EA010546B1 - Бета-карболины, применяемые для лечения воспалительных заболеваний - Google Patents

Бета-карболины, применяемые для лечения воспалительных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA010546B1
EA010546B1 EA200601884A EA200601884A EA010546B1 EA 010546 B1 EA010546 B1 EA 010546B1 EA 200601884 A EA200601884 A EA 200601884A EA 200601884 A EA200601884 A EA 200601884A EA 010546 B1 EA010546 B1 EA 010546B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chloro
hydrogen
mmol
aliphatic radical
carbolin
Prior art date
Application number
EA200601884A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601884A1 (ru
Inventor
Майкл Е. Хепперле
Джули Филдз Лиу
Франсуа Соуси
Раман Пракаш
Джереми Д. Литтл
Пол Е. Флеминг
Доминик Рейнольдс
Джеральдина С. Б. Харриман
Original Assignee
Миллениум Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35045213&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA010546(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Миллениум Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Миллениум Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200601884A1 publication Critical patent/EA200601884A1/ru
Publication of EA010546B1 publication Critical patent/EA010546B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Изобретением являются бета-карболиновые соединения формулы III-A-аав которой Q, G, R, R, Rи Rявляются такими, как раскрыто в описании. Эти соединения являются эффективными для лечения таких заболеваний, как воспалительные заболевания и рак.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к бета-карболиновым соединениям, их фармацевтическим композициям и к способам применения композиций для лечения заболевания. Эти соединения особенно полезны для лечения воспалительных заболеваний и рака.
Предпосылки создания изобретения
Транскрипционный (нуклеарный) фактор ΝΤ-кВ является представителем протеинового семейства Ке1 и обычно представляет собой гетеродимер, состоящий из субъединиц р50 и р65. Фактор ΝΤ-кВ структурно присутствует в цитозоле и инактивируется за счет ассоциации с одним из ингибиторов семейства 1кВ. В публикации \УО 95/25533 Ра1отЬе11а и др. указано, что убиквитин-протеазомный маршрут играет существенную роль при регуляции активности ΝΤ-кВ, являясь ответственным за переработку р 105 в р50 и разрушение ингибиторного протеина ΙκΒ-α, в журнале Се11, т. 84, с. 853 (1996) Сйеп и др. указано, что до разрушения ΙκΒ-α подвергается селективному фосфорилированию при сериновых остатках 32 и 36 под действием комплекса множества субъединиц ΙκΒ киназы (ΙΚΚ). Протеин ΙκΒ-α фосфорилируется под действием ΙΚΚ, в котором имеются две каталитических субъединицы, ΙΚΚ-1 (ΙκΒ киназа-α или ΙΚΚ-α) и ΙΚΚ-2 (ΙκΒ киназа-β или ΙΚΚ-β). После фосфорилирования ΙκΒ нацеливают для убиквитинации и разрушения под действием 268 протеазомы, обеспечивая транслокацию фактора ΝΕ-^ в ядро, где он связывается со специфическими последовательностями ДНК в промоторах генов мишени и стимулирует их транскрипцию. Ингибиторы ΙΚΚ могут блокировать фосфорилирование ΙΚΒ и связанные с ним дополнительные эффекты, в том числе связанные с транскрипционными факторами ΝΕ-^.
Протеиновые продукты генов при регулятивном контроле ΝΕ-κΒ включают цитокины, хемокины, молекулы неспецифической адгезии клеток и опосредствованный протеинами клеточный рост и контроль. Важно, что многие из этих провоспалительных протеинов также способны дополнительно стимулировать активацию ИТАВ или аутокринным, или паракринным образом. Кроме того, ИТАВ играет роль в процессе роста нормальных и злокачественных клеток. Более того, ΝΕ-κΒ представляет собой гетеродимерный транскрипционный фактор, который может активировать большое число генов, которые, в частности, кодируют провоспалительные цитокины, такие как Ш-1, Ш-2, ΤΝΕα или Ш-6. Фактор ΝΕ-ι^ присутствует в цитозоле клеток, образующих комплекс с ингибитором ΙκΒ природного происхождения. Стимулирование клеток, например цитокинами, приводит к фосфорилированию и последующему протеолитическому разрушению ΙκΒ. Это протеолитическое разрушение приводит к активации фактора ΝΕ-ι^. который впоследствии мигрирует в ядро клетки и активирует большое число провоспалительных генов.
В патенте и.8. № 4631149 (1986), Ктиейап и др. описаны бета-карболиновые соединения, используемые в качестве противовирусных, антибактериальных и противоопухолевых агентов.
В публикации XVО 01/68648 Кйхе1ег и др. раскрыты бета-карболиновые соединения с ингибирующей активностью ΙκΒ киназы для использования при лечении воспалительных нарушений (например, деформирующий артрит), остеоартрита, астмы, инфаркта миокарда, болезни Альцгеймера, раковых нарушений (усиление действия цитотоксической терапии) и атеросклероза.
Представляется целесообразным разработать новые ΙΚΚ ингибиторы, которые обладают хорошими терапевтическими свойствами, особенно для лечения воспалительных заболеваний и рака.
Подробное описание изобретения
1. Общее описание соединений изобретения
Настоящее изобретение предлагает соединения, которые представляют собой ингибиторы ΙΚΚ-2 и соответственно используются для лечения воспалительных заболеваний и рака. Соединения этого изобретения представлены формулой Ι к1
или их фармацевтически приемлемыми солями, в которых кольцо А выбирают из группы, состоящей из:
(a) пиридинильного или пиримидинильного кольца, которое замещено:
(ί) группой -СН2С(О)-С и одним К6' (или он отсутствует) или (й) 1-2 радикалами К6', и (b) морфолинильного, пиперидинильного, пиперазинильного, пирролидинильного, пиранильного, тетрагидрофуранильного, циклогексильного, циклопентильного или тиоморфолинильного кольца, которое замещено:
- 1 010546 (ί) группами -С(Я9)3, -\У-С или -6, (ίί) 0-4 радикалами Я6Ь и (ΐϊϊ) 0-1 оксогруппой при атоме углерода в кольце или 0-двумя оксогруппами при атоме серы в кольце;
каждый Я6а независимо выбирают из С1-6алифатической группы, галоида, С1-6алкокси- или аминогруппы;
каждый Я6Ь независимо выбирают из С1-3алифатической группы или -Ν(Κ7)2, и два радикала Я65 при одном и том же или при смежных атомах углерода, необязательно взятые вместе с промежуточными атомами углерода, образуют 5-6-членное кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, которые выбирают из Ν, О или 8;
№ означает ^-, -9-С(О)-, -С(Я9)2-С(Я9)(Я12)- или -С(Я9)2-[С(Я9)(Я12)]2-;
представляет собой -С(Я9)2- или -С(Я9)2С(Я9)2-;
представляет собой -ОН, -НЯ4Я5, -Ν(Κ9)ί.ΌΝΚιΚ5. -МЯ7)8О2(СУСД,алифатический радикал), -Н(Я9)СОСР3, -Н(Я9)СО(С1-6алифатический радикал), -Н(Я9)СО(гетероциклический радикал), -Н(Я9)СО(гетероарил), -МИДСО/арил), 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, в котором каждый гетероарил, арил и гетероциклический радикал С необязательно замещен 1-4 радикалами Я10;
Я1 представляет собой водород, галоид, С1-3алифатический радикал, амино-, циано, (С1-3-алкил)1-2 амино-, С1-3алкокси-, -ί,ΌΝΗπ -ННСОСР3, или -ί.Ή2ΝΗ2;
Я2 представляет собой водород, галоид, С1-4алифатический радикал, С1-2алкокси- или С1-2галоидалкил;
Я3 означает водород, галоид, С1-6галоидалкил, гидрокси-, амино-, циано- или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-6алифатического радикала, С1-6алкокси-, (С1-6алкил)1-2амино-, С1-6тиоалкила, морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила;
Я4 означает водород, 3-7-членный гетероциклический радикал или С1-6алифатический радикал;
Я5 представляет собой:
а) водород;
5) необязательно замещенную группу, которую выбирают из арила, гетероарила, гетероциклического радикала, или карбоциклического радикала, или
с) С1-6алифатическую группу, которая необязательно замещена галоидом, -ОЯ7, -ΟΝ, -8Я8, -8(О)2Я8, -С(О)Я7, -СО2Я7, -Ν(Ε7)2, -С(О)Н(Я7)2, -Н(Я7)С(О)Я7, -Н(Я7)СО2Я8, -С2Н(Я7)2, -НЯ78О2Я7, -№(Я7)С(О^(Я7)2, или арилом, гетероарилом, гетероциклическим радикалом, или карбоциклическим радикалом, который необязательно дополнительно замещен С1-6алифатической группой, -СР3, галоидом, -ОЯ7, -СН -8Я8, -8(О)2Я8, -С(О)Я7, -СО2Я7, -№(Я7)2, -С(О)Н(Я7)2, -Н(Я7)С(О)Я7, -Н(Я7)СО2Я8, -8О;\(Я7)2, -\Я 8О;Я , -\(Я )С(О)\(Я )2;
каждый Я7 независимо выбирают из водорода или необязательно замещенной С1-4алифатической группы, или два радикала Я7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют необязательно замещенное 3-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо;
каждый Я7а независимо выбирают из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-4алифатической группы, арила, гетероарила, гетероциклического радикала, или карбоциклического радикала, или два Я7а при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют необязательно замещенное 3-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо;
каждый Я8 независимо представляет собой необязательно замещенную С1-4алифатическую группу;
каждый Я8а независимо представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из С1-4арильного, гетероарильного, гетероциклического радикала или карбоциклического радикала;
каждый Я9 независимо выбирают из водорода или С1-3 алифатической группы;
каждый Я10 независимо выбирают из оксогруппы, -Я11, -Т-Я11 или -У-Т-Я11, или два радикала Я10, взятые вместе с атомом (атомами), с которым они связаны, образуют необязательно замещенное моноциклическое или бициклическое 3-8-членное арильное, гетероарильное, гетероциклическое или карбоциклическое кольцо;
каждый Я11 независимо выбирают из -СР3, галоида, -ОЯ7а, -СН -8Я8а, -8(О)2Я8а, -С(О)Я7а, -СО2Я7а, -Н(Я7а)2, -С(О)Н(Я7а)2, -Н(Я7)С(О)Я7а, -Н(Я7)СО2Я7а, -8О;\(Я7а)2, -Н(Я7)8О2Я7а, -\(Я )С(О)\(Я Д2 или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6алифатического, арильного, гетероарильного, гетероциклического радикала или карбоциклического радикала;
Т представляет собой неразветвленную или разветвленную С1-4алкиленовую цепь;
V представляет собой -О-, -Н(Я7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2, -С(О)-, или -СО2- и
Я12 означает водород или аминокислотную боковую цепь.
В другом варианте воплощения, соединения этого изобретения представлены формулой I
- 2 010546 к1
I или их фармацевтически приемлемыми солями, где кольцо А выбирают из группы, состоящей из:
(a) пиридинильного или пиримидинильного кольца, которое замещено (ί) -СН2С(О)-6 и 0-1 радикалом К6а или (й) 1-2 К6а, и (b) морфолинильного, пиперидинильного, пиперазинильного, пирролидинильного, пиранильного, тетрагидрофуранильного, циклогексильного, циклопентильного или тиоморфолинильного кольца, которое замещено (ί) группами -С(К9)3, -\У-С или -6, (й) 0-4 радикалами К6Ь и (ΐϊϊ) 0-1 оксогруппой при атоме углерода в кольце или 0-2 оксогруппами при атоме серы в кольце; каждый К6а независимо выбирают из С1-6алифатического радикала, галоида, С1-6алкокси- или аминогруппы;
каждый К6Ь независимо выбирают из С1-3алифатического радикала или -Ν(Κ7)2, и два К6Ь при одном и том же или при смежных атомах углерода, необязательно взятые вместе с промежуточными атомами углерода, образуют 5-6-членное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8;
№ представляет собой -О-. -Ц-С(О)-, -С(К9)2-С(К9)(К12)-, или -С(К9)2-[С(К9)(К12)]2-;
О означает -С(К9)2- или -С(К9)2С(К9)2-;
представляет собой -ОН, -ΝΚ4Κ5, -ΝΚ^ΟΟΝΚ4^5, -^К9)8О2(С1-3алифатический радикал), -Ν(Κ9)ίΌί.Έ3. -^К9)СО(С1-6алифатический радикал), -^К9)СО(гетероциклический радикал), -^К9)СО(гетероарил), -^К9)СО(арил), 3-7-членное гетероциклическое кольцо или 5-6-членный гетероарил, где каждая функциональная группа из гетероарила, арила и гетероциклического радикала 6 необязательно замещена 1-3 радикалами К10;
К1 представляет собой водород, галоид, С1-3алифатический радикал, амино-, циано, (С1-3алкил)1-2амино-, С1-3алкокси-, -СОР1Н2, -NНСΟСР3 или -СН2Р1Н2;
К2 означает водород, галоид, С1-3алифатический радикал, -СР3;
К3 представляет собой водород, галоид, С1-6алифатический радикал, С1-6галоидалкил, С1-6алкокси-, гидрокси-, амино-, циано-, или (С1-6алкил)1-2амино-;
К4 означает водород, 3-7-членный гетероциклический радикал или С1-6алифатический радикал;
К5 представляет собой водород, С1-6алифатическую группу или 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, где К5 необязательно замещен галоидом, -ОК7, -ΟΝ, -8К8, -8(ОЦК8, -8|О:Л|К ι, -С(О)К7, -СО2К7, -N(^2, -С(ОМК7Ц, ^(К7)С(О)К7, -^К7)СО2К8 или ^(К7)С(О)^К7)2;
каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4алифатического радикала, или два радикала К7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо;
каждый К8 независимо выбирают из С1-4алифатического радикала;
каждый К9 независимо выбирают из водорода или С1-3алифатического радикала;
каждый К10 независимо выбирают из оксо-, -К11, -Т-К11 или -У-Т-К11;
каждый К11 независимо выбирают из С1-6алифатического радикала, галоида, -8(О)^(К7)2, -ОК7, -ίΝ, -8К8, -8(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -МК7Ь, -С(О)МК7)2, ^(К7)С(О)К7, -\(К )СО;К , или -\(К )С(О)\(К )<
Т представляет собой неразветвленную или разветвленную С1-4алкиленовую цепь;
У представляет собой -О-, -Ν(Β.7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)- или -СО2-; и К12 означает водород или аминокислотную боковую цепь.
2. Соединения и определения
Соединения данного изобретения включают те, которые обобщенно описаны выше и дополнительно проиллюстрированы классами, подклассами и раскрытыми в них фрагментами. В описании будут использованы следующие определения, если не указаны другие. Для целей этого изобретения химические элементы определены в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия СА8, справочник, НапбЬоок οί СйешШгу и Рйуыск, 75ое изд. Кроме того, основные принципы органической химии описаны в книге Огдашс СйешШгу, Тйошак 8огге11, Ишуегайу 8с1еисе Воокк, 8аи5а1йо: 1999 и Магсй'к Абуаисеб Огдашс СйешШгу, 5ое изд., ред. 8шйй, М. В. и Магсй, 1., боПп \Уйеу & 8ои5, Νονν Уогк: 2001.
Термин алифатический, использованный в описании, означает углеводороды Ц-С12 с неразветвленной, разветвленной или циклической цепочкой, которые полностью насыщены или которые содержат
- 3 010546 одно или больше ненасыщенных звеньев, но которые не являются ароматическими углеводородами. Например, подходящие алифатические группы включают замещенные или незамещенные линейные, разветвленные или циклические алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил. Термины алкил, алкокси-, гидроксиалкил, алкоксиалкил и алкоксикарбонил, использованные индивидуально или как часть более крупной функциональной группы, включают в себя как неразветвленные, так и разветвленные цепи, содержащие от одного до двенадцати атомов углерода. Термины алкенил и алкинил, использованные индивидуально или как часть более крупной функциональной группы, включают в себя как неразветвленные, так и разветвленные цепи, содержащие от двух до двенадцати атомов углерода. Термин циклоалкил, использованный индивидуально или как часть более крупной функциональной группы, включает в себя циклические углеводороды С3-С12, которые полностью насыщены или которые содержат одно или больше ненасыщенных звеньев, но которые не являются ароматическими углеводородами.
Термины галоидалкил, галоидалкенил и галоидалкокси означают алкил, алкенил или алкокси, в зависимости от обстоятельств, замещенные одним или несколькими атомами галогена. Термин галоген означает Е, С1, Вг или I.
Термин гетероатом означает азот, кислород или серу и включает любые окисленные формы азота и серы, и кватернизованные формы любого основного азота. Кроме того, термин азот включает замещаемый атом азота гетероциклического кольца. В качестве примера, в насыщенных или частично ненасыщенных кольцах, имеющих 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, азот может означать группу -Ν= (как в 3,4-дигидро-2-пирролиле), -ΝΗ- (как в пирролидиниле) или -ΝΚ - (как в N замещенном пирролидиниле).
Термины карбоцикл, карбоциклический радикал, карбоцикло или карбоциклический, использованные в описании, означают алифатическую кольцевую систему, имеющую от трех до четырнадцати элементов. Термины карбоцикл, карбоциклический радикал, карбоцикло или карбоциклический, являются ли они насыщенными или частично ненасыщенными, также относятся к кольцам, которые необязательно замещены. Термины карбоцикл, карбоциклический радикал, карбоцикло или карбоциклический также включают алифатические кольца, которые конденсированы с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, такими как в декагидронафтиле или тетрагидронафтиле, где радикал или место присоединения находятся в алифатическом кольце. В охват терминов карбоцикл, карбоциклический радикал, карбоцикло или карбоциклический также включены мостиковые циклические системы.
Термин арил, использованный индивидуально или как часть более крупной функциональной группы, как в аралкиле, аралкокси- или арилоксиалкиле, относится к ароматическим кольцевым группам, имеющим от 5 до 14 атомов, таким как фенил, бензил, фенетил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил. Термин арил также относится к кольцам, которые необязательно замещены. Термин арил может использоваться попеременно с термином арильное кольцо. Кроме того, арил включает в себя конденсированные полициклические ароматические кольцевые системы, в которых ароматические кольца конденсированы с одним или несколькими кольцами. Примеры включают 1-нафтил, 2-нафтил, 1антрацил и 2-антрацил. Кроме того, в объем термина арил, который используется в описании, входит группа, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими неароматическими кольцами, такими как в инданиле, фенантридиниле или тетрагидронафтиле, где радикал или место его присоединения находится в ароматическом кольце.
Термины гетероцикл, гетероциклический радикал или гетероциклический, использованные в описании, включают неароматические кольцевые системы, имеющие от 3 до 14 атомов, предпочтительно от 5 до 10, в которых один или несколько атомов углерода кольца, предпочтительно от 1 до 4, каждый заменен на гетероатом, такой как Ν, О или 8. Примеры гетероциклических колец включают 3-1Нбензимидазол-2-он, (1-замещенный)-2-оксобензимидазол-3-ил, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил, 4-тетрагидропиранил, [1,3]-диоксаланил, [1,3]-дитиоланил, [1,3]-диоксанил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолинил, 3морфолинил, 4-морфолинил, 2-тиоморфолинил, 3-тиоморфолинил, 4-тиоморфолинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3пиперидинил, 4-пиперидинил, 4-тиазолидинил, диазолонил, Ν-замещенный диазолонил, 1фгалимидинил, бензоксанил, бензопирролидинил, бензопиперидинил, бензоксоланил, бензотиоланил и бензотианил. Кроме того, в объем термина гетероциклический радикал или гетероциклический, который используется в описании, входит группа, в которой неароматическое кольцо, содержащее гетероатом, конденсировано с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, такими как в индолиниле, хроманиле, фенантридиниле или тетрагидрохинолиниле, где радикал или место его присоединения находятся в неароматическом кольце, содержащем гетероатом. Мостиковые циклические системы также входят в объем термина гетероциклический радикал или гетероциклический. Термины гетероцикл, гетероциклический радикал или гетероциклический, являются ли они насыщенными или частично ненасыщенными, также относятся к кольцам, которые необязательно замещены.
Термин гетероарил, использованный индивидуально или как часть более крупной функциональ
- 4 010546 ной группы, как в гетероаралкиле или гетероарилалкокси, относится к гетероароматическим кольцевым группам, имеющим от 5 до 14 атомов. Примеры гетероарильных колец включают 2-фуранил, 3фуранил, 3-фуразанил, Ν-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксадиазолил, 5-оксадиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 1пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 1-пиразолил, 2-пиразолил, 3-пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-пиримидил, 3-пиридазинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 5-тетразолил, 2-триазолил, 5-триазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, карбазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензооксазолил, бензимидазолил, изохинолинил, индазолил, изоиндолил, акридинил или бензоизоксазолил. Кроме того, в объем термина гетероарил, который используется в описании, входит группа, в которой гетероатомное кольцо конденсировано с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, где радикал или место его присоединения находится в гетероароматическом кольце. Примеры включают тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[3,4-б]пиримидинил. Термин гетероарил также относится к кольцам, которые необязательно замещены. Термин гетероарил может быть использован попеременно с термином гетероарильное кольцо или термином гетероароматический.
Арильная (в том числе аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и т.п.) или гетероарильная (в том числе гетероаралкил и гетероарилалкокси и т.п.) группа может содержать один или несколько заместителей. Если не оговорено другое, примеры подходящих заместителей при ненасыщенном атоме углерода арильной, гетероарильной, аралкильной или гетероаралкильной группы обычно включают галоид, -1°, -О1°, -81°, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, защищенный гидроксил (такой как ацилокси), фенил (Р11). з амещенный фенил, фенокси (-ОР11). замещенный -О(Рй), -СН2(Рй), замещенный -СН2(Рй), -СН2СН2(Рй), замещенный -СН2СН2(Рй), -ΝΟ2, -ΟΝ, -Ν(1°)2, -ΝΚ.Τ(Ο)Κ°, -ΝΚ.Τ(Ο)Ν(Κ°)2, -Ν1ΤΟ21°, -ΝΚ°ΝΚ.Τ(Ο)Β°, -Ν^Ν^ΟΜΕ^, -ΝΒΟΝΚΤΟ2Κ°, -С(О)С(О)1°, -С(О)СН2С(О)1°, -СО21°, -С(О)1°, -С(ОМК°)2, -ΟΟ(Ο)Ν(Κ°)2, -8(О)2К°, -8Ο2Ν(Β°)2, -8(О)1°, -Ν1°8Ο2Ν(1°)2, -Ν1°8Ο21°, -Ο(=8)Ν(1)2, -С(=ПН)-Н(1°)2, -(СН2)уПНС(О)1°, -(СН2)уПНС(О)СН(У-К°)(В°); где каждый 1° независимо выбирают из водорода, замещенной или незамещенной алифатической группы, незамещенного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила (Рй), замещенного фенила, -О(Рй), замещенной -О(Рй), -СН2(Рй), или замещенной -СН2(Рй) группы, или две независимо встречающихся группы 1°, взятые вместе с находящимися между ними атомами (атомом), образуют необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, которые независимо выбирают из азота, кислорода или серы; у означает 0-6; и V означает группу связки. Если не оговорено другое, примеры заместителей при алифатической группе или фенильном кольце 1° обычно включают амино-, алкиламино-, диалкиламино-, аминокарбонил, галоид, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси-, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галоидалкокси или галоидалкил.
Алифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо могут содержать один или несколько заместителей. Если не оговорено другое, примеры подходящих заместителей при насыщенном атоме углерода алифатической группы или неароматическом гетероциклическом кольце обычно включают перечисленные выше заместители при ненасыщенном атоме углерода арильной или гетероарильной группы и следующие: =О, =8, =ΝΝΉ1*, =ΝΝ(1*)2, =Ν-, =ПЫНС(О)1*, =NNНСΟ2(алкил), =ПЫН8О2(алкил) или =Ν1*, где каждый 1* независимо выбирают из водорода, незамещенной алифатической группы или замещенной алифатической группы. Примеры заместителей при алифатической группе включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоид, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкокси-карбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галоидалкокси или галоидалкил.
Если не оговорено другое, подходящие заместители при атоме азота неароматического гетероциклического кольца обычно включают: -1+, -Ν(1+)2, -С(О)1+, -СО21+, -С(О)С(О)1+, -С(О)СН2С(О)1+, 8О21+, -8Ο2Ν(1+)2, -С(=8)N(1+)2, -С(=ПН)-Н(1+)2 и -Ν1+8Ο21+, где каждый 1' независимо выбирают из водорода, алифатической группы, замещенной алифатической группы, фенила (Рй), замещенного Рй, -О(Рй), замещенного -О(Рй), СН2(Рй), замещенного СН2(Рй), или незамещенного гетероарильного или гетероциклического кольца, или два независимо встречающихся радикала 1+, взятые вместе с находящимися между ними атомами (атомом), образуют необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, которые независимо выбирают из азота, кислорода или серы. Если не оговорено другое, примеры заместителей в алифатической группе или в фенильном кольце обычно включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоид, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкокси-карбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галоидалкокси или галоидалкил.
Как подробно указано выше, в некоторых вариантах, два независимо встречающихся радикала 1° (или 1+, или любая другая переменная группа, аналогично определенная в описании и в формуле изобретения), взятые вместе с находящимися между ними атомами (атомом), образуют необязательно заме
- 5 010546 щенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или полностью ненасыщенное моноциклическое, или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, которые независимо выбирают из азота, кислорода или серы.
Примеры колец, которые образуются, когда два независимо встречающихся радикала К° (или К', или любая другая переменная группа, аналогично определенная в описании и в формуле изобретения), взятые вместе с находящимися между ними атомами (атомом), включают, но не ограничиваются следующими: а) два независимо встречающихся радикала К° (или К'. или любая другая переменная группа, аналогично определенная в описании и в формуле изобретения), которые связаны с одним и тем же атомом и взяты вместе с этим атомом, образуя кольцо, например Ν(Κ°)2, где оба встречающихся К° взяты вместе с атомом азота, чтобы образовались группы пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила или морфолин-4ила; и Ь) два независимо встречающихся радикала К° (или К'. или любая другая переменная группа, аналогично определенная в описании или в формуле изобретения), которые связаны с различными атомами и взяты вместе с обоими этими атомами, чтобы образовалось кольцо, например, где фенильная группа замещена двумя встречающимися группами ОК°
эти две встречающиеся группы К° взяты вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, с образованием конденсированного 6-членного кольца, содержащего кислород:
Можно признать, что может образоваться множество других колец (например, также спиро- и мостиковые кольца), когда два независимо встречающихся радикала К° (или К'. или любая другая переменная группа, аналогично определенная в описании и в формуле изобретения) взяты вместе с находящимися между ними атомами (атомом), и что примеры, подробно рассмотренные выше, не предназначаются для ограничения.
Если не оговорено другое, термин группа связки или связка означает органическую группу, которая соединяет две части соединения. Связки обычно включают в себя атом, такой как кислород или сера, звено, такое как -ΝΗ-, -СН2-, -С(О)-, -ί.'(Ο)ΝΗ-, или цепь атомов, такая как алкилиденовая цепь. Молекулярная масса связки обычно находится в диапазоне приблизительно от 14 до 200, предпочтительно в диапазоне от 14 до 96, с длиной приблизительно до шести атомов. Примеры связок включают насыщенные или ненасыщенные С1-6-алкилиденовые цепи, которые необязательно замещены, и в которых один или два насыщенных атома углерода цепи необязательно замещены группами -С(О)-, -С(О)С(О)-, -СОПИ-, -ΤΌΝΗΝΗ-, -СО2-, -ОС(О)-, -МИСО2-, -О-, -ΝΗΟΟΝΗ-, -ОС(О)^-, -ΝΗΝΗ-, -ΝΗΟ3-, -8-, -8О-, -8Ο2-, -ΝΗ-, -8О2ПИ- или -ПИ8О2-.
Термин алкилиденовая цепь или алкиленовая цепь относится к необязательно замещенной, неразветвленной или разветвленной углеродной цепи, которая может быть полностью насыщенной или имеет одно или несколько ненасыщенных звеньев. Необязательные заместители описаны выше для алифатической группы.
Сочетание заместителей или переменных является допустимым, если такое сочетание приводит к стабильным или химически осуществимым соединениям. Стабильным соединением или химически осу ществимым соединением является такое, химическая структура которого существенно не изменяется при хранении при температуре 40°С или меньше, предпочтительно 25°С или меньше, в отсутствие влаги или других химически реакционноспособных условий, по меньшей мере, в течение недели.
Если не оговорено другое, также подразумевается, что изображенные в описании структуры включают все стереохимические формы структур; т.е. К. и 8 конфигурации для каждого асимметричного центра. Поэтому в объем этого изобретения входят единственные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси соединений согласно изобретению. Если не оговорено другое, также подразумевается, что изображенные в описании структуры включают соединения, которые отличаются наличием только одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие структуры согласно изобретению, за исключением замены атома водорода на дейтерий или тритий, или замены атома углерода на обогащенный изотопами 13С- или 14С-углерод, входят в объем этого изобретения.
3. Описание иллюстративных соединений
В одном варианте соединений формулы I кольцо А выбирают из пиридинильного или пиримидинильного кольца, которое замещено 1-2 группами К.6а. В этом варианте предпочтительное кольцо А включает 3-пиридинильное или 5-пиримидинильное кольцо, как показано ниже на примере соединений формул II-А и 11-В, соответственно.
Таблица 1. Соединения, в которых кольцо А представляет собой пиридил или пиримидинил
- 6 010546
Предпочтительно К6а выбирают из галоида или алифатической группы С1-6, таких как хлор или метил. Когда К6а представляет собой алифатическую группу, такую как метил, подходящим положением для группы К6а является 2-положение пиридинильного кольца или 4-положение пиримидинильного кольца, как показано выше в формуле ΙΙ-С. Конкретными функциональными группами кольца А являются 2-метил-З-пиридинил и 4-метил-5-пиримидинил. Неожиданно обнаружено, что соединения формулы ΙΙ-С, где К6'1 представляет собой метальную группу, при биологическом испытании являются более активными ингибиторами для ΙΚΚ, чем аналогичные соединения, которые имеют незамещенное пиридиновое кольцо А, как те, что описаны в упомянутой выше заявке РСТ νΟ 01/68648, КЦхс1сг и др.
В некоторых вариантах К1 представляет собой водород, галоид, С1-2алкил, амино, или (С1-2алкил)1-2. Предпочтительными группами К1 являются малые группы, такие как водород, метил, амино и фтор.
Предпочтительные группы К2 включают водород и галоид. Хлор является предпочтительной галоидной группой К2.
Предпочтительные группы К3 включают водород, галоид (особенно хлор) и алкокси. Примеры подходящих алкоксигрупп включают С1-4алкоксигруппы, такие как метокси, этокси, пропокси и циклопро пилметокси.
В другом варианте кольцо А выбирают из 5-6-членных неароматических колец, имеющих 0-2 гетероатома в кольце, выбирают из азота, кислорода и серы. Обычно они обозначены как соединения формулы ΙΙΙ. Примеры групп неароматических колец А включают морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, пиранил, тетрагидрофуранил, циклогексил, циклопентил и тиоморфолинил. Предпочти тельно такие неароматические кольца замещены группами:
(1) -С(К9)з или -ν-6, (ίί) 0-4 К6Ь и (ΐϊϊ) 0-1 оксо-группой при атоме углерода кольца или 0-2 оксо-группами при атоме серы в кольце.
Более предпочтительно такие неароматические кольца замещены группами:
(1) -ν-6, (ίί) 0-2 К6Ь и (ΐϊϊ) 0-1 оксогруппой при атоме углерода кольца или 0-2 оксогруппами при атоме серы в кольце.
Предпочтительно С представляет собой группу -НК.4К.5 или 3-7-членный гетероциклический радикал. Предпочтительно С представляет собой -НК.4К.5 или 5-6-членный гетероциклический радикал, где С замещен 1-4 радикалами К10. Более предпочтительно С представляет собой -ΝΒ4Β5 или 5-6-членный гетероциклический радикал, где С замещен 1-2 радикалами К10.
Предпочтительно К4 означает водород, 5-6-членный гетероциклический радикал или С1-6 алифатический радикал, более предпочтительно водород или С1-6 алифатический радикал. Кроме того, К4 может быть С1-6алкоксигруппой.
Предпочтительно К5 означает водород, необязательно замещенный 5-6-членный арил, гетероарил, карбоциклический радикал или гетероциклический радикал, или необязательно замещенный С1-6алифатический радикал, более предпочтительно водород или необязательно замещенный С1-6алифатический радикал. В других предпочтительных вариантах К5 означает водород, 5-6-членный гетероциклический радикал, или С1-6алифатический, более предпочтительно водород или С1-6 алифатический радикал.
В табл. 2 приведены различные соединения формулы ΙΙΙ, где кольцо А является неароматическим кольцом. Для облегчения восприятия в этих соединениях не показаны заместители в неароматических кольцах А, за исключением оксогрупп, в некоторых случаях.
- 7 010546
Таблица 2. Соединения, в которых кольцо А является неароматическим
Когда кольцо А представляет собой неароматическое, шестичленное гетероциклическое кольцо, подходящим положением для заместителей -^-С и -С(В9)3 в кольце А является орто-положение относительно места присоединения бета-карболинового фрагмента. Например, в соединениях ΙΙΙ-А, ΙΙΙ-В, ΙΙΙ-Ό, ΙΙΙ-Н, ΙΙΙ-1 и ΙΙΙ-М предпочтительным положением для присоединения групп -Ψ-С и -С(В9)3 является атом азота в кольце А или положение N-1 в случае соединения ΙΙΙ-Ρ.
Предпочтительно представляет собой группу -Ц-, -Ц-С(О)-, -С(В9)2-С(В9)(В12)- или -С(В9)2[С(В9)(В12)]2-, где В9 представляет собой водород. Более предпочтительно означает -Ц-, -Ц-С(О)- или С(В9)2-С(В9)(В12)-. Радикал В12 означает водород, С1-6алифатический радикал, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный бензил или аминокислотную боковую цепь, особенно боковую цепь природной аминокислоты. Примеры конкретных природных аминокислотных боковых цепей включают боковые цепи аланина, фенилаланина, валина, лейцина, изолейцина, серина, тирозина, аспарагиновой кислоты и глутаминовой кислоты.
В одном варианте представляет собой Ц-С(О)-. В этом варианте предпочтительно О означает группу-СН2- или -СН2-СН2-, более предпочтительно группу -СН2-.
В другом варианте кольцо А замещено 0-2 группами В6Ь. Предпочтительно группа В65 представляет собой метил. Когда кольцо А представляет собой неароматическое шестичленное кольцо, в одном варианте исполнения получают соединения формулы ΙΙΙ, где в кольце А имеются две метальные группы в пара-положении относительно места присоединения бета-карболинового фрагмента. Примером такого
- 8 010546 исполнения является соединение, в котором кольцо А представляет собой 6,6-диметилморфолинильное кольцо. Предпочтительно такие соединения дополнительно замещены группой -Ψ-С, как описано выше.
Когда кольцо А представляет собой морфолинильное кольцо, было установлено, что предпочтительными являются соединения, имеющие 8 стереохимию в положении 3 морфолинового кольца, как показано ниже на примере соединений формулы (8)-111-А.
к1
Λ (5)-Ш-А где η означает 0-4 и К1, К2, К3, ^, С и К65 имеют указанные выше значения. По аналогии, можно ожидать, что 8 стереохимия также является предпочтительной для других соединений формулы III с шестичленным неароматическим кольцом А.
Один вариант соединений формулы I относится к соединениям формулы Ш-А или (8)-Ш-А, где
К1 означает водород, галоид, метил или амино;
К2 представляет собой водород, метил или галоид;
К3 означает водород, галоид, алкокси или (С1-6алифатический радикал)2амино;
кольцо А замещено 0-2 группами К65;
К65 представляет собой С1-3алифатический радикал;
№ означает Ю-, -9-С(О)-, -С(К9)2-С(К9)(К12)-, или -С(К9)2-[С(К9)(К12)]2-;
означает -С(К9)2- или -С(К9)2С(К9)2-;
С означает -ЛК.4К5, -Ы(К9)СОПК4К5, -Ы(К9)8О2(С1-3алифатический радикал), -Ы(К9)СОСЕ3, -Н(К9)СО(С1-6алифатический радикал), -Л(К9)СО(гетероциклический радикал), -Ы(К9)СО(гетероарил), Ы(К9)СО(арил), 3-10-членный моноциклический или бициклический гетероциклический радикал, или 56-членное гетероарильное кольцо, в котором каждый фрагмент гетероарильного, арильного и гетероциклического радикала С необязательно замещен 1-4 группами К10;
К4 означает водород или С1-6алифатический радикал;
К5 означает:
а) водород;
5) необязательно замещенную группу, которую выбирают из арила, гетероарила, гетероциклического радикала или карбоциклического радикала, или
с) С1-6алифатическую группу, которая необязательно замещена галоидом, -ОК7, -ΟΝ, -8К8, -8(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -Н(К7)2, -С(О)Н(К7)2, -Н(К7)С(О)К7, -Н(К7)СО2К8, -8О2Н(К7)2, -НК78О2К7, -Н(К7)С(О)Н(К7)2, или арилом, гетероарилом, гетероциклическим радикалом или карбоциклическим радикалом, который необязательно дополнительно замещен С1-6алифатическим радикалом, -СЕ3, галоидом, -ОК7, -СН -8К8, -8(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -Н(К7Ц, -С(О)Н(К7)2, -\(1ПС(О)К , -УШИ8, -δΟζΝΒ’Ε -:й!К78О2К7, -\(К )С(С))\(1П<
каждый К7 независимо выбирают из водорода или необязательно замещенного С1-4алифатического радикала, или два радикала К7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют необязательно замещенный 3-6-членный гетероарильный или гетероциклический радикал;
каждый К7а независимо выбирают из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-4алифатического, арильного, гетероарильного, гетероциклического радикала, или карбоциклического радикала, или два К7а при одном и том же атоме азота взяты вместе с азотом, образуя необязательно замещенный 3-6-членный гетероарильный или гетероциклический радикал;
каждый К8 независимо необязательно замещен С1-4алифатическим радикалом;
каждый К8а независимо необязательно замещен группой, которую выбирают из С1-4алифатического, арильного, гетероарильного, гетероциклического радикала, или карбоциклического радикала;
К9 представляет собой водород;
каждый К10 независимо выбирают из оксо, -К11, -Т-К11, или -У-Т-К11, или два встречающихся радикала К10, взятые вместе с атомом (атомами), с которым они связаны, образуют необязательно замещенный моноциклический или бициклический 3-8-членный арил, гетероарил, гетероциклический радикал или карбоциклический радикал;
каждый К11 независимо выбирают из -СЕ3, галоида, -ОК7а, -СН -8К8а, -8(О)2К8а, -С(О)К7а, -СО2К7а, N(^2, -С(О)Н(К7а)2,-Н(К7)С(О)К7а,-Н(К7)СО2К7а-8О2Н(К7а)2,-Н(К7)8О2К7а, -\(К )С(О)\(К 'У или необязательно замещенной группы, которую выбирают из С1-С6алифатического радикала, арила, гетероарила,
- 9 010546 гетероциклического радикала или карбоциклического радикала;
Т представляет собой неразветвленную или разветвленную С1-4алкиленовую цепь;
V означает -О-, -Ν(Κ7)-, -8-, -8(0)-, -8(0)2-, -С(О)-, или -Со2-; и
К12 означает водород, С1-6алифатический радикал, замещенный, или незамещенный фенил, или замещенный, или незамещенный бензил.
Другой вариант соединений формулы I относится к соединениям формулы ΙΙΙ-А или (8)-Ш-А, где
К1 представляет собой водород, галоид, метил или амино;
К2 представляет собой водород, метил или галоид;
К3 означает водород, галоид, алкокси или (С1-6алифатический радикал)2амино;
кольцо А замещено 0-2 группами К65;
К65 представляет собой С1-3алифатический радикал;
№ означает -О-. -9-С(0)-, -С(К9)2-С(К9)(К12)-, или -С(К9)2-[С(К9)(К12)]2-;
представляет собой -С(К9)2- или -С(К9)2С(К9)2-;
О означает ^К4К5, ^(К.9)С(0^К4К5, -^К9)802(С1-3алифатический радикал), -^К9)С(0)СГ3, -^К9)С0(С1-6алифатический радикал), и -^К9)СО(гетероциклический радикал;), -^К9)СО(гетероарил), -^К9)С0(арил), 5-6-членный гетероциклический радикал, или 5-6-членный гетероарил, где каждый из фрагментов гетероарильного, арильного и гетероциклического радикала О необязательно замещен 1-3 группами К10;
К4 означает водород или С1-6алифатический радикал;
К5 представляет собой водород или С1-6алифатическую группу, которая необязательно замещена галоидом, -0К7, -ΟΝ, -8К8, -8(0)2К8, -8(0ЖК7)2, -С(0)К7, -С02К7, -Ν^, -С(0МК7у, -N(11 )С(0)К , -^К7)С02К8, или -^К7)С(0^(К7)2;
каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4алифатического радикала, или два радикала К7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членный гетероарильный или гетероциклический радикал;
каждый К8 независимо выбирают из С1-4алифатического радикала;
К9 означает водород;
каждый К10 независимо выбирают из оксо, К11, Т-К11 или ν-Т-К11;
каждый К11 независимо выбирают из С1-6алифатического радикала, галоида, -8(0)^(К7)2, -0К7, -ΟΝ, -8К8, -8(0)2К8, -С(0)К7, -С02К7, -Ν^, -С(0МК7у, ^(К7)С(0)К7, -N(1! )С0;К , или ^(К7)С(0МК7Ь;
Т означает неразветвленную или разветвленную С1-4алкиленовую цепь;
V означает -О-, -Ν(Β7)-, -8-, -8(0)-, -8(0)2-, -С(О)-, или -С02-; и
К12 представляет собой водород, С1-6алифатический радикал, замещенный или незамещенный фенил, или замещенный или незамещенный бензил.
Другой вариант воплощения относится к соединениям формулы ΙΙΙ-А или (8)-ΙΙΙ-Α, в которых
К1 означает водород, метил, фтор или амино;
К2 представляет собой атом хлора;
К3 означает водород или алкокси;
кольцо А замещено -Ψ-0 и 0-2 группами К65;
К65 является метилом;
№ означает -О-, -9-С(0)- или -С(К9)2-С(К9)(К12)-;
О означает -С(К9)2- или -С(К9)2С(К9)2-;
О означает -Ν^Β5, -N(К9)С(Ο)NК4К5, ^(К.9)С(0)СГ3, -^К9)С0(С1-С6-алифатический радикал) и -^К9)СО(гетероциклический радикал), -^К9)С0(гетероарил), 3-10-членный моноциклический или бициклический гетероциклический радикал, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, где каждый фрагмент гетероарила и гетероциклического радикала О необязательно замещен 1-4 группами К10;
К4 представляет собой водород или С1-6алифатический радикал;
К5 означает
а) водород;
5) необязательно замещенную группу, которую выбирают из арила, гетероарила, гетероциклического радикала или карбоциклического радикала, или
с) С1-6алифатическую группу, которая необязательно замещена галоидом, -0К7, -ΟΝ, -8К8, -8(0)2К8, -С(0)К7, -С02К7, -Ν(Η7)2, -С(0МК7)2, -^К7)С(0)К7, ^(К7)С02К8, -80Л'(К К -МК7802К7, -^К7)С(0)^К7)2, или арилом, гетероарилом, гетероциклическим радикалом, или карбоциклическим радикалом, который необязательно дополнительно замещен С1-6алифатическим радикалом, -СЕ3, галоидом, -0К7, -ΟΝ, -8К8, -8(0)2К8, -С(0)К7, -С02К7, -Ν^, -С(0МК7Ь, ^(К7)С(0)К7, ^(К7)С02К8, -80А(К К -ΝΒ 802К , -Ν(Β )ί.’(0)Ν(Ρ )2; каждый К независимо выбирают из водорода или необязательно замещенного С1-4алифатического радикала, или два радикала К7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют необязательно замещенный 3-6-членный гетероарил или гетероциклический радикал;
каждый К7а независимо выбирают из водорода или необязательно замещенной группы, которую
- 10 010546 выбирают из С1-4алифатического радикала, арила, гетероарила, гетероциклического радикала, или карбоциклического радикала, или два К73 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют необязательно замещенный 3-6-членный гетероарил или гетероциклический радикал;
каждый К8 независимо и необязательно замещен С1-4алифатическим радикалом;
каждый К8а независимо и необязательно замещен группой, которую выбирают из С1-4 радикала, арила, гетероарила, гетероциклического радикала или карбоциклического радикала;
К9 означает водород;
каждый К10 независимо выбирают из оксо, -К11,-Т-К11, или -У-Т-К11, или две встречающихся группы К10, взятые вместе с атомом (атомами), с которыми они связаны, образуют необязательно замещенный моноциклический или бициклический 3-8-членный арил, гетероарил, гетероциклический радикал или карбоциклический радикал;
каждый К11 независимо выбирают из -СР3, галоида, -ОК7а, -СЫ, -8К8а, -8(О)2К8а, -С(О)К7а, -СО2К7а, Ы(К7а)2, -С(О)\(К а)2 -Ы(К7)С(О)К7а, -Ы(К7)СО2К7а, -8О2Ы(К7а)2, -Ы(К7)8О2К7а, -\(К )С(О)\(К а)2 или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-С6-алифатического радикала, арила, гетероарила, гетероциклического радикала или карбоциклического радикала;
Т представляет собой неразветвленную или разветвленную С1-4алкиленовую цепь;
V означает -О-, -Ы(К7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)-, или -Со2- и
К12 означает водород, С1-6алифатический радикал, фенил или бензил.
Еще один вариант воплощения относится к соединениям формулы ΙΙΙ-Α или (8)-ΙΙΙ-Α, где
К1 означает водород, метил, фтор или амино;
К2 представляет собой хлор;
К3 означает водород или алкокси;
кольцо А замещено -Ψ-0 и 0-2 группами К65;
К65 является метилом;
означает -Ц-, -Ц-С(О)- или -С(К9)2-С(К9)(К12)-;
О означает -С(К9)2- или -С(К9)2С(К9)2-;
О означает-ЫК4К5, -Ы(К9)С(О)ЫК'1К5. -Ы(К9)С(О)СР3, -Ы(К9)СО(С1-С6-алифатический радикал) и Ы(К9)СО(гетероциклический радикал), -Ы(К9)СО(гетероарил), 5-6-членный гетероциклический радикал или 5-6-членный гетероарил, где каждый фрагмент гетероарила и гетероциклического радикала О необязательно замещен 1-3 группами К10;
К4 означает водород или С1-6алифатический радикал;
К5 означает водород или С1-6алифатический радикал;
каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4алифатического радикала, или два радикала К7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членный гетероарил или гетероциклический радикал;
каждый К8 независимо выбирают из С1-4алифатического радикала;
К9 является водородом;
каждый К10 независимо выбирают из оксо, К11, Т-К11 или У-Т-К11;
каждый К11 независимо выбирают из С1-6алифатического радикала, галоида, -8(О)2Ы(К7)2, -ОК7, -СЫ, -8К8, -8(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -Ы(К7)2, -С(О)Ы(К7)2, -Ы(К7)С(О)К7, -\(К )СО2К или -Ы(К7)С(О)Ы(К7)2;
Т означает неразветвленную или разветвленную С1-4алкиленовую цепь;
V означает -О-, -Ы(К7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)-, или -СО2- и
К12 представляет собой водород, С1-6 радикал, фенил или бензил. Предпочтительные соединения формулы ΙΙΙ-Α являются соединениями формулы (8)-ΙΙΙ-Α'
К1
(5)-Ш-А* где К1, К2, К3, и О имеют указанные выше значения для (8)-ΙΙΙ-Α.
Другой вариант воплощения относится к соединениям формулы ΙΙΙ-А-а:
- 11 010546
или их фармацевтически приемлемым солям, в которых
О представляет собой -СН2-, -СН(К9)- или -С(К9)2-;
С означает -ΝΚ4Κ5, или 3-7-членный гетероциклический радикал, или гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено 1-4 группами К10;
К1 означает водород, галоид,С1-3алифатический радикал, амино, циано, (С1-3алкил)1-2амино, С1-3алкокси, (С1-3алифатический радикал)-С(О)-, (С1-6алифатический радикал)-СО2- или (С1-3алифатический радикал)-С(О)НН-;
К2 означает водород, галоид,С1-3алифатический радикал, С1-3алкокси, С1-3галоидалкокси, или С1-3галоидалкил;
К3 означает водород, галоид, С1-6алифатический радикал, С1-6галоидалкил, С1-6алкокси, гидрокси, амино, циано или (С1-6алкил)1-2амино;
К4 представляет собой водород или С1-6алифатический радикал;
К5 означает:
a) необязательно замещенную группу, которую выбирают из арила, гетероарила, гетероциклического радикала, или карбоциклического радикала, или
b) С1-6алифатическую группу, которая необязательно замещена: галоидом, -ОК7, -ΟΝ, -8К8, -8(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -\(К А -С(ОМК7)2, -Ы(К7)С(О)К7, -\(К )СО;К8. -8О;\(К У. -НК 8О;К . -Ы(К7)С(О)Н(К7)2, или арил, гетероарил, гетероциклический радикал, или карбоциклический радикал, который необязательно дополнительно замещен С1-6алифатическим радикалом, -СЕ3, галоидом, -ОК7, -€Ν, -8К8, -8(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -Ν(Η7)2, -С(О)\(КУ. -Н(К7)С(О)К7, -Н(К7)СО2К8, -8О2Н(К7)2, -НК 8О2К . -Ы(К7)С(О)Н(К7)2;
Кольцо А замещено 0-4 группами К6Ь;
каждую К63 независимо выбирают из С1-6алифатической группы;
каждый К7 независимо выбирают из водорода или необязательно замещенного С1-4алифатического радикала, или два радикала К7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют необязательно замещенный 3-6-членный гетероарил или гетероциклический радикал;
каждый К7а независимо выбирают из водорода или необязательно замещенной группы, которую выбирают из С1-4алифатического радикала, арила, гетероарила, гетероциклического радикала, или карбоциклического радикала, или два К7а при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют необязательно замещенный 3-6-членный гетероарил или гетероциклический радикал;
каждый К8 независимо и необязательно замещен С1-4алифатическим радикалом;
каждый К8а независимо и необязательно замещен группой, которую выбирают из С1-4алифатического радикала, арила, гетероарила, гетероциклического радикала или карбоциклического радикала;
каждый К9 независимо выбирают из С1-3алифатического радикала;
каждый К10 независимо выбирают из оксо, -К11, -Т-К11, или -У-Т-К11, или два встречающихся радикала К10, взятые вместе с атомом (атомами), с которым они связаны, образуют необязательно замещенный моноциклический или бициклический 3-8-членный арил, гетероарил, гетероциклический радикал или карбоциклический радикал;
каждый К11 независимо выбирают из -СЕ3, галоида, -ОК7а, -СН -8К8а, -8(О)2К8а, -С(О)К7а, -СО2К7а, -Ы(К7а)2, -С(О)\(К Д; -Ы(К7)С(О)К7а, -Ы(К7)СО2К7а, -8О2Н(К7а)2, -Ы(К7)8О2К7а, -\(К )С(О)\(К ':у или необязательно замещенной группы, которую выбирают из С1-6алифатического радикала, арила, гетероарила, гетероциклического радикала или карбоциклического радикала;
Т является неразветвленной или разветвленной С1-4алкиленовой цепью и
V означает -О-, -Ы(К7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)-, или -СО2-.
Еще один вариант воплощения относится к соединениям формулы 111-А-а
- 12 010546
или их фармацевтически приемлемым солям, в которых
О означает -СН2-, -СН(В9)- или -С(В9)2-;
С означает -НВ4В5 или 3-7-членный гетероциклический радикал или гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено 1-2 группами В10;
В1 представляет собой водород, галоид, С1-3алифатический радикал, амино, циано, (С1-3алкил)1-2амино, С1-3алкокси, (С1-3алифатический радикал)-С(О)-, (С1-С6-алифатический радикал)-СО2-, или (С1-3алифатический радикал)-С(О)NН-;
В2 означает водород, галоид, С1-3алифатический радикал, С1-3алкокси, С1-С3-галоидалкокси или С1-3галоидалкил;
В3 означает водород, галоид, С1-6алифатический радикал, С|-6,галоидалкил. С1-С6-алкокси, гидрокси-, амино, циано, или (С1-6алкил)1-2амино;
В4 является водородом или С1-6алифатическим радикалом;
В5 означает С1-6алифатическую группу, которая необязательно замещена галоидом, -ОВ7, -СН -8В8, -8(О)2В8, -С(О)В7, -СО2В7, НВ7)2,-С(О)НВ7)2, НВ7)С(О)В7, -Н(В7)СО2В8 или -НВ7)С(О)НВ7)2;
кольцо А замещено 0-4 группами В65;
каждую В65 независимо выбирают из С1-6алифатических групп;
каждый В7 независимо выбирают из водорода или С1-4алифатического радикала, или два радикала В7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членный гетероарил или гетероциклический радикал;
каждый В8 независимо выбирают из С1-4алифатических радикалов;
каждый В9 независимо выбирают из С1-3алифатических радикалов;
каждый В10 независимо выбирают из В11, Т-В11 или У-Т-В11;
каждый В11 независимо выбирают из С1-6алифатического радикала, галоида, -ОВ7, -СН -8В8, -8(О)2В8, -С(О)В7, -СО2В7, -Н(В );-С(О)Н(В )С(О)В , Н(В )СО;В или -Н(В )С(О)Н(В );;
Т является неразветвленной или разветвленной С1-4алкиленовой цепью и
V означает -О-, -НВ7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)- или -СО2-.
Один вариант исполнения относится к соединениям формулы ΙΙΙ-А-а, где
О представляет собой -СН2- или -СН(В9)-;
С означает -НВ4В или 5-6-членный гетероциклический радикал или гетероарил, который необязательно замещен 1-4 группами В10;
В1 является водородом, галоидом, С1-2алкилом, амино или (С1-2алкил)1-2амино;
В2 означает водород, галоид, С1-2алифатический радикал, С1-2алкокси или галоидалкилС1-2;
В3 означает водород, галоид, С1-2алифатический радикал, С1-2алкокси или галоидалкил С1-2;
В4 является водородом или С1-6алифатическим радикалом;
В5 означает:
а) необязательно замещенную группу, выбранную из арила, гетероарила, гетероциклического радикала, или карбоциклического радикала, или
5) С1-6алифатическую группу, которая необязательно замещена: галоидом, -ОВ7, -СН -8В8, -8(О)2В8, -С(О)В7, -СО2В7, -НВ77)2, -С(О)НВ7')2, -Н(В )С(О)В , -НВ7)СО2В8, -8О2Н(В7)2, -НВ 8О2В , -НВ7)С(О)НВ7)2, или арилом, гетероарилом, гетероциклическим радикалом, или карбоциклическим радикалом, который необязательно дополнительно замещен С1-6алифатическим радикалом, -СЕ3, галоидом, -ОВ7, -СН -8В8, -8(О)2В8, -С(О)В7, -СО2В7, -Н(В В -С(О)Н(В ), -Н(В )С(О)В , -Н(В (СО.-В8, -8ОА'(В’)2, -НВ 8О-В , -Н(В )С(О)Н(В В;
кольцо А замещено 0-2 группами В65;
каждый В65 независимо выбирают из С1-3лифатических групп;
каждый В7 независимо выбирают из водорода или необязательно замещенных С1-4алифатических радикалов, или два радикала В7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют необязательно замещенный 3-6-членный гетероарил или гетероциклический радикал;
каждый В7а независимо выбирают из водорода или необязательно замещенных групп, которые выбирают из С1-4алифатического радикала, арила, гетероарила, гетероциклического радикала, или карбоциклического радикала, или два В7а при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют необязательно замещенный 3-6-членный гетероарил или гетероциклический радикал;
каждый В8 независимо и необязательно замещен С1-4алифатическим радикалом; каждый В8а незави
- 13 010546 симо и необязательно замещен группой, которую выбирают из С1-4алифатического радикала, арила, гетероарила, гетероциклического радикала или карбоциклического радикала;
Я9 независимо выбирают из С1-3алифатических радикалов;
каждый Я10 независимо выбирают из оксо, -Я11, -Т-Я11, или -У-Т-Я11, или два встречающихся радикала Я10, взятые вместе с атомом (атомами), с которыми они связаны, образуют необязательно замещенный моноциклический или бициклический 3-8-членный арил, гетероарил, гетероциклический радикал или карбоциклический радикал;
каждый Я независимо выбирают из -СЕ3, галоида, -ОЯ7а, -СЫ, -8Я8а, -8(О)2Я8а, -С(О)Я7а, -СО2Я7а, -Ы(Я7а)2, -С(О)Ы(Я7а)2, -Ы(Я7)С(О)Я7а, -Ы(Я7)СО2Я7а, -8О2Ы(Я7а)2, -Ы(Я7)8О2Я7а, -\(Я )С(О)\(Я а)2 или необязательно замещенной группы, которую выбирают из С1-6алифатического радикала, арила, гетероарила, гетероциклического радикала или карбоциклического радикала;
Т означает неразветвленную или разветвленную С1-4алкиленовую цепь и
У представляет собой -О-, -Ы(Я7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)- или -СО2-.
Другой вариант относится к соединениям формулы ΙΙΙ-Α-а, где
О представляет собой -СН2-, или -СН(Я9)-;
С означает -ЫЯ4Я5 или 5-6-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено 1-2 группами Я10;
Я1 означает водород, галоид, С1-2алкил, амино, или (С1-2алкил)1-2амино;
Я2 означает водород, галоид, С1-2алифатический радикал, С1-2алкокси или С1-С2-галоидалкил;
Я3 означает водород, галоид, С1-2алифатический радикал, С1-2алкокси, или С1-2галоидалкил;
Я4 представляет собой водород или С1-6алифатический радикал;
Я5 является С1-6алифатической группой, которая необязательно замещена галоидом, -ОЯ7, -СЫ, -8Я8, -8(О)2Я8, -С(О)Я7, -СО2Я7, -Ы(Я7)2, -С(О)Ы(Я7)2, -Ы(Я7)С(О)Я7, -Ы(Я )С'О4<8 или -\(Я )С(О)\(Я );;
кольцо А замещено 0-2 группами Я65;
каждую Я65 независимо выбирают из С1-3алифатических групп;
каждый Я7 независимо выбирают из водорода или С1-4алифатического радикала, или два радикала Я7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членный гетероарил или гетероциклический радикал;
Я8 представляет собой С1-4алифатический радикал;
Я9 независимо выбирают из С1-3алифатических радикалов;
каждый Я10 независимо выбирают из Я11, Т-Я11 или У-Т-Я11;
каждый Я11 независимо выбирают из С1-6алифатического радикала, галоида, -ОЯ7, -СЫ, -8Я8, -8(О)2Я8, -С(О)Я7,-СО2Я7, -Ы(Я7)2, -С(О)Ы(Я7)2, -Ы(Я7)С(О)Я7, -Ы(Я7)СО2Я7 или -\(Я )С(О)\(Я7)2;
Т является неразветвленной или разветвленной С1-4алкиленовой цепью и
У означает -О-, -Ы(Я7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)-, или -СО2-.
Другой вариант воплощения относится к соединениям формулы ΙΙΙ-А-а, где
О представляет собой -СН2- или -СН(Я9)-;
С означает -ЫЯ4Я5 или 5-6-членный гетероциклический радикал, имеющий в кольце 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, и который необязательно замещен 1-4 радикалами Я10;
Я1 означает водород, галоид, метил, амино или (С1-2алкил)1-2 амино;
Я2 означает водород, галоид, С1-2алифатический радикал или С1-2галоидалкил;
Я3 представляет собой водород, галоид или С1-2алифатический радикал;
Я4 представляет собой водород или С1-6алифатический радикал;
Я5 означает:
a) необязательно замещенную группу, которую выбирают из арила, гетероарила, гетероциклического радикала, или карбоциклического радикала, или
b) С1-6алифатическую группу, которая необязательно замещена:
галоидом, -ОЯ7, -СЫ, -8Я8, -8(О)2Я8, -С(О)Я7, -СО2Я7, -(Я7)2, -С(О)Ы(Я7)2, -Ы(Я7)С(О)Я7, -Ы(Я7)СО2Я8, -8О2Ы(Я7)2, -ЫЯ78О2Я7, -Ы(Я7)С(О)Ы(Я7)2, или арилом, гетероарилом, гетероциклическим радикалом или карбоциклическим радикалом, который необязательно дополнительно замещен С1-6алифатическим радикалом, -СЕ3, галоидом, -ОЯ7, -Сы, -8Я8, -8(О)2Я8, -С(О)Я7, -СО2Я7, -Ы(Я7)2, -С(О)Ы(Я7)2, -Ы(Я7)С(О)Я7, -Ы(Я7)СО2Я8, -8О2Ы(Я7)2, -ЫЯ78О2Я7, -Ы(Я7)С(О)Ы(Я7)2;
кольцо А замещено 0-2 группами Я6Ь;
каждую Я65 независимо выбирают из С1-3алифатических групп; каждый Я7 независимо выбирают из водорода или необязательно замещенного С1-4алифатического радикала, или два радикала Я7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют необязательно замещенный 3-6-членный гетероарил или гетероциклический радикал;
каждый Я7а независимо выбирают из водорода или необязательно замещенной группы, которую выбирают из С1-4алифатического радикала, арила, гетероарила, гетероциклического радикала, или карбоциклического радикала, или два Я7а при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют необязательно замещенный 3-6-членный гетероарил или гетероциклический радикал;
каждый Я8 независимо и необязательно замещен С1-4алифатическим радикалом;
- 14 010546 каждый К8а независимо и необязательно замещен группой, выбранной из С1_4алифатического радикала, арила, гетероарила, гетероциклического радикала или карбоциклического радикала;
К9 независимо выбирают из С1-3алифатического радикала;
каждый К10 независимо выбирают из оксо, -К11, -Т-К11, или -У-Т-К11, или два встречающихся радикала К10, взятые вместе с атомом (атомами), с которым они связаны, образуют необязательно замещенный моноциклический или бициклический 3-8-членный арил, гетероарил, гетероциклический радикал или карбоциклический радикал;
каждый К11 независимо выбирают из -СЕ3, галоида, -ОК7а, -СЫ, -8К8а, -8(О)2К8а, -С(О)К7а, -СО2К7а, -Ы(К7а)2, -С(О)Ы(К7а)2, -Ы(К7)С(О)К7а, -Ы(К7)СО2К7а, -8О2Ы(К7а)2, -Ы(К7)8О2К7а, -Ν(К )С(О)Ы(К а)2 или необязательно замещенной группы, которую выбирают из С1-6алифатического радикала, арила, гетероариала, гетероциклического радикала или карбоциклического радикала;
Т является неразветвленной или разветвленной С1-4алкиленовой цепью; и
V означает-О-, -Ы(К7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)-, или -СО2-.
Еще один вариант воплощения относится к соединениям формулы ΙΙΙ-А-а, где
О представляет собой -СН2-, или -СН(К9)-;
С означает -ЫК4К5 или 5-6-членный гетероциклический радикал, имеющий в кольце 1-2 гетероатома, выбранные из кислорода или азота, и который необязательно замещен 1-2 радикалами К10;
К1 означает водород, галоид, метил, амино или (С1-2алкил)1-2 амино;
К2 означает водород, галоид, С1-2алифатический радикал или С1-2галоидалкил;
К3 представляет собой водород, галоид или С1-2алифатический радикал;
К4 означает водород или С1-6алифатический радикал;
К5 является С1-6алифатической группой, которая необязательно замещена галоидом, -ОК7, -СЫ,
-8К8, -8(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -Ы(К7)2, С(О)\(К );.-\(К )С(О)К . -\(К )СО;1К или -\(К )С(О)\(К ’)2;
Кольцо А замещено двумя группами К6Ь или не замещено; каждую К65 независимо выбирают из С1-3алифатических групп;
каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4алифатического радикала, или два радикала К7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членный гетероарил или гетероциклический радикал;
каждый К независимо является С1-4алифатическим радикалом; каждый К9 независимо выбирают из С1-3алифатических радикалов; каждый К10 независимо выбирают из К11, Т-К11 или У-Т-К11;
каждый К11 независимо выбирают из С1-6алифатического радикала, галоида, -ОК7, -СЫ, -8К8, -8(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -Ы(К7)2, -С(О)Ы(К7)2, -Ы(К7)С(О)К7, -\(К )СО;К или -Ы(К )С(О)\(К7)2;
Т является неразветвленной или разветвленной С1-4алкиленовой цепью и
V означает -О-, -Ы(К7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)- или -СО2-.
В предпочтительных соединениях формулы ΙΙΙ-Α-а, О означает -СН2-; С выбирают из необязательно замещенного пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила или -ЫК4К5; К4 представляет собой водород или С1-6алифатический радикал; и К5 означает С1-6алифатический радикал, 5-6-членный гетероциклический радикал или С1-6гидроксиалкил. В других предпочтительных соединениях формулы ΙΙΙ-Α-а, О означает -СН2-; С выбирают из необязательно замещенного пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила или -ЫК4К5; К4 представляет собой водород или С1-6алифатический радикал; и К5 означает С1-6алифатический радикал, 5-6-членный гетероциклический радикал, С16гидроксиалкил, аминоалкил или моно- или диалкиламиноалкил. В предпочтительных соединениях формулы ΙΙΙ-Α-а, С является незамещенными или замещенными 1-4 группами, которые независимо выбирают из: С1-3алкиал, -ОН, -СН2ОН, -СОО(С1-4алкила), -СН(СН3)2ОН, =О, Е, -СОЫНСН3, О(С1-С3алкила), СОЫН2, -ЫНСОО(С1-4алкила), СЕ3, -СО\(С· зикил);. -С^С-, -8О2СН3,
-СН2СООН, -ЫН8О2СН3 или фенила. Более предпочтительными являются соединения, в которых С является незамещенным или замещенным 1-2 группами, которые независимо выбирают из группы, состоящей из: С1-3алкила, гидроксиалкила, алкоксикарбонила, моно- или диалкиламинокарбонила и НО2Салкила. Для соединений формулы ΙΙΙ-Α-а, в каждом из указанных выше вариантов, предпочтительной является (8) стереохимия в 3-положении морфолина.
Другой вариант изобретения относится к соединениям формулы ΙΙΙ-Α-аа:
ПЬА-аа или их фармацевтически приемлемым солям, в которых
6.
- 15 010546
О представляет собой -СН2- или -СН(К9)-;
С означает -ΝΚ4Κ5 или 3-10-членный моноциклический или бициклический гетероциклический радикал, который необязательно замещен 1-4 радикалами К10;
К1 означает водород, галоид, С1-2алкил, амино, или (С1-2алкил)1-2амино;
К2 означает водород, галоид, С1-4алифатический радикал, С1-2алкокси или С1-2галоидалкил;
К3 означает водород, галоид, С1-2алифатический радикал, С1-2алкокси или С1-2галоидалкил;
К4 является водородом или необязательно замещенным С1-Сб-алифатическим радикалом;
К5 означает:
a) необязательно замещенную группу, которую выбирают из арила, гетероарила, гетероциклического радикала или карбоциклического радикала, или
b) С1-6алифатическую группу, которая необязательно замещена:
галоидом, -ОК7, -0Ν, -8К8, -8(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -Ν(Ι%, -СЮЛ/и, -\(К )С(О)К , -^К7)СО2К8, -8Θ2Ν(Β.7)2, -№78О2К7,
-^К7)С(О)^К7)2 или арилом, гетероарилом, гетероциклическим радикалом или карбоциклическим радикалом, который необязательно дополнительно замещен С1-6алифатическим радикалом, -СЕ3, галоидом, -ОК7, -ΟΝ, -8К8, -8(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -Ν(Β.7)2, -С(О^(К7)2, \(К )С(О)К . -\(К (СОТ8. -8О;\(К К -№78О2К7, -^К7)С(ОМК7)2;
П6Ь ,,Λ „о Г' ЛЛ~ТТТ,.ЛТТЛ.
каждый К6Ь независимо выбирают из водорода или С1-6алифатического радикала;
каждый К7 независимо выбирают из водорода или необязательно замещенного С1-4алифатического радикала, или два радикала К7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют необязательно замещенный 3-6-членный гетероарил или гетероциклический радикал;
каждую К7а независимо выбирают из водорода или необязательно замещенной группы, которую выбирают из С1-4алифатического радикала, арила, гетероарила, гетероциклического радикала или карбо циклического радикала, или два К7а при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют необязательно замещенный 3-6-членный гетероарил или гетероциклический радикал;
каждый К8 независимо означает необязательно замещенный С1-4алифатический радикал;
каждый К8а независимо означает необязательно замещенную группу, выбранную из С1-4алифатического радикала, арила, гетероарила, гетероциклического радикала или карбоциклического радикала;
К9 независимо выбирают из С1-3алифатических радикалов;
каждый К10 независимо выбирают из =О, К11, Т-К11, или У-Т-К11, или два встречающихся радикала К10, взятые вместе с атомом (атомами), с которым они связаны, образуют необязательно замещенный моноциклический или бициклический 3-8-членный арил, гетероарил, гетероциклический радикал или карбоциклический радикал;
каждый К11 независимо выбирают из -СЕ3, галоида, -ОК7а, -СН -8К8а, -8(О)2К8а, -С(О)К7а, -СО2К7а, -^К7а)2, -СЮ^К7^, -^К^СЩ)^, -Ν^7)^^, 8О2N(К7а)2, ^(К^О^, ^(КДСЮМК^Ь или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6алифатического радикала, арила, гетероарила, гетероциклического радикала или карбоциклического радикала;
Т означает неразветвленную или разветвленную С1-4алкиленовую цепь и
V означает -О, -Ν(Η7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)-, или -СО2-.
Еще один вариант изобретения относится к соединениям формулы 111-А-аа:
Ш-А-аа или их фармацевтически приемлемым солям, в которых
О означает-СН2- или -СН(К9)-;
С означает -ΝΕ4^ или 3-7-членный гетероциклический радикал, который необязательно замещен 1-4 радикалами К10;
К1 означает водород, галоид, С1-2алкил, амино или (С1-2алкил)1-2амино;
К2 означает водород, галоид, С1-2алифатический радикал, С1-2алкокси или С1-С2-галоидалкил;
К3 означает водород, галоид, С1-2алифатический радикал, С1-2алкокси или С1-С2-галоидалкил;
К4 означает водород или С1-6алифатический радикал;
К5 означает С1-6алифатическую группу, которая необязательно замещена галоидом, -ОК7, -СИ -8К8,
-8(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -Ν(Β.7)2, -С(ОМК7)2, ^(КДСЮЖ7, ^(К^СО^8, или ^(КДСЮМК7)^
- 16 010546 каждый В6Ь независимо выбирают из водорода или С1-6алифатического радикала;
каждый В7 независимо выбирают из водорода или С1-4алифатического радикала, или два радикала В7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членный гетероарил или гетероциклический радикал;
В8 означает С1-4алифатический радикал;
В9 означает С1-3алифатический радикал;
каждый В10 независимо выбирают из =О, В11, Т-В11, или У-Т-В11;
каждый В11 независимо выбирают из С1-6алифатического радикала, -СР3, галоида, -ОВ7, -ΟΝ, -8В8, -8(ОЦВ8, -С(О)В7, -СО2В7, -Ν(Β7)2, -С(ОМВ7)2, -Ν(Β )С(О)В .-Ν(Β )СО;В или -Ν(Β )С(О)\'(В )3;
Т означает неразветвленную или разветвленную С1-4алкиленовую цепь и
У означает -О-, -Ν(Β7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)-, или -СО2-.
Еще один вариант изобретения относится к соединениям формулы ΙΙΙ-Α-аа
или их фармацевтически приемлемым солям, в которых:
О означает -СН2-, или -Сн(в9)-;
С означает -ΝΒ4Β5 или 3-7-членный гетероциклический радикал, который необязательно замещен 1-2 радикалами В10;
В1 означает водород, галоид, С1-2алкил, амино, или (С1-2алкил)1-2амино;
В2 означает водород, галоид, С1-2алифатический радикал, С1-2алкокси или С1-С2-галоидалкил;
В3 означает водород, галоид, С1-2алифатический радикал, С1-2алкокси, или С1-С2-галоидалкил;
В4 означает водород или С1-6алифатический радикал;
В5 означает С1-6алифатическую группу, которая необязательно замещена галоидом, -ОВ7, -ΟΝ, -8В8, -8(О)2В8, -С(О)В7, -СО2В7, -Ν(Β7)2, -С(О)^В7)2, ^В7)С(О)В7, -^В7)СО2В8 или -Ν(Β7)€(Θ)Ν(Β7)2;
каждый В6Ь независимо выбирают из водорода или С1-6алифатического радикала;
каждый В7 независимо выбирают из водорода или С1-4алифатического радикала, или два радикала В7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членный гетероарил или гетероциклический радикал;
В8 означает С1-4алифатический радикал;
В9 независимо выбирают из С1-3алифатических радикалов;
каждый В10 независимо выбирают из В11, Т-В11, или У-Т-В11;
каждый В11 независимо выбирают из С1-6алифатического радикала, галоида, -ОВ7, -ΟΝ, -8В8, -8(О)2В8,-С(О)В7, -СО2В7, -Ν(Β7)2, -С(ОМВ7Ь, -^В7)С(О)В7, -Ν(Β )СО;В или
Т означает неразветвленную или разветвленную С1-4алкиленовую цепь; и
У означает-О-, -Ν(Β7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)-, или -СО2-.
Еще один вариант изобретения относится к соединениям формулы ΙΙΙ-Α-аа, в которые
О представляет собой -СН2-;
С означает -ΝΒ4Β5 или 5-6-членный гетероциклический радикал, который необязательно замещен 1-4 радикалами В10;
В1 означает водород, галоид или метил;
В2 означает водород, галоид, С1-4алифатический радикал, С1-2алкокси или С1-2галоидалкил;
В3 представляет собой водород;
В4 означает водород или С1-6алифатический радикал;
В5 означает:
a) необязательно замещенную группу, которую выбирают из арила, гетероарила, гетероциклического радикала, или карбоциклического радикала, или
b) С1-6алифатическую группу, которая необязательно замещена:
галоидом, -ОВ7, -0Ν, -8В8, -8(О)2В8, -С(О)В7, -СО2В7, -Ν(Β7)2, -С(О)МВ7)2, -Ν(Β )С(О)В ^(В7)СО2В8, -8О^(В7)2, -Р1В78О2В7, -^В7)С(О)^В7)2, или арилом, гетероарилом, гетероциклическим радикалом, или карбоциклическим радикалом, который необязательно дополнительно замещен С1-6алифатическим радикалом, -СР3, галоидом, -ОВ7, -СИ -8В8, -8(ОНГ. -С(О)В7, -СО2В7, -Ν(Β7)2, -С(О)МВ7Ь) -Ν(Β )С(О)В . -Ν(Β )СО;1Г. -8О2N(Β7)2, -ΝΒ 8О-В , -^В7)С(О)МВ7У;
каждый В6Ь независимо выбирают из водорода или С1-6алифатического радикала;
кажцый В7 независимо выбирают из водорода, или необязательно замещенного С1-4алифатического
- 17 010546 радикала, или два радикала К7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют необязательно замещенный 3-6-членный гетероарил или гетероциклический радикал;
каждый К7а независимо выбирают из водорода или необязательно замещенной группы, которую выбирают из С1-4алифатического радикала, арила, гетероарила, гетероциклического радикала, или карбоциклического радикала, или два К7а при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют необязательно замещенный 3-6-членный гетероарил или гетероциклический радикал;
каждый К8 независимо означает необязательно замещенный С1-4алифатический радикал;
каждый К8а независимо означает необязательно замещенную группу, которую выбирают из С]4алифатического радикала, арила, гетероарила, гетероциклического радикала или карбоциклического радикала;
каждый К10 независимо выбирают из =0, К11, Т-К11, или У-Т-К11, или два встречающихся радикала К10, взятые вместе с атомом (атомами), с которым они связаны, образуют необязательно замещенный моноциклический или бициклический 3-8-членный арил, гетероарил, гетероциклический радикал, или карбоциклический радикал;
каждый К11 независимо выбирают из -СР3, галоида, -0К7а, -ΟΝ, -8К8а, -8(0)2К8а, -С(0)К7а, -С02К7а, -Ы(К7а)2, -С(0^(К7а)2, ^К7)С(0)К7а, -Ы(К7)С02К7а , -80^(К7а), -Ы(К7)802К7а, -^К7)С(0МК7а)2 или необязательно замещенной группы, которую выбирают из С1-6алифатического радикала, арила, гетероарила, гетероциклического радикала или карбоциклического радикала;
Т означает неразветвленную или разветвленную С1-4алкиленовую цепь и
У означает -0-, -Ν(Ε7)-, -8-, -8(0)-, -δ(0)2-, -С(0)-, или -С02-.
Другой вариант изобретения относится к соединениям формулы ΙΙΙ-Α-аа, в которых
О представляет собой -СН2-;
С означает -ЫК4К5 или 5-6-членный гетероциклический радикал, который необязательно замещен 1-2 группами К10;
К1 представляет собой водород, галоид или метил;
К2 означает водород, галоид, С1-2алифатический радикал, С1-2алкокси или С1-2галоидалкил;
К3 представляет собой водород;
К4 означает водород или С1-6алифатический радикал;
К5 означает С1-6алифатическую группу, которая необязательно замещена галоидом, -0К7, -СН -8К8, -8(0)2К8, -С(0)К7, -С02К7, -\ίΙ%, С(0)\(К ’)2, -\(К )С(0)К , -Н(К7)С02К8, или -\(К )С(0)\(К );;
каждый К6Ь независимо выбирают из водорода или С1-6алифатического радикала;
каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4алифатического радикала, или два радикала К7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членный гетероарил или гетероциклический радикал; К8 представляет собой С1-4алифатический радикал;
каждый К10 независимо выбирают из К11, Т-К11, или У-Т-К11;
каждый К11 независимо выбирают из С1-6алифатического радикала, галоида, -0К7, -СН -8К8, 8(0)2К8, -С(0)К7, -С02К7, -Н(К7)2, -С(0)Н(К7)2, -\(К )С(0)К , -\(К )С02К или -\(К )С(0)\(К )2;
Т означает неразветвленную или разветвленную С1-4алкиленовую цепь и
У означает -О-, -Ν(Ε7)-, -8-, -8(0)-, -8(0)2-, -С(О)-, или -С02-.
Предпочтительными соединениями ΙΙΙ-Α-аа являются соединения, в которых
О представляет собой -СН2-;
С выбирают из необязательно замещенного пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила или -НК4К5;
К1 представляет собой водород, галоид или метил;
К2 означает галоид;
К3 означает водород;
К4 означает водород или С1-6алифатический радикал;
К5 означает С1-6алкокси, С1-6алифатический радикал или С1-6гидроксиалкил;
каждый К6Ь независимо выбирают из водорода или С1-3алифатического радикала.
Предпочтительно каждый К6Ь является водородом или метилом.
В предпочтительных соединениях формулы ΙΙΙ-Α-аа, С означает 3-7-членный азотсодержащий гетероциклический радикал, который необязательно замещен 1-4 радикалами К10. В других предпочтительных вариантах С означает 3-7-членный азотсодержащий гетероциклический радикал, который необязательно замещен 1-2 радикалами К10. В других предпочтительных вариантах 3-7-членный азотсодержащий гетероциклический радикал означает 3-7-членный азотсодержащий Ν-связанный гетероциклический радикал, который необязательно замещен 1-4 радикалами К10. В других предпочтительных вариантах 37-членный азотсодержащий гетероциклический радикал означает 3-7-членный азотсодержащий Νсвязанный гетероциклический радикал, который необязательно замещен 1-2 радикалами К10.
В предпочтительных соединениях формулы ΙΙΙ-Α-аа, С является незамещенным или замещенным 14 группами, которые независимо выбирают из С1-3алкила, -ОН, -СН2ОН, -СОО(С1-4алкила), -СН(СН3)2ОН, =0, Р, -С0МНСН3, 0(С1-3алкила), -ϋΘΝ^, -ЦНС00(С1.4алкила), -СР3, -С0N(С1-залкил)2,
- 18 010546
-С=СН, -8р2СНэ, -СН2СООН, -МН8О2СНэ или фенила. В других предпочтительных вариантах О является незамещенным или замещенным 1-2 группами, которые независимо выбирают из группы, состоящей из С^алкила, гидроксиалкила, алкоксикарбонила, моно- или диалкиламинокарбонила и НО2С-алкила.
Для соединений формулы ΙΙΙ-Α-аа в каждом из указанных выше вариантов предпочтительной является (8) стереохимия в положении-3 кольца А морфолина.
Примеры специфических соединений формулы Ι показаны ниже в табл. 3 и 4. Для соединений в табл. 3 и 4 (и соединений вообще описанных и приведенных в качестве примера в описании) метильная группа может быть конкретно представлена, например, в виде -СН3, -Ме или одной линии (как показано, например, в соединениях 64-207), без атомов водорода.
Таблица 3. Специфические примеры соединений формулы Ι
- 19 010546
- 20 010546
- 21 010546
- 22 010546
- 23 010546
Примеры специфических соединений формулы ΙΙΙ-Α-аа показаны ниже, в табл. 4. Таблица 4. Примеры специфических соединений формулы ΙΙΙ-Α-аа
- 24 010546
- 25 010546
- 26 010546
- 27 010546
- 28 010546
- 29 010546
- 30 010546
- 31 010546
- 32 010546
136 137
Χψα РзСух. ο^ΝΗ Η » ανΡ °νΝΗ Η 0 !>?
138 139
τχίι <^Ν Ο^,ΝΗ Η »νγΊ ° 'χ0 χ “τχο ψ <νίκ Η ΗΥ9
140 141
Ο=*·ΝΗ Η 0 сЛ-Ч ΗΝγ^4 Ο^ΝΗ Η ^ίΓ'ϊ'Χ 0 'χ0
142 143
ΟγΝΗ2 <ΑνΑ^ν ‘γΧ Ο^ΝΗ Η Ό-γ-,Α 0 'χ0 αΌς?Ο Ο^,ΝΗ Η τΥγΛ но-Д О к,0
144 145
Ίχα НМ') °νΝΗ Η ° 5< о “V?® Ζ'Ν'11γΛ4| °νΝΗ ° ъг9
- 33 010546
147
149
151
155
- 34 010546
- 35 010546
- 36 010546
- 37 010546
- 38 010546
- 39 010546
Учитывая активность, ингибирующую ВВ киназу, и другие фармакологические свойства, соединения примеров с номерами 1-30, 39-62 и 64-206 являются предпочтительными. Более предпочтительными являются соединения примеров с номерами 1, 2, 7, 10, 11, 13, 16, 17, 19-27, 39-62, 64-77, 79-180, 182-191, 193-201 и 204-207.
4. Применение, составление рецептуры и прием внутрь фармацевтически приемлемых композиций
Соединения настоящего изобретения могут быть назначены людям или другим млекопитающим с различными способами приема, в том числе оральные формы дозировки и инъекции (внутривенные, внутримышечные, внутрибрюшинные, подкожные и тому подобное). Многочисленные другие формы дозировки, содержащие соединения согласно изобретению, могут быть легко составлены в рецептуру любым специалистом в этой области техники, используя подходящие фармацевтические наполнители (или носители), которые приведены ниже.
Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей (или носителей) и способы получения различных композиций можно найти в справочнике А. Сеппаго (ред.), Кеш1пд1оп: ТНе 8с1епсе и Ргасбсе о£ РНагтасу, 20'1' ЕбШоп, Ырршсой ^1Шат8 & ВаШтоге, ΜΌ (2000), содержание которого используется в данном изобретении как ссылка. Фармацевтически приемлемые наполнители (или носители) включают в себя вкусовые добавки, фармацевтические красители или пигменты, растворители, сорастворители, буферные системы, поверхностно-активные вещества, консерванты, подслащивающие вещества, модификаторы вязкости, наполнители, смазочные материалы, скользящие вещества, дезинтегрирующие агенты, связующие вещества и смолы.
Могут быть использованы традиционные вкусовые добавки, такие как описанные в справочнике Кет1пд1оп'8 Рйагтасеибса1 8с1епсе5, 18ое издание, Маск РиЬБкЫпд Со., стр. 1288-1300 (1990), содержание которого используется в данном изобретении как ссылка. Фармацевтические композиции настоящего изобретения обычно содержат приблизительно от 0 до 2% вкусовых добавок.
Кроме того, могут быть использованы традиционные красители и/или пигменты, такие как описанные в справочнике НапбЬоок о£ Рйагтасеибса1 Ехс1р1еп18, Ьу (Не Атепсап Рйагтасеибса1 А^ошайоп & (Не Рйагтасеибса1 8ос1е1у о£ Сгеа! Вгйаш, стр. 81-90 (1986), содержание которого используется в данном изобретении как ссылка. Фармацевтические композиции согласно изобретению обычно содержат приблизительно от 0 до 2% красителей и/или пигментов.
Фармацевтические композиции согласно изобретению обычно содержат приблизительно от 0,1 до 99,9% растворителя (растворителей). Предпочтительным растворителем является вода. Предпочтительные сорастворители включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобное. Фармацевтические композиции изобретения могут включать приблизительно от 0 до 50% сорастворите
- 40 010546 лей.
Предпочтительные буферные системы включают уксусную, борную, угольную, фосфорную, янтарную, малеиновую, винную, лимонную, уксусную, бензойную, молочную, глицериновую, глюконовую, глутаровую и глутаминовую кислоты и их натриевые, калиевые и аммонийные соли. Особенно предпочтительными буферными агентами являются фосфорная, винная, лимонная и уксусная кислоты и их соли. Обычно фармацевтические композиции согласно изобретению содержат приблизительно от 0 до 5% буферного агента.
Предпочтительные поверхностно-активные вещества включают эфиры полиоксиэтиленсорбита с жирными кислотами, простые моноалкиловые эфиры полиоксиэтилена, сложные и простые моноэфиры сахарозы и ланолина, алкилсульфатные соли и натриевые, калиевые и аммонийные соли жирных кислот. Фармацевтические композици согласно изобретению обычно содержат приблизительно от 0 до 2% поверхностно-активных веществ.
Предпочтительные консерванты включают фенол, алкиловые эфиры пара-гидроксибензойной кислоты, о-фенилфенолбензойной кислоты и их соли, борную кислоту и ее соли, сорбиновую кислоту и ее соли, хлорбутанол, бензиловый спирт, 11итсго5а1. фенилмеркурацетат и нитрат, нитромерсол, хлорид бензалькония, хлорид цетилпиридиния, метилпарабен и пропилпарабен. Особенно предпочтительными консервантами являются соли бензойной кислоты, хлорид цетилпиридиния, метилпарабен и пропилпарабен. Фармацевтические композиции изобретения обычно содержат приблизительно от 0 до 2% консервантов.
Предпочтительные подслащивающие вещества включают сахарозу, глюкозу, сахарин, сорбит, маннит и аспартам. Особенно предпочтительными подслащивающими веществами являются сахароза и сахарин. Фармацевтические композиции согласно изобретению обычно содержат приблизительно от 0 до 5% подслащивающих веществ.
Предпочтительные модификаторы вязкости включают метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, альгинат натрия, карбомер, повидон, смолу акации, гуаровую смолу, ксантановую смолу и трагакант. Особенно предпочтительными модификаторами вязкости являются метилцеллюлоза, карбомер, ксантановая смола, гуаровая смола, повидон. натрийкарбоксиметилцеллюлоза и алюмосиликат магния.
Фармацевтические композиции изобретения обычно содержат приблизительно от 0 до 5% модификатора вязкости.
Предпочтительные наполнители включают лактозу, маннит, сорбит, трикальций фосфат, дикальций фосфат, прессуемый сахар, крахмал, сульфат кальция, декстрин и микрокристаллическую целлюлозу. Фармацевтические композиции согласно изобретению обычно содержат приблизительно от 0 до 75% наполнителей.
Предпочтительные смазочные материалы/скользящие вещества включают стеарат магния, стеариновую кислоту и тальк. Фармацевтические композиции этого изобретения обычно содержат приблизительно от 0 до 7%, предпочтительно приблизительно от 1 до 5% смазочных материалов/скользящих веществ.
Предпочтительные дезинтегрирующие агенты включают в себя крахмал, натрийгликолят крахмала, кросповидон и кроскармелозу натрия и микрокристаллическую целлюлозу. Фармацевтические композиции этого изобретения обычно содержат приблизительно от 0 до 20%, предпочтительно приблизительно от 4 до 15% дезинтегрирующих агентов.
Предпочтительные связующие вещества включают смолу акации, трагакант, гидроксипропилцеллюлозу, предварительно желатинизованный крахмал, желатин, повидон, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, растворы сахара, такого как сахароза и сорбит, и этилцеллюлозу. Фармацевтические композиции изобретения обычно содержат приблизительно от 0 до 12%, предпочтительно приблизительно от 1 до 10% связующего вещества.
Известные специалисту в этой области дополнительные агенты могут сочетаться с соединениями этого изобретения при составлении рецептуры с получением формы однократной дозы. Альтернативно, дополнительные агенты можно назначать млекопитающим отдельно, в виде части множественной формы дозировки.
Для приготовления фармацевтических композиций, содержащих соединения согласно изобретению, инертные, фармацевтически приемлемые наполнители или носители могут быть или твердыми или жидкими. Твердые формы препаратов включают в себя порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатки и свечи. Обычно порошки и таблетки могут включать в себя приблизительно от 5 до 95 мас.% активного компонента. Из уровня техники известны подходящие твердые носители, например карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар и лактоза. Таблетки, порошки, облатки и капсулы могут быть использованы в качестве твердых форм дозировки, подходящих для орального приема внутрь. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способов получения различных композиций можно найти в справочнике Кетшд1ои'8 Рйагтасеийса1 8с1еисе5, 18ое издание, Маск РиЬШЫид Со. (1990).
Жидкие формы препаратов включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Обычно жидкие формы препаратов включают воду и водные растворы пропиленгликоля для парентеральной инъекции
- 41 010546 или добавку подслащивающих веществ и непрозрачные агенты для оральных растворов, суспензий и эмульсий. Кроме того, жидкие формы препаратов могут включать растворы для приема внутрь носа.
Аэрозольные препараты, подходящие для ингаляции, включают растворы и твердые вещества в форме порошков, которые могут сочетаться с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как инертные сжатые газы (например, азот).
Кроме того, в изобретение включены твердые формы препаратов, которые непосредственно перед использованием могут быть переведены в жидкие формы препаратов или для орального, или парентерального приема внутрь. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.
Соединения согласно изобретению также могут быть введены трансдермально. Трансдермальные композиции могут иметь форму кремов, лосьонов, аэрозолей и эмульсий и могут быть введены в трансдермальный пластырь матричного или резервуарного типа, что является традиционным для уровня техники в этой области.
Предпочтительным способом назначения соединений этого изобретения является оральный. Предпочтительно фармацевтический препарат находится в форме порционной упаковки. В такой форме препарат разделяется на порционные упаковки подходящего размера, содержащие подходящее количество активного компонента, например эффективное количество для достижения желаемой цели.
Количество активного компонента (соединения) в порционной упаковке препарата может изменяться или регулироваться приблизительно от 0,01 до 4000 мг, предпочтительно приблизительно от 0,01 до 1,000 мг, более предпочтительно приблизительно от 0,01 до 500 мг и еще более предпочтительно приблизительно от 0,01 до 250 мг, в соответствии с конкретным применением. Обычно рекомендуемый режим суточной дозировки при оральном приеме внутрь может изменяться приблизительно от 0,02 до 2000 мг/день, в отдельных дозах, от 1 до четырех. Для удобства, суммарная дневная дозировка может быть разделена, и ее принимают внутрь по частям в течение дня, сколько потребуется. Обычно фармацевтические композиции согласно изобретению могут приниматься приблизительно от 1 до 5 раз в день или, альтернативно, в виде непрерывной инфузии. Такой прием внутрь может быть использован при хронической или острой терапии. Количество активного компонента, которое может быть объединено с материалами наполнителя или носителя для получения однократной дозы, может изменяться в зависимости от излечиваемого организма и конкретного способа приема внутрь. Типичный препарат обычно может содержать приблизительно от 5 до 95% активного соединения (по массе). Предпочтительно такие препараты могут содержать приблизительно от 20 до 80 мас.% активного соединения.
Фармацевтически приемлемые наполнители или носители, которые применяются в сочетании с соединениями этого изобретения, используются в достаточной концентрации для того, чтобы обеспечить разумное соотношение размера и дозировки. Обычно фармацевтически приемлемые наполнители или носители могут содержать приблизительно от 0,1 до 99,9 мас.% фармацевтических композиций согласно изобретению, предпочтительно приблизительно от 20 до 80 мас.%.
При улучшении состояния пациента может назначаться поддерживающая доза соединения, композиции или сочетания согласно изобретению, если это применимо. В последующем, в зависимости от симптомов, может быть снижена дозировка, или частота приема внутрь, или и то и другое, до уровня, при котором сохраняется улучшенное состояние. Когда симптомы облегчаются до желаемого уровня, лечение следует прекратить. Однако пациентам может потребоваться периодическое лечение в течение длительного периода при любом повторном проявлении симптомов заболевания.
Специфические режимы дозировки и лечения для любого конкретного пациента могут изменяться и будут зависеть от множества факторов, в том числе от активности конкретно используемого соединения, возраста, веса пациента, общего состояния здоровья, пола и диеты пациента, время приема внутрь, степени выведения соединения, специфического сочетания лекарственных препаратов, серьезности и симптомов излечиваемого заболевания, предрасположенности пациента к излечиваемому состоянию и заключения лечащего врача. Определение соответствующего режима дозировки для конкретной ситуации относится к компетенции специалиста в этой области медицины. Количество и частоту приема внутрь соединений изобретения или их фармацевтически приемлемых солей можно регулировать в соответствии с заключением практикующего врача, на основе указанных выше факторов. Специалисту в этой области понятно, что могут потребоваться меньшие или большие дозы, чем те, которые указаны выше.
Понятно, что соединения согласно изобретению обеспечивают эффективное лечение множества заболеваний, симптомов и нарушений, особенно таких, которые по природе являются воспалительными или связанными с иммунитетом, в том числе приемлемое время начала приема внутрь и приемлемый период после приема внутрь. Хотя пища, диета, ранее существовавшее состояние, алкоголь и другие системные состояния могут продлить время задержки воздействия лекарства, согласно изобретению, после их приема внутрь, и подразумевается, что оптимальные дозировки будут приводить к эффективному действию лекарственного препарата в течение приемлемого периода времени.
Термин эффективное количество, использованный в описании, используется для описания количества соединения, композиции, лекарственного препарата или другого активного компонента настоящего изобретения, которое обеспечивает желательный терапевтический эффект, например ингибирование ΙΚΚ-2, и/или лечение, или ослабление тяжести воспалительного заболевания, или нарушения, и/или ле
- 42 010546 чение, или ослабление тяжести рака.
Соединения согласно изобретению могут существовать в сольватированной, а также в несольватированной формах, включая гидратированные формы. Вообще, сольватированные формы с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобные, эквивалентны несольватированным формам для целей этого изобретения.
Соединения согласно изобретению могут образовать фармацевтически приемлемые соли с органическими и неорганическими кислотами. Примеры подходящих кислот для образования соли включают хлористо-водородную, серную, фосфорную, уксусную, лимонную, малоновую, салициловую, яблочную, фумаровую, янтарную, аскорбиновую, малеиновую, метансульфокислоту и другие минеральные и карбоновые кислоты, которые хорошо известны специалисту в этой области. Соли получают путем контактирования форм свободного основания с достаточным количеством желательной кислоты, чтобы соль образовалась традиционным образом. Формы свободного основания могут быть регенерированы путем обработки соли подходящим разбавленным водным раствором основания, таким как разбавленный водный гидроксид натрия, карбонат калия, аммиак или бикарбонат натрия. Формы свободного основания могут немного отличаться от соответствующих им солевых форм по физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в остальном эти соли эквивалентны соответствующим формам свободного основания для целей данного изобретения.
В связи с их фармакологическими свойствами, соединения согласно изобретению являются подходящими для профилактического лечения и терапии заболеваний, нарушений и симптомов, которые включают повышенную активность ΙΚΒ киназы. Они включают, например, воспаление сочленений (например, деформирующий артрит (ΒΑ), ревматоидный спондилит, подагрический артрит, травматический артрит, коревой артрит, псориазный артрит, остеоартрит и другие артритные состояния), острый синовит, туберкулез, атеросклероз, мышечная дегенерация, общее истощение, синдром Рейтера, эндотоксемия, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, подагра, синдром токсического шока, легочные воспалительные заболевания (например, астма, острый респираторный дистресс-синдром, хроническое обструкционное легочное заболевание, силикоз, легочный саркоидоз и тому подобное), резорбционные заболевания костей, реперфузионные поражения, карциноматоз, лейкемия, саркома, неоплазмы лимфатических узлов, кожный карциноматоз, лимфома, апоптоз, реакция «трансплантата против хозяина», гомологичная болезнь (ОУНИ), отторжение аллотрансплантата и проказа.
Кроме того, соединения согласно изобретению могут быть использованы при лечении заболеваний, симптомов и нарушений, связанных с иммунной системой, например инфекций, таких как вирусные инфекции (например, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), цитомегаловирусная инфекция (СМУ), инфлюэнца, аденовирус, вирусы герпесной группы и тому подобное), паразитарные инфекции (например, малярия, такая как церебральная малярия) и дрожжевые, и грибковые инфекции (например, грибковый менингит). Кроме того, соединения изобретения могут быть использованы для лечения лихорадки и мышечной боли, вызванных инфекцией, синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), комплекса, связанного со СПИДом (ΑΡΠ), общей атрофии, вторичной относительно инфекции или злокачественной опухоли, общей атрофии, вторичной относительно СПИДа или рака, келоидных и рубцовых тканевых образований, частичного паралича, диабета и воспалительных кишечных заболеваний (ΙΒΌ) (например, болезнь Крона и язвенный колит). Кроме того, соединения изобретения применяются при лечении заболеваний или поражений мозга, которые вызваны избыточной экспрессией ТЫР-а, таких как рассеянный склероз (М8), ишемическое поражение мозга, например ишемический инсульт (удар) и травма головы. Кроме того, соединения изобретения применяются при лечении псориаза, болезни Альцгеймера, раковых нарушений (усиление действия цитотоксической терапии), инфаркта миокарда, хронических обструктивных легочных заболеваний (СОРИ) и синдрома острого расстройства внешнего дыхания (ΑΒΩ8).
В одном варианте воплощения, соединения этого изобретения применяются для лечения рака, особенно для лечения раковых заболеваний с аномальной высокой активностью ΙΚΚ. Типы рака, которые могут быть вылечены, включают лимфомы, такую как диффузная лимфома больших В-клеток, первичных средостеночных В-клеток и покровных клеток; множественную миелому; остеолитический костный метастаз; рак сквамозных клеток головы и шеи; рак предстательной железы; рак поджелудочной железы и рак немелких легочных клеток. В одном варианте исполнения эти соединения эффективны при лечении ΑΒС лимфомы. При лечении рака соединения могут быть использованы в виде отдельного агента или в комбинации с другими агентами, которые, как известно, могут быть полезны при лечении рака. Примеры таких других агентов включают бортезомиб; капецитибин; гемцитабин; иринотекан; флударабин; 5фторурацил или 5-фторурацил/лейковорин; таксаны, в том числе, например, паклитаксел и доцетаксел; платиновые агенты, в том числе, например, цис-платину, карбоплатину и оксалилплатину; антрациклины, в том числе, например, доксорубицин и стабилизированный липосомный доксорубицин; митоксантрон; дексаметазон; винкристин; этопозид; преднизон; талидомид; герсептин; темозоломид; и алкилирующие агенты, такие как мелфалан, хлорамбуцил, и циклофосфамид.
Соединения формулы (Ι) особенно эффективны при лечении воспалительных и связанных с иммунитетом нарушений и симптомов, более конкретно, воспалительных заболеваний, таких как деформирующий артрит, астма, воспалительные кишечные заболевания, псориаз, хронические обструктивные
- 43 010546 легочные заболевания и рассеянный склероз. Можно признать, что соединения изобретения являются эффективными для лечения заболеваний, нарушений или симптомов, связанных с активностью ΝΡ-кВ, ΤΝΓ-α и других ферментов в направлениях, где ΙΚΚ, как известно, корректирует активность.
Соединения данного изобретения также являются эффективными для лечения сопутствующих костной ткани заболеваний, симптомов или нарушений, при которых существует дефицит или недостаточность костной ткани - или как результат уменьшения формирования новой кости, или в связи с увеличением резорбции кости, или сочетание этих причин. Специфические примеры включают остеопороз, периодонтальные заболевания, остеомиелит, деформирующий артрит, асептическое ослабление суставов и остеолитические поражения (обычно связаны с раком). Известно, что деформирующий артрит, который характеризуется воспалением суставов, также ассоциирован с разрушением хрящей и костей. Более того, сообщалось, что ингибитор ΙΚΚ обеспечивает ингибирование потерь хрящевой и костной массы на мышиной модели артрита, индуцированного коллагеном. См. статью Мсбйуге и др., ΑγΙΙιπΙΕ & ККеитаБкт (2003), 48(9), 2652-2659.
Остеопороз представляет собой широкий термин, используемый для ряда отдельных заболеваний, в которых происходит уменьшение костной массы. Эти заболевания включают первичный остеопороз (например, пост-менопаузальный, старческий остеопороз и ювенильный остеопороз) и вторичный остеопороз. Примеры вторичного остеопороза могут включать те, что связаны с хроническими заболеваниями (например, хроническое заболевание почек, печеночная недостаточность, нарушение всасывания в пищеварительном тракте, хроническая иммобилизация и хронические воспалительные заболевания, которые включают деформирующий артрит, остеоартрит, периодонтальные заболевания и асептическое простетическое ослабление суставов), заболеваниями, связанными с эндокринной дисфункцией (например, диабет, гипетиреоидизм, гиперпаратиреоидизм, недоразвитие половой системы и гипопитуитаризм), симптомы, связанные с лекарственными препаратами и соединениями (например, кортикостероид, гепарин, противосудорожные препараты, спирт и иммунодепрессивные препараты), и гематологические нарушения (например, метастатические заболевания, миелома, лейкемия, болезнь Гоше и малокровие). Известно, что ингибирование или непосредственно ΙκΒ, или косвенно, направления ΝΓ-κΒ, является эффективным при лечении остеопороза и остеоартрита. Смотрите, например, заявки РСТ \УО 2003104219, \УО 2003103658, \УО 2003029242, \УО 2003065972 и \УО 9965495. Соответственно, настоящее изобретение также включает способ лечения или предупреждения потери костной массы у пациентов, которые нуждаются в лечении, заключающийся в назначении пациенту соединения этого изобретения. Кроме того, разработан способ формирования костной ткани у пациента, заключающийся в назначении ему соединения этого изобретения.
В другом варианте воплощения изобретения разработан способ подавления активации зависимой от ΝΓ-κΒ генной экспрессии, связанной с ингибированием каталитической активности ΙΚΚ и/или фосфорилированием ΙκΒ, заключающийся в назначении пациенту, который нуждается в лечении, некоторого количества соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или фармацевтической композиции, которое эффективно подавляет каталитическую активность ΙΚΚ, и/или фосфорилирование ΙκΒ, в результате чего подавляется активация зависимой от ΝΓ-κΒ генной экспрессии.
В одном варианте воплощения изобретения разработан способ лечения воспалительных заболеваний или связанных с иммунитетом физиологических нарушений, симптомов или заболеваний у пациента, который нуждается в таком лечении, заключающийся в назначении пациенту некоторого количества по меньшей мере одного соединения изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или фармацевтической композиции, которые эффективно излечивают воспалительные заболевания или связанные с иммунитетом физиологические нарушения, симптомы или заболевания. Предпочтительно эти воспалительные заболевания, нарушения или симптомы представляют собой деформирующий артрит, астму, псориаз, псориазный артрит, хроническое обструктивное легочное заболевание (СОРЭ), воспалительное заболевание кишечника или рассеянный склероз.
В еще одном варианте изобретения разработан способ лечения кистозного фиброза у пациента, который нуждается в таком лечении, заключающийся в назначении пациенту некоторого количества по меньшей мере одного соединения изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или фармацевтической композиции.
Изобретение включает в себя соединения, имеющие формулу (Ι), способ получения соединения, способ получения фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение согласно изобретению и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, и способ применения одного или нескольких соединений согласно изобретению для лечения множества нарушений, симптомов и заболеваний, особенно тех, которые имеют воспалительный характер или связаны с иммунитетом. Соединения и их фармацевтически приемлемые соли и нейтральные композиции могут быть введены в рецептуру вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями и носителями, и полученную композицию можно вводить ίη νίνο млекопитающим, таким как приматы, например шимпанзе и людям (например, мужчинам и женщинам) и животным (например, собакам, кошкам, коровам,
- 44 010546 лошадям и т.п.), с целью лечения множества нарушений, симптомов и заболеваний. Кроме того, соединения согласно изобретению могут быть использованы для приготовления лекарственного препарата, который применяется для лечения множества нарушений, симптомов и заболеваний.
Хотя одно или несколько соединений изобретения могут быть использованы применительно к монотерапии, с целью лечения нарушений, заболеваний или симптомов, соединения также могут быть использованы в комбинированной терапии, в которой применяемые соединения или композиции согласно изобретению (терапевтический агент) сочетаются с использованием одного или нескольких других терапевтических агентов для лечения тех же и/или других типов нарушений, симптомов и заболеваний. Комбинированная терапия включает прием внутрь терапевтических агентов одновременно или последовательно. В качестве альтернативы, терапевтические агенты могут сочетаться в одной композиции, которая назначается пациенту.
В одном варианте соединения данного изобретения применяются в сочетании с другими терапевтическими агентами, такими как другие ингибиторы ΙΚΚ, другие агенты, эффективные при лечении состояний, связанных с ΝΕ-кВ и ΤΝΕ-α, и агенты, эффективные для лечения других нарушений, симптомов и заболеваний. В частности, агенты, которые вызывают апоптоз, такие как агенты, которые нарушают клеточный цикл или митохондриальную функцию, являются эффективными в сочетании с ингибиторами ΙΚΚ этого изобретения. Примеры агентов для сочетания с ингибиторами ΙΚΚ включают антипролиферативные агенты (например, метотрексат) и агенты, раскрытые в опубликованной заявке № И82003/0022898, с. 14, абзацы [0173-0174], которая включена в данное изобретение как ссылка. В некоторых вариантах соединение согласно изобретению вводится в сочетании с терапевтическим агентом, который выбирают из группы, состоящей из цитотоксических агентов, радиотерапии и иммунотерапии. Не ограничивающие примеры цитотоксических агентов, подходящих для использования в сочетании с ΙΚΚ ингибиторами изобретения, включают капецитибин; гемцитабин; иринотекан; флударабин; 5фторурацил или 5-фторурацил/лейковорин; таксаны, в том числе, например, паклитаксел и доцетаксел; платиновые агенты, в том числе, например, цис-платину, карбоплатину и оксалилплатину; антрациклины, в том числе например, доксорубицин и стабилизированный липосомный доксорубицин; митоксантрон; дексаметазон; винкристин; этопозид; преднизон; талидомид; герсептин; темозоломид; и алкилирующие агенты, такие как мелфалан, хлорамбуцил и циклофосфамид. Ясно, что могут быть использованы другие комбинации, которые находятся в объеме данного изобретения.
Другой аспект этого изобретения относится к ингибированию ΙΚΚ, активности в биологическом образце или у пациента, этот способ заключается в приеме внутрь пациентом, или в контактировании указанного биологического образца с соединением формулы Ι или композицией, содержащей указанное соединение. Термин биологический образец, использованный в описании, обычно включает в себя материалы ίη νίνο, ίη νίίτο и ех νίνο, а также включает, без ограничения, культуры клеток или их экстракты; биопсийный материал, полученный от млекопитающего или его экстрактов; и кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слёзы или другие жидкости организма или его экстракты.
Еще одним аспектом этого изобретения является набор, содержащий отдельные контейнеры в одной упаковке, в котором фармацевтические соединения, композиции и/или их соли согласно изобретению, используются в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями для лечения нарушений, симптомов и заболеваний, в которых играет роль ΙκΒ киназа.
5. Общие методы синтеза
Соединения согласно изобретению могут быть получены с помощью методов, известных специалистам в этой области техники для аналогичных соединений, что иллюстрируется ниже общими схемами и ссылкой на препаративные примеры, показанные ниже.
Схема Ι
1а 2а I
На схеме Ι, показанной выше, описан общий путь получения соединений формулы Ι. Циклическая (кольцо А) карбоновая кислота 1а может конденсироваться с желаемым аминобета-карболином 2а с образованием соединения Ι. Многие промежуточные соединения 1а, которые являются эффективными для получения соединений согласно изобретению, легко получаются из известных исходных материалов и химических методов, особенно с учетом подробных примеров синтеза в этом изобретении. На схемах ΙΙΙν описаны маршруты получения различных бета-карболиновых промежуточных соединений 2а.
- 45 010546
Схема II
Стадии: (а) (1) НСОСО2Н (ίί) НС1 (Ь) Р6/С (с) Ν-хлорсукцинимид (НС8) (6) №^2 (е) метилат натрия - №1ОМс (ί) Ρί/Η2
Выше на схеме II показан маршрут получения бета-карболиновой функциональной группы, в которой Я1 означает водород, Я2 означает хлор и Я3 означает алкоксигруппу. Хотя в схеме показан пример, когда Я3 означает метокси, специалист в этой области техники может признать, что бета-карболины, имеющие другие Я3 алкоксигруппы, могут быть получены путем замены №1ОМе на стадии (е) другими алкоксидами натрия или других металлов.
Схема III
Стадии: (а) №1НМО8, ΜеI (b) Н2, никель Ренея, РЮ (c) ί. трифторуксусная кислота (ТФК) ίί. СНОСО2Н ϊϊΐ. НС1 (6) Р6/С, ксилолы, 160°С (е) ί. Νϋδ, 1н. НС ίί. ТФК
- 46 010546 ίίί. Н2, Ρΐ
На схеме III, показанной выше, описан маршрут получения бета-карболинового промежуточного соединения, в котором В1 означает алкил, такой как метил, В2 представляет собой галоид, такой как хлор, и В3 означает водород. Специалист в этой области техники может понять, как можно видоизменить приведенную выше схему, чтобы получить алкильную группу В1, отличающуюся от метила, или галоидную группу В2, отличающуюся от хлора.
Схема IV
Стадии:
(а) 1. ЬОЛ, тетрагидрофуран (ТГФ), -78°С, ίί. 8пВи3С1, бутил= Ви, (5) 5% Рб(РРй3)2С12, трифенилфосфин=РРй3, 10% Си!, диметилформамид (ДМФ), кипячение в течение ночи (с) 3 экв. ННМЭ8, ТГФ, комнатная температура в течение ночи (б) 1. ТФЕ/НаНО;, ίί. Насыщенный водный раствор НаНСО3, ίίί. 5% Р1(8), Н1ГО;СН
На схеме IV получения бета-карболинового промежуточного соединения, в котором В1 означает фтор, В2 означает хлор и В3 представляет собой водород. Можно признать, что эту схему можно легко видоизменить, чтобы получить другие промежуточные соединения. Например, другие группы В2 могут быть введены путем замены 4-хлор-2-иоданилина на стадии (5) другим 2-иоданилином, имеющим отличающийся от хлора заместитель в 4-положении.
- 47 010546
Схема 1УА
На схеме 1УА, показанной выше, описан другой маршрут для получения бета-карболинового промежуточного соединения, в котором К1 означает водород, К2 означает хлор и К3 означает водород. Можно признать, что эту схему можно легко видоизменить, чтобы получить другие промежуточные соединения.
Особенно полезным промежуточным соединением для получения соединений формулы ΙΙΙ-Α-аа является промежуточное соединение 3а:
где К13 означает галоид, ОН, ОК15 или защитную группу карбоновой кислоты; К14 означает аминозащитную группу, водород или -^-6, как определено выше; и К15 означает органический радикал. Аминозащитные группы хорошо известны из уровня техники. Примеры подходящих аминозащитных групп включают алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонильная (т-БОК) и бензильная группы, такие как бензил и пара-метоксибензил. Группа карбоновой кислоты в положении 3морфолинового кольца может быть защищена в виде любой стабильной группы сложного эфира, такой как обычный алкиловый или ариловый сложный эфир, такой как метиловый, этиловый, бензиловый или пентафторфениловый сложный эфир. В одном варианте К14 означает группу -Ψ-6 и К13 означает -ОН, галоид или защитную группу карбоновой кислоты. Различные защитные группы подробно описаны в книге Рго1есИид 6гоир8 ίη Огдашс 8уи1йещ5, ТНеобога ^. 6геепе и Ре1ег 6. М. ХУиК 3е издание, 1999, опубликовано фирмой 1оЬи ^Неу и 8оик.
Предпочтительным энантиомером промежуточного соединения 3а является (8)-3 а:
где К13 и К14 являются такими, как описано выше.
Промежуточное соединение 3а или (8)-3а, в виде карбоновой кислоты или ее активированной формы (такой как хлорид кислоты), может сочетаться с подходящим амино-бета-карболином, как показано выше в схеме I. Когда К14 означает аминозащитную группу, реакция амидного сочетания обеспечивает
- 48 010546 дополнительные полезные промежуточные соединения, которые показаны ниже как соединения формулы IV
где К14 означает аминозащитную группу и К1, К2 и К3 - такие как описано выше.
Специалист в этой области техники может признать, что определенные соединения формулы ΙΙΙ-Αаа (где каждый К66 означает метил) могут быть получены из соединений формулы IV путем удаления защитной группы К1 и последующего присоединения фрагмента -Ψ-С, используя известные способы. Альтернативно, соединения формулы ΙΙΙ-Α-аа могут быть получены путем первоначального синтеза промежуточного соединения 3 а, где К14 означает группу -^-С и
К13 означает карбоновую кислоту или ее производную.
Затем реакция амидного сочетания с соответствующим аминобета-карболином непосредственно обеспечивает соединения формулы ΙΙΙ-Α-аа.
Схема V
Стадии: (а) К2СО3, ΚΙ, 3-бром-2-метилпропен, ацетонитрил (МеСЫ) (b) Ι2, ЫаНСО3, МеСЫ (c) Вц38пН, АИБН, толуол, 110°С (б) Н2, 20% Рб(ОН)2/С, 10% уксусной кислоты/метанол
На схеме V выше показан маршрут для получения промежуточных соединений формулы 3 а, в том числе незащищенного соединения 1-19. Селективная защита и удаление защиты из аминогрупп и карбоновой кислоты в ί-19 для обеспечения различных промежуточных соединений 3 а будет относиться к компетенции специалиста в этой области техники.
Другое полезное промежуточное соединение для получения соединений формулы ΙΙΙ-Α-аа представляет собой соединение формулы V, предпочтительно (8)-У:
V (5)-У где К13 означает галоид или другую отщепляемую группу, ОН, ОК15 или защитную группу карбоновой кислоты, К15 означает органический радикал, такой как С1-6алифатический радикал, арил или бензил, кольцо А имеет 0-2 или 0-4 радикала К6Ь, и К1, К2, К3 и К6Ь имеют указанные выше значения.
Другое полезное промежуточное соединение для получения соединений настоящего изобретения
- 49 010546 представляет собой VI, предпочтительно (8)-У1:
VI (5)-У1 где один из К13 и К13а означает ОН или отщепляемую группу, такую как галоид, и другой означает ОК15 или защитную группу карбоновой кислоты, К15 означает органический радикал, такой как С1-6лифатический радикал, арил или бензил, кольцо А имеет 0-2 заместителя и К6Ь является таким, как указано выше.
Примеры синтезов
В методах получения используются следующие сокращения: КТ или П означает комнатная температура; Ь, Ьг или 11Г5 означают ч, час или часы; мин. означает минуты; ТФК означает трифторуксусную кислоту; ДМСО означает диметилсульфоксид; NС8 означает Ν-хлорсукцинимид; ЕЭС1 означает гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида; ЕЮ Ас означает этилацетат; ΌΙΕΑ означает диизопропилэтиламин; ЭСМ означает дихлорметан; ЭЭР означает дихлордицианобензохинон; мСРВА означает мета-хлорпербензойную кислоту; метанол означает метанол; ЕЮН означает этанол; МеС^ означает ацетонитрил; ТСХ означает тонкослойную хроматографию; АИБН означает азо-бис изобутиронитрил; NΗ4ОΑс означает ацетат аммония; №1ОАс означает ацетат натрия; ЕьО означает диэтиловый эфир; АсОН означает уксусную кислоту; и ДМФ означает диметилформамид. ТВТИ означает тетрафторборат N,N,N',N'-тетраметил-о-(бензотриазол-1 -ил)уроний.
Промежуточное соединение 1: 7-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-карбоновая кислота
Добавляют к 10 г (46,6 ммоль) промышленно доступного гидрохлорида 6-фтортриптамина, 50 мл 1М раствора ацетатного буфера (рН 4,4), чтобы получить суспензию, которую перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют к перемешиваемой суспензии одну порцию суспензии моногидрата глиоксиловой кислоты (1,1 экв, 51,28 ммоль, 4,72 г) в этилацетате. Суспензию перемешивают в течение ночи (16 ч) при комнатной температуре, осадок твердого вещества собирают путем фильтрации и промывают водой, а также этилацетатом. Затем образец сушат в вакууме, чтобы получить светложелтое твердое вещество с количественным выходом.
1Н-ЯМР (300 МГц, уксусная кислота-64): δ 3,04 (м, 2Н), 3,56 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 7,13 (дд, 1Н), 7,34 (да, 1Н).
Время удерживания (Метод жидкостной хроматографии (ЖХ), стандарт - раствор ацетата аммония): 1,17 мин. Масс-спектр (МС) (М+Н+): 235,0.
Промежуточное соединение 2: 7-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин
Суспендируют 7-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-карбоновую кислоту (5 г, 21,36 ммоль) в 130 мл 3н. НС1-кислоты, в 500 мл круглодонной колбе и кипятят в течение ночи (16 ч) при перемешивании. При охлаждении выпадает светло-коричневый осадок, который собирают путем фильтрации и промывают водой. Затем соль, полученную ранее путем фильтрации, растворяют в горячем метаноле (200 мл) и обрабатывают 3М раствором К2СО3 (5-10 мл), так чтобы значение рН составляло около 9. В эту смесь добавляют 100 мл Н2О и затем смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре. Метанол выпаривают на роторном испарителе, чтобы получить белую водную суспензию целевого свободного основания, которое собирают путем фильтрации (3,2 г, выход 79%).
1Н-ЯМР (300 МГц, метанол-64): δ 2,73 (т, 2Н), 3,11 (т, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 6,73 (м, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 7,30 (дд, 1Н).
Время удерживания (метод ЖХ, стандарт - раствор ацетата аммония): 1,25 мин. МС (М+Н+): 191,1.
Промежуточное соединение 3: 7-фтор-9Н-в-карболин
Суспендируют 7-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин (3,5 г, 18,42 ммоль) в ксилоле (60 мл), в 250 мл круглодонной колбе, снабженной холодильником, открытым на атмосферу, и нагревают. В эту горячую реакционную смесь добавляют катализатор Р6/С (10 мас.%, 0,2 экв, 700 мг) и смесь кипятят в ксилоле в течение ночи (12-14 ч). Затем раствор фильтруют через слой целита и затем собранный фильтрат выпаривают на роторном испарителе, получая целевой продукт в виде желто-коричневого твердого вещества (3,0 г, выход 88%).
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 7,10 (м, 1Н), 7,37 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,28 (дд, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 11,74 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,88 мин. МС(М+Н+): 187,1.
Промежуточное соединение 4: 6-хлор-7-фтор-9Н-в-карболин
Суспендируют 7-фтор-9Н-в-карболин (2,15 г, 11,58 ммоль) в 100 мл 1н. НС1. В эту смесь добавляют NС8 (1,85 г, 13,89 ммоль, 1,2 экв) и образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтруют, чтобы получить светло-желтое твердое вещество (2,1 г, выход 83%).
- 50 010546 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 7,86 (д, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,79 (д, 1Н), 8,91 (д, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 13,05 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 2,19 мин. МС (М+Н+): 221,1.
Промежуточное соединение 5: 6-хлор-7-фтор-8-нитро-9Н-в-карболин
В круглодонную колбу (250 мл) помещают 6-хлор-7-фтор-9Н-в-карболин (2,1 г, 9,54 ммоль) и добавляют ΝηΝ03 (1,136 г, 13,36 ммоль, 1,4 экв). Затем в колбу добавляют ТФК (48 мл) и образовавшуюся смесь кипятят в течение ночи. Затем ТФК удаляют на роторном испарителе. Образовавшуюся суспензию суспендируют в воде (50 мл) и тщательно обрабатывают звуком. Затем образовавшуюся суспензию фильтруют, чтобы получить желтое твердое вещество (2,0 г, выход 80%).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 8,21 (д, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 9,04 (м, 2Н), 12,55 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония ): 2,24 мин. МС (М+Н+): 266,2. Промежуточное соединение 6: 6-хлор-7-метокси-8-нитро-9Н-в-карболин
Метанол (0,462 мл, 11,4 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии NаН (684 мг, 17,1 ммоль) в ДМФ (10 мл) в атмосфере аргона. Образовавшийся раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляют 6-хлор-7-фтор-8-нитро-9Н-в-карболин (500 мг, 1,9 ммоль) к перемешиваемому раствору и образовавшуюся смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре. При добавлении воды выпадает коричневый твердый осадок, который фильтруют, чтобы получить целевой 6-хлор-7-метокси-8-нитро-9Н-в-карболин (510 мг, выход 97%).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 4,02 (с, 3Н), 8,52 (д, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 12,78 (шир., 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 2,28 мин. МС (М+Н+): 278.
Промежуточное соединение 7: 6-хлор-7-метокси-9Н-в-карболин-8-иламин
Суспендируют 6-хлор-7-метокси-8-нитро-9Н-в-карболин (510 мг, 1,84 ммоль) в 50 мл метанола и добавляют 100 мг Рб/С (10%). Колбу соединяют с баллоном водорода и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После фильтрации через слой целита и выпаривания метанола получают темно-коричневое твердое вещество. Этот остаток суспендируют в метаноле (15 мл) и добавляют, при интенсивном перемешивании, к насыщенному водному раствору NаНС03 (100 мл). Выпавшее в осадок светло-коричневое твердое вещество собирают путем фильтрации и тщательно сушат в вакууме, получая целевой продукт (512 мг, количественный выход).
1Н-ЯМР (300 МГц, метанол-б4): δ 3,90 (с, 3Н), 7,63 (с, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,84 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,12 мин. МС (М+Н+): 248.
Промежуточное соединение 8: 6-хлор-9Н-в-карболин-8-иламин
Целевое соединение получают, следуя методикам, изложенным выше для промежуточных соединений от 1 до 7, где исходным материалом для промежуточного соединения 1 является незамещенный триптамин. Альтернативный синтез для 6-хлор-9Н-в-карболин-8-иламина описан на стр. 34 примера 15 опубликованной заявки РСТ № ν0 01/68648 А1, которая полностью включена в изобретение.
Способ А: методика сочетания для 6,7,8-замещенных-в-карболинов
В круглодонную колбу загружают 6,7,8-замещенный-9Н-в-карболин (1 ммоль), ЕЭС'Ч (1,6 ммоль) и соответствующую карбоновую кислоту (1,2 ммоль) и суспендируют в пиридине (5 мл). Образовавшуюся смесь нагревают при 60°С в течение ночи. Затем пиридин удаляют с помощью роторного испарителя и добавляют 5%-й раствор №2С03. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают путем фильтрации. После хроматографической очистки получают целевой продукт.
Способ В: методика сочетания для 6,8-замещенных-в-карболинов
В круглодонную колбу загружают 6,8-замещенный-9Н-в-карболин (1,0 ммоль), ЕЭС! (1,6 ммоль) и подлежащую сочетанию карбоновую кислоту (1,2 ммоль) и смесь суспендируют в пиридине (5 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение ночи. Затем пиридин удаляют с помощью роторного испарителя и добавляют 5%-й раствор №ьС03. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают путем фильтрации. После хроматографической очистки получают целевой продукт.
Пример 1. N-(6-хлор-7-метокси-9Н-β-карболин-8-ил)-2-метилникотинамид
В круглодонную колбу загружают 6-хлор-7-метокси-9Н-в-карболин-8-иламин (100 мг, 0,4 ммоль), ЕЭС'Ч (125 мг, 0,64 ммоль) и 2-метилникотиновую кислоту (66 мг, 0,48 ммоль) и суспендируют в пиридине (2 мл). Образовавшуюся смесь нагревают при 80°С в течение ночи. Затем пиридин удаляют с помощью роторного испарителя и добавляют 5%-й раствор №ьС03. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают путем фильтрации. После хроматографической очистки получают целевой продукт с выходом 50-70%.
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 2,71 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 7,45 (дд, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 11,57 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,77 мин. МС (М+Н+): 367,1.
- 51 010546
Пример 2. (6-хлор-7-метокси-9Н-бета-карболин-8-ил)амид 4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают в соответствии со Способом А из 6-хлор-7-метокси-9Н-бетакарболин-8-иламина и 4-метил-5-пиримидинкарбоновой кислоты с выходом 80%.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 2,75 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 8,19 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 11,67 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - муравьиная кислота): 0,95 мин. МС (М+Н+): 368.
Промежуточное соединение 9: 6-хлор-7-этокси-8-нитро-9Н-в-карболин
Добавляют этилат натрия (232 мг, 3,4 ммоль) к раствору 6-хлор-7-фтор-8-нитро-9Н-в-карболина (200 мг, 0,76 ммоль) в ДМСО (4 мл) и реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и доводят рН раствора приблизительно до 4, добавляя 1н. НС1кислоту. Водный раствор экстрагируют (3 раза) этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои сушат и выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, получая целевой продукт с выходом 40-60%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 1,44 (т, 3Н), 4,24 (кв, 2Н), 8,21 (д, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 2,37 мин. МС (М+Н+): 291,9.
Промежуточное соединение 10: 6-хлор-7-этокси-9Н-в-карболин-8-иламин
Суспендируют 6-хлор-7-этокси-8-нитро-9Н-в-карболин (160 мг, 0,55 ммоль) в 4 мл метанола и добавляют 25 мг Ра/С (10%). Колбу соединяют с баллоном водорода и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После фильтрации через слой целита и выпаривания метанола получают темно-коричневое твердое вещество, которое определяют как целевой 6-хлор-7циклопропилметокси-9Н-в-карболин-8-иламин (80 мг, 55%).
Ή-ЯМР (300 МГц, метанол-а^СПСИ): δ 1,26 (т, 3Н), 3,91 (кв, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - муравьиная кислота): 1,16 мин. МС (М+Н+): 262,0.
Пример 3. Н-(6-хлор-7-этокси-9Н-в-карболин-8-ил)-2-метилникотинамид
Целевое соединение получают в соответствии со способом А из 6-хлор-7-этокси-9Н-в-карболин-8иламина и 2-метилникотиновой кислоты с выходом 40%.
Ή-ЯМР (300 МГц, метанол-а4): δ 1,39 (т, 3Н), 2,76 (с, 3Н), 4,14 (кв, 2Н), 7,43 (дд, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 8,26 (м, 3Н), 8,55 (д, 1Н), 8,79 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,98 мин. МС (М+Н+): 381,3.
Промежуточное соединение 11: 6-хлор-7-(Н,Н)-диметиламино-8-нитро-9Н-в-карболин
Добавляют гидрохлорид Ν,Ν-диметиламина (278 мг, 3,4 ммоль) к перемешиваемому раствору 6хлор-7-фтор-8-нитро-9Н-в-карболина (300 мг, 1,13 ммоль) в ДМСО (8 мл), в атмосфере аргона. После этого добавляют ΌΙΕΆ (0,83 мл, 4,65 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение ночи. После самопроизвольного остывания реакционной смеси до комнатной температуры добавляют воду, и выпадает твердый темно-оранжевый оосадок. Твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат, чтобы получить целевой продукт (230 мг, выход 70%).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 4,06 (с, 6Н), 7,23 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 2,41 мин. МС (М+Н+): 290,9. Промежуточное соединение 12: 6-хлор-7-(N,N)-диметиламино-9Н-β-карболин-8-иламин Суспендируют 6-хлор-7-(N,N)-диметиламино 8-нитро-9Н-в-карболин (828 мг, 2,86 ммоль) в 30 мл метанола и добавляют 166 мг Ра/С (10%). Колбу соединяют с баллоном водорода, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. После фильтрации через слой целита и выпаривания метанола получают темно-коричневое твердое вещество, которое определяют как целевой 6-хлор-7-(N,N)-диметиламино 9Н-в-карболин-8-иламин (500 мг, выход 67%).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 2,80 (с, 6Н), 5,42 (с, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,86 (д, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 2,32 мин. МС (М+Н+): 261,1.
Пример 4. N-(6-хлор-7-7-(N,N)-диметиламино-9Н-β-карболин-8-ил)-2-метилникотинамид
Это целевое соединение получают в соответствии со способом А из 6-хлор-7-(N,N)-диметиламино9Н-в-карболин-8-иламина и 2-метилникотиновой кислоты с выходом 40-60%.
Ή-ЯМР (300 МГц, метанол-а4/СЭС13): δ 2,82 (с, 3Н), 2,94 (с, 6Н), 7,33 (м, 1Н), 8,02 (м, 3Н), 8,34 (д, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 8,95 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 2,29 мин. МС (М+Н+): 380,3. Промежуточное соединение 13: 6-хлор-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-8-нитро-9Н-в-карболин
К раствору 200 мг (0,755 ммоль) 6-хлор-7-фтор-8-нитро-9Н-в-карболина в ДМСО (4 мл) добавляют из шприца 1-метилпиперазин (226 мг, 2,26 ммоль) и ΌΙΕΆ (400 мг, 3,09 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. После добавления воды выпадает
- 52 010546 твердый оранжевый осадок. Твердое вещество фильтруют, промывают и сушат, получая 236 мг (выход 91%) целевого 6-хлор-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-8-нитро-9Н-в-карболина.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 2,24 (с, 3Н), 2,48 (м, 4Н), 3,13 (м, 4Н), 8,13 (д, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 12,05 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,72 мин. МС (М+Н+): 346.
Промежуточное соединение 14. 6-хлор-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-8-амино-9Н-в-карболин
Суспендируют 236 мг 6-хлор-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-8-нитро-9Н-в-карболина в 100 мл метанола и добавляют 10% Р6/С (48 мг) в атмосфере аргона. Колбу продувают водородом (3 раза) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и Р6/С удаляют, используя слой целита. Реакционную смесь выпаривают, чтобы удалить растворитель, и очищают с помощью флэш-хроматографии, получая 119 мг (выход 55%) целевого 6-хлор-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-8-амино9Н-в-карболина.
1Н-ЯМР (300 МГц, метанол-64): δ 2,39 (с, 3Н), 2,46 (м, 2Н), 2,87 (м, 4Н), 3,83 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,78 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: полярный ацетат аммония): 1,32 мин. МС (М+Н+): 316.
Пример 5. 2-хлор-Л-[6-хлор-7-(4-метилпиперазин-1 -ил)-9Н-в-карболин-8-ил]никотинамид
Целевое соединение получают в соответствии со способом А из 6-хлор-7-(4-метилпиперазин-1-ил)8-амино9Н-в-карболина и 2-хлорникотиновой кислоты с выходом 25%.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 2,21 (с, 3Н), 2,33 (м, 2Н), 2,54(м, 2Н), 3,24 (м, 4Н), 7,73 (дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,48 (дд, 1Н), 8,61 (дд, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 11,33 (с, 1Н). Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,46 мин. МС (М+Н+): 455.
Промежуточное соединение 15. Расщепление рацемической терпентиновой кислоты
Терпентиновую кислоту растворяют в смеси 10:1 этилацетат-метанол [10 г терпентиновой кислоты (17,7 г соли) в 550 мл] и нагревают до 50-55°С, затем добавляют (8)-(-)-а-метилбензиламин. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 мин и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем в реакционную смесь вводят затравку обогащенной соли (получена в небольшом количестве, используя 3 цикла перекристаллизации), обрабатывают звуком в течение 10-15 с и выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество фильтруют, промывают этилацетатом и сушат в вакууме. Перекристаллизацию проводят в той же смеси растворителей, повторно растворяя соль (24 мг/мл). Затем эту смесь нагревают до слабого кипения в течение малого периода времени (несколько кристаллов остаются в суспензии). Эту смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество обрабатывают, как описано ранее.
Энантиомерный избыток определяют в сырой смеси, используя метод протонного ЯМР для соответствующего амида, полученного путем сочетания ТВТИ.
Регенерация (Я)-(+)-терпентиновой кислоты. Соль растворяют в воде (320 мг/мл), нагревают до 65°С и добавляют 1,2 экв. 6М раствора соляной кислоты. Затем реакционную смесь выдерживают при 4°С в течение ночи. Твердое вещество фильтруют, промывают небольшими порциями холодной воды и сушат в высоком вакууме (выход 25-30%).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 1,30 (с, 3Н), 1,52 (с, 3Н), 2,74 (дд, 1Н), 2,85 (дд, 1Н), 3,25 (т, 1Н). Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 0,33 мин. МС (М+Н+): 159,0.
Пример 6. (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 2,2-диметил-5-оксотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают в соответствии со способом В из 6-хлор-9Н-в-карболин-8-иламин и (Я)-терпентиновой кислоты (промежуточное соединение 15) с выходом 80-90%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 1,44 (с, 3Н), 1,59 (с, 3Н), 2,91 (дд, 1Н), 3,08 (дд, 1Н), 3,38 (дд, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 10,26 (с, 1Н), 11,72 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,22 мин. МС (М+Н+): 358,3.
Пример 7. (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 1,2,2-триметил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают в соответствии со способом В из 6-хлор-9Н-в-карболин-8-иламина и 1,2,2-триметил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты с выходом 68%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66, 300МГц) δ 1,23 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н), 2,59 (дд, 1Н), 2,66 (с, 3Н), 2,70 (дд, 1Н), 3,17 (т, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,17 мин. МС (М+Н+): 371,3. Промежуточное соединение 16: сложный бензиновый эфир Ν-бензилсерина
К смеси сложного бензилового эфира Ь-серина-НС1 (2,3 г), бензальдегида (1,05 экв.) и ацетата натрия (1 экв.) в метаноле добавляют цианоборгидрид натрия (1,0 экв.). Образовавшуюся смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 ч, затем смесь распределяют между эфиром и водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Выделенную органическую фазу экстрагируют 1М раствором НС1-кислоты (3 раза). Объединенные водные экстракты промывают эфиром, подщелачивают водным 4,5М раствором К2СО3 и экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты промы
- 53 010546 вают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха, получая 2,32 г целевого соединения (воскообразное твердое вещество, выход 81%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 3,48 (дц, 1Н), 3,64 (дд, 1Н), 3,74 (д, 1Н), 3,80 (дд, 1Н), 3,88 (д, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 7,25-7,39 (м, 10Н). МС (М+Н+): 286.
Промежуточное соединение 17: бензиловый эфир 4-бензил-6-иодметил-6-метилморфолин-3карбоновой кислоты
К раствору сложного бензилового эфира Ν-бензилсерина (промежуточное соединение 16, 6,35 г) в 90 мл ацетонитрила при температуре окружающей среды добавляют 3-бром-2-метилпропен (5,6 мл), ΚΙ (740 мг) и 1<2С03 (7,7 г). Реакционную смесь перемешивают 72 ч при температуре окружающей среды. Добавляют 1 мл 3-бром-2-метилпропена и реакционную смесь перемешивают еще в течение 15 ч. По данным ТСХ (1:1, этилацетат/гексан) остается только небольшое количество исходного материала. В образовавшуюся смесь добавляют 11,2 г иода. Спустя 4 ч перемешивания, по данным ТСХ (10% этилацетат/гексан), достигается полное превращение. Реакционную смесь распределяют между эфиром (300 мл) и 0,5М водным раствором Να28203 (100 мл). Выделенную органическую фазу промывают последовательно водой, насыщенным раствором №1НС03 и рассолом, сушат над Мд804 и концентрируют досуха. Остаток очищают на силикагеле (5% этилацетат/гексан), получая 6,65 г (желтоватое масло, выход 64%, смесь приблизительно 4:1) соединения бензилового эфира 4-бензил-6-иодометил-6-метилморфолин-3карбоновой кислоты.
Основной компонент: 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 1,22 (с, 3Н), 2,50 (д, 1Н), 3,16-3,36 (м, 3Н), 3,75-
3,95 (м, 4Н), 4,06 (дд, 1Н), 5,16 (д, 1Н), 5,21 (д, 1Н), 7,28-7,36 (м, 10Н).
МС (М+Н+): 466.
Промежуточное соединение 18: бензиловый эфир 4-бензил-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты
К раствору бензилового эфира 4-бензил-6-иодометил-6-метилморфолин-3-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 17, 1,23 г) и гидрида трибутилолова (1,8 мл, 2,5 экв.) в 11 мл толуола при осторожном кипячении добавляют в течение 1,5 ч раствор АИБН в толуоле (25 мг/1 мл). Смеси дают охладиться и концентрируют ее досуха. Остаток распределяют между 15% 1М раствора НС1 в ацетонитриле и гексаном. Выделенную гексановую фазу экстрагируют два раза ацетонитрильным раствором. Объединенные ацетонитрильные растворы промывают гексаном два раза и концентрируют. Остаток распределяют между эфиром и 1М раствором 1<2С03. Выделенную эфирную фазу промывают последовательно 0,4М раствором Να28203 и рассолом, сушат над Мд804 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле (7,5% этилацетат/гексан), получая 760 мг (масло, выход 85%) соединения - бензилового эфира 4-бензил-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,21 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н), 2,12 (д, 1Н), 2,84 (д, 1Н), 3,29 (т, 1Н), 3,58 (д, 1Н), 3,95-4,05 (м, 2Н), 5,15 (д, 1Н), 5,21 (д, 1Н), 7,28-7,36 (м, 10Н). МС (М+Н+): 340.
Промежуточное соединение 19: 6,6-диметилморфолин-3-карбоновая кислота
К раствору бензилового эфира 4-бензил-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 18, 1,25 г) в 40 мл 10% уксусной кислоты/метанол (под азотом) добавляют 250 мг катализатора - 20% Р6(0Н)2 на активированном угле. Реакционную смесь продувают водородом (из баллона) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. В образовавшуюся серую смесь добавляют 4 мл воды, чтобы облегчить растворение. Катализатор удаляют путем фильтрации и фильтрат концентрируют досуха. Остаток выпаривают вместе с этанолом (2 раза) и затем растирают в этилацетате. Образовавшееся белое твердое вещество фильтруют и сушат в высоком вакууме, получая 559 мг 6,6диметилморфолин-3-карбоновой кислоты (выход 95%).
'Н-ЯМР (300 МГц, Ό20): δ 1,35 (с, 3Н), 1,38(с, 3Н), 3,11 (д, 1Н), 3,32 (д, 1Н), 3,81-3,87 (м, 1Н), 4,05 (шир. т, 1Н), 4,17 (шир. д, 1Н). МС (М+Н+): 160.
Промежуточное соединение 20: 4,6,6-триметилморфолин-3-карбоновая кислота
К суспензии 6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты [Промежуточное соединение 19, 540 мг) в 17 мл этанола (под азотом) добавляют 100 мг 10% Р6 на активированном угле и 830 мкл (~3 экв.) 37%водного формальдегида. Смесь продувают водородом (из баллона) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч. В образовавшуюся серую смесь добавляют 4 мл воды и 4 мл метанола, чтобы облегчить растворение. Катализатор удаляют путем фильтрации и фильтрат концентрируют досуха. Остаток растирают в этилацетате. Образовавшееся белое твердое вещество фильтруют и сушат в высоком вакууме, получая 574 мг 4,6,6-триметилморфолин-3-карбоновой кислоты (97% выход).
'Н-ЯМР (300 МГц, Ό20): δ 1,35 (с, 3Н), 1,43 (с, 3Н), 2,94 (с, 3Н), 3,08 (д, 1Н), 3,41 (д, 1Н), 3,68 (дд, 1Н), 3,96 (т, 1Н), 4,14 (дд, 1Н). МС (М+Н+): 174.
Пример 8. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)-амид 4,6,6-триметилморфолин-3-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают в соответствии со способом В из 6-хлор-9Н-в-карболин-8-иламина и 4,6,6-триметилморфолин-3-карбоновой кислоты с выходом 61%.
Ίΐ-ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц) δ 1,15 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 1,98 (д, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,72 (д, 1Н), 2,80 (дд, 1Н), 3,79(м, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 8,03-8,08 (м, 2Н), 8,22 (д, 1Н), 8,97 (с, 1Н).
- 54 010546
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,33 мин. МС (М+Н+): 373,2.
Пример 9. (6-Хлор-7-метокси-9Н-в-карболин-8-ил)амид 2,2-диметил-5-оксо-тетрагидрофуран-3карбоновой кислоты
Целевое соединение получают в соответствии со способом А из 6-хлор-7-метокси-9Н-в-карболин-8иламин и (В)-терпентиновой кислоты с выходом 60-80%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 1,48 (с, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 3,03 (м, 2Н), 3,51 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 8,16 (м, 1Н), 8,37 (м, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н), 11,33 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,94 мин. МС (М+Н+): 388.
Промежуточное соединение 21: 6-хлор-7-циклопропилметокси-8-нитро-9Н-в-карболин
Циклопропилметиловый спирт (0,921 мл, 11,4 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии ΝαΗ (455 мг, 11,4 ммоль) в ДМФ (20 мл) в атмосфере аргона. Образовавшийся раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 мин. В перемешиваемый раствор добавляют 6-хлор-7фтор-8-нитро-9Н-в-карболин (500 мг, 1,9 ммоль) и образовавшуюся смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре. При добавлении воды выпадает твердый коричневый осадок, который фильтруют, чтобы получить целевой 6-хлор-7-циклопропилметилокси-8-нитро-9Н-в-карболин (510 мг, 85%). 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 0,35 (м, 2Н), 0,59 (м, 2Н), 1,32 (м, 1Н), 4,04 (д, 2Н), 8,21 (д, 1Н),
8.46 (д, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 12,32 (шир., 1Н). Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония ): 2,63 мин. МС (М+Н+): 318.
Промежуточное соединение 22: 6-хлор-7-циклопропилметокси-9Н-в-карболин-8-иламин
Суспендируют 6-хлор-7-циклопропилметокси-8-нитро-9Н-в-карболин (510 мг, 1,61 ммоль) в 12 мл метанола и добавляют 100 мг катализатора Ра/С (10%). Колбу соединяют с баллоном водорода и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После фильтрации через слой целита и выпаривания метанола получают темно-коричневое твердое вещество. Этот остаток суспендируют в метаноле (10 мл) и, при интенсивном перемешивани, добавляют в насыщенный раствор NаНСО3 (100 мл). Светло-коричневое твердое вещество, выпавшее в осадок, собирают путем фильтрации и тщательно сушат в вакууме, получая целевой 6-хлор-7-циклопропилметокси-9Н-в-карболин-8-иламин (371 мг, 80% выход).
Ή-ЯМР (300 МГц, метанол-а4): δ 0,36 (м, 2Н), 0,61 (м, 2Н), 1,37 (м, 1Н), 3,88 (д, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,96(д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,76 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония ): 2,28 мин. МС (М+Н+): 288.
Пример 10. М-(6-хлор-7-циклопропилметокси-9Н-в-карболин-8-ил)-2-метилникотинамид
Целевое соединение получают в соответствии со способом А из 6-хлор-7-циклопропилметокси-9Нв-карболин-8-иламина и 2-метилникотиновой кислоты с выходом 40-60%.
Ή-ЯМР (300 МГц, метанол-а4): δ 0,29 (м, 2Н), 0,55 (м, 2Н), 1,29 (м, 1Н), 2,78 (с, 3Н), 3,95 (м, 2Н),
7.46 (дд, 1Н), 8,08 (м, 1Н), 8,30 (м, 3Н), 8,59 (м, 1Н), 8,81 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 2,18 мин. МС (М+Н+): 405.
Промежуточное соединение 23: 6-хлор-7-^^)-диметиламиноэтокси-8-нитро-9Н-в-карболин
Добавляют Ν,Ν-диметиламиноэтиловый спирт (6,0 экв) к перемешиваемой суспензии ΝαΗ (6,0 экв.) в ДМФ в атмосфере аргона. Образовавшийся раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 мин. К перемешиваемому раствору добавляют 6-хлор-7-фтор-8-нитро-9Н-в-карболин (1,0 экв) и образовавшуюся смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре. При добавлении воды выпадает твердый коричневый осадок, который фильтруют, получая целевой 6-хлор-7-(^Ц)диметиламиноэтокси-8-нитро-9Н-в-карболин (количественный выход).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 2,23 (с, 6Н), 2,74 (т, 2Н), 4,28 (т, 2Н), 8,21 (д, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт -раствор ацетата аммония): 1,26 мин. МС (М+Н+): 335.
Промежуточное соединение 24: 6-хлор-7-^^)-диметиламиноэтокси-9Н-3-карболин-8-иламин
Суспендируют 6-хлор-7-(^Ц)-диметиламиноэтокси-8-нитро-9Н-в-карболин (500 мг, 1,5 ммоль) в 12 мл метанола и добавляют 100 мг Ра/С (10%). Колбу соединяют с баллоном водорода и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После фильтрации через слой целита и выпаривания метанола получают темно-коричневое твердое вещество. Остаток суспендируют в метаноле (10 мл) и при интенсивном перемешивании добавляют в насыщенный раствор NаНСО3 (100 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирают путем фильтрации и тщательно сушат в вакууме, получая целевой 6-хлор-7-(^Ц)-диметиламиноэтокси-9Н-3-карболин-8-иламин (380 мг, 83%).
Ή-ЯМР (300 МГц, метанол-а4): δ 2,43 (с, 6Н), 2,84 (т, 2Н), 4,11 (т, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,72 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония ): 1,34 мин. МС (М+Н+): 305.
Пример 11. №[6-хлор-7-(2-диметиламиноэтокси)-9Н-3-карболин-8-ил]-2-метилникотинамид
Целевое соединение получают в соответствии со способом А из 6-хлор-7-(^Ц)диметиламиноэтокси-9Н-в-карболин-8-иламина и 2-метилникотиновой кислоты с выходом 40-60%.
- 55 010546 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,92 (с, 6Н), 2,49 (м, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 4,25 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 8,16 (м, 2Н), 8,38 (д, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,66 (м, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 11,27 (с, 1Н), 11,78 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,52 мин. МС (М+Н+): 424.
Пример 12. (6-Хлор-7-метокси-9Н-в-карболин-8-ил)амид 2-аминоциклопентанкарбоновой кислоты
Используя способ А, 6-хлор-7-метокси-9Н-в-карболин-8-иламин взаимодействует с 2-третбутоксикарбониламиноциклопентанкарбоновой кислотой. В этот продукт добавляют ~5 мл 4н. раствора НС1 в диоксане и образовавшуюся смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре. За ходом реакции до ее завершения следят методом ЖХ-МС. Проводят выпаривание, чтобы удалить весь растворитель, и получают сырую соль с НС1. Затем целевой продукт очищают методом препаративной ЖХВД (жидкостной хроматографии высокого давления).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,68 (м, 1Н), 1,84 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 3,46 (м, 1Н),
3,67 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 8,24 (д, 2Н), 8,61 (д, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,78 (д, 1Н), 9,19 (с, 1Н), 10,58 (с, 1Н),
13,20 (с, 1Н). время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,54 мин. МС (М+Н+): 359.
Промежуточное соединение 25: 1-(2-диметиламиноэтил)-5-оксопирролидин-3-карбоновая кислота
Смесь промышленно доступной итаконовой кислоты и Ν,Ν-диметилэтилендиамина нагревают до 160°С приблизительно в течение 20-25 мин. Смеси дают охладиться до 100°С и затем разбавляют метанолом, чтобы предотвратить отвердевание. После кристаллизации из смеси метанол/этилацетат продукт получают с выходом 56%.
!Н-ЯМР (300 МГц, Ό2Ο): δ 2,63 (дд, 1Н), 2,80 (дд, 1Н), 2,95 (с, 6Н), 3,15-3,25 (м, 1Н), 3,32-3,44 (м, 1Н), 3,44-3,76 (м, 4Н), 3,82-3,94 (м, 1Н). Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 0,13 мин. МС (М+Н+): 201,0.
Пример 13. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 1-(2-диметиламиноэтил)-5-оксопирролидин-3карбоновой кислоты
Этот амид получают по способу В из 6-хлор-9Н-в-карболин-8-иламина и 1-(2-диметиламиноэтил)5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты с выходом 70-80% в виде двойной соли с НС1.
!Н-ЯМР (300 МГц, Ό2Ο): δ 2,97 (дд, 1Н), 3,03 (с, 6Н), 3,08 (дд, 1Н), 3,51 (т, 2Н), 3,76-3,89 (м, 3Н),
3,95 (дд, 1Н), 4,01 (дд, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 8,24 (6, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,52 (дд, 1Н), 9,10 (шир. с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 0,99 мин. МС (М+Н+): 400.
Пример 14. (6-хлор-7-метокси-9Н-в-карболин-8-ил)амид 1-(2-диметиламиноэтил)-5оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
Этот амид получают по способу А из 6-хлор-7-метокси-9Н-в-карболин-8-иламина и 1-(2диметиламиноэтил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты с выходом 60%, после очистки с использованием полупрепаративной колонки СЫга1се1 ΟΌ со смесью 85/7,5/7,5 гексан/этанол/метанол в качестве элюента.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе): δ 2,44 (с, 6Н), 2,75 (т, 2Н), 2,88 (д, 2Н), 3,56 (т, 2Н), 3,66 (м, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 8,03 (д, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,28 (д,1Н), 8,79 (с,1Н). Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,42 мин. МС (М+Н+): 430.
Промежуточное соединение 26: 6-хлор-7-фтор-9Н-в-карболин-8-иламин
Суспензию 6-хлор-7-фтор-8-нитро-9Н-в-карболина (500 мг, 1,88 ммоль) в метаноле (25 мл) дегазируют, продувая аргон. Добавляют катализатор «палладий на активированном угле» (20 мас.% на углероде, 50 мг) и реакционную зону продувают водородом. Суспензию перемешивают в атмосфере водорода из баллона в течение 6 ч, затем фильтруют через целит и концентрируют при пониженном давлении, получая 6-хлор-7-фтор-9Н-в-карболин-8-иламин (400 мг) в виде коричневого твердого вещества.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 11,48 (шир. с, 1); 8,99 - 8,98 (м, 1); 8,37 - 8,35 (м, 1); 8,11 - 8,09 (м, 1); 7,74 - 7,72 (м, 1); 5,65 (шир. с, 2). НСООН стандартные условия. ЭЛЭ К£ = 1,00 мин. МС (М+Н+): 236.
Пример 15. Н-(6-хлор-7-фтор-9Н-в-карболин-8-ил)-2-метилникотинамид
Раствор 6-хлор-7-фтор-9Н-в-карболин-8-иламина (100 мг, 0,424 ммоль) в пиридине (2,5 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют 2-метилникотиновую кислоту (70 мг, 0,509 ммоль) и затем ЕОС.Ч (130 мг, 0,678 ммоль). Суспензию перемешивают при 100°С в течение суток. Пиридин удаляют при пониженном давлении и образовавшееся темное масло растирают в насыщенном водном растворе NаНСΟз. Образовавшийся осадок фильтруют и промывают метанолом. Материал обрабатывают 2М раствором НС1 в диэтиловом эфире, получая серое твердое вещество, двойную соль с НС1 Ν-16-хлор7-фтор-9Н-в-карболин-8-ил)-2-метилникотинамида (110 мг).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 13,15 (с, 1); 11,03 (с, 1); 9,33 (с, 1); 8,99-8,97 (м, 1); 8,92-8,89 (м, 1); 8,79 - 8,73 (м, 2); 8,50 (м, 1); 7,70 (м, 1); 2,80 (с, 3). НСООН стандартные условия. ЭЛЭ К£ = 0,91 мин. МС (М+Н+): 355.
Промежуточное соединение 27: 6-хлор-7-метилсульфанил-8-нитро-9Н-в-карболин
В круглодонную колбу (250 мл) с магнитной мешалкой загружают 6-хлор-7-фтор-8-нитро-вкарболин (Промежуточное соединение 5, 3,959 г, 14,9 ммоль) и 100 мл безводного ДМФ. Образовав
- 56 010546 шуюся оранжевую смесь охлаждают до 0°С (баня с водой и льдом) и медленно добавляют в нее порошок тиометоксида натрия (1,809 г, 25,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С, нагревают до комнатной температуры и медленно добавляют в перемешиваемую смесь 4:1 воды и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (500 мл). Осадок твердого вещества собирают путем фильтрации с отсасыванием и сушат на воздухе, получая 4,017 г 6-хлор-7-метилсульфанил-8-нитро-9Нβ-карболин в виде оранжевого порошка. Этот неочищенный материал используют непосредственно на следующих стадиях.
1Н-ЯМР (300 МГц, метанол-б4): δ 8,91 (1Н, д) 8,63 (1Н, с) 8,42 (1Н, д) 8,17 (1Н, дд) 2,54 (3Н, с). ЖХМС (стандартный метод с муравьиной кислотой), время удерживания = 1,43 мин. МС (М+Н+): 294.
Промежуточное соединение 28: 6-хлор-7-метилсульфанил-9Н-в-карболин-8-иламин
В круглодонную колбу (500 мл) с магнитной мешалкой загружают 6-хлор-7-метилсульфанил-8нитро-9Н-в-карболин (4,011 г, 13,6 ммоль) и 200 мл безводного этанола. В образовавшуюся смесь добавляют водный раствор хлорида аммония (75 мл 0,33М раствор, 24,7 ммоль), водную соляную кислоту (10 мл 1М раствор, 10 ммоль) и порошок железа (7,734 г, 138 ммоль). Образовавшуюся смесь нагревают до 60°С (в масляной бане) и интенсивно перемешивают в течение 3,5ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (75 мл) и добавляют активированный уголь (приблизительно 2,5 г). Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 1,5 ч, фильтруют через слой целита и образовавшийся фильтрат концентрируют (роторный испаритель, затем вакуумный насос), чтобы получить 5,153 г желто-оранжевого твердого вещества. Это твердое вещество повторно растворяют в метаноле (50-100 мл) и медленно добавляют при перемешивании в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (500 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин и образовавшееся твердое вещество собирают путем фильтрации с отсасыванием и сушат на воздухе, получая 3,476 г 6-хлор-7-метилсульфанил-9Н-в-карболин-8-иламина в виде желто-коричневого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки на следующих стадиях.
1Н-ЯМР (300 МГц, метанол-б4): 5 8,87 (1Н, с) 8,35-8,24 (1Н, м) 8,16-8,06 (1Н, м) 7,67 (1Н, с) 2,32 (3Н, с). ЖХ-МС (стандартный метод - раствор ацетата аммония) время удерживания = 2,12 мин. МС (М+Н+): 264.
Пример 16. Н-(6-хлор-7-метилсульфанил-9Н-3-карболин-8-ил)-2-метилникотинамид
В круглодонную колбу (250 мл) с магнитной мешалкой загружают 6-хлор-7-метилсульфанил-9Н-вкарболин-8-иламин (Промежуточное соединение 28, 2,336 г, 8,86 ммоль) и 2-метилникотиновую кислоту (3,219 г, 23,4 ммоль) в 80 мл безводного пиридина. К образовавшейся реакционной смеси при комнатной температуре добавляют твердый гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (7,080 г, 36,9 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 100°С (в масляной бане) в течение 2 суток. Образовавшуюся смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в роторном испарителе, получая коричневый остаток. Этот остаток снова растворяют в метаноле (50 мл), медленно добавляют в перемешиваемую смесь (5:1) воды и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (600 мл) и перемешивают при комнатной температуре приблизительно в течение 18 ч. Твердый осадок собирают путем фильтрации с отсасыванием, промывают эфиром (2 раза по 150 мл) и сушат на воздухе, получая 3,036 г сырого Н-(6-хлор-7-метилсульфанил-9Н-в-карболин-8-ил)-2-метилникотинамида в виде коричневого твердого вещества. Этот сырой материал очищают методом ЖХВД (выход около 40-60%).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 11,72 (1Н, с) 10,50 (1Н, с) 8,97 (1Н, с) 8,62 (1Н, дд) 8,57 (1Н, с) 8,41 (1Н, д) 8,33-8,27 (1Н, м) 8,21 (1Н, д) 2,73 (3Н, с) 2,41 (3Н, с). ЖХ-МС (стандартный метод с раствором ацетата аммония). Время удерживания = 1,89 мин. МС (М+Н+): 383.
Промежуточное соединение 29: 6-хлор-7-этилсульфанил-8-нитро-9Н-в-карболин
В круглодонную колбу (25 мл) с магнитной мешалкой загружают 6-хлор-7-фтор-8-нитро-9Н-вкарболин (102 мг, 0,38 ммоль) в 5 мл безводного ДМФ. К образовавшейся оранжевой смеси при комнатной температуре медленно добавляют тиоэтоксида натрия (чистота 80%, 69,7 мг, 0,66 ммоль) в виде порошка. Реакционную смесь перемешивают 45 мин при комнатной температуре, затем по каплям добавляют к смеси (5:1) воды и насыщенного раствора бикарбоната натрия (около 30 мл), образовавшийся твердый осадок собирают путем фильтрации с отсасыванием, промывают смесью (1:1) гексан/диэтиловый эфир (2 раза по 20 мл) и сушат на воздухе, получая 9:5,0 мг 6-хлор-7-этилсульфанил-8нитро-9Н-в-карболина в виде оранжевого твердого вещества (79%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ, м.д.) δ 8,91 (1Н, с) 8,63 (1Н, с) 8,42 (1Н, д) 8,18 (1Н, д) 3,04 (2Н, кв) 1,20 (3Н, т).
Время удерживания (ЖХ, стандартный метод с муравьиной кислотой): 1,71 мин. МС (М+Н+): 308.
Промежуточное соединение 30: 6-хлор-7-этилсульфанил-9Н-в-карболин-8-иламин
В круглодонную колбу (50 мл) с магнитной мешалкой загружают 6-хлор-7-этилсульфанил-8-нитро9Н-в-карболина (85,0 мг, 0,28 ммоль) в 10 мл безводного этанола. К образовавшейся оранжевой смеси при комнатной температуре добавляют 0,33М водный раствор хлорида аммония (2,0 мл, 0,66 ммоль) и порошок железа (680 мг, 12,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°С и интенсивно перемешивают 20 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этил ацетатом (15 мл) и до
- 57 010546 бавляют активированный уголь (~180 мг). Образовавшуюся смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют, получая 77,8 мг 6-хлор-7-этилсульфанил-9Н-в-карболин-8-иламина в виде желтого твердого вещества (> 99%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СП3ОЭ, м.д.) δ 8,94 (1Н, с) 8,33-8,29 (1Н, м) 8,21-8,18 (1Н, м) 7,73 (1Н, с) 2,85 (2Н, кв) 1,21 (3Н, т). ЖХ-МС (стандартный метод с раствором ацетата аммония). Время удерживания = 2,13 мин. (М = 278; М- = 276).
Пример 17. Ы-(6-хлор-7-этилсульфанил-9Н-в-карболин-8-ил)-2-метилникотинамид
В круглодонную колбу (25 мл) с магнитной мешалкой загружают 6-хлор-7-этилсульфанил-9Н-вкарболин-8-иламин (37,2 мг, 0,13 ммоль) и 2-метилникотиновую кислоту (36,2 мг, 0,26 ммоль) в 3 мл безводного пиридина. К образовавшейся светло-оранжевой смеси при комнатной температуре добавляют твердое вещество, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (73,2 мг, 0,38 ммоль) и образовавшуюся реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 5 суток. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют, получая коричневый, вязкий сироп. Этот сироп растворяют в минимальном количестве метанола (~2 мл), медленно добавляют к смеси (5:1) воды и насыщенного раствора бикарбоната натрия (~20 мл) и перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре. Образовавшийся твердый осадок собирают путем фильтрации с отсасыванием, промывают смесью (1:1) гексана с диэтиловым эфиром (2 раза по 20 мл) и сушат на воздухе, получая 21,0 мг Ы-(6-хлор-7этилсульфанил-9Н-в-карболин-8-ил)-2-метилникотинамида в виде желто-коричневого твердого вещества (~38%).
ЖХ-МС (стандартный метод с раствором ацетата аммония). Время удерживания = 2,33 мин (М' = 397; М- = 395).
Ή-ЯМР (300 МГц, С1АО1Е м.д.) δ 8,89 (1Н, с) 8,63-8,58 (1Н, м) 8,44-8,38 (2Н, м) 8,36 (1Н, д) 8,15 (1Н, д) 7,52-7,44 (1Н, м) 2,98 (2Н, кв) 2,84 (3Н, с) 1,20 (3Н, т).
Промежуточное соединение 31: [2-(6-хлор-8-нитро-9Н-в-карболин-7-илсулъфанил)этил]диметиламин
В круглодонную колбу (25 мл) с магнитной мешалкой загружают 6-хлор-7-фтор-8-нитро-9Н-вкарболин (98 мг, 0,37 ммоль) в 2 мл безводного ДМФ. Во вторую круглодонную колбу (10 мл) с магнитной мешалкой загружают гидрохлорид 2-диметиламиноэтантиола (100 мг, 0,70 ммоль) в 2 мл безводного ДМФ. К образовавшейся суспензии добавляют из шприца н-бутиллитий (0,43 мл 1,6М раствора в гексане, 0,69 ммоль) и смесь перемешивают 5 мин при комнатной температуре. Затем добавляют из шприца раствор тиоаниона к 6-хлор-7-фтор-8-нитро-9Н-в-карболину и образовавшийся красный раствор перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь медленно добавляют к смеси (5:1) воды и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (30 мл) и выдерживают при комнатной температуре несколько часов. Образовавшийся твердый осадок собирают путем фильтрации с отсасыванием и сушат на воздухе, получая 109 мг [2-(6-хлор-8-нитро-9Н-в-карболин-7-илсульфанил)этил]диметиламина в виде оранжевого твердого вещества (83%).
ЖХ-МС (стандартный метод с раствором ацетата аммония). Время удерживания =1,35 мин (М = 351; М- = 349).
Ή-ЯМР (300 МГц, СП3ОЭ, м.д.) δ 8,92 (1Н, д, 1 = 1,0 Гц) 8,66 (1Н, с) 8,43 (1Н, д) 8,19 (1Н, дд) 3,183,13 (2Н, м) 2,57-2,52 (2Н, м) 2,21 (6Н, с).
Промежуточное соединение 32: 6-хлор-7-(2-диметиламиноэтилсульфанил)-9Н-в-карболин-8иламин
В круглодонную колбу (50 мл) с магнитной мешалкой загружают [2-(6-хлор-8-нитро-9Н-вкарболин-7-илсульфанил)этил]диметиламин (106 мг, 0,30 ммоль) в 8 мл безводного этанола. К образовавшейся оранжевой смеси при комнатной температуре добавляют 0,33М водный раствор хлорида аммония (1,95 мл, 0,64 ммоль) и порошок железа (540 мг, 9,67 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°С и интенсивно перемешивают в течение 20 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (20 мл) и добавляют активированный уголь (приблизительно 150 мг). Образовавшуюся смесь фильтруют через слой целита и образовавшийся фильтрат концентрируют, получая 103 мг 6-хлор-7-(2-диметиламиноэтилсульфанил)-9Н-в-карболин-8-иламина в виде желтого твердого вещества. Этот сырой продукт используют непосредственно на стадии сочетания.
ЖХ-МС (стандартный метод с раствор ацетата аммония) время удерживания = 1,34 мин (М = 321; М- = 319).
Ή-ЯМР (300 МГц, С1АО1Е м.д.) δ 8,87 (1Н, с) 8,30 (1Н, д) 8,06 (1Н, д) 7,75 (1Н, с) 3,23-3,13 (4Н, м) 2,84 (6Н, с).
Пример 18. Ы-[6-хлор-7-(2-диметиламиноэтилсульфанил)-9Н-в-карболин-8-ил]-2-метилникотинамид
В круглодонную колбу (25 мл) с магнитной мешалкой загружают 6-хлор-7-(2диметиламиноэтилсульфанил)-9Н-в-карболин-8-иламин (45,2 мг, 0,14 ммоль) и 2-метилникотиновую кислоту (39,0 мг, 0,28 ммоль) в 4,5 мл безводного пиридина. К образовавшейся светло-оранжевой смеси
- 58 010546 при комнатной температуре добавляют твердый гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (95,0 мг, 0,49 ммоль). Образовавшуюся реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 3 суток. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют, чтобы получить коричневый, вязкий сироп. Этот сироп растворяют в минимальном количестве метанола (~2 мл), медленно добавляют к смеси (5:1) воды и насыщенного раствора бикарбоната натрия (~25 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (1 раз, 30 мл), сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют, получая коричневый остаток (79,6 мг). Этот остаток снова растворяют в метаноле (~5 мл) и фильтруют через ватный тампон. К образовавшемуся фильтрату добавляют раствор НС1 в 1,4-диоксане (1,0 мл, 4,0 ммоль), образовавшийся раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре и добавляют по каплям в диэтиловый эфир (30 мл) при перемешивании. Образовавшийся осадок продукта собирают путем фильтрации с отсасыванием, промывают эфиром и сушат на воздухе, получая 36,3 мг трис-гидрохлорида Ы-[6-хлор-7-(2-диметиламиноэтилсульфанил)-9Н-в-карболин-8-ил]-2-метилникотинамида в виде желтого порошка.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ, м.д.) δ 8,95 (1Н, с) 8,62 (1Н, дд) 8,43 (1Н, с) 8,38-8,34 (2Н, м) 8,16 (1Н, д) 7,50 (1Н, дд) 3,09 (2Н, т) 2,85 (3Н, с) 2,30 (2Н, т) 1,99 (6Н, с).
ЖХ-МС (стандартный метод с раствором ацетата аммония) время удерживания = 1,56 мин (М+= 440; М- = 438).
Промежуточное соединение 33: 4-трет-бутиловый эфир морфолин-3(8),4-дикарбоновой кислоты
Суспензию морфолин-3(8)-карбоновой кислоты (2,00 г, 15,3 ммоль) в ДМФ (75 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют триэтиламин (7,47 мл, 53,6 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (т-БОК2О, 4,02 г, 18,4 ммоль). Суспензию перемешивают 1 ч при комнатной температуре и в течение этого времени реакционная смесь превращается в прозрачный желтый раствор. Этот раствор концентрируют, уменьшая объем до ~25 мл, и разбавляют водой (15 мл) и 1н. НС1 (15 мл). Смесь выливают в делительную воронку, дополнительно разбавляют водой (100 мл) и рассолом (100 мл), и экстрагируют эфиром (Е12О, 3 раза по 100 мл). Органический слой промывают рассолом, сушат, фильтруют и концентрируют, получая белое твердое вещество. Это вещество, содержащее избыток т-БОК2О, растворяют в эфире (500 мл) и экстрагируют 1н. водным раствором ЫаОН (3 раза по 100 мл). Водный слой подкисляют 6н. соляной кислотой приблизительно до рН 2, затем быстро экстрагируют эфиром (3 раза по 100 мл). Эфирный слой сушат, фильтруют и концентрируют, получая белое твердое вещество (3,07 г).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ 12,95 (шир. с, 1); 4,34-4,30 (м, 1); 4,18-4,10 (м, 1); 3,83-3,74 (м, 1);
3,59-3,51 (м, 2); 3,39-3,32 (м, 1); 3,21-2,95 (м, 1); 1,41-1,36 (м, 9). Стандартные условия с ацетатом аммония. ЕЬ8Э К£ = 1,08 мин. М-Н = 230.
Пример 19. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-метилморфолин-3(8)-карбоновой кислоты
Суспензию морфолин-3(8)-карбоновой кислоты (3,00 г, 22,9 ммоль) в этаноле (115 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют водный раствор формалина (3,42 мл, 45,8 ммоль, 37 мас.% в Н2О) и затем Р6(ОН)2 (600 мг, 20 мас.% на активированном угле). Колбу заполняют водородом (1 атм) и серую суспензию перемешивают 24 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Колбу продувают азотом и черную суспензию разбавляют метанолом, фильтруют через фильтровальную бумагу и концентрируют до меньшего объема. Светло-серый раствор фильтруют через шприцевой фильтр 0,45 мкм, чтобы удалить остаточный Р6(ОН)2, и концентрируют, получая прозрачное бесцветное масло. Это масло выдерживают в глубоком вакууме в течение 24 ч и выделяют твердую белую пену. Эту пену растворяют в пиридине (200 мл), добавляют 6-хлор-9Н-в-карболин-8-иламин (3,74 г, 17,2 ммоль) и затем ЕЭС.Ч (5,87 г, 30,6 ммоль). Прозрачный светло-оранжевый раствор перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляют водой (300 мл) и выливают в делительную воронку, содержащую этилацетат (300 мл). Смесь встряхивают и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3 раза по 150 мл) и объединенные органические слои промывают водой и рассолом. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют, получая коричневое масло, которое выдерживают в глубоком вакууме. Образовавшуюся коричневую пену растирают в метаноле и образующийся осадок фильтруют и промывают метанолом. Образовавшееся светло-желтое твердое вещество очищают методом хиральной ЖХВД, получая белое твердое вещество (3,23 г).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 11,36 (с, 1); 10,02 (с, 1); 9,04 (с, 1); 8,38 (д, 1); 8,22 - 8,21 (м, 1); 8,15 (д, 1); 7,91-7,90 (м, 1); 4,00 (дд, 1); 3,85-3,81 (м, 1); 3,69-3,58 (м, 2); 2,99-2,95 (дд, 1); 2,89-2,85 (м, 1); 2,32 (с, 3); 2,32-2,24 (м, 1). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ К£ = 1,89 мин. М+Н = 345. Хиральная препаративная ЖХВД: 10% (по объему) этанол/гексан. Колонка СЫга1се1 ОЭ. К£ = 11,5-14 мин. Энантиомерная чистота продукта > 99% ее.
Способ С: Методика для 4-морфолинзамещенных аналогов
Как описано для промежуточного соединения 34, 35 и примера 20:
Промежуточное соединение 34: трет-бутиловый эфир 3(8)-(6-хлор-9Н-в-карболин-8илкарбамоил)морфолин-4-карбоновой кислоты
Раствор 4-трет-бутилового эфира морфолин-3(8),4-дикарбоновой кислоты (2,83 г, 12,7 ммоль) в пиридине (106 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют 6-хлор-9Н-в-карболин-8-иламин
- 59 010546 (2,30 г, 10,6 ммоль) и затем ΕΩΟΊ (4,06 г, 21,2 ммоль). Прозрачный оранжево-коричневый раствор перемешивают 14 ч при комнатной температуре. Этот раствор разбавляют водой (120 мл) и выливают в делительную воронку, содержащую этилацетат (200 мл), воду (100 мл) и рассол (100 мл). Смесь встряхивают и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 50 мл) и объединенные органические слои промывают рассолом. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют до меньшего объема, затем добавляют по каплям в перемешиваемый раствор (1:1) эфира/гексана (500 мл). Образовавшийся осадок фильтруют и промывают раствором (1:1) эфира/гексана. Фильтрат концентрируют до меньшего объема и собирают вторую порцию осадка. Твердый продукт выдерживают в глубоком вакууме в течение 2 ч, получая трет-бутиловый эфир 3(8)-(6-хлор-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)морфолин-4карбоновой кислоты в виде светло-желтого - светло-коричневого твердого вещества (4,36 г).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 11,30 (с, 1); 10,13 (с, 1); 9,06 (с, 1); 8,40-8,38 (м, 1); 8,19-8,16 (м, 2); 7,98 (с, 1); 4,67-4,47 (м, 2); 3,96-3,60 (м, 2); 3,64-3,39 (м, 3); 1,42 (с, 9).
Стандартные условия (ацетат аммония). ΌΑΌ Яг = 2,31 мин. М+Н = 431.
Промежуточное соединение 35: трет-бутиловый эфир 2(Я)-[3(8)-(6-хлор-9Н-в-карболин-8илкарбамоил)морфолин-4-илметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира 3(8)-(6-хлор-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)-морфолин-4карбоновой кислоты (1,00 г, 2,32 ммоль) в СН2С12 (6 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют трифторуксусную кислоту (6 мл) и раствор перемешивают 45 мин при комнатной температуре, затем концентрируют до остатка. Этот остаток концентрируют еще раз из дихлорметана, чтобы получить желто-коричневое твердое вещество, которое растворяют в ТГФ (13 мл) в атмосфере аргона. Для обеспечения полного растворения иногда требуется небольшое нагревание. Добавляют раствор Ы-(третбутоксикарбонил)-Э-пролиналя (693 мг, 3,48 ммоль) в ТГФ (2 мл) и затем триацетоксиборгидрид натрия (738 мг, 3,48 ммоль). Раствор перемешивают 30 мин при комнатной температуре, затем быстро прерывают реакцию, добавляя 1н. водный раствор ЫаОН (30 мл). Смесь выливают в делительную воронку, содержащую этилацетат (100 мл), воду (100 мл) и рассол (100 мл). Смесь встряхивают и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 50 мл) и объединенные органические слои промывают рассолом. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют, получая светло-коричневое твердое вещество. На хроматографической колонке (2-4% метанол/СН2С12) выделяют трет-бутиловый эфир 2(Я)-[3(8)-(6-хлор-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)морфолин-4-илметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (915 мг).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 11,30 (с, 1); 9,88 (с, 1); 9,04 (с, 1); 8,39-8,37 (м, 1); 8,20-8,15 (м, 2);
7,95 (с, 1); 3,99-3,82 (м, 3); 3,69-3,63 (м, 2); 3,44-3,32 (м, 1); 3,27-3,11 (м, 3); 2,92-2,80 (м, 1); 2,44-2,32 (м, 1); 1,99-1,67 (м, 5); 1,33 (с, 9). Стандартные условия с НСООН. ΌΑΌ Яг= 1,39 мин. М+Н = 514. Хиральная ЖХВД.
Проверяют энантиомерную чистоту образца, чистота образца >97% ее. Колонка СЫта1рак ΑΌ. Раствор 15% (по объему) этанол/гексан, содержащий 0,1% диэтиламина.
Пример 20. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-пирролидин-2(Я)-илметил-морфолин-3(8)карбоновой кислоты, НС1 соль)
К раствору трет-бутилового эфира 2(Я)-[3(8)-(6-хлор-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)морфолин-4илметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (850 мг, 1,65 ммоль) в метаноле (16 мл) добавляют концентрированную соляную кислоту (13 мл). Раствор перемешивают 30-45 мин при комнатной температуре, и в течение этого времени образуется мелкий желтый осадок. Реакционную смесь концентрируют, чтобы получить(6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-пирролидин-2(Я)-илметилморфолин-3(8)-карбоновой кислоты (НС1 соль) в виде светло-желтого твердого вещества (755 мг).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 13,30 (с, 1); 11,56 (шир. с, 1); 9,63 (шир. с, 1); 9,46 (с, 1); 8,87-8,85 (м, 1); 8,66-8,57 (м, 2); 8,25 (с, 1); 4,38-4,26 (м, 1); 4,24-4,08 (м, 1); 4,04-3,86 (м, 2); 3,86-3,68 (м, 2); 3,573,39 (м, 1); 3,39-3,02 (м, 4); 2,99-2,76 (м, 1); 2,10-1,84 (м, 3); 1,75-1,56 (м, 1). Стандартные условия с НСООН. ΌΑΌ Яг = 0,81 мин. М+Н = 414.
Промежуточное соединение 36: (6-хлор-9Н-карболин-8-ил)амид цис-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентанкарбоновой кислоты
Раствор цис-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентанкарбоновой кислоты (550 мг, 2,4 ммоль) в пиридине (10 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют 6-хлор-9Н-в-карболин-8иламин (436 мг, 2,0 ммоль), затем ΕΩΕΊ (615 мг, 3,2 ммоль) и оранжевый раствор перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляют водой (20 мл) и выливают в делительную воронку, содержащую воду (50 мл) и этилацетат (100 мл). Смесь встряхивают и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют до оранжевого маслянистого твердого вещества, которое в последующем растирают в 5% растворе метанола в эфире (20 мл) и выделяют путем фильтрации, получая (6хлор-9Н-карболин-8-ил)амид цис-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентанкарбоновой кислоты, в виде светло-желтого твердого вещества (740 мг).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 11,17 (с, 1); 9,89 (с, 1); 9,04 (с, 1); 8,36 (д, 1); 8,18-8,08 (м, 2); 7,95
- 60 010546 (с, 1); 6,92 (д, 1); 4,32-4,22 (м, 1); 3,16-3,09 (м, 1); 2,13-2,01 (м, 1); 1,96-1,75 (м, 3); 1,74-1,59 (м, 1); 1,581,42 (м, 1); 1,07 (с, 9). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ К£ = 2,52 мин. М+Н = 429.
Пример 21. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид цис-2-аминоциклопентанкарбоновой кислоты
Раствор (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида 2-(1рет-бутоксикарбониламино)цнклопенганкарбоновой кислоты (736 мг, 1,72 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивают 20 мин при комнатной температуре, затем концентрируют до оранжевого масла. Это масло растворяют в метаноле (5 мл) и нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл). Образовавшуюся смесь дополнительно разбавляют водой (25 мл) и этилацетатом (100 мл). Водный слой удаляют и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют до желтого твердого вещества (507 мг). Это твердое вещество растворяют в метаноле (5 мл) и добавляют раствор НС1 в диоксане (4М, 1,5 мл). Ярко желтый раствор перемешивают 30 мин, затем концентрируют, получая (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид цис-2-аминоциклопентанкарбоновой кислоты в виде желтого порошка (600 мг).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ 9,29 (с, 1); 8,75 (д, 1); 8,53 (д, 1); 8,37 (с, 1); 8,02 (с, 1); 4,05-3,95 (м, 1); 3,42-3,34 (м, 1); 2,46-1,80 (м, 6). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ К£ = 1,65 мин. М+Н = 329.
Пример 22. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-(2-аминоэтил)морфолин-3-карбоновой кислоты, НС1 соль
Осуществляют способ С, используя рацемическую морфолин-3-карбоновую кислоту, которую подвергают восстановительному алкилированию 2-аминоацетальдегидом.
1Н-ЯМР (300 МГц, метанол-б4): δ 9,37 (с, 1); 8,76 (д, 1); 8,55 (д, 1); 8,44 (д, 1); 8,06 (д, 1); 4,68-4,55 (м, 2); 4,17-3,99 (м, 3); 3,84-3,73 (м, 2); 3,57-3,39 (м, 4). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ Кг = 1,69 мин. М+Н = 374.
Пример 23. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-(2(8)-аминопропил)морфолин-3(8)карбоновой кислоты, НС1 соль (первый элюируемый диастереомер)
Осуществляют способ С, используя рацемическую морфолин-3-карбоновую кислоту, которую подвергают восстановительному алкилированию соответствующим альдегидом аланина. Диастереомеры разделяют на хроматографической колонке до стадии удаления защиты.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 9,32 (с, 1); 8,76 (д); 8,55 (д, 1); 8,41 (с, 1); 8,08 (с, 1); 4,38 (д, 1); 4,32-4,21 (м, 1); 4,16-4,09 (м, 1); 4,04-3,95 (м, 2); 3,79-3,57 (м, 2); 3,47-3,40 (м, 1); 3,22-3,05 (м, 2); 1,44 (д, 3). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ К£ = 1,38 мин. М+Н = 388.
Пример 24. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-(2(8)аминопропил)морфолин-3(К)карбоновой кислоты, НС1 соль (второй элюируемый диастереомер)
Следуют способу С, используя рацемическую морфолин-3-карбоновую кислоту, которую подвергают восстановительному алкилированию подходящим альдегидом аланина. Диастереомеры разделяют с помощью хроматографической колонки до стадии удаления защиты.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 9,34 (с, 1); 8,77 (д, 1); 8,55 (д, 1); 8,42 (с, 1); 8,06 (с, 1); 4,42 (д, 1); 4,30-4,12 (м, 1); 4,07-3,92 (м, 3); 3,89-3,74 (м, 1); 3,65-3,49 (м, 1); 3,25-2,90 (м, 3); 1,36 (д, 3). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ К£= 1,57 мин. М+Н = 388.
Пример 25. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 2-аминоциклогексанкарбоновой кислоты
Раствор цис-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексанкарбоновой кислоты (255 мг, 1,05 ммоль) в пиридине (10 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют 6-хлор-9Н-в-карболин-8иламин (218 мг, 1,00 ммоль), затем ЕЭС! (315 мг, 1,64 ммоль) и слегка мутный светло-оранжевый раствор перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляют водой (20 мл) и выливают в делительную воронку, содержащую воду (50 мл) и этилацетат (50 мл). Смесь встряхивают и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (50 мл), и объединенные органические слои промывают рассолом. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют, получая желтое масло, которое выдерживают в глубоком вакууме в течение 4 ч. Образовавшуюся желто-коричневую стеклообразную массу суспендируют в СН2С12 (10 мл) при комнатной температуре. Добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл), и суспензия быстро растворяется с образованием прозрачного оранжевого раствора. Этот раствор перемешивают 45 мин при комнатной температуре, затем концентрируют до коричневого остатка. Остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом (3x10 мл), получая желтое твердое вещество. Разбавленный водный раствор Ыа2СО3 готовят путем добавления малого объема 10% водного раствора Ыа2СО3 к воде (50 мл) до значения рН =10 водного раствора. Желтое твердое вещество растворяют в минимальном количестве метанола и добавляют по каплям к водному раствору при перемешивании. Образующийся осадок фильтруют, промывают водой и выдерживают в глубоком вакууме, получая (6-хлор-9Н-вкарболин-8-ил)амид 2-аминоциклогексанкарбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (147 мг).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 9,00 (с, 1); 8,37-8,34 (м, 1); 8,16-8,13 (м, 2); 7,83 (м, 1); 5,66-5,00 (шир. с, 2); 3,42-3,40 (м, 1); 2,70-2,62 (м, 1); 2,02-1,90 (м, 1); 1,70-1,54 (м, 5); 1,42-1,29 (м, 2). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ К£ = 1,46 мин. М+Н = 343.
- 61 010546
Пример 26. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-(2(К)аминопропил)морфолин-3(8)карбоновой кислоты, НС1 соль
Следуют Способу С, используя рацемическую морфолин-3-карбоновую кислоту, которую подвергают восстановительному алкилированию соответствующим альдегидом аланина. Диастереомеры разделяют на хроматографической колонке до стадии удаления защиты.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 9,35 (с, 1); 8,77 (м, 1); 8,55 (м, 1); 8,43 (с, 1); 8,01 (с, 1); 4,45 (д, 1);
4,26 (м, 1); 4,09-3,91 (м, 3); 3,79 (м, 1); 3,63 (м, 1); 3,28-2,99 (м, 3); 1,37 (д, 3). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ К =1,39 мин. М+Н = 388.
Пример 27. (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-(2(К)-амино-3-фенилпропил)морфолин-3(8)карбоновой кислоты, НС1 соль
Следуют способу С, используя рацемическую морфолин-3-карбоновую кислоту, которую подвергают восстановительному алкилированию соответствующим альдегидом аланина. Диастереомеры разделяют на хроматографической колонке до стадии удаления защиты.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе): δ 9,34 (с, 1); 8,77 (д, 1); 8,55 (д, 1); 8,42 (с, 1); 8,04 (с, 1); 7,44-7,23 (м, 5); 4,39 (д, 1); 4,65-4,07 (м, 1); 4,40-3,82 (м, 4); 3,50-3,25 (м, 1); 3,30-3,14 (м, 1); 3,11-2,88 (м, 3); 2,85-2,69 (м, 1). Стандартные условия. ΌΑΌ К = 1,90 мин. М+Н = 464.
Способ Ό: Условия хроматографического анализа ЖХ-МС
Тип колонки: колонка Рйеиотеиех Ьииа С 18(2), 5 мкм, размер 50 х 4,6 мм
Время анализа: 5,00 мин
Условия с ацетатом аммония (МН4ОАс)
Растворитель А: 10 мМ раствор ΝΉ^Αο, 99% Н2О, 1% ацетонитрила
Растворитель В: 10 мМ ΝΕ^Α^ 5% Н2О, 95% ацетонитрила
Стандартный градиент:
Начальные условия - 95% А, 5% В
3,5 мин градиент от 5 до 100% В
3,5-4,3 мин выдержка при 100% В
4,3-5 мин начальные условия
Полярный градиент:
Начальные условия - 70% А, 30% В
3,5 мин градиент от 70 до 100% В
3,5-4,3 мин выдержка при 100% В
4,3-5 мин начальные условия
Неполярный градиент:
Начальные условия - 100% А
3,5 мин градиент от 0 до 50% В
3,5-4,3 мин выдержка при 100% В
4,3-5 мин начальные условия
Условия с НСООН:
Растворитель С: 0,1% НСООН (муравьиная кислота), 99% Н2О, 1% ацетонитрил
Растворитель Ό: 0,1% НСООН, 5% Н2О, 95% ацетонитрил
Стандартный градиент:
Начальные условия - 95% С, 5% Ό
3,5 мин градиент от 5 до 100% Ό
3,5-4,3 мин выдержка при 100% Ό
4,3-5 мин начальные условия
Полярный градиент:
Начальные условия - 70% С, 30% Ό
3,5 мин градиент от 70 до 100% Ό
3,5-4,3 мин выдержка при 100% Ό
4,3-5 мин начальные условия
Неполярный градиент:
Начальные условия - 100% С
3,5 мин градиент от 0% до 50% Ό
3,5-4,3 мин выдержка при 100% Ό
4,3-5 мин начальные условия
Промежуточное соединение 37: 6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин, НС1- соль
Гидрохлорид 5-хлортриптамина (5 г, 20 ммоль, 1 экв.) растворяют в 40 мл 3М буферного раствора ацетата натрия (рН = 4,8) и 40 мл воды. Добавляют одну порцию глиоксалевой кислоты (1,84 г, 20 ммоль, 1 экв.) и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Образовавшуюся густую суспензию фильтруют и светло-зеленое твердое вещество суспендируют в 100 мл 6н. НС1-кислоты и нагревают при 125°С с обратным холодильником в течение 1 ч, при периодическом добавлении концен
- 62 010546 трированной НС1-кислоты (2 мл каждые 15 мин). После охлаждения до комнатной температуры с помощью фильтрации выделяют 4,38 г (90%) 6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин (НС1-соль) в виде серо-голубого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 11,33 (шир. с, 2Н), 9,62 (шир. с, 2Н), 7,53 (д, 1), 7,39 (д, 1), 7,09 (дд, 1), 4,33 (шир. с, 2Н), 2,92 (т, 2). Стандартные условия с муравьиной кислотой. ΌΑΌ ΚΤ = 1,56 мин. М+Н = 207.
Промежуточное соединение 38: (6-хлор-1,3,4,9-тетрагидро-в-карболин-2-ил)фенилметанон
Суспендируют 6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин (НС1-соль, 10,2 г, 42 ммоль, 1 экв.) в 100 мл осушенного пиридина в атмосфере Ν2 и охлаждают до 0°С в бане с ледяной водой. Добавляют по каплям хлористый бензоил (7,3 мл, 63 ммоль, 1,5 экв.) в холодный раствор, после этого реакционную смесь удаляют из ледяной бани и оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию прерывают путем добавления воды, пока не заглушится твердым веществом. Твердое вещество отделяют путем фильтрации, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, снова суспендируют в воде, обрабатывают звуком и повторно фильтруют, получая 1,27 г (94%) (6-хлор-1,3,4,9тетрагидро-в-карболин-2-ил)фенилметанона в виде оранжевого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 10,65 -10,59 (шир. с, 1Н), 7,0 - 7,5 (м, 9Н), 4,60 - 4,83 (шир. с, 2Н), 3,62 - 3,99 (шир. с, 2Н), 2,75 (шир. с, 2Н). Стандартные условия с муравьиной кислотой. ΌΑΌ ΚΤ = 2,68 мин. М+Н = 311.
Промежуточное соединение 39: 2-бензоил-б-хлор-1,2,3,9-тетрагидро-в-карболин-4-он
Смешивают (6-хлор-1,3,4,9-тетрагидро-в-карболин-2-ил)-фенилметанон (1,76 г, 5,66 ммоль, 1 экв.) и ΩΩΟ (2,31 г, 10,2 ммоль, 1,8 экв.) в твердом виде и охлаждают до -78°С. Раствор ТГФ/Н2О (15 мл, 9:1) охлаждают до -78°С, и образовавшуюся суспензию добавляют к охлажденному твердому веществу и затем добавляют еще 15 мл ТГФ (также охлажденного до -78°С). Интенсивно синий раствор перемешивают 2 ч при -78°С и затем постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают дополнительно два часа. Реакцию прерывают путем добавления 1 н. раствора №1ОН и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 150 мл). Объединенные органические слои промывают 1 н. НС1-кислотой (2 раза по 100 мл), рассолом (1 х 100 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, получая 1,38 г (75%) 2бензоил-6-хлор- 1,2,3,9-тетрагидро-в-карболин-4-она в виде оранжевого маслянистого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 12,11-12,48 (шир. с, 1Н), 7,29-7,88 (м, 8Н), 4,93-5,18 (шир. с, 2Н),
4.60- 4,46 (шир. с, 2Н). Точная молекулярная масса: 324,07. Стандартные условия с муравьиной кислотой. ΌΑΌ ΚΤ = 2,15 мин. М+Н = 325.
Промежуточное соединение 40: 4-амино-6-хлор-в-карболин
Неочищенный 2-бензоил-6-хлор-1,2,3,9-тетрагидро-в-карболин-4-он (4 г) растворяют в 30 мл безводного гидразина и перемешивают 6 ч при кипячении (130°С, в масляной бане) в атмосфере Ν2, после этого реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры, и выдерживают в течение ночи. Твердый желтый осадок удаляют путем фильтрации и промывают водой (2 раза по 5 мл), получая 785 мг (30%) 4-амино-6-хлор-в-карболина в виде беловатого твердого вещества. Добавляют еще воду к объединенным фильтратам, пока не будет происходить дополнительное выделение осадка. Это твердое вещество также удаляют путем фильтрации, получая 1,056 г (39%) 4-амино-6-хлор-в-карболина в виде желтого твердого вещества (общий выход 69%).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 11,48 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,42-7,52 (м, 2Н), 5,86 (с, 2Н). Стандартные условия с муравьиной кислотой. ΌΑΌ ΚΤ = 1,68 мин. М+Н = 218.
Промежуточное соединение 41: №(6-хлор-9Н-3-карболин-4-ил)-2,2,2-трифторацетамид
4-амино-6-хлор-в-карболин (1,05 г, 4,82 ммоль, 1 экв.) растворяют в 4 мл безводного пиридина и 20 мл ТГФ и охлаждают до 0°С в атмосфере азота. К охлажденному раствору добавляют по каплям трифторуксусный ангидрид (3,4 мл, 24 ммоль, 5 экв.). По окончании добавления реакционную смесь удаляют из ледяной бани и перемешивают при комнатной температуре приблизительно 1,5 ч. Реакцию прерывают путем медленного добавления воды (10 мл) и проводят экстракцию этилацетатом (2 раза по 150 мл), промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 раза по 100 мл), рассолом (100 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют до оранжевого твердого вещества. Это твердое вещество растирают в эфире (10-15 мл ЕьО) и выделяют путем фильтрации, получая 1,23 г (81%) №(6-хлор-9Н-3карболин-4-ил)-2,2,2-трифторацетамида в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 12,11 (с, 1Н), 11,89 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н),
7.60- 7,70 (м, 2Н). Стандартные условия с муравьиной кислотой. ΌΑΌ ΚΤ = 2,12 мин. М+Н = 314.
Промежуточное соединение 42: №(6-хлор-8-нитро-9Н-в-карболин-4-ил)-2,2,2-трифторацетамид
Растворяют №(6-хлор-9Н-в-карболин-4-ил)-2,2,2-трифторацетамид (125 мг, 0,4 ммоль, 1 экв.) в 2 мл ТФК и добавляют одной порцией ΝαΝΌ2 (541 мг, 7,84 ммоль, 2 экв.). Раствор перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Удаляют летучие вещества с помощью роторного испарителя, и образовавшееся оранжевое маслянистое твердое вещество суспендируют в воде, нейтрализуют насыщенным водным рас
- 63 010546 твором бикарбоната натрия и фильтруют, получая 132 мг (92%) N-(6-хлор-8-нитро-9Н-β-карболин-4-ил)2,2,2-трифторацетамида.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 12,87 (с, 1Н), 12,03 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н),
8,26 (с, 1Н). Стандартные условия с муравьиной кислотой. ΌΑΌ КТ = 2,27 мин. М+Н = 359.
Промежуточное соединение 43: N-(8-амино-6-хлор-9Η-β-карболин-4-ил)-2,2,2-трифторацетамид
Неочищенный N-(6-хлор-8-нитро-9Н-|3-карболин-4-ил)-2,2,2-трифторацетамид (130 мг, 0,36 ммоль) растворяют в 7 мл метанола и реакционный сосуд продувают в вакууме азотом (3 раза). Быстро добавляют катализатор - платину на активированном угле (20 мг, 20 мас.% на углероде) и реакционный сосуд снова продувают в вакууме азотом (3 раза), затем следуют 3 дополнительных цикла продувки в вакууме водородом. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи в Η2 под давлением 1 атм. По завершении реакции сосуд продувают водородом, и реакционную смесь фильтруют через слой целита. Промывают целит несколько раз метанолом, пока фильтрат не станет прозрачным. Объединенные фильтраты концентрируют, получая N-(8-амино-6-хлор-9Н-β-карболин-4-ил)-2,2,2-трифторацетамид в виде желтого твердого вещества (112 мг, 95%).
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 11,83 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 5,87 (шир., 2Н). Стандартные условия с муравьиной кислотой. ΌΑΌ КТ = 1,95 мин. М+Н = 329.
Промежуточное соединение 44: N-[6-хлор-4-(2,2,2-трифторацетиламино)-9Н-β-карболин-8-ил]-2метилникотинамид
Растворяют N-(8-амино-6-хлор-9Н-β-карболин-4-ил)-2,2,2-трифторацетамид (90 мг, 0,274 ммоль, 1 экв.) и 2-метилникотиновую кислоту (45 мг, 0,329 ммоль, 1,2 экв.) в 1,5 мл безводного пиридина в атмосфере Ν2. Добавляют одну порцию ЕЭС1 (84 мг, 0,438 ммоль, 1,6 экв.) и реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакцию прерывают, добавляя воду, и образовавшееся темное твердое вещество выделяют путем фильтрации. Это твердое вещество растирают в растворе метанол ДМСО (3:1), получая N-[6-хлор-4-(2,2,2-трифторацетиламино)-9Н-β-карболин-8-ил]-2-метилникотинамид в виде светло-желтого твердого вещества (41 мг, 3%).
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 11,94 (шир., 1Н), 11,78 (с, 1Н), 10,61 (с, 1), 9,00 (с, 1), 8,64 (д, 1), 8,38 (с, 1Н), 8,13 (д, 1), 8,01 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 2,68 (с, 3Н). Стандартные условия с муравьиной кислотой. ΌΑΌ КТ= 1,98 мин. М+Н = 448.
Промежуточное соединение 45: N-[6-хлор-4-(2,2,2-трифторацетиламино)-9Н-β-карболин-8ил]никотинамид
Растворяют N-(8-амино-6-хлор-9Н-β-карболин-4-ил)-2,2,2-трифторацетамид (90 мг, 0,274 ммоль, 1 экв.) и 2-метилникотиновую кислоту (40 мг, 0,329 ммоль, 1,2 экв.) в 1,5 мл безводного пиридина в атмосфере Ν2. Добавляют одну порцию ЕЭСЧ (84 мг, 0,438 ммоль, 1,6 экв.) и реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакцию прерывают и смесь обрабатывают, следуя описанной выше методике, чтобы получить 38 мг (32%) N-[6-хлор-4-(2,2,2-трифторацетиламино)-9Н-β-карболин-8ил]никотинамида.
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 11,89 (шир., 1Н), 10,73 (с, 1), 9,28 (с, 1), 8,97 (с, 1), 8,84 (д, 1), 8,43 (д, 1), 8,37 (с, 1), 7,85 (с, 1), 7,76 (с, 1), 7,67 (м, 1). Стандартные условия с муравьиной кислотой. ΌΑΌ КТ = 1,94 мин. М+Н = 434.
Пример 28. N-(4-амино-6-хлор-9Н-β-карболин-8-ил)-2-метилникотинамид
Суспендируют N-[6-хлор-4-(2,2,2-трифторацетиламино)-9Н-β-карболин-8-ил]никотинамид (41 мг, 0,092 ммоль, 1 экв.) в 5 мл метанола и добавляют туда 2 мл водного раствора К2СО3 (127 мг, 0,92 ммоль, 10 экв.). Образовавшийся прозрачный раствор нагревают в течение 16 ч при 60°С, и затем раствору дают охладиться до комнатной температуры. Дополнительно добавляют воду, что приводит к образованию мелкого осадка, который выделяют путем фильтрации. Твердое вещество промывают раствором 5% метанола в эфире (1 раз, 10 мл) и сушат в высоком вакууме, получая 18 мг №(4-амино-6-хлор-9Н-вкарболин-8-ил)-2-метилникотинамида в виде желтого порошка (выход 56%).
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-сР): δ 11,18 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 8,62 (д, 1 = 3,6,1Н),), 8,32 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,11 (д, 1 = 7,5, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 5,91 (шир., 2Н), 2,66 (с, 3Н). Стандартные условия с муравьиной кислотой. ΌΑΌ КТ = 1,63 мин. М+Н = 352.
Пример 29. N-(4-амино-6-хлор-9Н-β-карболин-8-ил)никотинамид
Суспендируют N-[6-хлор-4-(2,2,2-трифторацетиламино)-9Н-β-карболин-8-ил]никотинамид (38 мг, 0,088 ммоль, 1 экв.) в 5 мл метанола и добавляют туда 2 мл водного раствора К2СО3 (121 мг, 0,92 ммоль, 10 экв.). Образовавшийся прозрачный раствор нагревают при 60°С в течение 11ч. После охлаждения до комнатной температуры выпадает мелкий осадок, который выделяют путем фильтрации. Твердое вещество промывают 10 мл воды, получая 2,78 мг (10%) N-(4-амино-6-хлор-9Н-β-карболин-8ил)никотинамида.
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 11,32 (с, 1Н), 10,56 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 8,82 (д, 1), 8,42 (д, 1), 8,36 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 5,91 (шир., 2Н). Стандартные условия с муравьиной кислотой. ΌΑΌ КТ= 1,55 мин. М+Н = 338.
- 64 010546
Промежуточное соединение 46: трет-бутиловый эфир 3-цианометилиндол-1-карбоновой кислоты
Раствор 3-индолацетонитрила (10 г, 64 ммоль) в ДМФ (160 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют к раствору К2С03 (13,3 г, 96 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (15,35 г, 70 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду (100 мл), и образовавшийся осадок выделяют путем фильтрации. Твердое вещество растворяют в горячем метаноле (20 мл), и раствору дают медленно охладиться. При этом образуется светло-оранжевое твердое вещество, которое выделяют путем фильтрации, получая трет-бутиловый эфир 3цианометилиндол-1-карбоновой кислоты (9,2 г).
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 8,08 (д, 1); 7,70-7,66 (м, 2); 7,42-7,29 (м, 2); 4,12 (с, 2); 1,63 (3, 9). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ Кг = 3,31 мин. М+Н = 257.
Промежуточное соединение 47: трет-бутиловый эфир 3-(циано-1-метилэтил)индол-1-карбоновой кислоты
Перемешиваемый раствор трет-бутилового эфира 3-цианометилиндол-1-карбоновой кислоты (2,15 г, 8,39 ммоль) в ТГФ (40 мл) охлаждают до -78°С в атмосфере аргона. Добавляют к раствору бис(триметилсилил)амид натрия (1М раствор вТГФ, 10 мл, 10 ммоль) и холодный раствор перемешивают 30 мин. Добавляют к раствору иодометан (627 мкл, 10 ммоль) и реакционную смесь перемешивают
1,5 ч, при постепенном нагревании до 0°С. К смеси добавляют воду (100 мл), раствор нагревают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом (250 мл). Водный слой удаляют и экстрагируют этилацетатом (250 мл). Объединенные органические слои промывают 1 н. соляной кислотой (3 раза по 50 мл), затем рассолом, сушат над Мд804, фильтруют и концентрируют до оранжевого масла. При очистке на хроматографичесой колонке (гексан: этилацетат) получают трет-бутиловый эфир 3-(циано-1-метилэтил)индол-1-карбоновой кислоты (1,8 г).
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 8,09 (д, 1); 7,73 (д, 1); 7,69 (с, 1); 7,74-7,29 (м, 2); 4,56 (кв, 1); 1,66 (д, 1 = 7,2,3); 1,63 (с, 9).
Промежуточное соединение 48: трет-бутиловый эфир 3-(2-амино-1-этилметил)индол-1-карбоновой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира 3-(цианометил-метил)индол-1-карбоновой кислоты (850 мг, 3,14 ммоль) в метаноле (15 мл) перемешивают при комнатной температуре. В раствор добавляют катализатор - никель Ренея (1 мл 50 мас.% суспензии в воде), реакционный сосуд закрывают и продувают 3 раза аргоном в вакууме, и затем таким же образом водородом. Смесь перемешивают 22 ч под давлением водорода 1 атм, продувают аргоном в вакууме и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют до масла (670 мг) и с помощью ЖХ-МС определяют, что продукт содержит главным образом целевое соединение, трет-бутиловый эфир 3-(2амино-1-этил-метил)индол-1-карбоновой кислоты. Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ Кг= 1,78 мин. М+Н = 275.
Промежуточное соединение 49: 4-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-карбоновая кислота
Неочищенный трет-бутиловый эфир 3-(2-амино-1-этилметил)индол-1-карбоновой кислоты (670 мг, приблизительно 2,44 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (2 мл) и перемешивают 30 мин при комнатной температуре, затем концентрируют до маслянистого твердого вещества при пониженном давлении. Образовавшееся масло растворяют в 3М буферном растворе: ацетат натрия/уксусная кислота (рН = 4,8, 12 мл) и воде (6 мл) при комнатной температуре. Добавляют в раствор глиоксалевую кислоту (225 мг, 2,44 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре, затем концентрируют досуха. Методом ЖХ-МС определяют, что образовавшееся твердое вещество содержит главным образом целевое соединение, 4-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-карбоновую кислоту, которую в последующем используют без очистки. Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ Кг = 1,24 мин. М+Н - 231.
Промежуточное соединение 50: 4-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин
Неочищенную 4-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-(3-карболин-1-карбоновую кислоту (приблизительно 2,44 ммоль) суспендируют в Н20 (5 мл) и 12 н. НС1-кислоте (5 мл), и суспензию нагревают при 120° С в течение 1 ч, затем дают ей охладиться до комнатной температуры. Темное оранжево-коричневое твердое вещество удаляют путем фильтрации и затем растворяют в метаноле (5 мл). Добавляют к нему насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл), при этом образуется густая желтая суспензия. Эту реакционную смесь фильтруют и получают желтое твердое вещество, которое по данным ЖХ-МС содержит главным образом 4-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин (386 мг). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ Кг = 1,23 мин. М+Н= 187.
Промежуточное соединение 51: 4-Метил-9Н-в-карболин
Суспендируют 4-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин (214 мг, 1,17 ммоль) в ксилоле (10 мл). Добавляют к смеси 21 мг катализатора, 10 мас.% Рб на углероде и реакционную смесь перемешивают при 160°С в течение 24 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют досуха, получая 4-метил-9Н-в-карболин (210 мг). 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМС0б6): δ 11,73 (шир. с, 1); 8,78 (шир. с, 1); 8,19 (д, 1); 8,13 (с, 1); 7,62 (шир. с, 1); 7,53 (т, 1); 7,25 (т, 1); 2,78 (с, 3). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ Кг = 2,24 мин. М+Н=183.
- 65 010546
Промежуточное соединение 52: 6-Хлор-4-метил-9Н-в-карболин
Растворяют 4-метил-9Н-в-карболин (97 мг, 0,532 ммоль) в 1 н. НС1-кислоте (4 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Добавляют к смеси NС8 (85 мг, 0,637 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 5 ч. Добавляют к смеси насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и реакционную смесь экстрагируют 2 раза этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Мд804, фильтруют и концентрируют, получая 6-хлор-4-метил-9Н-в-карболин (108 мг) в виде масла.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 8,67 (с, 1); 8,19 (с, 1); 8,11 (с, 1); 7,57-7,54 (м, 2); 2,82 (с, 3). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ К(= 2,48 мин. М+Н = 217.
Промежуточное соединение 53: 6-хлор-4-метил-8-нитро-9Н-в-карболин
Раствор 6-хлор-4-метил-9Н-в-карболина (100 мг, 0,462 ммоль) в трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют к смеси ΝαΝ03 (106 мг, 1,25 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 30 мин, затем концентрируют, получая оранжевый остаток. Этот остаток растворяют в метаноле (5 мл) и нейтрализуют добавкой насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл), что приводит к образованию желтого твердого вещества, которое выделяют путем фильтрации, промывают водой (10 мл) и эфиром (2 раза по 10 мл), получая 6-хлор-4-метил-8-нитро-9Н-в-карболин (82 мг).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 8,90 (с, 1); 8,65 (с, 1); 8,55 (с, 1); 8,29 (с, 1); 2,89 (с, 3). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ Кг = 3,00 мин. М+Н = 262.
Промежуточное соединение 54: 6-хлор-4-метил-9Н-в-карболин-8-иламин
Раствор 6-хлор-4-метил-8-нитро-9Н-в-карболина (80 мг, 0,31 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют катализатор - платину на активированном угле (24 мг, 10 мас.% на углероде), реакционный сосуд закрывают и 3 раза продувают в вакууме аргоном, затем так же продувают водородом. Реакционную смесь перемешивают 1,5 ч в Н2 под давлением 1 атм. По завершении реакции сосуд продувают водородом, затем продувают в вакууме аргоном, разбавляют дихлорметаном (10 мл) и реакционную смесь фильтруют через шприцевой фильтр (0,2 мкм). Фильтрат концентрируют, получая 6-хлор-4-метил-9Н-в-карболин-8-иламин (67 мг) в виде светло-коричневого масла.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 9,04 (с, 1); 8,29 (с, 1); 7,74 (д, 1); 7,10 (д, 1); 2,98 (с, 3). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ К(= 1,89 мин. М+Н = 231.
Пример 30. №(6-хлор-4-метил-9Н-3-карболин-8-ил)никотинамид
Раствор 6-хлор-4-метил-9Н-в-карболин-8-иламина (43 мг, 0,19 ммоль) в пиридине (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона. Туда же добавляют гидрохлорид никотиноилхлорида (40 мг, 0,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Раствор разбавляют водой (5 мл) и выливают в делительную воронку, содержащую воду (5 мл) и этилацетат (25 мл). Реакционную смесь встряхивают, и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 25 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (15 мл), после этого рассолом, затем сушат над Мд804, фильтруют и концентрируют, получая №(6-хлор-4-метил-9Н-3карболин-8-ил)никотинамид (5,2 мг) в виде вязкого оранжевого масла.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 11,67 (с, 1); 10,70 (с, 1); 9,27 (с, 1); 8,83 (с, 2); 8,45 (с, 1); 8,20-8,12 (м, 2); 7,83 (с, 1); 7,66 (с, 1); 2,80 (с, 3). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ Кг = 1,92 мин. М+Н = 337.
Промежуточное соединение 55: 4-трет-бутиловый эфир 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-3,4дикарбоновой кислоты
4-трет-Бутиловый эфир тиоморфолин-3,4-дикарбоновой кислоты (120 мг, 0,485 ммоль) растворяют в эфире (8 мл). В этот раствор добавляют мСРВА (172 мг, 0,994 ммоль), позднее добавляют вторую порцию мСРВА (84 мг, 0,485 ммоль). Образовавшийся осадок фильтруют, промывают эфиром и сушат, получая белое твердое вещество - 4-трет-бутиловый эфир 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-3,4-дикарбоновой кислоты (74 мг).
Пример 31. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 1,1 -диоксо-1Х6-тиоморфолин-3 -карбоновой кислоты
Суспензию 6-хлор-7-фтор-9Н-в-карболин-8-иламина (43 мг, 0,198 ммоль), 4-трет-бутилового эфира 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-3,4-дикарбоновой кислоты (72 мг, 0,257 ммоль) и ЕЭС.Ч (76 мг, 0,396 ммоль) в пиридине (2 мл) нагревают до 70°С. Спустя 1 ч, растворитель удаляют при пониженном давлении и образовавшееся темное масло растворяют в метаноле (1 мл). Метанольный раствор добавляют по каплям к перемешиваемому водному раствору ΝαΉΓ03, и образуется желтый осадок. Твердое вещество фильтруют, сушат и растворяют в 2М растворе НС1 в эфире. После перемешивания в течение ночи образовавшееся желтое твердое вещество фильтруют и сушат, получая желтое твердое вещество, двойную НС1-соль (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-3-карбоновой кислоты (78 мг). !Н-ЯМР (300 МГц, метанол-64): δ 9,26 (с, 1); 8,74 (д, 1); 8,54 (д, 1); 8,37 (д, 1); 7,94 (д, 1); 5,01 (дд, 1); 4,15 - 3,75 (м, 4); 3,64 - 3,58 (м, 2). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ К{= 1,57 мин. М+Н = 379.
- 66 010546
Промежуточное соединение 56: 4-трет-бутиловый эфир 6,6-диметилморфолин-3,4-дикарбоновой кислоты
К суспензии 6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты (5,56 г, 34,9 ммоль) в диоксане (58 мл) добавляют водный раствор карбоната калия (1М, 58 мл). К образовавшемуся прозрачному бесцветному раствору добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (9,14 г, 41,9 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой (200 мл) и фиксируют значение рН раствора около 7. Реакционную смесь выливают в делительную воронку и экстрагируют эфиром (2 раза по 100 мл), чтобы удалить избыток ди-трет-бутилдикарбоната. Водный слой подкисляют, добавляя 6 н. соляную кислоту при перемешивании, до достижения значения рН 3. Смесь быстро экстрагируют эфиром (2 раза по 200 мл) и органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая прозрачное бесцветное масло. Это масло растворяют в эфире (50 мл), растирают в гексане (150 мл) и концентрируют, получая белое твердое вещество. Твердый продукт откачивают высоковакуумным насосом несколько часов и после этого получают 8,85 г трет-бутилового эфира 6,6диметилморфолин-3,4-дикарбоновой кислоты (97% выход).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 12,95 (с, 1); 4,35 (дд, 1); 3,98 - 3,83 (м, 2); 3,48 (дд, 1); 2,81 (дд, 1); 1,39 (дд, 9); 1,15 (с, 3); 1,08 (дд, 3). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΆΌ В£ = 0,98 мин. М-Н = 258.
Промежуточное соединение 57: трет-бутиловый эфир (8)-5-(6-хлор-9Н-3-карболин-8-илкарбамоил)2,2-диметилморфолин-4-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают в соответствии со способом С из 6-хлор-9Н-в-карболин-8-иламина и 4-трет-бутилового эфира 6,6-диметилморфолин-3,4-дикарбоновой кислоты с выходом 87%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 11,33 (с, 1); 10,14 (с, 1); 9,05 (с, 1); 8,38 (д, 1); 8,21 (д, 1); 8,16 (д, 1); 7,94 (с, 1); 4,70-4,56 (м, 1); 4,25-4,14 (м, 1); 4,07(дд, 1); 3,64-3,56 (м, 1); 3,30-3,14 (м, 1); 1,41 (бб, 9); 1,21 (с, 3); 1,15 (с, 3). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΆΌ К.£ = 1,84 мин. М+Н = 459. Хиральная ЖХВД: чистота > 95% ее. Колонка СЫга1рак ΆΌ. 15% (по объему) этанола в гексане, содержащем 0,1% диэтиламина.
Промежуточное соединение 58: (6-хлор-9Н-бета-карболин-8-ил амид [(8)-4-((8)-2-аминопропил)-
6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты, трифторацетатная соль
Целевое соединение получают, используя ту же самую методику, что и для промежуточного соединения 35, исходя из трет-бутилового эфира (8)-5-(6-)хлор-9Н-бета-карболин-8-илкарбамоил)-2,2диметилморфолин-4-карбоновой кислоты и используя БОК-аланиновый альдегид на стадии восстановительного алкилирования, с выходом 60%.
Ή-ЯМР (300 МГц, 1ТО): δ 1,16 (д, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,28 (с, 3Н), 2,41 (д, 1Н), 2,59 (дц, 1Н), 2,89 (дц, 1Н), 2,95 (д, 1Н), 3,35-3,50 (м, 2Н), 3,95-4,15 (м, 2Н), 7,59 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,94 (с, 1Н). Время удерживания (метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,57 мин. МС (М+Н+): 416,2.
Способ Е: Осуществляют методику сочетания, используя трифторацетатную соль (6-хлор-9Н-бетакарболин-8-ил)амида[(8)-4-((8)-2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты (1,0 ммоль), ТВТи (1,2 ммоль), сочетаемую кислоту (1,25 ммоль) и триэтиламин (4-6 ммоль основания) в растворе ацетонитрила (10 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают 4-15 ч при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водным раствором №ьСОз (10%). Выделенную водную фазу дополнительно экстрагируют этилацегатом. Объединенные экстракты последовательно промывают водным раствором №ьСО3 (10%) и рассолом, сушат над Ыа28О4 и полностью концентрируют. Остаток очищают на силикагеле (2-7% метанола в СН2С12), получая соответствующий продукт.
Пример 39. (6-хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-[2-(2,2,2-трифторацетиламино)пропил]морфолин-3-карбоновой кислоты
Суспендируют (6-Хлор-9Н-бета-карболин-8ил)-амид 4-(2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3карбоновой кислоты (тройная соль с СЕ3СООН, 1,5 г) в дихлорметане (80 мл) вместе с 5 эквивалентами триэтиламина. Добавляют трифторуксусный ангидрид (56 мкл, 2 эквивалента) и смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют с помощью роторного испарителя. Получают 1 г продукта, очищенного на силикагеле методом флэш-хроматографии (5% метанола в дихлорметане, для продукта величина К.£ =0,3).
Ή-ЯМР (300 МГц, относительно пика СЭС13 при 7,3 м.д.) δ 10 (с, 1Н), 9,7 (д, 1Н), 8,7 (с, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 8,2 (д, 1Н), 7,6 (с, 2Н), 6,6 (с, 1Н), 4,3 (м, 1Н), 3,9 (м, 1Н), 3,8 (т, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 2,7-2,9 (м, 2Н), 2,5 (м, 1Н), 2,2 (д, 1 Н), 1,4 (д, 3Н), 1,3 (с, 3Н), 1,2 (с, 3Н). ЖХ-МС (стандартный метод с раствором ацетата аммония). Время удерживания = 1,84 мин. (М+ = 512; М- = 510).
Пример 40. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-((8)-2-ацетиламинопропил)-6,6-диметилморфолин3-(8)-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают по методике предыдущего примера из (6-хлор-9Н-в-карболин-8ил)амида 4-(2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты (тройная соль с СЕ3СООН) и
- 67 010546 уксусного ангидрида.
Ή-ЯМР (300 МГц, метиловый спирт-а4): δ 1,15 (д, 3Н), 1,23 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 2,24 (д, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 2,92 (д, 1Н), 3,24 (м, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 4,22 (м, Н), 7,78 (д, 1Н), 7,98 (м, 2Н),
8,27 (д, 1Н), 8,84 (с, 1Н).
Время удерживания (метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,54 мин. МС (М+Н+): 458.
Пример 41. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-((8)-2-метансульфониламинопропил)-6,6диметилморфолин-3 -(8)-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают в соответствии со способом Е.
Ή-ЯМР (300 МГц, метиловый спирт-а4): δ 1,28 (с, 3Н), 1,29 (д, 3Н), 1,43 (с, 3Н), 2,28 (д, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 2,98 (с, 3Н), 3,03 (д, 1Н), 3,34 (м, 1Н), 3,66 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 7,67 (д, 1Н), 8,10 (м, 2Н), 8,32 (д, 1Н), 8,89 (с, 1Н).
Время удерживания (метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,54 мин. МС (М+Н+): 494.
Пример 42. (6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид 4-{2-[(-4,6-диметилпиримидин-5-карбонил)амино]пропил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают, используя [4-2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3-илметил]-(6хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амин и 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновую кислоту, по способу Е с выходом 51%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,27 (1Н, с), 10,02 (1Н, с), 9,0 (1Н, с), 8,86 (1Н, с), 8,5 (1Н, д), 8,3 (1Н, д), 8,22 (2Н, м), 7,88 (1Н, с), 4,1 (1Н, м), 3,9 (2Н, м), 2,99 (2Н, м), 2,36 (6Н, с), 2,1 (2Н, м), 1,3 (3Н, с), 1,24 (6Н, м).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,50 мин. МС (М+Н+): 551.
Пример 43. (6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид (8)-6,6-диметил-4-{(8)-2-[2-метилпиридин-3карбонил)амино]пропил)морфолин-3-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают в соответствии со способом Е из трифторацетатной соли (6-хлор-9Нбета-карболин-8-ил)амида (8)-4-((8)-2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты и 2метилникотиновой кислоты с выходом 75%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 1,21 (с, 3Н), 1,22 (д, 3Н), 1,36 (с, 3Н), 2,10 (д,1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,99 (д, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,92 (м, 2Н), 4,22 (м,1Н), 7,22 (дд,1Н), 7,65 (д,1Н), 7,90 (с,1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,23 (с,1Н), 8,31 (д, 1Н),8,38 (д, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 10,04 (с,1Н), 11,26 (с, 1Н).
Время удерживания (метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 2,16 мин. МС (м+Н+): 535,5.
Пример 44. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-{2-[(тетрагидропиран-4карбонил)амино]пропил}морфолин-3 -карбоновой кислоты
Суспендируют (6-хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид4-(2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3карбоновой кислоты (тройная соль с СЕ3СООН, 300 мг) в хлористом метилене (12 мл) вместе с 3 эквивалентами триэтиламина. Добавляют морфолин-4-карбонилхлорид (70 мг, 1,3 эквивалента) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют с помощью роторного испарителя. Продукт выделяют методом препаративной ТСХ на пластинах с силикагелем (элюент - смесь 10/90 метанол/этилацетат, для продукта Кб =0,4) с выходом 83 мг.
Ή-ЯМР (300 МГц, относительно пика СО3ОЭ при 3,3 м.д.) δ 8,8 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 7,9-7,99 (м, 3Н), 3,95-4,15 (м, 2Н), 3,85-3,95 (м, 2Н), 3,5-3,6 (м, 5Н), 3,3-3,45 (м, 2Н), 3,15-3,3 (м, 2Н), 2,85-2,95 (д, 1Н),
2,6-2,72 м, 1Н), 2,3-2,43 (м, 1Н), 2,2-2,28 (д, 1Н), 2,0 (с, 2Н), 1,35-1,45 (д, 3Н), 1,05-1,25 (м, 6Н). Метод ЖХ-МС (стандарт - раствор ацетата аммония).
Время удерживания = 2,39 мин. (М+ = 529; М- = 527).
Пример 45. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-{(8)-2-[(1-ацетилпирролидин-2-(8)-карбонил)амино]пропил}-6,6-диметилморфолин-3-(8)карбоновой кислоты
Целевое соединение получают в соответствии со способом Е.
Ή-ЯМР (300 МГц, метиловый спирт-а4): δ 1,21 (д, 3Н), 1,28 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 1,95 (м, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 2,17 (м, 1Н), 2,28 (д, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 3,05 (д, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 4,18 (м, 1Н), 4,34 (м 1Н), 7,78 (д, 1Н), 8,10 (м, 2Н), 8,33 (д. 1Н), 8,90 (с, 1Н). Время удерживания (метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 2,07 мин. МС (М+Н+): 555.
Пример 46. (6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-{-2-[(5-метилизоксазол-3карбонил)амино1пропил}морфолин-3-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают, используя [4-(2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3-илметил]-(6хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амин и хлористый 5-метилизоксазолкарбонил, следуя способу Е, с выходом 61%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,2 (1Н, с), 9,98 (1Н, с), 9,0 (1Н, с), 8,7 (1Н, д), 8,6 (1Н, д), 8,2 (2Н, м), 7,9 (1Н, с). 6,47 (1Н, с), 3,87 (2Н, м), 3,17 (2Н, м), 2,9 (1Н, д), 2,7 (1Н, м), 2,3 (4Н), 2,1 (1Н, д), 1,29 (3Н, с), 1,15 (6Н, м). Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония ): 1,81 мин. МС (М+Н+): 526.
- 68 010546
Пример 47. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-[2-(3-метил-уреидо)пропил]морфолин-3-карбоновой кислоты
Суспендируют (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-(2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3карбоновой кислоты (тройная соль с НС1, 300 мг) в дихлорметане (10 мл) и одновременно добавляют триэтиламин (4 эквивалента) и метилизоцианат (2 эквивалента). Спустя 1 ч при комнатной температуре растворитель удаляют с помощью роторного испарителя. Продукт очищают на силикагеле методом флэш-хроматографии (5% метанола в дихлорметане, для продукта К£ = 0,3), получая 200 мг вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, относительно пика СОС1; при 7,3 м.д.) δ 12,3 (с, 1Н), 10,2 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 8,4 (д, 1Н), 7,9 (д, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 5,4 (с, 1Н), 5,2 (д, 1Н), 4,2 (с, 1Н), 3,8 (м, 2Н), 3,2 (м, 1Н), 2,6-3 (м, 7Н), 2,3 (д, 1Н), 2,2 (т, 1Н), 1,4 (с, 3Н), 1,2 (с, 3Н), 1,1 (д, 3Н). Метод ЖХ-МС (стандарт - раствор ацетата аммония). Время удерживания = 1,62 мин. (М = 473; М- = 471).
Пример 49. Метиловый эфир {(8)-2-[(8)-5-(6-хлор-9Н-бета-карболин-8-илкарбамоил)-2,2диметилморфолин-4-ил]- 1-метилэтил}карбаминовой кислоты
К раствору гидрохлоридной соли (6-хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амида (8)-4-((8)-2-аминопропил)-
6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты (3,45 г, 6,59 ммоль) в 68 мл осушенного пиридина добавляют тремя порциями в течение 1,5 ч, 3М раствор метилхлорформиата в хлористом метилене (9,2 мл, 27,6 ммоль, 4,2 экв). Спустя 2 ч, добавляют 10 мл воды, и смесь концентрируют досуха. Остаток распределяют между 150 мл этилацетата и 100 мл водного 0,5М раствора К2СО3. Выделенную водную фазу экстрагируют этилацетатом (50 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промывают водой (2 раза по 50 мл) и рассолом (50 мл), сушат над Ыа28О4 и концентрируют досуха. Остаток очищают на силикагеле (5% метанола в СН2С12), получая 2,48 г целевого продукта (густое масло, 77% выход).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,15 (д, 3Н), 1,28 (с, 3Н), 1,42 (с, 3Н), 2,33 (дд, 1Н), 2,42 (д, Ή), 2,78 (дд, 1Н), 2,86 (д, 1Н), 3,32 (дц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,92 (т, 1Н), 4,01 (дд, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 4,78 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 10,94 (с, 1Н). Время удерживания (метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,70 мин. МС (М+Н+): 474,1.
Пример 50. (6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид 4-{2-[(2,4-диметилпиридин-3карбонил)амино]пропил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают из [4-(2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3-илметил]-(6-хлор9Н-бета-карболин-8-ил)амина и 2,4-диметилникотиновой кислоты, следуя способу Е, с выходом 50%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,27 (1Н, с), 10 (1Н, с), 8,9 (1Н, с), 8,37 (2Н, д), 8,24 (3Н, м), 7,8 (1Н, с), 7,04 (1Н, д), 3,91 (2Н, м), 3,1 (2Н, м), 2,36 (4Н, м), 2,1 (3Н, м), 2,05 (1Н, д), 1,3 (3Н, с), 1,2 (6Н, м).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,53 мин. МС (М+Н+): 550.
Пример 51. (6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-(2-[(пиразин-2-карбонил)амино]пропил}морфолин-3 -карбоновой кислоты
Целевое соединение получают из [4-(2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3-илметил]-(6-хлор9Н-бета-карболин-8-ил)амина и 2-пиразинкарбоновой кислоты, следуя способу Е, с выходом 62%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 12,9 (1Н, с), 10,89 (1Н, с), 9,42 (1Н, с), 9,0 (1Н, с), 8,8 (1Н, д), 8,6 (1Н, д), 8,4 (1Н, с), 8,2 (1Н, м), 4,5 (1Н, м), 4,1 (2Н, м), 3,1 (1Н, м), 2,1 (4Н, м), 1,23 (9Н, м).
Время удерживания (метод ЖХ: стандарт -раствор ацетата аммония): 1,69 мин. МС (М+): 522,2.
Пример 52. 4-({2-[5-(6-хлор-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)-2.2-диметилморфолин-4-ил}-1метилэтил)амид}-3-метиламид пиридин-3,4- дикарбоновой кислоты
К раствору [4-(2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3 -илметил] -(6-хлор-9Н-бета-карболин-8ил)амина (100 мг, 0,132 ммоль) в 0,6 мл осушенного ацетонитрила добавляют ангидрид 3,4пиридиндикарбоновой кислоты (21 мг, 0,15 ммоль) и триэтиламин (102 мл, 0,8ммоль). Реакционную смесь перемешивают 1 ч при температуре окружающей среды. Затем удаляют растворитель при пониженном давлении и остаток растворяют в пиридине (0,6 мл). В образовавшуюся смесь добавляют 2М раствор метиламина в ТГФ (0,2 мл, 0,4 ммоль) и ΕΩΕΙ (40 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом и 1М водным раствором К2СО3. Выделенную водную фазу 2 раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы последовательно промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют полностью. Остаток очищают на силикагеле (10% метанола в СН2С12), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с выходом 36%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,24 (1Н, с), 8,17 (1Н,с), 7,81 (2Н, м), 7,5 (3Н, м), 7,3 (1Н, с), 7,0 (1Н, с)
6,5 (1Н, д), 3,08 (2Н, д), 3,35 (1Н, м), 2,4 (3Н, м), 1,86 (4Н, м), 0,5 (3Н, с), 0,37 (6Н, м).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,46 мин. МС (М+Н+): 579.
Пример 53. (6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-{(4-метилпиримидин-5карбонил)амино)пропил}морфолин-3 -карбоновой кислоты
Целевое соединение получают в соответствии со способом Е из [4-(2-аминопропил)-6,6диметилморфолин-3-илметил]-(6-хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амина и 4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты с выходом 55%.
- 69 010546
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,26 ( 1Н, с), 10,04 ( 1Н, с) 9,04 (2Н, м), 8,66 ( 1Н, д) 8,3 (2Н, м) 8,228,17 (2Н, м), 7,9 (1Н, с), 4,2 ( 1Н, м), 3,93 (2Н, м), 3,2 (1Н, м), 2,98 (2Н, м), 2,6 (3Н, м), 2,1 (2Н, м), 1,36 (3Н, с), 1,23 (6Н, м).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония ): 1,55 мин. МС (М+Н+) 537.
Пример 54. (6-Хлор-9Н-бета-карболин-3-ил)амид (8)-6,6-диметил-4-{(8)-2-[(4-метилпиридин-3карбонил)амино]пропил)морфолин-3-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают в соответствии со способом Е из трифторацетатной соли (6-хлор-9Нбета-карболин-8-ил)амида (8)-4-((8)-2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты и 4метилникотиновой кислоты с выходом 79%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,21 (с, 3Н), 1,22 (д, 3Н), 1,36 (с, 3Н), 2,10 (д, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,99 (д, 1Н), 3,22 (м, 1Н), 3,94 (м, 2Н), 4,23 (м, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,34-8,46 (м, 3Н), 9,02 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 11,27 (с, 1Н).
Время удерживания (метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония ): 2,22 мин. МС (м+Н+): 535,5.
Пример 54а. (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-[2-(2-амино-2-метилпропионил)]-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира {2-[5-(6-хлор-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)-2,2-диметиморфолин4-ил]-1-метилэтил}карбаминовой кислоты (70,2 мг, 0,14 ммоль) в ТФК (2 мл) перемешивают при комнатной температуре. Спустя 15 мин реакционную смесь концентрируют и сырой продукт подвергают азеотропной перегонке с СН2С12 (2 раза по 5 мл). Смесь неочищенного промежуточного соединения, ТВТи (54,0 мг, 0,17 ммоль). триэтиламина (0,2 мл, 1,43 ммоль) и 2-трет-бутоксикарбониламино-2метилпропионовой кислоты (45,0 мг, 0,22 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляют водой (20 мл) и выливают в делительную воронку, содержащую этилацетат (50 мл) и рассол (50 мл). Смесь встряхивают и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 50 мл). Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью силикагель хроматографии, получая желтое твердое вещество (51,0 мг). Очищенный продукт растворяют в метаноле (0,3 мл), к которому добавляют концентрированную гидрохлоридную кислоту (1,5 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре, спустя 0,5 концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме до получения чистой (6-хлор-9Н-в-карболин8-ил)амид 6,6-диметил-4-[2-(3-метил-уреидо)пропил]морфолин-3-карбоновой кислоты (49мг, 48%, 2 стадии).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 12,94 (шир. с, 1); 11,36 (шир. с, 1); 10,16 (с, 1); 9,06 (с, 1); 8,39 (д, 1); 8,22 (д, 1); 8,19 (д, 1); 7,95 (с, 1); 4,77-4,52 (м, 1); 4,28-4,13 (м, 1); 4,13-4,00 (м, 1); 3,68-3,52 (м, 1); 3,223,12 (м, 1); 1,44 (с, 3); 1,41-1,38 (м, 6); 1,28-1,24 (м, 2); 1,22 (с, 3); 1,25 (с, 3); 1,11-1,07 (м, 1). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ К = 1,31 мин. М+Н = 501.
Пример 55. (6-хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3илметил)морфолин-3-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают по следующей методике, изложенной в способе С, используя 6,6диметилморфолин-3-карбоновую кислоту и (8)-тетрагидроизохинолиновый альдегид.
Ή-ЯМР (300МГц, Э2О): δ 9,1 ( 1Н, с), 8,68 ( 1Н, д), 8,52 ( 1Н, д), 8,41 ( 1Н, д), 7,68 ( 1Н, д), 7,27 ( 1Н, д), 7,06 ( 1Н, м), 6,97 (1Н, д), 6,84 ( 1Н, м), 4,31 (2Н, м), 4,09 (2Н, м), 3,68 ( 1Н, м), 3,56 ( 1Н, т), 3,2 (2Н, м), 3,06 (2Н, м), 2,7 (2Н, м) 1,48 (3Н, с), 1,32 (3Н, с). Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 2,43 мин. МС (М+Н+): 505
Промежуточное соединение 59: (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-морфолин-3карбоновой кислоты, НС1-соль
К прозрачному коричневому раствору трет-бутилового эфира 5-(6-хлор-9Н-в-карболин-8илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-карбоновой кислоты (10,4 г, 22,7 ммоль) в метаноле (41 мл) добавляют 4М раствор НС1 в диоксане (91 мл). Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре, и в течение этого времени начинает формироваться светло-коричневый осадок. Смесь выливают в интенсивно перемешиваемый эфир (объем 250 мл). Образовавшуюся суспензию перемешивают 15 мин при комнатной температуре, затем фильтруют, получая светло-оранжевое твердое вещество. Это вещество откачивают высоковакуумным насосом в течение ночи, после этого получают 9,71 г (6-хлор9Н-в-карболин-8-ил)амида 6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты (выход 99%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 13,47 (с, 1); 11,77 (с, 1); 9,42 (с, 1); 8,86 (д, 1); 8,66 (д, 1); 8,58 (д, 1); 8,25 (д, 1); 4,41-4,37 (м, 2); 4,05 (дд, 1); 3,32-3,28 (м, 1); 3,04-3,00 (м, 1); 1,34 (с, 3); 1,30 (с, 3). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ К = 1,48 мин. М+Н = 359.
Пример 56. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-(2-аминобутил)-6,6-диметилморфолин-3карбоновой кислоты (также промежуточное соединение 60)
Это соединение получают по способу С, используя трет-бутиловый эфир 5-(6-хлор-9Н-в-карболин8-илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-карбоновой кислоты и соответствующий альдегид, третбутиловый эфир (1-формилпропил) карбаминовой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 9,06 (с, 1); 8,37 (д, 1); 8,19 (д, 1); 8,15 (д, 1); 7,85 (д, 1); 6,75 (шир. с,
- 70 010546
2); 3,96-3,85 (м, 2); 3,17-3,13 (м, 1); 2,89 (д, 1); 2,78-2,74 (м, 1); 2,67-2,59 (м, 1); 2,26-2,20 (м, 1);2,14 (д, 1); 1,58-1,50 (м, 1); 1,32 (с, 3); 1,32-1,23 (м, 1); 1,18 (с, 3); 0,87 (т, 3). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ Вг = 1,27 мин. М+Н = 430.
Пример 57. (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-{2-[(2-метилпиридин-3карбонил)амино]бутил}морфолин-3-карбоновой кислоты, НС1-соль
К раствору (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида 4-(2-аминобутил)-6,6-диметилморфолин-3карбоновой кислоты (100 мг, 0,233 ммоль) в пиридине (4 мл) добавляют 2-метилникотиновую кислоту (38,4 мг, 0,280 ммоль) и ΕΩΟΊ (71,5 мг, 0,373 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляют водой (5 мл). Смесь выливают в делительную воронку и дополнительно разбавляют водой (20 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (2 раза по 20 мл), затем объединенные органические слои промывают рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая желто-коричневое масло, которое очищают на хроматографической колонке. Образовавшееся твердое вещество желтого цвета растворяют в метаноле (2 мл) и добавляют 2М раствор НС1 в эфире (2 мл). Смесь перемешивают 5 мин, затем концентрируют, получая 103 мг (6-хлор9Н-в-карболин-8-ил)амида 6,6-диметил-4-{2-[(2-метилпиридин-3-карбонил)амино]бутил}-морфолин-3карбоновой кислоты (71% выход).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 13,31 (шир. с, 1); 11,41 (шир.с, 1); 11,14 (шир.с, 1); 9,44 (с, 1); 8,85 (д, 1); 8,73-8,64 (м, 3); 8,52 (с, 1); 8,32 (с, 1); 7,72 (с, 1); 4,64-3,55 (м, 6); 3,24-3,06 (м, 1); 2,95-2,81 (м, 1); 2,71 (с, 3); 1,89-1,74 (м, 1); 1,55-1,41 (м, 1); 1,32 (с, 3); 1,23 (с, 3); 0,93 (т, 3). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ Вг = 1,66 мин. М+Н = 549.
Промежуточное соединение 61: (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-(2-амино-3-метилбутил)-6,6диметилморфолин-3-карбоновой кислоты
Это соединение получают по способу С, используя трет-бутиловый эфир 5-(6-хлор-9Н-в-карболин8-илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-карбоновой кислоты и соответствующий альдегид, третбутиловый эфир (1-формил-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 9,05 (с, 1); 8,37 (д, 1); 8,21 (д, 1); 8,16(дц, 1); 7,90 (д, 1); 6,71 (шир.с, 2); 3,93-3,86 (м, 2); 3,18-3,14 (м, 1); 2,91 (д, 1); 2,70-2,65 (м, 2); 2,21 (дд, 1); 2,15 (д, 1); 1,74-1,66 (м, 1);
1.31 (с, 3); 1,19 (с, 3); 0,85 (д, 3); 0,80 (д, 3). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ Вг = 1,27 мин. М+Н = 444.
Пример 58. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-(3-метил-2-[(2-метилпиридин-3карбонил)амино] бутил}морфолин-3 -карбоновой кислоты
К раствору (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида 4-(2-амино3-метилбутил)-6,6-диметилморфолин-3карбоновой кислоты (1,47 г, 3,31 ммоль) в пиридине (35 мл) добавляют 2-метилникотиновую кислоту (544 мг, 3,97 ммоль) и ΕΩΟΊ (1,02 г, 5,30 ммоль). Раствор перемешивают 6,5 ч при комнатной температуре, затем разбавляют водой (100 мл). Смесь выливают в делительную воронку и дополнительно разбавляют водой (50 мл) и этилацетатом (150 мл). Слои встряхивают и разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл), затем объединенные органические слои промывают рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая оранжевый полутвердый остаток, который очищают на хроматографической колонке. Образовавшееся желтое твердое вещество откачивают высоковакуумным насосом в течение ночи, после чего получают 1,43 г (6-хлор-9Н-вкарболин-8-ил)амида 6,6-диметил-4-3-метил-2-[(2-метилпиридин-3-карбонил)амино]бутил}морфолин-3карбоновой кислоты (77% выход).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 11,32 (с, 1); 10,08 (с, 1); 9,02 (с, 1); 8,46 (дд, 1); 8,38 (д, 1); 8,21-8,14 (м, 3); 7,97 (д, 1); 7,64 (дд, 1); 7,23 (дд, 1); 4,23-4,14 (м, 1); 3,99-3,87 (м, 2); 3,22-3,19 (м, 1); 3,02 (д, 1); 2,85 (дд, 1); 2,52 (с, 3); 2,30 (дд, 1); 2,11 (д, 1); 2,05-1,95 (м, 1); 1,32 (с, 3); 1,21 (с, 3); 0,93 (д, 3); 0,86 (д, 3). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ Вг = 1,67 мин. М+Н = 563.
Пример 59. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-{3-метил-2-(8)-[(тетрагидрофуран-3карбонил)амино]бутил)морфолин-3-(8)-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают, следуя способу Е, из промежуточного соединения 61 и соответствующей кислоты.
Ή-ЯМР (300 МГц, метил-а3 спирт-д): δ 0,87 (м, 6Н), 1,25 (д, 3Н), 1,37 (д, 3Н), 1,81 (м, 1Н), 2,10-2,47 (м, 4Н), 2,93 (м, 2Н), 3,10 (м, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,86-4,07 (м, 6Н), 7,86 (д, 1Н), 8,10 (м, 2Н),
8.32 (д, 1Н), 8,89 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,73 мин. МС (М+Н+): 542.
Промежуточное соединение 62: трет-бутиловый эфир {(8)-2-[(8)-5-(6-хлор-4-метил-9Н-в-карболин8-илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-ил]-1-метилэтил}карбаминовой кислоты
Раствор (8)-4-((8)-2-трет-бутоксикарбониламинопропил)-6,6-диметил-морфолин-3 -карбоновой кислоты (3,316 г, 10,5 ммоль) (получен путем восстановительного алкилирования (8)-6,6диметилморфолин-3-карбоновой кислоты альдегидом №(трет-бутоксикарбонил)-Ь-аланина) в безводном пиридине (75 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют 6-хлор-4-метил-9Н-вкарболин-8-иламин (1,869 г, 8,09 ммоль), затем ЕЭС! (2,894 г, 15,1 ммоль). Реакционную смесь переме
- 71 010546 шивают 14-18 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь частично концентрируют, разбавляют водой (20 мл) и переносят в делительную воронку. Смесь разбавляют рассолом (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат, фильтруют и концентрируют, получая темный остаток. На хроматографической колонке (0-8% метанола в СН2С12) получают трет-бутиловый эфир {(8)-2-[(8)-5-(6-хлор-4-метил-9Н-в-карболин8-илкарбамоил)-2,2-диметил-морфолин-4-ил]-1-метилэтил}карбаминовой кислоты в виде светлого желто-коричневого твердого вещества (2,688 г).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 11,25 (с, 1), 9,94 (с, 1), 8,88 (с, 1), 8,18 (с, 1), 8,02 (с, 1), 7,92 (с, 1), 6,73 (д, 1), 3,95-3,85 (м, 2), 3,66 (шир.с, 1), 3,16-3,08 (м, 1), 2,88 (д, 1), 2,76 (с, 3), 2,51-2,40 (м, 1), 2,23 (дд, 1), 1,99 (д, 1), 1,34 (шир.с, 12), 1,17 (с, 3), 1,08 (д, 3). Стандартные условия с ацетатом аммония. ЕЬ8О К£= 2,07 мин. М+Н = 530.
Пример 60. (6-Хлор-4-метил-9Н-в-карболин-8-ил)амид (8)-6,6-диметил-4-{(8)-2-[(2-метилпиридин3-карбонил)амино]пропил)морфолин-3-карбоновой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира {(8)-2-[(8)-5-(6-хлор-4-метил-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)-2,2диметилморфолин-4-ил]-1-метилэтил}карбаминовой кислоты (2,688 г, 5,08 ммоль) в этаноле (60 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют концентрированную НС1-кислоту (10 мл) и реакционную смесь перемешивают 14 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрируют, получая желтое твердое вещество (2,84 г). Это вещество растворяют в безводном пиридине (40 мл) и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона. Добавляют триэтиламин (2,20 мл, 15,7 ммоль) и ЕОС'4 (1,39 г, 7,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре и добавляют 2-метилникотиновую кислоту (0,868 г, 6,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 14-18 ч при комнатной температуре и разбавляют водой (40 мл). Смесь выливают в делительную воронку, содержащую воду (40 мл), рассол (40 мл) и этилацетат (40 мл). Смесь встряхивают и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 40 мл) и объединенные органические слои промывают рассолом. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют. Образовавшийся остаток растворяют в этилацетате (10-20 мл) и по каплям добавляют к перемешиваемому раствору (4:1) гексана в эфире (300 мл). Образовавшийся осадок собирают с помощью фильтрации и сушат на воздухе, получая (6-хлор-4-метил-9Н-в-карболин-8-ил)амид (8)-6,6-диметил-4-{(8)-2-[(2-метилпиридин3-карбонил)амино]пропил}морфолин-3-карбоновой кислоты в виде желто-коричневого твердого вещества (3,151 г).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 11,28 (с, 1), 9,98 (с, 1), 8,81 (с, 1), 8,45-8,39 (м, 1), 8,26 (д, 1), 8,13 (с, 1), 7,97 (с, 1), 7,89 (с, 1), 7,64-7,56 (м, 1), 7,24-7,12 (м, 1), 4,25-4,10 (м, 1), 3,91-3,82 (м, 2), 3,20-3,10 (м, 1), 2,94 (д, 1), 2,71 (с, 3), 2,61-2,49 (м, 1), 2,37 (с, 3), 2,06-2,02 (м, 2), 1,30 (с, 3), 1,16 (д, 3), 1,15 (с, 3).
Стандартные условия с ацетатом аммония. ЕЬ8О К£ = 1,57 мин. М+Н = 549.
Промежуточное соединение 63: 3,5-дифтор-4-трибутилстаннилпиридин п-Бутиллитий (1,0 экв, 76 ммоль, 47,6 мл, 1,6М раствора в гексане) добавляют из капельной воронки в раствор диизопропиламина (1,05 экв, 80 ммоль, 11,2 мл) в ТГФ (300 мл) при -78°С в атмосфере азота (Ν2). Раствор перемешивают 30 мин при -78°С, затем по каплям добавляют раствор 3,5-дифторпиридина (1,05 экв, 80 ммоль, 9,2 г) в ТГФ (20 мл) из шприца. Происходит образование бежевого осадка. Реакционную смесь перемешивают 90 мин при -78°С, затем добавляют хлорид трибутилолова (1,0 экв, 76 ммоль, 20,7 мл) по каплям из шприца и образовавшемуся раствору дают нагреться до комнатной температуры за 2 ч. Добавляют воду (5 мл), затем приблизительно 250 мл ТГФ удаляют на роторном испарителе. Образовавшийся материал разбавляют диэтиловым эфиром (350 мл) и промывают последовательно водой (2 раза по 200 мл), насыщенным раствором хлористого натрия (1 раз, 150 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 3,5-дифтор-4-трибутилстаннилпиридин в виде бесцветного масла (27,5 г, 88%). Этот сырой материал используют без дополнительной очистки. Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 3,35 мин. МС (М+Н+): 406.
Промежуточное соединение 64: 4-Хлор-2-(3,5-дифторпиридин-4-ил)фениламин
Сочетание Стилле: раствор неочищенного промежуточного соединения 63 (1,1 экв, 70 ммоль, 27,5 г) в диметилформамиде (256 мл) и 2-иодо-4-хлорфениламин (1,0 экв, 64 ммоль, 16,2 г) дегазируют потоком Ν2 в течение 15 мин. Добавляют дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (0,05 экв, 3,2 ммоль, 2,2 г) и иодид меди (I) (0,1 экв, 6,4 ммоль, 1,2 г) и суспензию нагревают 15 ч при температуре кипения в атмосфере Ν2. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через короткий слой целита® и диметилформамид удаляют на роторном испарителе. Сырой материал растворяют в ацетонитриле (300 мл), промывают гексаном (2 раза по 200 мл), затем концентрируют в вакууме. Затем материал растворяют в этилацетате (400 мл) и промывают последовательно водой (2 раза по 200 мл), насыщенным раствором бикарбонат натрия (200 мл), насыщенным раствором хлористого натрия (200 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Образовавшееся твердое вещество растирают в диэтиловом эфире (50 мл), чтобы удалить темные примеси, затем растворяют в минимальном объеме метанола, фильтруют, чтобы удалить нерастворимые примеси и концентрируют в вакууме, получая 4-хлор-2(3,5-дифторпиридин-4-ил)фениламин в виде желто-коричневого твердого вещества (12,3 г, ~80%), кото
- 72 010546 рое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 5,28 (с, 2Н), 6,77 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,19 (дд, 1Н) и 8,58 (с, 2Н). Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,70 мин. МС ион (М+Н+) не обнаружен.
Промежуточное соединение 65: 6-Хлор-4-фтор-9Н-в-карболин
Добавляют 1,0М раствор бис(триметилсилил)амид натрия (3,0 экв, 130 ммоль, 130 мл,) в ТГФ из капельной воронки в раствор сырого промежуточного соединения 64 (1,0 экв, 43 ммоль, 10,4 г) в ТГФ при комнатной температуре в атмосфере Ы2. После перемешивания в течение 15 ч избыток основания гасят с помощью осторожного добавления насыщенного раствора хлорида аммония (100 мл) и большую часть ТГФ удаляют на роторном испарителе. Образовавшуюся суспензию экстрагируют этилацетататом (400 мл, затем 2 раза по 200 мл), затем объединенные органические слои промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия (300 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (300 мл), сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Добавляют силикагель и суспензию концентрируют на роторном испарителе. Материал очищают, используя систему очистки Вю1аде Р1а§й 75 с короткой колонкой, элюируемой смесью 96:4 дихлорметан/метанол, и получают 6-хлор-4-фтор-9Н-в-карболин в виде беловатого твердого вещества (7,8 г, 82%).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 7,71-7,61 (м, 3Н), 8,11 (д, 1Н) и 12,16 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,70 мин. МС (М+Н+): 221.
Промежуточное соединение 66: 6-хлор-4-фтор-9Н-в-карболин-8-иламин
Добавляют по частям нитрат натрия (1,5 экв, 53 ммоль, 4,5 г) к раствору промежуточного соединения 65 (1,0 экв, 35 ммоль, 7,8 г) в трифторуксусной кислоте (200 мл) и образовавшуюся смесь нагревают 3 ч при температуре 70°С. После охлаждения до комнатной температуры трифторуксусную кислоту удаляют на роторном испарителе, получая сырое твердое вещество, которое суспендируют в малом объеме метанола и добавляют по каплям к интенсивно перемешиваемой смеси насыщенного раствора бикарбоната натрия (500 мл). Образовавшуюся суспензию перемешивают 15 мин, затем осадок твердого вещества собирают путем фильтрации с отсасыванием, промывают водой (300 мл) и затем сушат в вакууме, чтобы получить 6-хлор-4-фтор-8-нитро-9Н-в-карболин (около 9,5 г), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,79 мин. МС (М+Н+): 266.
Добавляют сульфатную платину (~0,1 экв, 1 г) к суспензии 6-хлор-4-фтор-8-нитро-9Н-в-карболина (1,0 экв, 35 ммоль, 9,3 г) и формиат аммония (3,0 экв, 105 ммоль, 6,6 г) в этаноле (175 мл), и образовавшуюся смесь нагревают при 75°С в течение 4 ч.
После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют через короткий слой Целита®, который промывают обильным количеством метанола, и затем фильтрат концентрируют в вакууме, получая бежевое твердое вещество. Это вещество суспендируют в минимальном объеме метанола и добавляют по каплям к интенсивно перемешиваемой смеси насыщенного раствора бикарбоната натрия и насыщенного раствора хлорида натрия. После перемешивания в течение 15 мин осадок твердого вещества собирают путем фильтрации со всасыванием, промывают водой (200 мл) и сушат в вакууме, чтобы получить 6-хлор-4-фтор-9Н-в-карболин-8-иламин (5,8 г, 70%, 2 стадии) в виде бежевого порошка.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 5,76 (с, 2Н), 6,81 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,82 (д, 1Н), и 11,71 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,59 мин. МС (М+Н+): 236.
Пример 61. (6-Хлор-4-фтор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-(2-ацетиламинопропил)-6,6диметилморфолин-3-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают из промежуточного соединения 66 и уксусного ангидрида.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 11,70 (с, 1Н), 10,17 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 7,95 (с, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 4,05-3,95 (м, 1Н), 3,92-3,83 (м, 2Н), 3,18-3,12 (м, 1Н), 2,87 (д, 1Н), 2,55-2,47 (м, 1Н), 2,40-2,31 (м, 1Н), 2,03 (д, 1Н), 1,78 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,63 (с, 3Н) и 1,08 (д, 3Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,73 мин. МС (М+Н+): 474.
Пример 62. (6-Хлор-4-фтор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-{2-[(2-метилпиридин-3карбонил)амино]пропил}морфолин-3 -карбоновой кислоты
Целевое соединение получают в соответствии со способом Е из промежуточного соединения 66 и метилникотиновой кислоты.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 11,63 (с, 1Н), δ 10,10 (с, 1Н), δ 8,90 (с, 1Н), δ 8,44 (д, 1Н), δ 8,34 (с, 1Н), δ 8,29 (д, 1Н), 7,94 (с, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 7,21 (дд, 1Н), 4,25-4,15 (м, 1Н), 3,97-3,88 (м, 2Н), 3,24-3,15 (м, 1Н), 2,99 (д, 1Н), 2,59 (т, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,40 (дд, 1Н), 2,09 (д, 1Н), 1,35 (с, 3Н), 1,21 (д, 3Н) и 1,20 (с, 3Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония ): 1,67 мин. МС (М+Н+): 553.
Пример 63. [(8)-5-(6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-ил]уксусная кислота
К суспензии (6-хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амида (8)-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кисло
- 73 010546 ты (2,6 г, 6,0 ммоль) в 60 мл метанола добавляют 1,7 мл триэтиламина (2,0 экв.), цианоборгидрид натрия (575 мг, 9,1 ммоль) и глиоксиловую кислоту (780 мг, 8,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 1,5 ч при температуре окружающей среды. Добавляют воду (5 мл) и смесь концентрируют до густой желтой суспензии. Затем добавляют больше воды (30 мл) и образовавшуюся суспензию перемешивают 10 мин при температуре окружающей среды и фильтруют. Собранное желтое твердое вещество промывают водой и сушат в высоком вакууме, получая 1,80 г (71%) целевого продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 1,17 (с, 3Н), 1,30 (с,3Н), 2,81 (д, 1Н), 3,34 (д, 1Н), 3,46 (д, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,84-3,90 (м, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 10,28 (с, 1Н), 11,40 (с, 1Н).
Время удерживания (метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,26 мин. МС (М+Н+): 417,1.
Способ Е: методика сочетания для обращенных амидов из [(8)-5-(6-хлор-9Н-в-карболин-8илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-ил]уксусной кислоты [(8)-5-(6-хлор-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-ил]уксусную кислоту (1,0 ммоль), ЕЭСТ (1,6 ммоль) и сочетаемый амин (1,2 ммоль) загружают в круглодонную колбу и суспендируют в пиридине (5 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение ночи. Затем удаляют пиридин при пониженном давлении, и остаток распределяют между этилацетатом и 5% водным раствором Ыа2СО3. Выделенную водную фазу дополнительно экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты последовательно промывают водой и рассолом, сушат над Ыа28О4 и концентрируют до конца. Остаток очищают на силикагеле, получая целевой продукт.
Пример 64. (6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид (8)-6,6-диметил-4-(2-оксо-2-пирролидин-1илэтил)морфолин-3-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают в соответствии со способом Е из [(8)-5-(6-хлор-9Н-в-карболин-8илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-ил]уксусной кислоты и пирролидина с выходом 82%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 1,21 (с, 3Н), 1,29 (с, 3Н), 1,75-1,92 (м, 4Н), 2,46 (д, 1Н), 2,77 (д, 1Н), 3,35-3,68 (м, 7Н), 3,94 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 10,71 (с, 1Н), 11,51 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,75 мин. МС (М+Н+): 470,3.
Пример 65. (6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид(8)-6,6-диметил-4-(2-оксо-2-пиперидин-1илэтил)морфолин-3-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают в соответствии со способом Е из [(8)-5-(6-хлор-9Н-бета-карболин-8илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-ил]уксусной кислоты и пиперидина с выходом 90%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66)^ 1,17 (с, 3Н), 1,29 (с, 3Н), 1,35-1,60 (м, 6Н), 2,25 (д, 1Н), 2,71 (д, 1Н), 3,15 (д, 1Н), 3,26 (дд, 1Н), 3,37 (дд, 1Н), 3,45-3,65 (м, 2Н), 3,65 (д, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,89 (м, 2Н) 7,95 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,86 мин. МС (М+Н+): 484,3.
Пример 66. (6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид (8)-6,6-диметил-4-(2-морфолин-4-ил-2оксоэтил)морфолин-3-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают в соответствии со способом Е из [(8)-5-(6-хлор-9Н-бета-карболин-8илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-ил]уксусной кислоты и морфолина с выходом 86%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 1,17 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н), 2,19 (д, 1Н), 2,71 (д, 1Н), 3,03 (д, 1Н), 3,16 (д, 1Н), 3,22 (дд, 1Н), 3,45-3,72 (м, 7Н), 3,80-3,98 (м, 3Н), 7,94 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 10,35 (с, 1Н), 11,28 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,56 мин. МС (М+Н+): 486,3.
Пример 67. (6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид (8)-4-{[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]метил}6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают в соответствии со способом Е из [(8)-5-(6-хлор-9Н-бета-карболин-8илкарбамоил)-2, 2-диметилморфолин-4-ил]уксусной кислоты и 2-метиламиноэтанола с выходом 55%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 1,21 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н), 2,39 (м, 1Н), 2,75 (шир. 6, 1Н), 2,96 (с, 1, 5Н), 3,17 (с, 1,5Н), 3,50-3,65 (м, 2,5Н), 3,70-3,85 (м, 1,5Н), 3,93 (м, 2Н), 4,69 (м, 0,5Н), 4, 94(м, 0,5Н), 8,05 (д, 1Н), 8,18-8,25 (м, 2Н), 8,42 (д, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 10,68 (с, 1Н), 11,38 (с, 1Н). Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,47 мин. МС (М+Н): 474.
Пример 68. (6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид (8)-6,6-диметил-4-(пиридин-3-илкарбамоилметил)морфолин-3-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают в соответствии со способом Е из [(8)-5-(6-хлор-9Н-бета-карболин-8илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-ил]уксусной кислоты и 3-аминопиридина. Продукт выделяют в виде гидрохлоридной соли с выходом 55%.
Ή-ЯМР (300 МГц, О2О): δ 1,34 (с, 3Н), 1,54 (с, 3Н), 2,60 (д, 1Н), 3,4 (д, 1Н), 3,50 (д, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 3,81 (д, 1Н) 4,23 (д, 2Н), 7,69 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 8,17(д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,48-8,55 (м, 3Н), 9,09 (с, 1Н), 9,30 (д, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,56 мин. МС (М+Н+): 493, 2.
- 74 010546
Пример 69. (6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид (8)-6,6-диметил-4-{[пиридин-4-илметил)карбамоил]метил}морфолин-3-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают в соответствии со способом Р из [(8)-5-(6-хлор-9Н-бета-карболин-8илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-ил]уксусной кислоты и 4-(аминометил)пиридина. Продукт выделяют в виде гидрохлоридной соли с выходом 53%.
Ή-ЯМР (300 МГц, Э2О): δ 1,34 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 2,64 (д, 1Н), 3,03 (д, 1Н), 3,48 (д, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 3,74 (д, 1Н), 4,15-4,25 (м, 2Н), 7,66 (д, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 9, 08 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,47 мин. МС (М+Н+): 507,3.
Пример 70. (6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид 4-[2-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-2оксоэтил]-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты [5-(6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-ил]уксусную кислоту (200 мг, 0,48 ммоль) и пиперидин-4-илметанол (111 мг, 0,96 ммоль) растворяют в пиридине (4 мл). Образовавшийся желтый раствор перемешивают 10 мин при комнатной температуре и затем добавляют одну порцию БОС (184 мг, 0,96 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи (16 ч). Добавляют воду (4 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток распределяют между этилацетатом (50 мл) и 1М водным раствором карбоната калия. Водный слой обратно экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл) и объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают методом хроматографии на силикагеле (метиленхлорид с градиентом метанола), получая чистый (6-хлор-9Н-бетакарболин-8-ил)амид 4-[2-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты в виде желтой пены (152 мг, 62%). Двойную НС1-соль получают путем 2 эквивалентов концентрированной НС1-кислоты к этанольному раствору свободного основания. Концентрирование с последующим растиранием в эфире дает соль в виде подвижного, желтого порошка.
Ή-ЯМР (свободное основание, 300 МГц, СОСЕ) δ: 11,03 (д, 1Н), 10,51 (д, 1Н), 8,97-8,80 (м, 1Н), 8,47-8, 27 (м, 2Н), 7,94-7,76 (м, 2Н), 4,84 (д, 1Н), 4,16-3,77 (м, 3Н), 3,68-3,26 (м, 5Н), 3,08 (ддд, 1Н), 2,892,64 (м, 2Н), 2,50-2,37(м, 2Н), 1,98-1,70 (м, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,19-0,97 (м, 1). МС (стандартные условия с ацетатом аммония, Е8+) е/ζ = 514 (М+Н)+ ΌΆΌ Яί = 1,51 мин.
Пример 71. (6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид 4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-6,6диметилморфолин-3 -карбоновой кислоты
Целевое соединение синтезируют, используя [5-(6-хлор-9Н-бета-карболин-8-илкарбамоил)-2,2диметилморфолин-4-ил]уксусную кислоту и 4-гидроксипиперазина, по способу Р с выходом 31%.
Ή-ЯМР (300 МГц, Э2О): δ 8,85 (1Н, с), 8,19 (2Н, с), 7,82 (1Н, с), 7,44 ( 1Н, с), 4,15 (2Н, м), 3,9-3,75 (4Н, м), 3,6 (2Н, м), 3,56 (2Н, м), 3,12 (1Н, м), 2,9 (3Н, м), 2,8 (1Н, м), 1,7 (2Н, м) 1,34 (3Н, с), 1,19 (3Н, с).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,5 мин. МС (М+Н+): 501.
Пример 72. (6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид 4-диэтилкарбамоилметил-6,6-диметилморфолин3-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают, используя [5-(6-хлор-9Н-бета-карболин-8-илкарбамоил)-2,2диметилморфолин-4-ил]уксусную кислоту и диэтиламин, по способу Р с выходом 60%.
Ή-ЯМР (300 МГц, О2О): δ 8,87 ( 1Н, с), 8,26 (2Н, м), 7,8 (1Н, с), 7,52 (1Н, с), 4,1 (3Н, м), 3,8 (2Н, м), 3,22 (2Н, м), 3,0 (1Н, д), 2,7 (1Н, д), 1,3 (3Н, с), 1,19 (3Н, с), 0,09 (6Н, м).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония) : 1,96 мин. МС(М+Н+): 472.
Пример 73. (6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-[-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2оксоэтил]морфолин-3-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают, используя [5-(6-хлор-9Н-бета-карболин-8-илкарбамоил)-2,2диметилморфолин-4-ил]уксусную кислоту и 1-метилпиперазина, по способу Р с выходом 12%.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ 11,28 (1Н, с), 10,35 ( 1Н, с), 9,01 (1Н, с), 8,37 ( 1Н, с), 8,21-8,15 (2Н, м), 7,9 (1Н, с), 3,89 (2Н, м), 3,7 (5Н, м), 3,1 (2Н, м), 2, 85 (2Н, м), 2,49 (3Н, с), 2,4 (3Н, м), 1,2 (3Н, с), 1,16 (3Н, с). Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,34 мин. МС (М+Н+): 500.
Пример 74. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)-амид 4-[2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6,6диметилморфолин-3-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают, используя [5-(6-хлор-9Н-бета-карболин-8-илкарбамоил)-2,2диметилморфолин-4-ил]уксусную кислоту и 2,6-диметилморфолин, следуя способу Р. После хроматографической очистки получают целевой продукт с выходом 70-80%.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 9,31 (с, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,14 (м, 1Н), 4,73 (м, 2Н), 4,96 (м, 1Н), 4,37 (м, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 3,57 (м, 4Н), 2,82 (т, 1Н), 2,47 (т, 1Н), 1,50 (д, 3Н), 1,42 (д, 3Н), 1,18 (м, 6Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - муравьиная кислота): 1,14 мин (диодная матрица). МС (М+Н+): 514, (М-Н+): 512.
- 75 010546
Пример 75. Метиловый эфир 1-{2-[5-(6-хлор-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)-2,2диметилморфолин-4-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоновой кислоты [5-(6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-ил]уксусную кислоту (200 мг, 0,48 ммоль) и метилизонипекотат (137 мг, 130 мкл, 0,96 ммоль) растворяют в пиридине (4 мл) и перемешивают при комнатной температуре 10 мин. Добавляют БОС и реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи (16 ч). Добавляют дополнительно метилизонипекотат (137 мкл, 0, 9(5 ммоль) и смесь перемешивают еще 24 ч. Добавляют воду (4 мл) и смесь концентрируют. Сырой остаток распределяют между этилацетатом (75 мл) и 1М водным раствором карбоната калия (50 мл). Водную фазу обратно экстрагируют дополнительным количеством этилацетата (75 + 50 мл). Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографически на силикагеле (хлористый метилен с градиентом метанола), получая свободное основание в виде желтой пены (150 мг, 57%). Двойную НС1-соль получают путем добавления 2 эквивалентов концентрированной НС1-кислоты к этанольному раствору свободного основания. Концентрирование с последующим растиранием в эфире дает соль в виде подвижного, желтого порошка.
Ή-ЯМР (свободное основание, 300 МГц, СОС13) δ 11,04 (д, 1Н), 10,48 (д, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,48-8,31 (м, 2Н), 7,96-7,79 (м, 2Н), 4,48 (дд, 1Н), 4,13-3,92 (м, 2Н), 3,88-2,97 (м, 9Н), 2,84-2,35 (м, 3Н), 2,09-1,90 (м, 2Н), 1,85-1,52 (м, 2Н), 1,38 (с, 3Н), 1,23 (с, 3Н). МС (Стандартные условия с ацетатом аммония, Е8+) е/ζ = 542 (М+Н)+. ΌΆΌ В{= 1,72 мин.
Пример 76. (6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид (8)-4-[2-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-2-оксоэтил]6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты, бис-гидрохлорид
2,2-Диметилморфолин (3,0 г, 26,1 ммоль) (получен в соответствии с методикой Сой1е, О.Б. и др. 1. Огд. СНет. 1946, 11, 286-291) растворяют в дихлорметане (60 мл). Добавляют триэтиламин (3,6 мл, 2,66 г, 26,1 ммоль) и реакционную смесь охлаждают до -10°С. Добавляют по каплям бромацетилхлорид (2,2 мл, 4,08 г, 26,1 ммоль), и раствор медленно нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют досуха в вакууме, снова растворяют в этилацетате и пропускают через слой силикагеля. Элюент концентрируют до желтого масла (3,45 г, 56%), которое используют на следующей стадии.
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,20 мин. МС (М+Н+): 237.
Промежуточно соединение 59 (60 мг, 0,14 ммоль) суспендируют в дихлорметане (3 мл). Добавляют 1М раствор карбоната калия (0, 5 мл). Органический слой выделяют, сушат над Мд8О4 и концентрируют досуха. Свободное основание растворяют в ДМФ (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре. 2Бром-1-(3,3-диметилморфолин-4-ил)этанон (30 мг, 0,13 ммоль) растворяют в ДМФ (1 мл) и добавляют по каплям. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре и концентрируют досуха в вакууме. На колонке флэш-хроматографии (элюент - смесь 93:7 дихлорметан:метанол) получают желтое масло, которое растворяют в 4 н. растворе НС1 в диоксане (2 мл). При концентрировании в вакууме получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (22 мг, 29%).
Ή ЯМР (300 МГц, метанол-б4): δ 1,35 (с, 3Н), 1,41 (с, 3Н), 1,43 (с, 6Н), 2,98 (м, 1Н), 3,45 (м, 4Н),
3,56 (м, 1Н), 3,76 (м, 3Н), 4,30 (м, 4Н), 8,04 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,52 (д, 1Н)., 8,73 (д, 1Н), 9,24 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 1,16 мин. МС (М+Н+): 514.
Пример 77. (6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид 4-[(транс-4-гидрокси-циклогексилкарбамоил)метил]-6,6диметилморфолин-3-карбоновой кислоты [5-(6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-ил]-уксусную кислоту (200 мг, 0,48 ммоль), гидрохлорид транс-4-аминоциклогексанола (145 мг, 0,96 ммоль) и диизопропилэтиламин (124 мг, 167 мкл, 0,96 ммоль) растворяют в пиридине (4 мл) и перемешивают 10 мин при комнатной температуре. Добавляют ЕЭС (184 мг) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (16 ч). Добавляют воду (2 мл) и образовавшуюся смесь концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток разбавляют 50 мл 1М водного раствора карбоната калия и экстрагируют этилацетатом (75 + 2 раза по 50 мл). Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают хроматографически на силикагеле (элюент - метанол с градиентом хлористого метилена), чтобы получить чистый (6-хлор-9Нбета-кар6олин-8-ил)амид 4-[(транс-4-гидроксициклогексилкарбамоил)метил]-6,6-диметилморфолин-3 карбоновой кислоты (148 мг, 59%) в виде желтой пены. Двойную НС1-соль получают путем добавления 2 эквивалентов концентрированной НС1-кислоты к этанольному раствору свободного основания. Концентрирование с последующим растиранием в эфире дает соль в виде подвижного, желтого порошка.
Ή-ЯМР (свободное основание, 300 МГц, СОС13) δ 11,71 (шир. с, 1Н), 10,21 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,45-8,27 (м, 2Н), 8,08-7,84 (м, 2Н), 6,36 (шир.с, 1Н), 4,13-3,81 (м, 3Н), 3,72-3,56 (м, 1Н), 3,51-3,37 (м, 2Н), 3,03 (д, 1Н), 2,79-2,26 (м, 5Н), 2,16-1,94 (м, 4Н), 1,54-1,30 (м, 5Н), 1,22 (с, 3 Н). МС (Стандартные условия с ацетатом аммония, Е8+) е/ζ = 514 (м+Н)+. ΌΆΌ В£ = 1,39 мин.
Пример 78. (6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид (8)-4-[2-((2В,5В)-2,5-диметилпирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты, бис-гидрохлорид (2В,5В)-2,5-Диметилпирролидин гидрохлорид (270 мг, 2,0 ммоль) (получен с использованием мето
- 76 010546 дики Макатиие, 8. и др. 1. Огд. СНет. 1989, 54, 1756) растворяют в дихлорметане (3 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют триэтиламин (405 мг, 0,56 мл, 4,0 ммоль). Растворяют в дихлорметане (1 мл) хлорацетилхлорид (226 мг, 0,16 мл, 2,0 ммоль) и добавляют по каплям. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают дополнительно в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (5 мл), экстрагируют 1 н. НС1-кислотой и рассолом, затем сушат над Мд8О4. Органический слой концентрируют до коричневого масла. Вес продукта 242 мг (82%). Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт раствор ацетата аммония): 1,24 мин. МС (М+Н+): 176,5. Этот материал используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 59 (495 мг, 1,15 ммоль) растворяют в смеси ацетонитрила (8 мл) и воды (2 мл). Добавляют карбонат калия (477 мг, 3,45 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 40°С. 2-Хлор1-((2Я, 5Я)-2,5-диметилпирролидин-1-ил)этанон (242 мг, 1,38 ммоль) (полученный, как описано выше) растворяют в ацетонитриле (1 мл) и добавляют по каплям. Реакционную смесь нагревают до 80°С и перемешивают в течение ночи. Смесь охлаждают до 40°С. Иодид натрия (207 мг, 1,38 ммоль) растворяют в ацетоне (1 мл) и добавляют одной порцией. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 40°С. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и разбавляют этилацетатом (40 мл). Органический слой экстрагируют два раза водой, рассолом, затем сушат над Мд8О4. Органический слой фильтруют и концентрируют до оранжевой пены в вакууме. На флэш-хроматографической колонке (элюент - 95:5 дихлорметан:метанол) получают желтое твердое вещество, которое растворяют в 4 н. растворе НС1 в диоксане (1 мл) и концентрируют досуха. При растирании в эфире получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (18 мг, 3%).
Ή-ЯМР (300 МГц, метанол-б4): δ 1,23 (дд, 6Н), 1,38 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,65 (м, 2Н), 2,23 (м, 2Н), 3,18 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,66 (м, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 4,35 (м, 4Н), 8,15 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,78 (д, 1Н), 9,29 (с, 1Н).
Время удерживания (Метод ЖХ: стандарт - раствор ацетата аммония): 2,02 мин. МС (М+Н+): 498.
Пример 79. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-{2-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил}-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты
Раствор метилового эфира 1-{2-[5-(6-хлор-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4ил]ацетил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (62 мг, 0,11 ммоль) в смеси безводного эфира и толуола (1 мл: 1 мл) перемешивают при 0°С в атмосфере Ы2. К этому раствору медленно добавляют бромистый метилмагний (3,0М раствор в эфире, 306 мкл, 0,917 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем закаливают, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Образовавшуюся смесь дополнительно разбавляют водой (10 мл) и этилацетатом (30 мл). Водный слой удаляют и экстрагируют этилацетатом (2 раза по 30 мл). Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая желтое твердое вещество (85 мг). Остаток очищают, используя метод ЖХВД, чтобы получить чистый продукт (13 мг, 20%).
Ή-ЯМР (300 МГц, НСОС13): δ 10,94 (д, 1Н), 10,47 (д, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 7,89-7,81 (м, 2Н), 4,91 (д, 1Н), 4,04-3,91 (м, 2Н); 3,64-3,57 (м, 1Н), 3,43 (с, 1Н), 3,37-3,31 (м, 1Н), 3,15-2,90 (м, 1Н), 2,77-2,58 (м, 2Н), 2,47-2,41 (м, 1Н), 2,00-1, 86 (м, 2Н), 1,53-1,03 (м, 17Н). Стандартные условия с ацетатом аммония. ΌΑΌ Яг = 1, 85 мин. М+Н = 542.
Пример 80. (6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид 4-[2-(3,3-диметил-4-оксопиперидин-1-ил)-2оксоэтил]-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты
Растворяют трет-бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (5 г, 25 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) и образовавшийся раствор охлаждают до 0°С. Добавляют охлажденный раствор гидрида натрия (60% в минеральном масле, 2,10 г, 53 ммоль) одной порцией и образовавшуюся мутную смесь оставляют перемешиваться в течение 10 мин. Затем добавляют йодистый метил и смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение нескольких часов. Перемешивание продолжается в течение ночи (12 ч). Светло-оранжевую смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между эфиром и водой. Водную фазу обратно экстрагируют дополнительным количеством эфира. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до светло-желтого твердого вещества. Это вещество растирают в смеси 4% этилацетата в гексане (50 мл), получая трет-бутиловый эфир 3, 3-диметил-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета (1,8 г, 32%).
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 3,73 (т, 2Н), 3,43 (шир. с, 2Н), 2,49 (т, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 1,13 (с, 6Н).
Полученный таким образом трет-бутиловый эфир 3,3-диметил-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (450 мг, 1,97 ммоль) растворяют в хлористом метилене (10 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (305 мкл) и образовавшийся раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Добавляют еще трифторуксусную кислоту (300 мкл) и реакционную смесь перемешивают 3 суток при комнатной температуре. Светло-желтый раствор концентрируют, получая маслянистый остаток, который растирают в эфире. Твердое вещество собирают путем фильтрации с отсасыванием и сушат в вакууме. 3,3Диметилпиперидин-4-он выделяют и используют в виде соли с трифторуксусной кислотой (381 мг, 80%).
- 77 010546 'Н-ЯМР (66-ДМСО, 300 МГц) δ 3,44-3,33 (м, 4Н), 2,63-2,57 (м, 2Н), 1,11 (с, 6Н).
[5-(6-Хлор-9Н-бета-карболин-8-илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-ил]уксусную кислоту (100 мг, 0, 24 ммоль), соль 3,3-диметилпиперидин-4-она с трифторуксусной кислотой (116 мг, 0,48 ммоль) и диизопропилэтиламин (62 мг, 85 мкл) растворяют в пиридине (3 мл) и перемешивают 10 мин. Добавляют ЕЭС (92 мг, 0,48 ммоль) и смесь перемешивают 4 суток при комнатной температуре. Добавляют воду (3 мл), чтобы прервать реакцию, и смесь концентрируют. Остаток распределяют между этилацетатом (50 мл) и 1М водным раствором карбоната натрия (50 мл). Водную фазу экстрагируют дополнительным количеством этилацетата (50 мл) и объединяют экстракты. Затем экстракты промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографически на силикагеле (хлорформ, этилацетат, с градиентом метанола), получая (6-хлор-9Н-бета-карболин-8-ил)амид 4-[2-(3,3-диметил-4-оксопиперидин-1-ил)-2оксоэтил]-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты в виде желтой пены (91 мг, 73%). Двойную НС1соль получают, добавляя два эквивалента концентрированной НС1-кислоты к этанольному раствору свободного основания. Концентрирование с последующим растиранием в эфире дает соль в виде подвижного, желтого порошка.
'Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 10,67 (с, 1Н), 10,37 (д, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,15 (дд, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 4,07-3,92 (м, 3Н), 3,83-3, 89 (м, 6Н), 2,79-2, 68 (м, 1Н), 2,62-2,40 (м, 3Н), 1,41-1,36 (м, 3Н), 1,27-1,22 (м, 3Н), 1,18-1,13 (м, 3Н), 1,07-0,99 (м, 3Н). МС (Стандартные условия с ацетатом аммония, Е8+) е/ζ = 526 (М+Н)+. ΌΑΌ Кг = 1,79 мин.
Пример 81. (6-Хлор-4-метил-9Н-в-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-(2-оксо-2-пирролидин-1илэтил)морфолин-3 -карбоновой кислоты
Целевое соединение получают в соответствии со способами С, Е и Р из 6-хлор-4-метил-9Н-вкарболин-8-иламина (промежуточное соединение 54) и пирролидина.
'Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 9,17 (с, 1) 8,39 (с, 1) 8,26 (д, 1) 8,17 (д, 1) 4,74-4,52 (м, 3) 4,47-4,30 (м, 1) 3,80-3,52 (м, 3) 3,48-3,34 (м, 4) 3,01 (с, 3) 1,76-1,55 (м, 4) 1,50 (с, 3) 1,43 (с, 3). Стандартные условия с ацетатом аммония ЕБ8Э К(= 2,01 мин. М+Н = 498.
Можно признать, что соединения изобретения, обобщенно приведенные выше в качестве примеров и конкретно в табл. 3 и 4 описания, могут быть получены в соответствии с описанными выше способами. Экспериментальные данные для определенных типичных соединений приведены ниже в табл. 5.
Таблица 5. Данные ЖХ-МС для типичных соединений
- 78 010546
ш 520
66 486
100 514
71 500
114 514
115 557
116 534
117 513
118 499
119 514
120 514
121 541
122 532
123 599
76 514
124 500
125 556
126 500
127 599
77 514
74 514
128 498
129 571
130 486
131 571
70 514
65 484
73 499
132 506
133 585
67 474
134 499
135 499
- 79 010546
136 516
137 523
138 552
139 555
140 494
141 541
142 502
143 541
144 541
145 528
146 485
147 581
148 552
149 524
150 500
151 577
152 542
153 527
154 497
102 520
155 500
156 512
157 514
158 . 583
159 577
79 542
160 493
161 514
83 528
162 541
163 544
164 513
165 617
- 80 010546
166 532
167 472
168 496
78 498
169 514
170 541
171 553
80 526
172 527
173 499
174 501
175 526
176 416
177 512
178 560
179 488
180 510
181 512
182 555
183 528
184 532
185 618
186 535
187 555
82 486
75 542
188 534
189 523 (М-1)
95 460
190 513
191 576
192 500
193 614
- 81 010546
Соединения этого изобретения являются эффективными ингибиторами КВ киназы (ГКК) и поэтому являются эффективными для лечения состояний, вызванных или обострившихся за счет активности этой киназы. Ингибирующая активность ш νίΙΐΌ и т νί\Ό соединений формулы I в отношении КВ киназы может быть определена с помощью различных методик, известных из уровня техники. Потенциальное сродство в отношении КВ киназы, проявляемое соединениями изобретения, может быть измерено как величина (в наномоль/л), которая означает концентрацию соединения (наномоль/л), необходимую для обеспечения 50%го ингибирования КВ киназы.
Ниже следуют примеры испытаний, которые могут быть использованы для оценки и отбора соединения, которое модулирует ГКК.
Испытание для измерения ингибирования фермента ΙκΒ киназы
В испытании ш ν 1(го для обнаружения и измерения ингибирующей активности против комплекса IκВ киназы с помощью кандидата фармакологических агентов может быть использован полипептид, связывающий как 8ег32, так и 8ег36 фермента КВ (8^155РгоГ Ассеккюп №. Р25963, 8^155 [п8111и1е оТ ВюшТогтаГюк, Сеηеνа, 8\\'Цхег1апб) и агент для детектирования фосфорилированного продукта, например, специфического антитела, связывающегося только с фосфорилированной формой полипептида, который является или монокдональным или поликлональным (например, имеющиеся в продаже антифосфосерин IκВ антитела). В примере обнаружения фосфорилированного продукта с помощью антифосфосерин IκВ антитела, когда образуется комплекс антитело-фосфополипептид, этот комплекс может быть обнаружен с использованием различных аналитических методов (например, по радиоактивности, люминесценции, флуоресценции или по оптическому поглощению). Для использования метода Иммунного испытания по диссоциированному усилению лантанидной флуоресценции (ПЕЬНА) (с использованием флуорометрии временным разрешением, Регкт Е1тег Ы£е и Апа1убса1 8с1епсе5 Шс., ВокГоп, МА), комплекс может быть зафиксирован или на биотин-связывающей пластине (например, пластина, покрытая Нейтравидином) и
- 82 010546 детектирован с помощью вторичного антитела, конъюгированного с европием, или на пластине, связывающей антитело (например, пластина, покрытая протеином-А), и детектирован биотин-связывающим протеином, конъюгированным с европием (например, стрептавидин-европием). Уровень активности может коррелироваться со стандартной кривой, с использованием синтетических фосфопептидов, соответствующих субстратному полипептиду. Способы получения материалов и методики проведения этого испытания описаны ниже более подробно.
Выделение комплекса ΙκΒ киназы
Комплекс ΙκΒ-α киназы готовят путем первоначального разбавления 10 мл 8100 фракции НеЬа 83 клеточных экстрактов (Ьее и др. (1997) Се11 т. 88, с. 213-222) буферным раствором (40 мл, 50 мМ) НЕРЕ8 с рН 7,5. Затем добавляют 40% сульфата аммония и культивируют на льду в течение 30 мин. Полученную лепешку осадка снова растворяют с помощью 5 мл буферного раствора 8ЕС (50 мМ НЕРЕ8 с рН 7,5, 1 мМ ΌΤΤ, 0, 5 мМ эгилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТУК), 10 мМ 2-глицерофосфата), осветляют путем центрифугирования при ускорении 20000 д в течение 15 мин и фильтруют через фильтрующий блок 0,22 мкм. Образец вводят в гель-фильтрационную РРЬС колонку с 320 мл фазы 8ИРЕКО8Е-6 (Лшегкйат Еюкаепсек ΑΒ, Ирр8а1а, 8етебеп), доведенную до равновесия буферным раствором 8ЕС при работе со скоростью потока 2 мл/мин при температуре 4°С. Фракции, связывающие маркер с молекулярной массой 670 кДа, объединяют для активации. Затем содержащий киназу сбор активируется путем культивирования в течение 45 мин при 37°С с 100 нМ МЕКК1Д (Ьее и др. (1997) Се11, т. 88, с. 213-222), 250 мкм Мд-аденозинтрифосфата (АТФ), 10 мМ МдС12, 5 мМ ΌΤΤ, 10 мМ 2-глицерофосфата, 2, 5 мкМ Микроцистина-ЬК. Активированный фермент хранят при -80°С до следующего использования.
Измерение фосфотрансферазной активности ΙκΒ киназы
В каждой лунке планшеты с 96 лунками предварительно культивируют в течение 30 мин при 25°С соединения, взятые в различных концентрациях в 5 мкл 20% ДМСО с 40 мкл активированного фермента, разбавленного (1:25) аналитическим буферным раствором (50 мМ Нерек с рН 7,5, 5 мМ ΌΤΤ, 10 мМ МдС12, 10 мМ 2-глицерофосфата, 2 мкМ Микроцистин-ЬК, 0,1% бычьего сывороточного альбумина (БСА)). В каждую лунку добавляют 5 мкл пептидного субстрата (биотин-(СН2)6ПКНП8СЕП(фосфо8)МКП-СОЫН2), взятого в концентрации 200 мкМ + 500 мкМ АТФ, и культивируют в течение 1 ч до закаливания с помощью 50 мкл 50 мМ буфера Нерек с рН 7,5, 0,1% БСА, 100 мМ ЭДТУК. Переносят 5 мкл реакционной смеси, закаленной киназой, на планшету с Протеином Α (Р1егсе Βίο1есйпо1оду, ГОс., КоскРогб, ГО, υ8Α), содержащую 90 мкл антифосфо ΙκΒ 832/836 антитела (Се11 81дпа1шд Τес11ηο1οд^ек Веуебу, МΑ, υ8Α) с концентрацией 2 мкг/мл. Образцы культивируют в течение 2 ч при встряхивании. Следующие 3 промывки фосфатным буфером с добавкой 0,05% Птееп 20, 90 мкл стрептавидин-связанного европиевого хелата (Регкш Е1тег Ьйе & Αηа1уί^са1 8с1епсек, Βοκΐοη, МΑ, υ8Α) при концентрации 0,1 мкг/мл добавляют в каждую лунку и культивируют в течение 1 ч при встряхивании. Следующие три промывки фосфатным буфером с добавкой 0,05% Птееп 20, 100 мкл усиливающего раствора метода ЭЕЕЕМ (Реткш Е1тег Ьйе & Αηа1убса1 8с1епсек, Βοκΐοη, МΑ, υ8Α) добавляют в каждую лунку. Европиевый сигнал считывается с возбуждением при длине волны 330 нм и эмиссией при 615 нм на счетчике пластин \Уа11ас УюЮг (Реткш Е1тег Ьйе & Αηа1убса1 8с1епсек, Βοκΐοη, МΑ). Поскольку ранее было показано, что сигнал является линейной функцией концентрации фермента и времени для разбавления испытуемого фермента, интенсивность европиевого сигнала была использована для определения ингибирующей активности кандидата фармакологического агента. Соединения изобретения являются активными ингибиторами ΙΚΚ комплекса. Можно признать, что соединения этого изобретения могут проявлять ингибирующую активность ΙκΒ киназы в различной степени. В следующих аналитических методиках, таких как описанные здесь анализы ίη νίΐτο и на основе клеток, средние значения ингибирующей концентрации ΙκΒ киназы, Ι05ο, для соединений изобретения обычно являются меньше, чем приблизительно 10 мкмоль/л предпочтительно приблизительно меньше 1,0 мкмоль/л и более предпочтительно приблизительно меньше 100 наномоль/л. Кроме того, соединения изобретения обладают селективностью для ингибирования ΙΚΚ-2, в отличие от ΙΚΚ-1.
Клеточный анализ
Клеточные линии множественной миеломы (ММ) и выделение клеток ММ, произведенных пациентом
Клетки множественной миеломы человека КРМI 8226 и υ266 получены из Коллекции культур американского типа (АТСС, Мапаккак, VΑ). Все клеточные линии ММ культивируются в среде КРМI-1640, содержащей 10% плодной жидкости теленка (ΕΒ8, фирма 8^дта-Α1ббсй Сб., 8ΐ. ΕονιΑ МО), 2 мМ Ьглутамина, 100 ед./мл пенициллина (Реп) и 100 мкг/мл стрептомицина (8(гер) (СГБСО сортовые клеточные культуральные продукты, поставляемые фирмой Етсйгодеп Ьйе Τесйηο1οд^ек, Саг1кЬаб, СΑ). Произведенные пациентом клетки ММ очищают из аспиратов костного мозга пациента (ВМ), используя КО8ЕΤΤЕ8ЕР (обогащающий набор В-клеток) систему сепарации (81етСе11 Τесйηο1οд^ек, Vаηсοиνе^, Сапаба). Чистоту ММ клеток контролируют методом проточной цитометрии, используя РЕконъюгированное анти-СО138 антитело (ΒΌ йюкСеисе^ БебЕлГО МΑ).
Культуры стромальных клеток костного мозга
Образцы костного мозга (ВМ) получены от пациентов с множественной миеломой. Мононуклеар
- 83 010546 ные клетки (МНК), выделенные методом седиментации по плотности Р|со11-Н|рас.|ис. используют для адаптированных долгосрочных культур костного мозга, как описано ранее (ИсЫуата с1 а1, В1ооа 1993, 82, с. 3712-3720). Клетки выращивают в буферном солевом растворе Хэнка (НВ88), содержащем 0,25% трипсина и 0,02% ЭДТУК, промывают и собирают с помощью центрифугирования.
Определение пролиферации клеток путем измерения скорости синтеза ДНК
Пролиферацию измеряют, как описано ранее (ШаекЫта и др., В1ооа, т. 96, с. 2943 (2000)). Клетки ММ (3х104 клеток в лунке) культивируют в культуральных планшетах с 96-лунками (Согшпд ЬгГе 8с1епсек, Согшпд, ΝΥ) в присутствии среды или ΙΚΚ ингибитора этого изобретения в течение 48 ч при 37°С. Скорость синтеза ДНК измеряют с помощью меченного тритием [3Н]-тимидина (№\ν Епд1апа №с1еаг Ощыоп оГ Регкш Е1тег ЬгГе & Лпа1у11са1 8с1епсе5, Во51оп, ΜΑ), внедренного в делящиеся клетки. Клетки импульсно метят [3Н]-тимидином (0,5 мкКи/лунка) в течение последних 8 ч 48-часового периода культивирования. Все эксперименты осуществляют трижды.
МТТ Анализ жизнеспособности клеток
Ингибирующее действие соединений изобретения на рост ММ оценивают путем измерения восстановления желтого тетразолия МТТ (т.е. бромистого 3-(4,5-диметилтиазолил-2)-2,5-дифенилтетразолия) метаболически активными клетками (1. Iттиηо1. МеИоак 174, с. 311-320, 1994). Клетки из 48-часовых культур метят дозой 10 мкл раствора МТТ, по 5 мг/мл в каждую лунку, в течение последних 4 ч 48часового периода культивирования, затем добавляют по 100 мкл изопропанола, содержащего 0,04 н. НС1кислоту. Поглощение измеряют при 570 нм, используя спектрофотометр (фирма Мо1еси1аг Оеу1сек Согр., 8иппууа1е СΑ).
Активация фактора ΝΕ-кВ с помощью анализа изменения электрофоретической подвижности
Анализы изменения электрофоретической подвижности (ЕМСА) проводят, как описано ранее (ШаекЫта и др., Опсодепе 2001, 20, с. 4519). Вкратце, клетки ММ предварительно культивируют с ΙΚΚ ингибитором этого изобретения (10 мкМ в течение 90 мин) до стимулирования ΊΝΡ-α (5 нг/мл) в течение 10-20 мин. Затем клетки таблетируют, повторно суспендируют в 400 мкл буферного раствора гипотонического лизиса (20 мМ НЕРЕ8, рН 7, 9, 10 мМ КСЬ, 1 мМ ЭДТУК, 0,2% ТпЮи Х-100, 1 мМ №3УО4, 5 мМ NаΡ, 1 мМ РМ8Р, 5 мкг/мл лейпептина, 5 мкг/мл апротинина) и выдерживают на льду в течение 20 мин. После центрифугирования (14000 д в течение 5 мин) при 4°С нуклеарную таблетку экстрагируют буферным раствором (100 мкл) гипертонического лизиса (20 мМ НЕРЕ8, рН 7, 9, 400 мМ №С1, 1 мМ ЭДТУК, 1 мМ №3УО4, 5 мМ NаΡ, 1 мМ РМ8Р, 5 мкг/мл лейпептина, 5 мкг/мл апротинина) на льду в течение 20 мин. После центрифугирования (14000 д, 5 мин) при 4°С жидкость над осадком собирают как нуклеарный экстракт. В двунитевой ΝΡ-кВ согласованный олигонуклеотидный зонд (5'ССССΑСТТТССС-3', 8ап1а Сгах Вю1ескпо1оду Шс., 8ап1а Сгих СΑ) вводят концевую изотопную метку [(32Р]АТФ (50 мкКи при 222 ТВц/мМ; №\ν Епд1апа №с1еаг П|укюп оГ Регкш Е1тег ЬгГе & Αиа1уΐ^са1 8с1епсек, Во51оп, ΜΑ). Связывающие взаимодействия, включающие 1 нг олигонуклеотида и 5 мкг нуклеарного протеина, осуществляют при комнатной температуре в течение 20 мин при суммарном объеме 10 мкл связывающего буфера (10 мМ Трис-НС1, рН 7,5, 50 мМ №С1, 1 мМ МдС12, 0,5 мМ ЭДТУК, 0,5 мМ ОТТ, 4 об.% глицерина и 0,5 мкг поли-(аМС) ^те^кат Вюкаепсек ΑВ, иррка1а, 8^еаеп). Для анализа чрезмерного изменения в реакционную смесь заранее (за 5 мин) добавляют 1 мкг анти-р65 ΝΡ-кВ Α5, сразу после добавления зонда с радиоактивной меткой. Эти образцы наносят на 4%-й гель полиакриламида, переносят на ватманскую бумагу (\У11а1тап Шетайопа!, Мазадопе, и.К.) и визуализируют с помощью авторадиографии.
Анализ пролиферации клеток диффузной лимфомы больших В-клеток (ПЬВСЬ)
Клеточные линии ПЬВСЬ типа ΑВС (ЬУ3 и Ьу10) и типа ССВ (Ьу7 и Ьу19) ^кхааек и др. (2000) №Шге 403, с. 503-511; Пау15 и др. (2001) I. Ехр. Меа. 194, с.1861-1874) выдерживают в среде для роста (Нсоуе ПМЕМ+10%РВ8) путем пропускания клеток два раза в неделю. Клетки оставляют без питания в течение ночи в среде Ьсоуе ПМЕМ + 0,5% РВ8 в течение ночи до высевания на пластину в пролиферационном анализе. В день анализа клетки подсчитывают и контролируют их жизнеспособность, используя окрашивание красителем Тгурап В1ие. Клетки Ьу3 и Ьу10 высевают по 5000 клеток в среде для роста в каждую лунку 96-луночной планшеты. Клетки Ьу7 и Ьу19 высевают по 10000 клеток в лунку. Ингибиторы ΙΚΚ сначала растворяют в ДМСО и затем разбавляют в среде для роста до достижения конечной концентрации 80 мкМ - 0,01 мМ. Каждую концентрацию высевают три раза. Жизнеспособность клеток определяют, используя стандартный анализ ^8Т-1 жизнеспособности клеток (Воске Αрркеа 8с1епсе, Μίапарокк, ΙΝ).
Анализ выделения цитокина моноцитов периферической крови человека (РВМС)
Моноциты периферической крови (РВМС) человека очищают из цельной крови нормальных доноров с помощью градиентного способа Рюо11. После промывки фосфорным буфером РВМС повторно суспендируют в среде Α^^. Последовательно разбавляют ΙΚΚ ингибиторы этого изобретения в 100% ДМСО, добавляют по 1 мкл на дно 96-луночной планшеты и смешивают со 180 мкл 4,5-105 РВМС в среде Α^^, в каждой лунке. После предварительного выдерживания с ингибитором при 37°С в течение 40 мин клетки стимулируют дозой или 20 мкл липополисахарида (ЬР8, 100 нг/мл) или 20 мкл анти-СП3
- 84 010546 (0,25 мкг/мл) и анти-СБ28 (0,25 мкг/мл) (РБагттдеп Όίνίδίοη о£ ΒΌ Вюзстепсез, Ве6£ог6, ΜΑ) при 37°С в течение 5 ч. Жидкость над осадком собирают и определяют выделение ΙΠ-1 β или ТЫЕ-α, используя стандартные, имеющиеся в продаже наборы иммуноферментного анализа ΕΗ8Α.
Анализ выделения матричных металлопротеаз человеческих хондроцитов
Клеточную линию 8ν1353 человеческих хондроцитов (АТСС, Мапаззаз, νΑ) культивируют в среде, содержащей 10% плодной жидкости теленка (Нус1опе, Бодап, ИТ), 2 мМ Б-глутамина (СШСО сортовые клеточные культуральные продукты, поставляемые фирмой ЕкИгодеп Б1£е ТесЬпо1од1ез, Саг1зЬа6, СА) и 1% Реп/81гер (СГВСО). Клетки высевают в 96-луночную Поли-Э-лизиновую планшету (ΒΌ ΒIОСОΑТ, В1аск/С1еаг Ьойот, ΒΌ Вюзстепсез, Ве6£ог6, ΜΑ). Последовательно разбавленные ΙΚΚ ингибиторы в количестве 1 мкл добавляют в каждую лунку 96-луночной планшету и смешивают со 180 мкл 4,5-105 хондроцитов в каждую лунку. После предварительного выдерживания клеток с соединениями в течение 1 ч при 37°С клетки стимулируют дозой 20 мкл ΙΠ-1β (10 нг/мл, К&Б 8уз1етз Ьс.) при 37°С в течение 24 ч. Затем жидкость над осадком собирают и оценивают в отношении продуцирования матричных металлопротеаз, используя имеющиеся в продаже наборы ΕΟ8Α.
Анализ человеческого фибробластоподобного синовиоцита (НЕБС)
Клетки НЕБ8, выделенные из КΑ синовиальных тканей, полученные при восстановительной хирургии сустава, предоставлены фирмой Се11 Лрр11са11опз Ечс. (8ап И1едо, СΑ). Ингибиторы ΙΚΚ изобретения тестируют на их способность блокировать индуцированное ТЫЕ или ΙΠ-1β выделение ГБ-6 или ГБ-8 из этих клеток, используя имеющиеся в продаже наборы ΕΒΙ8Α. Условия культивирования клеток и методы анализа описаны в работе Αиρρе^1е и др., 1оигпа1 о£ ^типо^ду, 163, с. 427-433 (1999).
Анализ тучных клеток, полученных из пуповинной крови человека
Пуповинную кровь человека получают от фирмы СатЬгех (АаПюгз^'Ше, ΜΌ). Тучные клетки дифференцируют и культивируют таким же образом, как описано в работе Нз1е11 и др., 1. Ехр. Меб., 193, с. 123-133 (2001). Ингибиторы ΙΚΚ изобретения тестируют на их способность блокировать ΙβΕ- или БР8индуцированное выделение ТЫЕ-α, используя имеющиеся в продаже наборы ΕΕΙ8Α.
Дифференцирование остеокласта и функциональный анализ
Предшественники человеческого остеокласта получают в виде, сохраненном в криогенных условиях, от фирмы СатЬгех (АаПюгз^'Ше, ΜΌ). Клетки дифференцируют в культуре, руководствуясь инструкциями от изготовителя. Ингибиторы ΙΚΚ изобретения тестируют на их способность блокировать дифференцирование, резорбцию кости и разрушение коллагена, как описано ранее (смотрите Оарй, 8. Μ., 1оигпа1 о£ ]щтипо1, 171:142-151 (2003); Κοι^ Μ. Α., 1. Вю1 СБет., 278, с. 44975-44987 (2003) и Такат, Μ., 1оита1 о£ ]ттипо1, 169, с 1516-1523 (2002)).
Крысиные модели деформирующего артрита
Обнаружено, что некоторые соединения этого изобретения являются активными в одной или нескольких крысиных моделях деформирующего артрита. Такое тестирование известно из литературы и включает стандартную БР8 крысиную модель, которая описана в работе Сотгау и др., 'ЧпЫЬШоп о£ Титог Ыесгоз1з Еас1ог-(/. (ТЫЕ-α) Ргобисйоп апб ΑτίΗτίώ т 11зе Ка1 Ьу СА3333, Ииа1 IηЫЬ^ΐο^ о£ ТЫЕСоггсегЕпд Εηζуте апб ΜοΙγιχ Μеΐа11οр^οΐе^ηазез, 1. РНагтасо1. Εχρ. ТНег. 298(3), с. 900-908 (2001); крысиную модель адъювантного артрита, которая описана Валу Μ. Ае^Нтам, автором главы в книге «РБагтасо1одюа1 Μеΐйοάз ш 11зе Соп1го1 о£ ЕтПаттаЕоп (1989) с. 363-380, Ка1 Αά^иνаηΐ ΑιΐΗπώ: Α Μοάе1 о£ СБгошс ЕчПаттаНоп {Α^ К. Б1зз Ечс. РиЬНзБег}; и крысиную модель индуцированного коллагеном артрита, которая описана О.Б.ТгеЩНат и КА. Иупезшз-ТгепШат, авторами главы в книге «РНагтасо1од|са1 Μеΐйοάз ш 111е Соп1го1 о£ ЕтПаттаРоп (1989) с. 395-413, Туре ΙΙ Со11адеп Ечбисеб ΑΓίΗπίΐ3 ш 111е КаГ' {Α^ К. Б1зз Ечс РиЬБзБег}. Кроме того, см. работу Α. Веп6е1е, 1. ΜсСοтЬ, Т. Сои16, Т. ΜсΑЬее, С. 8еппе11о, Ε. С’11Нра1а и М. Сиу. Αι·^!'^ Μοάе1з о£ ΑτίΗτίώ: Ке1етапсе 1о Нитап И1зеазе в журнале Тох1со1одю Ра11ю1оду (1999), νο1. 27 (1) 134-142.
На основании результатов, полученных в одной или нескольких крысиных моделях, таких как одна из описанных выше, обнаружено, что соединения формулы ΙΙ-С неожиданно являются наилучшими по сравнению с другими соединениями, в которых кольцо А представляет собой пиридиновое кольцо. Кроме того, в крысиных моделях обнаружено, что соединения формулы ΙΙΙ-Α-а, особенно соединения формулы ΙΙΙ-Α-аа, неожиданно являются наилучшими по сравнению с другими соединениями, в которых кольцо А представляет собой морфолиновое кольцо.
Хотя в заявке описан ряд вариантов воплощения данного изобретения, очевидно, что основные примеры изобретения могут быть изменены, обеспечивая другие варианты воплощения, в которых использованы соединения и способы данного изобретения. Из этого следует, что объем данного изобретения определен прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами воплощения, которые описаны в примерах.

Claims (16)

1. Соединение формулы ΙΙΙ-Α-аа или его фармацевтически приемлемая соль, где
О представляет собой -СН2-;
С означает -Ν-пиперидинильное, Ν-пиперазинильное, Ν-морфолинильное или Ν-пирролидинильное кольцо, которое необязательно замещено 1-2 радикалами К10;
К1 означает водород, галоид, С1-2алкил, амино, или (С1-2алкил)1-2амино;
К2 означает водород, галоид, С1-2алифатический радикал, С1-2алкокси или С1-С2-галоидалкил;
К3 означает водород, галоид, С1-2алифатический радикал, С1-2алкокси или С1-С2-галоидалкил;
К4 означает водород или С1-6алифатический радикал;
каждый К65 независимо выбирают из водорода или С1-6алифатического радикала;
каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4алифатического радикала, или два радикала К7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членный гетероарил или гетероциклический радикал;
каждый К8 независимо означает С1-4алифатический радикал;
каждый К10 независимо выбирают из К11, Т-К11 или У-Т-К11;
каждый К11 независимо выбирают из С1-6алифатического радикала, галоида, -0К7, -СИ -8К8, -8(0)2К8, -С(0)К7, -С02К7, -И(К7)2, -С(0МК7)2, -И(К7)С(0)К7, -Ы(К7)С02К7 или ^(К^СЮМК7^
Т означает неразветвленную или разветвленную С1-4алкиленовую цепь и
У означает -О-, -Ы(К7)-, -8-, -8(0), -8(0)2-, -С(О)-, или -С02-.
2. Соединение по п.1, в котором соединение представляет собой ^-ΠΙ-Α^.
3. Соединение по п.2, в котором
К1 представляет собой водород, галоид или метил;
К2 означает водород, галоид, С1-2алифатический радикал, С!-2алкокси или С1-2галоидалкил;
К3 является водородом;
К4 представляет собой водород или С1-6алифатический радикал;
К65 представляет собой водород или метил;
каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4алифатического радикала, или два радикала К7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членный гетероарил или гетероциклический радикал;
К5 представляет собой С1-4алифатический радикал;
каждый К10 независимо выбирают из К11, Т-К11 или У-Т-К11;
каждый К11 независимо выбирают из С1-6алифатического радикала, галоида, -0К7, -СИ -8К8, -8(0)2К8, -С(0)К7, -С02К7, -И(К7)2, -С(0МК7)2, -И(К7)С(0)К7, -Ы(К7)С02К7 или -ЫЩ^СЮМК^;
Т означает неразветвленную или разветвленную С1-4алкиленовую цепь и
У представляет собой -О-, -Ы(К7)-, -8-, -8(0)-, -8(0)2-, -С(О)- или -С02-.
4. Соединение по п.3, в котором С представляет собой Ν-морфолинил.
5. Соединение по п.4, в котором
С является незамещенным или замещенным 1-2 группами, которые независимо выбирают из группы, состоящей из С1-3алкила, НО-алкила, алкоксикарбонила, моно- или диалкиламинокарбонила, и Н02С-алкила; и
К65 означает метил.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из
- 86 010546
- 87 010546
- 88 010546
- 89 010546
- 90 010546
- 91 010546
- 92 010546
- 93 010546
- 94 010546
- 95 010546
- 96 010546
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из
- 97 010546
- 98 010546 или
106
8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Способ лечения воспалительного заболевания или связанного с иммунитетом заболевания пациента, который заключается в назначении указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
10. Способ по п.9, в котором заболевание представляет собой деформирующий артрит, астму, псориаз, псориазный артрит, хроническое обструктивное легочное заболевание, воспалительное кишечное заболевание или рассеянный склероз.
11. Способ по п.9, в котором заболевание представляет собой деформирующий артрит, рассеянный склероз, астму или хроническое обструктивное легочное заболевание.
12. Способ лечения рака у пациента, который заключается в назначении указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
13. Способ по п.12, в котором рак означает лимфому, множественную миелому, остеолитический костный метастаз, рак головы или шеи, рак легких, рак предстательной железы или рак поджелудочной железы.
14. Способ по п.12, в котором рак означает лимфому.
15. Способ ингибирования ΙΚΚ у пациента, который заключается в назначении указанному пациенту соединения по п.1.
16. Способ ингибирования ΙΚΚ в биологическом образце, который заключается в контактировании указанного образца с соединением по п.1.
EA200601884A 2004-04-09 2005-04-08 Бета-карболины, применяемые для лечения воспалительных заболеваний EA010546B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56089204P 2004-04-09 2004-04-09
PCT/US2005/013812 WO2005111037A1 (en) 2004-04-09 2005-04-08 Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601884A1 EA200601884A1 (ru) 2007-04-27
EA010546B1 true EA010546B1 (ru) 2008-10-30

Family

ID=35045213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601884A EA010546B1 (ru) 2004-04-09 2005-04-08 Бета-карболины, применяемые для лечения воспалительных заболеваний

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7951801B2 (ru)
EP (2) EP1735311B1 (ru)
JP (1) JP2007532582A (ru)
KR (1) KR20070014166A (ru)
CN (1) CN1976931A (ru)
AT (1) ATE462702T1 (ru)
AU (1) AU2005243188A1 (ru)
BR (1) BRPI0509660A (ru)
CA (1) CA2561859A1 (ru)
CR (1) CR8696A (ru)
DE (1) DE602005020263D1 (ru)
EA (1) EA010546B1 (ru)
EC (1) ECSP066986A (ru)
IL (1) IL178435A0 (ru)
MA (1) MA28567B1 (ru)
MX (1) MXPA06011545A (ru)
NO (1) NO20064894L (ru)
RS (1) RS20060584A (ru)
TN (1) TNSN06321A1 (ru)
TW (1) TW200539880A (ru)
UA (1) UA88638C2 (ru)
WO (1) WO2005111037A1 (ru)
ZA (1) ZA200608956B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9353113B2 (en) 2011-03-18 2016-05-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrocarboline derivative
US9636330B2 (en) 2010-07-06 2017-05-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrocarboline derivative

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200630337A (en) * 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
US8791264B2 (en) * 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
TW200812963A (en) * 2006-04-13 2008-03-16 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
TW200831497A (en) * 2006-10-12 2008-08-01 Epix Delaware Inc Carboxamide compounds and their use
WO2008124118A1 (en) 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
WO2009040659A2 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2009054965A1 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Salts of n- (6-chloro-9h-pyrido [3,4-b] ind0l-8-yl) -4- [2- (2, 6-dimethyl-4-morpholinyl) -2-0x0e thyl] -6, 6-dimethyl-morpholinecarboxamide
WO2009054970A1 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Mesylate salt of an ikk inhibitor
JP2011506466A (ja) 2007-12-11 2011-03-03 株式会社サイトパスファインダー カルボキサミド化合物ならびにケモカイン受容体アゴニストとしてのそれらの使用
CN102416014B (zh) * 2011-09-13 2012-11-21 河南中医学院 一种生物碱类成分组合物在制备抗甲型h1n1流感病毒药物中的应用
CN108271369A (zh) 2015-10-23 2018-07-10 法尔玛赞公司 用于制备色胺及其衍生物的新工艺
TW202302602A (zh) * 2021-04-23 2023-01-16 大陸商四川海思科製藥有限公司 並環雜環衍生物及其在醫藥上的應用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001068648A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
WO2004092167A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1104412B1 (en) 1998-08-12 2005-06-15 Pfizer Products Inc. Tace inhibitors
DE19951360A1 (de) 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
CA2402549A1 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted beta-carbolines
EP1427706B1 (en) 2001-09-19 2007-05-30 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolo compounds for the treatment of inflammation
JP4599501B2 (ja) 2001-11-07 2010-12-15 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 多発性骨髄腫および他の癌の処置におけるＩκＢのインヒビターとしてのカルボリン誘導体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001068648A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
WO2004092167A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9636330B2 (en) 2010-07-06 2017-05-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrocarboline derivative
US9974777B2 (en) 2010-07-06 2018-05-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrocarboline derivative
US9353113B2 (en) 2011-03-18 2016-05-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrocarboline derivative
US9862721B2 (en) 2011-03-18 2018-01-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrocarboline derivative

Also Published As

Publication number Publication date
EA200601884A1 (ru) 2007-04-27
ECSP066986A (es) 2006-12-29
CA2561859A1 (en) 2005-11-24
WO2005111037A1 (en) 2005-11-24
MA28567B1 (fr) 2007-05-02
MXPA06011545A (es) 2007-03-26
BRPI0509660A (pt) 2007-10-09
CN1976931A (zh) 2007-06-06
ATE462702T1 (de) 2010-04-15
IL178435A0 (en) 2007-02-11
ZA200608956B (en) 2008-06-25
EP2206713A1 (en) 2010-07-14
TNSN06321A1 (en) 2008-02-22
TW200539880A (en) 2005-12-16
EP1735311B1 (en) 2010-03-31
UA88638C2 (ru) 2009-11-10
CR8696A (es) 2007-08-28
KR20070014166A (ko) 2007-01-31
RS20060584A (en) 2008-08-07
US20050239781A1 (en) 2005-10-27
US7951801B2 (en) 2011-05-31
AU2005243188A1 (en) 2005-11-24
DE602005020263D1 (de) 2010-05-12
NO20064894L (no) 2007-01-03
EP1735311A1 (en) 2006-12-27
JP2007532582A (ja) 2007-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010546B1 (ru) Бета-карболины, применяемые для лечения воспалительных заболеваний
US20100093713A1 (en) Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease
JP7086395B2 (ja) 置換インドールＭｃｌ－１阻害剤
CA3015005A1 (en) 6-heterocyclyl-4-morpholin-4-ylpyridine-2-one compounds useful for the treatment of cancer and diabetes
KR20170097069A (ko) 광범위 활성을 가진 항박테리아 화합물
US10844013B2 (en) Phenyl amino piperidine mTORC inhibitors and uses thereof
JP2021512158A (ja) Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼのモジュレーター
CN115867554A (zh) Brm靶向化合物和相关使用方法
WO2005118583A1 (en) 2, 5-dihydro-pyrazolo`4, 3-c!quinolin-4-ones as chk-1 inhibitors
KR20190026917A (ko) 아미노피리딘 유도체 및 이의 선택적 alk-2 억제제로서의 용도
CA3089538A1 (en) 4-hydroxypiperidine derivatives and their use as inhibitors of ubiquitin specific protease 19 (usp19)
JP2023525762A (ja) アデノシンａ２ａ受容体のアンタゴニスト
CA3121376A1 (en) Pharmaceutical compounds and their use as inhibitors of ubiquitin specific protease 19 (usp19)
WO2020071550A1 (ja) Ｃｄｋ８阻害剤およびその用途
WO2021092525A1 (en) Wdr5 inhibitors and modulators
KR20230153959A (ko) 신규한 pim 키나아제 억제 화합물 및 이의 용도
JP2024517861A (ja) ＰＫＣ－θモジュレーター

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU