JP2006507301A - ケモカイン受容体活性のピペリジニルシクロペンチルアリールベンジルアミドモジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、−NR10−、−O−、−CH2O−、−CONR10−、−NR10CO−、−CO2−、−OCO−、−CH2(NR10)CO−、−N(COR10)−、−CH2N(COR10)−、フェニル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され
(R10は、水素、C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル及びC1〜6アルキル−C3〜6シクロアルキル(これらは、置換されていないか、又はハロ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)から独立に選択される。)、
Wは、フェニル及び複素環(これらは、置換されていないか、ハロ、C1〜3アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)から選択され、
Zは、C、N及び−O−から選択され、ZがNであるときにはR4は存在せず、Wが−O−であるときにはR3とR4の両方が存在せず、
nは、0、1、2、3及び4から選択される整数であり、
R1は、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜6アルキル、
(f)C3〜7シクロアルキル、
(g)−O−C1〜6アルキル、
(h)−O−C3〜7シクロアルキル、
(i)−SCF3、
(j)−S−C1〜6アルキル、
(k)−SO2−C1〜6アルキル、
(l)フェニル、
(m)複素環、
(n)−CO2R9、
(o)−CN、
(p)−NR9R10、
(q)−NR9−SO2−R10、
(r)−SO2−NR9R10、及び
(s)−CONR9R10、
(t)−NHC(=NH)NH2、及び
(u)水素
(v)CH2C(O)OR’(R’は水素又はC1〜3アルキルである。)から選択され(R9は、水素、C(O)R’(好ましくは、C(O)CH3)、C(O)−フェニル、C(O)OR’(好ましくは、C(O)OCH3)、NHC(O)NR’(好ましくは、NHC(O)NCH3)、Boc及びCbzから独立に選択される。)、
R2は、(C0〜6アルキル)−フェニル及び(C0〜6アルキル)−複素環から選択され
(前記アルキルは、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、
(d)トリフルオロメチル、及び
(e)−C1〜3アルキルから独立に選択される1〜7個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び前記複素環は、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜6アルキル、
(f)C3〜7シクロアルキル、
(g)−O−C1〜6アルキル、
(h)−O−C3〜7シクロアルキル、
(i)−SCF3、
(j)−S−C1〜6アルキル、
(k)−SO2−C1〜6アルキル、
(l)フェニル、
(m)複素環、
(n)−CO2R9、
(o)−CN、
(p)−NR9R10、
(q)−NR9−SO2−R10、
(r)−SO2−NR9R10、及び
(s)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている。)、
R3は、−(C0〜6アルキル)−フェニルであり
(前記アルキルは、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており、
前記フェニルは、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CN、
(h)−NR9R10、及び
(i)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている。)、
R4は、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1〜6アルキル、
(d)C1〜6アルキル−ヒドロキシ、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CONR9R10、及び
(h)−CNから選択され、
或いはR3とR4は結合して一緒に
(a)1H−インデン、
(b)2,3−ジヒドロ−1H−インデン、
(c)2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン、
(d)1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
(e)2,3−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、及び
(f)1,3−ジヒドロ−イソベンゾチオフランから選択される環を形成することができ、
或いは、R3とR5又はR4とR6は結合して一緒にフェニルである環を形成することができ
(前記環は、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CN、
(h)−NR9R10、及び
(i)−CONR9R10から独立に選択される1〜7個の置換基で置換されている。)、
R5及びR6は、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1〜6アルキル、
(d)C1〜6アルキル−ヒドロキシ、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)オキソ、及び
(g)ハロから独立に選択される。)
R7及びR8は、
(a)水素、
(b)ハロ、
(c)トリフルオロメチル、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜3アルキル、
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2H、
(h)−CO2C1〜3アルキル、及び
(i)−CNから独立に選択される。)
(a)水素
(b)ハロ
(c)C1〜3アルキル、
(d)−O−C1〜3アルキル、
(e)−CO2R9、
(f)−S−C1〜3アルキル、
(g)−SO2−C1〜3アルキル、
(h)−SCF3、
(i)NHC(=NH)NR9R10
(j)−NR9R10、
(k)−NR9−SO2−R10、
(l)−SO2−NR9R10、及び
(m)−CONR9R10から選択されることがより好ましい。
(複素環は、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのN−酸化物から選択され、
前記アルキルは、置換されておらず、又は
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜7個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜3アルキル、
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2R9、
(h)−S−C1〜3アルキル、
(i)−SO2−C1〜3アルキル、
(j)−SCF3、
(k)−CO2R9、
(l)−NR9R10、
(m)−NR9−SO2−R10、
(n)−SO2−NR9R10、及び
(o)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている。)。
(複素環は、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのN−酸化物から選択され、
前記アルキルは、置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜7個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜3アルキル、
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2−C1〜3アルキル、
(h)−CO2H、
(i)−S−C1〜3アルキル、
(j)−SO2−C1〜3アルキル、
(k)−SCF3、
(l)−NH2、
(m)−NH−SO2−C1〜3アルキル、及び
(n)−SO2−NH2から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)。
(複素環は、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのN−酸化物から選択され、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜3アルキル、
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2−C1〜3アルキル、
(h)−CO2H、
(i)−S−C1〜3アルキル、
(j)−SO2−C1〜3アルキル、
(k)−SCF3、
(l)−NH2、
(m)−NH−SO2−C1〜3アルキル、及び
(n)−SO2−NH2から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)。
(1)−CH2−(フェニル)、
(2)−CH2−(4−ブロモフェニル)、
(3)−CH2−(3−クロロフェニル)、
(4)−CH2−(3,5−ジフルオロフェニル)、
(5)−CH2−((2−トリフルオロメチル)フェニル)、
(6)−CH2−((3−トリフルオロメチル)フェニル)、
(7)−CH2−((4−トリフルオロメチル)フェニル)、
(8)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ)フェニル)、
(9)−CH2−((3−トリフルオロメチルチオ)フェニル)、
(10)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−チオメチル)フェニル)、
(11)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−メトキシ)フェニル)、
(12)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−メタンスルホニル)フェニル)、
(13)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−アミノ)フェニル)、
(14)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−アミノメタンスルホニル)フェニル)、
(15)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−スルホニルアミノ)フェニル)、
(16)−CH2−((3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル)、
(17)−CH2−((3−フルオロ−5−トリフルオロメチル)フェニル)、
(18)−CH(CH3)−((3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル)、
(19)−C(CH3)2−((3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル)、
(20)−CH2−(4−(2−トリフルオロメチル)ピリジル)、
(21)−CH2−(5−(3−トリフルオロメチル)ピリジル)、
(22)−CH2−(5−(3−トリフルオロメチル)ピリダジニル)、
(23)−CH2−(4−(2−トリフルオロメチル)ピリジル−N−オキシド)、及び
(24)−CH2−(5−(3−トリフルオロメチル)ピリジル−N−オキシド)から選択されることがさらに好ましい。
(前記フェニルは、置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CN、
(h)−NR9R10、及び
(i)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている。)。
(前記フェニルは、置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、及び
(f)−CO2R9から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)。
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)−CO2H、
(d)−CO2C1〜6アルキル、
(e)−CNから選択されることがより好ましい。
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)−CH3、
(d)−O−CH3、及び
(e)オキソから独立に選択されることがより好ましい。
3−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンジルアミン(2g、10.35mmol)、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート(3.4g、15.53mmol)、及びDMAP(つり合い(tare))のDCM(50ml)溶液を終夜室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAcに再溶解し、飽和NaHCO3及び塩水で洗浄し、無水MgSO4で脱水した。この粗製生成物をMPLC(15:85、EtOAc:へキサン)によって精製して中間体1−A(1.0g、33.3%)を得た。
60%NaH(205mg、5.12mmol)をDMF(25mL)に窒素下で懸濁した。この混合物を−78℃に冷却し、中間体1−A(1.0g、3.41mmol)及びMeI(640μL、10.2mmol)を添加した。この溶液を−78℃でさらに30分間撹拌し、その後室温に昇温した。この反応物をエーテルで希釈し、水で洗浄し(3x)、無水MgSO4で脱水し、減圧濃縮した。この粗製生成物をMPLC(10:90、EtOAc:へキサン)によって精製して5−C(823mg、78.5%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.30(s、1H)、7.25(d、J=8.0Hz、1H)、7.14(d、J=8Hz、1H)、4.47(s、2H)、2.88(d、J=14.5Hz、3H)、1.49(d、J=10.3Hz、9H)。
−78℃のビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(20g、0.0826mol)の200mL THF溶液に、臭化メチルマグネシウム(1M、0.084mol)のブチルエーテル溶液84mLを滴下した。温度を室温に昇温した。混合物全体を塩化アンモニウム、氷及び水(1000mL)の撹拌混合物に注ぎ、酢酸エチル(2x1000mL)で抽出した。その有機相をNaSO4で脱水した。減圧下で蒸発して淡黄色液体の表題化合物(20.64g、98%)を得た。これを、その後の変換にそのまま用いた。
0℃の中間体2−A(20.64g、0.08mol)、フタルイミド(11.76g、0.08mol)及びトリフェニルホスフィン(22.6g、0.1mol)の150mL THF撹拌溶液に、DEAD(17.4g、0.1mol)の100mL THF溶液を30分で滴下した。次いで、その混合物を室温で終夜撹拌し、減圧濃縮した。シリカゲル(500g)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、淡黄色固体の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CD3Cl):δ 1.96(d、3H)、5.64(q、1H)、7.70(m、2H)、7.79(s、1H)、7.80(m、2H)、7.96(s、2H)。
中間体2−B(全物質、約0.076mol)及びヒドラジン(3.2g、0.1mol)の500mLエタノール混合物を80℃で2時間撹拌した。そのフラスコを冷蔵庫に終夜置いた。固体をろ過によって取り出し、エタノールで洗浄した。ろ液を混合し、減圧下で蒸発させた。上記残渣を、ジ−tert−ブチルジカルボナート(17g、0.08mol)の200mLジオキサン溶液とともに30分間撹拌し、減圧下で蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけシリカゲル(400g)上で30%EtOAc/へキサンを用いて精製した。白色固体の表題化合物(20.7g)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ 1.40(s、9H)、1.71(d、3H)、4.50(m、1H)、7.75(s、3H)。
中間体2−C(20.7g)を4M HClジオキサン溶液100mLとともに2時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、減圧乾燥させて、白色固体の表題化合物(15.6g)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ 1.69(d、2H)、4.75(q、1H)、8.05(s、1H)、8.16(s、2H)。
1,3−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩(10g、36mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(8.73g、40mmoL)及びTEA(5.6mL、40mmol)の混合物の50mL DCM溶液を終夜撹拌し、2N HCl水溶液、NaHCO3飽和水溶液及び水で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、蒸発させ、減圧乾燥させた。白色固体の表題化合物(12.7g)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ 1.51(s、9H)、4.40(s、2H)、5.28(ブロード、1H)、7.73(s、2H)、7.76(s、1H)。
NaH(60%オイル、1.6g)を0℃の中間体3−B(12.7g、37mmol)の200mL DMF撹拌溶液に分割添加した。得られた混合物をさらに1時間撹拌し、純粋なヨードメタン(5.7g、40mmol)を添加した。その混合物を室温でさらに2時間撹拌し、氷−水混合物中にあけ、エーテルで繰り返し抽出した。その混合抽出物を水で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、蒸発させ、減圧乾燥させた。黄色オイルの表題化合物(11.5g)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ 1.45(s、9H)、2.89(s、3H)、4.51(s、2H)、7.67(s、2H)、7.77(s、1H)。
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ 4.35(q、J=8.5Hz、2H)、2.94(d、J=23Hz、1H)、2.78(d、J=23Hz、1H)、2.51〜2.70(m、4H)、1.38(t、J=9Hz、3H)。
C20H25FN2O2のESI−MS計算値:344;実測値:345(M+H)。
C27H26F7N3OのESI−MS計算値:541;実測値:542(M+H)。
C26H26F5N3OのESI−MS計算値:491;実測値:492(M+H)。
C27H31F7N3O2のESI−MS計算値:559;実測値:560(M+H)。
C27H29F7N4O2のESI−MS計算値:574;実測値:575(M+H)。
C27H27F7N6OのESI−MS計算値:584;実測値:585(M+H)。
C28H29F7N6OのESI−MS計算値:598;実測値:599(M+H)。
C29H29F7N6O3のESI−MS計算値:642;実測値:643(M+H)。
C30H32F7N7O2のESI−MS計算値:655;実測値:656(M+H)。
C31H34F7N7O2のESI−MS計算値:669;実測値:670(M+H)。
上記第一級アミド中間体7(97.3mg、0.174mmol)をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.5mL)に溶解し、120℃で3.5時間撹拌した。室温で終夜貯蔵した後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸(1mL)に溶解し、ヒドラジン水和物(10.4mg、0.209mmol)で処理した。混合物を90℃で2.5時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下除去した。逆相HPLC(YMC−Pack Pro C18、100X20mm ID、0.1%TFAを含む25〜100%MeCN/水)によって精製し、DCMに繰り返し溶解し、過剰の4N HClのジオキサン溶液を添加し、濃縮することによってHCl塩に転化して、トリアゾール(シスラセミ体)51.6mgを得た。C28H28F7N5OのESI−MS計算値:583;実測値:584(M+H)。
上記第一級アミド中間体7(47mg、0.084mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.5mL)に溶解し、120℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。その残渣に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(9mg、0.13mmol)と5N NaOH溶液(25μL、0.13mmol)の70%酢酸/水の予混合溶液を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。逆相HPLC(YMC−Pack Pro C18、100X20mm ID、0.1%TFAを含む25〜100%MeCN/水)によって精製し、続いて調製用TLC(シリカ、10%メタノール/DCM)によって精製して、オキサジアゾール(シス−ラセミ体)20.7mgを得た。
C28H27F7N4O2のESI−MS計算値:584;実測値:585(M+H)。
C29H30F7N5OのESI−MS計算値:597;実測値:598(M+H)。
中間体8(61.6mg、0.107mmol)を無水酢酸(2mL)に溶解し、還流しながら3時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。逆相HPLC(YMC−Pack Pro C18、100X20mm ID、0.1%TFAを含む25〜100%MeCN/水)によって精製し、続いて調製用TLC(シリカ、1/9/90 NH4OH/メタノール/DCM、繰り返し)によって精製して、生成物をその遊離塩基として得た。DCMに溶解し、過剰の4N HClのジオキサン溶液で処理し、続いて溶媒を除去することによってHCl塩への転化を実施して、生成物塩(シス−ラセミ体)8.34mgを得た。
C29H29F7N4O2のESI−MS計算値:598;実測値:599(M+H)。
中間体8(49.1mg、0.0854mmol)をトリメチルオルトギ酸塩(1mL)に溶解し、2滴のBF3・OEt2で処理し、室温で終夜撹拌した。反応が進まなかったので、反応物を90〜100℃に加温し、33時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を調製用TLC(シリカ、5%メタノール/DCM)によって精製して、オキサジアゾール生成物25.2mgを得た。C28H27F7N4O2のESI−MS計算値:584;実測値:585(M+H)。
中間体8(79.3mg、0.138mmol)のCHCl3溶液を、トリエチルアミン(25μL、0.18mmol)、続いてクロロギ酸エチル(14μL、0.15mmol)で処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、DCMで希釈し、水、続いて塩水で洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣にm−キシレン(2.5mL)を添加し、得られた溶液を120℃で8時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(YMC−Pack Pro C18、100X20mm ID、0.1%TFAを含む25〜100%MeCN/水)によって精製し、生成物19.6mgをそのTFA塩として得た。
C28H27F7N4O3のESI−MS計算値:600;実測値:601(M+H)。
C29H29F7N4O3のESI−MS計算値:614;実測値:615(M+H)。
中間体12
質量スペクトル(NH3−CI):m/z 618(M+1)。
中間体12 0.25gの混合物の5mL TFA溶液を30分間撹拌し、蒸発させ、減圧下で乾燥させた。残渣を調製用TLC(1000ミクロン、10%[NH4OH/MeOH 1/9水溶液]/DCM)によって精製した。白色固体の表題化合物(0.220g)を得た。δ 1.32〜2.30(m、9H)、2.25(m、4H)、2.80(m、1H)、3.18(m、2H)、4.56(m、2H)、5.10(ブロード、2H)、6.38(s、1H)、6.98(m、2H)、7.28(m、2H)、7.45(t、1H)、7.64(s、2H)、7.75(s、1H)。質量スペクトル(NH3−CI):m/z 615(M+1)。
実施例44から得られた化合物0.040g、無水酢酸0.20g及びピリジン0.40gの混合物の1.0mL CH2Cl2溶液を終夜撹拌し、蒸発させ、減圧乾燥させた。残渣を調製用TLC(10%[NH4OH/MeOH 1/9水溶液]/CH2Cl2)によって精製した。白色固体の表題化合物(0.037g)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.60〜2.24(m、9H)、2.27(s、3H)、2.50(m、4H)、2.85(m、1H)、3.20(m、2H)、4.55(m、2H)、6.83(s、1H)、6.97〜7.20(m、5H)、7.64(s、2H)、7.76(s、1H)、9.06(ブロード、1H)。LC−MS:m/z 657(M+1)。
中間体13
中間体13 0.073gの混合物の1.5mL TFA溶液を30分間撹拌し、蒸発させ、減圧下で乾燥させた。残渣を調製用TLC(1000ミクロン、10%[NH4OH/MeOH 1/9水溶液]/DCM)によって精製した。極性の低い方の実施例50aから、白色固体の表題化合物(0.060g)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):1.48(d、3H)、1.70〜2.00(m、7H)、2.00〜2.20(m、2H)、2.35(m、1H)、2.55(m、3H)、2.82(m、1H)、3.18(m、2H)、5.03(s、2H)、5.11(m、1H)、6.34(s、1H)、6.98(t、2H)、7.19(dd、2H)、7.37(d、1H)、7.63(s、2H)、7.73(s、1H)。質量スペクトル(NH3−CI):m/z 629(M+1)。極性の高い方の実施例50bから、白色固体の表題化合物(0.057g)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.48(d、3H)、1.60〜2.30(m、10H)、2.35〜2.55(m、4H)、2.83(m、1H)、3.18(m、2H)、5.00(s、2H)、5.11(m、1H)、6.36(s、1H)、6.98(t、2H)、7.18(dd、2H)、7.47(d、1H)、7.66(s、2H)、7.74(s、1H)。質量スペクトル(NH3−CI):m/z 629(M+1)。
中間体13 0.020g、無水酢酸0.20g及びピリジン0.40gの混合物の1.0mL CH2Cl2溶液を終夜撹拌し、蒸発させ、減圧乾燥させた。残渣を調製用TLC(10%[NH4OH/MeOH 1/9水溶液]/CH2Cl2)によって精製した。極性の低い方の実施例51aから、白色固体の表題化合物(0.018g)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.47(d、3H)、1.80〜2.20(m、7H)、2.28(s、3H)、2.40〜2.80(m、6H)、3.28(m、1H)、3.44(m、2H)、5.12(m、1H)、6.15(ブロード、1H)、6.76(s、1H)、7.00(m、3H)、7.16(m、2H)、7.63(s、2H)、7.73(s、1H)。LC−MS:m/z 671(M+1)。極性の高い方の実施例51bから、白色固体の表題化合物(0.017g)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.48(d、3H)、1.80〜2.10((m、7H)、2.30(s、3H)、2.20〜2.70(m、13H)、2.98(m、1H)、3.30(m、2H)、5.10(m、1H)、6.15(ブロード、1H)、6.79(s、1H)、6.87(d、1H)、6.98(m、2H)、7.18(m、2H)、7.65(s、2H)、7.74(s、1H)。LC−MS:m/z 671(M+1)。
実施例80(段階D及び段階E)に詳述したのと同じ手順を用いて、ピロリジンを6水素−1H−アゼピンに置き換えて、表題化合物を1,3−シス及び1,3−トランスジアステレオマーの混合物として調製した。C26H30F6N4O2SのLC−MS[M+H+]計算値577.2、実測値577.2。
実施例80(段階D及び段階E)に詳述したのと同じ手順を用いて、ピロリジンをモルホリンに置き換えて、表題化合物を1,3−シス及び1,3−トランスジアステレオマーの混合物として調製した。C24H26F6N4O3SのLC−MS[M+H+]計算値565.2、実測値565.2。
実施例80(段階D及び段階E)に詳述したのと同じ手順を用いて、ピロリジンを4−N−フェニルピペラジンに置き換えて、表題化合物を1,3−シス及び1,3−トランスジアステレオマーの混合物として調製した。C30H31F6N5O2SのLC−MS[M+H+]計算値640.2、実測値640.2。
Claims (26)
- 式Iの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
Xは、−NR10−、−O−、−CH2O−、−CONR10−、−NR10CO−、−CO2−、−OCO−、−CH2(NR10)CO−、−N(COR10)−、−CH2N(COR10)−、フェニル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され
(R10は、水素、C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル及びC1〜6アルキル−C3〜6シクロアルキル(これらは、置換されていないか、又はハロ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)から独立に選択される。)、
Wは、フェニル及び複素環(これらは、置換されていないか、ハロ、C1〜3アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)から選択され、
Zは、C、N及び−O−から選択され、ZがNであるときにはR4は存在せず、Wが−O−であるときにはR3とR4の両方が存在せず、
nは、0、1、2、3及び4から選択される整数であり、
R1は、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜6アルキル、
(f)C3〜7シクロアルキル、
(g)−O−C1〜6アルキル、
(h)−O−C3〜7シクロアルキル、
(i)−SCF3、
(j)−S−C1〜6アルキル、
(k)−SO2−C1〜6アルキル、
(l)フェニル、
(m)複素環、
(n)−CO2R9、
(o)−CN、
(p)−NR9R10、
(q)−NR9−SO2−R10、
(r)−SO2−NR9R10、及び
(s)−CONR9R10、
(t)−NHC(=NH)NH2、及び
(u)水素から選択され、
R2は、(C0〜6アルキル)−フェニル及び(C0〜6アルキル)−複素環から選択され
(前記アルキルは、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、
(d)トリフルオロメチル、及び
(e)−C1〜3アルキルから独立に選択される1〜7個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び前記複素環は、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜6アルキル、
(f)C3〜7シクロアルキル、
(g)−O−C1〜6アルキル、
(h)−O−C3〜7シクロアルキル、
(i)−SCF3、
(j)−S−C1〜6アルキル、
(k)−SO2−C1〜6アルキル、
(l)フェニル、
(m)複素環、
(n)−CO2R9、
(o)−CN、
(p)−NR9R10、
(q)−NR9−SO2−R10、
(r)−SO2−NR9R10、及び
(s)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている。)、
R3は、−(C0〜6アルキル)−フェニルであり
(前記アルキルは、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており、
前記フェニルは、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CN、
(h)−NR9R10、及び
(i)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている。)、
R4は、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1〜6アルキル、
(d)C1〜6アルキル−ヒドロキシ、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CONR9R10、及び
(h)−CNから選択され、
或いはR3とR4は結合して一緒に
(a)1H−インデン、
(b)2,3−ジヒドロ−1H−インデン、
(c)2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン、
(d)1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
(e)2,3−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、及び
(f)1,3−ジヒドロ−イソベンゾチオフランから選択される環を形成することができ、
或いは、R3とR5又はR4とR6は結合して一緒にフェニルである環を形成することができ
(前記環は、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CN、
(h)−NR9R10、及び
(i)−CONR9R10から独立に選択される1〜7個の置換基で置換されている。)、
R5及びR6は、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1〜6アルキル、
(d)C1〜6アルキル−ヒドロキシ、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)オキソ、及び
(g)ハロから独立に選択される。] - Wが、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのN−酸化物から選択される請求項1に記載の化合物。
- Xが−CONH−である、請求項1に記載の化合物。
- Zが−C−、−N−又は−O−である、請求項1に記載の化合物。
- nが0及び1である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、
(a)水素
(b)ハロ
(c)C1〜3アルキル、
(d)−O−C1〜3アルキル、
(e)−CO2R9、
(f)−S−C1〜3アルキル、
(g)−SO2−C1〜3アルキル、
(h)−SCF3、
(i)NHC(=NH)NR9R10
(j)−NR9R10、
(k)−NR9−SO2−R10、
(l)−SO2−NR9R10、及び
(m)−CONR9R10から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R2が、−(C0〜4アルキル)−フェニル及び−(C0〜4アルキル)−複素環から選択され、
複素環が、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのN−酸化物から選択され、
前記アルキルが置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜7個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環が置換されておらず、或いは、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜3アルキル、
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2R9、
(h)−S−C1〜3アルキル、
(i)−SO2−C1〜3アルキル、
(j)−SCF3、
(k)−CO2R9、
(l)−NR9R10、
(m)−NR9−SO2−R10、
(n)−SO2−NR9R10、及び
(o)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - R2が、−(C0〜4アルキル)−フェニル及び−(C0〜4アルキル)−複素環から選択され、
複素環が、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのN−酸化物から選択され、
前記アルキルが置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜7個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環が置換されておらず、或いは
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜3アルキル、
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2−C1〜3アルキル、
(h)−CO2H、
(i)−S−C1〜3アルキル、
(j)−SO2−C1〜3アルキル、
(k)−SCF3、
(l)−NH2、
(m)−NH−SO2−C1〜3アルキル、及び
(n)−SO2−NH2から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - R2が、−CH2−フェニル及び−CH2−複素環から選択され、
複素環が、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのN−酸化物から選択され、
前記フェニル又は複素環が置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜3アルキル、
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2−C1〜3アルキル、
(h)−CO2H、
(i)−S−C1〜3アルキル、
(j)−SO2−C1〜3アルキル、
(k)−SCF3、
(l)−NH2、
(m)−NH−SO2−C1〜3アルキル、及び
(n)−SO2−NH2から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - R2が、
(1)−CH2−(フェニル)、
(2)−CH2−(4−ブロモフェニル)、
(3)−CH2−(3−クロロフェニル)、
(4)−CH2−(3,5−ジフルオロフェニル)、
(5)−CH2−((2−トリフルオロメチル)フェニル)、
(6)−CH2−((3−トリフルオロメチル)フェニル)、
(7)−CH2−((4−トリフルオロメチル)フェニル)、
(8)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ)フェニル)、
(9)−CH2−((3−トリフルオロメチルチオ)フェニル)、
(10)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−チオメチル)フェニル)、
(11)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−メトキシ)フェニル)、
(12)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−メタンスルホニル)フェニル)、
(13)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−アミノ)フェニル)、
(14)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−アミノメタンスルホニル)フェニル)、
(15)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−スルホニルアミノ)フェニル)、
(16)−CH2−((3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル)、
(17)−CH2−((3−フルオロ−5−トリフルオロメチル)フェニル)、
(18)−CH(CH3)−((3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル)、
(19)−C(CH3)2−((3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル)、
(20)−CH2−(4−(2−トリフルオロメチル)ピリジル)、
(21)−CH2−(5−(3−トリフルオロメチル)ピリジル)、
(22)−CH2−(5−(3−トリフルオロメチル)ピリダジニル)、
(23)−CH2−(4−(2−トリフルオロメチル)ピリジル−N−オキシド)、及び
(24)−CH2−(5−(3−トリフルオロメチル)ピリジル−N−オキシド)から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R3が、水素又はフェニルであり、
前記フェニルが置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CN、
(h)−NR9R10、及び
(i)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - R3が、水素又はフェニルであり、
前記フェニルが置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、及び
(f)−CO2R9から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - R3がフェニル又はパラ−フルオロフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R4が、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)−CO2H、
(d)−CO2C1〜6アルキル、
(e)−CNから選択される、請求項1に記載の化合物。 - R5及びR6が、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)−CH3、
(d)−O−CH3、及び
(e)オキソから独立に選択される、請求項1に記載の化合物。 - 実施例の表題化合物からなる群から選択される化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
- 不活性担体及び請求項1の化合物を含む薬剤組成物。
- 請求項1に記載の化合物の有効量の投与を含む、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする哺乳動物においてケモカイン受容体活性を調節する方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を下記治療、寛解又は制御を必要とする患者に投与することを含む、炎症性又は免疫調節性障害又は疾患を治療し、寛解させ、又は制御する方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を下記リスクの軽減を必要とする患者に投与することを含む、炎症性又は免疫調節性障害又は疾患のリスクを軽減する方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を下記治療、寛解又は制御を必要とする患者に投与することを含む、リウマチ様関節炎を治療し、寛解させ、又は制御する方法。
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