(1H，s)，8.37(IH，s)，8.21-8.15(2H，m)，7.9(IH，s)，3.89(2H，m)，3.7(5H，m)，3.1(2H，m)，2.85(2H，m)，2.49(3H，s)，2.4(3H，m)，1.2(3H，s)，1.16(3H，s).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.34min.MS(M+H+)：500
实施例74：4-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2氧-乙基]-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照方法F的路线，由[5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-基]-乙酸和2，6-二甲基吗啉合成，色谱纯化得到预期化合物，产率70-80％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.31(s，IH)，8.75(d，IH)，8.55(d，IH)，8.37(d，IH)，8.14(m，IH)，4.73(m，2H)，4.96(m，IH)，4.37(m，2H)，3.69(m，2H)，3.57(m，4H)，2.82(t，IH)，2.47(t，IH)，1.50(d，3H)，1.42(d，3H)，1.18(m，6H).滞留时间(LC，method：甲酸标准)：1.14min(Diode ArrAy).MS(M+H+)：514，(M-H+)：512
实施例75：1-{2-[5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-基]-乙酰基}-哌啶-4-羧酸甲酯
[5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-基]-乙酸(200毫克，0.48毫摩尔)和4-哌啶甲酸甲酯(137毫克，130uL，0.96毫摩尔)溶于4毫升嘧啶中，在室温下搅拌10分钟，然后向该反应混合物加入EDC，将该溶液搅拌整夜(16小时)。再加入4-哌啶甲酸甲酯(137uL，0.96毫摩尔)，并将该混合物再搅拌24小时。加入4毫升水，浓缩该混合物。得到的残液分散入乙酸乙酯(75毫升)和1M的碳酸钾水溶液(50毫升)中。水层用乙酸乙酯(75+50毫升)萃取，合并的萃取液用水和溴洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶色谱(二氯甲烷和甲醇)纯化，得到该自由碱(150毫克，57％)黄色泡沫状物。向该自由碱的乙醇溶液加入2当量的HCL的到二盐酸盐。浓缩，与酯研磨后得到黄色可形状可变的粉末状盐。1H-NMR(游离碱，300MHz，CDCl3)δ11.04(d，1H)，10.48(d，1H)，8.95(s，1H)，8.48-8.31(m，2H)，7.96-7.79(m，2H)，4.48(dd，1H)，4.13-3.92(m，2H)，3.88-2.97(m，9H)，2.84-2.35(m，3H)，2.09-1.90(m，2H)，1.85-1.52(m，2H)，1.38(s，3H)，1.23(s，3H).MS(NH4OAc标准条件，ES+)e/z＝542(M+H)+.DAD Rf＝1.72min
实施例76：(S)-4-[2-(3，3-二甲基-吗啉-4-基)-2氧-乙基]-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵-双-盐酸盐
2，2-二甲基-吗啉(3.0克，26.1毫摩尔)(按照Cottle，D.L.，etal.J.Org.Chem.1946，11，286-291)溶解于二氯甲烷(60毫升)中。加入三乙基胺(3.6毫升，2.66克，26.1毫摩尔)，冷汗却至零下10摄氏度。滴加入氯溴乙缩醛(2.2毫升，4.08克，26.1毫摩尔)缓慢加热至室温，在真空中浓缩干燥，再次溶解于乙酸乙酯中，用硅胶塞过滤。该洗提液浓缩成黄色油状物(3.45克，56％)，用于下一步。保持时间(LC，方法：乙酸胺标准)：1.20分钟。MS(M+H+)：237
中间体59(60毫克，0.14毫摩尔)悬浮于二氯甲烷(3毫升)中，1M碳酸钾溶液(0.5毫升)，分离有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。将该自由碱溶于DMF(1毫升)，在室温下搅拌。滴加2-溴-1-(3，3-二甲基-吗啉-4-基)-乙醇(30毫克，0.13毫摩尔)的DMF(1毫升)溶液。将该混合物在室温下搅拌3小时，在真空下浓缩。经过快速柱状色谱(93∶7二氯甲烷∶甲醇)得到黄色油状物，该油状物溶于4NHCL/二氧杂环乙烷(2毫升)。在真空中浓缩得到标题中的化合物黄色固体(22毫克，29％)。1HNMR(300MHz，MeOH-d4)：δ1.35(s，3H)，1.41(s，3H)，1.43(s，6H)，2.98(m，IH)，3.45(m，4H)，3.56(m，IH)，3.76(m，3H)，4.30(m，4H)，8.04(s，IH)，8.39(s，IH)，8.52(d，IH)，8.73(d，IH)，9.24(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：1.16min.MS(M+H+)：514
实施例77：4-[Trans-4-羟基-环己基氨基甲酰-乙基]-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
[5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-基]-乙酸(200毫克，0.48毫摩尔)和Trans-4-氨基环己醇盐酸盐(145毫克，0.96毫摩尔)和二异丙基乙基氨基(124毫克，167uL，0.96毫摩尔)溶于4毫升嘧啶中，在室温下搅拌10分钟。然后向该反应混合物加入184毫克EDC，将该溶液搅拌整夜(16小时)。加入2毫升水，然后向该混合物在减压下浓缩。得到的残液用50毫升1M的碳酸钾溶液稀释，用乙酸乙酯(75+2×50毫升)萃取。合并的萃取液用水和溴洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶色谱(二氯甲烷和甲醇)纯化，得到纯的4-[Trans-4-羟基-环己基氨基甲酰-乙基]-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵(148毫克，59％)黄色泡沫状物。向该自由碱的乙醇溶液加入2当量的HCL的到二盐酸盐。浓缩，与酯研磨后得到黄色可形状可变的粉末状盐。1H-NMR(游离碱，300MHz，CDCl3)δ11.71(br s，1H)，10.21(s，1H)，9.06(s，1H)，8.45-8.27(m，2H)，8.08-7.84(m，2H)，6.36(br s，1H)，4.13-3.81(m，3H)，3.72-3.56(m，IH)，3.51-3.37(m，2H)，3.03(d，1H)，2.79-2.26(m，5H)，2.16-1.94(m，4H)，1.54-1.30(m，5H)，1.22(s，3H).MS(NH4OAc标准条件，ES+)e/z＝514(M+H)+.DAD Rf＝1.39min.
实施例78：(S)-4-[2-((2R，5R)-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-2氧-乙基]-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵-双-盐酸盐
(2R，5R)-2，5-二甲基-吡咯盐酸盐(270毫克，2.0毫摩尔)(按照Cottle，D.L.，et al.J.Org.Chem.1946，11，286-291)溶解于二氯甲烷(3毫升)中并冷却至0摄氏度。加入三乙基胺(0.56毫升，405毫克，4.0毫摩尔)。滴加入氯乙酰氯(0.16毫升，226毫克，2.0毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液。缓慢加热至室温，再搅拌30分钟。用5毫升二氯甲烷稀释反应混合物，用1N HCL和溴萃取，用硫酸镁干燥。有机层浓缩成褐色油状物。Wt：242毫克(82％)。保持时间(LC，方法：乙酸胺标准)：1.24分钟。MS(M+H+)：176.5。不必纯化直接用于下一步。
中间体59(495毫克，1.15毫摩尔)溶解于乙腈(8毫升)和水(2毫升)的混合物中，加入碳酸钾(477毫克，3.45毫升)，该化合物加热至40摄氏度。滴加2-氯-1-((2R，5R)-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-乙酮(242毫克，1.38毫摩尔)(按照上述描述的方法制备的)溶解于乙腈(1毫升)的溶液。将该混合物加热至80摄氏度搅拌整夜。然后将该反应混合物冷却至40摄氏度。将碘化钠(207毫克，1.38毫摩尔)溶解于乙酮(1毫升)中，一次加至上述反应混合物中。将该混合物在40摄氏度下搅拌整夜。然后在真空中浓缩，用乙酸乙酯(40毫升)稀释。有机层用水和溴萃取两次，用硫酸镁干燥。过滤有机层，在真空中浓缩得到橙色泡沫。经过快速柱状色谱(95∶5二氯甲烷∶甲醇)得到黄色固体，将该固体溶于4N HCL/二氧杂环乙烷(1毫升)，浓缩干燥。与酯研磨得到标题中的化合物(18毫克，3％)。1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ1.23(dd，6H)，1.38(s，3H)，1.48(s，3H)，1.65(m，2H)，2.23(m，2H)，3.18(m，IH)，3.50(m，IH)，3.66(m，IH)，4.18(m，2H)，4.35(m，4H)，8.15(s，IH)，8.42(s，IH)，8.55(d，IH)，8.78(d，IH)，9.29(s，IH).滞留时间(LC，方法：乙酸铵标准)：2.02min.MS(M+H+)：498.
实施例79：4-{2-[4-(1-羟基-1甲基-乙基)哌啶-1-基]-2-氧-乙基}-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
1-{2-[5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-基]-乙酰}-哌啶-4-羧酸乙酯(62毫克，0.11毫摩尔)溶于无水酯和甲苯(1毫升：1毫升)中没，在氮气气氛下，在0摄氏度搅拌。像该溶液缓慢加入溴化甲基镁(3.0M，306μL，0.917毫摩尔)。在室温下搅拌整夜，加入饱和重碳酸钠溶液停止该反应。用10毫升水和30毫升乙酸乙酯稀释该反应混合物。移去水层，用30×2毫升乙酸乙酯萃取。合并有机层，用溴洗涤，用硫酸镁干燥，过滤浓缩后得到黄色固体(85毫克)。用HPLC纯化残液，得到纯固体(13毫克，20％)。1H-NMR(300MHz，HCDCl3)：δ10.94(d，1H)，10.47(d，1H)，8.94(s，1H)，8.41(d，1H)，8.32(d，1H)，7.89-7.81(m，2H)，4.91(d，1H)，4.04-3.91(m，2H)；3.64-3.57(m，1H)，3.43(s，1H)，3.37-3.31(m，1H)，3.15-2.90(m，1H)，2.77-2.58(m，2H)，2.47-2.41(m，1H)，2.00-1.86(m，2H)，1.53-1.03(m，17H).NH4OAc标准条件.DAD Rf＝1.85min.M+H＝542.
实施例80：4-[2-(3，3-二甲基-4-氧-哌啶-1-基)-2氧-乙基]-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
4-氧-哌啶-1-羧酸tert-丁酯(5克，25毫摩尔)溶解于100毫升四氢呋喃中，将得到的溶液冷却至0摄氏度。向该冷却溶液加入氯化纳(60％溶解在少量油中，2.10克，53毫摩尔)，将得到的冷的混合物搅拌10分钟。加入足量甲基碘，数小时内加热该混合物至室温。继续搅拌过夜(12小时)。在减压条件下将该浅橙色浓缩。将残液分散入酯和水中。用另一部分酯萃取水相。合并萃取液并用水和溴洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到灰黄色固体。将该固体与溶于50毫升己烷的4％乙酸乙酯研磨得到米色固体3，3-二甲基-4-氧-哌啶-1-羧酸tert-丁酯(1.8克，32％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ3.73(t，2H)，3.43(br s，2H)，2.49(t，2H)，1.49(s，9H)，1.13(s，6H).
如上述制备的3，3-二甲基-4-氧-哌啶-1-羧酸tert-丁酯(450毫克，1.97毫摩尔)溶解于氯甲烷(10毫升)中。加入三氟乙酸(305μL)，将该混合物在室温下搅拌2小时。再加入300μL三氟乙酸，将该反应混合物在室温下搅拌3天。该灰黄色溶液浓缩得到油状残液，与酯研磨。抽滤收集固体并在真空下干燥。分离出3，3-二甲基-哌啶-4-酮，使用其三氟乙酸盐。1H-NMR(J6-DMSO，300MHz)δ3.44-3.33(m，4H)，2.63-2.57(m，2H)，1.11(s，6H).
[5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-吗啉-4-基]-乙酸(100毫克，0.24毫摩尔)，3，3-二甲基-哌啶-4-酮三氟乙酸盐(116毫克，0.48毫摩尔)和双异丙基乙基氨(62毫克，85μL)溶解于嘧啶(3毫升)，搅拌10分钟。然后向该反应混合物加入EDC(92毫克，0.48毫摩尔)，将该溶液在室温下搅拌4天。加入3毫升水，停止的反应物浓缩。将该混合物分散入乙酸乙酯(50毫升)和1M的碳酸钠水溶液(50毫升)中。再用50毫升乙酸乙酯萃取水层，合并萃取液。该萃取液用水和溴洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。用硅胶色谱(二氯甲烷和甲醇)纯化，得到纯的4-[2-(3，3-二甲基-4-氧-哌啶-1-基)-2氧-乙基]-6，6-二甲基-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵(91毫克，73％)黄色泡沫状物。向该自由碱的乙醇溶液加入2当量的HCL的到二盐酸盐。浓缩，与酯研磨后得到黄色可形状可变的粉末状盐。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ10.67(s，1H)，10.37(d，1H)，8.93(s，1H)，8.41(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.82(d，1H)，7.71(d，1H)，4.07-3.92(m，3H)，3.83-3.89(m，6H)，2.79-2.68(m，1H)，2.62-2.40(m，3H)，1.41-1.36(m，3H)，1.27-1.22(m，3H)，1.18-1.13(m，3H)，1.07-0.99(m，3H).MS(NH4OAc标准条件，ES+)e/z＝526(M+H)+.DAD Rf＝1.79min.
实施例81：6，6-二甲基-4-(2-氧-2-吡咯-1-基-乙基)-吗啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-铵
按照方法C，E，F的路线，由6-氯-4-甲基--9H-β-咔啉-8-基氨(中间体54)和吡咯制备预期化合物。1H-NMR(300MHz，MeOD-d4)δ9.17(s，1)8.39(s，1)8.26(d，1)8.17(d，1)4.74-4.52(m，3)4.47-4.30(m，1)3.80-3.52(m，3)3.48-3.34(m，4)3.01(s，3)1.76-1.55(m，4)1.50(s，3)1.43(s，3).NH4OAc标准条件ELSD Rf＝2.01min.M+H＝498.
应该可以理解的是，上面所例举的本发明的化合物，尤其是表3和表4的化合物可以按照前述描述的方法制备。
特定实施例的试验数据列举于下面的表5中。
表5：实施例化合物的LCMS数据：
  Compound Number   LCMS M+1 values(unless otherwise noted)
  64   470
  107   556
  72   472
  108   582
  109   542
  110   498
  111   582
  112   570
  113   520
  66   486
  100   514
  71   500
  114   514
  115   557
  116   534
  117   513
  118   499
  119   514
  120   514
  121   541
  122   532
  123   599
  76   514
  124   500
  125   556
  126   500
  127   599
  77   514
  74   514
  128   498
  129   571
  130   486
  131   571
  70   514
  65   484
  73   499
  132   506
  133   585
  67   474
  134   499
  135   499
  136   516
  137   523
  138   552
  139   555
  140   494
  141   541
  142   502
  143   541
  144   541
  145   528
  146   485
  147   581
  148   552
  149   524
  150   500
  151   577
  152   542
  153   527
  154   497
  102   520
  155   500
  156   512
  157   514
  158   583
  159   577
  79   542
  160   493
  161   514
  83   528
  162   541
  163   544
  164   513
  165   617
  166   532
  167   472
  168   496
  78   498
  169   514
  170   541
  171   553
  80   526
  172   527
  173   499
  174   501
  175   526
  176   416
  177   512
  178   560
  179   488
  180   510
  181   512
  182   555
  183   528
  184   532
  185   618
  186   535
  187   555
  82   486
  75   542
  188   534
  189   523(M-1)
  95   460
  190   513
  191   576
  192   500
  193   614
  194   568
  195   568
  99   512
  196   542
  197   592
  198   555
  199   566
  200   605
  201   513
  86   498
  202   490
  90   502
  89   504
  88   500
  81   484
  87   498
  91   500
  203   500
  93   472
  92   458
  94   444
  97   527
  204   531
  69   507
  205   507
  206   507
  68   493
生物实验
本发明的化合物是有效的IκB激酶的抑制子，因此，可用于治疗由该激酶的活性引起或者恶化的疾病。本发明式I化合物体内或者体外的对IκB激酶活性的抑制作用可用本领域已知的步骤检测确定。本发明化合物与IκB激酶潜在的关系可由IC50(nM)评估，该数值是提供对IκB激酶50％的抑制作用时所需的本发明化合物的浓度(nM)。
以下是可用于评估或选择能调节IKK的化合物的例子
测量IκB激酶抑制作用的评估
体外评估待测药物制剂对IκB激酶复合体的抑制活性可采用IκB Ser32和Ser36(Swiss P或t Accession No.P25963，SwissInstitute of Bioinf或matics，Geneva，Switzerland)和检测磷酸化的产物的试剂，例如，仅粘合于该多肽的磷酸化形式的特定的抗体，可以是单克隆或多克隆(例如，市场上可获得的anti-phospho-serine32IκB抗体)。在检测anti-phospho-serine32IκB抗体的磷酸化产品的一个例子中，一旦antibody-phospho-polypeptide复合体形成，该复合体可被很多分析方法测得(例如，放射性，冷光，荧光或吸收光谱)。使用DELFIA(Dissociation Enhancement Lanthanide Flu或escenceImmunoassay)法(time-resolved flu或ometry，Perkin Elmer Lifeand Analytical Sciences Inc.，Boston，MA)，该复合物可被固定于一个生物素-粘合盘(例如，Neutravidin覆盖的盘)并被共轭于Europium的第二抗体检测，或者固定于一个抗体-粘合盘(例如，蛋白质-A覆盖的盘)并被共轭于铕(例如Streptavidin-Europium)的生物素-粘合蛋白检测。活性水平可以与合成的与培养基多肽对应的磷酸化形式的标准曲线对照。以下详述如何准备完成本评估的材料。
IκB激酶复合体的分离
将10毫升Hela S3细胞-提取物S100 fraction(Lee et al.(1997)Cell88：213-222)用40毫升PH7.5的50mM HEPES。然后加入40％硫酸铵，在冰上培养30分钟。析出的颗粒再次溶于5毫升SEC缓冲溶液中(50mM HEPES PH7.5 1mM DTT，0.5mM EDTA 10mM 2-甘油磷酸)在20,000xg条件下离心分离15分钟使溶液澄清，用0.22μm的过滤单元过滤。在4摄氏度下，将样品置于320毫升的SUPEROSE-6硅胶过滤器FPLC柱(Amersham BioscienceAB，Uppsala，Sweden)用2毫升/分钟流速SEC缓冲液保持平衡。将片断范围670-kDa分子量的标记冷却以活化。活化用100nM的MEKK1Δ培养的激酶库。(Lee et al(1997)Cell 88：213-222)，250μM MgATP，10mM MgCl2，5mM DTT，10mM 2-甘油磷酸，2.5μM Microcystin-LR，f或45minutes at 37℃.，将该激活的酶储存在零下80摄氏度以后使用。
IκB激酶磷-转移酶活性的测量
在带有96个小坑的试验盘上的每个小坑内，化合物溶于5μL 20％的DMSO中的各种浓度的溶液，在25摄氏度下，以按1∶25化验缓冲液(50mM HEPES PH7.5 1mM DTT，10mM氯化镁10mM 2-甘油磷酸，2μM微胱氨酸-LR，0.1％BovineSerum  Albumin)稀释的40μL活化的酶，预培养30分钟。将5μL缩氨酸培养基(biotin-(CH2)6-DRHDSGLD(phogosphoS)MKD-CONH2)at 200μM+500μM ATP加入每一个小坑内，培养1小时，然后用50μL 50mM的HEPES PH7.5，0.1％BSA，100mM EDTA终止。将5μL已被终止反应的激酶转移入包含90μL 2μg/ml anti-phospho_IκB S32/S36(Cell SignalingTechnologies Beverly，MA，USA)抗体蛋白质A盘(PierceBiotechnology，Inc.，Rockf或d，IL，USA)。样品在摇晃条件下培育2小时。用PBS+0.05％Tween20洗涤，链菌素螯合铕(Perkin ElmerLife and Analytical Science，Boston，MA，USA)加入每一个样品中。在Wallac Vict或plate reader(Perkin Elmer Life and AnalyticalScience，Boston，MA，USA)下，330nM的刺激下可读出，在615nM下消失。由于之前的评估数据显示与酶浓度和测试的酶的稀释时间线性相关，铕信号的水平用以测定特定药学试剂的抑制活性。
本发明的化合物是IKK复合物的活性抑制子。可以预期的是，本发明的化合物可以在多种程度上显示出IκB激酶抑制子活性。以下的测试程序例如在试管中和基于细胞的测试，本发明化合物的IκB激酶抑制的平均IC50值一般约为10微摩尔，特别地，低于约1.0微摩尔，更特别的低于约纳摩尔。与IKK-1相反，本发明的化合物同样可选择地抑制IKK-2。
细胞测试
多发骨髓瘤(MM)细胞株和源自患者自身的MM细胞隔离
RPMI8226和U266人体MM细胞得自于American TypeCulture Collection(Manassas，VA)。所有的细胞株都在RPMI-1640中培养，该RPMI-1640包含10％小牛血清(FBS，Sigma-Aldrich Co.，St.Louis，MO)，2mM L-谷氨酸盐，100U/mL盘尼西林(Pen)和100μg/ml链霉素(Strep)(GIBCO牌细胞培养液得自Invitrogen Life Technologies，Carlsbad，CA)源自患者自身的MM细胞使用ROSETTESEP(B cell enrichment kit)分离系统(StemCell Technologies，Vancouver，Canada)由患者的骨髓(BM)中抽取。纯化的MM细胞由使用PE-conjugated anti-CD138(BDBiosciences，Bedf或d，MA)的流体血细胞计数器确定
骨髓基质细胞培养
骨髓(BM)样本来自带有MM的患者。通过Ficoll-Hipaque密度沉降分离的单克隆细胞(MNCS)用于建立长期BM培养液如前面描述的(Uchiyama et al，Blood 1993，82：3712-3720)用包含0.25％胰岛素和0.02％EDTA的Hank’s Buffered Saline Solution(HBSS)采集细胞，洗涤并通过离心分离收集。
通过测量DNA-合成率的细胞增殖
按照前面所述的测量细胞增殖(Hideshima et al，Blood96：2943(2000)).MM细胞(3×104/坑)在96-坑的盘中(C或ning Life Science，C或ning，NY)在介质或者本发明的IKK抑制子存在的条件下在37摄氏度条件下培养48小时。DNA-合成通过[3H]-胸腺嘧啶脱氧核苷([3H]-TDR，New England Nucleardivision of Perkin Elmer Life and Analytical Science，Boston，MA)引进分裂的细胞中。在这48小时的最后8小时，用[3H]-TDR(0.5μCi/well)。所有的实验全都作三份。
MTT细胞生存能力测试
本发明化合物对MM生长的抑制作用通过检测黄色四唑MTT(3-(4，5-二甲基噻唑基-2)-2，5-二苯基四唑溴)的减少来测定(J.Immunol.Methods 174：311-320，1994)来自48小时培养基的细胞用10μL 5μg/ml的MTT加至每个细胞，在该细胞48小时培养的最后四小时。然后加入100μL包含0.04N HCL的异丙醇。使用分光光度计(Molecular Devices Crop.，Sunnyvale CA)在570nm测量
NF-κB活性电泳迁移率检测
电泳迁移率分析在以前已经有所描述(Hideshima et alOncogene 2001，20：4519).简要地，MM细胞用本发明的IKK抑制子(10μM 90分钟)预处理，然后用TNF-α(5ng/ml)刺激10至20分钟。这些细胞再悬浮于400μL低渗溶解缓冲液中(20mM HEPES，pH7.9，10mM KCl，1mM EDTA，0.2％Triton X-100，1mMNa3VO4，5mM NaF，1mM PMSF，5μg/mL leupeptin，5μg/mL aprotinin)，在冰浴中放置20分钟。在4摄氏度离心分离后(14000g，5分钟)，该核团块(nuclear pellet)用100μL低渗溶解缓冲液(20mM HEPES，pH 7.9，400mM NaCl，1mM EDTA，1mM Na3VO4，5mM NaF，1mMPMSF，5μg/mL leupeptin，5μg/mL aprotinin)放置于冰上萃取20分钟。在4摄氏度离心分离后(14000g，5分钟)，浮在表面的核萃取液被收集。双链的NF-κB寡核苷酸探针(5‘GGGGAZTTTCCC-3’，Santa Cruz Biotechnology Inc.，Santa Cruz CA)以[32P]ATP结尾[(32P]ATP(50μCi at 222TBq/mM；New England Nuclear division of PerkinElmer Life and Analytical Sciences，Boston，MA)。包含1ng寡核苷酸和5μg核蛋白的粘合反应在室温下进行，持续20分钟，在总体积为l0μL的粘合缓冲液中(10mM Tris-HCl，pH7.5，50mM NaCl，1mMMgCl2，0.5mM EDTA，0.5mM DTT，4％glycerol(V/V)，和0.5μg poly(dl-dC)(Amersham Biosciences AB，Uppsala，Sweden)。为了超级迁移分析的需要，在反应混合物5分钟之前，再加入放射标记探针加入后立即，加入1μg anti-p65 NF-κB Ab。将样品置于4％聚丙烯酰胺硅胶上，转移至Whatman纸上(Whatman International，Maidstone，U.K)并通过自动放射线检测。
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞增殖检测
ABC-like(LY3和LY10)和GCB-like(LY7和LY19)DLBCL细胞株(Alizadeh et al(2000)Nature 403：503-511；Davis et al.(2001)J.Exp.Med.194：1861-1874)保持于生长介质之中(GM，Iscove’s DMEM+10％FBS)每周继代细胞两次。在增殖检测之前，这些细胞在Iscove’s DMEM介质+0.5％FBS中置放整夜。在检测当天，使用Trypan Blue着色以查清这些细胞。对于LY3和LY10细胞，在96-坑的盘子中，每个小坑中放置5000个GM中的细胞。LY7和LY19放置10000个。先将IKK抑制子溶解于DMSO中，然后在GM中稀释，最终浓度达到80μM-0.01μM。每一种浓度作三份样品。用标准WST-1细胞生存能力检测(Roche Applied Science，Indianapolis)确定细胞生存能力。
人体外周单核细胞(PBMC)细胞激素释放检测
人体PBMC从正常供体取得纯化。在PBS洗涤之后，PBMC再悬浮于AIM-V介质中。本发明的系列稀释的IKK抑制子于100％DMSO中，将1μl该液体加入该96-坑的盘子的底部，并且与每个坑中的180μl AIM-V中的4.5×105PBMC混合。在37摄氏度以抑制子预处理PBMC40分钟，用20μl LPS(100ng/ml)或anti-CD3(0.25μg/ml)和anti-CD28(0.25μg/ml)(Pharmingendivision of BD Biosciences，Bedf或d，MA)在37摄氏度下刺激该细胞5分钟.收集上清液并以标准可获得的ELISA工具评估IL-1β或TNF-α释放。
人体软骨细胞金属蛋白酶(MMPs)释放检测
人体软骨细胞株SW1353(ATCC，Manassas，VA)在10％小牛血清中培养(Hyclone，Logan，UT)，2mM L-谷氨酸盐(GIBCO牌细胞培养物，得自Invitrogen Life Technologies，Carlsbad，CA)和l％Pen/Strep(GIBCO)。种植于96-坑的聚-D-赖氨酸盘中(BDBIOCOAT，BLACK/CLEAR bottom BD Bioscience，Bedf或d，MA).将1μl系列稀释的IKK抑制子，加入该96-坑的盘子的每个坑的底部，并且与每个坑中的180μl的4.5×105软骨细胞混合。在37摄氏度下将该细胞以化合物预处理后，用20μlIL-1β刺激该细胞24小时。收集上清液并以标准可获得的ELISA工具评估MMPs释放。
人体纤维样滑膜细胞(HFLS)检测
分离自RA滑膜细胞的HFLS来自于外科结缔组织由CellApplications Inc.(San Diego，CA).本发明的IKK抑制子被测试他们对TNF-或IL-1β-引发的IL-6或IL-8释放的阻碍能力。细胞培养条件和检测方法描述于Aupperle et al.journal ofImmunology，163：427-433。
来自人体勒带血液肥大细胞检测
人体勒带血液来自Cambrex(Walkersville，MD)。肥大细胞被分离并在一个近似Hsieh et al.，J.Exp.Med.，193：123-133(2001)中描述的环境下培养。本发明的IKK抑制子用可获得的ELISA工具被测试他们对IgE-或LPS-引发的TNFα释放的阻碍能力。
蚀骨细胞分化和功能检测
人体蚀骨细胞前体冷藏形式来自Cambrex(Walkersville，MD)。这些细胞在培养液中按来自制造商的指示分化。测试本发明的IKK抑制子对该分化，骨消融和胶原质降解的阻止能力，这些现象在现有技术中有所描述。(see Khapli，S.M.，Journal of Immunol，171：142-151(2003)；Karsdal，M.A.，J Biol Chem，278：44975-44987(2003)；and Takami，M.，Journal of Immunol，169：1516-1523(2002)).
风湿性关节炎的小鼠模型
本发明的特定化合物被发现在一个或多个小鼠模型中对风湿性关节炎有活性。这样的测试已经有文字上的记载，包括在Conway et al的“Inhibition of Tum或Necrosis Fact或-α(TNF-α)Production and Arthritis in the Rat by GW3333，a DualInhibition of TNF-converting Enzyme and MatrixMetalloproteinases”，J.Pharmacol.Exp.Ther.298(3)，900-908(2001)中描述的标准小鼠LPS模型；一个小鼠关节炎模型记载于Pharmacological Methods in the Control of Inflammation(1989)p363-380“Rat Adjuvant Arthritis：A Model of ChronicInflammation”Barry M.Weichman auth或of book chapter{Alan R.Liss Inc Publisher}；和一个小鼠胶原质引发的关节炎模型描述于Pharmacological Methods in the Control of Inflammation(1989)p395-413“Type II Collagen Induced Arthritis in the Rat”DETrentham and RA Dynesusis-TRentham anth或s of bookchapter{Alan R.Liss Inc Publisher}.同样参见，“Animal Models ofArthritis：Relevance to Human Disease”(1999)by A.Bendele，J.McComb，T.Gould，T.McAbee，G.Sennello，E.Chlipala and M.Guy.Toxicologic Pathology Vol 27(1)134-142.
基于前述所描述的一个或多个小鼠模型，式II-C的化合物被发现明显优于其它环A也是嘧啶环的化合物。同样在这些小鼠模型中，式II-A-a的化合物，尤其是式II-A-aa的化合物，明显优于其它环A也是吗啉环的化合物。
尽管我们讨论本发明的许多实施例，明显的是我们的这些基本的例子可以提供其他实施例，包括使用这些化合物的和本发明的方法。因此，可以理解的是，本发明的保护范围是权利要求所覆盖的范围而不是前面例举的具体的实施例。

Claims (27)

1.式III-A-aa的化合物：
Figure A2005800190140002C1
或其药学上可接受的盐，其中
Q是-CH2-，或-CH(R9)-；
G是-NR4R5或具有被1-4个R10任选取代的3-10元的单环或者双环杂环基；
R1是氢，卤素，C1-2烷基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；
R2是氢，卤素，C1-4脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2卤代烷基；
R3是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2卤代烷基；
R4是氢或被任选取代的C1-6脂肪族烷基；
R5是：
a)被任选取代的芳基，杂芳基，杂环基或碳环基
b)被下述基团任选取代的C1-6脂肪族烷基：
卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，或者被下列基团进一步任选取代的芳基，杂芳基，杂环基或碳环基：C1-6脂肪族烷基，-CF3，卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；
每一个R6b独立地选自氢或C1-6脂肪族烷基；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子连接形成被任选取代的3-6元杂芳基或杂环基；
每一个R7a独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基，或者同一个氮原子上的两个R7a与该氮原子连接形成被任选取代的3-6元杂芳基或杂环基；
每一个R8独立地选自任选取代的C1-4脂肪族烷基；
每一个R8a独立地选自任选取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
R9独立地选自C1-3脂肪族烷基；
每一个R10独立地选自＝O，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者两个R10与其相连的原子共同形成被任选取代的3-8元的芳基、杂芳基或杂环基或碳环基；
每一个R11独立地选自，-CF3，卤素，-OR7a，-CN，-SR8a，-S(O)2R8a，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2，-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a，-N(R7)CO2R7a，-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或被任选取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；并且
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2。
2.式III-A-aa的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，
Q是-CH2-，或-CH(R9)-；
G是-NR4R5或具有被1-4个R10任选取代的3-7元杂环基；
R1是氢，卤素，C1-2烷基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；
R2是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2卤代烷基；
R3是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2卤代烷基；
R4是氢或C1-6脂肪族烷基；
R5是：被下述基团任选取代的C1-6脂肪族烷基：
卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
每一个R6b独立地选自氢或C1-6脂肪族烷基；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子连接形成被任选取代的5-6元杂芳基或杂环基；
R8是选自C1-4脂肪族烷基；
R9是选自C1-3脂肪族烷基；
每一个R10独立地选自＝O，-R11，-T-R11，或-V-T-R11；
每一个R11独立地选自C1-6脂肪族烷基，-CF3，卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；并且
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
3.式III-A-aa的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，
Q是-CH2-，或-CH(R9)-；
G是-NR4R5或具有被1-2个R10任选取代的3-7元杂环基；
R1是氢，卤素，C1-2烷基，C1-2烷基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；
R2是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2卤代烷基；
R3是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2卤代烷基；
R4是氢或C1-6脂肪族烷基；
R5是：被下述基团任选取代的C1-6脂肪族烷基：
卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
每一个R6b独立地选自氢或C1-6脂肪族烷基；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子连接形成被任选取代的5-6元杂芳基或杂环基；
每一个R8对立地是C1-4脂肪族烷基；
R9是C1-3脂肪族烷基；
每一个R10独立地选自＝O，-R11，-T-R11，或-V-T-R11；
每一个R11独立地选自C1-6脂肪族烷基，卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；并且
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
4.如权利要求1，2或3中任何一项的化合物，其中G所代表的杂环基是含氮杂环。
5.如权利要求1，2或3中任何一项的化合物，其中G所代表的杂环基是含氮的氮-连接杂环。
6.如权利要求1所述的化合物，其中：
Q是-CH2-；
G是-NR4R5或具有被1-4个R10任选取代的3-10元的单环或者双环杂环基；
R1是氢，卤素，C1-2烷基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；
R2是氢，卤素，C1-4脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2卤代烷基；
R3是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2卤代烷基；
R4是氢或C1-6脂肪族烷基；
R5是：
a)被任选取代的芳基，杂芳基，杂环基或碳环基
b)被下述基团任选取代的C1-6脂肪族烷基：
卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，或者被下列基团进一步任选取代的芳基，杂芳基，杂环基或碳环基：C1-6脂肪族烷基，-CF3，卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；
每一个R6b独立地选自氢或C1-3脂肪族烷基；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子连接形成被任选取代的3-6元杂芳基或杂环基；
每一个R7a独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基，或者同一个氮原子上的两个R7a与该氮原子连接形成被任选取代的3-6元杂芳基或杂环基；
每一个R8独立地选自任选取代的C1-4脂肪族烷基；
每一个R8a独立地选自任选取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
每一个R10独立地选自＝O，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者两个R10与其相连的原子共同形成被任选取代的3-8元的芳基、杂芳基或杂环基或碳环基；
每一个R11独立地选自，-CF3，卤素，-OR7a，-CN，-SR8a，-S(O)2R8，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2，-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a，-N(R7)CO2R7a，-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或被任选取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；并且
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
7.如权利要求3所述的化合物，其中：
Q是-CH2-；
G是-NR4R5或具有被1-2个R10任选取代的5-6元杂环基；
R1是氢，卤素，C1-2烷基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；
R2是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2卤代烷基；
R3是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2卤代烷基；
R4是氢或C1-6脂肪族烷基；
R5是：被下述基团任选取代的C1-6脂肪族烷基：
卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
每一个R6b独立地选自氢或C1-6脂肪族烷基；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子连接形成被任选取代的5-6元杂芳基或杂环基；
R8是C1-4脂肪族烷基；
每一个R10独立地选自-R11，-T-R11，或-V-T-R11；
每一个R11独立地选自C1-6脂肪族烷基，卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；并且
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
8.如权利要求6所述的化合物，其中：
Q是-CH2-；
G是-NR4R5或具有被1-4个R10任选取代的5-6元的杂环基；
R1是氢，卤素，甲基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；
R2是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基，或C1-2卤代烷基；
R3是氢，卤素，或C1-2脂肪族烷基；
R4是氢或C1-6脂肪族烷基；
R5是：
a)被任选取代的芳基，杂芳基，杂环基或碳环基
b)被下述基团任选取代的C1-6脂肪族烷基：
卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，或者被下列基团进一步任选取代的芳基，
杂芳基，杂环基或碳环基：C1-6脂肪族烷基，-CF3，卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；
R6b是氢或甲基；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子连接形成被任选取代的3-6元杂芳基或杂环基；
每一个R7a独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基，或者同一个氮原子上的两个R7a与该氮原子连接形成被任选取代的3-6元杂芳基或杂环基；
每一个R8独立地选自任选取代的C1-4脂肪族烷基；
每一个R8a独立地选自任选取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
每一个R10独立地选自＝O，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者两个R10与其相连的原子共同形成被任选取代的3-8元的芳基、杂芳基或杂环基或碳环基；
每一个R11独立地选自，-CF3，卤素，-OR7a，-CN，-SR8a，-S(O)2R8a，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2，-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a，-N(R7)CO2R7a，-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或被任选取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；并且
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
9.如权利要求7所述的化合物，其中：
Q是-CH2-；
G是-NR4R5或具有被1-2个R10任选取代的含有1-2个选
自氧或氮的杂原子的5-6元杂环基；
R1是氢，卤素，甲基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；
R2是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基，或C1-2卤代烷基；
R3是氢，卤素，或C1-2脂肪族烷基；
R4是氢或C1-6脂肪族烷基；
R5是被下述基团任选取代的C1-6脂肪族烷基：
卤素-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
R6b是氢或甲基；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子连接形成被任选取代的5-6元杂芳基或杂环基；
R8是C1-4脂肪族烷基；
每一个R10独立地选自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11；
每一个R11独立地选自氢，C1-6脂肪族烷基，卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；并且
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
10.如权利要求8所述的化合物，其中该化合物是(S)-III-A-aa。
11.如权利要求9所述的化合物，其中该化合物是(S)-III-A-aa。
12.如权利要求10所述的化合物，其中：
G是-NR4R5或具有被1-4个R10任选取代的5-6元单环或双环的杂环基；
R1是氢，卤素，或甲基；
R2是氢，卤素，C1-4脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2卤代烷基；
R3是氢；
R4是氢或C1-6脂肪族烷基；
R5是：
a)被任选取代的芳基，杂芳基，杂环基或碳环基
b)被下述基团任选取代的C1-6脂肪族烷基：
卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，或者被下列基团进一步任选取代的芳基，杂芳基，杂环基或碳环基：C1-6脂肪族烷基，-CF3，卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；
R6b是氢或甲基；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子连接形成被任选取代的3-6元杂芳基或杂环基；
每一个R7a独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基，或者同一个氮原子上的两个R7a与该氮原子连接形成被任选取代的3-6元杂芳基或杂环基；
每一个R8独立地选自被任选取代的C1-4脂肪族烷基；
每一个R8a独立地选自被任选取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
每一个R10独立地选自＝O，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者两个R10与其相连的原子共同形成被任选取代的3-8元的芳基、杂芳基或杂环基或碳环基；
每一个R11独立地选自，-CF3，卤素，-OR7a，-CN，-SR8a，-S(O)2R8a，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2，-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a，-N(R7)CO2R7a，-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或被任选取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；并且
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
13.如权利要求11所述的化合物，其中：
G是-NR4R5或具有被1-2个R10任选取代的5-6元杂环基；
R1是氢，卤素或甲基；
R2是氢，卤素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2卤代烷基；
R3是氢；
R4是氢或C1-6脂肪族烷基；
R5是被下述基团任选取代的C1-6脂肪族烷基：
卤素-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
R6b是氢或甲基；
每一个R7独立地选自氢或者被任选取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一个氮原子上的两个R7与该氮原子连接形成被任选取代的5-6元杂芳基或杂环基；
R8是C1-4脂肪族烷基；
每一个R10独立地选自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11；
每一个R11独立地选自，C1-6脂肪族烷基，卤素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
T是直链或者支链C1-4亚烃基；并且
V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
14.如权利要求13所述的化合物，其中G选自被任选取代的嘧啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯烷基，或-NR4R5；R4是氢或C1-6脂肪族烷基；和，R5是C1-6脂肪族烷基，5-6元杂环基，或C1-6羟烷基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中任选取代的哌啶基，哌嗪基，吗啉基，或吡咯烷基是任选取代的N-哌啶基，N-哌嗪基，N-吗啉基，或N-吡咯烷基。
16.如权利要求14所述的化合物，其中：
G被1-2个独立地选自下述的基团未取代或取代：C1-3烷基，HO-烷基，烷氧羰基，单-或双烷基氨基烷基，和HO2C-烷基；
和
R6b是甲基。
17.选自下述的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800190140015C1
Figure A2005800190140021C1
Figure A2005800190140024C1
Figure A2005800190140029C1
18.选自下述的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800190140031C1
Figure A2005800190140032C1
Figure A2005800190140034C1
19.一种药物组合物，其包括权利要求1，2或3的化合物和药学上可接受的载体。
20.治疗患者炎症或者免疫相关的疾病的方法，包括向所述患者提供治疗上有效量的权利要求1，2或3中的化合物。
21.如权利要求20所述的方法，其中的疾病是风湿性关节炎，哮喘，牛皮癣，关节病性银屑病，慢性阻塞性肺部疾病，炎症性肠病，或多发性硬化。
22.如权利要求19所述的方法，其中的疾病是风湿性关节炎，多发性硬化，哮喘，或慢性阻塞性肺部疾病。
23.治疗患者癌症的方法，包括向所述患者施加有效治疗量的权利要求1，2，或3的化合物。
24.如权利要求23所述的方法，其中的癌症是淋巴瘤，多发性骨髓瘤，溶骨性转移癌，头颈癌，肺癌，前列腺癌，胰腺癌。
25.如权利要求22所述的方法，其中的癌症是淋巴瘤。
26.一种抑制患者体内IKK的方法，包括向所述患者施加权利要求1，2，或3的化合物之一。
27.一种抑制生物样品的IKK的方法，包括以权利要求1，2，或3的化合物之一处理所述样品。
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