JP2011506466A - カルボキサミド化合物ならびにケモカイン受容体アゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、各々の内容が本明細書に参照として援用されている2007年12月11日出願の米国仮特許出願第61/012,819号明細書、および2008年3月14日出願の米国仮特許出願第61/036,675号明細書に対する優先権の利益を主張する。
の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供し、式中:
R1は、水素;アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシフェニル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノ、−SO2(アルキル)、C3〜6シクロアルキル、C3〜6ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、それらの各々は任意に、1つ、2つ、もしくは3つのR5置換基で置換されているか;またはR1は任意に置換(C1〜C6アルキレン)−R1aであり、式中、R1aは、C3〜6シクロアルキル、C3〜6ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらの各々は任意に、1つ、2つ、もしくは3つのR5置換基で置換されており;
Yは、直接結合またはCO、SO2、−N(H)CO、−N(H)SO2、C(=NH)、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、C3〜6シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、−C(O)アルキレン、−N(H)C(O)アルキレン、または−O−アルキレンであり;それらの各々は任意に、1つ、2つ、もしくは3つのR5置換基で置換されていてもよく;
R3は、水素;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または−N(R6)(R7)であり;それらの各々は任意に、1つ、2つ、もしくは3つのR5置換基で置換されていてもよいか;またはR3は、
であり、これは少なくとも1つの窒素原子を含有する任意に置換されている縮合芳香族または部分的芳香族の二環または三環であり;
R4は、水素;ハロ;酸素または硫黄により任意に割り込まれたC1〜8アルキル、アルケニル、またはアルキニル;シクロアルキル;アルコキシ;アリールアルコキシ;またはヘテロアリールアルコキシであり;
存在する場合のR5は、各出現に関して独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、−CO2H、−CO2C1〜3アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、オキソ、−CF3、−O−CF3、−O−CHF2、−O−CH2F、−O−アリール、−N(H)アルキル、−N(H)SO2−アルキル、−N(H)C(O)アルキル、−SO2N(H)アルキル、−SO2N(アルキル)C(O)アルキル、または−C(O)N(H)SO2アルキルを表し;
R6は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R7は、水素またはC1〜3アルキルであり;
nは、0、1、2、または3であり;
pは、1または2であり;
A1、A2、A3、またはA4のうちの少なくとも2つがC−R5であるという条件で、A1、A2、A3、およびA4が、独立してNまたはC−R5であり;
は、O、S、SO、SO2、N−H、N−アルキル、およびN−COアルキルからなる群から選択されるへテロ原子を任意に含有する、任意に置換された5員環、6員環、または7員環の単環式環または二環式環であり、式中Bは、C1〜C2アルキレンまたはC2〜C4アルケニレンであり、環は、1つまたは2つのハロ基、メチル基、またはエチル基で任意に置換されているか、またはジェミナルに置換されてシクロプロピル環を形成している。
便宜上、本明細書、実施例、および添付の請求項に用いられる一定の用語をここにまとめておく。
は、付加箇所を示す。
本発明の一態様は、式I−A
の化合物に具体化されるケモカイン受容体調節剤、例えば、アンタゴニスト、ならびに医薬としてのそれらの使用を提供する。
であり、式中
zは、1、2、または3であり;
yは、1、2、3または4であり;
xは、O、NH、CH2、CF2、またはN(C1〜8アルキル)である。
であり;それらのいずれもが炭素上で1つ、2つまたは3つのR5で任意に置換されていてもよく、R6は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはSO2R8であり;R8は、アルキル基、脂環式基、アリール基、複素環式基、またはヘテロアリール基である。
であり、式中R7およびR8は、それらが結合している窒素と一緒になって任意に置換された3員環、4員環、5員環、または6員環を形成することができ、それら自体、1つ、2つまたは3つのR5で任意に置換されていてもよいか;または
R7は水素、またはC1〜3アルキルであり;および
R8は、アルキル基、脂環式基、アリール基、複素環式基、またはヘテロアリール基である。
である。Yの他の特性値は
である。Yの他の特性値としては
が挙げられ、式中、nは0、1または2である。
が挙げられ、式中、R11は、水素、またはC1〜6アルキル、(C1〜6アルキレン)シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、それらのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2C1〜3アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−CF3、−O−CF3、−O−CH2F、またはO−CHF2で任意に置換されていてもよい。
であり、式中、mは1、2、または3であり;R’’は各出現に関して独立して、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、C1〜3アルキル−S(O)2−NH−、−CO2H、C1〜3アルキル−C(O)−NH−、アルキル−SO2NHCO−、アリール、ハロ置換アリール、またはヘテロアリールを表すか;または隣接炭素に結合した2つのR’’が一緒になって
を形成する。
が挙げられ、式中、R11は、水素;低級アルキル;ヒドロキシ;アミノ;アルコキシ;SO2低級アルキル;または非置換脂環式環、芳香環、複素環または芳香族複素環であり;R12は、水素またはC1〜3アルキルである。
の特性値としては、
が挙げられ、式中、W1、W2、W3、W4またはW5は、独立してC、N、C=O、C−OH、C−OR10またはC−R10であり;
R10は、水素、C1〜6アルキル、C1〜5アルキルチオ、C1〜5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン置換C1〜6アルキル、またはハロゲン置換C1〜5アルコキシであり;
R11は、水素であるか、またはC1〜6アルキル、(C1〜6アルキレン)シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、それらのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2C1〜3アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−CF3、−O−CF3、−O−CH2F、またはO−CHF2で任意に置換されていてもよく;
R12aは、H、ハロ、アルコキシ、またはアルキルであり;
R’は、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルである。
である。
が挙げられ、式中、R12は、各出現に関して独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、またはシアノであり;
R13aおよびR13bは、各々独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシであるか、またはR13aおよびR13bが同じ炭素に結合している場合、それらが結合している炭素と一緒になった場合にC=Oを形成し得る。
の化合物である。
の化合物である。
の化合物である。
の化合物であり、式中、R3aおよびR3bは、各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、シアノ、またはCF3であるか;またはR3aとR3bとが一緒になって
を形成する。
の化合物であり、式中
は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2C1〜3アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−CF3、−O−CF3、−O−CH2F、O−CHF2、−N(H)アルキル、−N(H)SO2−アルキル、−N(H)C(O)アルキルまたは−SO2N(H)アルキルから選択される1つまたは2つの基で任意に置換されていてもよい芳香族環または不飽和環であり;R12aは、H、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から選択される。
の化合物であり、式中、R14およびR15は、各々独立して任意に置換されたアルキルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、O、S、NH、およびN−アルキルからなる群から選択される1個のヘテロ原子を任意に含有する3員環、4員環、5員環、または6員環を形成し、その環が、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から選択される1つ、2つ、または3つの基で任意に置換されており;R12aは、H、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から選択される。
の化合物であり、式中、R12aは、H、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から選択される。
の化合物であり、式中、R16は、Hであるか、またはアルキル、シクロアルキル、(C1〜C6アルキレン)シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、それらのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2C1〜3アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−CF3、−O−CF3、−O−CH2F、またはO−CHF2により任意に置換されていてもよく;R12aは、H、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から選択される。
の化合物であり、式中、Cyは、部分的芳香族性を任意に有し、1個以上のヘテロ原子を任意に有する非置換の環式環または二環式環であるか;または薬学的に許容できるその塩類であり;Yは、直接結合またはアルキルであり得る。Cyの特性値としては、
が挙げられ、式中、R11は、水素であるか、またはC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキレン)シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、それらのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2C1〜3アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−CF3、−O−CF3、−O−CH2F、またはO−CHF2により任意に置換されていてもよい。
の化合物であり、式中
は、ハロ、アルキル、およびオキソからなる群から選択される1つまたは2つの基で任意に置換された不飽和複素環式環であり;Yは、C1〜C3アルキレンであり;R1は、アルコキシアルキルまたはアルキルであり;R12aは、H、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から選択される。
の化合物であり、式中、Cyは、部分的芳香族性を任意に有し、1個以上のヘテロ原子を任意に有する非置換の環式環または二環式環であるか;または薬学的に許容できるその塩類であり;Yは、直接結合またはアルキルであり得る。Cyの特性値としては、
が挙げられ、式中、R11は、水素であるか、またはC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキレン)シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、それらのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2C1〜3アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−CF3、−O−CF3、−O−CH2F、またはO−CHF2により任意に置換されていてもよい。
の化合物であり、式中、
は、ハロ、アルキル、およびオキソからなる群から選択される1つまたは2つの基で任意に置換された不飽和複素環式環であり;Yは、C1〜C3アルキレンであり;R1は、アルコキシアルキルまたはアルキルであり;R12aは、H、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から選択される。
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボニトリル;5−((3−(メトキシメチル)−3−(7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;6−(3−(メトキシメチル)−1−((3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ピロリジン−3−カルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボニトリル;5−((3−(メトキシメチル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;5−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;5−(2−(3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;5−(1−(3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)シクロプロピル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;6−(1−(3−(エトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)エチル)−4−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;7−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノキサリン−2(1H)−オン;7−(1−(3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1−メチルキノキサリン−2(1H)−オン;5−(3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−3,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,6−d]オキサゾール−2−オン;6−(3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)−1−メチル−7,8−ジヒドロ−1H−インデノ[4,5−d]オキサゾール−2(6H)−オン;6−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルインドリン−2−オン;6−(1−(3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1−メチルインドリン−2−オン;(1−(4−(5−フルオロピリジン−2−イル)シクロヘキシル)−3−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン;(1−(4−フルオロ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキシル)−3−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン;(3−(メトキシメチル)−1−(4−(ピリミジン−2−イル)シクロヘキシル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン;または薬学的に許容できるそれらの塩である。
本明細書に記載された使用に関する本明細書に記載された化合物の適性は、当該技術分野で知られた方法およびアッセイによって判定することができる。以下の試験が有利であることが判明している。
本発明の化合物は、以下のスキームに記載されたように調製することができる。出発物質は、市販のものであるか、または記載される文献の既知の手法により、あるいは説明したとおり、作製される。本発明は、上記に定義された式Iの化合物を調製するための手法を提供し、それらは、式(II)、式(III)、式(IV)、式(VII)、および式(VIII)の中間体を組立てる種々の手順を含んでなる。
式中BおよびR1は、式Iに定義されたとおりであり、XおよびYは、CまたはNR’であり得、R’は、Hまたはアルキルであり、Rは、水素または保護基を表す。
テトラヒドロフラン(THF)中−78℃に冷却したBoc保護ピペリジン−4−カルボキシレートまたはピロリジン−3−カルボキシレート(1当量)の溶液に、新鮮に調製したリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(1当量)の溶液を加えた。この溶液を−78℃で15分間、0℃で45分間攪拌した。適切なハロゲン化アルキルを加えて一晩攪拌を続けた。粗製物を、ISCOシステム上のシリカクロマトグラフィー(5〜10%のEtOAc/へキサン)により精製し、式IIaまたはIIBの化合物を50〜75%収率で回収した。
エステルIIaまたはIIb(1当量)を、MeOH/H2O/THF(2.5/2.5/1.0)の混液中LiOHまたはKOH(10当量)と共に90℃で2〜16時間加熱した。この溶液を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して未反応のエステルを除いた。分離された水層を、1M HClによりpH4の酸性にしてから、酢酸エチル(×3)で抽出した。溶媒除去および/または5%MeOH/DCM中シリカクロマトグラフィーによる精製後、式IIIaまたはIIIbの生成物を集めた。
ジクロロメタン(DCM)中の酸IIaまたはIIb(1当量)に、DCM溶液中の2Mの塩化オキサリルまたはSOCl2(3当量)および数滴のジメチルホルムアミド(DMF)を加えた。この混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下で濃縮した。DCM中IVa(1当量)およびトリエチルアミン(2.6当量)の溶液に、0℃でこの生成物を加えた。この混合物を0℃で1時間攪拌し、DCMで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液と水とで洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を回収した。
Boc保護アミンVaまたはVb(1当量)を、DCM中0℃で攪拌し、トリフルオロ酢酸(TFA)をゆっくりと加えた。トリフルオロ酢酸(TFA)の添加直後、氷浴を除去した。得られた溶液を室温で1.5時間攪拌してから、少量のイソプロピルアルコールを加えた。この溶液の減圧濃縮により、無保護のアミンVIaまたはVIbがトリフルオロ酢酸塩として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。化合物VIaまたはVIbは、標準的な塩基性後処理(重炭酸ナトリウム溶液)により遊離塩基に変換することができる。
DCM/MeOH(1:2)中、アルデヒドまたはケトンVII(1当量)、酢酸(1.5当量)およびアミンVI(1.2〜1.5当量)を、室温で1時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2〜3当量)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒の減圧濃縮後、生じた残渣を酢酸エチルに溶解してから、水とブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を、ISCOシステム上でシリカクロマトグラフィー、または逆相分取HPLCにより精製して、95%超の純度で所望の最終生成物Iを得た。
DMF中、ピペリジンまたはピロリジンVI(1当量)、ハロゲン化アルキル/ベンジルVIII(1.2当量)、ジイソプロピルエチルアミン(1.5当量)および炭酸カリウム(2.5当量)の混合物を、マイクロ波装置(Personal Chemistry Emrys(商標)Optimizerマイクロ波反応器)内において110℃で約20〜30分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を合わせて、ブライン(×3)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物を、ISCOシステム上でカラムクロマトグラフィー(遊離塩基としての最終生成物)、または逆相分取HPLCにより精製して、95%超の純度で所望の最終生成物Iをトリフルオロ酢酸塩として得た。
20mLのCCl4中1,7−ジメチルキノリン−2(1H)−オン(5当量)の溶液に、アゾビス(イソブチロニトリル)(AIBN)(1当量)およびN−ブロモスクシンアミド(1当量)を加えた。この溶液を80℃で6時間攪拌した。生成物をDCMで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を蒸発乾固し、シリカクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た。
VIc(1当量)、適切なケトン(1当量)およびTi(OiPr)4(1.25当量)に対し、マイクロ波装置(Personal Chemistry Emrys(商標)Optimizerマイクロ波反応器)内において100℃で30分間照射した。反応混合物を冷却し、NaBH(OAc)3(3当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解してから、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層をブラインで洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物を、逆相分取HPLCにより精製して、95%超の純度で所望の最終生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1−t−ブチル3−メチル3−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−1,3−ジカルボキシレート
スキーム2と関連して記載された一般的手法Aに従って標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ3.93−3.77(m、1H)、3.72(s、3H)、3.45−3.22(m、3H)、2.45−2.32(m、1H)、1.89−1.79(m、1H)、1.65−1.59(m、2H)、1.48(s、9H)、0.67−0.57(m、1H)、0.48−0.42(m、2H)、0.06−0.01(m、2H);MS(ESI)m/z:C15H25NO4に関する計算値:283.2;実測値:306(M+Na)+。
1−(t−ブトキシカルボニル)−3−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−3−カルボン酸
スキーム2と関連して記載された一般的手法Bに従って標題化合物を調製した。1−t−ブチル3−メチル3−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−1,3−ジカルボキシレート(1.00g、3.5mmol)を、2mLnoMeOHに溶解し、2mLのH2O中のKOH(0.59g、10.6mmol)溶液を加えた。反応混合物を、130℃で30分間マイクロ波処理した。メタノールを蒸発させ、この残渣に10mLの10%KHSO4溶液を加えた。この酸を、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機フラクションを合わせてNa2SO4で乾燥し;溶媒の蒸発により、0.98gの所望の生成物を橙色油として得られ、放置すると結晶化した(定量的収率)。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ3.81−3.93(m、1H)、3.36−3.44(m、2H)、2.28(d、1H)、2.33−2.46(m、1H)、1.83−1.91(m、1H)、1.60−1.70(m、2H)、1.45(s、9H)、0.62−0.75(m、1H)、0.42−0.50(m、2H)、0.05−0.12(m、2H);MS(ESI)m/z:C14H23NO4に関する計算値:269.2;実測値:292(M+Na)+。
t−ブチル3−(シクロプロピルメチル)−3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレート
スキーム5と関連して記載された一般的手法Cに従って標題化合物を調製した。16mLのCH2Cl2中、1−(t−ブトキシカルボニル)−3−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−3−カルボン酸IIIb(300mg、1.11mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.24mL、3.34mmol)と2滴のDMFとを加えた。この混合物を、室温で約1〜2時間攪拌した。溶媒の留去後、残渣をCH2Cl2(13mL)に再溶解し、次いで3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン塩酸塩(IVa)(320mg、1.16mmol)およびトリエチルアミン(0.78mL、5.5mmol)を加えた。室温で1時間攪拌後、LC−MS分析により、反応の終了が示された。この混合物を水(×2)とブライン(×3)とで洗浄した。溶媒の蒸発後、粗製残渣を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、300mg(60%収率)の所望の生成物を得た。MS(ESI)m/z:C23H30F3N3O3に関する計算値:453.2;実測値:453.7(M+Na)+。
(3−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
スキーム5と関連して記載された一般的手法Dに従って標題化合物を調製した。t−ブチル3−(シクロプロピルメチル)−3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレートを8mLのCH2Cl2に溶解し、次いでこの溶液に2mLのTFAを室温で加えた。反応混合物を4時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。所望の生成物をさらに次のステップに適用することなくTFA塩として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.78(s、1H)、7.82−7.78(m、1H)、6.86(brs、1H)、4.88(dd、2H)、3.98(m、3H)、3.42(d、1H)、3.33(m、1H)、3.22(brs、2H)、2.63(m、1H)、2.20(m、1H)、2.01−1.73(m、3H)、0.68(s、1H)、0.53(brs、2H)、0.066(m、2H);MS(ESI)m/z:C18H22F3N3Oに関する計算値:353.2;実測値:354.1(M+H)+。
7−(ブロモメチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン
スキーム3と関連して記載された一般的手法Gに従って標題化合物を調製した。7−メチルキノリン(3g、20.95mmol)を20mLのヨウ化メチルに溶解し、室温で3時間攪拌した。反応混合物を30mLのアセトニトリルに溶解し、KMnO4(6.62g、41.90mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を1時間攪拌したが、その間、紫色が茶色に変化した。メタ重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液を注意深く加えた。次に10%HClを加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒をNa2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレータにより蒸発させた。粗製物を、ISCOフラッシュクロマトグラフィー(1〜4%CH2Cl2/CH3OH)により精製して2.75g(76%)の純粋産物を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.63(d、1H)、7.43(d、1H)、7.20(s、1H)、7.12(d、1H)、6.61(d、1H)、3.75(s、3H)、2.57(s、3H);MS(ESI)m/z:C11H11NOに関する計算値:173.21;実測値:173.2(M)+。
7−((4−イソブチル−4−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン
スキーム4に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した:DMF(2mL)中、(4−イソブチルピペリジン−4−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノンVIa(56mg、0.094mmol)、中間体VIIIa(25mg、0.098mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(70μL、0.39mmol)および炭酸カリウム(33mg,0.235mmol)の混合物を、マイクロ波装置(Personal Chemistry Emrys(商標)Optimizerマイクロ波反応器)内で110℃で30分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層をブライン(×3)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。粗製物を、逆相分取HPLCにより精製して、所望の最終生成物を95%超の純度でトリフルオロ酢酸塩(36.2mg、71%収率)として生成した:1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.72(brs、1H)、8.07(s、1H)、7.94(d、1H)、7.79(d、1H)、7.72(s、1H)、7.39(d、1H)、6.74(d、1H)、4.96(m、2H)、4.41(s、2H)、4.04(s、2H)、3.75(s、3H)、3.46(d、2H)、3.11(m、4H)、2.69−2.65(m、2H)、1.70(m、5H)、0.81(m、6H);MS(ESI)m/z:C30H35F3N4O2に関する計算値:540.3;実測値:541.2(M+H)+。
(1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−4−イソブチルピペリジン−4−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7.8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
スキーム4に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(2.0mg、4%収率):1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.72(s、1H)、8.08(s、1H)、7.02(s、1H)、6.48(d、1H)、6.90−6.81(m、2H)、4.13(s、2H)、4.02(d、2H)、3.89(d、2H)、3.86(s、3H)、3.40(d、2H)、3.10(m、2H)、3.02(m、2H)、2.65(d、2H)、1.67(m、5H)、0.82(m、6H);MS(ESI)m/z:C27H34F3N3O3に関する計算値:505.3;実測値:506.1(M+H)+。
7−((3−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン
スキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(9.1mg、39%収率):1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.71(s、1H)、8.05(s、1H)、7.95(d、1H)、7.82(d、1H)、7.79(s、1H)、7.46(d、1H)、6.75(d、1H)、4.85(m、2H)、4.57(q、2H)、3.96(brs、2H)、3.78(s、3H)、3.60(brs、1H)、3.44(brs、1H)、3.12(s、2H)、2.55(m、2H)、2.00(s、2H)、1.84(m、2H)、0.54(s、1H)、0.42(s、2H)、0.05(m、2H);MS(ESI)m/z:C29H31F3N4O2に関する計算値:524.2;実測値:525.2(M+H)+。
(S)−7−((3−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オンおよび(R)−7−((3−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン
キラルカラムを用いる順相分取HPLCにより、ラセミ混合物(約1:1比)を2つの鏡像異性体に分離して、鏡像体I(>95%ee;4.79分で溶出)、および鏡像体II(>95%ee;8.03分で溶出)を生成した。
(1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−3−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
スキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(5.6mg、7%収率):1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.71(s、1H)、8.05(s、1H)、6.95(d、1H)、6.86(d、1H)、4.82(m、2H)、4.59(d、1H)、4.28(q、2H)、3.97−3.92(m、2H)、3.89(s、3H)、3.54(m、2H)、3.18−3.12(m、3H)、2.49(m、2H)、2.00(m、1H)、1.80(dd、2H)、0.53(d、1H)、0.433(d、2H)、0.02(m、2H);MS(ESI)m/z:C26H30F3N3O3に関する計算値:489.2;実測値:490.1(M+H)+。
(3−(シクロプロピルメチル)−1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシベンジル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
スキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(4.0mg、5%収率):1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.08(s、1H)、7.27(d、1H)、7.15(s、1H)、7.00(t、1H)、4.49(d、1H)、4.29(q、2H)、3.98(s、2H)、3.54(m、2H)、3.32(s、3H)、3.22−3.15(m、2H)、2.51(s、1H)、1.83(m、2H)、1.31(m、2H)、0.53−0.44(m、3H)、0.05(m、2H);MS(ESI)m/z:C25H27F4N3O2に関する計算値:477.2;実測値:478.1(M+H)+。
(3−(シクロプロピルメチル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
スキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(5.6mg、4%収率):1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.72(s、1H)、8.06(m、1H)、4.84(s、1H)、4.71(d、1H)、3.98−3.94(m、4H)、3.64(m、1H)、3.48(m、2H)、3.12(m、6H)、2.48(s、1H)、2.13(s、2H)、1.86−1.80(dd、2H)、1.68(d、2H)、1.49−1.29(m、2H)、0.58−0.47(m、3H)、0.05(m、2H);MS(ESI)m/z:C24H32F3N3O2に関する計算値:451.2;実測値:452.2(M+H)+。
(3−(シクロプロピルメチル)−1−((2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
スキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(36.5mg、29.6%収率)。1H NMR(400MHz、MeOH−d4):δ9.04(s、1H)、8.55(s、1H)、4.66(d、1H)、3.99(m、2H)、3.75(m、3H)、3.12(m、4H)、2.80(m、1H)、2.48(m、1H)、2.32(m、2H)、2.04(d、1H)、1.75(m、4H)、1.24(m、10H)、0.55(m、3H)、0.10(d、2H);MS(ESI)m/z:C26H36F3N3O2に関する計算値:479.3;実測値:480.2(M+H)+。
(3−(シクロプロピルメチル)−1−((5−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
スキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(30.5mg、22.5%収率)。1H NMR(400MHz、MeOH−d4):δ8.71(s、1H)、8.06(s、1H)、7.02(s、1H)、6.76(s、1H)、4.47(d、1H)、4.32(bs、2H)、3.87(m、4H)、3.55(m、2H)、3.34(m、2H)、3.19(d、1H)、3.11(m、2H)、2.85(m、2H)、2.46(m、2H)、2.15(m、2H)、1.78(m、2H)、1.40(d、3H)、0.44(m、3H)、0.10(m、2H);MS(ESI)m/z:C29H34F3N3O3に関する計算値:529.3;実測値:530.2(M+H)+。
5−((3−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン
スキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(42.0mg、35.5%収率)。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.71(s、1H)、7.69(s、1H)、7.35(d、1H)、7.12(m、2H)、4.79(m、1H)、3.83(d、2H)、3.66(q、2H)、3.47(m、3H)、3.27(d、1H)、3.13(q、2H)、2.97(s、1H)、2.69(m、2H)、2.59(m、1H)、2.42(m、1H)、1.96(m、1H)、1.82(m、1H)、1.68(m、2H)、0.59(m、2H)、0.41(m、2H);MS(ESI)m/z:C27H29F3N4O2Sに関する計算値:530.2;実測値:531.1(M+H)+。
5−((3−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン
スキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(73.9mg、56.4%収率)。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.71(s、1H)、7.69(s、1H)、7.30(d、1H)、7.17(s、1H)、7.09(d、1H)、4.79(m、2H)、3.92(m、1H)、3.80(m、1H)、3.62(q、2H)、3.26(d、1H)、3.11(q、2H)、2.71(m、2H)、2.59(m、1H)、2.42(m、1H)、2.08(s、1H)、1.95(m、1H)、1.81(m、1H)、1.67(m、1H)、0.59(m、1H)、0.40(m、2H)、−0.07(m、2H);MS(ESI)m/z:C26H27F3N4O2Sに関する計算値:516.2;実測値:517.1(M+H)+。
(3−(シクロプロピルメチル)−1−(4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキシル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
実施例30に記載されたものと同じ手法に従って標題化合物を調製した(70.0mg、73.7%収率)。1H NMR(300MHz、CD3Cl3):δ8.72(s、1H)、8.29(d、1H)、8.06(s、1H)、7.97(dd、1H)、6.93(d、1H)、4.60(m、2H)、3.96(m、7H)、3.72(m、1H)、3.38(m、1H)、3.13(m、4H)、2.50(m、4H)、2.20(m、1H)、2.07(bs、1H)、1.95−1.82(m、5H)、1.69(m、1H)、0.60(bs、1H)、0.46(bs、2H)、0.02(bs、2H);MS(ESI)m/z:C30H37F3N4O3に関する計算値:558.3;実測値:559.2(M+H)+。
(3−(シクロプロピルメチル)−1−(2,2−ジメチルクロモア−6−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
スキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(35mg、16%収率)。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.73(s、1H)、8.08(s、1H)、7.08(s、1H)、7.25−7.19(m、1H)、6.80(d、1H)、4.60−3.90(m、6H)、3.62−3.01(m、4H)、2.90−2.20(m、8H)、1.80(d、2H)、1.36(s、6H)、0.61−0.02(m、5H);MS(ESI)m/z:C30H36F3N3O2に関する計算値:527.3;実測値:528.1(M+H)+。
7−((3−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)キノリン−2(1H)−オン
以下の中間体を介し下記の手法を用いて標題化合物を調製した。
m−トルイジン(5g、46.64mmol)およびピリジン(3.77mL,46.64mmol)を、乾燥ジクロロメタン(25mL)に溶解した。この反応混合物に、塩化シンナモイル(7.72g、46.64mmol)を加え、0℃で3時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、水と2N HClとで洗浄した。溶媒を留去し、粗製物をさらに精製することなく次のステップに用いた。
N−m−トリルシンナムアミド(2g、0.834mmol)およびAlCl3(1.12g、0.834mmol)を100℃で1時間加熱した。水を加え、固体をろ過して1.2gの粗製物を得た。
スキーム3に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(90mg、24%収率)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.64(s、1H)、7.55(d、1H)、7.38(s、1H)、7.28(d、1H)、6.73(d、1H)、4.60(s、2H);MS(ESI)m/z:C10H8BrNOに関する計算値:236.9;実測値:238.1(M+H)+。
スキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(20mg、27%収率)。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.76(s、1H)、8.07(s、1H)、8.01(d、1H)、7.80(s、1H)、7.51(s、1H)、7.40(d、1H)、6.78(d、1H)、4.70−4.40(m、6H)、4.00−3.01(m、4H)、2.60−2.55(m、2H)、1.96−1.91(m、2H)、1.80(d、2H)、0.60−0.02(m、5H);MS(ESI)m/z:C28H29F3N4O2に関する計算値:510.2;実測値:511.2(M+H)+。
5−(1−3−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6、7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1,3−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
以下の中間体を介して下記の手法を用いて標題化合物を調製した。
5−アセチル−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール−2(3H)−オン(1g、5.67mmol)、ヨウ化メチル(3.22g、22.71mmol)、および炭酸セシウム(4.62g、14.19mmol)を、DMF(2mL)に溶解した。この反応混合物を、マイクロ波により100℃で30分間照射した。溶媒を留去し、ジクロロメタンで抽出した。シリカクロマトグラフィー(ISCO)による精製により、5−アセチル−1,3−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(0.95g、82%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.79(d、1H)、7.61(s、1H)、7.00(d、1H)、3.50(s、6H)、2.62(s、3H);MS(ESI)m/z:C11H12N2O2に関する計算値:204.1;実測値:205.2(M+H)+。
1当量のTi(OiPr)4を用いて、スキーム6に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(14mg、4%収率):1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.79(s、1H)、7.78(s、1H)、7.40−6.90(m、3H)、4.90−4.65(m、4H)、4.20−3.80(m、3H)、3.44(s、3H)、3.40(s、3H)、3.20−3.15(m、2H)、2.95−2.36(m、4H)、2.01−1.82(m、2H)、1.80(d、3H)、0.60−0.02(m、5H);MS(ESI)m/z:C29H34F3N5O2に関する計算値:541.3;実測値:542.4(M+H)+。
(1−((1H−インダゾール−5−イル)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
スキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(38mg、16%収率)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ13.28(bs、2H)、9.94(bs、1H)、9.77(bs、1H)、8.78(d、1H)、8.19(m、2H)、7.94(s、1H)、7.63(m、1H)、7.48(d、1H)、4.85−1.78(m、16H)、0.49−0.32(m、3H)、−0.01(m、2H);MS(ESI)m/z:C26H28F3N5Oに関する計算値:483.2;実測値:484(M+H)+。
(3−(シクロプロピルメチル)−1−(4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキシル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
実施例30に記載された手法に従って標題化合物を調製した(15mg、8%収率)。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.63(s、1H)、8.15(s、1H)、7.96(s、1H)、7.65(d、1H)、6.74(d、1H)、4.73(s、2H)、3.88−3.60(m、6H)、3.24−3.04(m、6H)、2.42−1,56(m、12H)、0.59−0.37(m、3H)、−0.04−0.23(m、2H);MS(ESI)m/z:C30H37F3N4O3に関する計算値:558.3;実測値:559(M+H)+。
6−((3−(シクロブチルメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン
スキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合を調製した物(7.1mgのTFA塩、4%収率):1H NMR(400MHz、MeOH−d4):δ8.71(s、1H)、8.05(m、1H)、7.95(d、1H)、7.81(d、1H)、7.76(s、1H)、7.44(d、1H)、6.75(d、2H)、4.56(m、4H)、3.98(m、2H)、3.77(s、3H)、3.62−3.35(m、3H)、3.12(m、2H)、2.65(s、1H)、2.48(m、1H)、2.16(m、1H)、1.93(m、2H)、1.82−1.5(m、5H)、1.3−0.7(m、1H);MS(ESI)m/z:C30H33F3N4O2に関する計算値:538.3;実測値:539.4(M+H)+。
6−((3−イソペンチル−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン
スキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(9.0mgのTFA塩、2.4%収率):1H NMR(400MHz、MeOH−d4):δ8.71(s、1H)、8.07(m、1H)、7.95(d、1H)、7.82(d、1H)、7.77(s、1H)、7.44(d、1H)、6.75(dd、2H)、4.55(m、4H)、3.98−3.39(m、4H)、3.78(s、3H)、3.10(m、4H)、2.63−1.20(m、3H)、1.10−0.50(m、9H);MS(ESI)m/z:C30H35F3N4O2に関する計算値:540.3;実測値:541.4(M+H)+。
6−((3−ベンジル−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン
スキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(17.0mgのTFA塩、3%収率):1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.81(s、1H)、8.17(m、1H)、7.94(dd、1H)、7.79(m、1H)、7.77(s、1H)、7.38(m、1H)、7.10(m、5H)、6.69(d、1H)、4.85(m、2H)、4.53(m、2H)、3.91(m、3H)、3.37(s、3H)、3.12(m、6H)、2.97(m、1H)、2.52(m、1H)、2.3(m、1H);MS(ESI)m/z:C32H31F3N4O2に関する計算値:560.2;実測値:561.3(M+H)+。
6−((3−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン
スキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(21.0mgのTFA塩、15%収率):1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.82(s、1H)、8.20(m、1H)、7.96(m、1H)、7.87(s、1H)、7.78(m、1H)、7.67(d、1H)、6.71(d、1H)、4.80(m、2H)、4.48(s、2H)、4.35−3.77(m、3H)、3.67(s、3H)、3.51−3.27(m、5H)、3.03(m、2H)、1.85(m、2H)、0.58−0.00(m、5H);MS(ESI)m/z:C29H31F3N4O2に関する計算値:524.2;実測値:525.1(M+H)+。
5−((3−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
スキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(5.2mgのTFA塩、1%収率):1H NMR(400MHz、MeOH−d4):δ8.71(s、1H)、8.04(s、1H)、7.33(m、3H)、4.80(m、2H)、4.45(m、2H)、4.15−3.50(m、3H)、3.43(s、3H)、3.45−3.32(m、1H)、3.31−3.18(m、1H)、3.12(m、2H)、2.65(s、1H)、2.51(m、1H)、2.32−1.88(m、1H)、1.84(m、2H)、0.6−(−0.16)(m、5H);MS(ESI)m/z:C27H29F3N4O3に関する計算値:514.2;実測値:515.1(M+H)+。
5−((3−イソブチル−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
スキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(21mgのTFA塩、19%収率):1H NMR(400MHz、MeOH−d4):δ8.71(s、1H)、8.11−8.00(m、1H)、7.37−7.23(m、3H)、4.85(m、2H)、4.49−4.43(m、4H)、4.15−3.90(m、4H)、3.60−3.47(m、2H)、3.43(s、3H)、3.25−3.12(m、2H)、2.48−1.36(m、2H)、0.89−0.60(m、7H);MS(ESI)m/z:C27H31F3N4O3に関する計算値:516.2;実測値:517.2(M+H)+。
7−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン
以下に示された中間体を介して下記の手法を用いて標題化合物を調製した。
スキーム2と関連して記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した。1−t−ブチル3−メチルピロリジン−1.3−ジカルボキシレート(7.27g、31.7mmol)を、アルゴン下、80mLのTHF中に溶解した。ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2MのLDA(19mL、38mmol)を、−78℃〜−68℃の間で30分かけて加えた。この反応混合物を−78℃で45分間攪拌した。ニートのブロモ(メトキシ)メタン(5.25g、41.2mmol)を−78℃で11分かけて加えた。この反応液を室温までゆっくりと温め、20時間攪拌した。反応混合物を−20℃に冷却し、50mLの10%NH4Clでクエンチした。水層を50mLのEtOAcで抽出した。有機層を50mLのブラインで洗浄してから、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、生じた残渣を、ヘキサン/EtOAcの10:1から2:1および1/3を用いてシリカゲル上2回のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して4.5g(52収率)の所望の生成物を得た。MS(ESI)m/z:C13H23NO5に関する計算値:273.2;実測値:295(M+Na)+。
スキーム2と関連して記載された一般的手法Bに従って標題化合物を調製した。1−t−ブチル3−メチル3−(メトキシメチル)ピロリジン−1.3−ジカルボキシレート(4.5g、16.5mmol)を、30mLのMeOHに溶解し、LiOH(0.79g、33mmol)の20mL溶液を加えた。この反応混合物を、5本のバイアル中130℃で25分間マイクロ波処理した。メタノールを蒸発させ、KHSO4の固体によりこの残渣をpH1〜2に酸性にした。この酸をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて、1NのKHSO4とブラインとで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると7.09g(91%の粗製収率)の所望の酸を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.70(bs、1H)、3.76(d、1H)、3.62−3.41(m、5H)、3.35(s、3H)、2.34−2.25(m、1H)、1.98−1.93(m、1H)、1.45(s、9H);MS(ESI)m/z:C12H21NO5に関する計算値:259.1;実測値:260(M+1)+。
スキーム2と関連して記載された一般的手法Cに従って標題化合物を調製した。ジクロロメタン(30mL)中の1−(t−ブトキシカルボニル)−3−(メトキシメチル)ピロリジン−3−カルボン酸(3g、11.6mmol)に、2Mの塩化オキサリルのジクロロメタン溶液(17mL、34mmol)および数滴のDMFを室温で加えた。この混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。30のジクロロメタンおよびトリエチルアミン(3.1g、30mmol)中の3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンジクロリド(3.19g、11.6mmol)を、上記残渣に0℃で加えた。この混合物を0℃で1時間攪拌し、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム液(2×50mL)と水(3×100mL)とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し,溶出液としてCH2Cl2中2.5%のMeOHを用いてシリカクロマトグラフィーにより精製すると生成物(1.7g、33%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.70(s、1H)、7.68(m、1H)、4.80(s、2H)、4.10−2.95(m、13H)、2.40−2.15(m、2H)、1.48(s、9H);MS(ESI)m/z:C21H28F3N3O4に関する計算値:443.2;実測値:466(M+Na)+。
以下の中間体を介し下記の手法を用いて標題化合物を調製した。
スキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した。DMF(3mL)中、(3−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン2,2,2−トリフルオロアセテート(128.5mg、0.505mmol)、K2CO3(139mg、1mmol)およびDIEA(130mg、1mmol)の混合物を、100℃で30分間マイクロ波処理し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して逆相分取HPLCにより精製すると、98%超の純度で所望の最終生成物(32mgのTFA塩、8.5%収率)を生成した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.11(s、1H)、10.05(s、1H)、8.79(s、1H)、8.17(s、1H)、7.95(d、1H)、7.81(d、1H)、7.72(d、1H)、7.39(d、1H)、6.69(d、1H)、4.8−4.28(m、4H)、3.87−2.21(m、18H);MS(ESI)m/z:C27H29F3N4O3に関する計算値:514.2;実測値:515(M+H)+。
(S)−7−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オンおよび(R)−7−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン
キラルカラムを用いる順相分取HPLCより、ラセミ混合物(約1:1比)を2つの鏡像異性体に分離して、鏡像異性体I(>95%ee;6.38分に溶出)、および鏡像異性体II(>95%ee;9.01分に溶出)を生成した。
5−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン
VIcを用いてスキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(44.6mg、58.7%収率)。1H NMR(400MHz、CD3Cl3):δ8.74(s、1H)、7.74(s、1H)、7.45(d、1H)、7.39(s、1H)、7.16(d、1H)、4.78(m、2H)、4.31(dd、2H)、3.90(m、4H)、3.75−3.60(m、4H)、3.45(m、3H)、3.24(m、1H)、3.15(m、2H)、2.67(s、3H)、2.46(s、1H);MS(ESI)m/z:C25H27F3N4O3Sに関する計算値:520.2;実測値:521.1(M+H)+。
5−(1−(3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1、3−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
スキーム6に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した:THF(2.5mL)中、3−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノンVIc(50mg、0.146mmol)、5−アセチル−1,3−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(30mg、0.146mmol)およびTi(OiPr)4(51mg、0.182mmol)の混合物を、マイクロ波装置(Personal Chemistry Emrys(商標)Optimizerマイクロ波反応器)内で100℃で30分間照射した。反応混合物を冷却し、NaBH(OAc)3(93mg、0.438mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣を30mLの酢酸エチルに溶解し、NaHCO3で洗浄した。有機層をブライン(×3)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物を、逆相分取HPLCにより精製して95%超の純度で所望の最終生成物をトリフルオロ酢酸塩(18.0mg、23.2%収率)として生成した:1H NMR(300MHz、CD3Cl3):δ8.71(s、1H)、7.72(s、1H)、7.29(bs、1H)、7.01(bs、1H)、6.92(s、1H)、5.23(m、2H)、4.87(m、1H)、4.73(m、1H)、4.10−3.86(m、4H)、3.71(m、1H)、3.40(m、3H)、3.32−3.24(m、6H)、3.12(m、3H)、2.91(bs、1H)、2.66(d、1H)、2.42(s、1H)、2.30(s、1H)、1.81(m、2H);MS(ESI)m/z:C27H32F3N5O3に関する計算値:531.3;実測値:532.0(M+H)+。
4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキサノン
参照として本明細書に援用されている国際特許出願公開第2004/050024号パンフレットに記載された手法に基づいて、標題化合物を調製した。
スキーム2に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した:ジクロロメタン(3mL)中、4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキサノン(71mg、0.32mmol)、3−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノンVIc(100mg、0.29mmol)および酢酸(20μL、0.34mmol)の混合物を、室温で0.5時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(123mg、0.576mmol)を加え、この反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、生じた残渣を酢酸エチルに溶解し、次いでNaHCO3、水およびブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物は異性体混合物として得られ、逆相分取HPLCによりさらに分離して、異性体A(10.092分に溶出)および異性体B(11.269分に溶出)を生成した。
6−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−4−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン
以下に示された中間体を介して下記の手法を用いて標題化合物を調製した。
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド(0.5g、2.82mmol)、ヨウ化メチル(0.6g、4.23mmol)および炭酸セシウム(1.37g、4.23mmol)を、乾燥ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解した。反応混合物を、マイクロ波により100℃で30分間照射した。溶媒を留去し、残渣を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。シリカクロマトグラフィー(ISCO)による精製により、4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド(0.46g、85%)を生成した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.95(s、1H)、7.62(s、1H)、7.59(d、1H)、7.20(d、1H)、4.80(s、2H)、3.34(s、3H);MS(ESI)m/z:C10H9NO3に関する計算値:191.1;実測値:192.1(M+H)+。
VIcを用いてスキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(20mg、22%収率):1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.80(s、1H)、8.10(s、1H)、7.30(brs、1H)、7.20−7.00(m、2H)、4.80(s、2H)、4.70(s、2H)、4.33(s、2H)、3.90(s、2H)、3.50−3.01(m、10H)、3.52(s、3H)、3.31(s、3H);MS(ESI)m/z:C26H29F3N4O4に関する計算値:518.2;実測値:519.3(M+H)+。
6−(1−(3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)エチル)−4−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン
以下に示された中間体を介し下記の手法を用いて標題化合物を調製した。
6−アセチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(1g、5.23mmol)、ヨウ化メチル(1.13g、7.84mmol)および炭酸セシウム(2.55g、7.84mmol)を、DMF(2mL)に溶解した。反応混合物を、100℃で30分間マイクロ波により照射した。溶媒を留去し、ジクロロメタンで抽出した。シリカクロマトグラフィー(ISCO)による精製により、6−アセチル−4−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(0.9g、84%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.63(s、1H)、7.60(d、1H)、7.01(d、1H)、4.70(s、2H)、3.42(s、3H)、2.60(s、3H);MS(ESI)m/z:C11H11NO3に関する計算値:205.1;実測値:206(M+H)+。
1当量のTi(OiPr)4を用いて、スキーム6に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(5mg、4%収率):1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.79(s、1H)、7.80(s、1H)、7.48−7.22(m、1H)、7.12−6.98(m、2H)、5.01−4.50(m、5H)、4.22−3.70(m、6H)、3.40−3.22(m、8H)、2.61−2.30(m、4H)、1.80(d、3H);MS(ESI)m/z:C27H31F3N4O4に関する計算値:532.2;実測値:533.2(M+H)+。
5−(1−(3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)エチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
以下に示された中間体を介し下記の手法を用いて標題化合物を調製した。
5−アセチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(0.5g、2.82mmol)、ヨウ化メチル(0.6g、4.23mmol)および炭酸セシウム(1.37g、4.23mmol)を、DMF(2mL)に溶解した。反応混合物を、100℃で30分間マイクロ波により照射した。溶媒を留去し、ジクロロメタンで抽出した。シリカクロマトグラフィー(ISCO)による精製により、5−アセチル−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(0.4g、74%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.89(d、1H)、7.80(s、1H)、7.00(d、1H)、3.48(s、3H)、2.60(s、3H);MS(ESI)m/z:C10H9NO3に関する計算値:191.1;実測値:192.1(M+H)+。
1当量のTi(OiPr)4を用いて、スキーム6に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(9mg、7%収率):1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.70(s、1H)、7.70(s、1H)、7.50−7.48(m、2H)、7.01(m、1H)、4.80−4.70(m、2H)、4.20−4.03(m、2H)、3.90−3.81(m、3H)、3.40(s、6H)、3.31−3.05(m、6H)、2.60−2.48(m、2H)、1.80(d、3H);MS(ESI)m/z:C26H29F3N4O4に関する計算値:518.2;実測値:519.2(M+H)+。
(1−(4−シクロプロピル−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
以下に示された中間体を介し下記の手法を用いて標題化合物を調製した。
1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−8−オン(2g、12.80mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。反応混合物を−78℃に冷却した。臭化シクロプロピルマグネシウム(51.2mL、25.61mmol)を、10分間かけて滴下により加えた。この反応混合物を4時間攪拌し、飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させ、粗製物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
8−シクロプロピル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−8−オール(1.8g)を、アセトン(30mL)に溶解した。水(15mL)および濃HClの溶液を添加した。この反応溶液を一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した。シリカクロマトグラフィーによる精製により、4−シクロプロピル−4−ヒドロキシシクロヘキサノン(0.5g、27%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ2.80−2.69(m、2H)、2.50−2.42(m、2H)、1.99−1.78(m、4H)、1.01−0.99(m、1H)、0.50−0.47(m、4H);MS(ESI)m/z:C9H14O2に関する計算値:154.1;実測値:155.1(M+H)+。
スキーム8に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(12mg、6%収率):1H NMR(300MHz、CDCl3):δ11.50(brs、1H)、8.80(s、1H)、7.82(s、1H)、4.90−4.68(m、4H)、3.99−3.03(m、8H)、3.35(s、3H)、2.77−2.72(m、1H)、2.60−1.50(m、10H)、0.05−0.01(m、5H);MS(ESI)m/z:C25H34F3N3O3に関する計算値:481.3;実測値:482.2(M+H)+。
6−クロロ−7−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン
以下に示された中間体を介し下記の手法を用いて標題化合物を調製した。
ジクロロメタン(100mL)およびピリジン(20mL)中の4−クロロ−3−メチルアニリン(3.33g、19.98mmol)に、塩化シンナモイル(2.83g、19.98mmol)を0℃で加えた。この混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒およびピリジンをロータリーエバポレータにより減圧留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、1N HCl(2×100mL)、水(2×100mL)、重炭酸ナトリウム液(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、白色固体を回収した(5.38g、99%収率)。粗製物をさらに精製することなく次のステップに使用した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.76−7.24(m、10H)、6.58(d、1H)、2.55(s、3H);MS(ESI)m/z:C16H14ClNOに関する計算値:271.1;実測値:272(M+H)+。
N−(4−クロロ−3−メチルフェニル)シンナムアミド(2.75g、10.15mmol)および塩化アルミニウム(1.35g、10.15mmol)を、100℃で2時間加熱した。この反応混合物に氷を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中4%メタノールで溶出)により精製して、異性体混合物(1:1)(600mg)である6−クロロ−7−メチルキノリン−2(1H)−オンおよび6−クロロ−5−メチルキノリン−2(1H)−オンを得た。この混合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。MS(ESI)m/z:C10H8ClNOに関する計算値:193.0;実測値:194(M+H)+。
DMF中、6−クロロ−7−メチルキノリン−2(1H)−オン、6−クロロ−5−メチルキノリン−2(1H)−オン、Cs2CO3、およびヨードメタンの混合物を、マイクロ波反応器内で100℃で30分間加熱した。この混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、粗製物(600mg)をさらに精製することなく次のステップに使用した。MS(ESI)m/z:C11H10ClNOに関する計算値:207.1;実測値:208(M+H)+。
四塩化炭素(30mL)に溶解された粗製6−クロロ−1,7−ジメチルキノリン−2(1H)−オン(600mg)に、NBS(515.9mg、2.9mmol)およびAIBN(23.8mg、0.145mmol)を加えた。この混合物を還流下3時間加熱し、ジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム液と水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンで溶出)により精製して2つの異性体混合物(550mg)を得た。この混合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。MS(ESI)m/z:C11H9BrClNOに関する計算値:285;実測値:286(M+H)+。
VIcを用いてスキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(5mg、1%収率)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.12(brs、1H)、10.05(bs、1H)、8.79(s、1H)、8.42(d、1H)、8.17(s、1H)、7.82(m、1H)、7.42(s、1H)、6.68(d、1H)、4.80−2.21(m、20H);MS(ESI)m/z:C27H28ClF3N4O3に関する計算値:548.2;実測値:549(M+H)+。
6−クロロ−5−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
VIcを用いてスキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(10mg、6%収率)。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.61(s、1H)、7.93(s、1H)、7.45(s、1H)、7.35(s、1H)、4.53(s、2H)、3.88−2.47(m、18H)、2.49−2.47(m、2H);MS(ESI)m/z:C25H26ClF3N4O4に関する計算値:538.2;実測値:539(M+H)+。
5−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1,3−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
スキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(15mg、8%収率)。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.61(s、1H)、7.93(s、1H)、7.20−7.15(m、3H)、4.56(s、2H)、3.86−2.24(m、23H);MS(ESI)m/z:C26H30F3N5O3に関する計算値:517.2;実測値:518(M+H)+。
5−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
VIcを用いてスキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(15.3mgのTFA塩、17%収率):1H NMR(400MHz、MeOH−d4):δ8.70(s、1H)、8.03(s、1H)、7.33(m、3H)、4.84(m、2H)、4.45(m、4H)、3.95(m、4H)、3.78−3.52(m、4H)、3.43(s、3H)、3.40−3.20(m、1H)、3.09(m、2H)、2.65(s、2H);MS(ESI)m/z:C25H27F3N4O4に関する計算値:504.2;実測値:505.1(M+H)+。
(R)−6−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オンおよび(S)−6−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
キラルカラムを用いる順相分取HPLCより、ラセミ混合物(約1:1比)を2つの鏡像異性体に分離して、鏡像異性体I(6.98分に溶出)、および鏡像異性体II(14.47分に溶出)を生成した。
3−エチル−6−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
VIcを用いてスキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(9.0mgのTFA塩、3%収率):1H NMR(400MHz、MeOH−d4):δ8.61(s、1H)、7.94(s、1H)、7.25(m、3H)、4.75(m、2H)、4.35(m、2H)、3.86(m、4H)、3.56(m、4H)、3.43(s、3H)、3.15(m、2H)、2.99(m、2H)、2.30(m、2H)、1.28(t、3H);1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.79(s、1H)、8.16(s、1H)、7.45(m、2H)、7.28(m、1H)、4.79(m、2H)、4.42(m、2H)、3.85(m、5H)、3.75−3.35(m、4H)、3.34−2.92(m、7H)、2.30−2.05(m、1H)、1.28(t、3H);MS(ESI)m/z:C26H29F3N4O4に関する計算値:518.2;実測値:519.2(M+H)+。
5−ブロモ−6−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
VIcを用いてスキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(45.0mgのTFA塩、3%収率):1H NMR(300MHz、MeOH−d4):δ8.61(s、1H)、7.94(s、1H)、7.61(s、1H)、7.36(s、1H)、4.76(m、2H)、4.54(m、2H)、3.86(m、2H)、3.60(m、3H)、3.45(m、3H)、3.33(s、3H)、3.25(m、3H)、3.01(m、2H)、2.54(m、2H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.79(s、1H)、8.17(s、1H)、7.86(s、1H)、7.58(s、1H)、4.81(m、2H)、4.70−4.30(m、3H)、3.88(m、3H)、3.80−3.50(m、4H)、3.34(m、3H)、3.30−3.10(m、3H)、3.01(m、2H)、2.60−2.20(m、2H);MS(ESI)m/z:C25H26BrF3N4O4に関する計算値:582.1;実測値:583.2(M+H)+。
6−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3,5−ジメチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
5−ブロモ−6−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(30mg、0.04mmol)を、窒素下マイクロ波チューブ内でTHF中に溶解した。塩化メチル亜鉛(0.06mLの2M溶液、0.12mmol)およびPd(PtBu3)2(1mg、0.002mmol)を加えた。この反応混合物を5分間窒素でパージし、引き続きマイクロ波照射(Personal Chemistry Emrys(商標)Optimizer)下、100℃で30分間加熱した。反応完結後、混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HCl水溶液、ブラインで洗浄し、セライトを通してろ過した。ろ液をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して純粋な生成物(1mgのTFA塩、19%収率)を得た。1H NMR(400MHz、MeOH−d4):δ8.72(s、1H)、8.05(s、1H)、7.28(m、2H)、4.52(m、4H)、3.97(m、4H)、3.70(m、4H)、3.53−3.50(m、5H)、3.20−3.10(m、3H)、2.70−2.50(m、2H)、2.51(s、3H);MS(ESI)m/z:C26H29F3N4O4に関する計算値:518.2;実測値:519.2(M+H)+。
5−((3−(エトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
スキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(110.0mg):1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.69(s、1H)、7.64(s、1H)、7.58(s、1H)、7.13−6.94(m,3H)、4.60−4.03(m、2H)、3.83−3.78(m、1H)、3.62(s、3H)、3.58−3.55(m、2H)、3.40−3.26(m、5H)、3.10−3.03(m、2H)、2.96−2.93(m、1H)、2.78−2.73(m、2H)、2.55−2.46(m、1H)、2.30−2.23(m、1H)、2.09−2.02(m、1H)、1.02−0.98(m、3H);MS(ESI)m/z:C26H29F3N4O4に関する計算値:518.53;実測値:519.2(M+H)+。
5−((3−(メトキシメチル)−3−(7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オンの塩酸塩
VIcを用いてスキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(100.0mg):1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.69−7.61(m、2H)、7.55−7.51(m、2H)、7.00−6.92(m、2H)、4.80−4.63(m、2H)、4.40−4.32(m、2H)、3.80−3.60(m、4H)、3.50−3.40(m、2H)、3.38(s、3H)、3.36(s、3H)、3.20−3.01(m、2H)、2.95−2.88(m、1H)、2.77−2.74(m、1H)、2.44−2.41(m、1H)、2.30−2.20(m、1H);MS(ESI)m/z:C26H28F3N3O4に関する計算値:503.51;実測値:504.2(M+H)+。
5−((3−イソプロピル−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オンの塩酸塩
スキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(48.5mg):1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.76(s、1H)、8.16(s、1H)、7.47−7.32(m、3H)、4.82−4.79(m、2H)、4.45−4.19(m、2H)、3.83−3.79(m、2H)、3.40−3.35(m、2H)、3.54(s、3H)、3.00−2.85(m、4H)、2.59−2.56(m、2H)、2.22−2.03(m、1H)、0.98(s、6H);MS(ESI)m/z:C26H29F3N4O3に関する計算値:502.53;実測値:503.1(M+H)+。
2−(1−((3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−3−イル)アセトニトリルの塩酸塩
スキーム5に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(480.0mg):1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.80(s、1H)、8.20(s、1H)、7.61−7.61−7.30(m、3H)、4.81−4.79(m、2H)、4.50−4.39(m、2H)、3.90−3.80(m、2H)、3.60−3.44(m、2H)、3.39(s、3H)、3.20−3.00(m、2H)、2.85−2.79(m、3H)、2.45−2.25(m、1H)、2.35−2.20(m、1H)、2.30−2.20(m、1H);MS(ESI)m/z:C25H24F3N5O3に関する計算値:499.48;実測値:500.3(M+H)+。
5−((3−(ヒドロキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
14mLのDCM中、実施例39からの化合物(770mg、1.52mmol)の攪拌溶液に、DCM中のBBr3(4.58mmol)溶液を−78℃で加えた。1時間後、反応混合物を−25℃に温めて、TLCにより反応をモニターした。完結後、混合物を飽和NaHCO3でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮すると粗製物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して172mg(0.351mmol、23%)の標題化合物を得た:1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.63(s、1H)、7.89(s、1H)、7.20−7.15(m、3H)、4.83−4.79(m、2H)、4.15−3.85(m、2H)、3.81−3.60(m、2H)、3.40(s、2H)、3.35(s、3H)、3.30−3.00(m、3H)、2.80−2.60(m、3H)、2.32−2.20(m、1H)、2.10−1.99(m、1H);MS(ESI)m/z:C24H25F3N4O4に関する計算値:490.47;実測値:491.1(M+H)+。
(3−(メトキシメチル)−1−(4−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキシル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
実施例52および53からの化合物を用いてスキーム8(ステップ2)に記載された手法に従って標題化合物を調製した:異性体混合物として得られた粗製物を、さらに逆相分取HPLCにより分離すると異性体Iおよび異性体IIを生成した。
(1−(4−ヒドロキシ−4−(ピリミジン−5−イル)シクロヘキシル)−3−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
実施例30および31(ステップ8)における手法に従って標題化合物を調製した。異性体混合物として得られた粗製物を、さらに逆相分取HPLCにより分離すると異性体Iおよび異性体IIを生成した。
(3−(メトキシメチル)−1−(4−(ピリミジン−5−イル)シクロヘキシル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
実施例52および53からの化合物を用いてスキーム8(ステップ2)に記載された手法に従って標題化合物を調製した。異性体混合物として得られた粗製物を、さらに逆相分取HPLCにより分離すると異性体Iおよび異性体IIを生成した。
(1−(4−(4−フルオロフェニル)シクロヘキシル)−3−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
スキーム8に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した。異性体混合物として得られた粗製物を、さらに逆相分取HPLCにより分離すると異性体Iおよび異性体IIを生成した。
6−((4−イソブチル−4−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン
スキーム4に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(15mg、4.5%収率):1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.56(bs、2H)、8.77(s、1H)、8.22(s、1H)、7.79−7.73(m、1H)、7.43(s、1H)、7.30(d、1H)、5.00−4.84(m、2H)、4.31−4.30(m、2H)、4.02−3.90(m、2H)、3.48(s、3H)、3.34−2.80(m、6H)、2.20−1.31(m、7H)、0.90−0.80(m、6H);MS(ESI)m/z:C28H33F3N4O2Sに関する計算値:546.65;実測値:547(M+H)+。
6−((4−イソブチル−4−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
スキーム4に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した(48mg):1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.62(s、1H)、7.97(s、1H)、7.24−7.13(m、3H)、4.80(m、2H)、4.20(s、2H)、3.94(s、2H)、3.32(m、5H)、3.10(m、4H)、2.56(d、2H)、1.59(m、4H)、0.713(m、6H);MS(ESI)m/z:C28H33F3N4O3に関する計算値:530.58;実測値:531.2(M+H)+。
本明細書に記載された化合物の生物活性は、AequoScreen(商標)アッセイなどの当該技術分野で知られたアッセイを用いて評価することができる。
抗体なしの培養培地において中間対数期に増殖させたAequoScreen(商標)CCR2b(FAST−060A)細胞を、PBS−EDTAで分離し、遠心分離して1×106個の細胞/mLの濃度でアッセイ緩衝液(フェノールレッドを含まないHEPES+プロテアーゼを含まない0.1%のBSAを有するDMEM/HAMのF12)中に再懸濁させる。細胞をコエレンテラジンhと共に室温で少なくとも4時間インキュベートする。試験前に用量応答曲線を実施する。参照アゴニストはMCP−1である。
上記の方法を用いて回収された幾つかの化合物に関する生物活性データを表2に提供する。
当業者は、本明細書に記載された特定の手法に対して通常の実験のみを用いて、多数の等価物を認識し、確認できるであろう。このような等価物は、本発明の範囲内に入ることが考慮されている。本発明の意図および範囲から逸脱することなく、本発明に対して種々の代替、変更、および修飾を成すことができる。他の態様、利点、および修飾も本発明の範囲内にある。本出願を通して引用された全ての参考文献、発行特許、および公開特許出願の内容は、全ての目的のために参照として本明細書に援用されている。これらの特許、出願および他の文献の適切な成分、工程、ならびに方法は、本発明およびその実施形態のために選択することができる。
Claims (29)
- 式I−A:
の化合物または薬学的に許容できるその塩であって、式中:
R1が、水素;アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシフェニル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノ、−SO2(アルキル)、C3〜6シクロアルキル、C3〜6ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、それらの各々は、1つ、2つまたは3つのR5置換基で任意に置換されているか;またはR1は、任意に置換された(C1〜C6アルキレン)−R1aであり、式中R1aは、C3〜6シクロアルキル、C3〜6ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、1つ、2つまたは3つのR5置換基で任意に置換されており;
Yが、直接結合であるか、またはCO、SO2、−N(H)CO−、−N(H)SO2、C(=NH)、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、C2〜4アルキニレン、C3〜6シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、−(C(O)アルキレン、−N(H)C(O)アルキレン、または−O−アルキレンであり;それらの各々は、1つ、2つまたは3つのR5置換基で任意に置換されていてもよく;
R3は、水素;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または−N(R6)(R7)であり;それらの各々は、1つ、2つまたは3つのR5置換基で任意に置換されているか;またはR3は、少なくとも1個の窒素原子を含有する、任意に置換された縮合芳香族または部分的芳香族の二環式環または三環式環である
であり;
R4が、水素;ハロ;酸素または硫黄により任意に割り込まれたC1〜8アルキル、アルケニル、またはアルキニル;シクロアルキル;アルコキシ;アリールアルコキシ;またはヘテロアリールアルコキシであり;
存在する場合のR5は、各出現に関して独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、−CO2H、−CO2C1〜3アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、オキソ、−CF3、−O−CF3、−O−CHF2、−O−CH2F、−O−アリール、−N(H)アルキル、−N(H)SO2−アルキル、−N(H)C(O)アルキル、−SO2N(H)アルキル、−SO2N(アルキル)C(O)アルキル、または−C(O)N(H)SO2アルキルを表し;
R6が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R7が、水素またはC1〜3アルキルであり;
nが、0、1、2、または3であり;
pが、1または2であり;
A1、A2、A3、またはA4のうちの少なくとも2つがC−R5であるという条件で、A1、A2、A3、およびA4が、独立してNまたはC−R5であり;
が、O、S、SO、SO2、N−H、N−アルキル、およびN−COアルキルからなる群から選択されるへテロ原子を任意に含有する、任意に置換された5員環、6員環、または7員環の単環式環または二環式環であり、式中Bは、C1〜C2アルキレンまたはC2〜C4アルケニレンであり、前記環は、1つまたは2つのハロ基、メチル基、またはエチル基で任意に置換されているか、またはジェミナルに置換されてシクロプロピル環を形成している、化合物。 - R1が、水素;アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ−CHF2、アルコキシ−CH2F、アルコキシ−CF3、C3〜6シクロアルキル、C3〜6ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または(C1〜C6アルキレン)−R1aであり;式中R1aは、C3〜6シクロアルキル、C3〜6ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらの各々は独立して、1つ、2つまたは3つのR5置換基で任意に置換されていてもよい請求項1に記載の化合物。
- R1が、
であり、式中
zは、1、2、または3であり;
yは、1、2、3または4であり;
xは、O、NH、CH2、CF2、またはN(C1〜8アルキル)である請求項1に記載の化合物。 - R1が、−CH2−O−CH3、CH2−O−CF3、CH2−O−CHF2、CH2−O−CH2F、−CH2−O−CH2−CH3、−CH2−O−CH−(CH3)2、または−CH2−CNである請求項1に記載の化合物。
- R1が、メチル;
であり、式中R7およびR8は、それらが結合している窒素と一緒になって任意に置換された3員環、4員環、5員環、または6員環を形成することができ、それらのいずれもが炭素上で1つ、2つまたは3つのR5で任意に置換されていてもよいか、または
各出現に関してR6が独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し;
各出現に関してR7が独立して、水素またはC1〜3アルキルを表し;
R8が、アルキル基、脂環式基、芳香族基、複素環式基、またはヘテロ芳香族基である請求項1に記載の化合物。 - Yが、CH2、
であり;式中nが、0、1、または2である請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 -
が、
により表され、式中
W1、W2、W3、W4またはW5が、独立してC、N、C=O、C−OH、C−OR10またはC−R10であり;
R10が、水素、C1〜6アルキル、C1〜5アルキルチオ、C1〜5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン置換C1〜6アルキル、またはハロゲン置換C1〜5アルコキシであり;
各出現に関してR11が独立して、水素であるか、またはC1〜6アルキル、(C1〜6アルキレン)シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、それらのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2C1〜3アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−CF3、−O−CF3、−O−CH2F、またはO−CHF2で任意に置換されていてもよく;
R12aが、H、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり;
R’が、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルである請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - R3が、
であり、式中R11が、水素であるか、またはC1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、(C1〜6アルキレン)シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、それらのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2C1〜3アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−CF3、−O−CF3、−O−CH2F、またはO−CHF2で任意に置換されていてもよい請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - R3が、
であり、式中mが、1、2、または3であり;各出現に関してR’’が独立して、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、C1〜3アルキル−S(O)2−NH−、−CO2H、C1〜3アルキル−C(O)−NH−、アルキル−SO2NHCO−、アリール、ハロ置換アリール、またはヘテロアリールを表すか;または隣接炭素に結合した2つのR’’が一緒になって
を形成する請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - R3が、
であり、式中R11が、水素であるか、またはC1〜6アルキル、(C1〜6アルキレン)シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、それらのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2C1〜3アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−CF3、−O−CF3、−O−CH2F、またはO−CHF2で任意に置換されていてもよく;R12が、水素またはC1〜3アルキルである請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。 -
であり、式中、各出現に関してR12が独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、またはシアノであり;
R13aおよびR13bが、各々独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシであるか、またはR13aおよびR13bが、同じ炭素に結合している場合、それらが結合している炭素と一緒になった場合にC=Oを形成し得る請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。 - 式I−A1:
の化合物である請求項1に記載の化合物。 - 式I−A2:
の化合物である請求項1に記載の化合物。 - 式I−A3:
の化合物である請求項1に記載の化合物。 - 式I−A4:
の化合物であり、式中R3aおよびR3bが、各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、シアノ、または−CF3であるか;またはR3aとR3bとが一緒になって
を形成する請求項1に記載の化合物。 - 式I−A5:
の化合物であり、式中
が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2C1〜3アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−CF3、−O−CF3、−O−CH2F、O−CHF2、−N(H)アルキル、−N(H)SO2−アルキル、−N(H)C(O)アルキル、および−SO2N(H)アルキルからなる群から選択される1つまたは2つの基で任意に置換されていてもよい芳香族環または部分的芳香族環であり;R12aが、H、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 式I−A6:
の化合物であり、式中R14およびR15が、各々独立して任意に置換されたアルキルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、O、S、NH、およびN−アルキルからなる群から選択される1個のヘテロ原子を任意に含有する3員環、4員環、5員環、または6員環を形成し、その環が、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から選択される1つ、2つ、または3つの基で任意に置換されており;R12aが、H、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 式I−A7:
の化合物であり、式中R12aが、H、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 式I−A8:
の化合物であり、式中R16が、Hであるか、またはアルキル、シクロアルキル、(C1〜C6アルキレン)シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、それらのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2C1〜3アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−CF3、−O−CF3、−O−CH2F、またはO−CHF2により任意に置換されていてもよく;R12aが、H、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 式I−B1:
の化合物であり、式中Cyが、部分的芳香族性を任意に有し、1個以上のヘテロ原子を任意に有する非置換の環式環または二環式環であるか;または薬学的に許容できるその塩類であり;Yが、直接結合またはアルキルから選択される請求項1に記載の化合物。 - Cyが、
であり;式中R11は、Hであるか、またはC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキレン)シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、それらのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2C1〜3アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−CF3、−O−CF3、−O−CH2F、またはO−CHF2により任意に置換されていてもよい請求項20に記載の化合物。 - 式I−B2:
の化合物であり、式中
が、ハロ、アルキル、およびオキソからなる群から選択される1つまたは2つの基で任意に置換された不飽和複素環式環であり;Yが、C1〜C3アルキレンであり;R1が、アルコキシアルキルであり;R12aが、H、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - A1が、NまたはC−R5であり;A2、A3、およびA4がC−R5である請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- (1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−4−イソブチルピペリジン−4−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7.8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン;7−((4−イソブチル−4−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン;(3−(シクロプロピルメチル)−1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン;7−((3−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン;(S)−7−((3−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン;(R)−7−((3−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン;(3−(シクロプロピルメチル)−1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシベンジル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン;(3−(シクロプロピルメチル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン;または薬学的に許容できるそれらの塩である請求項1に記載の化合物。
- (3−(シクロプロピルメチル)−1−((2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン;(3−(シクロプロピルメチル)−1−((5−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン;5−((3−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン;5−((3−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン;(3−(シクロプロピルメチル)−1−(4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキシル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン;(3−(シクロプロピルメチル)−1−(2,2−ジメチルクロモア−6−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン;7−((3−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)キノリン−2(1H)−オン;5−(1−3−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6、7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1,3−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;(1−((1H−インダゾール−5−イル)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン;(3−(シクロプロピルメチル)−1−(4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキシル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン;6−((3−(シクロブチルメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン;6−((3−イソペンチル−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン;6−((3−ベンジル−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン;6−((3−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン;5−((3−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;5−((3−イソブチル−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;7−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン;(S)−7−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン;(R)−7−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン;5−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン;5−(1−(3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1、3−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;(1−(4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキシル)−3−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン;6−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−4−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;6−(1−(3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)エチル)−4−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;5−(1−(3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)エチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;(1−(4−シクロプロピル−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン;6−クロロ−7−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−5−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;5−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1,3−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;5−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;(R)−6−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オンおよび(S)−6−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;3−エチル−6−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;5−ブロモ−6−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;6−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3,5−ジメチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;5−((3−(エトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;5−((3−(メトキシメチル)−3−(7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;5−((3−イソプロピル−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;2−(1−((3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−3−イル)アセトニトリル;5−((3−(ヒドロキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;(3−(メトキシメチル)−1−(4−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキシル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン;(1−(4−ヒドロキシ−4−(ピリミジン−5−イル)シクロヘキシル)−3−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン;(3−(メトキシメチル)−1−(4−(ピリミジン−5−イル)シクロヘキシル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン;(1−(4−(4−フルオロフェニル)シクロヘキシル)−3−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン;6−((4−イソブチル−4−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン;6−((4−イソブチル−4−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;2−(3−(メトキシメチル)−1−((3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ピロリジン−3−カルボニル)−(7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−5−カルボニトリル;5−((3−(メトキシメチル)−3−(7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;6−(3−(メトキシメチル)−1−((3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ピロリジン−3−カルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボニトリル;5−((3−(メトキシメチル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;5−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;5−(2−(3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;5−(1−(3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)シクロプロピル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;6−(1−(3−(エトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)エチル)−4−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;7−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルキノキサリン−2(1H)−オン;7−(1−(3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1−メチルキノキサリン−2(1H)−オン;5−(3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−3,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,6−d]オキサゾール−2−オン;6−(3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)−1−メチル−7,8−ジヒドロ−1H−インデノ[4,5−d]オキサゾール−2(6H)−オン;6−((3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチルインドリン−2−オン;6−(1−(3−(メトキシメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1−メチルインドリン−2−オン;(1−(4−(5−フルオロピリジン−2−イル)シクロヘキシル)−3−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン;(1−(4−フルオロ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキシル)−3−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン;(3−(メトキシメチル)−1−(4−(ピリミジン−2−イル)シクロヘキシル)ピロリジン−3−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン;または薬学的に許容できるそれらの塩である請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物。
- 臓器移植拒絶反応、リウマチ様関節炎、慢性接触皮膚炎、炎症性腸疾患、狼蒼、全身性紅斑性狼蒼、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、乾癬、サルコイドーシス、特発性肺繊維症、皮膚筋炎、天疱瘡様皮膚炎および関連疾患、糸球体腎炎、血管炎、肝炎、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患、アテローム性動脈硬化症、代謝性症候群、糖尿病、または肥満症を治療するか、または予防する方法であって、その方法を必要とする患者に請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含んでなる方法。
- 痛みを治療する方法であって、痛みを治療する方法を必要とする患者に、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含んでなる方法。
- 臓器移植拒絶反応、リウマチ様関節炎、慢性接触皮膚炎、炎症性腸疾患、狼蒼、全身性紅斑性狼蒼、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、乾癬、サルコイドーシス、特発性肺繊維症、皮膚筋炎、天疱瘡様皮膚炎および関連疾患、糸球体腎炎、血管炎、肝炎、同種異系移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患、アテローム性動脈硬化症、代謝性症候群、糖尿病、痛みまたは肥満症の治療用または予防用の医薬品を調製するための請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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