JP2007532582A - 炎症性疾患の処置に有用なβ−カルボリン - Google Patents

炎症性疾患の処置に有用なβ−カルボリン Download PDF

Info

Publication number
JP2007532582A
JP2007532582A JP2007507578A JP2007507578A JP2007532582A JP 2007532582 A JP2007532582 A JP 2007532582A JP 2007507578 A JP2007507578 A JP 2007507578A JP 2007507578 A JP2007507578 A JP 2007507578A JP 2007532582 A JP2007532582 A JP 2007532582A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
aliphatic
hydrogen
optionally substituted
halo
heterocyclyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2007507578A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007532582A5 (ja
Inventor
マイケル イー. ヘッパール,
ジュリー フィールズ リュー,
フランソワ スーシー,
ラマン プラカシュ,
ジェレミー ディー. リトル,
ポール イー. フレミング,
ドミニク レイノルズ,
ジェラルディン シー. ビー. ハリマン,
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Millennium Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Millennium Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35045213&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2007532582(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Millennium Pharmaceuticals Inc filed Critical Millennium Pharmaceuticals Inc
Publication of JP2007532582A publication Critical patent/JP2007532582A/ja
Publication of JP2007532582A5 publication Critical patent/JP2007532582A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16Central respiratory analeptics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • A61P31/06Antibacterial agents for tuberculosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • A61P31/08Antibacterial agents for leprosy
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10Antimycotics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/20Antivirals for DNA viruses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/20Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • A61P33/02Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06Antimalarials
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

ある実施形態において、本発明は、式III−A−aaで示されるβ−カルボリン化合物、およびその薬学的に受容可能な塩を提供する。この式におけるQ、G、R、R、R、およびR6bは、本明細書中に記載したとおりである。ある実施形態において、本発明は、β−カルボリン化合物、その薬学的組成物、および疾患を処置するためのその組成物の使用方法に関する。本化合物は、炎症性疾患および癌を処置するために特に有用である。

Description

本発明は、β−カルボリン化合物、その薬学的組成物、および疾患を処置するためのその組成物の使用方法に関する。本化合物は、炎症性疾患および癌を処置するために特に有用である。
(発明の背景)
転写(核)因子NF−κBは、Relタンパク質ファミリーの1メンバーであり、代表的にはp50およびp65サブユニットから構成されるヘテロダイマーである。NF−κBは、サイトゾル内に構成的に存在しており、阻害剤のIκBファミリーの1つと結合することによって不活性化される。PalombellaらのWO95/25533は、ユビキチン−プロテアソーム経路がp105〜p50へのプロセッシングならびに阻害剤タンパク質IκB−αの分解の原因となるNF−κB活性の調節において極めて重要な役割を果たすことを教示している。Chen et al., Cell 84:853(1996)は、分解の前に、IκB−αがマルチサブユニットIκBキナーゼ複合体(IKK)によってセリン残基32および36での選択的リン酸化を受けることを教示している。IκB−αは、2つの触媒サブユニットIKK−1(IκBキナーゼαもしくはIKK−α)およびIKK−2(IκBキナーゼβもしくはIKK−β)を有するIKKによってリン酸化される。リン酸化されると、IκBは、26Sプロテアソームによるユビキチン化および分解のための標的とされ、核内へのNF−κBの転位を可能にし、そこで核は標的遺伝子のプロモーター内の特異的DNA配列へ結合し、それらの転写を刺激する。IKKの阻害剤は、IκBのリン酸化およびその後の下流作用、特にNF−κB転写因子と関連する下流作用を遮断することができる。
NF−κBの調節制御下にある遺伝子のタンパク質産物には、サイトカイン、ケモカイン、細胞接着分子、ならびに細胞の増殖および制御を媒介するタンパク質が含まれる。重要なことに、これらの多数の前炎症性タンパク質は、NF−κB活性化をいっそう刺激するために、オートクリン法またはパラクリン法のどちらかで機能することもできる。さらに、NF−κBは、正常細胞および悪性腫瘍細胞の増殖においても役割を果たす。その上、NF−κBは、特にIL−1、IL−2、TNFαまたはIL−6などの前炎症性サイトカインをコードする極めて多数の遺伝子を活性化できるヘテロダイマー転写因子である。NF−κBは、細胞のサイトゾル内に存在し、その天然型阻害剤IκBとの複合体を構築する。例えばサイトカインによる細胞の刺激は、IκBのリン酸化およびそれに続くタンパク質分解性分解につながる。このタンパク質分解性分解は、引き続いて細胞の核内へ移動して、極めて多数の前炎症性遺伝子を活性化するNF−κBの活性化をもたらす。
Rinehartらの特許文献1(1986)は、抗ウイルス、抗細菌、および抗腫瘍薬として有用なβ−カルボリン化合物を開示している。
Ritzelerらの特許文献2は、炎症性障害(例、慢性関節リウマチ)、変形関節症、喘息、心筋梗塞、アルツハイマー病、癌障害(細胞毒性療法の強化)およびアテローム動脈硬化症の治療に使用するためのIκBキナーゼ阻害活性を備えるβ−カルボリン化合物を開示している。
特に炎症性疾患および癌を治療するための、良好な治療特性を有する新規なIKK阻害剤を提供することは有益である。
米国特許第4,631,149号明細書 国際公開第01/68648号パンフレット
(発明の詳細な説明)
(1.本発明の化合物の一般的説明)
本発明は、IKK−2の阻害剤であり、したがって炎症性疾患および癌を治療するために有用である化合物を提供する。本発明の化合物は、式I:
Figure 2007532582
(式中、
環Aは:
(a)(i)−CHC(O)−Gおよび0〜1個のR6aまたは(ii)1〜2個のR6aによって置換されたピリジニルもしくはピリミジニル環、および
(b)(i)−C(R、−W−G、もしくは−G、(ii)0〜4個のR6bおよび(iii)炭素環上の0〜1個のオキソ基もしくは硫黄環上の0〜2個のオキソ基によって置換された、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、シクロペンチルもしくはチオモルホリニル環からなる群から選択される;
各R6aは、独立してC1−6脂肪族、ハロ、C1−6アルコキシ、もしくはアミノから選択される;
各R6bは、独立してC1−3脂肪族もしくは−N(Rから選択され、および同一炭素上もしくは隣接炭素上の2個のR6bは必要に応じて介在炭素と一緒になってN、OもしくはSから選択される1〜2環のヘテロ原子を有する5〜6員環を形成する;
Wは、−Q−、−Q−C(O)−、−C(R−C(R)(R12)−、もしくは−C(R−[C(R)(R12)]−である;
Qは、−C(R−もしくは−C(RC(R−である;
Gは、−OH、−NR、−N(R)CONR、−N(R)SO(C1−3脂肪族)、−N(R)COCF、−N(R)CO(C1−6脂肪族)、−N(R)CO(ヘテロシクリル)、−N(R)CO(ヘテロアリール)、−N(R)CO(アリール)、3〜10員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環、または5〜6員ヘテロアリール環であるが、このときGのヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル部分の各々は必要に応じて1〜4個のR10によって置換された;
は、水素、ハロ、C1−3脂肪族、アミノ、シアノ、(C1−3アルキル)1−2アミノ、C1−3アルコキシ、−CONH、−NHCOCF、もしくは−CHNHである;
は、水素、ハロ、C1−4脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルである;
は、水素、ハロ、C1−6ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、またはC1−6脂肪族、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)1−2アミノ、C1−6チオアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、もしくはピロリジニルから選択される任意の置換基である;
は、水素、3〜7員ヘテロシクリル、もしくはC1−6脂肪族である;
は:
a)水素である;
b)アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である、または
c)ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(R、またはC1−6脂肪族、−CF、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(Rによってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基である;
各Rは、独立して水素もしくは必要に応じて置換されたC1−4脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の2個のRは、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
各R7aは、独立して水素、またはC1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される、または同一窒素原子上の2個のR7aは、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
各Rは、独立して必要に応じて置換されたC1−4脂肪族である;
各R8aは、独立してC1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である;
各Rは、独立して水素もしくはC1−3脂肪族から選択される;
各R10は、独立してオキソ、−R11、−T−R11、もしくは−V−T−R11から選択される、またはそれにそれらが結合する原子と一緒にされたR10の2個の発生は、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式3〜8員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成する;
各R11は、独立して−CF、ハロ、−OR7a、−CN、−SR8a、−S(O)8a、−C(O)R7a、−CO7a、−N(R7a、−C(O)N(R7a、−N(R)C(O)R7a、−N(R)CO7a、−SON(R7a、−N(R)SO7a、−N(R)C(O)N(R7a、またはC1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される;
Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖である;
Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である;および
12は、水素もしくはアミノ酸側鎖である)によって表される、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
また別の実施形態では、本発明の化合物は式I:
Figure 2007532582
(式中、
環Aは:
(a)(i)−CHC(O)−Gおよび0〜1個のR6aまたは(ii)1〜2個のR6aによって置換されたピリジニルもしくはピリミジニル環、および
(b)(i)−C(R、−W−G、もしくは−G、(ii)0〜4個のR6bおよび(iii)炭素環上の0〜1個のオキソ基もしくは硫黄環上の0〜2個のオキソ基によって置換された、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、シクロペンチルもしくはチオモルホリニル環からなる群から選択される;
各R6aは、独立してC1−6脂肪族、ハロ、C1−6アルコキシ、もしくはアミノから選択される;
各R6bは、独立してC1−3脂肪族もしくは−N(Rから選択され、および同一炭素上もしくは隣接炭素上の2個のR6bは必要に応じて介在炭素と一緒になってN、OもしくはSから選択される1〜2環のヘテロ原子を有する5〜6員環を形成する;
Wは、−Q−、−Q−C(O)−、−C(R−C(R)(R12)−、もしくは−C(R−[C(R)(R12)]−である;
Qは、−C(R−もしくは−C(RC(R−である;
Gは、−OH、−NR、−N(R)CONR、−N(R)SO(C1−3脂肪族)、−N(R)COCF、−N(R)CO(C1−6脂肪族)、−N(R)CO(ヘテロシクリル)、−N(R)CO(ヘテロアリール)、−N(R)CO(アリール)、3〜7員ヘテロシクリル環、または5〜6員ヘテロアリール環であるが、このときGのヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル部分の各々は必要に応じて1〜3個のR10によって置換されている;
は、水素、ハロ、C1−3脂肪族、アミノ、シアノ、(C1−3アルキル)1−2アミノ、C1−3アルコキシ、−CONH、−NHCOCF、もしくは−CHNHである;
は、水素、ハロ、C1−3脂肪族、−CFである;
は、水素、ハロ、C1−6脂肪族、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、もしくは(C1−6アルキル)1−2アミノである;
は、水素、3〜7員ヘテロシクリル、もしくはC1−6脂肪族である;
は、水素、C1−6脂肪族基、またはN、O、もしくはSから選択される1〜2環のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環であるが、このときRは必要に応じてハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−S(O)N(R、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rによって置換されている;
各Rは、独立して水素もしくはC1−4脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の2個のRは、窒素と一緒になって、5〜6員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
各Rは、独立してC1−4脂肪族から選択される;
各Rは、独立して水素もしくはC1−3脂肪族から選択される;
各R10は、独立してオキソ、−R11、−T−R11、もしくは−V−T−R11から選択される;
各R11は、独立してC1−6脂肪族基、ハロ、−S(O)N(R、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rから選択される;
Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖である;
Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である;および
12は、水素もしくはアミノ酸側鎖である)によって表される、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
(2.化合物および用語の定義)
本発明の化合物には概して上述した化合物が含まれるが、さらに本明細書に開示したクラス、サブクラス、および種によって詳細に説明される。本明細書で使用する場合、他に特に指定しない限り以下の定義が適用される。本発明のためには、化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.にしたがって定義されている。さらに、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999, and “March’s Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.:Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York:2001に記載されている。
本明細書で使用する用語「脂肪族」は、完全に飽和している、または1つもしくは複数の未飽和単位を含有するが、それらが芳香族ではない直鎖、分岐、もしくは環状C−C12炭化水素を意味する。例えば、適切な脂肪族基には、置換もしくは未置換の直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニル、アルキニル基および(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルもしくは(シクロアルキル)アルケニルなどのそれらの混成物が含まれる。単独で、または大きな部分の一部として使用される用語「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」には、1〜12個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の両方が含まれる。単独で、または大きな部分の一部として使用される用語「アルケニル」および「アルキニル」には、1〜12個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の両方が含まれる。単独で、またはより大きな部分の一部として使用される用語「シクロアルキル」には、完全に飽和している、または1つもしくは複数の未飽和単位を含有するが、それらが芳香族ではない環状C−C12炭化水素が含まれる。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、場合によっては、1つまたは複数のハロゲン原子と置換されたアルキル、アルケニルもしくはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、F、Cl、Br、もしくはIを意味する。
用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を意味しており、窒素および硫黄の任意の酸化形および任意の塩基性窒素の四元化形を含んでいる。同様に用語「窒素」は、複素環式環の置換可能な窒素を含んでいる。1つの例として、酸素、硫黄または窒素から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分未飽和環中では、窒素は、N(3,4−ジヒドロ−2−ピロリルにおけるように)、NH(ピロリジニルにおけるように)またはNR(N−置換ピロリジニルにおけるように)であってよい。
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、3〜14員を有する脂肪族環系を意味する。用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、飽和であっても部分未飽和であっても、同様に必要に応じて置換された環を意味する。用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、さらにまたラジカルもしくは結合点が脂肪族環上に存在するデカヒドロナフチルもしくはテトラヒドロナフチルなどにおけるように1つまたは複数の芳香族もしくは非芳香族環に縮合されている脂肪族環も含んでいる。架橋環系もまた、用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「複素環式」の範囲内に含まれる。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、フェニル、ベンジル、フェネチル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントラシルおよび2−アントラシルなどの5〜14員を有する芳香族環基を意味する。用語「アリール」は、さらに必要に応じて置換された環も意味する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用されることがある。「アリール」は、芳香族環が1つまたは複数の環に縮合されている縮合多環式芳香族環系を含んでいる。例には、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントラシル、および2−アントラシルが含まれる。本明細書で使用される用語「アリール」の範囲内にさらに含まれるのは、インダニル、フェナントリジニル、もしくはテトラヒドロナフチルなどにおけるように、ラジカルもしくは結合点が芳香族環上にある、芳香族環が1つまたは複数の非芳香族環に縮合されている基である。
本明細書で使用する用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」は、1つまたは複数、好ましくは1〜4個の環状炭素が各々N、O、またはSなどのヘテロ原子によって置換された3〜14員、好ましくは5〜10員を有する非芳香族環系を含んでいる。複素環式環の例には、3−1H−ベンズイミダゾール−2−オン、(1−置換)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−3−イル、2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル、[1,3]−ジオキサラニル、[1,3]−ジチオラニル、[1,3]−ジオキサニル、2−テトラヒドロチオフェニル、3−テトラヒドロチオフェニル、2−モルホリニル、3−モルホリニル、4−モルホリニル、2−チオモルホリニル、3−チオモルホリニル、4−チオモルホリニル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、4−チアゾリジニル、ジアゾロニル、N−置換ジアゾロニル、1−フタリミジニル、ベンゾキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾキソラニル、ベンゾチオラニル、およびベンゾチアニルが含まれる。本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」の範囲内にさらに含まれるのは、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどにおけるように、ラジカルもしくは結合点が非芳香族ヘテロ原子含有環上にある、非芳香族ヘテロ原子含有環が1つまたは複数の芳香族または非芳香族環に縮合されている基である。架橋環系もまた、用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」の範囲内に含まれる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「炭素環式」は、飽和であっても部分未飽和であっても、同様に必要に応じて置換された環を意味する。
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようにより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、5〜14員を有するヘテロ芳香族環基を意味する。ヘテロアリール環の例には、2−フラニル、3−フラニル、3−フラザニル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、2−オキサジアゾリル、5−オキサジアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、2−ピラゾリル、3−ピラゾリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、3−ピリダジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、5−テトラゾリル、2−トリアゾリル、5−トリアゾリル、2−チエニル、3−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニル、アクリジニル、またはベンゾイソキサゾリルが含まれる。用語「ヘテロアリール」の範囲内にさらに含まれるのは、ラジカルもしくは結合点がヘテロ芳香族環上にある、ヘテロ原子環が1つまたは複数の芳香族または非芳香族環に縮合されている基である。例には、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド[3,4−d]ピリミジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」は、さらに必要に応じて置換された環も意味する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「複素環式芳香族」と互換的に使用されることがある。
アリール(アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む)またはヘテロアリール(ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む)基は、1つまたは複数の置換基を含有していてよい。他に規定しない限り、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはヘテロアラルキル基の未飽和炭素原子上の適切な置換基の例には、一般に、ハロゲン、−R、−OR、−SR、1,2−メチレン−ジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、保護OH(アシルオキシなど)、フェニル(Ph)、置換Ph、−O(Ph)、置換−O(Ph)、−CH(Ph)、置換−CH(Ph)、−CHCH(Ph)、置換−CHCH(Ph)、−NO、−CN、−N(R、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R、−NRCO、−NRNRC(O)R、−NRNRC(O)N(R、−NRNRCO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−CO、−C(O)R、−C(O)N(R、−OC(O)N(R、−S(O)、−SON(R、−S(O)R、−NRSON(R、−NRSO、−C(=S)N(R、−C(=NH)−N(R、−(CHNHC(O)R、−(CHNHC(O)CH(V−R)(R)(式中各Rは、独立して水素、置換もしくは未置換脂肪族基、未置換ヘテロアリールもしくは複素環式環、フェニル(Ph)、置換Ph、−O(Ph)、置換−O(Ph)、−CH(Ph)、もしくは置換−CH(Ph)から選択される、またはRの2つの独立した発生は、それらの介在原子と一緒に、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3〜12員の飽和、部分未飽和、もしくは完全未飽和単環式もしくは二環式環を形成する;yは、0〜6である;およびVは、リンカー基である)が含まれる。他に規定しない限り、Rの脂肪族基もしくはフェニル環上の置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが含まれる。
脂肪族基または非芳香族複素環式環は、1つまたは複数の置換基を含んでいてよい。他に規定しない限り、脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基の例には、一般にアリールもしくはヘテロアリール基の未飽和炭素について上記に列挙した置換基および以下の:=O、=S、=NNHR、=NN(R、=N−、=NNHC(O)R、=NNHCO(アルキル)、=NNHSO(アルキル)、または=NR(式中、各Rは、独立して水素、未置換脂肪族基または置換脂肪族基から選択される)が含まれる。脂肪族基上の置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが含まれる。
他に規定しない限り、非芳香族複素環式環の窒素上の適切な置換基には、一般に−R、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−SO、−SON(R、−C(=S)N(R、−C(=NH)−N(R、および−NRSO(式中、各Rは、独立して水素、脂肪族基、置換脂肪族基、フェニル(Ph)、置換Ph、−O(Ph)、置換−O(Ph)、CH(Ph)、置換CH(Ph)、または未置換ヘテロアリールもしくは複素環式環から選択される、またはRの2つの独立した発生は、それらの介在原子と一緒に、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3〜12員の飽和、部分未飽和、または完全未飽和の単環式もしくは二環式環を形成する)が含まれる。他に規定しない限り、脂肪族基またはフェニル環上の置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが含まれる。
上述したように、一部の実施形態では、R(もしくはRまたは本明細書および特許請求の範囲に同様に規定した任意の他の変量)の2つの独立した発生は、それらの介在原子と一緒に、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3〜12員の飽和、部分未飽和、または完全未飽和の単環式もしくは二環式環を形成する。
(もしくはR、または本明細書および特許請求の範囲に同様に規定した任意の他の変量)の2つの独立した発生がそれらの介在原子と一緒にされた場合に形成される例示的な環には、以下の:a)同一原子に結合しており、その原子と一緒になって1つの環、例えばN(Rを形成するR(もしくはR、または本明細書および特許請求に同様に規定された任意の他の変量)の2つの独立した発生であって、このときRの両方の発生は窒素原子と一緒になってピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、またはモルホリン−4−イル基を生成する発生;およびb)相違する原子に結合しており、その原子の両方と一緒になって1つの環を形成するR(もしくはR、または本明細書および特許請求に同様に規定された任意の他の変量)の2つの独立した発生であって、例えばフェニル基がOR
Figure 2007532582
の2個の発生と置換されると、Rのこれらの2個の発生は、それらがそれに結合している酸素原子と一緒になって縮合6員酸素含有環:
Figure 2007532582
を形成する発生、が含まれるが、それらに限定されない。R(もしくはR、または本明細書および特許請求の範囲に同様に規定した任意の他の変量)の2つの独立した発生がそれらの介在原子と一緒になって形成される場合には様々な他の環(例、スピロ、および架橋環も)が形成され得ること、そして上述した例は限定することを意図していないことは理解されるであろう。
他に規定しない限り、用語「リンカー基」または「リンカー」は、化合物の2つの部分を結合する有機成分を意味する。リンカーは、代表的には、酸素もしくは硫黄などの原子、−NH−、−CH−、−C(O)−、−C(O)NH−などの単位、またはアルキリデン鎖などの原子の鎖から構成される。リンカーの分子量は、代表的には約14〜200の範囲内、好ましくは約6個の原子までの長さを備える14〜96の範囲内である。リンカーの例には、必要に応じて置換された飽和もしくは未飽和C1−6アルキリデン鎖が含まれ、このときその鎖の1または2つの飽和炭素は必要に応じて−C(O)−、−C(O)C(O)−、−CONH−、−CONHNH−、−CO−、−OC(O)−、−NHCO−、−O−、−NHCONH−、−OC(O)NH−、−NHNH−、−NHCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NH−、−SONH−、もしくは−NHSO−によって置換された。
用語「アルキリデン鎖」または「アルキレン鎖」は、完全に飽和していてよい、または1つもしくは複数の未飽和単位を有していてよい必要に応じて置換された、直鎖もしくは分岐炭素鎖を意味する。任意の置換基は、脂肪族基について上述したとおりである。
置換基または変量の組み合わせは、そのような組み合わせが安定性または化学的に実現可能な化合物を生じさせる場合にのみ許容される。安定性化合物または化学的に実現可能な化合物は、少なくとも1週間にわたり水分もしくは他の化学反応性条件の不在下で、40℃以下、好ましくは25℃以下の温度で保持された場合に実質的に変化しない化学的構造の化合物である。
他に規定しない限り、本明細書に記載した構造は、その構造のすべての立体化学的形態、すなわち各不斉中心に対するRおよびS立体配置を含むことが意図されている。このため、本発明の化合物の単一立体化学異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内に含まれる。他に規定しない限り、本明細書に記載した構造は、1つまたは複数の同位体的に豊富な原子の存在下でのみ相違する化合物を含むことも意図されている。例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素原子の置換、または13Cもしくは14Cが富裕な炭素による炭素の置換を除く本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
(3.代表的な化合物についての説明)
式Iの化合物の1つの実施形態では、環Aは、1〜2個のR6a基によって置換されたピリジニルもしくはピリミジニル環から選択される。この実施形態では、好ましい環Aには、以下で各々式II−AおよびII−Bによって示されている3−ピリジニルもしくは5−ピリミジニル環が含まれる。
表1.環Aがピリジルまたはピリミジニルである化合物
Figure 2007532582
好ましくは、R6aは、ハロ、またはクロロもしくはメチルなどのC1−6脂肪族から選択される。R6aがメチルなどの脂肪族基である場合は、R6a基にとって好ましい位置は、上記のII−Cに示したように、ピリジニル環の2位またはピリミジニル環の4位にある。特定の環A部分は、2−メチル−3−ピリジニルおよび4−メチル−5−ピリミジニルである。式II−C(式中、R6aはメチル基である)の化合物は、IKK阻害についての生物学的試験において、驚くべきことに上述のRitzelerらのPCT国際特許出願公開WO01/68648に記載された化合物などの非置換環Aピリジンを有する類似の化合物よりはるかに強力であることが見いだされている。
一部の実施形態では、Rは、水素、ハロ、C1−2アルキル、アミノ、または(C1−2アルキル)1−2アミノである。好ましいR基は、水素、メチル、アミノおよびフルオロなどの小さな基である。
好ましいR基には、水素およびハロが含まれる。クロロは、好ましいRハロ基である。
好ましいR基には、水素およびハロ(特にクロロ)およびアルコキシが含まれる。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびシクロプロピルメトキシなどのC1−4アルコキシ基が含まれる。
また別の実施形態では、環Aは、窒素、酸素、および硫黄から選択される0〜2環のヘテロ原子を有する5〜6員非芳香族環から選択される。これらは、一般に式IIIの化合物であると指定されている。非芳香族環A基の例には、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびチオモルホリニル環が含まれる。好ましくは、そのような非芳香族環は、(i)−C(Rもしくは−W−G、(ii)0〜4個のR6b、および(iii)環状炭素上の0〜1個のオキソ基または環状硫黄上の0〜2個のオキソ基によって置換されている。より好ましくは、そのような非芳香族環は、(i)−W−G、(ii)0〜2個のR6b、および(iii)環状炭素上の0〜1個のオキソ基または環状硫黄上の0〜2個のオキソ基によって置換されている。
好ましいGは、−NRもしくは3〜7員のヘテロシクリル環である。好ましくは、Gは、−NRもしくは5〜6員ヘテロシクリル環であり、このときGは1〜4個のR10によって置換されている。より好ましくは、Gは、−NRもしくは5〜6員ヘテロシクリル環であり、このときGは1〜2個のR10によって置換されている。
好ましいRは、水素、5〜6員のヘテロシクリル環、またはC1−6脂肪族、より好ましくは、水素もしくはC1−6脂肪族である。Rは、C1−6アルコキシであってもよい。
好ましいRは、水素、必要に応じて置換された5〜6員のアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、もしくはヘテロシクリル環、または必要に応じて置換されたC1−6脂肪族、より好ましくは、水素または必要に応じて置換されたC1−6脂肪族である。また別の好ましい実施形態では、Rは、水素、5〜6員のヘテロシクリル環、またはC1−6脂肪族、より好ましくは、水素またはC1−6脂肪族である。
様々な式III(環Aは非芳香族環である)の化合物を表2に示した。より見やすいように、これらの非芳香族環A化合物上の置換基は、一部の場合におけるオキソ基を除いて、図示されていない。
表2.環Aが非芳香族である化合物
Figure 2007532582
Figure 2007532582
環Aが非芳香族の6員複素環式環である場合は、環A上の−W−Gおよび−C(R置換基のために好ましい位置は、β−カルボリン部分が結合している位置に対してオルトである。例えば、化合物III−A、III−B、III−D、III−H、III−JおよびIII−Mにおいては、−W−Gおよび−C(Rが結合するために好ましい位置は環A窒素、または化合物III−Fの場合にはN−Iである。
好ましくは、Wは、−Q−、−Q−C(O)−、−C(R−C(R)(R12)−、または−C(R−[C(R)(R12)]−(式中、Rは、水素である)である。より好ましくは、Wは、−Q−、−Q−C(O)−、または−C(R−C(R)(R12)−である。R12は、水素、C1−6脂肪族、置換もしくは未置換フェニル、置換もしくは未置換ベンジルまたはアミノ酸側鎖、特に天然アミノ酸の側鎖である。特定の天然アミノ酸側鎖の例には、アラニン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、チロシン、アスパラギン酸およびグルタミン酸の側鎖が含まれる。
1つの実施形態では、WはQ−C(O)−である。この実施形態では、好ましいQは、−CH−または−CH−CH−、より好ましくは−CH−である。
また別の実施形態では、環Aは、0〜2個のR6bによって置換されている。好ましいR6b基はメチルである。環Aが非芳香族6員環である場合は、1つの実施形態は式III(β−カルボリン部分が結合している位置にパラである環Aの位置上に2つのメチル基が存在する)の化合物を提供する。この実施形態の1つの例は、環Aが6,6−ジメチル−モルホリニル環である化合物である。好ましくは、そのような化合物はさらに上述したように−W−Gによって置換されている。
環Aがモルホリニル環である場合は、以下で式(S)−III−Aの化合物によって示すように、モルホリン環の3位で「S」立体配置を有する化合物が見いだされる。
Figure 2007532582
(式中、nは0〜4である、およびR、R、R、W、GおよびR6bは上記に定義したとおりである)。類推によって、「S」立体学的配置は、式IIIの他の6員非芳香族環A化合物のためにも好ましいと予測される。
式Iの化合物の1つの実施形態は、式III−Aまたは(S)−III−A(式中:
は、水素、ハロ、メチルもしくはアミノである;
は、水素、メチルもしくはハロである;
は、水素、ハロ、アルコキシ、もしくは(C1−6脂肪族)アミノである;
環Aは、0〜2個のR6bによって置換されている;
6bは、C1−3脂肪族である;
Wは、−Q−、−Q−C(O)−、−C(R−C(R)(R12)−、もしくは−C(R−[C(R)(R12)]−である。
Qは、−C(Rもしくは−C(RC(R−である;
Gは、−NR、−N(R)CONR、−N(R)SO(C1−3脂肪族)、−N(R)COCF、−N(R)CO(C1−6脂肪族)、−N(R)CO(ヘテロシクリル)、−N(R)CO(ヘテロアリール)、−N(R)CO(アリール)、3〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環、または5〜6員のヘテロアリール環(式中、Gのヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル部分の各々は必要に応じて1〜4個のR10によって置換されている)である;
は、水素もしくはC1−6脂肪族である;
は:a)水素である;
b)アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である、または
c)ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(R、またはC1−6脂肪族、−CF、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(Rによってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基である;
各Rは、独立して水素もしくは必要に応じて置換されたC1−4脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の2個のRは窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
各R7aは、独立して水素、またはC1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される、または同一窒素原子上の2個のR7aは窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
各Rは、独立して必要に応じて置換されたC1−4脂肪族である;
各R8aは、独立してC1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である;
は、水素である;
各R10は、独立してオキソ、−R11、−T−R11、もしくは−V−T−R11から選択される、またはR10の2個の発生は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式3〜8員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成する;
各R11は、独立して−CF、ハロ、−OR7a、−CN、−SR8a、−S(O)8a、−C(O)R7a、−CO7a、−N(R7a、−C(O)N(R7a、−N(R)C(O)R7a、−N(R)CO7a、−SON(R7a、−N(R)SO7a、−N(R)C(O)N(R7a、またはC1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される;
Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖である;
Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である;および
12は、水素、C1−6脂肪族、置換もしくは未置換フェニル、または置換もしくは未置換ベンジルである)の化合物に関する。
式Iの化合物のまた別の実施形態は、式III−Aまたは(S)−III−A(式中:
は、水素、ハロ、メチルもしくはアミノである;
は、水素、メチルもしくはハロである;
は、水素、ハロ、アルコキシ、もしくは(C1−6脂肪族)アミノである;
環Aは、0〜2個のR6bによって置換されている;
6bは、C1−3脂肪族である;
Wは、−Q−、−Q−C(O)−、−C(R−C(R)(R12)−、もしくは−C(R−[C(R)(R12)]−である。
Qは、−C(R−もしくは−C(RC(R−である;
Gは、−NR、−N(R)CONR、−N(R)SO(C1−3脂肪族)、−N(R)C(O)CF、−N(R)CO(C1−6脂肪族)、および−N(R)CO(ヘテロシクリル)、−N(R)CO(ヘテロアリール)、−N(R)CO(アリール)、5〜6員のヘテロシクリル環、もしくは5〜6員のヘテロアリール環(式中、Gのヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル部分は必要に応じて1〜3個のR10によって置換されている)である;
は、水素もしくはC1−6脂肪族である;
は、水素、またはハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−S(O)N(R、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rによって必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基である;
各Rは、独立して水素もしくはC1−4脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の2個のRは窒素と一緒になって、5〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
各Rは、独立してC1−4脂肪族から選択される;
は、水素である;
各R10は、独立してオキソ、R11、T−R11、もしくはV−T−R11から選択される;
各R11は、独立してC1−6脂肪族、ハロ、−S(O)N(R、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rから選択される;
Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖である;
Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である;および
12は、水素、C1−6脂肪族、置換もしくは未置換フェニル、または置換もしくは未置換ベンジルである)の化合物に関する。
また別の実施形態は、式III−Aまたは(S)−III−A(式中:
は、水素、メチル,フルオロもしくはアミノである;
は、クロロである;
は、水素もしくはアルコキシである;
環Aは、−W−Gおよび0〜2個のR6bによって置換されている;
6bは、メチルである;
Wは、−Q−、−Q−C(O)−、もしくは−C(R−C(R)(R12)−である。
Qは、−C(Rもしくは−C(RC(R−である;
Gは、−NR、−N(R)CONR、−N(R)C(O)CF、−N(R)CO(C1−6脂肪族)、および−N(R)CO(ヘテロシクリル)、−N(R)CO(ヘテロアリール)、3〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環、または5〜6員のヘテロアリール環(式中、Gのヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分の各々は必要に応じて1〜4個のR10によって置換されている)である;
は、水素もしくはC1−6脂肪族である;
は:a)水素である;
b)アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である、または
c)ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(R、またはC1−6脂肪族、−CF、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(Rによってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基である;
各Rは、独立して水素もしくは必要に応じて置換されたC1−4脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の2個のRは窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
各R7aは、独立して水素、またはC1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される、または同一窒素原子上の2個のR7aは窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
各Rは、独立して必要に応じて置換されたC1−4脂肪族である;
各R8aは、独立してC1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である;
は、水素である;
各R10は、独立してオキソ、−R11、−T−R11、もしくは−V−T−R11から選択される、またはR10の2個の発生は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式3〜8員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成する;
各R11は、独立して−CF、ハロ、−OR7a、−CN、−SR8a、−S(O)8a、−C(O)R7a、−CO7a、−N(R7a、−C(O)N(R7a、−N(R)C(O)R7a、−N(R)CO7a、−SON(R7a、−N(R)SO7a、−N(R)C(O)N(R7a、またはC1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される;
Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖である;
Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である;および
12は、水素、C1−6脂肪族、フェニル、もしくはベンジルである)の化合物に関する。
さらにまた別の実施形態は、式III−Aまたは(S)−III−A(式中:
は、水素、メチル,フルオロもしくはアミノである;
は、クロロである;
は、水素もしくはアルコキシである;
環Aは、−W−Gおよび0〜2個のR6bによって置換されている;
6bは、メチルである;
Wは、−Q−、−Q−C(O)−、もしくは−C(R−C(R)(R12)−である。
Qは、−C(R−もしくは−C(RC(R−である;
Gは、−NR、−N(R)CONR、−N(R)C(O)CF、−N(R)SO(C1−3脂肪族)、および−N(R)CO(ヘテロシクリル)、−N(R)CO(ヘテロアリール)、5〜6員のヘテロシクリル環、または5〜6員のヘテロアリール環(式中、Gのヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分の各々は必要に応じて1〜3個のR10によって置換されている)である;
は、水素もしくはC1−6脂肪族である;
は、水素もしくはC1−6脂肪族である;
各Rは、独立して水素もしくはC1−4脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の2個のRは窒素と一緒になって、5〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
各Rは、独立してC1−4脂肪族から選択される;
は、水素である;
各R10は、独立してオキソ、R11、T−R11、もしくはV−T−R11から選択される;
各R11は、独立してC1−6脂肪族、ハロ、−S(O)N(R、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rから選択される;
Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖である;
Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である;および
12は、水素、C1−6脂肪族、フェニル、もしくはベンジルである)の化合物に関する。
式III−Aの好ましい化合物は、式(S)−III−A’:
Figure 2007532582
(式中、R、R、R、WおよびGは、(S)−III−Aについて規定したとおりである)の化合物である。
また別の実施形態は、式III−Aa:
Figure 2007532582
(式中、
Qは、−CH−、−CH(R)−、もしくは−C(R−である;
Gは、−NRまたは1〜4個のR10によって必要に応じて置換された3〜7員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環である;
は、水素、ハロ、C1−3脂肪族、アミノ、シアノ、(C1−3アルキル)1−2アミノ、C1−3アルコキシ、(C1−3脂肪族)−C(O)−、(C1−6脂肪族)−CO−、もしくは(C1−3脂肪族)−C(O)NH−である;
は、水素、ハロ、C1−3脂肪族、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、もしくはC1−3ハロアルキルである;
は、水素、ハロ、C1−6脂肪族、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、もしくは(C1−6アルキル)1−2アミノである;
は、水素もしくはC1−6脂肪族である;
は:
a)アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である、または
b)ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(R、またはC1−6脂肪族、−CF、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(Rによってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基である;
環Aは、0〜4個のR6bによって置換されている;
各R6bは、独立してC1−6脂肪族基から選択される;
各Rは、独立して水素もしくは必要に応じて置換されたC1−4脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の2個のRは窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
各R7aは、独立して水素、またはC1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される、または同一窒素原子上の2個のR7aは窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
各Rは、独立して必要に応じて置換されたC1−4脂肪族である;
各R8aは、独立してC1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である;
各Rは、独立してC1−3脂肪族から選択される;
各R10は、独立してオキソ、−R11、−T−R11、もしくは−V−T−R11から選択される、またはR10の2個の発生は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式3〜8員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成する;
各R11は、独立して−CF、ハロ、−OR7a、−CN、−SR8a、−S(O)8a、−C(O)R7a、−CO7a、−N(R7a、−C(O)N(R7a、−N(R)C(O)R7a、−N(R)CO7a、−SON(R7a、−N(R)SO7a、−N(R)C(O)N(R7a、またはC1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される;
Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖である;および
Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である)の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する。
さらにまた別の実施形態は、式III−A−a:
Figure 2007532582
(式中、
Qは、−CH−、−C(R)−、もしくは−C(R−である;
Gは、−NRまたは1〜2個のR10によって必要に応じて置換された3〜7員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環である;
は、水素、ハロ、C1−3脂肪族、アミノ、シアノ、(C1−3アルキル)1−2アミノ、C1−3アルコキシ、(C1−3脂肪族)−C(O)−、(C1−6脂肪族)−CO−、もしくは(C1−3脂肪族)−C(O)NH−である;
は、水素、ハロ、C1−3脂肪族、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、もしくはC1−3ハロアルキルである;
は、水素、ハロ、C1−6脂肪族、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、もしくは(C1−6アルキル)1−2アミノである;
は、水素もしくはC1−6脂肪族である;
は、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rによって必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基である;
環Aは、0〜4個のR6bによって置換されている;
各R6bは、独立してC1−6脂肪族基から選択される;
各Rは、独立して水素もしくはC1−4脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の2個のRは窒素と一緒になって、5〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
各Rは、独立してC1−4脂肪族から選択される;
各Rは、独立してC1−3脂肪族から選択される;
各R10は、独立してR11、T−R11、もしくはV−T−R11から選択される;
各R11は、独立してC1−6脂肪族、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rから選択される;
Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖である;および
Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である)の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する。
1つの実施形態は、式III−A−a(式中:
Qは、−CH−もしくは−CH(R)−である;
Gは、−NRまたは1〜4個のR10によって必要に応じて置換された5〜6員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環である;
は、水素、ハロ、C1−2アルキル、アミノ、もしくは(C1−2アルキル)1−2アミノである;
は、水素、ハロ、C1−2脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルである;
は、水素、ハロ、C1−2脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルである;
は、水素もしくはC1−6脂肪族である;
は:
a)アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である、または
b)ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(R、またはC1−6脂肪族、−CF、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(Rによってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基である;
環Aは、0〜2個のR6bによって置換されている;
各R6bは、独立してC1−3脂肪族基から選択される;
各Rは、独立して水素もしくは必要に応じて置換されたC1−4脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の2個のRは窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
各R7aは、独立して水素、またはC1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される、または同一窒素原子上の2個のR7aは窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
各Rは、独立して必要に応じて置換されたC1−4脂肪族である;
各R8aは、独立してC1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である;
は、独立してC1−3脂肪族から選択される;
各R10は、独立してオキソ、−R11、−T−R11、もしくは−V−T−R11から選択される、またはR10の2個の発生は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式3〜8員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成する;
各R11は、独立して−CF、ハロ、−OR7a、−CN、−SR8a、−S(O)8a、−C(O)R7a、−CO7a、−N(R7a、−C(O)N(R7a、−N(R)C(O)R7a、−N(R)CO7a、−SON(R7a、−N(R)SO7a、−N(R)C(O)N(R7a、またはC1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される;
Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖である;および
Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である)の化合物に関する。
また別の実施形態は、式III−A−a(式中:
Qは、−CH−もしくは−CH(R)−である;
Gは、−NRまたは1〜2個のR10によって必要に応じて置換された5〜6員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環である;
は、水素、ハロ、C1−2アルキル、アミノ、もしくは(C1−2アルキル)1−2アミノである;
は、水素、ハロ、C1−2脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルである;
は、水素、ハロ、C1−2脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルである;
は、水素もしくはC1−6脂肪族である;
は、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rによって必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基である;
環Aは、0〜2個のR6bによって置換されている;
各R6bは、独立してC1−6脂肪族基から選択される;
各Rは、独立して水素もしくはC1−4脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の2個のRは窒素と一緒になって、5〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
は、C1−4脂肪族である;
は、独立してC1−3脂肪族から選択される;
各R10は、独立してR11、T−R11、もしくはV−T−R11から選択される;
各R11は、独立してC1−6脂肪族、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rから選択される;
Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖である;および
Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である)の化合物に関する。
また別の実施形態は、式III−A−a(式中:
Qは、−CH−もしくは−CH(R)−である;
Gは、−NRまたは1〜4個のR10によって必要に応じて置換された酸素もしくは窒素から選択される1〜2環のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロシクリル環である;
は、水素、ハロ、メチル、アミノ、もしくは(C1−2アルキル)1−2アミノである;
は、水素、ハロ、C1−2脂肪族、もしくはC1−2ハロアルキルである;
は、水素、ハロ、もしくはC1−2脂肪族である;
は、水素もしくはC1−6脂肪族である;
は:
a)アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である、または
b)ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(R、またはC1−6脂肪族、−CF、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(Rによってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基である;
環Aは、0〜2個のR6bによって置換されている;
各R6bは、独立してC1−3脂肪族基から選択される;
各Rは、独立して水素もしくは必要に応じて置換されたC1−4脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の2個のRは窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
各R7aは、独立して水素、またはC1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される、または同一窒素原子上の2個のR7aは窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
各Rは、独立して必要に応じて置換されたC1−4脂肪族である;
各R8aは、独立してC1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である;
は、独立してC1−3脂肪族から選択される;
各R10は、独立してオキソ、−R11、−T−R11、もしくは−V−T−R11から選択される、またはR10の2個の発生は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式3〜8員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成する;
各R11は、独立して−CF、ハロ、−OR7a、−CN、−SR8a、−S(O)8a、−C(O)R7a、−CO7a、−N(R7a、−C(O)N(R7a、−N(R)C(O)R7a、−N(R)CO7a、−SON(R7a、−N(R)SO7a、−N(R)C(O)N(R7a、またはC1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される;
Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖である;および
Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である)の化合物に関する。
さらにまた別の実施形態は、式III−A−a(式中:
Qは、−CH−もしくは−CH(R)−である;
Gは、−NRまたは1〜2個のR10によって必要に応じて置換された酸素もしくは窒素から選択される1〜2環のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロシクリル環である;
は、水素、ハロ、メチル、アミノ、もしくは(C1−2アルキル)1−2アミノである;
は、水素、ハロ、C1−2脂肪族、もしくはC1−2ハロアルキルである;
は、水素、ハロ、もしくはC1−2脂肪族である;
は、水素もしくはC1−6脂肪族である;
は、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rによって必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基である;
環Aは、0もしくは2個のR6bによって置換されている;
各R6bは、独立してC1−3脂肪族基から選択される;
各Rは、独立して水素もしくはC1−4脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の2個のRは窒素と一緒になって、5〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
各Rは、独立してC1−4脂肪族である;
各Rは、独立してC1−3脂肪族から選択される;
各R10は、独立してR11、T−R11、もしくはV−T−R11から選択される;
各R11は、独立してC1−6脂肪族、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rから選択される;
Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖である;および
Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である)の化合物に関する。
式III−A−aの好ましい化合物では、Qは−CH−である;Gは、必要に応じて置換されたピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、もしくは−NRから選択される;Rは、水素もしくはC1−6脂肪族である;およびRは、C1−6脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、もしくはC1−6ヒドロキシアルキルである。式III−A−aの他の好ましい化合物では、Qは−CH−である;Gは、必要に応じて置換されたピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、もしくは−NRから選択される;Rは、水素もしくはC1−6脂肪族である;およびRは、C1−6脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、C1−6ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、またはモノ−もしくはジアルキルアミノアルキルである。式III−A−aの好ましい化合物では、Gは、未置換、または独立してC1−3アルキル、−OH、−CHOH、−COO(C1−4アルキル)、−CH(CHOH、=O、F、−CONHCH、O(C1−3アルキル)、−CONH、−NHCOO(C1−4アルキル)、CF、−CON(C1−3アルキル)、−C≡C−、−SOCH、−CHCOOH、−NHSOCH、もしくはフェニルから選択される1〜4個の基によって置換されている。より好ましいのは、Gが未置換、または独立してC1−3アルキル、HO−アルキル、アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、およびHOC−アルキルからなる群から選択される1〜2個の基によって置換された化合物である。上記の実施形態各々における式III−A−aの化合物については、モルホリンの3位での(S)立体配置が好ましい。
また別の実施形態は、式III−A−aa:
Figure 2007532582
(式中、
Qは、−CH−もしくは−CH(R)−である;
Gは、−NRまたは1〜4個のR10によって必要に応じて置換された3〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環である;
は、水素、ハロ、C1−2アルキル、アミノ、もしくは(C1−2アルキル)1−2アミノである;
は、水素、ハロ、C1−4脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルである;
は、水素、ハロ、C1−2脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルである;
は、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−6脂肪族である;
は:
a)アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である、または
b)ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(R、またはC1−6脂肪族、−CF、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(Rによってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基である;
各R6bは、独立して水素もしくはC1−6脂肪族から選択される;
各Rは、独立して水素もしくは必要に応じて置換されたC1−4脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の2個のRは窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
各R7aは、独立して水素、またはC1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される、または同一窒素原子上の2個のR7aは窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
各Rは、独立して必要に応じて置換されたC1−4脂肪族である;
各R8aは、独立してC1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である;
は、独立してC1−3脂肪族から選択される;
各R10は、独立して=O、−R11、−T−R11、もしくは−V−T−R11から選択される、またはR10の2個の発生は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式3〜8員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成する;
各R11は、独立して−CF、ハロ、−OR7a、−CN、−SR8a、−S(O)8a、−C(O)R7a、−CO7a、−N(R7a、−C(O)N(R7a、−N(R)C(O)R7a、−N(R)CO7a、−SON(R7a、−N(R)SO7a、−N(R)C(O)N(R7a、またはC1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される;
Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖である;および
Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である)の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する。
さらにまた別の実施形態は、式III−A−aa:。
Figure 2007532582
(式中、
Qは、−CH−もしくは−CH(R)−である;
Gは、−NRまたは1〜4個のR10によって必要に応じて置換された3〜7員のヘテロシクリル環である;
は、水素、ハロ、C1−2アルキル、アミノ、もしくは(C1−2アルキル)1−2アミノである;
は、水素、ハロ、C1−2脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルである;
は、水素、ハロ、C1−2脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルである;
は、水素もしくはC1−6脂肪族である;
は、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rによって必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基である;
各R6bは、独立して水素もしくはC1−6脂肪族から選択される;
各Rは、独立して水素もしくはC1−4脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の2個のRは窒素と一緒になって、5〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
は、C1−4脂肪族である;
は、C1−3脂肪族である;
各R10は、独立して=O、R11、T−R11、もしくはV−T−R11から選択される;
各R11は、独立してC1−6脂肪族、−CF、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rから選択される;
Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖である;および
Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である)の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する。
さらにまた別の実施形態は、式III−A−aa:
Figure 2007532582
(式中、
Qは、−CH−もしくは−CH(R)−である;
Gは、−NRまたは1〜2個のR10によって必要に応じて置換された3〜7員のヘテロシクリル環である;
は、水素、ハロ、C1−2アルキル、アミノ、もしくは(C1−2アルキル)1−2アミノである;
は、水素、ハロ、C1−2脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルである;
は、水素、ハロ、C1−2脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルである;
は、水素もしくはC1−6脂肪族である;
は、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rによって必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基である;
各R6bは、独立して水素もしくはC1−6脂肪族から選択される;
各Rは、独立して水素もしくはC1−4脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の2個のRは窒素と一緒になって、5〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
は、C1−4脂肪族である;
は、独立してC1−3脂肪族から選択される;
各R10は、独立してR11、T−R11、もしくはV−T−R11から選択される;
各R11は、独立してC1−6脂肪族、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rから選択される;
Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖である;および
Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である)の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する。
さらにまた別の実施形態は、式III−A−aa:
(式中、
Qは−CH−である;
Gは、−NRまたは1〜4個のR10によって必要に応じて置換された5〜6員のヘテロシクリル環である;
は、水素、ハロもしくはメチルである;
は、水素、ハロ、C1−4脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルである;
は、水素である;
は、水素もしくはC1−6脂肪族である;
は:
a)アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である、または
b)ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(R、またはC1−6脂肪族、−CF、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(Rによってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基である;
各R6bは、独立して水素もしくはC1−6脂肪族から選択される;
各Rは、独立して水素もしくは必要に応じて置換されたC1−4脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の2個のRは窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
各R7aは、独立して水素、またはC1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される、または同一窒素原子上の2個のR7aは窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
各Rは、独立して必要に応じて置換されたC1−4脂肪族である;
各R8aは、独立してC1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である;
各R10は、独立して=O、−R11、−T−R11、もしくは−V−T−R11から選択される、またはR10の2個の発生は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式3〜8員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成する;
各R11は、独立して−CF、ハロ、−OR7a、−CN、−SR8a、−S(O)8a、−C(O)R7a、−CO7a、−N(R7a、−C(O)N(R7a、−N(R)C(O)R7a、−N(R)CO7a、−SON(R7a、−N(R)SO7a、−N(R)C(O)N(R7a、またはC1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される;
Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖である;および
Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である)の化合物に関する。
また別の実施形態は、式III−A−aa
(式中、
Qは、−CH−である;
Gは、−NRまたは1〜2個のR10によって必要に応じて置換された5〜6員のヘテロシクリル環である;
は、水素、ハロもしくはメチルである;
は、水素、ハロ、C1−2脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルである;
は、水素である;
は、水素もしくはC1−6脂肪族である;
は、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rによって必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基である;
各R6bは、独立して水素もしくはC1−6脂肪族から選択される;
各Rは、独立して水素もしくはC1−4脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の2個のRは窒素と一緒になって、5〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
は、C1−4脂肪族である;
各R10は、独立してR11、T−R11、もしくはV−T−R11から選択される;
各R11は、独立してC1−6脂肪族、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rから選択される;
Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖である;および
Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である)の化合物に関する。
III−A−aaの好ましい化合物は、
(式中、
Qは、−CH−である;
Gは、必要に応じて置換されたピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、もしくは−NRから選択される;
は、水素、ハロもしくはメチルである;
は、ハロである;
は、水素である;
は、水素もしくはC1−6脂肪族である;
は、C1−6アルコキシ、C1−6脂肪族、もしくはC1−6ヒドロキシアルキルである。
各R6bは、独立して水素もしくはC1−3脂肪族から選択される。好ましくは、各R6bは、水素もしくはメチルである)の化合物である。
式III−A−aaの好ましい化合物では、Gは、必要に応じて1〜4個のR10によって置換された3〜7員の窒素含有ヘテロシクリル環である。他の好ましい実施形態では、Gは、必要に応じて1〜2個のR10によって置換された3〜7員の窒素含有ヘテロシクリル環である。さらに他の好ましい実施形態では、3〜7員の窒素含有ヘテロシクリル環は、必要に応じて1〜4個のR10によって必要に応じて置換された3〜7員の窒素含有N結合ヘテロシクリルである。さらに他の好ましい実施形態では、3〜7員の窒素含有ヘテロシクリル環は、必要に応じて1〜2個のR10によって必要に応じて置換された3〜7員の窒素含有N結合ヘテロシクリルである。
式III−A−aaの好ましい化合物では、未置換、または独立してC1−3アルキル、−OH、−CHOH、−COO(C1−4アルキル)、−CH(CHOH、=O、F、−CONHCH、O(C1−3アルキル)、−CONH、−NHCOO(C1−4アルキル)、−CF、−CON(C1−3アルキル)、−C≡CH−、−SOCH、−CHCOOH、−NHSOCH、もしくはフェニルから選択される1〜4個の基によって置換されている。他の好ましい実施形態では、Gは、未置換、または独立してC1−3アルキル、HO−アルキル、アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、およびHOC−アルキルからなる群から選択される1〜2個の基によって置換されている。
上記の実施形態各々における式III−A−aaの化合物については、環Aモルホリンの3位にある(S)立体配置が好ましい。
特定の式Iの化合物の例は、以下の表3および4に示されている。表3および表4に記載の化合物(および一般に本明細書の他の場所で記載かつ例示した化合物)については、メチル基は−CH、−Me、によって、または特異的に例示した水素原子を伴わない単線(化合物64〜207において例示した)によって表示することができる。
表3.式Iの化合物の特定の例
Figure 2007532582
Figure 2007532582
Figure 2007532582
Figure 2007532582
Figure 2007532582
Figure 2007532582
Figure 2007532582
Figure 2007532582
以下の表4は、式III−A−aaの化合物の特定の例を示している。
表4.式III−A−aaの化合物の特定の例
Figure 2007532582
Figure 2007532582
Figure 2007532582
Figure 2007532582
Figure 2007532582
Figure 2007532582
Figure 2007532582
Figure 2007532582
Figure 2007532582
Figure 2007532582
Figure 2007532582
Figure 2007532582
Figure 2007532582
Figure 2007532582
Figure 2007532582
Figure 2007532582
それらのIκBキナーゼ阻害特性およびその他の薬理学的特性に基づくと、化合物例番号1〜30、39〜62および64〜206が好ましい。より好ましいのは、化合物例番号1、2、7、10、11、13、16、17、19〜27、39〜62、64〜77、79〜180、182〜191、193〜201、および204〜207である。
(4.使用、処方および投与)
(薬学的に受容可能な組成物)
本発明の化合物は、ヒトまたは他の哺乳動物へ、経口製剤および注射(静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下など)を含む、様々な投与経路によって投与することができる。本発明の化合物を含有する多数の他の製剤は、当業者であれば、以下に規定する適切な薬学的賦形剤(もしくは担体)を利用して容易に処方することができる。
様々な組成物のための薬学的に受容可能な賦形剤(もしくは担体)および製造方法の例は、A.Gennaro(編),Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore,MD(2000)(これは、本明細書中に参考として援用される)に見いだすことができる。薬学的に受容可能な賦形剤(もしくは担体)には、矯味剤、製薬用色素もしくは顔料、溶媒、補助溶媒、緩衝液系、界面活性剤、保存料、甘味剤、粘性剤、充填剤、潤滑剤、流動促進剤、錠剤分解剤、結合剤および樹脂が含まれる。
Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,Mack Publishing Co.,pp.1288−1300(1990)(これは、本明細書中に参考として援用される)に記載されているような従来型矯味剤を使用できる。本発明の薬学的組成物は、一般に約0〜2%の矯味剤を含有している。
Handbook of Pharmaceutical Excipients, by the American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain,pp.81−90(1986)(これは本明細書中に参考として援用される)に記載されているような従来型の色素および/または顔料もまた使用できる。本発明の薬学的組成物は、一般に約0〜2%の色素および/または顔料を含有している。
本発明の薬学的組成物は、一般に約0.1〜99.9%の溶媒を含有している。好ましい溶媒は水である。好ましい補助溶媒には、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが含まれる。本発明の薬学的組成物は、約0〜50%の補助溶媒を含有している。
好ましい緩衝液系には、酢酸、ホウ酸、炭酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタール酸およびグルタミン酸ならびにそれらのナトリウム、カリウムおよびアンモニウム塩が含まれる。特に好ましい緩衝液は、リン酸、酒石酸、クエン酸および酢酸ならびにそれらの塩である。本発明の薬学的組成物は、一般に約0〜5%の緩衝液を含有している。
好ましい界面活性剤には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステルおよびラノリンエステルおよびエーテル、アルキル硫酸塩ならびに脂肪酸のナトリウム、カリウム、およびアンモニウム塩が含まれる。本発明の薬学的組成物は、一般に約0〜2%の界面活性剤を含有している。
好ましい保存料には、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、o−フェニルフェノール安息香酸およびそれらの塩、ホウ酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸および硝酸フェニル水銀、ニトロメルソール、塩化ベンズアルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンが含まれる。特に好ましい保存料は、安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンである。本発明の薬学的組成物は、一般に約0〜2%の保存料を含有している。
好ましい甘味料には、スクロース、グルコース、サッカリン、ソルビトール、マンニトールおよびアスパルテームが含まれる。特に好ましい甘味料は、スクロースおよびサッカリンである。本発明の薬学的組成物は、一般に約0〜5%の甘味料を含有している。
好ましい粘性剤には、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボマー、ポビドン、アカシア、グアールガム、キサンタンガムおよびトラガカントが含まれる。特に好ましい粘性剤は、メチルセルロース、カルボマー、キサンタンガム、グアールガム、ポビドン、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、およびケイ酸アルミニウムマグネシウムである。本発明の薬学的組成物は、一般に約0〜5%の粘性剤を含有している。
好ましい充填剤には、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、第三リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、圧縮性の糖、デンプン、硫酸カルシウム、デキストロおよび微結晶セルロースが含まれる。本発明の薬学的組成物は、一般に約0〜75%の充填剤を含有している。
好ましい潤滑剤/流動促進剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクが含まれる。本発明の薬学的組成物は、一般に約0〜7%、好ましくは、約1〜5%の潤滑剤/流動促進剤を含有している。
好ましい錠剤分解剤には、デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムならびに微結晶セルロースが含まれる。本発明の薬学的組成物は、一般に約0〜20%、好ましくは、約4〜15%の錠剤分解剤を含有している。
好ましい結合剤には、アカシア、トラガカント、ヒドロキシプロピルセルロース、α化デンプン、ゼラチン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、スクロースおよびソルビトールなどの糖溶液、ならびにエチルセルロースが含まれる。本発明の薬学的組成物は、一般に約0〜12%、好ましくは、約1〜10%の結合剤を含有している。
単一製剤を作製するためには、当業者に公知のさらなる物質が本発明の化合物と結合されてもよい。または、複数回投与製剤の一部としてさらなる物質が哺乳動物に個別に投与されてもよい。
本発明の化合物を含有する薬学的組成物を調製するためには、不活性の、薬学的に受容可能な賦形剤もしくは担体は、固体または液状のどちらであってもよい。固形の調製物には、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。一般に、散剤および錠剤は、約5〜95重量%の有効成分から構成されてよい。例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖およびラクトースなどの適切な固形担体は当該分野において知られている。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与のために適合する固形製剤として使用できる。様々な組成物のための薬学的に受容可能な担体および製造方法の例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,Mack Publishing Co.(1990)に見いだすことができる。
液状調製物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。一般的な液状調製物には、非経口注射のための水およびプロピレングリコール水溶液または経口溶液、懸濁剤および乳剤のための甘味料および乳白剤の添加が含まれる。液状調製物は、さらにまた鼻腔内投与のための液剤を含むことができる。
吸入用に適合するエーロゾル調製物には、液剤および不活性圧縮ガス(例、窒素)などの薬学的に受容可能な担体と結合することのできる散剤形の固体が含まれる。
同様に、経口または非経口投与のどちらかのために液状調製物へ使用直前に変換させることのできる固形調製物もまた含まれる。そのような液状形には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。
本発明の化合物は、経皮的に送達することもできる。経皮的組成物は、クリーム剤、ローション剤、エーロゾル剤および乳剤の形状を取ることができ、このために当該分野において従来型と同様にマトリックスもしくはリザーバータイプの経皮パッチに含めることができる。
本発明の化合物を投与する好ましい様式は経口である。好ましくは、薬学的組成物は、単位製剤である。そのような形状では、調製物は、適切な量の有効成分、例えば所望の目的を達成するために有効な量を含有する適切なサイズの単位用量に分割される。
単位用量の調製物中の有効成分(化合物)の量は、特定の用途にしたがって、約0.01〜4,000mg、好ましくは、約0.01〜1,000mg、より好ましくは、約0.01〜500mg、およびいっそうより好ましくは約0.01〜250mgの間で変動または調整され得る。経口投与のために代表的な推奨1日量レジメンは、1〜4回の分割投与で、通常は約0.02〜2,000mg/日の範囲内である。便宜上、総1日量は分割して、必要に応じて1日の間で少しずつ投与することができる。代表的には、本発明の薬学的組成物は、1日当たり約1〜5回で、または持続注入として投与される。そのような投与は、長期もしくは短期療法のために使用できる。単一製剤を作製するために賦形剤もしくは担体材料と結合できる有効成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に依存して変動するであろう。代表的な調製物は、通常は約5〜95%(w/w)の活性化合物を含有するであろう。好ましくは、そのような調製物は、約20〜80重量%の活性化合物を含有しているであろう。
本発明の化合物と組み合わせて使用される薬学的に受容可能な賦形剤もしくは担体は、実際的なサイズ対用量関係を提供するために十分な濃度で使用される。薬学的に受容可能な賦形剤もしくは担体は、総計で、重量で約0.1〜99.9%の、好ましくは重量で約20〜80%の本発明の薬学的組成物を含むことができる。
患者の状態が改善されると、該当する場合は、維持量の本発明の化合物、組成物もしくは組み合わせを投与することができる。その後に、投与の用量もしくは頻度、またはその両方は、症状の関数として、改善された状態が維持されるレベルまで減少させることができる。症状が所望レベルまで緩和されている場合は、治療を中止しなければならない。しかし、患者は疾患症状の何らかの再発に基づいて長期間ベースでの間欠的治療を必要とすることがある。
任意の特定患者のための特定の用量および治療レジメンは変動してよく、使用される特定化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、患者の性別および食事、投与時間、排泄率、特定の薬物の組み合わせ、治療される症状の重症度および経過、治療される状態に対する患者の素因および処置を行なう医師の判断を含む様々な因子に依存する。特定の状況に対する適正な投与レジメンの決定は、当該分野の技術の範囲内にある。本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、上述した因子に基づいて、主治医の判断によって調節することができる。当業者であれば理解できるように、上述した用量より少ないか、または多い用量が必要になることがある。
本発明の化合物は、広範囲の疾患、症状および障害(特に、炎症性もしくは免疫関連)である疾患、症状および障害の有効な処置(投与後の発生の合理的な時間、および投与後の合理的な持続時間を含)を提供することが理解される。食物、食習慣、先在状態、飲酒およびその他の全身性状態は本発明の薬物がその投与後に作用するための時間遅延を延長させるかも知れないが、最適用量は合理的な時間量内および時間量間に効果的な薬物療法を生じさせるであると理解されている。
用語「有効量」は、所望の治療作用(例えば、IKK−2阻害、および/または炎症性の疾患もしくは障害の重症度の処置もしくは軽減、および/または癌の重症度の処置もしくは軽減)をもたらすような、本発明の化合物、組成物、薬学的品またはその他の有効成分の量を説明することが意図されている。
本発明の化合物は、水和系を含む非溶媒和形ならびに溶媒和形で存在することができる。一般に、水、エタノールなどの薬学的に受容可能な溶媒を用いた溶媒和形は、本発明のためには非溶媒和形と同等である。
本発明の化合物は、有機および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成のために適合する酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびその他の鉱物ならびに当業者に周知のカルボン酸である。塩は、遊離塩基形を、従来の方法で塩を生成するために、十分な量の所望の酸と接触させる工程によって調製される。遊離塩基形は、希釈水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム、重炭酸アンモニウムまたはナトリウムなどの適切な希釈塩基水溶液を用いて塩を処理することによって再生することができる。遊離塩基形は、極性溶媒中での溶解度などの所定の物理的特性においてそれらの各塩形とは幾分相違するが、これらの塩は他の点では本発明のためにはそれらの各遊離塩基形と同等である。
それらの薬理学的特性のために、本発明による化合物はIkBキナーゼの上昇した活性に関係する疾患、障害、および症状の予防療法および治療のために適合する。これらには、例えば、関節炎症(例、慢性関節リウマチ(RA)、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症、およびその他の関節炎状態)、急性滑膜炎、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、ライター症候群、内毒素血症、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、痛風、毒性ショック症候群、肺炎症性疾患(例、喘息、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシスなど)、骨吸収性疾患、再還流障害、癌腫、白血病、肉腫、リンパ節腫瘍、皮膚癌、リンパ腫、アポトーシス、移植片対宿主反応、移植片対宿主病(GVHD)、同種移植拒絶およびハンセン病が含まれる。
さらに、本発明の化合物は、免疫関連性の疾患、症状および障害、例えばウイルス感染症(例えば、HIV、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペス属のウイルスなど)、寄生虫感染症(例えば、大脳マラリアなどのマラリア)ならびに酵母および真菌感染症(例えば、真菌性髄膜炎)の治療に使用できる。さらに、本発明の化合物は、感染症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、AIDS関連症候群(ARC)、感染症もしくは悪性腫瘍に続発性の悪液質、AIDSもしくは癌に続発性の悪液質、ケロイドおよび瘢痕組織形成、発熱、糖尿病、および炎症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎)に起因する熱および筋痛症を治療するために有用な可能性がある。本発明の化合物は、さらにまた多発性硬化症(MS)、虚血性脳障害、例えば脳梗塞(脳卒中)および頭部外傷などの、TNF−αの過剰発現が関係している脳の疾患または障害の治療においても有用である。本発明の化合物は、乾癬、アルツハイマー病、癌性障害(細胞毒性療法の増強)、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および急性呼吸窮迫症候群(ARDS)の治療においてもまた有用である。
1つの実施形態では、本発明の化合物は、癌を治療するために、特にIKK活性が異常に高い癌を治療するために有用である。治療できる癌のタイプには、びまん性ラージB細胞、原発性縦隔B細胞および外套細胞などのリンパ腫;多発性骨髄腫;骨融解性骨転位;頭頸部扁平上皮癌;前立腺癌;膵臓癌および非小細胞性肺癌が含まれる。1つの実施形態では、本化合物はABCリンパ腫に対して有用である。癌を治療するためには、化合物は単剤として、または癌治療のために有用であることが知られている他の物質と併用して使用できる。そのような他の物質の例には、ボルテゾミブ;カペシチビン;ゲムシタビン;イリノテカン;フルダラビン;5−フルオロウリシルもしくは5−フルオロウリシル/ロイコボリン;パクリタキセルおよびドセタキセルを含むタキサン系;シスプラチン、カルボプラチン、およびオキシプラチンを含む白金剤系;例えばドキソルビシンおよびペグ化リポソームドキソルビシンを含むアントラサイクリン系;ミトキサントロン;デキサメタゾン;ビンクリスチン;エトポシド;プレドニゾン;サリドマイド;ハーセプチン;テモゾロミド;ならびにメルファラン、クロラムブシル、およびシクロホスファミドなどのアルキル化剤が含まれる。
式(I)の化合物は、炎症性および免疫関連性の疾患、障害および症状、より詳細には、RA、喘息、IBD、乾癬、COPDおよびMSなどの炎症性疾患を治療するために特に有用である。本発明の化合物は、NF−κB、TNF−α、およびIKKが活性を調節することが知られている経路における他の酵素の活性に関連する疾患、障害または症状を治療するために有用である。
本発明の化合物は、新規骨形成の減少または骨吸収の上昇のいずれか、あるいはその両方の組み合わせの結果として、骨の欠損もしくは欠乏が存在する骨関連性の疾患、症状または障害を治療するためにもまた有用である。特定の例には、骨粗鬆症、歯周病、骨髄炎、慢性関節リウマチ、無菌性の関節のゆるみおよび骨融解性病変(代表的には癌関連性)が含まれる。関節の炎症を特徴とする慢性関節リウマチは、さらに軟骨および骨の破壊とも関連していることは知られている。さらに、IKK阻害剤がコラーゲン誘発性関節炎のマウスモデルにおいて軟骨および骨量減少の阻害を生じさせたことが報告されている。例えば、McIntyre et al.,Arthritis & Rheumatism (2003),48(9),2652−2659を参照されたい。
骨粗鬆症は、骨量の減少が存在する極めて多数の別個の疾患に適用される広義語である。これらには、原発性骨粗鬆症(例、閉経後、老年性骨粗鬆症および若年性骨粗鬆症)および続発性骨粗鬆症が含まれる。続発性骨粗鬆症の例は、慢性疾患(例、慢性腎疾患、肝不全症、消化器吸収不良、慢性不動化および、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周病および無菌性人工関節のゆるみを含む慢性炎症性疾患)、内分泌機能不全関連疾患(例、糖尿病、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能亢進症、精巣機能低下症および下垂体機能低下症)、薬物関連症状(例、コルチコステロイド、ヘパリン、抗痙攣薬、アルコールおよび免疫抑制薬)、ならびに血液障害(例、転移性疾患、骨髄腫、白血病、ゴーシェ病および貧血)に関連する骨粗鬆症であろう。IκBの直接的な、またはNF−κB経路の間接的な阻害は、骨粗鬆症および変形性関節症を治療するために有用であることが報告されている。例えば、PCT国際出願公開公報WO2003104219、WO2003103658、WO2003029242、WO2003065972、およびWO9965495を参照されたい。したがって、本発明は、それを必要とする患者における骨量減少を治療または予防するための方法であって、前記患者に本発明の化合物を投与する工程を含む方法をさらに提供する。本発明の化合物を投与する工程を含む、患者において骨形成を発生させる方法もまた提供される。
本発明のまた別の実施形態は、IKK触媒活性および/またはIκBリン酸化の阻害に関連するNF−κB依存性遺伝子発現の活性化を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、IKK触媒活性および/またはIκBリン酸化を阻害し、それによってNF−κB依存性遺伝子発現の活性化を阻害するために有効である有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
本発明の1つの実施形態では、そのような治療を必要とする患者における炎症性もしくは免疫関連性生理的障害、症状もしくは疾患を治療する方法であって、前記患者に、前記炎症性もしくは免疫関連性の生理的障害、症状もしくは疾患を治療するために有効である量の本発明の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与する工程を含む方法が提供される。好ましくは、炎症性の疾患、障害または症状、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患または多発性硬化症である。
本発明のさらにまた別の実施形態では、そのような治療を必要とする患者において嚢胞性線維症を治療する方法であって、前記患者に、ある量の本発明の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する工程を含む方法が提供される。
本発明は、様々な障害、症状および疾患、特に本質的に炎症性または免疫関連性である障害、症状および疾患を治療するために、式(I)を有する化合物、本発明の化合物を作製する方法、少なくとも1つの本発明の化合物および少なくとも1つの薬学的に受容可能な担体もしくは賦形剤から薬学的組成物を作製する方法、ならびに1つまたは複数の本発明の化合物を使用する方法を含んでいる。本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩および中性組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤もしくは担体と一緒に処方することができ、結果として生じる組成物は、様々な障害、症状および疾患を治療するために、霊長類、例えばチンパンジーおよびヒト(例、男性および女性)および動物(例、イヌ、ネコ、ウシ、ウマなど)などの哺乳動物へインビボで投与することができる。その上、本発明の化合物を使用すると、様々な障害、症状および疾患を治療するために有用である薬学的品を調製することができる。
1つまたは複数の本発明の化合物は、障害、疾患もしくは症状を治療するための単剤療法の用途において使用できるが、それらは、本発明の化合物もしくは組成物(治療薬)の使用が同一および/または他のタイプの障害、症状および疾患を処置するための1つまたは複数の治療薬の使用と組み合わせる併用療法においても使用することができる。併用療法は、これらの治療薬の同時または連続的投与を含んでいる。または、治療薬は、患者に投与される1つの組成物に結合することができる。
1つの実施形態では、本発明の化合物は、IKKの他の阻害剤などの他の治療薬、NF−κBおよびTNF−α関連状態を治療する際に有用な他の物質、ならびに他の障害、症状および疾患を治療するために有用な物質と組み合わせて使用される。詳細には、細胞周期またはミトコンドリア機能を破壊させる物質などのアポトーシスを誘導する物質は、本発明のIKK阻害剤と組み合わせる際に有用である。IKK阻害剤と併用するための代表的な物質には、抗増殖剤(例、メトトレキセート)および本明細書に全体として組み込まれる米国特許出願公開US2003/0022898、第14ページ第0173〜0174段落に開示されている物質が含まれる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、細胞毒性剤、放射線療法、および免疫療法からなる群から選択される治療物質と組み合わせて投与される。本発明のIKK阻害剤と組み合わせて使用するために適合する細胞毒性剤の非限定的例には、カペシチビン;ゲムシタビン;イリノテカン;フルダラビン;5−フルオロウラシルもしくは5−フルオロウラシル/ロイコボリン;パクリタキセルおよびドセタキセルを含むタキサン系;シスプラチン、カルボプラチン、およびオキシプラチンを含む白金剤系;例えばドキソルビシンおよびペグ化リポソームドキソルビシンを含むアントラサイクリン系;ミトキサントロン;デキサメタゾン;ビンクリスチン;エトポシド;プレドニゾン;サリドマイド;ハーセプチン;テモゾロミド;ならびにメルファラン、クロラムブシル、およびシクロホスファミドなどのアルキル化剤が含まれる。他の組み合わせは、本発明の範囲内にとどまったまま実施できると理解されている。
本発明のまた別の態様は、生物学的サンプルもしくは患者におけるIKK活性の阻害に関するが、その方法は、患者に投与する工程、または前記生物学的サンプルと式Iの化合物もしくは前記化合物を含む組成物を接触させる工程を含んでいる。本明細書で使用する用語「生物学的サンプル」は、一般に、インビボ、インビトロ、およびエックスビボ物質を含んでおり、さらに制限なく、細胞培養もしくはその抽出物;哺乳動物から入手した生検材料もしくはその抽出物;ならびに血液、唾液、尿、便、精液、涙、もしくは他の体液またはそれらの抽出液を含んでいる。
本発明のさらにまた別の態様は、単一パッケージ内に個別容器を含むキットを提供することであるが、このとき本発明の薬学的化合物、組成物および/またはそれらの塩は、IkBキナーゼが1つの役割を果たす障害、症状および疾患を治療するために薬学的に受容可能な担体と組み合わせて使用される。
(5.一般的合成方法)
本発明の化合物は、以下の一般スキームによって例示され、以下に示す調製実施例を参照することによって、類似化合物について当業者に知られている方法によって調製できる。
スキームI
Figure 2007532582
上記のスキームIは、式Iの化合物を入手するための一般的経路を示している。環A炭酸1aは、Iを生じさせるために所望のアミノβ−カルボリン2aと結合することができる。本発明の化合物を調製するために有用である多数の1a中間体は、知られている出発材料および化学方法から、特に本明細書に詳述した合成実施例に照らして容易に入手することができる。スキームII−IVは、様々なβ−カルボリン中間体2aを作製するための経路を記載している。
スキームII
Figure 2007532582
工程:(a)(i)HCOCOH(ii)HCl(b)Pd/C(c)NCS(d)NaNO(e)NaOMe(f)Pt/H
上記のスキームIIは、β−カルボリン部分(Rは水素、Rはクロロ、およびRはアルコキシである)を作製するための経路を示している。このスキームはメトキシであるRについて例示しているが、他のRアルコキシ基を有するβ−カルボリンが工程(e)においてNaOMeを他のナトリウムもしくは金属アルコキシドと置換する工程によって入手できることが、当業者に理解される。
スキームIII
Figure 2007532582
Figure 2007532582
工程:(a)NaHMDS、MeI(b)H、ラネーニッケル、PtO(c)i. TFA ii. CHOCOH iii. HCl(d)Pd/C、キシレン、160℃(e)i. NCS、1N HCl ii. NaNO、TFA iii. H、Pt
上記のスキームIIIは、β−カルボリン中間体(Rはメチルなどのアルキル、Rはクロロなどのハロ、およびRは水素である)を調製するための経路を示している。当業者は、メチル以外のRアルキル基またはクロロ以外のRハロ基を入手するための上記のスキームを改変し得る方法を理解するであろう。
スキームIV
Figure 2007532582
工程:(a)i. LDA、THF、−78℃、ii. SnBuCl(b)5% Pd(PPhCl、10% CuI、DMF、一晩還流(c)3当量のNHMDS、THF、室温で一晩置く(d)i. TFA/NaNO ii. 飽和NaHCO、iii. 5% Pt(S)、NHCH
上記のスキームIVは、β−カルボリン中間体(Rはフルオロ、Rはクロロ、およびRは水素である)を作製するための経路を示している。このスキームの即時の改変が、他の中間体の調製を可能にすることは理解されるであろう。例えば、他のR基は、工程(b)において4−クロロ−2−ヨードアニリンを、4位においてクロロ以外の置換基を有する他の2−ヨードアニリンと置換することによって導入することができる。
スキームIV−A
Figure 2007532582
上記のスキームIVAは、β−カルボリン中間体(Rは水素、Rはクロロ、およびRは水素である)を作製するための経路を示している。このスキームの即時の改変が、他の中間体の調製を可能にすることは理解されるであろう。
式III−A−aaの化合物を作製するために特に有用な中間体は、中間体3a:
Figure 2007532582
(式中、R13は、ハロ、OH、OR15もしくはカルボン酸保護基である;R14は、上記に規定したようにアミノ保護基、水素もしくは−W−Gである;およびR15は、有機ラジカルである)である。アミノ保護基は、当技術分野においてよく知られている。適切なアミノ保護基の例には、t−ブトキシカルボニル(t−BOC)などのアルコキシカルボニル基ならびにベンジルおよびパラ−メトキシベンジルなどのベンジル基が含まれる。モルホリン環の3位にあるカルボン酸基は、単純アルキルまたはメチル、エチル、ベンジル、もしくはペンタフルオロフェニルエステルなどのアリールエステルなどの任意の安定性エステル基として保護することができる。1つの実施形態では、R14は−W−Gであり、そしてR13は、−OH、ハロ、またはカルボン酸保護基である。様々な保護基は、John Wiley and Sonsにより発行されたProtecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, 3rd edition, 1999に詳述されている。
中間体3aの好ましいエナンチオマーは、(S)−3a:
Figure 2007532582
(式中、R13およびR14は、上述されたとおりである)である。
カルボン酸もしくはその活性化形態(酸性塩化物など)のような中間体3aもしくは(S)−3aは、上記のスキームIに略述したような適切なアミノ−β−カルボリンと結合することができる。R14がアミノ保護基である場合は、アミド結合反応は、式IV:
Figure 2007532582
(式中、R14はアミノ保護基であり、ならびにR、RおよびRは上述したとおりである)の化合物として示した有用な中間体をさらに提供する。式III−A−aa(式中、R6bはそれぞれメチルである)の特定の化合物は、R14保護基を取り除き、続いて公知の方法を用いて−W−G部分を結合させる工程によって式IVの化合物から調製できることは、当業者に理解されるであろう。または、式III−A−aaの化合物は、最初に中間体3a(式中、R14は−W−Gであり、R13はカルボン酸もしくはその誘導体である)を構築することによって調製できる。したがって、適切なアミノβ−カルボリンとのアミド結合反応は、式III−A−aaの化合物を直接的に提供する。
スキームV
Figure 2007532582
工程:(a)KCO、KI、3−ブロモ−2−メチル−プロペン、MeCN(b)I、NaHCO、MeCN(c)BuSnH、AIBN、トルエン、110℃(d)H、20% Pd(OH)/C、10% AcOH/MeOH
上記のスキームVは、非保護i−19を含む式3aの中間体を作製するための経路を示している。様々な3aの中間体を提供するためのi−19におけるアミノ酸およびカルボン酸基の選択的保護および脱保護は、当業者の知識の範囲内に含まれるであろう。
式III−A−aaの化合物を作製するために有用な別の中間体は、式V、好ましくは(S)−V:
Figure 2007532582
(式中、R13は、ハロもしくは他の離脱基、OH、OR15、もしくはカルボン酸保護基である、R15は、C1−6脂肪族、アリールもしくはベンジルなどの有機ラジカルである、環Aは0〜2もしくは0〜4個のR6bである、およびR、R、R、およびR6bは上記に規定したとおりである)の化合物である。
本発明の化合物を作製するために有用な別の中間体は、VI、好ましくは(S)−VI:
Figure 2007532582
(式中、R13およびR13aの一方は、OHもしくはハロなどの離脱基、および他方はOR15もしくはカルボン酸保護基である、R15は、C1−6脂肪族、アリールもしくはベンジルなどの有機ラジカルである、環Aは0〜2を有する、およびR6bは上記に規定したとおりである)である。
(合成実施例)
調製方法においては以下の略語を使用する:RTもしくはrtは室温;h、hrもしくはhrsは時間;minは分;TFAはトリフルオロ酢酸;DMSOはジメチルスルホキシド;NCSはN−クロロスクシンイミド;EDCIは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩;EtOAcは酢酸エチル;DIEAはジイソプロピルエチルアミン;DCMはジクロロメタン;DDQはジクロロジシアノベンゾキノン;mCPBAはメタ−クロロ過安息香酸;MeOHはメタノール;EtOHはエタノール;MeCNはアセトニトリル;TLCは薄層クロマトグラフィー;AIBNはアゾビシソブチロニトリル;NHOAcは酢酸アンモニウム;NaOAcは酢酸ナトリウム;EtOはジエチルエーテル;AcOHは酢酸;およびDMFはジメチルホルムアミドである。TBTUはN,N,N’,N’−テトラメチル−o−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムテトラフルオロホウ酸塩である。
(中間体1:7−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−1−カルボン酸)
10g(46.6mmol)の市販の6−フルオロトリプトアミン塩酸塩に50mLの1M酢酸緩衝液(pH4.4)を加えて懸濁液を生じさせ、これを室温(RT)で攪拌した。酢酸エチル中のグリオキサル酸一水和物の懸濁液(1.1当量、51.28mmol、4.72g)を攪拌懸濁液に少しずつ加えた。この懸濁液をRTで一晩(16時間)攪拌し、沈降した固体を濾過によって収集し、HOおよび酢酸エチルの両方を用いて洗浄した。次にサンプルを真空中で乾燥させると定量的収率で淡黄色の固体が生じた。H−NMR(300MHz,酢酸−d):δ 3.04(m,2H),3.56(m,1H),3.83(m,1H),6.80(m,1H),7.13(dd,1H),7.34(dd,1H).保持時間(LC,方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.17分。MS(M+H):235.0。
(中間体2:7−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン)
7−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−1−カルボン酸(5g、21.36mmol)を500mLの丸底フラスコ内の130mLの3N HCl中に懸濁させ、攪拌しながら一晩(16時間)還流させた。冷却すると、淡褐色の固体が沈殿し、これを濾過によって収集し、HOを用いて洗浄した。上記の濾過によって入手した塩を次に高温メタノール(200mL)中に溶解させ、pHが約9となるように3M KCO(5〜10mL)を用いて処理した。この混合液に100mLのHOを加え、これをRTで攪拌させた。ロータリーエバポレーター上でメタノールを蒸発させると所望の遊離塩基の水性白色懸濁液が得られたので、これを濾過によって収集した(3.2g、収率79%)。H−NMR(300MHz,メタノール−d):δ 2.73(t,2H),3.11(t,2H),3.94(s,2H),6.73(m,1H),6.94(m,1H),7.30(dd,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.25分間。MS(M+H):191.1。
(中間体3:7−フルオロ−9H−β−カルボリン)
7−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン(3.5g、18.42mmol)は、大気へ開口したコンデンサーを装備した250mL丸底フラスコ内でキシレン(60mL)中に懸濁させ、加熱した。この高温反応混合液にPd/C(10重量%、0.2当量、700mg)を加え、この混合液をキシレン中で一晩(12〜14時間)にわたり還流した。この溶液をセライトパッドに通して濾過し、収集した濾液をロータリーエバポレーター上で蒸発させると、褐色/黄褐色固体(3.0g、収率88%)として所望の生成物が得られた。H−NMR(300MHz,DMSO−d):δ 7.10(m,1H),7.37(dd,1H),8.10(d,1H),8.28(dd,1H),8.35(dd,1H),8.89(s,1H),11.74(s,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.88分間。MS(M+H):187.1。
(中間体4:6−クロロ−7−フルオロ−9H−β−カルボリン)
7−フルオロ−9H−β−カルボリン(2.15g、11.58mmol)を100mLの1N HCl中に懸濁させた。この混合液にNCS(1.85g、13.89mmol、1.2当量)を加え、生じた混合液をRTで一晩攪拌した。この反応混合液を濾過すると、淡黄色固体(2.1g、収率83%)が得られた。H−NMR(300MHz,DMSO−d):δ 7.86(d,1H),8.64(d,1H),8.79(d,1H),8.91(d,1H),9.33(s,1H),13.05(s,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):2.19分間。MS(M+H):221.1。
(中間体5:6−クロロ−7−フルオロ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン)
6−クロロ−7−フルオロ−9H−β−カルボリン(2.1g、9.54mmol)を丸底フラスコ(250mL)内に入れ、そしてNaNO(1.136g、13.36mmol、1.4当量)を加えた。TFA(48mL)を次にフラスコへ加え、生じた混合液を一晩還流させた。次にTFAをロータリーエバポレーターで除去した。生じたスラリーを水(50mL)中に懸濁させ、完全に超音波処理した。生じた懸濁液を濾過すると、黄色固体(2.0g、収率80%)が得られた。H−NMR(300MHz,DMSO−d):δ 8.21(d,1H),8.46(d,1H),9.04(m,2H),12.55(s,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):2.24分間。MS(M+H):266.2。
(中間体6:6−クロロ−7−メトキシ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン)
メタノール(0.462mL、11.4mmol)をアルゴン大気下でDMF(10mL)中のNaH(684mg、17.1mmol)の攪拌懸濁液に加えた。生じた溶液をRTで20分間攪拌し続けた。6−クロロ−7−フルオロ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン(500mg、1.9mmol)を攪拌溶液に加え、生じた混合液をRTで攪拌した。HOを添加すると、褐色固体が沈殿したので、これを濾過すると所望の6−クロロ−7−メトキシ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン(510mg、収率97%)が得られた。H−NMR(300MHz,DMSO−d):δ 4.02(s,3H),8.52(d,1H),8.60(d,1H),9.05(s,1H),9.12(s,1H),12.78(b,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):2.28分間。MS(M+H):278。
(中間体7:6−クロロ−7−メトキシ−9H−β−カルボリン−8−イルアミン)
6−クロロ−7−メトキシ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン(510mg、1.84mmol)を50mLのメタノールに懸濁させ、100mgのPd/C(10%)を加えた。フラスコに水素バルーンを装備し、反応混合液をRTで一晩攪拌した。セライトパッドに通して濾過してメタノールを蒸発させると、濃褐色固体が得られた。この残留物をメタノール(15mL)中に懸濁させて力強く攪拌しながら飽和NaHCO溶液(100mL)に添加した。沈殿した淡褐色固体を濾過により収集し、真空中で完全に乾燥させると、所望の生成物が得られた(512mg、定量的収率)。H−NMR(300MHz,メタノール−d):δ 3.90(s,3H),7.63(s,1H),8.11(d,1H),8.27(d,1H),8.84(s,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.12分間。MS(M+H):248。
(中間体8:6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルアミン)
標的化合物は、中間体1から中間体7について略述した方法にしたがって調製したが、このとき中間体1のための出発物質は未置換トリプトアミンであった。6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルアミンのための代替合成法は、PCT特許出願公開公報WO01/68648A1(この全体が、本明細書において参考として援用される)の第34ページ、実施例15に記載されている。
(方法A:6,7,8−置換−β−カルボリンのための結合方法)
6,7,8−置換−9H−β−カルボリン(1mmol)、EDCI(1.6mmol)および適切なカルボン酸(1.2mmol)を丸底フラスコ内へ入れてピリジン(5mL)中に懸濁させた。生じた混合液を60℃で一晩加熱した。ロータリーエバポレーションによってピリジンを除去し、5% NaCO溶液を加えた。生じた沈殿した固体は、濾過によって収集した。クロマトグラフィーによる精製で所望の生成物が得られた。
(方法B:6,8−置換−β−カルボリンのための結合方法)
6,8−置換−9H−β−カルボリン(1mmol)、EDCI(1.6mmol)および、結合させるべきカルボン酸(1.2mmol)を丸底フラスコ内へ入れてピリジン(5mL)中に懸濁させた。生じた混合液を一晩攪拌した。ロータリーエバポレーションによってピリジンを除去し、5% NaCO溶液を加えた。生じた沈殿した固体は、濾過によって収集した。クロマトグラフィーによる精製で所望の生成物が得られた。
(実施例1:N−(6−クロロ−7−メトキシ−9H−β−カルボリン−8−イル)−2−メチル−ニコチンアミド)
6−クロロ−7−メトキシ−9H−β−カルボリン−8−イルアミン(100mg、0.4mmol)、EDCI(125mg、0.64mmol)および2−メチルニコチン酸(66mg、0.48mmol)を丸底フラスコ内へ入れてピリジン(2mL)中に懸濁させた。生じた混合液を80℃で一晩加熱した。ロータリーエバポレーションによってピリジンを除去し、5% NaCO溶液を加えた。生じた沈殿した固体は、濾過によって収集した。クロマトグラフィーによる精製で所望の生成物(収率:50〜70%)が得られた。H−NMR(300MHz,DMSO−d):δ 2.71(s,3H),3.89(s,3H),7.45(dd,1H),8.15(d,1H),8.21(d,1H),8.38(d,1H),8.45(s,1H),8.61(d,1H),8.92(s,1H),10.33(s,1H),11.57(s,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.77分間。MS(M+H):367.1。
(実施例2:4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−クロロ−7−メトキシ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物は、方法Aにしたがって6−クロロ−7−メトキシ−9H−β−カルボリン−8−イルアミンおよび4−メチル−5−ピリミジンカルボン酸から収率80%で調製した。H−NMR(300MHz,DMSO−d):δ 2.75(s,3H),3.92(s,3H),8.19(d,1H),8.41(d,1H),8.50(s,1H),8.96(s,1H),9.20(s,1H),9.25(s,1H),10.63(s,1H),11.67(s,1H).保持時間(LC、方法:ギ酸標準物質):0.95分間。MS(M+H):368。
(中間体9:6−クロロ−7−エトキシ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン)
ナトリウムエトキシド(232mg、3.4mmol)をDMSO(4mL)中の6−クロロ−7−フルオロ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン(200mg、0.76mmol)の溶液に加え、反応混合液を一晩攪拌し続けた。この反応混合液を水で希釈し、1N HClを加えることによって溶液のpHを約4へ調整した。EtOAcを用いて水溶液を抽出した(3×)。合わせたEtOAc層を乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると収率40〜60%で所望の生成物が得られた。H−NMR(300MHz,DMSO−d):δ 1.44(t,3H),4.24(q,2H),8.21(d,1H),8.46(d,1H),8.91(s,1H),9.02(s,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):2.37分間。MS(M+H):291.9。
(中間体10:6−クロロ−7−エトキシ−9H−β−カルボリン−8−イルアミン)
6−クロロ−7−エトキシ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン(160mg、0.55mmol)を4mLのメタノールに懸濁させ、25mgのPd/C(10%)を加えた。フラスコに水素バルーンを装備し、反応混合液をRTで一晩攪拌した。セライトパッドに通して濾過し、メタノールを蒸発させると、濃褐色固体が得られ、所望の6−クロロ−7−シクロプロピルメトキシ−9H−β−カルボリン−8−イルアミン(80mg、55%)であると決定された。H−NMR(300MHz,メタノール−d/CDCl):δ 1.26(t,3H),3.91(q,2H),7.34(s,1H),7.71(d,1H),8.02(s,1H),8.56(s,1H).保持時間(LC、方法:ギ酸標準物質):1.16分間。MS(M+H):262.0。
(実施例3:N−(6−クロロ−7−エトキシ−9H−β−カルボリン−8−イル)−2−メチル−ニコチンアミド)
所望の化合物は、方法Aにしたがって6−クロロ−7−エトキシ−9H−β−カルボリン−8−イルアミンおよび2−メチルニコチン酸から収率40%で調製した。H−NMR(300MHz,MeOH−d):δ 1.39(t,3H),2.76(s,3H),4.14(q,2H),7.43(dd,1H),8.05(d,1H),8.26(m,3H),8.55(d,1H),8.79(s,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.98分間。MS(M+H):381.3。
(中間体11:6−クロロ−7−(N,N)−ジメチルアミノ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン)
N,N−ジメチルアミン塩酸塩(278mg、3.4mmol)をアルゴン大気下でDMSO(8mL)中の6−クロロ−7−フルオロ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン(300mg、1.13mmol)の攪拌溶液に加えた。これにDIEA(0.83mL、4.65mmol)を加え、反応混合液を60℃で一晩加熱した。この反応混合液をRTへ冷却させた後、水を加えると、濃橙色の固体が沈降した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると所望の生成物が得られた(230mg、収率70%)。H−NMR(300MHz,DMSO−d):δ 4.06(s,6H),7.23(d,1H),7.53(d,1H),7.66(s,1H),8.05(s,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):2.41分間。MS(M+H):290.9。
(中間体12:6−クロロ−7−(N,N)−ジメチルアミノ−9H−β−カルボリン−8−イルアミン)
6−クロロ−7−(N,N)−ジメチルアミノ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン(828mg、2.86mmol)を30mLのメタノールに懸濁させ、166mgのPd/C(10%)を加えた。フラスコに水素バルーンを装備し、反応混合液を周囲温度で一晩攪拌した。セライトパッドに通して濾過し、メタノールを蒸発させると、濃褐色固体が得られ、所望の6−クロロ−7−(N,N)−ジメチルアミノ−9H−β−カルボリン−8−イルアミン(500mg、収率67%)であると決定された。H−NMR(300MHz,DMSO−d):δ 2.80(s,6H),5.42(s,2H),7.45(s,1H),7.95(d,1H),8.23(d,1H),8.86(d,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):2.32分間。MS(M+H):261.1。
(実施例4:N−(6−クロロ−7−7−(N,N)−ジメチルアミノ−9H−β−カルボリン−8−イル)−2−メチル−ニコチンアミド)
所望の化合物は、方法Aにしたがって6−クロロ−7−(N,N)−ジメチルアミノ−9H−β−カルボリン−8−イルアミンおよび2−メチルニコチン酸から収率40〜60%で調製した。H−NMR(300MHz,メタノール−d/CDCl):δ 2.82(s,3H),2.94(s,6H),7.33(m,1H),8.02(m,3H),8.34(d,1H),8.61(d,1H),8.95(s,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):2.29分間。MS(M+H):380.3。
(中間体13:6−クロロ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−8−ニトロ−9H−β−カルボリン)
DMSO(4mL)中の200mg(0.755mmol)の6−クロロ−7−フルオロ−8−ニトロ−9H−β−カルボリンの溶液にシリンジを介して1−メチルピペラジン(226mg、2.26mmol)およびDIEA(400mg、3.09mmol)を加えた。この反応液をRTで一晩攪拌し続けた。水を加えると、橙色の固体が沈殿した。この固体を濾過し、洗浄し、乾燥させると236mg(収率91%)の所望の6−クロロ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−8−ニトロ−9H−β−カルボリンが得られた。H−NMR(300MHz,DMSO−d):δ 2.24(s,3H),2.48(m,4H),3.13(m,4H),8.13(d,1H),8.40(d,1H),8.73(s,1H),8.94(s,1H),12.05(s,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.72分間。MS(M+H):346。
(中間体14:6−クロロ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−8−ニトロ−9H−β−カルボリン)
236mgの6−クロロ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−8−ニトロ−9H−β−カルボリンを100mLのメタノール中に懸濁させ、アルゴン下で10% Pd/C(48mg)を加えた。フラスコを水素でフラッシュし(3×)、反応混合液をRTの水素大気下で一晩攪拌した。反応混合液を濾過し、セライトパッドを使用してPd/Cを除去した。反応混合液を蒸発させて溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、119mg(収率55%)の所望の6−クロロ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−8−アミノ−9H−β−カルボリンが得られた。H−NMR(300MHz,メタノール−d):δ 2.39(s,3H),2.46(m,2H),2.87(m,4H),3.83(m,2H),7.50(s,1H),7.97(d,1H),8.24(d,1H),8.78(s,1H).保持時間(LC、方法:極性酢酸アンモニウム):1.32分間。MS(M+H):316。
(実施例5:2−クロロ−N−[6−クロロ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9H−β−カルボリン−8−イル]−ニコチンアミド)
所望の化合物は、方法Aにしたがって6−クロロ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)―8−アミノ−9H−β−カルボリンおよび2−クロロ−ニコチン酸から収率25%で調製した。H−NMR(300MHz,DMSO−d):δ 2.21(s,3H),2.33(m,2H),2.54(m,2H),3.24(m,4H),7.73(dd,1H),8.12(d,1H),8.35(d,1H),8.37(s,1H),8.48(dd,1H),8.61(dd,1H),8.91(s,1H),10.40(s,1H),11.33(s,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.46分間。MS(M+H):455。
(中間体15:rac−テレビン酸の分割)
テレビン酸をEtOAc−MeOHの10:1混合液中に溶解させ[550mL中の10gのテレビン酸(17.7gの塩)]、50〜55℃へ加熱し、その後に(S)−(−)−α−メチル−ベンジルアミンを加えた。反応混合液を2分間攪拌し、その後はRTで15分間放置した。反応混合液に濃縮塩(3回の再結晶化サイクルを用いてより小さなスケール状で調製)を播種し、10〜15秒間超音波処理し、RTで一晩放置した。固体を濾過して取り出し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させた。この塩を再溶解させることによって同一溶媒混合液中で再結晶化を実施した(24mg/mL)。この混合液を穏やかに還流させながら短期間にわたり加熱した(懸濁液中に結晶はほとんど残らなかった)。混合液をRTに一晩放置した。この固体を以前に記載したように処理した。
エナンチオマーの過剰は、TBTU結合から入手した対応するアミドのプロトンNMRを用いる粗い方法で決定した。
(R)−(+)−テレビン酸の再生:塩を水(320mg/mL)に溶解させ、65℃へ加熱し、1.2当量の6M HCl水溶液を加えた。生じた反応混合液を4℃で一晩放置した。固体を濾過して取り出し、少量の冷水で洗浄し、高真空下で乾燥させた(収率25〜30%)。H−NMR(300MHz,DMSO−d):δ 1.30(s,3H),1.52(s,3H),2.74(dd,1H),2.85(dd,1H),3.25(t,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):0.33分間。MS(M+H):159.0。
(実施例6:2,2−ジメチル−5−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物は、方法Bにしたがって6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルアミンおよび(R)−テルビン酸(中間体15)から収率80〜90%で調製した。H−NMR(300MHz,DMSO−d):δ 1.44(s,3H),1.59(s,3H),2.91(dd,1H),3.08(dd,1H),3.38(dd,1H),7.85(m,1H),8.17(d,1H),8.25(d,1H),8.39(d,1H),9.05(s,1H),10.26(s,1H),11.72(s,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.22分間。MS(M+H):358.3。
(実施例7:1,2,2−トリメチル−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物は、方法Bにしたがって6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルアミンおよび1,2,2−トリメチル−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸から収率68%で調製した。H−NMR(DMSO−d6,300MHz) δ 1.23(s,3H),1.45(s,3H),2.59(dd,1H),2.66(s,3H),2.70(dd,1H),3.17(t,1H),7.91(m,1H),8.18(d,1H),8.24(d,1H),8.40(d,1H),9.07(s,1H),10.16(s,1H),11.32(s,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.17分間。MS(M+H):371.3。
(中間体16:N−ベンジル−セリンベンジルエステル)
メタノール中のL−セリン−ベンジルエステル−HCl(2.3g)、ベンズアルデヒド(1.05当量)および酢酸ナトリウム(1当量)の混合液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.0当量)を加えた。生じた混合液を周囲温度で15時間攪拌し、これをエーテルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配させた。分離した有機層を1M HCl(3×)で抽出した。結合水性抽出物をエーテルで洗浄し、4.5M KCO水溶液で塩基性化し、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮すると2.32gの所望の化合物が得られた(ワックス状固体、収率81%)。H−NMR(300MHz,CDCl):δ 3.48(dd,1H),3.64(dd,1H),3.74(d,1H),3.80(dd,1H),3.88(d,1H),5.18(s,2H),7.25−7.39(m,10H).MS(M+H):286。
(中間体17:4−ベンジル−6−ヨードメチル−6−メチル−モルホリン−3−カルボン酸ベンジルエステル)
90mLのMeCN中のN−ベンジル−セリンベンジルエステル(中間体16、6.35g)の溶液に周囲温度で3−ブロモ−2−メチル−プロペン(5.6mL)、KI(740mg)およびKCO(7.7g)を加えた。この反応混合液を周囲温度で72時間攪拌した。1mLの3−ブロモ−2−メチル−プロペンを加え、反応混合液をさらに15時間攪拌した。TLC(1:1;EtOAc−ヘキサン)に基づくとほんの少量の出発物質しか残留しなかった。生じた混合液に11.2gのヨウ素を加えた。4時間攪拌した後、TLC(10% EtOAc/ヘキサン)により完全な転換が証明された。反応混合液をエーテル(300mL)および0.5M Na(100mL)中へ分配した。分離した有機層を水、飽和NaHCOおよびブラインで連続的に洗浄し、MgSOで乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカ上で精製(5% EtOAc/ヘキサン)すると6.65g(黄色がかった油状物、収率64%、約4:1の混合物)の化合物4−ベンジル−6−ヨードメチル−6−メチル−モルホリン−3−カルボン酸ベンジルエステルが得られた。主要成分:H−NMR(300MHz,CDCl):δ 1.22(s,3H),2.50(d,1H),3.16−3.36(m,3H),3.75−3.95(m,4H),4.06(dd,1H),5.16(d,1H),5.21(d,1H),7.28−7.36(m,10H).MS(M+H):466。
(中間体18:4−ベンジル−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸ベンジルエステル)
11mLのトルエン中の4−ベンジル−6−ヨードメチル−6−メチル−モルホリン−3−カルボン酸ベンジルエステル(中間体17、1.23g)および水素化トリブチルスズ(1.8mL、2.5当量)の溶液に1.5時間をかけてトルエン中のAIBN(25mg/lmL)の溶液を還流しながら加えた。混合液を冷却させ、乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル中の15%の1M HClおよびヘキサン中に分配させた。分離したヘキサン層をアセトニトリル溶液で2回抽出した。合わせたアセトニトリル溶液をヘキサンで2回洗浄し、濃縮した。残留物をエーテルおよび1M KCO中に分配した。分離したエーテル層を0.4M Naおよびブラインで連続的に洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカ上で精製(7.5% EtOAc/ヘキサン)すると760mg(油状物、収率85%)の化合物4−ベンジル−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸ベンジルエステルが得られた。H−NMR(300MHz,CDCl):δ 1.21(s,3H),1.24(s,3H),2.12(d,1H),2.84(d,1H),3.29(t,1H),3.58(d,1H),3.95−4.05(m,2H),5.15(d,1H),5.21(d,1H),7.28−7.36(m,10H).MS(M+H):340。
(中間体19:6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸)
40mLの10% AcOH/MeOH(窒素下)中の4−ベンジル−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸ベンジルエステル(中間体18、1.25g)の溶液に活性炭上の250mgの20% Pd(OH)を加えた。この反応混合液を水素(バルーン)でパージし、周囲温度で72時間攪拌した。生じた灰色の混合液に、溶解を助けるために4mLの水を加えた。濾過によって触媒を除去し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残留物をエタノール(2×)を用いて共蒸発させ、EtOAcを用いて粉砕した。生成した白色固体を濾別し、高真空下で乾燥させると559mgの6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(収率95%)が得られた。H−NMR(300MHz,DO):δ 1.35(s,3H),1.38(s,3H),3.11(d,1H),3.32(d,1H),3.81−3.87(m,1H),4.05(bt,1H),4.17(bd,1H).MS(M+H):160。
(中間体20:4,6,6−トリメチル−モルホリン−3−カルボン酸)
17mLのエタノール(窒素下)中の6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(中間体19、540mg)の懸濁液に活性炭上の100mgの10% Pdおよび830μL(約3当量)の37%ホルムアルデヒド水溶液を加えた。この混合液を水素(バルーン)でパージし、周囲温度で5時間攪拌した。生じた灰色の混合液に、溶解を助けるために4mLの水および4mLのメタノールを加えた。濾過によって触媒を除去し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残留物をEtOAcで粉砕した。生成した白色固体を濾別し、高真空下で乾燥させると574mgの4,6,6−トリメチル−モルホリン−3−カルボン酸(収率97%)が得られた。H−NMR(300MHz,DO):δ 1.35(s,3H),1.43(s,3H),2.94(s,3H),3.08(d,1H),3.41(d,1H),3.68(dd,1H),3.96(t,1H),4.14(dd,1H)。MS(M+H):174。
(実施例8:4,6,6−トリメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物は、方法Bにしたがって6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルアミンおよび4,6,6−トリメチル−モルホリン−3−カルボン酸から収率61%で調製した。H−NMR(DMSO−d6,300MHz) δ 1.15(s,3H),1.39(s,3H),1.98(d,1H),2.26(s,3H),2.72(d,1H),2.80(dd,1H),3.79(m,2H),7.91(s,1H),8.03−8.08(m,2H),8.22(d,1H),8.97(s,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.33分間。MS(M+H):373.2。
(実施例9:2,2−ジメチル−5−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸(6−クロロ−7−メトキシ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物は、方法Aにしたがって6−クロロ−7−メトキシ−9H−β−カルボリン−8−イルアミンおよび(R)−テルビン酸から収率60〜80%で調製した。H−NMR(300MHz,DMSO−d):δ 1.48(s,3H),1.61(s,3H),3.03(m,2H),3.51(m,1H),3.86(s,3H),8.16(m,1H),8.37(m,1H),8.43(s,1H),8.94(s,1H),10.10(s,1H),11.33(s,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.94分間。MS(M+H):388。
(中間体21:6−クロロ−7−シクロプロピルメトキシ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン)
シクロプロピルメチルアルコール(0.921mL、11.4mmol)をアルゴン大気下でDMF(20mL)中のNaH(455mg、11.4mmol)の攪拌懸濁液に加えた。生じた溶液をRTで20分間攪拌し続けた。6−クロロ−7−フルオロ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン(500mg、1.9mmol)を攪拌溶液に加え、生じた混合液をRTで攪拌した。HOを添加すると、褐色固体が沈殿したので、これを濾過すると所望の6−クロロ−7−シクロプロピルメトキシ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン(510mg、収率85%)が得られた。H−NMR(300MHz,DMSO−d):δ 0.35(m,2H),0.59(m,2H),1.32(m,1H),4.04(d,2H),8.21(d,1H),8.46(d,1H),8.90(s,1H),9.02(s,1H),12.32(b,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):2.63分間。MS(M+H):318。
(中間体22:6−クロロ−7−シクロプロピルメトキシ−9H−β−カルボリン−8−イルアミン)
6−クロロ−7−シクロプロピルメトキシ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン(510mg、1.61mmol)を12mLのメタノールに懸濁させ、100mgのPd/C(10%)を加えた。フラスコに水素バルーンを装備し、反応混合液をRTで一晩攪拌した。セライトパッドに通して濾過してメタノールを蒸発させると、濃褐色固体が得られた。この残留物をメタノール(10mL)中に懸濁させて力強く攪拌しながら飽和NaHCO溶液(100mL)に添加した。沈殿した淡褐色固体を濾過により収集し、真空中で完全に乾燥させると、所望の6−クロロ−7−シクロプロピルメトキシ−9H−β−カルボリン−8−イルアミン(371mg、収率80%)が得られた。H−NMR(300MHz,メタノール−d):δ 0.36(m,2H),0.61(m,2H),1.37(m,1H),3.88(d,2H),7.58(s,1H),7.96(d,1H),8.23(d,1H),8.76(s,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):2.28分間。MS(M+H):288。
(実施例10:N−(6−クロロ−7−シクロプロピルメトキシ−9H−β−カルボリン−8−イル)−2−メチル−ニコチンアミド)
所望の化合物は、方法Aにしたがって6−クロロ−7−シクロプロピルメトキシ−9H−β−カルボリン−8−イルアミンおよび2−メチルニコチン酸から収率40〜60%で調製した。H−NMR(300MHz,MeOH−d):δ 0.29(m,2H),0.55(m,2H),1.29(m,1H),2.78(s,3H),3.95(m,2H),7.46(dd,1H),8.08(m,1H),8.30(m,3H),8.59(m,1H),8.81(s,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):2.18分間。MS(M+H):405。
(中間体23:6−クロロ−7−(N,N)−ジメチルアミノエトキシ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン)
N,N−ジメチルアミノエチルアルコール(6.0当量)をアルゴン大気下でDMF中のNaH(6.0当量)の攪拌懸濁液に加えた。生じた溶液をRTで20分間攪拌し続けた。6−クロロ−7−フルオロ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン(1.0当量)を攪拌溶液に加え、生じた混合液をRTで攪拌した。HOを添加すると、褐色固体が沈殿したので、これを濾過すると所望の6−クロロ−7−(N,N)−ジメチルアミノエトキシ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン(定量的収率)が得られた。H−NMR(300MHz,DMSO−d):δ 2.23(s,6H),2.74(t,2H),4.28(t,2H),8.21(d,1H),8.46(d,1H),8.90(s,1H),9.02(s,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.26分間。MS(M+H):335。
(中間体24:6−クロロ−7−(N,N)−ジメチルアミノエトキシ−9H−β−カルボリン−8−イルアミン)
6−クロロ−7−(N,N)−ジメチルアミノエトキシ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン(500mg、1.5mmol)を12mLのメタノール中に懸濁させ、100mgのPd/C(10%)を加えた。フラスコに水素バルーンを装備し、反応混合液をRTで一晩攪拌した。セライトパッドに通して濾過してメタノールを蒸発させると、濃褐色固体が得られた。この残留物をメタノール(10mL)中に懸濁させて力強く攪拌しながら飽和NaHCO溶液(100mL)に添加した。沈殿した固体を濾過により収集し、真空中で完全に乾燥させると、所望の6−クロロ−7−(N,N)−ジメチルアミノエトキシ−9H−β−カルボリン−8−イルアミン(380mg、収率83%)が得られた。H−NMR(300MHz,メタノール−d):δ 2.43(s,6H),2.84(t,2H),4.11(t,2H),7.47(s,1H),7.88(d,1H),8.20(d,1H),8.72(s,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.34分間。MS(M+H):305。
(実施例11:N−[6−クロロ−7−(2−ジメチルアミノーエトキシ)−9H−β−カルボリン−8−イル)]−2−メチル−ニコチンアミド)
所望の化合物は、方法Aにしたがって6−クロロ−7−(N,N)−ジメチルアミノエトキシ−9H−β−カルボリン−8−イルアミンおよび2−メチルニコチン酸から収率40〜60%で調製した。H−NMR(300MHz,DMSO−d):δ 1.92(s,6H),2.49(m,2H),2.68(s,3H),4.25(m,2H),7.50(dd,1H),8.16(m,2H),8.38(d,1H),8.42(s,1H),8.66(m,1H),9.00(s,1H),11.27(s,1H),11.78(s,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.52分間。MS(M+H):424。
(実施例12:2−アミノ−シクロペンタンカルボン酸(6−クロロ−7−メトキシ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
方法Aを用いて6−クロロ−7−メトキシ−9H−β−カルボリン−8−イルアミンおよび2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸を反応させた。この生成物に約5mLの4N HCl/ジオキサンを加え、生じた混合液をRTで攪拌し続けた。反応を完了するまでLC−MSによって追跡した。全溶媒を除去するために蒸発させると粗HCl塩が得られた。所望の生成物を分取HPLCによって精製した。H−NMR(300 MHz,DMSO−d):δ 1.68(m,1H),1.84(m,2H),2.06(m,2H),2.20(m,1H),3.46(m,1H),3.67(m,1H),3.89(s,3H),8.24(d,2H),8.61(d,1H),8.72(s,1H),8.78(d,1H),9.19(s,1H),10.58(s,1H),13.20(s,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.54分間。MS(M+H):359。
(中間体25:1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸)
市販のイタコン酸およびN,N−ジメチルエチレンジアミンの混合液を約20〜25分間にわたり160℃へ加熱した。この混合液を100℃へ冷却させ、次に固化を防止するためにMeOHを用いて希釈した。MeOH/EtOAcから結晶化させると、生成物が収率56%で得られた。H−NMR(300MHz,DO):δ2.63(dd,1H),2.80(dd,1H),2.95(s,6H),3.15−3.25(m,1H),3.32−3.44(m,1H),3.44−3.76(m,4H),3.82−3.94(m,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):0.13分間。MS(M+H):201.0。
(実施例13:1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
方法Bにしたがって6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルアミンおよび1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸からdi−HCl塩として収率70〜80%で調製した。H−NMR(300MHz,DO):δ 2.97(dd,1H),3.03(s,6H),3.08(dd,1H),3.51(t,2H),3.76−3.89(m,3H),3.95(dd,1H),4.01(dd,1H),7.75(d,1H),8.24(d,1H),8.45(dd,1H),8.52(dd,1H),9.10(bs,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):0.99分間。MS(M+H):400。
(実施例14:1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸(6−クロロ−7−メトキシ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
方法Aにしたがって6−クロロ−7−メトキシ−9H−β−カルボリン−8−イルアミンおよび1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸から、溶離剤として85/7.5/7.5のヘキサン/EtOH/MeOHを用いる半分取Chiralcel ODカラムを用いる精製後に収率60%で調製した。H−NMR(300MHz,DMSO−d):δ 2.44(s,6H),2.75(t,2H),2.88(d,2H),3.56(t,2H),3.66(m,1H),3.85(m,2H),3.90(s,3H),8.03(d,1H),8.21(s,1H),8.28(d,1H),8.79(s,1H).保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.42分間。MS(M+H):430。
(中間体26:6−クロロ−7−フルオロ−9H−β−カルボリン−8−イルアミン)
MeOH(25mL)中の6−クロロ−7−フルオロ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン(500mg、1.88mmol)のスラリーを、アルゴンを用いて脱ガスした。活性炭上のパラジウム(C上の20%(w/w)、50mg)を加え、反応容器を水素でフラッシュした。スラリーを6時間にわたり水素バルーン下で攪拌し、次にセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮すると褐色固体として6−クロロ−7−フルオロ−9H−β−カルボリン−8−イルアミン(400mg)が生成した。H−NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ 11.48(br s,1);8.99- 8.98(m, 1); 8.37- 8.35(m,1);8.11- 8.09(m,1);7.74- 7.72(m,1);5.65(br s,2)。HCOOH標準条件。DAD R=1.00分間。MS (M+H): 236。
(実施例15:N−(6−クロロ−7−フルオロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−2−メチル−ニコチンアミド)
ピリジン(2.5mL)中の6−クロロ−7−フルオロ−9H−β−カルボリン−8−イルアミン(100mg、0.424mmol)の溶液を、RTで攪拌した。2−メチルニコチン酸(70mg、0.509mmol)を加え、次にEDCI(130mg、0.678mmol)を加えた。懸濁液を100℃で1日間攪拌した。減圧下でピリジンを除去し、生じた黒色の油状物は飽和NaHCO水溶液を用いて粉砕した。生成した沈降物を濾過し、MeOHで洗浄した。この物質をEtO中の2M HClを用いて処理すると灰色の固体であるdi−HCl塩であるN−(6−クロロ−7−フルオロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−2−メチル−ニコチンアミド(110mg)が得られた。H−NMR (300 MHz,DMSO−d6):δ 13.15(s,1);11.03(s,1);9.33(s,1);8.99- 8.97(m,1);8.92- 8.89(m,1);8.79- 8.73(m,2);8.50(m,1);7.70(m,1);2.80(s,3).HCOOH標準条件。DAD R=0.91分間。MS(M+H):355。
(中間体27:6−クロロ−7−メチルスルファニル−8−ニトロ−9H−β−カルボリン)
マグネチック・スターラーを装備した250mLの丸底フラスコに6−クロロ−7−フルオロ−8−ニトロ−β−カルボリン(中間体5、3.959g、14.9mmol)および100mLの無水DMFを装填した。生じた橙色の混合液を0℃へ冷却し(氷浴および水浴)、それに粉末形態のチオメトキシドナトリウム(1.809g、25.8mmol)を緩徐に加えた。反応混合液を0℃で1時間攪拌し、RTへ加温し、4:1のHO/飽和重炭酸ナトリウム水溶液の攪拌混合液(500mL)へ緩徐に加えた。沈降した固体を吸引濾過によって収集し、風乾させると橙色粉末として4.017gの6−クロロ−7−メチルスルファニル−8−ニトロ−9H−β−カルボリンが得られた。粗物質は、次の工程において直接的に使用した。H−NMR(300 MHz,メタノール−d):δ 8.91(1H,d)8.63(1H,s)8.42(1H,d)8.17(1H,dd)2.54(3H,s).LCMS(ギ酸標準物質法)保持時間:1.43分間。MS(M+H): 294。
(中間体28:6−クロロ−7−メチルスルファニル−9H−β−カルボリン−8−イルアミン)
マグネチック・スターラーを装備した500mLの丸底フラスコに6−クロロ−7−メチルスルファニル−8−ニトロ−9H−β−カルボリン(4.011g、13.6mmol)および200mLの無水エタノールを装填した。生じた混合液へ塩化アンモニウム水溶液(75mLの0.33M溶液、24.7mmol)、塩酸水溶液(10mLの1M溶液、10mmol)、および鉄粉(7.734g、138mmol)を加えた。生じた混合液を60℃(油浴)へ加熱し、3.5時間にわたり強力に攪拌した。この反応液をRTへ冷却し、EtOAc(75mL)を用いて希釈し、活性炭(約2.5g)を加えた。生じた混合液をRTでさらに1.5時間攪拌し、セライトパッドに通して濾過し、生じた濾液を濃縮すると(回転蒸発器(rotavap)、次に真空ポンプ)5.153gの黄色がかった橙色の固体が得られた。この固体をMeOH(50〜100mL)中に再溶解させ、攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液(500mL)へ緩徐に加えた。この混合液をRTで45分間攪拌し、生じた固体を吸引濾過により収集し、風乾すると黄褐色固体として3.476gの6−クロロ−7−メチルスルファニル−9H−β−カルボリン−8−イルアミンが得られたので、これ以上精製せずにその後の工程において使用した。H−NMR (300 MHz,メタノール−d):δ 8.87(1H,s)8.35−8.24(1H,m)8.16−8.06(1H,m)7.67(1H,s)2.32(3H, s).LCMS(酢酸アンモニウム標準物質法)保持時間:2.12分間。MS (M+H):264。
(実施例16:N−(6−クロロ−7−メチルスルファニル−9H−β−カルボリン−8−イル)−2−メチル−ニコチンアミド)
マグネチック・スターラーを装備した250mLの丸底フラスコに6−クロロ−7−メチルスルファニル−9H−β−カルボリン−8−イルアミン(中間体28、2.336g、8.86mmol)および80mLの無水ピリジン中の2−メチルニコチン酸(3.219g、23.4mmol)を装填した。生じた反応混合液にRTで固体の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(7.080g、36.9mmol)を加え、反応混合液を2日間にわたり100℃(油浴)へ加熱した。生じた反応混合液をRTへ冷却し、濃縮(回転蒸発器)すると、褐色残留物が得られた。残留物をMeOH(50mL)中へ再溶解し、5:1のHO/飽和重炭酸ナトリウム水溶液の攪拌混合液(600mL)へ緩徐に加え、RTで約18時間攪拌した。沈降した固体を吸引濾過によって収集し、EtO(2×150mL)を用いて洗浄し、そして風乾させると褐色固体として3.036gの粗N−(6−クロロ−7−メチルスルファニル−9H−β−カルボリン−8−イル)−2−メチル−ニコチンアミドが得られた。粗物質はHPLCによって精製した(収率=約40〜60%)。H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.72(1H,s)10.50(1H,s)8.97(1H,s)8.62(1H,dd)8.57(1H,s)8.41(1H,d)8.33−8.27(1H,m)8.21(1H,d)2.73(3H,s)2.41(3H,s).LCMS(酢酸アンモニウム標準物質法)保持時間:1.89分間。MS(M+H):383。
(中間体29:6−クロロ−7−エチルスルファニル−8−ニトロ−9H−β−カルボリン)
マグネチック・スターラーを装備した25mLの丸底フラスコに5mLの無水DMF中の6−クロロ−7−フルオロ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン(102mg、0.38mmol)を装填した。生じた橙色の混合液へRTで粉末形態のチオエトキシドナトリウム(80%純粋、69.7mg、0.66mmol)を緩徐に加えた。反応混合液をRTで45分間攪拌し、次にHO/飽和重炭酸ナトリウム水溶液の5:1混合液(約30mL)を滴下法で加えた。生じた沈降した固体を吸引濾過によって収集し、1:1のヘキサン/ジエチルエーテル(2×20mL)を用いて洗浄し、そして風乾させると橙色固体として95.0mgの6−クロロ−7−エチルスルファニル−8−ニトロ−9H−β−カルボリンが得られた(79%)。H−NMR(300 MHz,CDOD,ppm)δ 8.91(1H,s)8.63(1H,s)8.42(1H,d)8.18(1H,d) 3.04(2H,q)1.20(3H,t).保持時間(LC、ギ酸標準物質法):1.71分間。MS(M+H):308。
(中間体30:6−クロロ−7−エチルスルファニル−9H−β−カルボリン−8−イルアミン)
マグネチック・スターラーを装備した50mLの丸底フラスコに10mLの無水エタノール中の6−クロロ−7−エチルスルファニル−8−ニトロ−9H−β−カルボリン(85.0mg、0.28mmol)を装填した。生じた橙色の混合液にRTで0.33Mの塩化アンモニウム水溶液(2.0mL、0.66mmol)および鉄粉(680mg、12.2mmol)を加えた。反応混合液を60℃へ加熱し、20時間にわたり強力に攪拌した。次に、この混合液をRTへ冷却し、酢酸エチル(15mL)を用いて希釈し、活性炭(約180mg)を加えた。生じた混合液をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮すると77.8mgの6−クロロ−7−エチルスルファニル−9H−β−カルボリン−8−イルアミンが黄色固体(>99%)として得られた。H−NMR(300 MHz,CDOD,ppm)δ 8.94(1H,s)8.33−8.29(1H,m)8.21−8.18(1H,m)7.73(1H,s)2.85(2H,q)1.21(3H,t).LCMS(酢酸アンモニウム標準物質法)保持時間:2.13分間。(M=278;M=276)。
(実施例17:N−(6−クロロ−7−エチルスルファニル−9H−β−カルボリン−8−イル)−2−メチル−ニコチンアミド)
マグネチック・スターラーを装備した25mLの丸底フラスコに6−クロロ−7−エチルスルファニル−9H−β−カルボリン−8−イルアミン(37.2mg、0.13mmol)および3mLの無水ピリジン中の2−メチルニコチン酸(36.2mg、0.26mmol)を装填した。生じた淡橙色混合液にRTで固体の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(73.2mg、0.38mmol)を加え、生じた反応混合液を5日間にわたり80℃へ加熱した。次に、反応混合液をRTへ冷却し、濃縮すると、褐色の粘性シロップが得られた。このシロップを最少量(約2mL)のMeOH中へ溶解し、5:1のHO/飽和重炭酸ナトリウムの混合液(約20mL)へ緩徐に加え、RTで約2.5時間攪拌した。生じた沈降した固体を吸引濾過によって収集し、1:1のヘキサン/ジエチルエーテル(2×20mL)を用いて洗浄し、そして風乾させると黄褐色固体(約38%)として21.0mgのN−(6−クロロ−7−エチルスルファニル−9H−β−カルボリン−8−イル)−2−メチル−ニコチンアミドが得られた。LCMS(酢酸アンモニウム標準物質法)保持時間:2.33分間。(M = 397; M = 395)。H−NMR(300 MHz,CDOD,ppm)δ 8.89(1H,s)8.63−8.58(1H,m)8.44−8.38(2H,m)8.36(1H,d)8.15(1H,d)7.52−7.44(1H,m)2.98(2H,q)2.84(3H,s)1.20(3H,t)。
(中間体31:[2−(6−クロロ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン−7−イルスルファニル)―エチル]−ジメチル−アミン)
マグネチック・スターラーを装備した25mLの丸底フラスコに2mLの無水DMF中の6−クロロ−7−フルオロ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン(98mg、0.37mmol)を装填した。マグネチック・スターラーを装備した10mLの別の丸底フラスコに2mLの無水DMF中の2−ジメチルアミノ−エタンチオール塩酸塩(100mg、0.70mmol)を装填した。生じた懸濁液にシリンジを介してn−ブチルリチウム(ヘキサン中の0.43mLの1.6M溶液、0.69mmol)を加え、混合液をRTで5分間攪拌した。次に、シリンジを介してこのチオアニオン溶液を6−クロロ−7−フルオロ−8−ニトロ−9H−β−カルボリンへ加え、生じた赤色の溶液をRTで30分間攪拌した。この反応混合液をHO/飽和重炭酸ナトリウム水溶液の5:1混合液(30mL)へ緩徐に加え、RTで数時間放置した。生じた沈降した固体を吸引濾過によって収集し、風乾させると橙色固体として109mgの[2−(6−クロロ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン−7−イルスルファニル)−エチル]−ジメチル−アミンが得られた(83%)。LCMS(酢酸アンモニウム標準物質法)保持時間:1.35分間。(M=351;M=349)。H−NMR(300 MHz,CDOD,ppm)δ 8.92(1H,d,J=1.0Hz)8.66(1H,s)8.43(1H,d)8.19(1H,dd)3.18−3.13(2H,m)2.57−2.52(2H,m)2.21(6H,s)。
(中間体32:6−クロロ−7−(2−ジメチルアミノ−エチルスルファニル)−9H−β−カルボリン−8−イルアミン)
マグネチック・スターラーを装備した50mLの丸底フラスコに8mLの無水エタノール中の[2−(6−クロロ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン−7−イルスルファニル)−エチル]−ジメチル−アミン(106mg、0.30mmol)を装填した。生じた橙色の混合液にRTで0.33Mの塩化アンモニウム水溶液(1.95mL、0.64mmol)および鉄粉(540mg、9.67mmol)を加えた。反応混合液を60℃へ加熱し、20時間にわたり強力に攪拌した。次に、この混合液をRTへ冷却し、酢酸エチル(20mL)を用いて希釈し、活性炭(約150mg)を加えた。生じた混合液をセライトパッドに通して濾過し、生じた濾液を濃縮すると103mgの6−クロロ−7−(2−ジメチルアミノ−エチルスルファニル)−9H−β−カルボリン−8−イルアミンが黄色固体として得られた。粗生成物は、結合工程において直接的に使用した。LCMS(酢酸アンモニウム標準物質法)保持時間:1.34分間。(M = 321; M = 319). H−NMR (300 MHz, CDOD, ppm) δ 8.87 (1H, s) 8.30 (1H, d) 8.06 (1H, d) 7.75 (1H, s) 3.23−3.13 (4H, m) 2.84 (6H, s)。
(実施例18:N−[6−クロロ−7−(2−ジメチルアミノーエチルスルファニル)−9H−β−カルボリン−8−イル]−2−メチル−ニコチンアミド)
マグネチック・スターラーを装備した25mLの丸底フラスコに4.5mLの無水ピリジン中の6−クロロ−7−(2−ジメチルアミノ−エチルスルファニル)−9H−β−カルボリン−8−イルアミン(45.2mg、0.14mmol)および2−メチルニコチン酸(39.0mg、0.28mmol)を装填した。生じた淡橙色混合液にRTで固体の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(95.0mg、0.49mmol)を加えた。生じた反応混合液を80℃へ3日間にわたり加熱した。次に、反応液をRTへ冷却し、濃縮すると、褐色の粘性シロップが得られた。このシロップを最少量(約2mL)のMeOH中へ溶解し、5:1のHO/飽和重炭酸ナトリウム水溶液(約25mL)へ緩徐に加え、酢酸エチルを用いて抽出した(3×30mL)。合わせた有機層をブライン(1×30mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮すると褐色残留物(79.6mg)が得られた。残留物をMeOH(約5mL)中に再溶解させ、綿栓に通して濾過した。生じた濾液に1,4−ジオキサン中のHCL(1.0mL、4.0mmol)を加え、生じた溶液をRTで3時間攪拌し、攪拌しながらジエチルエーテル(30mL)へ滴下法で加えた。生じた沈降した生成物を吸引濾過によって収集し、エーテルを用いて洗浄し、そして風乾させると黄色粉末として36.3mgのN−[6−クロロ−7−(2−ジメチルアミノ−エチルスルファニル)−9H−β−カルボリン−8−イル]−2−メチル−ニコチンアミド−tris塩酸塩が得られた。H−NMR (300 MHz, CDOD, ppm) δ 8.95 (1H, s) 8.62 (1H, dd) 8.43 (1H, s) 8.38−8.34 (2H, m) 8.16 (1H, d) 7.50 (1H, dd) 3.09 (2H, t) 2.85 (3H, s) 2.30 (2H, t) 1.99 (6H, s).LCMS(酢酸アンモニウム標準物質法)保持時間:1.56分間。(M = 440; M = 438)。
(中間体33:モルホリン−3(S),4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル)
DMF(75mL)中のモルホリン−3(S)−カルボン酸(2.00g、15.3mmol)の懸濁液をRTで攪拌した。トリエチルアミン(7.47mL、53.6mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(BOCO、4.02g、18.4mmol)を加えた。この懸濁液をRTで1時間攪拌し、その間に反応液は透明な黄色溶液を生成した。この溶液を減少した容量(約25mL)まで濃縮し、水(15mL)および1N HCl(15mL)を用いて希釈した。混合液を分液漏斗へ注入し、さらに水(100mL)およびブライン(100mL)で希釈し、EtO(3×100mL)を用いて抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮すると白色固体が得られた。過剰なBOCOを含有する固体をEtO(500mL)中に溶解し、1N NaOH(3×100mL)を用いて抽出した。6N HClを用いて水層をpH約2へ酸性化し、次にEtO(3×100mL)を用いて急速に抽出した。EtO層を乾燥し、濾過し、濃縮すると白色固体が得られた(3.07g)。H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 12.95 (br s, 1); 4.34 - 4.30 (m, 1); 4.18 - 4.10 (m, 1); 3.83 - 3.74 (m, 1); 3.59 - 3.51 (m, 2); 3.39 - 3.32 (m, 1); 3.21 - 2.95 (m, 1); 1.41 - 1.36 (m, 9).NHOAc標準条件。ELSD R=1.08分間。M−H = 230。
(実施例19:4−メチル−モルホリン−3(S)−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
EtOH(115mL)中のモルホリン−3(S)−カルボン酸(3.00g、22.9mmol)のスラリーをRTで攪拌した。CHO水溶液(3.42mL、45.8mmol、HO中で37%(w/w))を加え、次にPd(OH)(600mg、活性炭上で20%(w/w))を加えた。フラスコに水素(1atm)を装填し、灰色のスラリーを水素バルーン下のRTで24時間攪拌した。フラスコを窒素でパージし、黒色スラリーをMeOHで希釈し、濾紙に通して濾過し、減少した容量へ濃縮した。青色がかった灰色の溶液を0.45μmシリンジフィルターに通して濾過して残留しているPd(OH)を除去し、濃縮して無色透明油状物が得られた。この油状物を24時間にわたり高真空下に置き、白色の固体の泡を分離した。泡をピリジン(200mL)中に溶解し、6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルアミン(3.74g、17.2mmol)を添加し、次にEDCI(5.87g、30.6mmol)を加えた。透明な浅橙色溶液をRTで24時間攪拌した。この溶液をHO(300mL)で希釈し、EtOAc(300mL)を含有する分液漏斗内へ注入した。混合物を振とうし、層を分離した。水層をEtOAc(3×150mL)で抽出し、合わせた有機層をHOおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮すると褐色の油状物が得られたので、これを高真空下に置いた。生じた褐色の泡をMeOHで粉砕し、生成された沈降物を濾過し、MeOHで洗浄した。生じた浅黄色固体をキラルHPLCによって精製すると白色固体(3.23g)が得られた。H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 11.36 (s, 1); 10.02 (s, 1); 9.04 (s, 1); 8.38 (d, 1); 8.22 - 8.21 (m, 1); 8.15 (d, 1); 7.91 - 7.90 (m, 1); 4.00 (dd, 1); 3.85 - 3.81 (m, 1); 3.69 - 3.58 (m, 2); 2.99 - 2.95 (dd, 1); 2.89 - 2.85 (m, 1); 2.32 (s, 3); 2.32 - 2.24 (m, 1).NHOAc標準条件。DAD R=1.89分間。キラル分取HPLC:10%(v/v) EtOH/ヘキサン。Chiralcel ODカラム。R=11.5〜14分間。生成物のエナンチオ純度≧99% ee。
(方法C:4−モルホリン置換アナログのための方法)
中間体34、中間体35および実施例20について記載したとおり
中間体34:3(S)−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピリジン(106mL)中のモルホリン−3(S),4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル(2.83g、12.7mmol)の溶液をRTで攪拌した。6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルアミン(2.30g、10.6mmol)を加え、次にEDCI(4.06g、21.2mmol)を加えた。透明な橙色から褐色の溶液をRTで14時間攪拌した。この溶液をHO(120mL)で希釈し、EtOAc(200mL)、HO(100mL)およびブライン(100mL)を含有する分液漏斗内へ注入した。混合物を振とうし、層を分離した。水層をEtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、減少した容量へ濃縮し、次に1:1のEtO/ヘキサン(500mL)の攪拌溶液へ滴下法で加えた。生成した沈降物を濾過し、1:1のEtO/ヘキサンで洗浄した。濾液を減少した容量へ濃縮し、沈降物の第2収穫物を収集した。固体生成物を2時間にわたり高真空下に置くと浅黄色〜浅褐色固体として3(S)−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.36g)が生成した。H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 11.30 (s, 1); 10.13 (s, 1); 9.06 (s, 1); 8.40 - 8.38 (m, 1); 8.19 - 8.16 (m, 2); 7.98 (s, 1); 4.67 - 4.47 (m, 2); 3.96 - 3.60 (m, 2); 3.64 - 3.39 (m, 3); 1.42 (s, 9).NHOAc標準条件。DAD R=2.31分間。M+H = 431。
(中間体35:2(R)−[3(S)−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−モルホリン−4−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル)
CHCl(6mL)中の3(S)−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.00g、2.32mmol)の溶液をRTで攪拌した。トリフルオロ酢酸(6mL)を加え、この溶液をRTで45分間攪拌し、次に残留物まで濃縮した。残留物をもう1回CHClから濃縮すると黄褐色の固体が得られたので、これをアルゴン下でTHF(13mL)中へ溶解した。完全な溶解を確実にするために穏やかな加温を時々必要とした。THF(2mL)中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−D−プロリナル(693mg、3.48mmol)の溶液を加え、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(738mg、3.48mmol)を加えた。この溶液をRTで30分間攪拌し、次に1N NaOH(30mL)水溶液を添加してクエンチした。この混合液を、EtOAc(100mL)、HO(100mL)、およびブライン(100mL)を含有する分液漏斗内へ注入した。混合物を振とうし、層を分離した。水層をEtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮すると淡褐色固体が得られた。カラムクロマトグラフィー(2%〜4% MeOH/CHCl)により2(R)−[3(S)−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−モルホリン−4−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルが白色固体(915mg)として得られた。H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 11.30 (s, 1); 9.88 (s, 1); 9.04 (s, 1); 8.39 - 8.37 (m, 1); 8.20 - 8.15 (m, 2); 7.95 (s, 1); 3.99 - 3.82 (m, 3); 3.69 - 3.63 (m, 2); 3.44 - 3.32 (m, 1); 3.27 - 3.11 (m, 3); 2.92 - 2.80 (m, 1); 2.44 - 2.32 (m, 1); 1.99 - 1.67 (m, 5); 1.33 (s, 9).HCOOH標準条件。DAD R=1.39分間。M+H = 514.キラルHPLC。
サンプルのエナンチオ純度をチェックした。サンプルは、≧97% ee.であった。Chiralpak ADカラム。15%(v/v) EtOH/0.1% EtNHを含有するヘキサン。
(実施例20:4−ピロリジン−2(R)−イルメチル−モルホリン−3(S)−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド、HCl塩)
MEOH(16mL)中の2(R)−[3(S)−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−モルホリン−4−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(850mg、1.65mmol)の溶液に濃HCl(13mL)水溶液を加えた。この溶液をRTで30〜45分間攪拌すると、その間に微細な黄色沈降物が生成された。この反応混合液を濃縮すると、浅黄色固体(755mg)として4−ピロリジン−2(R)−イルメチル−モルホリン−3(S)−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド、HCl塩が得られた。H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 13.30 (s, 1); 11.56 (br s, 1); 9.63 (br s, 1); 9.46 (s, 1); 8.87 - 8.85 (m, 1); 8.66 - 8.57 (m, 2); 8.25 (s, 1); 4.38 - 4.26 (m, 1); 4.24 - 4.08 (m, 1); 4.04 - 3.86 (m, 2); 3.86 - 3.68 (m, 2); 3.57 - 3.39 (m, 1); 3.39 - 3.02 (m, 4); 2.99 - 2.76 (m, 1); 2.10 - 1.84 (m, 3); 1.75 - 1.56 (m, 1).HCOOH標準条件。DAD R=0.81分間。M+H = 414。
(中間体36:cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸(6−クロロ−9H−カルボリン−8−イル)−アミド)
ピリジン(10mL)中のcis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸(550mg、2.4mmol)の溶液をRTで攪拌した。6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルアミン(436mg、2.0mmol)を加え、次にEDCI(615mg、3.2mmol)を加え、橙色の溶液をRTで1.5時間攪拌した。この溶液をHO(20mL)で希釈し、HO(50mL)およびEtOAc(100mL)を含有する分液漏斗内へ注入した。混合物を振とうし、層を分離した。EtOAc(100mL)を用いて水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、橙色の油性固体へ濃縮し、これを引き続いてEtO(20mL)中の5% MeOHを用いて粉砕し、濾過によって捕捉すると淡黄色固体としてcis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸(6−クロロ−9H−カルボリン−8−イル)アミドが得られた(740mg)。H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 11.17 (s, 1); 9.89 (s, 1); 9.04 (s, 1); 8.36 (d, 1); 8.18 - 8.08 (m, 2); 7.95 (s, 1); 6.92 (d, 1); 4.32 - 4.22 (m, 1); 3.16 - 3.09 (m, 1); 2.13 - 2.01 (m, 1); 1.96 - 1.75 (m, 3); 1.74 - 1.59 (m, 1); 1.58 - 1.42 (m, 1); 1.07 (s, 9).NHOAc標準条件。DAD R=2.52分間。M+H = 429。
(実施例21:cis−2−アミノ−シクロペンタンカルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
トリフルオロ酢酸(5mL)中の2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド(736mg、1.72mmol)をRTで20分間攪拌し、次に橙色の油状物へ濃縮した。この油状物をMeOH(5mL)中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)を用いて中和した。生じた混合液をさらにHO(25mL)およびEtOAc(100mL)を用いて希釈した。水層を取り出し、EtOAc(100mL)を用いて抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮すると黄色固体が得られた(507mg)。これらの固体をMeOH(5mL)中に溶解させ、ジオキサン中のHCl(4M、1.5mL)の溶液を加えた。鮮黄色溶液を30分間攪拌し、次に濃縮すると黄色粉末(600mg)としてcis−2−アミノ−シクロペンタンカルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミドが得られた。H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 9.29 (s, 1); 8.75 (d, 1); 8.53 (d, 1); 8.37 (s, 1); 8.02 (s, 1); 4.05 - 3.95 (m, 1); 3.42 - 3.34 (m, 1); 2.46 - 1.80 (m, 6).NHOAc標準条件。DAD R=1.65分間。M+H = 329。
(実施例22:4−(2−アミノ−エチル)−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド、HCl塩)
方法Cにしたがって、2−アミノアセトアルデヒドを用いて還元によりアルキル化したラセミ性モルホリン−3−カルボン酸を用いた。H−NMR (300 MHz, MeOH−d4): δ 9.37 (s, 1); 8.76 (d, 1); 8.55 (d, 1); 8.44 (d, 1); 8.06 (d, 1); 4.68 - 4.55 (m, 2); 4.17 - 3.99 (m, 3); 3.84 - 3.73 (m, 2); 3.57 - 3.39 (m, 4).NHOAc標準条件。DAD R=1.69分間。M+H = 374。
(実施例23:4−(2(S)−アミノ−プロピル)−モルホリン−3(S)−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド、HCl塩(初回溶出ジアステレオマー))
方法Cにしたがって、適切なアラニンアルデヒドを用いて還元によりアルキル化したラセミ性モルホリン−3−カルボン酸を用いた。脱保護工程の前にカラムクロマトグラフィーによってジアステレオマーを分離した。H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 9.32 (s, 1); 8.76 (d); 8.55 (d, 1); 8.41 (s, 1); 8.08 (s, 1); 4.38 (d, 1); 4.32 - 4.21 (m, 1); 4.16 - 4.09 (m, 1); 4.04 - 3.95 (m, 2); 3.79 - 3.57 (m, 2); 3.47 - 3.40 (m, 1); 3.22 - 3.05 (m, 2); 1.44 (d, 3).NHOAc標準条件。DAD R=1.38分間。M+H = 388。
(実施例24:4−(2(S)−アミノ−プロピル)−モルホリン−3(R)−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド、HCl塩(第2溶出ジアステレオマー))
方法Cにしたがって、適切なアラニンアルデヒドを用いて還元によりアルキル化したラセミ性モルホリン−3−カルボン酸を用いた。脱保護工程の前にカラムクロマトグラフィーによってジアステレオマーを分離した。H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 9.34 (s, 1); 8.77 (d, 1); 8.55 (d, 1); 8.42 (s, 1); 8.06 (s, 1); 4.42 (d, 1); 4.30 - 4.12 (m, 1); 4.07 - 3.92 (m, 3); 3.89 - 3.74 (m, 1); 3.65 - 3.49 (m, 1); 3.25 - 2.90 (m, 3); 1.36 (d, 3).NHOAc標準条件。DAD R=1.57分間。M+H = 388。
(実施例25:2−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
ピリジン(10mL)中のcis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸(255mg、1.05mmol)の溶液をRTで攪拌した。6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルアミン(218mg、1.00mmol)を加え、次にEDCI(315mg、1.64mmol)を加え、わずかに濁った浅橙色の溶液をRTで16時間攪拌した。この溶液をHO(20mL)で希釈し、HO(50mL)およびEtOAc(50mL)を含有する分液漏斗内へ注入した。混合物を振とうし、層を分離した。水層をEtOAc(50mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮すると黄色の油状物が得られたので、これを高真空下に4時間置いた。生じた黄褐色のガラスを室温でCHCl(10mL)中でスラリー化させた。トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、スラリーを直ちに溶解させると透明な橙色の溶液が生成された。この溶液をRTで45分間攪拌し、次に濃縮すると褐色残留物が生じた。残留物をトルエン(3×10mL)から共沸させ、黄色固体が得られた。希NaCO水溶液は、少量の10% NaCO水溶液を水溶液のpHが10に達するまでHO(50mL)に加えることによって調製した。黄色固体を最少量のMeOH中に溶解し、攪拌しながら水溶液へ滴下法で添加した。生成した沈降物を濾過し、HOで洗浄し、高真空下に置くと浅黄色固体(147mg)として2−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミドが得られた。H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 9.00 (s, 1); 8.37 - 8.34 (m, 1); 8.16 - 8.13 (m, 2); 7.83 (m, 1); 5.66 - 5.00 (br s, 2); 3.42 - 3.40 (m, 1); 2.70 - 2.62 (m, 1); 2.02 - 1.90 (m, 1); 1.70 - 1.54 (m, 5); 1.42 - 1.29 (m, 2).NHOAc標準条件。DAD R=1.46分間。M+H = 343。
(実施例26:4−(2(R)−アミノ−プロピル)−モルホリン−3(S)−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド、HCl塩)
方法Cにしたがって、適切なアラニンアルデヒドを用いて還元によりアルキル化したラセミ性モルホリン−3−カルボン酸を用いた。脱保護工程の前にカラムクロマトグラフィーによってジアステレオマーを分離した。H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 9.35 (s, 1); 8.77 (m, 1); 8.55 (m, 1); 8.43 (s, 1); 8.01 (s, 1); 4.45 (d, 1); 4.26 (m, 1); 4.09−3.91 (m, 3); 3.79 (m, 1); 3.63 (m, 1); 3.28−2.99 (m, 3); 1.37 (d, 3).NHOAc標準条件。DAD R=1.39分間。M+H = 388。
(実施例27:4−(2(R)−アミノ−3−フェニル−プロピル)−モルホリン−3(S)−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド、HCl塩)
方法Cにしたがって、適切なアラニンアルデヒドを用いて還元によりアルキル化したラセミ性モルホリン−3−カルボン酸を用いた。脱保護工程の前にカラムクロマトグラフィーによってジアステレオマーを分離した。H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 9.34 (s, 1); 8.77 (d, 1); 8.55 (d, 1); 8.42 (s, 1); 8.04 (s, 1); 7.44 - 7.23 (m, 5); 4.39 (d, 1); 4.65 - 4.07 (m, 1); 4.40 - 3.82 (m, 4); 3.50 - 3.25 (m, 1); 3.30 - 3.14 (m, 1); 3.11 - 2.88 (m, 3); 2.85 - 2.69 (m, 1).NHOAc標準条件。DAD R=1.90分間。M+H = 464。
(方法D:クロマトグラフィー条件)
LCMS
カラムのタイプ:Phenomenex Luna C18(2)カラム、5μm、サイズ50×4.6mm
ランタイム:5.00分間のラン
NHOAc条件:
溶媒A:
10mM NHOAc
99% H
1% MeCN
溶媒B:
10mM NHOAc
5% H2O
95% MeCN
標準勾配:
初期条件−95% A、5% B
3.5分の勾配 5%〜100% B
3.5〜4.3分にわたり100% Bで維持する
4.3〜5分 初期条件
極性勾配:
初期条件−70% A、30% B
3.5分の勾配 70%〜100% B
3.5〜4.3分にわたり100% Bで維持する
4.3〜5分 初期条件
非極性勾配:
初期条件−100% A
3.5分の勾配 0%〜50% B
3.5〜4.3分にわたり100% Bで維持する
4.3〜5分 初期条件
HCOOH条件:
溶媒C:
0.1% HCOOH
99% H
1% MeCN
溶媒D:
0.1% HCOOH
5% H
95% MeCN
標準勾配:
初期条件−95% C、5% D
3.5分の勾配 5%〜100% D
3.5〜4.3分にわたり100% Dで維持する
4.3〜5分 初期条件
極性勾配:
初期条件−70% C、30% D
3.5分の勾配 70%〜100% D
3.5〜4.3分にわたり100% Dで維持する
4.3〜5分 初期条件
非極性勾配:
初期条件−100% C
3.5分の勾配 0%〜50% D
3.5〜4.3分にわたり100% Dで維持する
4.3〜5分 初期条件
(中間体37:6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、HCl塩)
5−クロロトリプトアミン塩酸塩(5g、20mmol、1当量)を40mLの3M NaOAc緩衝液(pH=4.8)および40mLの水に溶解させた。グリオキサル酸(1.84g、20mmol、1当量)を1回で加え、溶液をRTで一晩攪拌した。生じた高粘度のスラリーを濾過し、薄緑色の固体を100mLの6N HCl中に懸濁させ、濃HCl(15分毎に2mL)を間欠的に添加して1時間にわたり還流冷却器下で125℃へ加熱した。RTへ冷却した後、4.38g(90%)の6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、HCl塩を濾過によって青灰色の固体として単離した。H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 11.33 (br, 2H), 9.62 (br, 2H), 7.53 (d, 1), 7.39 (d, 1), 7.09 (dd, 1), 4.33 (br, 2H), 2.92 (t, 2).ギ酸標準条件。DAD RT=1.56分間。M+H = 207。
(中間体38:(6−クロロ−1,3,4,9−テトラヒドロ−β−カルボリン−2−イル)−フェニル−メタノン)
6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、HCl塩(10.2g、42mmol、1当量)をN下で100mLの乾燥ピリジン中に懸濁させ、氷水浴中で0℃へ冷却した。塩化ベンゾイル(7.3mL、63mmol、1.5当量)を低温溶液へ滴下法で加え、その後に氷浴から反応液を取り除いて室温で一晩攪拌し続けた。反応は、固体で詰まるまで水を加えることによってクエンチした。それらの固体を濾過によって捕捉し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水に再懸濁させ、超音波処理し、再濾過すると結晶の橙色固体として1.27g(94%)の(6−クロロ−1,3,4,9−テトラヒドロ−β−カルボリン−2−イル)−フェニル−メタノンが得られた。H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 10.65 − 10.59 (br, 1H), 7.0 − 7.5 (m, 9H), 4.60 − 4.83 (br, 2H), 3.62 − 3.99 (br, 2H), 2.75 (br., 2H).ギ酸標準条件。DAD RT=2.68分間。M+H = 311。
(中間体39:2−ベンゾイル−6−クロロ−1,2,3,9−テトラヒドロ−β−カルボリン−4−オン)
(6−クロロ−1,3,4,9−テトラヒドロ−β−カルボリン−2−イル)−フェニル−メタノン(1.76g、5.66mmol、1当量)およびDDQ(2.31g、10.2mmol、1.8当量)を固体として混合し、−78℃に冷却した。15mLの9:1 THF/HO溶液を−78℃に冷却し、生じたスラリーを冷却した固体へ添加し、さらに15mLのTHFを添加した(さらに−78℃に冷却した)。藍色の溶液を−78℃で2時間攪拌し、次に室温へ徐々に加温し、さらに2時間攪拌した。1N NaOHを添加してこの反応をクエンチし、3×150mLのEtOAcを用いて抽出した。合わせた有機層を2×100mLの1N HCl、1×100mLのブラインを用いて洗浄し、MgSOに通して乾燥し、濾過して濃縮すると、油性橙色固体として1.38g(75%)の2−ベンゾイル−6−クロロ−1,2,3,9−テトラヒドロ−β−カルボリン−4−オンが得られた。H−NMR(300 MHz, DMSO−d6):δ12.11−12.48(br,1H),7.29−7.88(m,8H),4.93−5.18(br,2H),4.60−4.46(br,2H)。正確な質量:324.07。ギ酸標準条件。DAD RT=2.15分間。M+H=325。
(中間体40:4−アミノ−6−クロロ−β−カルボリン)
粗2−ベンゾイル−6−クロロ−1,2,3,9−テトラヒドロ−β−カルボリン−4−オン(4g)を30mLの無水ヒドラジン中に溶解させ、N大気下で還流させながら6時間攪拌し(130℃の油浴)、その後にこの反応混合液を室温へ冷却するに任せ、一晩放置した。沈降した黄色固体を濾過によって除去し、水で洗浄すると2×5mL、785mg(30%)の4−アミノ−6−クロロ−β−カルボリンがオフホワイトの固体として得られた。それ以上沈降が発生しなくなるまで、追加の水を結合濾液へ加えた。これらの固体をさらに濾過によって取り除くと、黄色固体として1.056g(39%)の4−アミノ−6−クロロ−β−カルボリンが得られた(総収率69%)。H−NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ11.48(s,1H),8.44(s,1H),8.13(s,1H),7.77(s,1H),7.42−7.52(m,2H),5.86(s,2H)。ギ酸標準条件。DAD RT=1.68分間。M+H=218。
(中間体41:N−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−4−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド)
4−アミノ−6−クロロ−β−カルボリン(1.05g、4.82mmol、1当量)を4mLの無水ピリジンおよび20mLのTHF中に溶解させ、N大気下で0℃へ冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(3.4mL、24mmol、5当量)を冷却した溶液へ滴下法で加えた。完全に添加したら、反応液を氷浴から取り出し、室温で約1.5時間攪拌した。反応は水(10mL)を緩徐に添加することによってクエンチし、2×150mLのEtOAcを用いて抽出し、2×100mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液、1×100mLのブラインを用いて洗浄し、MgSOに通して乾燥し、濾過し、橙色の固体へ濃縮した。これらの固体は10〜15mLのEtOによって粉砕し、濾過によって捕捉すると黄色固体として1.23g(81%)のN−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−4−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドが得られた。H−NMR(300 MHz, DMSO−d6):δ12.11(s,1H),11.89(s,1H),8.92(s,1H),8.33(s,1H),7.82(s,1H),7.60−7.70(m,2H)。ギ酸標準条件。DAD RT=2.12分間。M+H=314。
(中間体42:N−(6−クロロ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン−4−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド)
N−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−4−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(125mg、0.4mmol、1当量)を2mLのTFA中に溶解し、NaNO(541mg、7.84mmol、2当量)を1回で添加した。溶液を室温で4時間攪拌した。回転蒸発器によって揮発性物質を除去し、生じた油性橙色固体を水に懸濁させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて中和し、濾過すると132mg(92%)のN−(6−クロロ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン−4−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドが得られた。H−NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ12.87(s,1H),12.03(s,1H),9.11(s,1H),8.56(s,1H),8.53(s,1H),8.26(s,1H)。ギ酸標準条件。DAD RT=2.27分間。M+H=359。
(中間体43:N−(8−アミノ−6−クロロ−9H−β−カルボリン−4−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド)
粗N−(6−クロロ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン−4−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(130mg、0.36mmol)を7mLのMeOH中に溶解し、反応容器をNで3回、真空パージした。白金(20mg、活性炭上で20重量%)を急速に加え、反応容器を再びNで3回、真空パージし、次にHでさらに3回真空パージした。この反応液を1atmのH大気下で一晩攪拌し続けた。完了後、反応容器をHでパージし、セライトに通して濾過した。セライトは濾液が透明になるまで、メタノールを用いて数回洗浄した。結合した濾液を濃縮すると、黄色固体(112mg、95%)としてN−(8−アミノ−6−クロロ−9H−β−カルボリン−4−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドが得られた。H−NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ11.83(s,1H),8.98(s,1H),8.30(s,1H),7.10(s,1H),6.82(s,1H),5.87(br,2H)。ギ酸標準条件。DAD RT=1.95分間。M+H=329。
(中間体44:N−[6−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−9H−β−カルボリン−8−イル]−2−メチル−ニコチンアミド)
N−(8−アミノ−6−クロロ−9H−β−カルボリン−4−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(90mg、0.274mmol、1当量)および2−メチルニコチン酸(45mg、0.329mmol、1.2当量)をN大気下で1.5mLの無水ピリジン中に溶解した。EDCI(84mg、0.438mmol、1.6当量)を1回で加え、反応混合液を室温で2時間攪拌した。反応液を水でクエンチし、生じた暗色固体を濾過によって捕捉した。これらの固体を3:1のメタノール−DMSO溶液中で粉砕すると、淡黄色固体としてN−[6−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−9H−β−カルボリン−8−イル]−2−メチル−ニコチンアミド(41mg、3%)が得られた。H−NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ11.94(br,1H),11.78(s,1H),10.61(s,1),9.00(s,1),8.64(d,1),8.38(s,1H),8.13(d,1),8.01(s,1H),7.73(s,1H),7.45(m,1H),2.68(s,3H)。ギ酸標準条件。DAD RT=1.98分間。M+H=448。
(中間体45:N−[6−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−9H−β−カルボリン−8−イル]−ニコチンアミド)
N−(8−アミノ−6−クロロ−9H−β−カルボリン−4−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(90mg、0.274mmol、1当量)および2−メチルニコチン酸(40mg、0.329mmol、1.2当量)をN大気下で1.5mLの無水ピリジン中に溶解した。EDCI(84mg、0.438mmol、1.6当量)を1回で加え、反応混合液を室温で2時間攪拌した。反応液をクエンチし、上述したプロトコールにしたがって処置すると38mg(32%)のN−[6−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−9H−β−カルボリン−8−イル]−ニコチンアミドが得られた。H−NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ11.89(br,1H),10.73(s,1),9.28(s,1),8.97(s,1),8.84(d,1),8.43(d,1),8.37(s,1),7.85(s,1),7.76(s,1),7.67(m,1)。ギ酸標準条件。DAD RT=1.94分間。M+H=434。
(実施例28:N−(4−アミノ−6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−2−メチル−ニコチンアミド)
N−[6−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−9H−β−カルボリン−8−イル]−ニコチンアミド(41mg、0.092mmol、1当量)を5mLのMeOH中に懸濁させ、それに2mLのKCO水溶液(127mg、0.92mmol、10当量)を加えた。生じた透明溶液を60℃で16時間加熱し、その後に室温へ冷却するに任せた。追加の水を加えると微細な固体が生成されるのでこれを濾過によって捕捉し、EtO中の10mLの5% MeOHを用いて1回洗浄し、高真空下で乾燥すると粉末状黄色固体として18mgのN−(4−アミノ−6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−2−メチル−ニコチンアミドが得られた(収率56%)。H−NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ11.18(s,1H),10.41(s,1H),8.62(d,J=3.6,1H),),8.32(s,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J=7.5,1H),7.91(s,1H),7.79(s,1H),7.43(m,1H),5.91(br,2H),2.66(s,3H)。ギ酸標準条件。DAD RT=1.63分間。M+H=352。
(実施例29:N−(4−アミノ−6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−ニコチンアミド)
N−[6−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−9H−β−カルボリン−8−イル]−ニコチンアミド(38mg、0.088mmol、1当量)を5mLのMeOH中に懸濁させ、それに2mLのKCO水溶液(121mg、0.92mmol、10当量)を加えた。生じた透明な溶液を60℃で11時間にわたり加熱した。室温へ冷却した後、微細な固体が沈降したのでこれを濾過によって捕捉し、10mLの水で洗浄すると2.78mg(10%)のN−(4−アミノ−6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−ニコチンアミドが得られた。H−NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ11.32(s,1H),10.56(s,1H),9.26(s,1H),8.82(d,1),8.42(d,1),8.36(s,1H),8.18(s,1H),7.79(s,1H),7.70(s,1H),7.64(m,1H),5.91(br,2H)。ギ酸標準条件。DAD RT=1.55分間。M+H=338。
(中間体46:3−シアノメチル−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル)
DMF(160mL)中の3−インドールアセトニトリル(10g、64mmol)の溶液を室温で攪拌した。KCO(13.3g、96mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(15.35g、70mmol)をそれに加え、反応混合液を室温で12時間攪拌した。HO(100mL)を反応混合液に加え、生じた沈降物を濾過によって捕捉した。固体を高温メタノール(20mL)中に溶解し、溶液を緩徐に冷却するに任せ、生成した明るい橙色の固体を濾過によって単離すると3−シアノメチル−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルが得られた(9.2g)。H−NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ8.08(d,1);7.70−7.66(m,2);7.42−7.29(m,2);4.12(s,2);1.63(3,9)。NHOAc標準条件。DAD R=3.31分間。M+H=257。
(中間体47:3−(シアノ−メチル−メチル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル)
THF(40mL)中の3−シアノメチル−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.15g、8.39mmol)の攪拌溶液をアルゴン大気下で−78℃に冷却した。ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(THF中で1M、10mL、10mmol)をそれに加え、低温溶液を30分間攪拌した。それにインドメタン(627μL、10mmol)を加え、その間に0℃へ徐々に加温しながら反応混合液を1.5時間攪拌した。それにHO(100mL)を加え、溶液を室温に加温し、EtOAc(250mL)を用いて希釈した。水層を取り出し、EtOAc(250mL)を用いて抽出した。HCl水溶液(1N、3×50mL)、次にブラインを用いて合わせた有機層を洗浄し、MgSOに通して乾燥、濾過し、橙色の油へ濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)によって精製すると、3−(シアノ−メチル−メチル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.8g)が得られた。H−NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ8.09(d,1);7.73(d,1);7.69(s,1);7.74−7.29(m,2);4.56(q,1);1.66(d,J=7.2,3);1.63(s,9)。
(中間体48:3−(2−アミノ−1−メチル−メチル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル)
メタノール(15mL)中の3−(シアノ−メチル−メチル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(850mg、3.14mol)の溶液を室温で攪拌した。ラネーニッケル触媒(HO中で50重量(g)%懸濁液、1mL)をそれに加え、反応容器にキャップをし、アルゴンを用いて3回真空パージし、同様に水素を用いて真空パージした。この混合液を1atmの水素大気下で22時間攪拌し、アルゴンを用いて真空パージし、セライトに通して濾過した。濾液を油(670mg)へ濃縮し、LCMSによって主として所望の化合物3−(2−アミノ−1−メチル−メチル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから構成されることが決定された。NHOAc標準条件。DAD R=1.78分間。M+H=275。
(中間体49:4−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−1−カルボン酸)
粗3−(2−アミノ−1−メチル−メチル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(670mg、約2.44mmol)をトリフルオロ酢酸(2mL)中に溶解し、室温で30分間攪拌し、減圧下で油性固体へ濃縮した。生じた油を3MのNaOAc:AcOH緩衝液溶液(pH=4.8、12mL)およびHO(6mL)中に室温で溶解した。それにグリオキサル酸(225mg、2.44mmol)を加え、反応混合液を室温で4時間攪拌し、次に乾燥するまで濃縮した。生じた固体をLCMSによって主として所望の化合物4−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−1−カルボン酸であると決定し、引き続いてそれ以上精製せずに使用した。NHOAc標準条件。DAD R=1.24分間。M+H=231。
(中間体50:4−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン)
粗4−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−1−カルボン酸(約2.44mmol)をHO(5mL)およびHCl(12N、5mL)中に懸濁させ、懸濁液を120℃で1時間加熱し、次に室温へ冷却させた。濃橙褐色の固体を濾過によって除去し、次にメタノール(5mL)中に溶解させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)をそれに加えると、粘性の黄色スラリーが生成した。この反応混合液を濾過すると、LCMSによって主として4−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン(386mg)から構成されると決定された黄色固体が生成した。NHOAc標準条件。DAD R=1.23分間。M+H=187。
(中間体51:4−メチル−9H−β−カルボリン)
4−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ1H−β−カルボリン(214mg、1.17mmol)をキシレン(10mL)中に懸濁させた。Pd(炭素上で10重量%、21mg)触媒をそれに加え、反応混合液を160℃で24時間攪拌し、次に室温へ冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して乾燥させると、4−メチル−9H−β−カルボリン(210mg)が得られた。H−NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ 11.73(br s,1);8.78(br s,1);8.19(d,1);8.13(s,1);7.62(br s,1);7.53(t,1);7.25(t,1);2.78(s,3)。NHOAc標準条件。DAD R=2.24分間。M+H=183。
(中間体52:6−クロロ−4−メチル−9H−β−カルボリン)
4−メチル−9H−β−カルボリン(97mg、0.532mmol)をHCl(1N、4mL)中に溶解させ、室温で攪拌した。NCS(85mg、0.637mmol)をそれに加え、反応混合液を5時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)をそれに加え、反応混合液をEtOAc(100mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOに通して乾燥し、濾過し、濃縮すると油として6−クロロ−4−メチル−9H−β−カルボリンが得られた(108mg)。H−NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ8.67(s,1);8.19 (s,1);8.11(s, 1);7.57−7.54(m,2);2.82(s,3)。NHOAc標準条件。DAD R=2.48分間。M+H=217。
(中間体53:6−クロロ−4−メチル−8−ニトロ−9H−β−カルボリン)
トリフルオロ酢酸(10mL)中の6−クロロ−4−メチル−9H−β−カルボリン(100mg、0.462mmol)の溶液を室温で攪拌した。NaNO(106mg、1.25mmol)をそれに加え、反応混合液を30分間攪拌し、次に濃縮して橙色の残留物を得た。この残留物をMeOH(5mL)中に溶解して飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)を添加して中和すると黄色固体が生成されるので、これを濾過によって捕捉し、HO(10mL)およびEtO(2×10mL)を用いて洗浄すると、6−クロロ−4−メチル−8−ニトロ−9H−β−カルボリン(82mg)が得られた。H−NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ8.90(s,1);8.65(s,1);8.55(s,1);8.29(s,1);2.89(s,3)。NHOAc標準条件。DAD R=3.00分間。M+H=262。
(中間体54:6−クロロ−4−メチル−9H−β−カルボリン−8−イルアミン)
MeOH(10mL)中の6−クロロ−4−メチル−8−ニトロ−9H−β−カルボリン(80mg、0.31mmol)の溶液を室温で攪拌した。白金触媒(炭素上で10重量%、24mg)をそれに加え、反応容器にキャップをし、アルゴンを用いて3回真空パージし、同様に水素を用いて同様に真空パージした。反応混合液を1atmの水素大気下で1.5時間攪拌し、アルゴンを用いて真空パージし、DCM(10mL)を用いて希釈し、0.2μMシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を濃縮すると、淡褐色の油として6−クロロ−4−メチル−9H−β−カルボリン−8−イルアミン(67mg)が得られた。H−NMR (300 MHz,DMSO−d6):δ9.04(s,1);8.29(s,1);7.74(d,1);7.10(d,1);2.98(s,3)。NHOAc標準条件。DAD R=1.89分間。M+H=231。
(実施例30:N−(6−クロロ−4−メチル−9H−β−カルボリン−8−イル)−ニコチンアミド)
ピリジン(4mL)中の6−クロロ−4−メチル−9H−β−カルボリン−8−イルアミン(43mg、0.19mmol)の溶液をアルゴン大気下の室温で攪拌した。ニコチノイルクロリド塩酸塩(40mg、0.22mmol)をそれに加え、反応混合液を12時間攪拌した。この溶液をHO(5mL)で希釈し、HO(5mL)およびEtOAc(25mL)を含有する分液漏斗内へ注入した。反応混合液を振とうし、層を分離した。EtOAc(2×25mL)を用いて水層を抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(15mL)、次にブラインで洗浄し、MgSOの上方に通して乾燥し、濾過し、濃縮すると橙色の粘性油としてN−(6−クロロ−4−メチル−9H−β−カルボリン−8−イル)−ニコチンアミド(5.2mg)が得られた。H−NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ11.67(s,1);10.70(s,1);9.27(s,1);8.83(s,2);8.45(s,1);8.20−8.12(m,2);7.83(s,1);7.66(s,1);2.80(s,3)。NHOAc標準条件。DAD R=1.92分間。M+H=337。
(中間体55:1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−3,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル)
チオモルホリン−3,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル(120mg、0.485mmol)をEtO(8mL)中に溶解した。この溶液にmCPBA(172mg、0.994mmol)、その後に第2部分のmCPBA(84mg、0.485mmol)を加えた。生成した沈降物を濾過し、EtOを用いて洗浄し、乾燥させると1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−3,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステルが得られた(74mg)。
(実施例31:1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
ピリジン(2mL)中の6−クロロ−7−フルオロ−9H−β−カルボリン−8−イルアミン(43mg、0.198mmol)、1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−3,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル(72mg、0.257mmol)、およびEDCI(76mg、0.396mmol)のスラリーを70℃へ加熱した。1時間後、減圧下で溶媒を除去し、生じた濃色油をMeOH(1mL)中に溶解させた。MeOH溶液をNaHCO水溶液の攪拌溶液へ滴下法で加えると、黄色沈降物が生成された。固体を濾過し、乾燥し、EtO中の2M HCl中へ溶解させた。一晩攪拌した後、生じた黄色固体を濾過し、乾燥させると黄色固体である1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミドの二塩酸塩が得られた(78mg)。H−NMR(300 MHz,MeOH−d4):δ 9.26(s,1);8.74(d,1);8.54(d,1);8.37(d,1);7.94(d,1);5.01(dd,1);4.15−3.75(m,4);3.64−3.58(m,2)。NHOAc標準条件。DAD R=1.57分間。M+H=379。
(中間体56:6,6−ジメチル−モルホリン−3,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル)
ジオキサン(58mL)中の6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(5.56g、34.9mmol)の懸濁液に炭酸カリウム水溶液(1M、58mL)を加えた。生じた無色透明溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート(9.14g、41.9mmol)を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌した。この反応混合液を水(200mL)で希釈し、この溶液のpHは約7であると確証された。この反応混合液を分液漏斗内へ注入し、EtO(2×100mL)を用いて抽出して過剰なジ−tert−ブチルジカーボネートが除去された。pH3に到達するまで、攪拌しながら6NのHCl水溶液を添加して水層を酸性化した。この混合液をEtO(2×200mL)を用いて迅速に抽出し、有機層を結合し、硫酸マグネシウムに通して乾燥し、濾過し、そして濃縮すると無色透明油が産生した。油をEtO(50mL)中に溶解させ、ヘキサン(150mL)を用いて粉砕化し、そして濃縮すると白色固体が産生した。固体生成物を数時間にわたり高真空ポンプ上に配置し、その後に8.85gの6,6−ジメチル−モルホリン−3,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステルが得られた(収率97%)。H−NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ12.95(s,1);4.35(“dd”,1);3.98−3.83(m,2);3.48(“dd”,1);2.81(“dd”,1);1.39(“dd”,9);1.15(s,3);1.08(“dd”,3)。NHOAc標準条件。DAD R=0.98分間。M−H=258。
(中間体57:(S)−5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−カルボン酸アミドtert−ブチルエステル)
所望の化合物は、方法Cにしたがって6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルアミンおよび6,6−ジメチル−モルホリン−3,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステルから収率87%で調製した。H−NMR(DMSO−d6,300MHz)δ 11.33(s,1);10.14(s,1);9.05(s,1);8.38(d,1);8.21(d,1);8.16(d,1);7.94(s,1);4.70−4.56(m,1);4.25−4.14(m,1);4.07(dd,1);3.64−3.56(m,1);3.30−3.14(m,1);1.41(“dd”,9);1.21(s,3);1.15(s,3)。NHOAc標準条件。DAD R=1.84分間。M+H=459.キラルHPLC:≧95% ee。Chiralpak ADカラム。15%(v/v)EtOH/0.1%のEtNHを含有するヘキサン。
(中間体58:[(S)−4−((S)−2−アミノ−プロピル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミドトリフルオロ酢酸塩)
所望の化合物は中間体35のためと同一方法を用いて(S)−5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して還元アルキル化工程においてBoc−アラニナルを用いて収率60%で調製した。H−NMR(300 MHz,DO):δ1.16(d,3H),1.25(s,3H),1.28(s,3H),2.41(d,1H),2.59(dd,1H),2.89(dd,1H),2.95(d,1H),3.35−3.50(m,2H),3.95−4.15(m,2H),7.59(d,1H),7.97(d,1H),8.11(d,1H),8.30(d,1H),8.40(d,1H),8.94(s,1H)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.57分間。
MS(M+H):416.2。
方法E:[(S)−4−((S)−2−アミノ−プロピル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミドトリフルオロ酢酸塩を用いた結合方法、結合すべき[(S)−4−((S)−2−アミノ−プロピル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミドトリフルオロ酢酸(1.0mmol)、TBTU(1.2mmol)、酸(1.25mmol)およびEtN(4〜6mmol、塩基性pH)をアセトニトリル(10mL)中に取り入れた。この生じた混合液を周囲温度で4〜15時間攪拌した。反応混合液を次にEtOAcおよび10% NaCO水溶液中に分配した。分離した水相はEtOAcを用いてさらに抽出した。結合抽出物を10% NaCO水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、NaSOに通して乾燥し、完全に濃縮した。残留物をシリカ(2〜7% MeOH/CHCl)上で精製すると対応する生成物が得られた。
(実施例39:6,6−ジメチル−4−[2−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−プロピル]−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド:)
4−(2−アミノ−プロピル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド(3 CFCOOH塩)(1.5g)を5当量のトリエチルアミンと一緒にジクロロメタン(80mL)中に懸濁させた。トリフルオロ酢酸無水物(56μL、2当量)を加え、混合液を室温で1時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。生成物をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(5% メタノール/ジクロロメタン、生成物R 0.3)によって精製すると1gが得られた。H−NMR(300 MHz,7.3 ppmでのCDClピークに関して)δ10(s,1H),9.7(d,1H),8.7(s,1H),8.6(s,1H),8.2(d,1H),7.6(s,2H),6.6(s,1H),4.3(m,1H),3.9(m,1H),3.8(t,1H),3.2(m,1H),2.7−2.9(m,2H),2.5(m,1H),2.2(d,1H),1.4(d,3H),1.3(s,3H),1.2(s,3H)。LCMS(酢酸アンモニウム標準物質法)保持時間:1.84分間。(M=512;M=510)。
(実施例40:4−((S)−2−アセチルアミノ−プロピル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−(S)−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物は先行実施例にしたがって4−(2−アミノ−プロピル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド(3 CFCOOH塩)および酢酸無水物から調製した。H−NMR(300MHz,メチル−d アルコール−d):δ1.15(d,3H),1.23(s,3H),1.39(s,3H),1.98(s,3H),2.24(d,1H),2.38(m,1H),2.68(m,1H),2.92(d,1H),3.24(m,1H),3.98(m,2H),4.22(m,H),7.78(d,1H),7.98(m,2H),8.27(d,1H),8.84(s,1H)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.54分間。MS(M+H):458。
(実施例41:4−((S)−2−メタンスルホニルアミノ−プロピル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−(S)−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物は方法Eにしたがって調製した。H−NMR(300 MHz,メチル−d アルコール−d):δ1.28(s,3H),1.29(d,3H),1.43(s,3H),2.28(d,1H),2.57(m,1H),2.66(m,1H),2.98(s,3H),3.03(d,1H),3.34(m,1H),3.66(m,1H),4.05(m,2H),7.67(d,1H),8.10(m,2H),8.32(d,1H),8.89(s,1H)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.54分間。
MS (M+H): 494.
(実施例42:4−{2−[(−4,6−ジメチル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物は、方法Eにしたがって[4−(2−アミノ−プロピル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−イルメチル]−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミンおよび4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸を用いて収率51%で調製した。H−NMR(300MHz,DMSO):δ11.27(1H,s),10.02(1H,s),9.0(1H,s),8.86(1H,s),8.5(1H,d),8.3(1H, d),8.22(2H,m),7.88(1H,s),4.1(1H,m),3.9(2H,m),2.99(2H,m),2.36(6H,s),2.1(2H,m),1.3(3H,s),1.24(6H,m)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.50分間。MS(M+H+):551。
(実施例43:(S)−6,6−ジメチル−4−{(S)−2−[(2−メチル−ピリジン−3カルボニル)アミノ]−プロピル}−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物は、方法Eにしたがって(S)−4−((S)−2−アミノ−プロピル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミドトリフルオロ酢酸塩および2−メチル−ニコチン酸から収率75%で調製した。H−NMR(300 MHz,DMSO−d):δ1.21(s,3H),1.22(d,3H),1.36(s,3H),2.10(d,1H),2.42(m,1H),2.60(m,1H),2.99(d,1H),3.20(m,1H),3.92(m,2H),4.22(m,1H),7.22(dd,1H),7.65(d,1H),7.90(s,1H),8.16(d,1H),8.23(s,1H),8.31(d,1H),8.38(d,1H),8.45(d,1H),9.02(s,1H),10.04(s,1H),11.26(s,1H)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):2.16分間。MS(M+H):535.5。
(実施例44:6,6−ジメチル−4−{2−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)アミノ]−プロピル}−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
4−(2−アミノ−プロピル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド(3 CFCOOH塩)(300mg)を3当量のトリエチルアミンと一緒に塩化メチレン(12mL)中に懸濁させた。モルホリン−4−カルボニルクロリド(70mg、1.3当量)を加え、混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。生成物をシリカプレート上の分取TLC(溶離剤として10/90 メタノール/酢酸エチル、生成物Rf 0.4)によって分離した。収量:83mg。H−NMR(300 MHz,3.3 ppmでのCDODピークに関して)δ8.8(s,1H),8.27(d,1H),7.9−7.99(m,3H),3.95−4.15(m,2H),3.85−3.95(m,2H),3.5−3.6(m,5H),3.3−3.45(m,2H),3.15−3.3(m,2H),2.85−2.95(d,1H),2.6−2.72m,1H),2.3−2.43(m,1H),2.2−2.28(d,1H),2.0(s,2H),1.35−1.45(d,3H),1.05−1.25(m,6H)。LCMS(酢酸アンモニウム標準物質法)保持時間:2.39分間。(M+=529;M−=527)。
(実施例45:4−{(S)−2−[(1−アセチル−ピロリジン−2−(S)−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−6,6−ジメチル−モルホリン−3−(S)−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物は方法Eにしたがって調製した。H−NMR(300 MHz,メチル−d アルコール−d):δ1.21(d,3H),1.28(s,3H),1.39(s,3H),1.95(m,3H),2.05(s,3H),2.17(m,1H),2.28(d,1H),2.51(m,1H),2.74(m,1H),3.05(d,1H),3.30(m,1H),3.55(m,1H),3.61(m,1H),4.05(m,2H),4.18(m,1H),4.34(m1H),7.78(d,1H),8.10(m,2H),8.33(d,1H),8.90(s,1H)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):2.07分間。MS(M+H):555。
(実施例46:6,6−ジメチル−4−{−2−[(5−メチル−イソキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド:)
所望の化合物は、方法Eにしたがって[4−(2−アミノ−プロピル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−イルメチル]−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミンおよび5−メチルイソキサゾールカルボニルクロリドを用いて収率61%で調製した。H−NMR(300MHz,DMSO):δ11.2(1H,s),9.98(1H,s),9.0(1H,s),8.7(1H,d),8.6(1H,d),8.2(2H,m),7.9(1H,s).6.47(1H,s),3.87(2H,m),3.17(2H,m),2.9(1H,d),2.7(1H,m),2.3(4H),2.1(1H,d),1.29(3H,s),1.15(6H,m)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.81分間。MS(M+H+):526。
(実施例47:6,6−ジメチル−4−[2−(3−メチル−ウレイド)−プロピル]−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド:)
4−(2−アミノ−プロピル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド(3HCl塩)(300mg)をジクロロメタン(10mL)中に懸濁させ、トリエチルアミン(4当量)およびメチルイソシアネート(2当量)を同時に加えた。室温に1時間おいた後、ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去した。生成物をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(5% メタノール/ジクロロメタン、生成物Rf=0.3)によって精製すると200mgが得られた。H−NMR (300 MHz,7.3 ppmでのCDClピークに関して)δ12.3(s,1H),10.2(s,1H),8.9(s,1H),8.6(s,1H),8.4(d,1H),7.9(d,1H),7.8(s,1H),5.4(s,1H),5.2(d,1H),4.2(s,1H),3.8(m,2H),3.2(m,1H),2.6−3(m,7H),2.3(d,1H),2.2(t,1H),1.4(s,3H),1.2(s,3H),1.1(d,3H)LCMS(酢酸アンモニウム標準物質法)保持時間:1.62分間。(M=473;M=471)。
(実施例49:{(S)−2−[(S)−5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−1−メチル−エチル−カルバミン酸メチルエステル)
68mLの無水ピリジン中の(S)−4−((S)−2−アミノ−プロピル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド塩酸塩(3.45g、6.59mmol)の溶液に1.5時間にわたり3回に分けて、クロロギ酸メチル(9.2mL、27.6mmol、4.2当量)の3M DCM溶液を加えた。2時間後、10mLの水を加え、混合液を乾燥するまで濃縮した。残留物を150mLのEtOAcおよび100mLのKCOの0.5M水溶液中に分配した。分離した水相は50mLのEtOAcを用いて抽出した。結合有機抽出物を水(2×50mL)およびブライン(50mL)で連続的に洗浄し、NaSOに通して乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカ(5%MeOH/CHCl)上で精製すると2.48g(粘性油、収率77%)の所望の生成物が得られた。H−NMR(300MHz,CDCl):δ1.15(d,3H),1.28(s,3H),1.42(s,3H),2.33(dd,1H),2.42(d,1H),2.78(dd,1H),2.86(d,1H),3.32(dd,1H),3.86(s,3H),3.92(t,1H),4.01(dd,1H),4.18(m,1H),4.78(d,1H),7.95(d,1H),7.97(s,1H),8.29(s,1H),8.50(d,1H),8.98(s,1H),9.88(s,1H),10.94(s,1H)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.70分間。MS(M+H):474.1。
(実施例50:4−{2−[(2,4−ジメチル−ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物は、方法Eにしたがって[4−(2−アミノ−プロピル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−イルメチル]−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミンおよび2,4−ジメチルニコチン酸を用いて収率50%で調製した。H−NMR(300MHz,DMSO):δ11.27(1H,s),10(1H,s),8.9(1H,s),8.37(2H,d),8.24(3H,m),7.8 (1H, s),7.04(1H,d),3.91(2H,m),3.1(2H,m),2.36(4H,m),2.1(3H,m),2.05(1H,d),1.3(3H,s),1.2(6H,m)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.53分間。
MS(M+H+):550。
(実施例51:6,6−ジメチル−4−{2−[(ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物は、方法Eにしたがって[4−(2−アミノ−プロピル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−イルメチル]−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミンおよび2−ピラジンカルボン酸を用いて収率62%で調製した。H−NMR(300MHz,DMSO):δ12.9(1H,s),10.89(1H,s),9.42(1H,s),9.0(1H,s),8.8(1H,d),8.6(1H,d),8.4(1H,s),8.2(1H,m),4.5(1H,m),4.1(2H,m),3.1(1H,m),2.1(4H,m),1.23(9H,m)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.69分間。MS(M+):522.2。
(実施例52:ピリジン−3,4−ジカルボン酸4−({2−[5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−1−メチル−エチル}−アミド)3−メチルアミド)
0.6mLの無水アセトニトリル中の[4−(2−アミノ−プロピル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−イルメチル]−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミン(100mg、0.132mmol)の溶液に3,4−ピリジンカルボン酸無水物(21mg、0.15mmol)およびトリエチルアミン(102mL、0.8mmol)を加えた。この反応混合液を周囲温度で1時間攪拌した。次に減圧下で溶媒を除去し、残留物をピリジン(0.6mL)中に取り出した。生じた混合液にTHF(0.2mL、0.4mmol)中の2Mメチルアミン溶液およびEDCI(40mg、0.21mmol)を加えた。反応混合液を4時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去し、残留物をEtOAcおよび1M KCO水溶液中に分配した。分離した水相はEtOAcを用いて2回抽出した。結合有機相を水、およびブラインで連続的に洗浄し、MgSOに通して乾燥し、そして完全に濃縮した。残留物をシリカゲル(10% MeOH−CHCl)上で精製すると、白色固体として標題化合物が収率36%で得られた。H−NMR(300MHz,DMSO):δ 9.24(1H,s),8.17(1H,s),7.81(2H,m),7.5(3H,m),7.3(1H,s),7.0(1H,s)6.5(1H,d),3.08(2H,d),3.35(1H,m),2.4(3H,m),1.86(4H,m),0.5(3H,s),0.37(6H,m)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.46分間。MS(M+H+):579。
(実施例53:6,6−ジメチル−4−{(4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ)−プロピル}−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド:)
所望の化合物は、方法Eにしたがって[4−(2−アミノ−プロピル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−イルメチル]−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミンおよび4−メチルピリミジン−5−カルボン酸を用いて収率55%で調製した。H−NMR(300MHz,DMSO):δ 11.26(1H,s),10.04(1H,s)9.04(2H,m),8.66(1H,d)8.3(2H,m)8.22−8.17(2H,m),7.9(1H,s),4.2(1H,m),3.93(2H,m),3.2(1H,m),2.98(2H,m),2.6(3H,m),2.1(2H,m),1.36(3H,s),1.23(6H,m)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.55分間。MS(M+H+):537。
(実施例54:(S)−6,6−ジメチル−4−{(S)−2−[(4−メチル−ピリジン−3カルボニル)−アミノ]−プロピル}−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物は、方法Eにしたがって(S)−4−((S)−2−アミノ−プロピル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミドトリフルオロ酢酸塩および4−メチル−ニコチン酸から収率79%で調製した。H−NMR(300 MHz,DMSO−d):δ1.21(s,3H),1.22(d,3H),1.36(s,3H),2.10(d,1H),2.40(m,1H),2.62(m,1H),2.99(d,1H),3.22(m,1H),3.94(m,2H),4.23(m,1H),7.26(d,1H),7.90(s,1H),8.16(d,1H),8.23(s,1H),8.34−8.46(m,3H),9.02(s,1H),10.04(s,1H),11.27(s,1H)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):2.22分間。
MS(M+H):535.5。
(実施例47:4−[2−(2−アミノ−2−メチル−プロピオニル)]−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
TFA(2mL)中の{2−[5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(70.2mg、0.14mmol)の溶液を室温で攪拌した。15分後、反応液を濃縮し、粗生成物はCHCl(2×5mL)を用いて共沸した。粗中間体、TBTU(54.0mg、0.17mmol)、トリエチルアミン(0.2mL、1.43mmol)およびMeCN(1mL)中の2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオン酸(45.0mg、0.22mmol)の混合液を室温で18時間にわたり攪拌した。この溶液をHO(20mL)で希釈し、EtOAc(50mL)およびブライン(50mL)を含有する分液漏斗内へ注入した。混合物を振とうし、層を分離した。EtOAc(2×50mL)を用いて水層を抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると黄色固体(51.0mg、62%)が得られ、これはNMRおよびLCMSによって4−[2−(2−アミノ−2−メチル−プロピオニル]−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミドであることが証明された。
H−NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ12.94(brs,1);11.36(br s,1);10.16(s,1);9.06(s,1);8.39(d,1);8.22(d,1);8.19(d,1);7.95(s,1);4.77−4.52(m,1);4.28−4.13(m,1);4.13−4.00(m,1);3.68−3.52(m,1);3.22−3.12(m,1);1.44(s,3);1.41−1.38(m,6);1.28−1.24(m,2);1.22(s,3);1.25(s,3);1.11−1.07(m,1).NHOAc標準条件。DAD R=1.31分間。M+H=501。
(実施例55:6,6−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イルメチル)−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)アミド)
所望の化合物は、方法Cに記載した方法にしたがって6,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸および(s)−テトラヒドロイソキノリンアルデヒドを用いて作製した。H−NMR(300MHz,DO):δ9.1(1H,s),8.68(1H,d),8.52(1H,d),8.41(1H,d),7.68(1H,d),7.27(1H,d),7.06(1H,m),6.97(1H,d),6.84(1H,m),4.31(2H,m),4.09(2H,m),3.68(1H,m),3.56(1H,t),3.2(2H,m),3.06(2H,m),2.7(2H,m)1,48(3H,s),1.32(3H,s)保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):2.43分間。MS(M+H+):505。
(中間体59:6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド、HCl塩)
メタノール(41mL)中の5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(10.4g、22.7mmol)の透明な褐色溶液にジオキサン(4M、91mL)中のHClを加えた。この反応液を室温で30分間攪拌すると、その間に浅褐色の沈降物が生成され始めた。この混合液を250mL容量の強力に攪拌したEtO中に注入した。生じたスラリーを室温で15分間攪拌し、次に濾過すると浅橙色の固体が産生した。固体を一晩高真空ポンプ上に配置し、その後に9.71gの6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミドが得られた(収率99%)。H−NMR(DMSO−d6,300MHz)δ13.47(s,1);11.77(s,1);9.42(s,1);8.86(d,1);8.66(d,1);8.58(d,1);8.25(d,1);4.41−4.37(m,2);4.05(dd,1);3.32−3.28(m,1);3.04−3.00(m,1);1.34(s,3);1.30(s,3)。NHOAc標準条件。DAD R=1.48分間。M+H=359。
(実施例56:4−(2−アミノ−ブチル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド(さらに中間体60))
方法Cにしたがって5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび適切なアルデヒドを用いて、(1−ホルミル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを作製した。H−NMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.06(s,1);8.37(d,1);8.19(d,1);8.15(d,1);7.85(d,1);6.75(br s,2);3.96−3.85(m,2);3.17−3.13(m,1);2.89(d,1);2.78−2.74(m,1);2.67−2.59(m,1);2.26−2.20(m,1);2.14(d,1);1.58−1.50(m,1);1.32(s,3);1.32−1.23(m,1);1.18(s,3);0.87(t,3)。NHOAc標準条件。DAD R=1.27分間。M+H=430。
(実施例57:6,6−ジメチル−4−{2−[(2−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド、HCl塩)
ピリジン(4mL)中の4−(2−アミノ−ブチル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド(100mg、0.233mmol)の溶液に2−メチル−ニコチン酸(38.4mg、0.280mmol)およびEDCI(71.5mg、0.373mmol)を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌し、次に水(5mL)で希釈した。この混合液を分液漏斗内へ注入し、さらに水(20mL)で希釈した。混合液をEtOAc(2×20mL)で抽出し、次に合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムの上方で乾燥し、濾過し、濃縮すると黄褐色の油が得られたので、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。生じた黄色固体をメタノール(2mL)中に溶解し、EtO(2M、2mL)中のHCLを加えた。この混合液を5分間攪拌し、次に濃縮すると103mgの6,6−ジメチル−4−{2−[(2−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミドが得られた(収率71%)。H−NMR(DMSO−d6,300MHz)δ13.31(br s,1);11.41(br s,1);11.14(br s,1);9.44(s,1);8.85(d,1);8.73−8.64(m,3);8.52(s,1);8.32(s,1);7.72(s,1);4.64−3.55(m,6);3.24−3.06(m,1);2.95−2.81(m,1);2.71(s,3);1.89−1.74(m,1);1.55−1.41(m,1);1.32(s,3);1.23(s,3);0.93(t,3)。NHOAc標準条件。DAD R=1.66分間。M+H=549。
(中間体61:4−(2−アミノ−3−メチル−ブチル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
方法Cにしたがって5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび適切なアルデヒドを用いて、(1−ホルミル−2−メチル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを作製した。H−NMR (DMSO−d6,300MHz)δ9.05(s,1);8.37(d,1);8.21(d,1);8.16(dd,1);7.90(d,1);6.71(br s,2);3.93−3.86(m,2);3.18−3.14(m,1);2.91(d,1);2.70−2.65(m,2);2.21(dd,1);2.15(d,1);1.74−1.66(m,1);1.31(s,3);1.19(s,3);0.85(d,3);0.80(d,3)。NHOAc標準条件。DAD R=1.27分間。M+H=444。
(実施例58:6,6−ジメチル−4−{3−メチル−2−[(2−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
ピリジン(35mL)中の4−(2−アミノ−3−メチル−ブチル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド(1.47g、3.31mmol)の溶液に2−メチル−ニコチン酸(544mg、3.97mmol)およびEDCI(1.02g、5.30mmol)を加えた。この溶液を室温で6.5時間攪拌し、次に水(100mL)で希釈した。この混合液を分液漏斗内へ注入し、さらに水(50mL)およびEtOAc(150mL)でさらに希釈した。これらの層を振とうかつ分離した。水層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、次に合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると橙色の半固体の残留物が得られたので、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。生じた黄色固体を一晩高真空ポンプ上に配置し、その後に1.43gの6,6−ジメチル−4−{3−メチル−2−[(2−メチルピリジン−3−カルボニル)−アミノ−ブチル]−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミドが得られた(収率77%)。H−NMR(DMSO−d6,300MHz)δ11.32(s,1);10.08(s,1);9.02(s,1);8.46(dd,1);8.38(d,1);8.21−8.14(m,3);7.97(d,1);7.64(dd,1);7.23(dd,1);4.23−4.14(m,1);3.99−3.87(m,2);3.22−3.19(m,1):3.02(d,1);2.85(dd,1);2.52(s,3);2.30(dd,1);2.11(d,1);2.05−1.95(m,1);1.32(s,3);1.21(s,3);0.93(d,3);0.86(d,3)。NHOAc標準条件。DAD R=1.67分間。M+H=563。
(実施例59:6,6−ジメチル−4−{3−メチル−2−(S)−[(テトラヒドロ−フラン−3−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−モルホリン−3−(S)−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物は方法Eにしたがって中間体61および適切な酸から調製した。H−NMR (300 MHz,メチル−d アルコール−d):δ0.87(m,6H),1.25(d,3H),1.37(d,3H),1.81(m,1H),2.10−2.47(m,4H),2.93(m,2H),3.10(m,1H),3.26(m,1H),3.80(m,1H),3.86−4.07(m,6H),7.86(d,1H),8.10(m,2H),8.32(d,1H),8.89(s,1H)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.73分間。MS(M+H):542。
(中間体62:{(S)−2−[(S)−5−(6−クロロ−4−メチル−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル)
無水ピリジン(75mL)中の(S)−4−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(3.316g、10.5mmol)(N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラナルを用いて(S)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸を還元的にアルキル化する工程によって調製した)の溶液を室温で攪拌した。6−クロロ−4−メチル−9H−β−カルボリン−8−イルアミン(1.869g、8.09mmol)を加え、次にEDCI(2.894g、15.1mmol)を加えた。この反応液を室温のアルゴン大気下で14〜18時間攪拌した。この反応液を部分的に濃縮し、HO(20mL)で希釈し、分液漏斗内へ移した。混合液をブライン(50mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)を用いて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮すると濃色残留物が得られた。カラムクロマトグラフィー(0〜8% MeOH/CHCl)によって淡黄褐色固体として{(S)−2−[(S)−5−(6−クロロ−4−メチル−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルが得られた(2.688g)。H−NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ11.25(s,1)9.94(s,1)8.88(s,1)8.18(s,1)8.02(s,1)7.92(s,1)6.73(d,1)3.95−3.85(m,2)3.66(br s,1)3.16−3.08(m,1)2.88(d,1)2.76(s,3)2.51−2.40(m,1)2.23(dd,1)1.99(d,1)1.34(br s,12)1.17(s,3)1.08(d,3)。NHOAc標準条件。ELSD R=2.07分間。M+H=530。
(実施例60:(S)−6,6−ジメチル−4−{(S)−2−[(2−メチル−ピリジン−3カルボニル)−アミノ]−プロピル}−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−4−メチル−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
EtOH(60mL)中の{(S)−2−[(S)−5−(6−クロロ−4−メチル−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.688g、5.08mmol)の溶液を室温で攪拌した。濃HCl(10mL)を加え、反応液を室温のアルゴン大気下で14時間攪拌した。この反応液を濃縮すると黄色固体が生成された(2.84g)。この固体を無水ピリジン(40mL)中に溶解し、室温のアルゴン大気下で攪拌した。トリエチルアミン(2.20mL、15.7mmol)およびEDCI(1.39g、7.28mmol)を加えた。反応混合液を室温で10分間攪拌し、2−メチル−ニコチン酸(0.868g、6.33mmol)を加えた。反応液を室温で14〜18時間攪拌し、HO(40mL)で希釈した。この混合液を、HO(40mL)、ブライン(40mL)、およびEtOAc(40mL)を含有する分液漏斗内へ注入した。混合物を振とうし、層を分離した。水層をEtOAc(2×40mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生じた残留物をEtOAc(10〜20mL)中に溶解し、4:1のヘキサン/EtO(300mL)の攪拌溶液へ滴下法で加えた。生成された沈降物を濾過によって収集し、風乾すると黄褐色固体として(S)−6,6−ジメチル−4−{(S)−2−[(2−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−4−メチル−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミドが得られた(3.151g)。H−NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ11.28(s,1)9.98(s,1)8.81(s,1)8.45−8.39(m,1)8.26(d,1)8.13(s,1)7.97(s,1)7.89(s,1)7.64−7.56(m,1)7.24−7.12(m,1)4.25−4.10(m,1)3.91−3.82(m,2)3.20−3.10(m,1)2.94(d,1)2.71(s,3)2.61−2.49(m,1)2.37(s,3)2.06−2.02(m,2)1.30(s,3)1.16(d,3)1.15(s,3)。NHOAc標準条件。ELSD R=1.57分間。M+H=549。
(中間体63:3,5−ジフルオロ−4−トリブチルスタナニル−ピリジン)
滴下漏斗によってn−ブチルリチウム(1.0当量、76mmol、47.6mL、ヘキサン中で1.6M)をTHF(300mL)中のジイソプロピルアミン(1.05当量、80mmol、11.2mL)の溶液へ窒素大気(N)下の−78℃で加えた。この溶液を−78℃で30分間攪拌し、次にシリンジを介してTHF(20mL)中の3,5−ジフルオロピリジン(1.05当量、80mmol、9.2g)の溶液を滴下法で加えた。ベージュ色の沈降物が生成されるのが観察された。反応液を−78℃で90分間攪拌し、次に塩化トリブチルスズ(1.0当量、76mmol、20.7mL)をシリンジにより滴下法で加え、生じた溶液を2時間かけて室温へ加温するに任せた。水(5mL)を加え、次に大まかに250mLのTHFをロータリーエバポレーターで除去した。生じた材料をジエチルエーテル(350mL)で希釈し、水(2×200mL)、飽和塩化ナトリウム溶液(1×150mL)を用いて連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムに通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると無色油として3,5−ジフルオロ−4−トリブチルスタナニル−ピリジンが得られた(27.5g、88%)。この物質をそれ以上精製せずに粗のまま使用した。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):3.35分間。MS(M+H):406。
(中間体64:4−クロロ−2−(3,5−ジフルオロ−ピリジン−4−イル)−フェニルアミン)
Stille結合:粗中間体63(1.1当量、70mmol、27.5g)および2−ヨード−4−クロロ−フェニルアミン(1.0当量、64mmol、16.2g)のジメチルホルムアミド(256mL)溶液を15分間にわたりNを用いて脱気した。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.05当量、3.2mmol、2.2g)およびヨウ化銅(I)(0.1当量、6.4mmol、1.2g)を加え、懸濁液を還流させながらN大気下で15時間にわたり加熱した。混合液を室温へ冷却し、短いセライト(登録商標)プラグに通して濾過し、ロータリーエバポレーター上でジメチルホルムアミドを除去した。粗物質をアセトニトリル(300mL)中に溶解し、ヘキサンを用いて洗浄し(2×200mL)、次に真空中で濃縮した。この物質を次に酢酸エチル(400mL)中に溶解させ、水(2×200mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(1×200mL)、飽和塩化ナトリウム溶液(200mL)を用いて連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムに通して乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生じた固体はジエチルエーテル(50mL)を用いて粉砕して暗色を除去し、最少量のメタノール中に溶解し、濾過して不溶性不純物を除去し、真空中で濃縮すると4−クロロ−2−(3,5−ジフルオロ−ピリジン−4−イル)−フェニルアミンが黄褐色固体として得られたので(12.3g、約80%)、これを次の工程でそれ以上精製せずに使用した。H−NMR(300 MHz,dmso−d):δ5.28(s,2H),6.77(d,1H),7.08(d,1H),7.19(dd,1H)および8.58(s,2H)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.70分間。MS(M+H):観察されなかった。
(中間体65:6−クロロ−4−フルオロ−9H−β−カルボリン)
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(3.0当量、130mmol、130mL、THF中で1.0M)を滴下漏斗を介してTHF中の粗中間体64(1.0当量、43mmol、10.4g)の溶液へ室温のN大気下で加えた。15時間攪拌した後、過剰の塩基を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)の慎重な添加によってクエンチし、大多数のTHFをロータリーエバポレーター上で除去した。生じたスラリーは酢酸エチル(400mL、次に2×200mL)で抽出し、結合有機物は飽和重炭酸ナトリウム溶液(300mL)、飽和塩化ナトリウム溶液(300mL)を用いて連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムに通して乾燥し、濾過した。シリカゲルを加え、スラリーをロータリーエバポレーター上で濃縮した。この物質は96:4ジクロロメタン/メタノールを用いて溶出するBiotage Flash 75精製システム(ショートカラム)を使用して精製すると、オフホワイトの固体として6−クロロ−4−フルオロ−9H−β−カルボリンが得られた(7.8g、82%)。H−NMR(300 MHz,dmso−d):δ7.71−7.61(m,3H),8.11(d,1H)および12.16(s,1H)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.70分間。MS(M+H):221。
(中間体66:6−クロロ−4−フルオロ−9H−β−カルボリン−8−イルアミン)
硝酸ナトリウム(1.5当量、53mmol、4.5g)をトリフルオロ酢酸(200mL)中の中間体65(1.0当量、35mmol、7.8g)の溶液に少しずつ加え、生じた混合液を3時間にわたり70℃へ加熱した。室温へ冷却した後、トリフルオロ酢酸をロータリーエバポレーターで除去すると粗固体が得られるので、これを少量のメタノール中に懸濁させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液の強力に攪拌した混合液(500mL)へ滴下法で加えた。生じたスラリーを15分間で攪拌し、次に沈降した固体を吸引濾過によって収集し、水(300mL)で洗浄し、次に真空中で乾燥させると6−クロロ−4−フルオロ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン(約9.5g)が得られたので、これをそれ以上精製せずに次の工程において使用した。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.79分間。MS(M+H):266。
硫化白金(約0.1当量、1g)を6−クロロ−4−フルオロ−8−ニトロ−9H−β−カルボリン(1.0当量、35mmol、9.3g)およびエタノール(175mL)中のギ酸アンモニウム(3.0当量、105mmol、6.6g)の懸濁液を加え、生じた混合液を75℃で4時間加熱した。室温へ冷却した後、混合液をCelite(登録商標)のショートプラグに通して濾過し、大量のメタノールを用いて洗浄し、次に濾液を真空中で濃縮するとベージュ色の固体が得られた。この固体を最少量のメタノール中に懸濁させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液の強力に攪拌した混合液に滴下法で加えた。15分間攪拌した後、沈降した固体を吸引濾過によって収集し、水(200mL)で洗浄し、真空中で乾燥するとベージュ色の粉末として6−クロロ−4−フルオロ−9H−β−カルボリン−8−イルアミン(5.8g、70%、2工程)が得られた。H−NMR(300 MHz,dmso−d):δ5.76(s,2H),6.81(d,1H),7.29(d,1H),8.24(d,1H),8.82(d,1H),および11.71(s,1H)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.59分間。MS(M+H):236。
(実施例61:4−(2−アセチルアミノ−プロピル)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−4−フルオロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物を中間体66および酢酸無水物から調製した。H−NMR(300 MHz,dmso−d):δ11.70(s,1H),10.17(s,1H),8.92(s,1H),8.34(d,1H),7.95(s,2H),7.81(d,1H),4.05−3.95(m,1H),3.92−3.83(m,2H),3.18−3.12(m,1H),2.87(d,1H),2.55−2.47(m,1H),2.40−2.31(m,1H),2.03(d,1H),1.78(s,3H),1.32(s,3H),1.63(s,3H)および1.08(d,3H)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.73分間。MS(M+H):474。
(実施例62:6,6−ジメチル−4−{2−[(2−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−4−フルオロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物は方法Eにしたがって中間体66およびメチルニコチン酸から調製した。H−NMR(300 MHz,dmso−d):δ11.63(s,1H),δ10.10(s,1H),δ8.90(s,1H),δ8.44(d,1H),δ8.34(s,1H),δ8.29(d,1H),7.94(s,2H),7.65(d,1H),7.21(dd,1H),4.25−4.15(m,1H),3.97−3.88(m,2H),3.24−3.15(m,1H),2.99(d,1H),2.59(t,1H),2.49(s,3H),2.40(dd,1H),2.09(d,1H),1.35(s,3H),1.21(d,3H)および1.20(s,3H)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.67分間。MS(M+H):553。
(実施例63:[(S)−5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−酢酸)
60mLのメタノール中の(S)−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド(2.6g、6.0mmol)の懸濁液に、1.7mLのトリエチルアミン(2.0当量)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(575mg、9.1mmol)およびグリオキシル酸(780mg、8.5mmol)を加えた。この反応混合液を周囲温度で1.5時間攪拌した。水(5mL)を加え、混合液を粘性黄色スラリーへ濃縮した。より多くの水を加え(30mL)、生じたスラリーを周囲温度で10分間攪拌し、そして濾過した。収集した黄色固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥させると1.80g(71%)の所望の生成物が得られた。H−NMR(300 MHz,DMSO−d):δ1.17(s,3H),1.30(s,3H),2.81(d,1H),3.34(d,1H),3.46(d,1H),3.56(dd,1H),3.84−3.90(m,2H),7.92(s,1H),8.15(d,1H),8.21(s,1H),8.36(d,1H),9.01(s,1H),10.28(s,1H),11.40(s,1H)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.26分間。MS(M+H):417.1。
方法F:[(S)−5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−酢酸からの逆アミドのための結合方法
結合すべき[(S)−5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−酢酸(1.0mmol)、EDCI(1.6mmol)およびアミン(1.2mmol)を丸底フラスコ内へ入れてピリジン(5mL)中に懸濁させた。生じた混合液を一晩攪拌した。ピリジンを減圧下で除去し、残留物をEtOAcおよび5% NaCO水溶液中に分配した。分離した水相はEtOAcを用いてさらに抽出した。結合抽出液を水およびブラインで連続的に洗浄し、NaSOに通して乾燥し、そして完全に濃縮した。残留物をシリカで精製すると所望の生成物が得られた。
(実施例64:(S)−6,6−ジメチル−4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物は方法Fにしたがって[(S)−5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−酢酸およびピロリジンから収率82%で調製した。H−NMR(300 MHz,DMSO−d):δ1.21(s,3H),1.29(s,3H),1.75−1.92(m,4H),2.46(d,1H),2.77(d,1H),3.35−3.68(m,7H),3.94(m,2H),8.08(s,1H),8.19(d,1H),8.23(s,1H),8.41(d,1H),9.05(s,1H),10.71(s,1H),11.51(s,1H)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.75分間。MS(M+H):470.3。
(実施例65:(S)−6,6−ジメチル−4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド。)
所望の化合物は方法Fにしたがって[(S)−5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−酢酸およびピペリジンから収率90%で調製した。H−NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.17(s,3H),1.29(s,3H),1.35−1.60(m,6H),2.25(d,1H),2.71(d,1H),3.15(d,1H),3.26(dd,1H),3.37(dd,1H),3.45−3.65(m,2H),3.65(d,1H),3.70(m,1H),3.89(m,2H)7.95(d,1H),8.15(d,1H),8.20(d,1H),8.37(d,1H),9.01(s,1H),10.43(s,1H),11.32(s,1H)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.86分間。MS(M+H):484.3。
(実施例66:(S)−6,6−ジメチル−4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド。)
所望の化合物は方法Fにしたがって[(S)−5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−酢酸およびモルホリンから収率86%で調製した。H−NMR(300 MHz,DMSO−d):δ1.17(s,3H),1.30(s,3H),2.19(d,1H),2.71(d,1H),3.03(d,1H),3.16(d,1H),3.22(dd,1H),3.45−3.72(m,7H),3.80−3.98(m,3H),7.94(d,1H),8.15(d,1H),8.21(d,1H),8.37(d,1H),9.03(s,1H),10.35(s,1H),11.28(s,1H)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.56分間。MS(M+H):486.3。
(実施例67:(S)−4−{[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−メチル}−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物は方法Fにしたがって[(S)−5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−酢酸および2−メチルアミノ−エタノールから収率55%で調製した。HNMR(300 MHz,DMSO−d):δ1.21(s,3H),1.30(s,3H),2.39(m,1H),2.75(bd,1H),2.96(s,1.5H),3.17(s,1.5H),3.50−3.65(m,2.5H),3.70−3.85(m,1.5H),3.93(m,2H),4.69(m,0.5H),4.94(m,0.5H),8.05(d,1H),8.18−8.25(m,2H),8.42(d,1H),9.06(s,1H),10.68(s,1H),11.38(s,1H)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.47分間。MS(M+H):474。
実施例68:(S)−6,6−ジメチル−4−(ピリジン−3−イルカルバモイルメチル)−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド。
所望の化合物は方法Fにしたがって[(S)−5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−酢酸および3−アミノピリジンから調製した。生成物は塩酸塩として収率55%で単離した。HNMR(300 MHz,DO):δ1.34(s,3H),1.54(s,3H),2.60(d,1H),3.4(d,1H),3.50(d,1H),3.70(t,1H),3.81(d,1H)4.23(d,2H),7.69(d,1H),7.98(d,1H),8.01(d,1H),8.17(d,1H),8.42(d,1H),8.48−8.55(m,3H),9.09(s,1H),9.30(d,1H)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.56分間。MS(M+H):493.2。
(実施例69:(S)−6,6−ジメチル−4−{[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物は方法Fにしたがって[(S)−5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−酢酸および4−(アミノエチル)ピリジンから調製した。生成物は塩酸塩として収率53%で単離した。HNMR(300 MHz,DO):δ1.34(s,3H),1.49(s,3H),2.64(d,1H),3.03(d,1H),3.48(d,1H),3.72(t,1H),3.74(d,1H),4.15−4.25(m,2H),7.66(d,1H),7.88(s,1H),7.91(s,1H),8.21(d,1H),8.44(d,1H),8.53(d,1H),8.56(s,1H),8.58(s,1H),9.08(s,1H)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.47分間。MS(M+H):507.3。
(実施例70:4−[2−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
[5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−酢酸(200mg、0.48mmol)およびピペリジン−4−イル−メタノール(111mg、0.96mmol)をピリジン(4mL)中に溶解させた。生じた黄色溶液を室温で10分間攪拌し、次にEDC(184mg、0.96mmol)を1回で加えた。反応混合液を一晩攪拌し続けた(16時間)。水(4mL)を加え、混合液を減圧下で濃縮した。生じた残留物を酢酸エチル(50mL)および1M炭酸カリウム水溶液の間に分配した。水層を酢酸エチル(3×50mL)で逆抽出し、結合抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレンおよびメタノール勾配)によって精製すると黄色の泡として純粋の4−[2−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミドが得られた(152mg、62%)。2当量の濃HClを遊離塩基のエタノール溶液に加えることによってビスHCl塩を調製した。濃縮し、次にエーテル粉砕を行うと、自由流動性の黄色粉末として塩が得られた。H−NMR(遊離塩基,300 MHz,CDCl)δ:11.03(d,1H),10.51(d,1H),8.97−8.80(m,1H),8.47−8.27(m,2H),7.94−7.76(m,2H),4.84(d,1H),4.16−3.77(m,3H),3.68−3.26(m,5H),3.08(ddd,1H),2.89−2.64(m,2H),2.50−2.37(m,2H),1.98−1.70(m,3H),1.38(s,3H),1.25(s,3H),1.19−0.97(m,1)。MS(NHOAc標準条件、ES+)e/z=514(M+H) DAD R=1.51分間。
(実施例71:4−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物は方法Fにしたがって[5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−酢酸および4−ヒドロキシピペラジンから収率31%で調製した。H−NMR(300MHz,DO):δ8.85(1H,s),8.19(2H,s),7.82(1H,s),7.44(1H,s),4.15(2H,m),3.9−3.75(4H,m),3.6(2H,m),3.56(2H,m),3.12(1H,m),2.9(3H,m),2.8(1H,m),1.7(2H,m)1.34(3H,s),1.19(3H,s)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.5分間。
MS(M+H+):501
(実施例72:4−ジエチルカルバモイルメチル−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物は方法Fにしたがって[5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−酢酸およびジエチルアミンから収率60%で調製した。H−NMR(300MHz,DO):δ8.87(1H,s),8.26(2H,m),7.8(1H,s),7.52(1H,s),4.1(3H,m),3.8(2H,m),3.22(2H,m),3.0(1H,d),2.7(1H,d),1.3(3H,s),1.19(3H,s),0.09(6H,m)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.96分間。MS(M+H+):472。
(実施例73:6,6−ジメチル−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物は方法Fにしたがって[5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−酢酸および1−メチルピペラジンから収率12%で調製した。H−NMR (DMSO)δ11.28(1H,s),10.35(1H,s),9.01(1H,s),8.37(1H,s),8.21−8.15(2H,m),7.9(1H,s),3.89(2H,m),3.7(5H,m),3.1(2H,m),2.85(2H,m),2.49(3H,s),2.4(3H,m),1.2(3H,s),1.16(3H,s)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.34分間。MS(M+H+):500。
(実施例74:4−[2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチル]−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物は方法Fにしたがって[5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−酢酸および2,6−ジメチルモルホリンから調製した。クロマトグラフィーによる精製で所望の生成物が収率:70〜80%で得られた。H−NMR(300 MHz,CDCl):δ9.31(s,1H),8.75(d,1H),8.55(d,1H),8.37(d,1H),8.14(m,1H),4.73(m,2H),4.96(m,1H),4.37(m,2H),3.69(m,2H),3.57(m,4H),2.82(t,1H),2.47(t,1H),1.50(d,3H),1.42(d,3H),1.18(m,6H)。保持時間(LC、方法:ギ酸アンモニウム標準物質):1.14分間(ダイオードアレイ)。(Diode Array).MS(M+H):514,(M−H):512。
(実施例75:1−{2−[5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−アセチル}−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル)
[5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−酢酸(200mg、0.48mmol)およびメチルイソニペコテート(137mg、130μL、0.96mmol)をピリジン(4mL)中に溶解させ、室温で10分間攪拌した。EDCを加え、反応混合液を室温で一晩攪拌し続けた(16時間)。追加のメチルイソニペコテート(137μL、0.96mmol)を加え、混合液をさらに24時間攪拌した。水(4mL)を加え、混合液を濃縮した。粗残留物を酢酸エチル(75mL)および1M炭酸カリウム水溶液(50mL)の間に分配した。追加の酢酸エチル(75+50mL)を用いて水相を逆抽出した。結合抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール勾配)によって精製すると黄色の泡として遊離塩基が得られた(150mg、57%)。2当量の濃HClを遊離塩基のエタノール溶液に加えることによってbis−HCl塩を調製した。濃縮し、次にエーテル粉砕を行うと、自由流動性の黄色粉末として塩が得られた。H−NMR(遊離塩基,300 MHz,CDCl)δ 11.04(d,1H),10.48(d,1H),8.95(s,1H),8.48−8.31(m,2H),7.96−7.79(m,2H),4.48(dd,1H),4.13−3.92(m,2H),3.88−2.97(m,9H),2.84−2.35(m,3H),2.09−1.90(m,2H),1.85−1.52(m,2H),1.38(s,3H),1.23(s,3H)。MS(NHOAc標準条件,ES+)e/z=542(M+H)。DAD R=1.72分間。
(実施例76:(S)−4−[2−(3,3−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチル]−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド−ビス−塩酸塩)
2,2−ジメチルモルホリン(3.0g、26.1mmol)(Cottle, D.L.,et al. J.Org.Chem.1946,11,286−291の方法にしたがって調製した)をジクロロメタン(60mL)中に溶解した。トリエチルアミン(3.6mL、2.66g、26.1mmol)を加えて、反応液を−10℃へ冷却した。ブロモアセチルクロリド(2.2mL、4.08g、26.1mmol)を滴下し、この溶液を室温へ緩徐に加温した。反応液を乾燥するまで真空中で濃縮し、酢酸エチル中に再溶解し、シリカゲルのプラグを通過させた。溶出液を黄色油(3.45g、56%)へ濃縮し、これを次の工程で使用した。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.20分間。MS(M+H):237。
中間体59(60mg、0.14mmol)をジクロロメタン(3mL)中に懸濁させた。1M炭酸カリウム(0.5mL)を加えた。有機層を分離し、MgSOの上方に通して乾燥し、乾燥するまで濃縮した。遊離塩基をDMF(1mL)中に溶解し、室温で攪拌した。2−ブロモ−1−(3,3−ジメチル−モルホリン−4−イル)−エタノン(30mg、0.13mmol)をDMF(1mL)中に溶解し、滴下法で加えた。この反応液を室温で3時間攪拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(93:7のジクロロメタン:メタノール)により黄色油が得られ、これを4N HCl/ジオキサン(2mL)中に溶解した。真空中で濃縮すると、標題化合物が黄色固体として得られた(22mg、29%)。HNMR(300 MHz,MeOH−d):δ1.35(s,3H),1.41(s,3H),1.43(s,6H),2.98(m,1H),3.45(m,4H),3.56(m,1H),3.76(m,3H),4.30(m,4H),8.04(s,1H),8.39(s,1H),8.52(d,1H),8.73(d,1H),9.24(s,1H)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.16分間。MS(M+H):514。
(実施例77:4−[(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル)メチル)−メチル−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
[5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−酢酸(200mg、0.48mmol)、トランス−4−アミノシクロヘキサノール塩酸塩(145mg、0.96mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(124mg、167μL、0.96mmol)をピリジン(4mL)中に溶解させ、室温で10分間攪拌した。EDC(184mg)を加え、反応液を室温で一晩攪拌し続けた(16時間)。水(2mL)を加え、生じた混合液を減圧下で濃縮した。生じた残留物を50mLの1M炭酸カリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した(75+2×50mL)。結合抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥し、濾過し、そして完全に濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン勾配)によって精製すると黄色の泡として純粋の4−[(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−メチル]−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド(148mg、59%)が得られた。2当量の濃HClを遊離塩基のエタノール溶液に加えることによってbis−HCl塩を調製した。濃縮し、次にエーテル粉砕を行うと、自由流動性の黄色粉末として塩が得られた。H−NMR(遊離塩基,300 MHz,CDCl)δ 11.71(br s,1H),10.21(s,1H),9.06(s,1H),8.45−8.27(m,2H),8.08−7.84(m,2H),6.36(br s,1H),4.13−3.81(m,3H),3.72−3.56(m,1H),3.51−3.37(m,2H),3.03(d,1H),2.79−2.26(m,5H),2.16−1.94(m,4H),1.54−1.30(m,5H),1.22(s,3H)。MS(NHOAc標準条件,ES+)e/z=514(M+H)。DAD R=1.39分間。
(実施例78:(S)−4−[2−((2R,5R)−2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド−bis−塩酸塩)
(2R,5R)−2,5−ジメチル−ピロリジン塩酸塩(270mg、2.0mmol)(Masamune, S., et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 1756の方法を用いて調製した)をジクロロメタン(3mL)中に溶解し、0℃へ冷却した。トリエチルアミン(405mg、0.56mL、4.0mmol)を加えた。クロロアセチルクロリド(226mg、0.16mL、2.0mmol)をジクロロメタン(1mL)中に溶解し、滴下法で加えた。この混合液を室温へ加温し、さらに30分間攪拌した。反応液をジクロロメタン(5mL)で希釈し、1N HClおよびブラインで抽出し、次にMgSOに通して乾燥した。有機層を褐色油へ濃縮した。重量:242mg(82%)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):1.24分間。MS(M+H):176.5.この物質をそれ以上精製せずに次の工程へ回した。
中間体59(495mg、1.15mmol)をアセトニトリル(8mL)および水(2mL)の混合液中に溶解した。炭酸カリウム(477mg、3.45mmol)を加えて、反応液を40℃へ加温した。2−クロロ−1−((2R,5R)−2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−エタノン(242mg、1.38mmol)(上述したとおりに調製した)をアセトニトリル(1mL)中に溶解し、滴下法で加えた。この反応液を80℃へ加温し、一晩攪拌した。反応液を40℃へ冷却した。ヨウ化ナトリウム(207mg、1.38mmol)をアセトン(1mL)中に溶解し、1回で加えた。反応液を40℃で一晩攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、酢酸エチル(40mL)で希釈した。有機層を水,ブラインで2回抽出し、MgSOに通して乾燥させた。有機層を濾過し、真空中で橙色泡へ濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(95:5のジクロロメタン:メタノール)により黄色固体が得られ、これを4N HCl/ジオキサン(1mL)中に溶解し,乾燥するまで濃縮した。エーテルを用いて粉砕すると、標題化合物が黄色固体として得られた(18mg、3%)。H−NMR(300 MHz,MeOH−d):δ1.23(dd,6H),1.38(s,3H),1.48(s,3H),1.65(m,2H),2.23(m,2H),3.18(m,1H),3.50(m,1H),3.66(m,1H),4.18(m,2H),4.35(m,4H),8.15(s,1H),8.42(s,1H),8.55(d,1H),8.78(d,1H),9.29(s,1H)。保持時間(LC、方法:酢酸アンモニウム標準物質):2.02分間。MS(M+H):498。
(実施例79:4−{2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル)}−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
無水エーテルおよびトルエン(1mL:1mL)の混合液中の1−{2−[5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−アセチル}−ピペリジン−4−カルバミン酸メチルエステル(62mg、0.11mmol)の溶液を0℃のN大気下で攪拌した。この溶液に臭化メチルマグネシウム(エーテル中で3.0M、306μL、0.917mmol)を緩徐に加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることでクエンチした。生じた混合液を水(10mL)および酢酸エチル(30mL)を用いてさらに希釈した。水層を除去し、酢酸エチル(30×2mL)を用いて抽出した。有機層を結合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムに通して乾燥し、濾過し、濃縮すると黄色固体が得られた(85mg)。残留物をHPLCによって精製すると純粋生成物が得られた(13mg、20%)。H−NMR(300 MHz,HCDCl):δ 10.94(d,1H),10.47(d,1H),8.94(s,1H),8.41(d,1H),8.32(d,1H),7.89−7.81(m,2H),4.91(d,1H),4.04−3.91(m,2H);3.64−3.57(m,1H),3.43(s,1H),3.37−3.31(m,1H),3.15−2.90(m,1H),2.77−2.58(m,2H),2.47−2.41(m,1H),2.00−1.86(m,2H),1.53−1.03(m,17H)。NHOAc標準条件。DAD R=1.85分間。M+H=542。
(実施例80:4−[2−(3,3−ジメチル−4−オキソ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5g、25mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)中に溶解し、生じた溶液を0℃へ冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中で60%、2.10g、53mmol)を冷却した溶液に1回で加え、そして生じた濁った混合液を10分間攪拌し続けた。その後にヨウ化メチルを加え、混合液を数時間かけて室温へ加温するに任せた。一晩(12時間)攪拌し続けた。淡橙色の混合液を減圧下で濃縮した。残留物をエーテルおよび水中に分配した。水相は追加のエーテルを用いて逆抽出した。結合抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥し、濾過し、そして浅黄色固体へ濃縮した。固体をヘキサン(50mL)中の4%酢酸エチルを用いて粉砕すると、クリーム色の固体として3,3−ジメチル−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルが得られた(1.8g、32%)。H−NMR(CDCl,300 MHz)δ 3.73(t,2H),3.43(br s,2H),2.49(t,2H),1.49(s,9H),1.13(s,6H)。
こうして調製した3,3−ジメチル−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(450mg、1.97mmol)を塩化メチレン(10mL)中に溶解した。トリフルオロ酢酸(305μL)を加え、生じた溶液を室温で2時間攪拌した。追加のトリフルオロ酢酸(300μL)を加え、反応液を室温で3日間攪拌した。浅黄色の溶液を濃縮すると油性残留物が得られたので、エーテルを用いて粉砕した。固体を吸引濾過によって収集し、真空中で乾燥した。3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オンを単離し、そのトリフルオロ酢酸塩として使用した(381mg、80%)。H−NMR(d−DMSO,300 MHz)δ3.44−3.33(m,4H),2.63−2.57(m,2H),1.11(s,6H)。
[5−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル]−酢酸(100mg、0.24mmol)、3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オントリフルオロ酢酸塩(116mg、0.48mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(62mg、85μL)をピリジン(3mL)中に溶解させ、10分間攪拌した。EDC(92mg、0.48mmol)を加え、混合液を室温で4日間攪拌した。水を加え(3mL)、クエンチした反応液を濃縮した。残留物を酢酸エチル(50mL)および1M炭酸カリウム水溶液(50mL)の間に分配した。追加の酢酸エチル(50mL)を用いて水相を抽出し、そして抽出液を結合した。抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥し、濾過し、乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム、酢酸エチル、メタノール勾配)によって精製すると黄色の泡として4−[2−(3,3−ジメチル−4−オキソ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−6,6−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミドが得られた(91mg,73%)。2当量の濃HClを遊離塩基のエタノール溶液に加えることによってbis−HCl塩を調製した。濃縮し、次にエーテル粉砕を行うと、自由流動性の黄色粉末として塩が得られた。H−NMR(CDCl,300 MHz)δ 10.67(s,1H),10.37(d,1H),8.93(s,1H),8.41(d,1H),8.15(dd,1H),7.82(d,1H),7.71(d,1H),4.07−3.92(m,3H),3.83−3.89(m,6H),2.79−2.68(m,1H),2.62−2.40(m,3H),1.41−1.36(m,3H),1.27−1.22(m,3H),1.18−1.13(m,3H),1.07−0.99(m,3H)。MS(NHOAc標準条件,ES+)e/z=526(M+H).DAD R=1.79分間。
(実施例81:6,6−ジメチル−4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−モルホリン−3−カルボン酸(6−クロロ−4−メチル−9H−β−カルボリン−8−イル)−アミド)
所望の化合物は、方法C、EおよびFにしたがって6−クロロ−4−メチル−9H−β−カルボリン−8−イルアミン(中間体54)およびピロリジンから調製した。H−NMR(300 MHz,MeOD−d4)δ9.17(s,1)8.39(s,1)8.26(d,1)8.17(d,1)4.74−4.52(m,3)4.47−4.30(m,1)3.80−3.52(m,3)3.48−3.34(m,4)3.01(s,3)1.76−1.55(m,4)1.50(s,3)1.43(s,3)。NHOAc標準条件、ELSD R=2.01分間。M+H=498。
上記で一般に、および本明細書の表3および4に詳細に例示した本発明の化合物は上述した方法にしたがって調製できることは理解される。
所定の代表的化合物についての実験データを以下の表5に提供する。
表5:代表的化合物についてのLCMSデータ:
Figure 2007532582
Figure 2007532582
Figure 2007532582
(生物学的試験)
本発明の化合物はIκBキナーゼ(IKK)の有効な阻害剤であり、それゆえこのキナーゼの活性によって誘発または悪化させられる状態を治療するために有用である。式Iの化合物のインビトロおよびインビボIκBキナーゼ阻害活性は、当該分野において公知の様々な方法によって決定することができる。本発明の化合物によって示されるIκBキナーゼに対する強力な親和性は、IκBキナーゼの50%阻害を提供するために必要とされる濃度(単位nM)の化合物である、IC50値(単位nM)として測定することができる。
以下は、IKKを調節する化合物を評価および選択するために有用であり得るアッセイの実施例である。
(IκBキナーゼ酵素阻害を測定するためのアッセイ)
候補薬理学的物質によるIκBキナーゼ複合体に対する阻害活性を検出および測定するためのインビトロアッセイは、IκBのSer32およびSer36両方に及ぶポリペプチド(SwissProt Accession No.P25963、Swiss Institute of Bioinformatics,Geneva,Switzerland)ならびにリン酸化生成物(例えば、ポリペプチドのリン酸化形態)にのみ結合する、モノクローナルもしくはポリクローナルいずれかである特異的抗体を検出するための物質(例えば、市販で入手できる抗−ホスホ−セリン32IκB抗体)を使用することができる。抗ホスホセリン32IκB抗体によってリン酸化生成物を検出する実施例では、抗体−ホスホ−ポリペプチド複合体が形成されると、複合体は様々な分析方法(例えば、放射能、発光、蛍光、または吸光度)によって検出することができる。DELFIA(解離促進ランタニド蛍光イムノアッセイ)法(時間分解蛍光光度法、Perkin Elmer Life and Analytical Sciences Inc.,Boston,MA)を使用するためには、複合体をビオチン結合プレート(例えば、Neutravidin被覆プレート)上に固定化して、ユーロピウムへ結合体化した二次抗体を用いて検出する、または抗体結合プレート(例、タンパク質A被覆プレート)上に固定化してユーロピウム(例、ストレプトアビジン−ユーロピウム)へ結合体化したビオチン結合タンパク質を用いて検出することができる。活性レベルは、基質であるポリペプチドに対応する合成ホスホペプチドを用いて標準曲線と相関付けることができる。このアッセイを実施するための材料を調製する方法を、以下でより詳細に記載する。
(IκBキナーゼ複合体の単離)
IκB−αキナーゼ複合体は、40mLの50mM HEPES(pH7.5)を用いて最初に10mLのHeLa S3細胞抽出液S100画分(Lee et al.(1997)Cell 88:213−222)を希釈することによって調製した。次に、40%硫酸アンモニウムを加え、氷上で30分間インキュベートした。生じた沈降したペレットは、5mLのSEC緩衝液(50mM HEPES(pH7.5)、1mM DTT、0.5mM EDTA、10mM 2−グリセロホスフェート)を用いて再溶解し、20,000×gで15分間にわたり遠心して浄化し、0.22μmのフィルターユニットに通して濾過した。サンプルは、4℃で2mL/分で作動するSEC緩衝液を用いて平衡化した320mLのSUPEROSE−6ゲル濾過FPLCカラム(Amersham Biosciences AB,Uppsala,Sweden)に装填した。670kDa分子量マーカーに及ぶ画分を、活性化のためにプールした。キナーゼ含有プールは100nM MEKK1Δ(Lee et al.(1997)、Cell 88:213−222)、250μM MgATP、10mM MgCl、5mM DTT、10mM 2−グリセロホスフェート、2.5μM ミクロシスチン−LRとの37℃での45分間にわたるインキュベーションによって活性化した。活性化された酵素はその後の使用時まで−80℃で貯蔵した。
(IκBキナーゼホスホ−トランスフェラーゼ活性の測定)
96ウェルプレートの1ウェル当たりにおいて、5μLの20% DMSO中の様々な濃度の化合物を、アッセイ緩衝液(50mM Hepes(pH7.5)、5mM DTT、10mM MgCl、10mM 2−グリセロホスフェート、2μM ミクロシスチン−LR、0.1%ウシ血清アルブミン)を用いて1:25に希釈した40μLの活性化酵素とともに25℃で30分間プレインキュベートした。5μLの200μMペプチド基質(ビオチン−(CH−DRHDSGLD(ホスホS)MKD−CONH)+500μM ATPを各ウェルに加え、1時間インキュベートし、その後50μLの50mM Hepes(pH7.5)、0.1% BSA、100mM EDTAを用いてクエンチした。5μLのクエンチしたキナーゼ反応液を、90μLの2μg/mLの抗−ホスホIκB S32/S36抗体(Cell Signaling Technologies Beverly,MA,USA)を含有するタンパク質Aプレート(Pierce Biotechnology,Inc.,Rockford,IL,USA)へ移した。サンプルを、振とうしながら2時間インキュベートした。PBS+0.05% Tween20を用いて3回洗浄した後、90μLのストレプトアビジン結合ユーロピウムキレート剤(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences、Boston,MA,USA)を、0.1μg/mLで各ウェルに加え、振とうしながら1時間インキュベートした。PBS+0.05% Tween20を用いて3回洗浄した後、100μLのDELFIA強化溶液(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences,Boston,MA,USA)を各ウェルに加えた。ユーロピウムシグナルは、Wallac Victorプレートリーダー(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences,Boston,MA)上の330nMの励起および615nMの発光で読み取った。このアッセイは、以前に酵素濃度および試験した酵素希釈のための時間に関して線形であることが示されているので、ユーロピウムシグナルのレベルを使用して、候補薬理学的物質の阻害活性を決定した。
本発明の化合物は、IKK複合体の活性阻害剤であった。本発明の化合物は、種々の程度のIκBキナーゼ阻害活性を示せることが理解される。本明細書に記載したインビトロおよび細胞ベースアッセイなどのアッセイ方法によると、本発明の化合物についてのIκBキナーゼ阻害IC50値は、一般に約10マイクロモル未満、好ましくは約1.0マイクロモル未満、そしてより好ましくは約100ナノモル未満であった。本発明の化合物は、さらにIKK−1とは反対にIKK−2を阻害するために選択的であった。
(細胞アッセイ)
(多発性骨髄腫(MM)細胞系および患者由来MM細胞の単離)
RPMI 8226およびU266ヒトMM細胞を、American Type Culture Collection(Manassas,VA)から入手した。MM細胞系は全て、10%ウシ胎仔血清(FBS,Sigma−Aldrich Co.,St.Louis,MO)、2mM L−グルタミン、100U/mLのペニシリン(Pen)および100μg/mのストレプトマイシン(Strep)を含有するRPMI−1640(Invitrogen Life Technologies,Carlsbad,CAから入手できるGIBCOブランドの細胞培養生成物)内で培養した。患者由来MM細胞は患者骨髄(BM)吸引液からROSETTESEP(B細胞濃縮キット)分離システム(StemCell Technologies,Vancouver,Canada)を用いて精製した。MM細胞の純度は、PE結合体化抗CD138抗体(BD Biosciences,Bedford,MA)を用いるフローサイトメトリーによって確認した。
(骨髄ストローマ細胞培養)
骨髄(BM)試験片は、MMを有する患者から入手した。Ficoll−Hipaque密度沈降法によって分離した単核球(MNC)を使用して、以前に記載されたように長期BM培養を確立した(Uchiyama et al.,Blood 1993,82:3712−3720)。細胞は、0.25%トリプシンおよび0.02% EDTAを含有するHank緩衝食塩溶液(HBSS)中で採取し、洗浄し、遠心分離によって採取した。
(DNA合成率の測定による細胞増殖)
増殖を、以前に記載されたように測定した(Hideshima et al.,Blood 96:2943(2000))。MM細胞(3×10細胞/ウェル)を、37℃で48時間にわたって96ウェル培養プレート(Corning Life Sciences,Corning,NY)内で培地または本発明のIKK阻害剤の存在下でインキュベートした。DNA合成は、分割細胞内への[H]−チミジン([H]−TdR、New England Nuclear division of Perkin Elmer Life and Analytical Sciences,Boston,MA)の組み込みによって測定した。細胞には、48時間の培養の最後8時間中に、[H]TdR(0.5μCi/ウェル)を用いてパルスした。全実験を、3回ずつ実施した。
(MTT細胞生存性アッセイ)
MM増殖に本発明の化合物が及ぼす阻害作用を、代謝活性細胞による黄色テトラゾリウムMTT(3−(4,5−ジメチルチアゾリル−2)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド)の還元を測定することによって評価した(J.Immunol.Methods 174:311−320,1994)。48時間培養からの細胞は、48時間培養の最後4時間中に各ウェルへ10μLの5mg/mL MTT、次に0.04N HClを含有する100μLのイソプロパノールを用いてパルスした。吸光度は分光光度計(Molecular Devices Corp.,Sunnyvale CA)を用いて、570nmで測定した。
(電気泳動移動度シフトアッセイによるNF−κB活性化)
電気泳動移動度シフト分析(EMSA)は、以前に記載されたように実施した(Hideshima et al.,Oncogene 2001,20:4519)。手短には、MM細胞を本発明のIKK阻害剤(10μMで90分間)を用いてプレインキュベートし、その後にTNF−α(5ng/mL)を用いて10〜20分間刺激した。次に細胞をペレット化し、400μLの低張性溶解緩衝液(20mM HEPES(pH7.9)、10mM KCl、1mM EDTA、0.2% Triton X−100、1mM NaVO、5mM NaF、1mM PMSF、5μg/mLのロイペプチン、5μg/mLのアプロチニン)中に再懸濁し、氷上で20分間保持した。4℃で遠心(14,000gで5分間)した後、核ペレットを氷上で20分間にわたり100μLの低張性溶解緩衝液(20mM HEPES(pH7.9)、400mM NaCl、1mM EDTA、1mM NaVO、5mM NaF、1mM PMSF、5μg/mLロイペプチン、5μg/mLアプロチニン)を用いて抽出した。4℃で遠心分離(14,000gで5分間)した後、核抽出物として上清を収集した。二本鎖NF−κBコンセンサスオリゴヌクレオチドプローブ(5’−GGGGACTTTCCC−3’、Santa Cruz Biotechnology Inc.,Santa Cruz CA)を、[(32P]ATPを用いて末端標識した(222 TBq/mMで50μCi;New England Nuclear division of Perkin Elmer Life and Analytical Sciences、Boston,MA)。1ngのオリゴヌクレオチドおよび5μgの核タンパク質を含有する結合反応を、総量10μLの結合緩衝液(10mM Tris−HCl(pH7.5)、50mM NaCl、1mM MgCl、0.5mM EDTA、0.5mM DTT、4%グリセロール(v/v)、および0.5μgのポリ(dI−dC)(Amersham Biosciences AB,Uppsala,Sweden)中で室温で20分間実施した。スーパーシフト分析のために、1μgの抗p65 NF−κB Abを放射標識プローブを添加する直前に反応混合液の5分前に加えた。サンプルを4%ポリアクリルアミドゲル上に装填し、Whatman paper(Whatman International,Maidstone,U.K)へ移し、オートラジオグラフィーによって視認した。
(びまん性ラージB細胞リンパ腫(DLBCL)細胞増殖アッセイ)
ABC様(LY3およびLy10)およびGCB様(Ly7およびLy19)DLBCL細胞系(Alizadeh et al.(2000) Nature 403:503−511;Davis et al.(2001)J.Exp.Med.194:1861−1874)は、1週当たり2回細胞を継代培養する工程によって増殖培地(GM、IscoveのDMEM+10%FBS)中で維持した。細胞は、増殖アッセイにおいてプレーティングする前に一晩にわたりIscoveのDMEM培地+0.5%FBS中で飢餓状態にさせた。アッセイ当日、細胞を計数し、トリパンブルー染色を用いて生存性について検査した。Ly3およびLy10細胞については、5,000個の細胞を96ウェルプレート内の1ウェル当たりのGM中でプレーティングした。Ly7およびLy19細胞は1ウェル当たり10,000個の細胞でプレーティングした。IKK阻害剤を最初にDMSO中に溶解し、次に80μM〜0.01μMの最終濃度に達するまでGM中に希釈した。各濃度を3回ずつプレーティングした。細胞生存性は、標準WST−I細胞性育成アッセイ(Roche Applied Science,Indianapolis,IN)を用いて決定した。
(梢血単球(PBMC)サイトカイン遊離アッセイ)
ヒトPBMCはFicoll勾配法によって健常ドナー全血から精製した。PBS洗浄後、PBMCをAIM−V培地中に再懸濁させた。100%DMSO中で連続的に希釈した本発明のIKK阻害剤を1μLで96ウェルプレートの底部に加え、1ウェル当たりAIM−V培地中の180μLの4.5×10PBMCと混合した。37℃で40分間にわたりPBMCを阻害剤とプレイインキュベートした後、細胞は37℃で5時間にわたり20μLのLPS(100ng/mL)または抗CD3(0.25μg/mL)および抗CD28(0.25μg/mL)(Pharmingen division of BD Biosciences,Bedford,MA)のいずれかを用いて刺激した。上清を収集し、標準の市販で入手できるELISAキットを用いてIL−1βまたはTNF−α遊離について評価した。
(ヒト軟骨細胞基質金属プロテアーゼ(MMP)遊離アッセイ)
10%ウシ胎仔血清(Hyclone,Logan,UT)、2mMのL−グルタミン(Invitrogen Life Technologies,Carlsbad,CAから入手できるGIBCOブランドの細胞培養製剤)および1% Pen/Strep(GIBCO)を含有するヒト軟骨細胞系SW1353(ATCC,Manassas,VA)を培養した。細胞は96ウェルのポリ−D−リシンプレート(BD BIOCOAT、黒色/透明底部、BD Biosciences,Bedford,MA)内に播種した。1μLで連続希釈したIKK阻害剤を96ウェルプレートの各ウェルに加え、1ウェル当たり180μLの4.5×10個の軟骨細胞と混合した。37℃で1時間にわたり細胞を化合物とプレインキュベートした後、細胞は37℃で24時間にわたり20μLのIL−1β(10ng/mL、R&D Systems Inc.)を用いて刺激した。次に上清を収集し、市販で入手できるELISAキットを用いて基質金属プロテイナーゼ(MMP)の産生について評価した。
(ヒト線維芽細胞様滑膜細胞(HFLS)アッセイ)
関節置換術で入手されたRA滑膜組織から単離したHFLSは、Cell Applications Inc.(San Diego,CA)によって提供された。本発明のIKK阻害剤を、それらがこれらの細胞からのTNF−もしくはIL−1β誘導性のIL−6もしくはIL−8の遊離を遮断する能力について市販で入手できるELISAキットを用いて試験した。細胞培養条件およびアッセイ方法は、Aupperle et al.,Journal of Immunology,163:427−433(1999)に記載されている。
(ヒト臍帯血由来マスト細胞アッセイ)
ヒト臍帯血は、Cambrex(Walkersville,MD)から入手した。マスト細胞は、Hsieh et al.,J.Exp.Med.,193:123−133(2001)によって記載された方法に類似する方法で分化かつ培養した。本発明のIKK阻害剤をそれらがIgE−またはLPS−誘導性のTNFα遊離を遮断する能力について市販で入手できるELISAキットを用いて試験した。
(破骨細胞分化および機能アッセイ)
ヒト破骨細胞は、Cambrex(Walkersville,MD)から低温保存形として入手した。細胞は、製造業者の取扱説明書に基づいて培養中で分化させた。本発明のIKK阻害剤を、以前に記載されたように分化、骨吸収およびコラーゲン分解を遮断する能力について試験した(Khapli,S.M.,Journal of Immunol,171:142−151(2003);Karsdal,M.A.,J Biol Chem,278:44975−44987(2003);and Takami,M.,Journal of Immunol,169:1516−1523(2002)を参照されたい)。
(慢性関節リウマチのラットモデル)
本発明の所定の化合物は、慢性関節リウマチのための1つまたは複数のラットモデルにおいて活性であることが見いだされた。そのような試験は文献において知られており、Conway et al.,“Inhibition of Tumor Necrosis Factor−α(TNF−α) Production and Arthritis in the Rat by GW3333, a Dual Inhibitor of TNF−Converting Enzyme and Matrix Metalloproteinases”,J.Pharmacol.Exp.Ther.298(3),900−908(2001)に記載されているような標準ラットLPSモデル;Pharmacological Methods in the Control of Inflammation(1989)p.363−380“Rat Adjuvant Arthritis:A Model of Chronic Inflammation”Barry M.Weichman author of book chapter{Alan R.Liss Inc Publisher}に記載されているようなラットアジュバント誘導性関節炎モデル;およびPharmacological Methods in the Control of Inflammation(1989)p.395−413“Type II Collagen Induced Arthritis in the Rat”DE Trentham and RA Dynesuis−Trentham authors of book chapter{Alan R.Liss Inc Publisher}に記載されているようなラットコラーゲン誘導性関節炎モデルが含まれる。さらに、“Animal Models of Arthritis:Relevance to Human Disease”(1999) by A.Bendele,J.McComb,T.Gould,T.McAbee,G.Sennello,E.Chlipala and M.Guy.Toxicologic Pathology Vol27(1)134−142も参照されたい。
上述したモデルなどの1つまたは複数のラットモデルの結果に基づくと、式II−Cの化合物は、驚くべきことに環Aがピリジン環である他の化合物と比較して極めて優れていることが見いだされた。さらにラットモデルでは、式III−A−aの化合物、特に式III−A−aaの化合物は、驚くべきことに環Aがモルホリン環である他の化合物に比較して優れていることが見いだされた。
本発明者らは本発明の多数の実施形態について記載してきたが、基本的な実施例は本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更できることは明白である。従って、本発明の範囲は、例として提示してきた特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解される。

Claims (27)

  1. 式III−A−aa:
    Figure 2007532582
    の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、式中、
    Qは、−CH−もしくは−CH(R)−であり;
    Gは、−NRまたは必要に応じて1〜4個のR10によって置換された3〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環であり;
    は、水素、ハロ、C1−2アルキル、アミノ、もしくは(C1−2アルキル)1−2アミノであり;
    は、水素、ハロ、C1−4脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルであり;
    は、水素、ハロ、C1−2脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルであり;
    は、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−6脂肪族であり;
    は:
    a)アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される、必要に応じて置換された基である、または
    b)ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(R、またはC1−6脂肪族、−CF、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(Rによってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であり;
    各R6bは、独立して水素もしくはC1−6脂肪族から選択され;
    各Rは、独立して水素もしくは必要に応じて置換されたC1−4脂肪族から選択されるか、または同一窒素原子上の2個のRが、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し;
    各R7aは、独立して水素またはC1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択されるか、あるいは同一窒素原子上の2個のR7aが、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し;
    は、独立して、必要に応じて置換されたC1−4脂肪族である;
    各R8aは、独立して、C1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される、必要に応じて置換された基であり;
    は、C1−3脂肪族であり;
    各R10は、独立して、=O、−R11、−T−R11、もしくは−V−T−R11から選択されるか、またはR10の2個の発生は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式3〜8員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成し;
    各R11は、独立して、−CF、ハロ、−OR7a、−CN、−SR8a、−S(O)8a、−C(O)R7a、−CO7a、−N(R7a、−C(O)N(R7a、−N(R)C(O)R7a、−N(R)CO7a、−SON(R7a、−N(R)SO7a、−N(R)C(O)N(R7a、またはC1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択され;
    Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖であり;そして
    Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である、
    化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
  2. 式III−A−aa:
    Figure 2007532582
    の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、式中、
    Qは、−CH−もしくは−CH(R)−であり;
    Gは、−NRまたは1〜4個のR10によって必要に応じて置換された3〜7員のヘテロシクリル環であり;
    は、水素、ハロ、C1−2アルキル、アミノ、もしくは(C1−2アルキル)1−2アミノであり;
    は、水素、ハロ、C1−2脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルであり;
    は、水素、ハロ、C1−2脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルであり;
    は、水素もしくはC1−6脂肪族である;
    は、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rによって必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であり;
    各R6bは、独立して、水素もしくはC1−6脂肪族から選択され;
    各Rは、独立して、水素もしくはC1−4脂肪族から選択されるか、または同一窒素原子上の2個のRが、窒素と一緒になって、5〜6員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し;
    は、C1−4脂肪族であり;
    は、C1−3脂肪族であり;
    各R10は、独立して、=O、R11、T−R11、もしくはV−T−R11から選択され;
    各R11は、独立して、C1−6脂肪族、−CF、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rから選択され;
    Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖であり;そして
    Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である、
    化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
  3. 式III−A−aa:
    Figure 2007532582
    の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、式中、
    Qは、−CH−もしくは−CH(R)−であり;
    Gは、−NRまたは1〜2個のR10によって必要に応じて置換された3〜7員のヘテロシクリル環であり;
    は、水素、ハロ、C1−2アルキル、アミノ、もしくは(C1−2アルキル)1−2アミノであり;
    は、水素、ハロ、C1−2脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルであり;
    は、水素、ハロ、C1−2脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルであり;
    は、水素もしくはC1−6脂肪族である;
    は、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rによって必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であり;
    各R6bは、独立して、水素もしくはC1−6脂肪族から選択され;
    各Rは、独立して、水素もしくはC1−4脂肪族から選択されるか、または同一窒素原子上の2個のRは、窒素と一緒になって、5〜6員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
    各Rは、独立して、C1−4脂肪族である;
    は、C1−3脂肪族である;
    各R10は、独立して、R11、T−R11、もしくはV−T−R11から選択され;
    各R11は、独立してC1−6脂肪族、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rから選択され;
    Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖である;および
    Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である、
    化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
  4. Gによって表される前記ヘテロシクリル環が、窒素含有ヘテロシクリル環である、請求項1、2、または3に記載の化合物。
  5. Gによって表される前記ヘテロシクリル環が、窒素含有N結合ヘテロシクリル環である、請求項1、2、または3に記載の化合物。
  6. Qは、−CH−であり;
    Gは、−NRまたは1〜4個のR10によって必要に応じて置換された3〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環であり;
    は、水素、ハロ、C1−2アルキル、アミノ、もしくは(C1−2アルキル)1−2アミノであり;
    は、水素、ハロ、C1−4脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルであり;
    は、水素、ハロ、C1−2脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルであり;
    は、水素もしくはC1−6脂肪族であり;
    は:
    a)アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基であるか、あるいは
    b)ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(R、またはC1−6脂肪族、−CF、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(Rによってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基である;
    各R6bは、独立して、水素もしくはC1−3脂肪族から選択され;
    各Rは、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−4脂肪族から選択されるか、または同一窒素原子上の2個のRが、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し;
    各R7aは、独立して、水素またはC1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択されるか、または同一窒素原子上の2個のR7aは、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し;
    各Rは、独立して、必要に応じて置換されたC1−4脂肪族であり;
    各R8aは、独立して、C1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である;
    各R10は、独立して、=O、R11、T−R11、もしくはV−T−R11から選択されるか、またはR10の2個の発生は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式3〜8員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成し;
    各R11は、独立して、−CF、ハロ、−OR7a、−CN、−SR8a、−S(O)8a、−C(O)R7a、−CO7a、−N(R7a、−C(O)N(R7a、−N(R)C(O)R7a、−N(R)CO7a、−SON(R7a、−N(R)SO7a、−N(R)C(O)N(R7a、またはC1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択され;
    Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖である;および
    Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である、
    請求項1に記載の化合物。
  7. Qは、−CH−であり;
    Gは、−NRまたは1〜2個のR10によって必要に応じて置換された5〜6員のヘテロシクリル環であり;
    は、水素、ハロ、C1−2アルキル、アミノ、もしくは(C1−2アルキル)1−2アミノであり;
    は、水素、ハロ、C1−2脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルであり;
    は、水素、ハロ、C1−2脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルであり;
    は、水素もしくはC1−6脂肪族である;
    は、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rによって必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であり;
    各R6bは、独立して、水素もしくはC1−3脂肪族基から選択され;
    各Rは、独立して、水素もしくはC1−4脂肪族から選択されるか、または同一窒素原子上の2個のRが、窒素と一緒になって、5〜6員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する;
    は、C1−4脂肪族である;
    各R10は、独立して、R11、T−R11、もしくはV−T−R11から選択される;
    各R11は、独立してC1−6脂肪族、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rから選択され;
    Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖である;および
    Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である、
    請求項3に記載の化合物。
  8. Qは、−CH−であり;
    Gは、−NRまたは1〜4個のR10によって必要に応じて置換された5〜6員のヘテロシクリル環であり;
    は、水素、ハロ、メチル、アミノ、もしくは(C1−2アルキル)1−2アミノであり;
    は、水素、ハロ、C1−4脂肪族、もしくはC1−2ハロアルキルであり;
    は、水素、ハロ、もしくはC1−2アルコキシである;
    は、水素もしくはC1−6脂肪族である;
    は:
    a)アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基であるか、または
    b)ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(R、またはC1−6脂肪族、−CF、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(Rによってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であり;
    6bは、水素もしくはメチルであり;
    各Rは、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−4脂肪族から選択されるか、または同一窒素原子上の2個のRは、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し;
    各R7aは、独立して、水素もしくはC1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択されるか、または同一窒素原子上の2個のR7aは、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し;
    各Rは、独立して、必要に応じて置換されたC1−4脂肪族である;
    各R8aは、独立して、C1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基であり;
    各R10は、独立して、=O、−R11、−T−R11、もしくは−V−T−R11から選択されるか、またはR10の2個の発生は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式3〜8員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成し」;
    各R11は、独立して、−CF、ハロ、−OR7a、−CN、−SR8a、−S(O)8a、−C(O)R7a、−CO7a、−N(R7a、−C(O)N(R7a、−N(R)C(O)R7a、−N(R)CO7a、−SON(R7a、−N(R)SO7a、−N(R)C(O)N(R7a、またはC1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択され;
    Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖である;および
    Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である、
    請求項6に記載の化合物。
  9. Qは、−CH−であり;
    Gは、−NRまたは1〜2個のR10によって必要に応じて置換された酸素もしくは窒素から選択される1〜2環のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロシクリル環であり;
    は、水素、ハロ、もしくはメチル、アミノ、もしくは(C1−2アルキル)1−2アミノである;
    は、水素、ハロ、C1−2脂肪族、もしくはC1−2ハロアルキルである;
    は、水素、ハロ、もしくはC1−2脂肪族である;
    は、水素もしくはC1−6脂肪族である;
    は、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rによって必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であり;
    6bは、水素もしくはメチルであり;
    各Rは、独立して、水素もしくはC1−4脂肪族から選択されるか、または同一窒素原子上の2個のRは、窒素と一緒になって、5〜6員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し;
    は、C1−4脂肪族である;
    各R10は、独立して、R11、T−R11、もしくはV−T−R11から選択され;
    各R11は、独立して、C1−6脂肪族、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rから選択され;
    Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖である;および
    Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である、
    請求項7に記載の化合物。
  10. 前記化合物が(S)−III−A−aaである、請求項8に記載の化合物。
  11. 前記化合物が(S)−III−A−aaである、請求項9に記載の化合物。
  12. Gは、−NRまたは1〜4個のR10によって必要に応じて置換された5〜6員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環であり;
    は、水素、ハロもしくはメチルであり;
    は、水素、ハロ、C1−4脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルであり;
    は、水素である;
    は、水素もしくはC1−6脂肪族である;
    は:
    a)アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基であるか、または
    b)ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(R、またはC1−6脂肪族、−CF、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、−SON(R、−NRSO、−N(R)C(O)N(Rによってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であり;
    6bは、水素もしくはメチルであり;
    各Rは、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−4脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の2個のRは、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し;
    各R7aは、独立して、水素もしくはC1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される、または同一窒素原子上の2個のR7aは、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し;
    各Rは、独立して必要に応じて置換されたC1−4脂肪族であり;
    各R8aは、独立してC1−4脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基であり;
    各R10は、独立して、=O、−R11、−T−R11、もしくは−V−T−R11から選択されるか、またはR10の2個の発生は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式3〜8員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成し;
    各R11は、独立して、−CF、ハロ、−OR7a、−CN、−SR8a、−S(O)8a、−C(O)R7a、−CO7a、−N(R7a、−C(O)N(R7a、−N(R)C(O)R7a、−N(R)CO7a、−SON(R7a、−N(R)SO7a、−N(R)C(O)N(R7a、またはC1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択され;
    Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖であり;そして
    Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である、
    請求項10に記載の化合物。
  13. Gは、−NRまたは1〜2個のR10によって必要に応じて置換された5〜6員のヘテロシクリル環であり;
    は、水素、ハロもしくはメチルであり;
    は、水素、ハロ、C1−2脂肪族、C1−2アルコキシ、もしくはC1−2ハロアルキルであり;
    は、水素であり;
    は、水素もしくはC1−6脂肪族であり;
    は、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rによって必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であり;
    6bは、水素もしくはメチルであり;
    各Rは、独立して、水素もしくはC1−4脂肪族から選択されるか、または同一窒素原子上の2個のRは、窒素と一緒になって、5〜6員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し;
    は、C1−4脂肪族であり;
    各R10は、独立して、R11、T−R11、もしくはV−T−R11から選択され;
    各R11は、独立して、C1−6脂肪族、ハロ、−OR、−CN、−SR、−S(O)、−C(O)R、−CO、−N(R、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、もしくは−N(R)C(O)N(Rから選択され;
    Tは、直鎖もしくは分岐C1−4アルキレン鎖であり;そして
    Vは、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、もしくは−CO−である、
    請求項11に記載の化合物。
  14. Gは、必要に応じて置換されたピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、もしくは−NRから選択され;Rは、水素もしくはC1−6脂肪族であり;そしてRは、C1−6脂肪族、5〜6員ヘテロシクリル、もしくはC1−6ヒドロキシアルキルである、請求項13に記載の化合物。
  15. 前記必要に応じて置換されたピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、もしくはピロリジニル基が、必要に応じて置換されたN−ピペリジニル、N−ピペラジニル、N−モルホリニル、もしくはN−ピロリジニルである、請求項14に記載の化合物。
  16. Gは、未置換、または独立してC1−3アルキル、HO−アルキル、アルコキシカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、およびHOC−アルキルからなる群から選択される1〜2個の基によって置換されており;そして
    6bは、メチルである、請求項14に記載の化合物。
  17. Figure 2007532582
    Figure 2007532582
    Figure 2007532582
    Figure 2007532582
    Figure 2007532582
    Figure 2007532582
    Figure 2007532582
    Figure 2007532582
    Figure 2007532582
    Figure 2007532582
    Figure 2007532582
    Figure 2007532582
    Figure 2007532582
    Figure 2007532582
    Figure 2007532582
    Figure 2007532582
    から選択される化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
  18. Figure 2007532582
    Figure 2007532582
    Figure 2007532582
    Figure 2007532582
    Figure 2007532582
    Figure 2007532582
    から選択される化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
  19. 請求項1、2、または3に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含む、薬学的組成物。
  20. 患者における炎症性疾患または免疫関連性疾患を処置する方法であって、該方法は、該患者に治療有効量の請求項1、2、または3に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
  21. 前記疾患が、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患または多発性硬化症である、請求項20に記載の方法。
  22. 前記疾患が、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、または慢性閉塞性肺疾患である、請求項19に記載の方法。
  23. 患者における癌を処置する方法であって、該方法は、該患者に治療有効量の請求項1、2、または3に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
  24. 前記癌が,リンパ腫、多発性骨髄腫、骨融解性骨転移、頭頸部癌、肺癌、前立腺癌、または膵臓癌である、請求項23に記載の方法。
  25. 前記癌がリンパ腫である、請求項22に記載の方法。
  26. 患者においてIKKを阻害する方法であって、該方法は、該患者に請求項1、2、または3に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
  27. 生物学的サンプル中でIKKを阻害する方法であって、該方法は、該サンプルを請求項1、2、または3に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
JP2007507578A 2004-04-09 2005-04-08 炎症性疾患の処置に有用なβ−カルボリン Pending JP2007532582A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56089204P 2004-04-09 2004-04-09
PCT/US2005/013812 WO2005111037A1 (en) 2004-04-09 2005-04-08 Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2007532582A true JP2007532582A (ja) 2007-11-15
JP2007532582A5 JP2007532582A5 (ja) 2008-03-13

Family

ID=35045213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007507578A Pending JP2007532582A (ja) 2004-04-09 2005-04-08 炎症性疾患の処置に有用なβ−カルボリン

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7951801B2 (ja)
EP (2) EP2206713A1 (ja)
JP (1) JP2007532582A (ja)
KR (1) KR20070014166A (ja)
CN (1) CN1976931A (ja)
AT (1) ATE462702T1 (ja)
AU (1) AU2005243188A1 (ja)
BR (1) BRPI0509660A (ja)
CA (1) CA2561859A1 (ja)
CR (1) CR8696A (ja)
DE (1) DE602005020263D1 (ja)
EA (1) EA010546B1 (ja)
EC (1) ECSP066986A (ja)
IL (1) IL178435A0 (ja)
MA (1) MA28567B1 (ja)
MX (1) MXPA06011545A (ja)
NO (1) NO20064894L (ja)
RS (1) RS20060584A (ja)
TN (1) TNSN06321A1 (ja)
TW (1) TW200539880A (ja)
UA (1) UA88638C2 (ja)
WO (1) WO2005111037A1 (ja)
ZA (1) ZA200608956B (ja)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200630337A (en) * 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
US8247442B2 (en) * 2006-03-29 2012-08-21 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200812963A (en) * 2006-04-13 2008-03-16 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
TW200815353A (en) * 2006-04-13 2008-04-01 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and their use
US20100210633A1 (en) * 2006-10-12 2010-08-19 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use
US8399486B2 (en) 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
WO2009040659A2 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US20090137579A1 (en) * 2007-10-23 2009-05-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Mesylate salt of an IKK inhibitor
US20090131422A1 (en) * 2007-10-23 2009-05-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Salts of an IKK inhibitor
JP2011506466A (ja) 2007-12-11 2011-03-03 株式会社サイトパスファインダー カルボキサミド化合物ならびにケモカイン受容体アゴニストとしてのそれらの使用
NZ603575A (en) 2010-07-06 2014-03-28 Ono Pharmaceutical Co Tetrahydrocarboline derivative
EP2687531B1 (en) 2011-03-18 2016-07-13 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrocarboline derivative
CN102416014B (zh) * 2011-09-13 2012-11-21 河南中医学院 一种生物碱类成分组合物在制备抗甲型h1n1流感病毒药物中的应用
CN108271369A (zh) 2015-10-23 2018-07-10 法尔玛赞公司 用于制备色胺及其衍生物的新工艺
WO2022223022A1 (zh) * 2021-04-23 2022-10-27 四川海思科制药有限公司 一种并环杂环衍生物及其在医药上的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001068648A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000009492A1 (en) 1998-08-12 2000-02-24 Pfizer Products Inc. Tace inhibitors
DE19951360A1 (de) 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
BR0109161A (pt) 2000-03-15 2002-11-26 Aventis Pharma Gmbh Beta-carbolinas substituìdas com atividade de inibição de ikb-quinase
CA2460939C (en) 2001-09-19 2008-07-29 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
DE60217532T8 (de) 2001-11-07 2008-02-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge Carboline derivate als ikb-inhibitoren zur behandlung des m ultiplen myelomas
US7727985B2 (en) 2003-04-09 2010-06-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001068648A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity

Also Published As

Publication number Publication date
MA28567B1 (fr) 2007-05-02
EP1735311B1 (en) 2010-03-31
ATE462702T1 (de) 2010-04-15
MXPA06011545A (es) 2007-03-26
EA010546B1 (ru) 2008-10-30
CR8696A (es) 2007-08-28
IL178435A0 (en) 2007-02-11
KR20070014166A (ko) 2007-01-31
TW200539880A (en) 2005-12-16
RS20060584A (en) 2008-08-07
EP2206713A1 (en) 2010-07-14
CN1976931A (zh) 2007-06-06
BRPI0509660A (pt) 2007-10-09
AU2005243188A1 (en) 2005-11-24
DE602005020263D1 (de) 2010-05-12
NO20064894L (no) 2007-01-03
ZA200608956B (en) 2008-06-25
TNSN06321A1 (en) 2008-02-22
ECSP066986A (es) 2006-12-29
CA2561859A1 (en) 2005-11-24
US20050239781A1 (en) 2005-10-27
WO2005111037A1 (en) 2005-11-24
EA200601884A1 (ru) 2007-04-27
EP1735311A1 (en) 2006-12-27
UA88638C2 (ru) 2009-11-10
US7951801B2 (en) 2011-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1735311B1 (en) Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease
US20100093713A1 (en) Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease
KR102564201B1 (ko) 급속 진행성 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를 위한 화합물 및 방법
CN110612297B (zh) 雌激素受体蛋白水解调节剂及相关使用方法
WO2019099926A1 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
CA2693182C (en) Pyrimidine compounds, methods of synthesis thereof, and use thereof in the treatment of raf kinase-mediated disorders
JP2020504741A5 (ja)
KR20190101406A (ko) Egfr 단백질분해 표적화 키메라 분자 및 관련 사용 방법
CA2608672A1 (en) Pyridine [3,4-b] pyrazinones as pde-5 inhibitors
JP2009542638A (ja) グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ(gsk3)に関連する疾患の治療のためのイミダゾール−ピリミジン誘導体
WO2007097981A2 (en) Alpha carbolines and uses thereof
WO2005118583A1 (en) 2, 5-dihydro-pyrazolo`4, 3-c!quinolin-4-ones as chk-1 inhibitors
JP2022166192A (ja) スピロピペリジン誘導体
WO2009067233A1 (en) Beta carbolines and uses thereof
WO2021092525A1 (en) Wdr5 inhibitors and modulators

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080121

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080121

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110203

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110627