JP4116671B2 - ケモカイン受容体の調節剤としての3−アミノシクロペンタンカルボキサミド - Google Patents
ケモカイン受容体の調節剤としての3−アミノシクロペンタンカルボキサミド Download PDFInfo
- Publication number
- JP4116671B2 JP4116671B2 JP2007518367A JP2007518367A JP4116671B2 JP 4116671 B2 JP4116671 B2 JP 4116671B2 JP 2007518367 A JP2007518367 A JP 2007518367A JP 2007518367 A JP2007518367 A JP 2007518367A JP 4116671 B2 JP4116671 B2 JP 4116671B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- cyclopentyl
- pyran
- mmol
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C**C(CC1)C[C@@]1(C(C)C)C(*(CC1)CCC11OCc2c1cccc2)=O Chemical compound C**C(CC1)C[C@@]1(C(C)C)C(*(CC1)CCC11OCc2c1cccc2)=O 0.000 description 4
- VBMPRCMEFUCQPO-JXINSRGUSA-N CC(C)[C@](CC1)(CC1NC(CCOC1)C1OC)C(N(CC1)CCN1c1cc(C(F)(F)F)ccc1)=O Chemical compound CC(C)[C@](CC1)(CC1NC(CCOC1)C1OC)C(N(CC1)CCN1c1cc(C(F)(F)F)ccc1)=O VBMPRCMEFUCQPO-JXINSRGUSA-N 0.000 description 1
- TVPFLFAPPGCXKF-DYVFJYSZSA-N CC(C)[C@](CC1)(C[C@@H]1N)C(N(CC1)CCN1c1ncnc(C(F)(F)F)c1)=O Chemical compound CC(C)[C@](CC1)(C[C@@H]1N)C(N(CC1)CCN1c1ncnc(C(F)(F)F)c1)=O TVPFLFAPPGCXKF-DYVFJYSZSA-N 0.000 description 1
- PEFVTWREQBVUOK-PXFISISLSA-N CCOC(COCC1)C1NC(CC1)C[C@@]1(C(C)C)C(N(CC1)CCN1c1cccc(C(F)(F)F)c1)=O Chemical compound CCOC(COCC1)C1NC(CC1)C[C@@]1(C(C)C)C(N(CC1)CCN1c1cccc(C(F)(F)F)c1)=O PEFVTWREQBVUOK-PXFISISLSA-N 0.000 description 1
- GPBBNJKIIXIULR-UHFFFAOYSA-N FC(c1ccnc(C2=CCNCC2)c1)(F)F Chemical compound FC(c1ccnc(C2=CCNCC2)c1)(F)F GPBBNJKIIXIULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
Description
本発明はCCR2及びCCR5の如きケモカイン受容体の活性を調節する化合物に関する。いくつかの態様において、上記化合物はCCR2及びCCR5の両方を調節する。上記化合物は、例えば、ケモカイン受容体発現又は活性に関連する疾患を治療するために使用されうる。
血管から疾患組織への白血球の移動及び輸送は通常の疾患と闘う炎症性応答の開始に関連する。白血球レクルートメントとしても知られる上記プロセスはまた命に関わる炎症性の、及び衰弱させる自己免疫疾患の開始及び進行にも関連する。結果としてのこれらの疾患の病理は正常な組織に対する体の免疫系防御の攻撃に由来する。したがって、炎症性、自己免疫疾患及び癌において標的組織への白血球レクルートメントを妨げること及びブロックすることは治療的介入への高く有効なアプローチであろう。
本発明は、構成員が本明細書中に提供される式Iの化合物:
本発明は式Iの化合物及び医薬として許容される担体を含む組成物をさらに提供する。
本発明はケモカイン受容体の活性を調節する方法をさらに提供し、上記方法は上記ケモカイン受容体を式Iの化合物と接触させることを含む。
本発明は患者におけるケモカイン受容体の発現又は活性に関連する疾患の治療方法をさらに提供し、上記方法は上記患者に治療的に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む。
本発明は治療における使用のための本明細書中に示される化合物をさらに提供する。
本発明は治療における使用のための医薬の調製のための本明細書中に示される化合物をさらに提供する。
化合物
本発明はとりわけ、式Iの化合物:
点線は任意の結合を示す;
Wは:
VはN、NO又はCR5である;
XはN、NO又はCR2である;
YはN、NO又はCR3である;
ZはN、NO又はCR4である;ここで、V、X、Y及びZのうちの1以下がNOである;
R1はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、−(C0-6アルキル)−O−(C1-6アルキル)、−(C0-6アルキル)−S−(C1-6アルキル)、−(C0-6アルキル)−(C3-7シクロアルキル)−(C0-6アルキル)、OH、OR10、SR10、COR11、CO2R10、CONR10R12、カルボシクリル、ヘテロシクリル、CN、NR10R12、NR10SO2R10、NR10COR10、NR10CO2R10、NR10CONR12、CR10R11CO2R10又はCR10R11OCOR10である;
R7はハロ、OH、CO2H、CO2−(C1-6アルキル)又はC1-3アルコキシから選ばれる1〜3の置換基により場合により置換されるH又はC1-6アルキルである;
R8はC1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ又はOHである;
R8’はHである;
R9及びR9’はそれぞれ独立にH、C1-6アルキル、ハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、OH、CO2R10、OCOR10であり、ここで、前記C1-6アルキルはF、C1-3アルコキシ、OH又はCO2R10から選ばれる1以上の置換基で場合により置換される;
又はR9及びR9’はそれらが結合される炭素原子と共に3〜7員スピロシクリル基を形成する;
R11はH、OH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、C3-6シクロアルキル又はC3-6シクロアルキルオキシであり、ここで、前記C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、C3-6シクロアルキル又はC3-6シクロアルキルオキシはハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、CO2H、CO2−(C1-6アルキル)及びCF3から選ばれる1〜3の置換基で場合により置換される;
pは0又は1である。
点線は任意の結合を示す;
Wは:
XはN、NO又はCR2である;
YはN、NO又はCR3である;
RA、RA1、RB及びRB1はそれぞれ独立にH、OH、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、カルボシクリル、NR10R12、NR10CO2R11;NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10−SO2−R11、CN、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10;又はSO2−NR10R12である;
R1はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、(C0-6アルキル)−O−(C1-6アルキル)、(C0-6アルキル)−S−(C1-6アルキル)、(C0-6アルキル)−(C3-7シクロアルキル)−(C0-6アルキル)、OH、OR10、SR10、COR11、CO2R10、CONR10R12、カルボシクリル、ヘテロシクリル、CN、NR10R12、NR10SO2R10、NR10COR10、NR10CO2R10、NR10CONR12、CR10R11CO2R10又はCR10R11OCOR10である;
R7はハロ、OH、CO2H、CO2−(C1-6アルキル)又はC1-3アルコキシから選ばれる1〜3の置換基により場合により置換されるH又はC1-6アルキルである;
R8はC1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ又はOHである;
R8’はHである;
R9及びR9’はそれぞれ独立にH、C1-6アルキル、ハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、OH、CO2R10、OCOR10であり、ここで、前記C1-6アルキルはF、C1-3アルコキシ、OH又はCO2R10から選ばれる1以上の置換基で場合により置換される;
R10はH、C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルはハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、CO2H、及びCO2−(C1-6アルキル)から選ばれる1〜3で場合により置換される;
R11はH、OH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、C3-6シクロアルキル又はC3-6シクロアルキルオキシであり、ここで、前記C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、C3-6シクロアルキル又はC3-6シクロアルキルオキシはハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、CO2H、CO2−(C1-6アルキル)及びCF3から選ばれる1〜3の置換基で場合により置換される;
R12はH、C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルはハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、CO2H、及びCO2−(C1-6アルキル)から選ばれる1〜3で場合により置換される;及び
pは0又は1である。
いくつかの態様において、XはCR2である。
いくつかの態様において、YはCR3である。
いくつかの態様において、ZはCR4である。
いくつかの態様において、XはNである。
いくつかの態様において、ZはNである。
いくつかの態様において、X及びZの両方はNである。
いくつかの態様において、VはCR5であり、XはCR2であり;YはCR3であり;及びZはCR4である。
いくつかの態様において、V、X、Y、及びZのうちの2以下がNである。
いくつかの態様において、V、X、Y、及びZのうちの少なくとも2はN又はNO以外である。
いくつかの態様において、V、X、Y、及びZのうちのいずれもN又はNOでない。
いくつかの態様において、V、X、Y、及びZのうちの1はNである。
いくつかの態様において、V、X、Y、及びZのうちの2はNである。
いくつかの態様において、RA、RA1、RB及びRB1はそれぞれ独立にH、OH、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ又はC1-6ハロアルコキシである。
いくつかの態様において、RA、RA1、RB及びRB1はそれぞれ独立にH、OH又はC1-6アルコキシである。
いくつかの態様において、RA、RA1、RB及びRB1はそれぞれ独立にH又はOHである。
いくつかの態様において、R1はC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、−(C0-6アルキル)−O−(C1-6アルキル)又はヘテロシクリルである。
いくつかの態様において、R1はプロプ−2−イルである。
いくつかの態様において、R5及びR6はH以外である。
いくつかの態様において、R5及びR6はC1-4ハロアルキルである。
いくつかの態様において、R6はC1-4ハロアルキルである。
いくつかの態様において、R6はCF3である。
いくつかの態様において、R7はHである。
いくつかの態様において、R8はC1-3アルコキシ又はC1-3ハロアルコキシである。
いくつかの態様において、R8はC1-3アルコキシである。
いくつかの態様において、R8はメトキシである。
いくつかの態様において、R8はエトキシである。
いくつかの態様において、R9及びR9’は共にHである。
いくつかの態様において、pは0である。
いくつかの態様において、pは1である。
本明細書中で使用されるとき、「アルキレン」は二価アルキル基をいう。
本明細書中で使用されるとき、「C2-4アルキレン」は2〜4の炭素原子から成るアルキレン基をいう。
本明細書中で使用されるとき、「アルキニル」は1以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。例のアルキニル基はエチニル、プロピニル等を含む。
本明細書中で使用されるとき、「ハロアルキル」は1以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。例のハロアルキル基はCF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等を含む。
本明細書中で使用されるとき、「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
本明細書中で使用されるとき、「チオアルコキシ」は−S−アルキル基をいう。
本明細書中で使用されるとき、「ハロアルコキシ」は−O−ハロアルキル基をいう。例のハロアルコキシ基はOCF3である。
本明細書中で使用されるとき、「シクロアルキルオキシ」は−O−シクロアルキルをいう。
本明細書中で使用されるとき、「カルボシクリルアルキル」はカルボシクリルにより置換されるアルキルをいう。
本明細書中で使用されるとき、「アラルキル」又は「アリールアルキル」はアリール基により置換されるアルキル基をいう。
本明細書中で使用されるとき、「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキル基により置換されるアルキル基をいう。
本明細書中に示される化合物は(例えば、1以上の立体中心を有する)不斉でありうる。エナンチオマー及びヂアステレオマーの如き全ての立体異性体が、別段の定めなき限り、意図される。不斉置換された炭素原子を含む本発明に係る化合物は光学活性又はラセミ形で単離されうる。ラセミ混合物の分解による又は立体選択的合成によるような、光学活性出発物質から光学活性形を調製する方法は本分野において知られる。オレフィンの多くの幾何異性体、C=N二重結合等はまた本明細書中に示される化合物において存在しうる、及び全ての上記安定な異性体は本発明において企図される。本発明に係る化合物のシス及びトランス幾何異性体は示され、及び異性体の混合物として又は分離された異性形として単離されうる。
ラセミ混合物の分解はまた光学活性分解剤(例えば、ヂニトロベンゾイルフェニルグリシン)をパックしたカラム上での溶離により行われうる。好適な溶離溶媒組成物は当業者により決定されうる。
本発明に係る化合物はまた中間体又は最終化合物において起こる原子の全ての同位体をも含みうる。同位体は同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体はトリチウム及び重水素を含む。
句「医薬として許容される」は、正常な医療の判断の範囲内で、妥当な利益/危険性の割合につりあった、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答又は他の問題若しくは合併症を伴わない、ヒト及び動物の組織と接触する使用のために好適である、化合物、物質、組成物、及び/又は投与形態をいうために本明細書中で使用される。
その塩、水和物、及び溶媒和物を含む本発明に係る化合物は既知の有機合成技術を用いて調製されうる、及び多くの可能な合成経路のいずれかにしたがって合成されうる。
本発明に係る化合物の調製のための反応は有機合成の当業者により容易に選択されうる好適な溶媒中で行われうる。好適な溶媒は反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度〜溶媒の沸騰温度に及びうる温度で出発物質(反応体)、中間体又は生成物と実質的に無反応性でありうる。ある反応は1の溶媒又は1超の溶媒の混合物中で行われうる。特定の反応段階に因り、特定の反応段階に好適な溶媒が選択されうる。
反応は本分野において知られる好適な方法にしたがってモニターされうる。例えば、生成物形成は核磁気共鳴スペクトロスコピー(例えば、1H又は13C)、赤外線スペクトロスコピー、スペクトロフォトメトリー(例えば、UV−可視)又はマススペクトロメトリーの如きスペクトロスコピー法により又は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)又は薄層クロマトグラフィーの如きクロマトグラフィーによりモニターされうる。
本発明に係る化合物への例示的な合成経路は、示される式の構成員が本明細書中に定義される以下のスキーム1〜13中に提供される。
いくつかの態様において、本発明に係る化合物は1以上のケモカイン受容体の活性を調節しうる。用語「調節する」は受容体の活性を増大する又は減少する能力をいうことが意味される。したがって、本発明に係る化合物は、受容体を1以上の本明細書中に示される化合物又は組成物と接触させることによりケモカイン受容体を調節する方法において使用されうる。いくつかの態様において、本発明に係る化合物はケモカイン受容体の阻害剤としてはたらきうる。さらなる態様において、本発明に係る化合物は、調節する量の式Iの化合物を投与することにより上記受容体の調節の必要のある個体においてケモカイン受容体の活性を調節するために使用されうる。
(1)疾患を予防すること;例えば、疾患、状態又は障害にかかりやすくされうるが、疾患の病理又は徴候をまだ経験しない又は示さない個体において疾患、状態又は障害を予防すること(非限定的な例は過敏性肺疾患、薬物誘発肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、移植後の移植片対ホスト疾患及び/又は同種移植片拒絶を予防すること又はアトピー性皮膚炎又は季節性又は四季を通じてのアレルギー性鼻炎の如きアレルギー反応を予防することである);
(2)疾患を阻害すること;例えば、過敏性肺疾患、薬物誘発肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性関節リウマチ、狼瘡又は乾癬における自己免疫応答を阻害すること又は腫瘍成長を阻害すること又はウイルス感染の場合ウイルスロードを安定化させることの如き、疾患、状態又は障害の病理又は徴候を経験している又は示している個体において疾患、状態又は障害を阻害すること(すなわち、病理及び/又は徴候のさらなる発展を止めること);及び
(3)疾患を改善すること;例えば、過敏性肺疾患、薬物誘発肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性関節リウマチ、狼瘡又は乾癬における自己免疫応答を減少させること又は癌に関連する腫瘍を萎縮させること又はウイルス感染の場合ウイルスロードを低下させることの如き、疾患、状態又は障害の病理又は徴候を経験している又は示している個体において疾患、状態又は障害を改善すること(すなわち、病理及び/又は徴候を戻すこと)
を含む。
本発明に係る化合物との組み合わせにおける使用のために企図される好適な抗ウイルス剤はヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTIs)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTIs)、プロテアーゼ阻害剤、エントリー阻害剤、融合阻害剤、成熟阻害剤、及び他の抗ウイルス薬を含みうる。
医薬として使用されるとき、式Iの化合物は医薬組成物の形態で投与されうる。これらの組成物は医薬分野において周知の様式で調製されうる、及び局所の又は体系の処置が所望されるかどうかに因り及び処置されるべき領域に因りさまざまな経路により投与されうる。投与は(眼、及び鼻内、膣及び直腸デリバリーを含む粘膜へのものを含む)局所、肺(例えば、噴霧器によるものを含む粉末又はエーロゾルの吸入又は注入による;気管内、鼻内、表皮の及び経皮の)、経口又は非経口でありうる。非経口投与は静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋内又は注射若しくは注入;又は頭蓋内、例えば、包膜内又は脳室内投与を含む。非経口投与は単一のボーラス用量の形態でありうる又は例えば、連続灌流ポンプによるものでありうる。局所投与のための医薬組成物及び調剤は経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ジェル、ドロップ、坐剤、スプレイ、液体及び粉末を含みうる。慣用の医薬担体、水性、粉末又は油性基礎、濃縮剤等は必要であり又は所望されうる。コーティングされたコンドーム、手袋等もまた有用でありうる。
約20〜約25、約25〜約30、約30〜約35、約35〜約40、約40〜約45又は約45〜約50mgの活性成分を含む化合物又は組成物を包含することを理解するであろう。
疾患調節剤(メトトレキセート、抗マラリア薬、金、ペニシラミン、スルファサラジン、ダプゾン、レフルナミド又は生物剤)で集中的に処置された慢性関節リウマチ(RA)患者は完全な鎮静を含むさまざまな程度の疾患制御を達成しうる。これらの臨床応答は疾患活性の標準化されたスコア、特に:痛み、機能、圧痛のある関節の数、はれあがった関節の数、患者の全体的な評価、医師の全体的な評価、炎症(CRP及びESR)の研究計測、及び関節構造損傷の放射線評価を含むACR基準における改善に関連する。現行の疾患調節薬(DMARDs)は最適利益を維持するために連続投与を必要とする。これらの剤の慢性投与は顕著な毒性及びホストの防御を危うくすることに関連する。さらに、患者はしばしば特定の治療に無反応性になり、及び代替の治療を必要とする。これらの理由のために、標準のDMARDsの投与中止を許容する新規の有効な治療は臨床的に重要な前進であろう。
2型糖尿病は欧米社会における罹患率及び死亡率の首位の原因の1である。患者の大部分において、上記疾患は肝臓における及び末梢組織におけるインスリン抵抗性を伴う膵臓ベータ−細胞機能不全により特徴付けられる。疾患に関連する主要な機構に基づいて、2の一般的なクラスの経口治療が2型糖尿病を処置するために使用可能である:インスリン分泌促進剤(グリブリドの如きスルフォニル尿素)及びインスリン増感薬(メトフォルミン及びロジグリタゾンの如きチアゾリヂンヂオン)。両方の機能を扱う組み合わせ治療はこの疾患の代謝欠陥を管理することが示されており、及び多くの場合、外因性インスリン投与の必要性を改善することが示されうる。しかしながら、時間と共にインスリン抵抗性はしばしば進行し、さらなるインスリン補充の必要性を引き起こす。さらに、代謝症候群と呼ばれる前糖尿病状態は、特に肥満と関連した、損われたグルコース耐性により特徴付けられることが示されている。2型糖尿病を発展する患者の大部分は、これらの患者がグルコースホメオスタシスの喪失を避けるために必要な程度の高インスリン血をもはや維持しえないとき起こる高血糖を伴う、インスリン抵抗性を発展することにより開始する。インスリン抵抗性成分の開始は疾患開始の高い予報であり、及び2型糖尿病、高血圧及び冠状動脈心疾患を発展する危険性における増大に関連する。
アテローム性動脈硬化症は動脈壁における脂肪物質の堆積により特徴付けられる状態である。プラークは動脈内部の裏打ちにおいて築きあがる脂肪物質、コレステロール、細胞くず生成物、カルシウム及び他の物質の堆積物を含む。プラークは動脈を通る血流を顕著に減少させるのに十分大きくなりうる。しかしながら、プラークが不安定になり及び破裂するとき、より顕著な障害が起こる。破裂したプラークは血液クロットの形成を引き起こし、それは血流をブロックし又は壊れて体の他の部分に移動しうる。上記クロットが心臓に供給する血管をブロックする場合、それは心臓発作を引き起こす。それが脳に供給する血管をブロックする場合、それは卒中を引き起こす。アテローム性動脈硬化症は典型的に子供の頃に開始し、及びしばしばヒトが成長するにつれて進行する遅い複雑な疾患である。
本発明の他の局面は、ヒトを含む組織サンプルにおいてケモカイン受容体を位置付ける及び定量化するために、及び標識化化合物の阻害結合によりケモカイン受容体リガンドを同定するために、画像化においてのみでなく、in vitro及びin vivoの分析においても有用でありうる式Iの蛍光色素、スピンラベル、重金属又は放射性標識化合物に関する。したがって、本発明は上記標識化化合物を含むケモカイン受容体分析を含む。
放射性同位体の有機化合物への導入のための合成方法は本発明に係る化合物に適用可能であり、及び本分野において周知である。本発明に係る放射性標識化合物は化合物を同定する/評価するためにスクリーニング分析において使用されうる。一般的な用語で、新規に合成された又は同定された化合物(すなわち、試験化合物)は本発明に係る放射性標識化合物のケモカイン受容体への結合を減少させるその能力について評価されうる。したがって、試験化合物のケモカイン受容体への結合について放射性標識化合物と競合する能力はその結合アフィニティに直接的に相関する。
本発明はまた治療的に有効な量の式Iの化合物を含む医薬組成物を含む1以上の容器を含む、例えば、ケモカイン関連疾患の治療又は予防において有用な医薬キットをも含む。上記キットは、所望の場合、当業者に容易に明らかであろうように、例えば、1以上の医薬として許容される担体を含む容器、追加の容器等の如き、1以上のさまざまな慣用の医薬キット成分をさらに含みうる。投与されるべき成分の量、投与のガイドライン、及び/又は成分を混合するためのガイドラインを示す、挿入物としての又はラベルとしての説明書もまた上記キット中に含まれうる。
実施例1
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
0℃のメタノール(100mL)中の4−メトキシ−3,6−ヂヒドロ−2H−ピラン(5.00g、43.8mmol)の溶液にメタノール(15mL)中のm−クロロ過安息香酸(15.1g、87.6mmol)の溶液を一滴ずつ添加した。5時間攪拌後、メタノールをin vacuoで除去し、及び白色残留物を塩化メチレン(300mL)中に溶解した。上記溶液にK2CO3を添加した。生ずる溶液を1時間攪拌し、及びセライトをとおしてろ過した。上記ろ過物をin vacuoで蒸発させ、所望の生成物を得、それを精製なしに次の反応のために直接的に使用した。
0℃のTHF(100mL)中の4,4−ヂメトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(6.00g、37.0mmol)の溶液にナトリウムヒドリド(1.48g、37.0mmol)を添加した。0℃で1時間攪拌後、ヨー化メチル(4.61mL、74.0mmol)を一滴ずつ添加した。上記反応を環境温度まで温め、及び水性NH4Clを用いて停止させた。上記生成物をエーテルで3回抽出した。混合した抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(10%エーテル〜60%エーテル/ヘキサン)による精製は所望の生成物を提供した。
THF/H2O(60mL/10mL)中の3,4,4−トリメトキシテトラヒドロ−2H−ピラン(4g、20mmol)の溶液に濃縮HCl(6mL)を添加した。1時間攪拌後、THFをin vacuoで除去した。上記水溶液をエーテル(3×100mL)で抽出した。上記抽出物を乾燥させ、及びin vacuoで濃縮させ、所望の生成物を得た。
DMF(25mL)中の(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペント−2−エン−1−カルボン酸(10.0g、44mmol)の溶液に炭酸カリウム(6.33g、45.8mmol)、続いてヨー化メチル(4.0mL、64mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物をEtOAcで希釈した。上記溶液を水で4回及び塩水で1回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、及び濃縮させた。上記残留物を高い真空下で一晩乾燥させ、表題の化合物(11g、99%)を得た。C12H19NO4について計算されたMS:(M+H)+242;発見142.1(M−Boc+H)+。
−78℃のTHF(202mL)中のリチウムヘキサメチルヂシルアジドの1.00M溶液にTHF(36.2mL)中のメチル(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(22.10g、91.59mmol)の溶液を10分間にわたり添加した。上記溶液を−78℃で30分間攪拌し、その後ヨー化イソプロピル(10.0mL、100mmol)を一度に添加した。上記混合物をその後−24℃の冷凍庫に入れ、及び一晩置いた。上記反応を水性塩化アンモニウムで停止させ、及び生ずる溶液をエーテルで3回抽出した。上記エーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びin vacuoで蒸発させた。上記残留物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製し、表題の化合物(20.2g)を得た。C15H25NO4について計算されたMS:(M+H)+284;発見184.2(M−Boc+H)+。
THF(500mL)、メタノール(500mL)及び水(100mL)中のメチル(1S,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(18.42g、65mmol)の溶液に水酸化リチウム一水和物(5.00g、119mmol)を添加した。上記混合物を還流まで一晩加熱した。18時間後、TLCは非常に微量の出発物質を示した。上記有機溶媒をin vacuoで除去し、及び上記水層をエーテル(200mL)で抽出し、反応していない出発物質を除去した。上記水層を、氷浴中で冷却しながら、濃縮HClでpH=4まで酸性化した。生ずる溶液を塩化メチレンで3回抽出した。上記抽出物をMgSO4上で乾燥させ、及び濃縮させ、固体(17g)を得た。上記固体を熱い酢酸エチル(22mL)中に溶解し、及びヘキサン(550mL)を上記溶液に添加した。上記溶液を室温までゆっくりと冷却し、その後−22〜−24℃の冷凍庫に入れた。2日後、結晶を除去し、及び上記液体をin vacuoで蒸発させ、所望の生成物を白色の泡沫固体として得た(9.78g、56%)。C14H23NO4について計算されたMS:(M+H)+ 270;発見170.1(M−Boc+H)+。
エタノール(250mL)中の(1S,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペント−2−エン−1−カルボン酸(9.78g、36.3mmol)の溶液に炭素上の10%パラヂウム(550mg)を添加した。上記混合物を55psiの水素下で一晩振騰し、及びセライトをとおしてろ過した。上記ろ過物をin vacuoで蒸発させ、表題の化合物(9.45g、96%)を得た。C14H25NO4について計算されたMS:(M+H)+272;発見172.1(M−Boc+H)+。
(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸(0.10g、0.37mmol)、N−[3−トリフルオロメチル]フェニルピペラジン(85mg、0.37mmol)、トリエチルアミン(0.10mL、0.74mmol)及びベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)−フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.16mg、0.37mmol)を塩化メチレン(5mL)中で混合し、及び室温で一晩攪拌した。上記反応混合物をEtOAcで希釈し、及び飽和NaHCO3で洗浄した。上記水層をEtOAcで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させ、及びフラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン〜EA)にかけ、所望の生成物(86mg、53%)を得た。C25H36F3N3O3について計算されたMS:(M+H)484.3;発見384.2(M+H−Boc)。
第三−ブチル[(1R,3S)−3−(4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−ピペラジン−1−イルカルボニル)−シクロペンチル]−カルバミン酸塩(82mg、0.18mmol)を塩化メチレン(3mL)中のトリフルオロ酢酸(3mL、0.04mol)で室温で1時間処理した。上記混合物を濃縮させ、所望の生成物(98mg、93%)を得た。C20H28F3N3Oについて計算されたMS:(M+H)384.3;発見384.2。
塩化メチレン(10mL)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミンビス(トリフルオロ酢酸塩)(140mg、0.23mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(90mg、0.69mmol)及びトリエチルアミン(0.096mL、0.69mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(97mg、0.46mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物をEtOAcで希釈し、及び飽和Na2CO3で洗浄した。上記水層をEtOAcで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させ、及びシリカゲル上でEtOAc〜1%Et3N/EtOAcで溶離して精製し、105mg(92%)の所望の生成物を得た。上記生成物をキラルHPLCにより分離し、2の主要な異性体を得た。C26H38F3N3O3について計算されたMS:(M+H)498;発見 両方の異性体について498.2。
段階A−1
氷浴中で冷却したTHF(20mL)中の4,4−ヂメトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(2.0g、12mmol)の溶液にナトリウムヒドリド(0.60g、15mmol)をゆっくりと添加し、及び生ずるスラリーを1時間攪拌した。ヨードエタン(1.5mL、19mmol)を添加し、及び上記混合物を室温で一晩攪拌した。さらなるナトリウムヒドリド(0.6g)及びヨードエタン(3mL)を添加し、及び攪拌をさらに一晩続けた。上記反応を水で停止させた。生ずる溶液をEtOAcで2回、及びエーテルで2回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、濃縮させ、及びシリカゲル(20%EtOAc/ヘキサン)上で精製し、2.1g(90%)の所望の生成物を得た。
THF/水(50mL/10mL)中の3−エトキシ−4,4−ヂメトキシテトラヒドロ−2H−ピラン(2.1g、11mmol)の溶液に濃縮HCl(6mL)を添加した。室温で1時間攪拌後、上記混合物をEtOAcで希釈した。上記有機層を分離し、及び上記水層をエーテルで5回抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、1.55g(97%)の所望の生成物を得た。
塩化メチレン(10mL)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン二塩酸塩(200mg、0.438mmol)、3−エトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(130mg、0.88mmol)及びトリエチルアミン(0.18mL、1.3mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(180mg、0.88mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物をEtOAcで希釈し、及び飽和Na2CO3で洗浄した。上記水層をEtOAcで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させ、及びシリカゲル(EtOAc〜1% Et3N/EtOAc〜5% Et3N/EtOAc)上で精製し、230mgの生成物を得た。上記生成物をキラルHPLCにより分離し、2の主要な異性体:異性体1(110mg)及び異性体2(77mg)を得た。C27H40F3N3O3について計算されたMS:(M+H)512;発見512.2。
段階A
DMF(10mL)中の2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン(2.0g、11mmol)、ピペラジン(3g、30mmol)及びトリエチルアミン(3.1mL、22mmol)の溶液を100℃で一晩加熱し、及びin vacuoで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(EtOAc〜EtOAc/MeOH/Et3N=9/1/0.5)により精製し、1.09g(43%)の純粋な生成物を得た。C10H12F3N3について計算されたMS:(M+H)232;発見232.1。
塩化メチレン(10mL)中の1−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン(145mg、0.627mmol)、(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸(140mg、0.52mmol)の溶液にベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(253mg、0.572mmol)、続いてトリエチルアミン(0.156mL、1.12mmol)を添加した。一晩攪拌後、上記反応混合物をEtOAcで希釈し、及び飽和NaHCO3で洗浄した。上記水層をEtOAcで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させ、及びシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製し、0.15gの所望の生成物を得た。C24H35F3N4O3について計算されたMS:(M+H)485;発見385.2(M−Boc+H)。
第三−ブチル[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩(150mg、0.31mmol)を1,4−ヂオキサン(10mL)中のHClの4.0M溶液で室温で1時間処理し、及び減圧下で濃縮させ、生成物を得、それを精製なしに次の段階に使用した。C19H27F3N4Oについて計算されたMS:(M+H)385;発見 385.2。
塩化メチレン(10mL)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン二塩酸塩(140mg、0.31mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(80mg、0.61mmol)及びトリエチルアミン(0.21mL、1.5mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(190mg、0.92mmol)を添加した。一晩攪拌後、上記反応混合物をEtOAcで希釈し、及び飽和Na2CO3で洗浄した。上記水層をEtOAcで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させ、及びシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc〜1% Et3N/EtOAc〜5% Et3N/EtOAc)により精製し、101mgの生成物を得た。上記生成物をキラルHPLCによりさらに分離し、異性体1(55mg)及び異性体2(37mg)を得た。C25H37F3N4O3について計算されたLCMS(M+1) 499;発見 両方の異性体について499.2。
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
THF(200mL)中の3,5−ヂブロモピリヂン(48g、200mmol)の溶液にTHF(80mL)中の塩化イソプロピルマグネシウムの2M溶液を添加した。室温で2時間攪拌後、上記溶液を−78℃まで冷却した。それにTHF(100mL)中のヨー素(51g、200mmol)の事前に冷却した溶液を添加した。上記混合物をエーテルで希釈し、及び塩化アンモニウムの飽和溶液、チオ硫酸ナトリウムの2M溶液、及び塩水で洗浄した。生ずる有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。エタノールからの結晶化は33.5g(58%)の所望の生成物を与えた。
密閉した管中のイソプロピルアルコール(80mL)中の3−ブロモ−5−ヨードピリヂン(13.0g、45.8mmol)、第三−ブチルピペラジン−1−カルボン酸塩(8.53g、45.8mmol)、ヨー化銅(I)(0.871g、4.57mmol)、K3PO4(19.46g、91.68mmol)、1,2−エタンヂオール(5.1mL、91mmol)の溶液を油浴中で80℃で2日間加熱した。室温まで冷却後、上記反応混合物をセライトをとおしてろ過した。上記ろ過物をin vacuoで濃縮させた。上記残留物をEtOAc中に取り上げ、及び上記溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン〜30% EtOAc/ヘキサン)による精製は5.75g(37%)の所望の生成物を与えた。C14H20BrN3O2について計算されたMS:(M+H)343;発見 342.0、344.0。
THF(20mL)中の第三−ブチル4−(3−ブロモフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(2.0g、5.9mmol)の溶液にTHF(5mL)中の塩化イソプロピルマグネシウムの2M溶液を添加した。室温で2時間攪拌後、上記溶液を−78℃まで冷却した。それにTHF(2mL)中のヨー素(3.0g、12mmol)の事前に冷却した溶液を添加した。−78℃で30分間及び室温でさらなる30分間攪拌後、上記混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、チオ硫酸ナトリウムの2M溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物(1.40g)を75%純度で得た。C15H21IN2O2について計算されたMS:(M+H) 390;発見 390.0。
フラスコ中のヨー化銅(I)(0.49g、2.6mmol)及びフッ化カリウム(0.15g、2.6mmol)を緑がかった色が現れるまで穏やかな振騰下で及び高い真空下で炎で加熱した。DMF(5mL)中の第三−ブチル4−(3−ヨードフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(0.5g、1.0mmol)及び(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.37g、2.6mmol)の溶液を添加した。上記茶色溶液を室温で一晩攪拌した。さらなる(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.37g)を添加した。上記混合物を50℃で一晩加熱し、EtOAcで希釈し、及び飽和塩化アンモニウムで洗浄した。上記水層をEtOAcで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させ、及びシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(20%〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製し、120mgの所望の生成物を得た。C15H20F3N3O2について計算されたMS:(M+H)332;発見 332.1。
第三−ブチル4−[5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−イル]ピペラジン−1−カルボン酸塩(0.24g、0.25mmol)を1,4−ヂオキサン(7mL)中のHClの4.0M溶液で室温で1時間処理し、及び濃縮させた。上記残留物をさらなる精製なしに次の段階に使用した。C10H12F3N3について計算されたMS:(M+H)232;発見232.1。
塩化メチレン(10mL)中の1−[5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−イル]ピペラジン三塩酸塩(0.22g、0.23mmol)、(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸(0.18g、0.66mmol)の溶液にベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.338g、0.764mmol)、続いてトリエチルアミン(0.22mL、1.6mmol)を添加した。上記混合物を室温で一晩攪拌し、及びEtOAcで希釈した。上記溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製し、0.19g(61%)の所望の生成物を得た。C24H35F3N4O3について計算されたMS:(M+H)485;発見485.2。
第三−ブチル[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩(190mg、0.14mmol)を1,4−ヂオキサン(5mL)中のHClの4.0M溶液で室温で1時間処理した。上記混合物を濃縮させ、及びHPLCにより精製し、35mgの所望の生成物を得た。C19H27F3N4Oについて計算されたMS;(M+H)385;発見385.1。
塩化メチレン(5mL)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミントリス(トリフルオロ酢酸塩)(25mg、0.034mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(13mg、0.10mmol)及びトリエチルアミン(0.024mL、0.17mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(22mg、0.10mmol)を添加した。上記混合物を室温でN2下で一晩攪拌し、及びEtOAcで希釈した。生ずる溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc〜EtOAc/MeOH/Et3N=9:1:0.5)により精製し、14mgの所望の生成物を2の異性体の混合物として得た。上記2の異性体をキラルHPLCにより分離し、ピーク1(6.6mg)及びピーク2(4.7mg)を得た。C25H37F3N4O3について計算されたLCMS:(M+1)499;発見 両方の異性体について499.2。
N−{(1R,3S)−3−イソプロピル−3−[(4−フェニル−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル)カルボニル]シクロペンチル}−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
乾燥したフラスコ中で、(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピル−シクロペンタンカルボン酸(200mg、0.7mmol)及び4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリヂン(160mg、0.81mmol)をN2下の塩化メチレン(4mL)中に懸濁した。トリエチルアミン(0.22g、2.2mmol)、続いてベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.36g、0.81mmol)を添加した。上記反応を室温で一晩攪拌し、及び飽和NaHCO3溶液の添加により停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(勾配:15分間にわたり0〜45%B。瓶A=ヘキサン、瓶B=EtOAc)による精製は234mg(80%)の所望の生成物を与えた。C25H36N2O3について計算されたMS:(M+H)413;発見413.2。
第三−ブチル{(1R,3S)−3−イソプロピル−3−[(4−フェニル−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル)カルボニル]−シクロペンチル}カルバミン酸塩(0.23g、0.56mmol)をエーテル(4mL)中のHClの1.0M溶液中に溶解した。室温で2時間攪拌後、上記溶液を濃縮させ、無色の油(170mg)を得た。C20H28N2Oについて計算されたMS:(M+H)313;発見313.2。
N−{(1R,3S)−3−イソプロピル−3−[(4−フェニル−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル)カルボニル]−シクロペンチル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
塩化メチレン(2mL)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−[(4−フェニル−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル)カルボニル]シクロペンタンアミン塩酸塩(50mg、0.1mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(56mg、0.43mmol)、及びトリエチルアミン(0.07mL、0.5mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(91mg、0.43mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、飽和NaHCO3を添加した。上記溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(勾配:15分間にわたり0〜15%B。瓶A=1%NH4OH/3%MeOH/EtAOc、瓶B=1%NH4OH/MeOH)による精製は所望の化合物を与えた。C26H38N2O3について計算されたMS:(M+H);427;発見 427.3。
1−({(1S,3R)−1−イソプロピル−3−[(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}カルボニル)−4−フェニルピペリヂン−4−オールの調製
塩化メチレン(4mL)中の(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタン−カルボン酸(200mg、0.7mmol)、4−フェニルピペリヂン−4−オール(140mg、0.81mmol)、及びトリエチルアミン(0.15g、1.5mmol)の溶液に(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリヂノフォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.42g、0.81mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3溶液の添加により停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。上記粗生成物を精製なしに次の段階に進めた。C25H38N2O4について計算されたMS:(M+H)431;発見431.2。
第三−ブチル{(1R,3S)−3−[(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリヂン−1−イル)カルボニル]−3−イソプロピル−シクロペンチル}カルバミン酸塩(0.30g、0.70mmol)をエーテル(10mL)中のHClの2.0M溶液中に溶解した。3.5時間攪拌後、数滴のMeOHを添加し、透明な溶液を得た。上記混合物を濃縮させ、油を得た。上記粗生成物を精製なしに次の反応において使用した。C20H30N2O2について計算されたMS:(M+H)331;発見331.2。
塩化メチレン(2mL)中の1−{[(1S,3R)−3−アミノ−1−イソプロピルシクロペンチル]カルボニル}−4−フェニルピペリヂン−4−オール塩酸塩(50mg、0.1mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(53mg、0.41mmol)、及びトリエチルアミン(0.066mL、0.48mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(0.087g、0.47mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3溶液で停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(17分間にわたり0〜20%B。瓶A=1%NH4OH/2%MeOH/EtOAc、瓶B=1%NH4OH/MeOH)による精製は所望の生成物を与えた。C26H40N2O4について計算されたMS:(M+H)445;発見445.2。
1−({(1S,3R)−1−イソプロピル−3−[(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}カルボニル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−4−オールの調製
−78℃で冷却したTHF(20mL)中の1−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.18g、5.24mmol)の溶液にヘキサン(3.4mL)中のn−ブチルリチウムの1.60M溶液を一滴ずつ添加した。40分間攪拌後、THF(3mL)中の第三−ブチル4−オキソ−1−ピペリヂンカルボン酸塩(1.0g、5.0mmol)の溶液を添加し、及び上記溶液を−78℃で1時間攪拌した。上記反応を飽和塩化アンモニウムで停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させ、0.78gの白色固体を得、それを精製なしに次の反応に使用した。C17H22F3NO3について計算されたMS:(M+H)346;発見 246.0(M−Boc+1)。
第三−ブチル4−ヒドロキシ−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−1−カルボン酸塩(0.40g、1.0mmol)をエーテル(5mL)中のHClの2.0M溶液中に溶解した。室温で一晩攪拌後、上記溶液をエーテルで希釈した。上記白色固体をろ過し、及びエーテルで洗浄し、170mgの純粋な生成物を得た。C12H14F3NOについて計算されたMS:(M+H)246;発見246.1。
塩化メチレン(3mL)中の(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸(150mg、0.55mmol)、4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−4−オール塩酸塩(170mg、0.60mmol)、及びトリエチルアミン(0.17g、1.6mmol)の溶液に(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリヂノフォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.31g、0.60mmol)を添加した。2.5時間攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3溶液の添加により停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。上記粗生成物を精製なしに次の段階に進めた。C26H37F3N2O4について計算されたMS:(M+H)499;発見499.2。
第三−ブチル[(1R,3S)−3−({4−ヒドロキシ−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−1−イル}カルボニル)−3−イソプロピルシクロペンチル]カルバミン酸塩(0.27g、0.54mmol)を含むフラスコにエーテル(5mL)中のHClの2.00M溶液を添加し、及び生ずる混合物を3.5時間攪拌した。上記溶液を濃縮させ、油を得、それを精製なしに次の反応において使用した。C21H29F3N2O2について計算されたMS:(M+H)399;発見399.2。
塩化メチレン(2mL)中の1−{[(1S,3R)−3−アミノ−1−イソプロピルシクロペンチル]カルボニル}−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−4−オール塩酸塩(50mg、0.1mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(45mg、0.34mmol)、及びトリエチルアミン(0.048mL、0.34mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(0.073g、0.34mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、NaHCO3の飽和溶液を添加した。上記溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15分間にわたり0〜20%B。瓶A=1%NH4OH/2%MeOH/EtOAc、瓶B=1%NH4OH/MeOH)による精製は15mgの所望の生成物を油として与えた。C27H39F3N2O4について計算されたMS:(M+H)513;発見513.2。
1−[((1S,3R)−1−イソプロピル−3−{[3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミノ}シクロペンチル)カルボニル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−4−オールの調製
1−[((1S,3R)−1−イソプロピル−3−{[3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミノ}シクロペンチル)カルボニル]−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−4−オールの調製
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
氷浴中で冷却したピリヂン(15mL)中の第三−ブチル4−ヒドロキシ−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−1−カルボン酸塩(0.75g、2.2mmol)の溶液に塩化チオニル(0.79mL、11mmol)をゆっくりと添加し、及び上記混合物を室温まで温め、及び一晩(17時間)攪拌した。上記反応を氷水で停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(25分間にわたり0〜40%B。瓶A=ヘキサン、瓶B=EtOAc)による精製は209gの所望の生成物を固体として与えた。C17H20F3NO2について計算されたMS:(M+H)328;発見228.0(M−Boc+H)。
塩化メチレン(5mL)中の第三−ブチル4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−カルボン酸塩(200mg、0.61mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(2.5mL)を添加した。室温で45分間攪拌後、上記溶液を濃縮させ、油を得た。C12H12F3Nについて計算されたMS:(M+H)228;発見228.1。
塩化メチレン(2mL)中の(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸(115mg、0.424mmol)及び4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリヂントリフルオロ酢酸塩(152mg、0.445mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.21g、2.1mmol)、続いてベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(210mg、0.47mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3溶液で停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15分間にわたり0〜50%B。瓶A=ヘキサン、瓶B=EtOAc)による精製は174mgの所望の生成物を白色固体として提供した。C26H35F3N2O3について計算されたMS:(M+H)481;発見481.1。
第三−ブチル((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)カルバミン酸塩(0.17g、0.00035mol)をエーテル(2.2mL)中のHClの2.0M溶液中に溶解した。室温で2時間攪拌後、上記溶液を濃縮させ、144mgの所望の生成物を透明な油として得た。C21H27F3N2Oについて計算されたMS:(M+H)381;発見381.1。
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−[2−(トリフロオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)―イル]カルボニル}シクロペンチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
塩化メチレン(2mL)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル]カルボニル}シクロペンタンアミン塩酸塩(46mg、0.11mmol)、3−メトキシ−テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(56mg、0.43mmol)、及びトリエチルアミン(0.054mL、0.39mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(70mg、0.33mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、飽和NaHCO3溶液を添加した。生ずる溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15分間にわたり0〜20%B。瓶A=1%NH4OH/2%MeOH/EtOAc、瓶B=1%NH4OH/MeOH)による精製は所望の生成物を提供した。C27H37F3N2O3について計算されたMS:(M+H)495;発見 495.2。
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
3−エトキシ−N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−2,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
プロパンニトリル(15.0mL)中の2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン(2.70g、14.9mmol)及びブロモトリメチルシラン(3.90mL、29.6mmol)の混合物を還流下で22時間加熱した。上記生成物(非常に揮発性)を慎重にロータリーエヴァポレーターにかけ、さらなる精製なしに4.07g(プロパンニトリルを含む)の濃い薄茶色懸濁物を得た。C6H3BrF3Nについて計算されたLC−MS(M+H)226.9;発見225.9/227.8。
−78℃で冷却した乾燥塩化メチレン(52.7mL)中の2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン(4.0g、14.2mmol)のわずかに濁った溶液にヘキサン(9.65mL)中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液を添加した。−78℃で40分間攪拌後、乾燥塩化メチレン(10.0mL)中の第三−ブチル4−オキソ−1−ピペリヂンカルボン酸塩(2.59g、12.9mmol)の溶液を一滴ずつ添加した。上記反応を−78℃で1時間攪拌し、及び水性NH4Clで停止させた。THFをロータリーエヴァポレーションにより除去した。上記水層を塩化メチレンで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(30:70 EtOAc/ヘキサン)により精製し、2.63g(59%)の所望の生成物を茶色油として得た。C16H21F3N2O3について計算されたLC−MS:(M+H)347;発見247.0(M−Boc+1)。
氷浴中で冷却したピリヂン(15.9mL)中の第三−ブチル4−ヒドロキシ−4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペリヂン−1−カルボン酸塩(2.00g、2.31mmol)の溶液に塩化チオニル(0.84mL、12mmol)をゆっくりと添加した。上記混合物を室温まで温め、及び一晩(17時間)攪拌した。上記茶色反応混合物を氷水で停止させ、及び塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(25分間にわたり0〜10%B。瓶A=ヘキサン、瓶B=EtOAc)により精製し、404mg(53%)の所望の生成物を薄茶色油として得た。C16H19F3N2O2について計算されたLC−MS:(M+H)329;発見273.1(M−tBu+1)。
第三−ブチル4−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−2,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−カルボン酸塩(380.0mg、1.157mmol)を1,4−ヂオキサン(12.0mL)中のHClの4M溶液中に溶解し、薄黄色の透明な(その後濁った)溶液を得た。室温で1時間攪拌後、上記反応混合物をin vacuoで濃縮させ、389mgの生成物を黄色ガムとして得た。C11H11F3N2について計算されたLC−MS:(M+H)229;発見229.1。
乾燥塩化メチレン(11.5mL)中の(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸(0.288g、1.06mmol)及び4−(トリフルオロメチル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−2,4’−ビピリヂン二塩酸塩(0.320g、1.06mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.592mL、4.25mmol)、続いてベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.517g、1.17mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記茶色反応混合物をNaHCO3及び塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(30:70 EtOAc/ヘキサン)により精製し、薄黄色固体生成物:265mg(52%)を得た。C25H34F3N3O3について計算されたLC−MS:(M+H)482;発見382.2(M−Boc+1)。
第三−ブチル((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−2,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)カルバミン酸塩(260.0mg、0.54mmol)を1,4−ヂオキサン(6mL)中のHClの4M溶液中に溶解し、薄黄色の透明な溶液を得た。室温で1時間攪拌後、上記反応混合物をin vacuoで濃縮させ、300mgの生成物をヂ−HCl塩として得た。上記固体をNaOHの1M溶液で処理した。上記遊離塩基を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、194mg(94%)の生成物を薄黄色ガムとして得た。C20H26F3N3Oについて計算されたLC−MS(M+H)382;発見382.1。
乾燥塩化メチレン(5.0mL、0.078mol)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−2,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンタンアミン(51.2mg、0.134mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(70mg、0.40mmol)及びトリエチルアミン(0.0374mL、0.269mmol)の溶液をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(85.4mg、0.403mmol)で室温でN2下で一晩処理した。上記反応を水性NaHCO3で停止させ、及び塩化メチレンで希釈した。上記有機層を分離し、及び上記水層を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、及び減圧下で蒸発させた。上記粗生成物(90mg)を短いシリカゲルパッドにとおした(30:70 MeOH/EtOAc)。上記ろ過物を濃縮させ、及びキラルHPLCにより分離し、2の異性体:第一の異性体26.3mg;第二の異性体17.3mgを得た。C26H36F3N3O3について計算されたLC−MS:(M+H)496;発見 両方の異性体について496.2。
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[5−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−3,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−オール(10.0g、61.31mmol)を室温の攪拌濃縮された硫酸(50.0mL)に添加した。生ずる透明な溶液を氷水浴中に入れ、及び硝酸カリウム(12.4g、123mmol)を温度を0℃に維持しながらゆっくりと添加した。生ずる混合物を65℃で4時間加熱し、その後氷上に注ぎ、及び50%NaOH(83mL)でpH=8になるまで慎重に処理した。上記水溶液をEtOAcで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、9.78g(77%)の粗生成物(>90%純度)を黄色固体として得た。EtOAcでの粉砕によるさらなる精製は8.40gの純粋な生成物を与えた。C6H3F3N2O3について計算されたLC−MS:(M+H)209;発見209.0。
塩化フォスフォリル(2.0mL、21.2mmol)及びキノリン(1.30mL、10.8mmol)の溶液に固体粉末3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−オール(4.00g、18.3mmol)(95%純度)を添加した。生ずる濃い茶色の濃い懸濁物を還流まで4時間加熱し、及び徐々に非常に濁った濃い茶色溶液に変えた。100℃まで冷却後、水(11mL)を上記混合物にゆっくりと添加し、それを室温までさらに冷却し、及びNa2CO3で慎重に中和した。生ずる溶液をEtOAcで3回抽出した。上記抽出物を混合し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、及びin vacuoで蒸発させた。上記残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 30:70)により精製し、2.28gの所望の生成物を得た。
N2下のメタノール(25.0mL)中の2−クロロ−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリヂン(1.25g、5.518mmol)の溶液にパラヂウム(1.17g、1.10mmol)(浸潤活性化炭素上の10%乾燥重量)を添加した。上記反応混合物をParr装置上に置き、及び50psiで90分間水素化した。上記触媒をセライトパッドを通してろ過した。上記ろ過物を濃縮させ、粗生成物(1.08g)を得、それはさらなる精製なしで十分に純粋(HPLCにより>98%)であった。C6H5F3N2について計算されたLC−MS:(M+H)163;発見163.1。
水(6.8mL)中の亜硝酸ナトリウム(402mg、5.83mmol)の溶液を氷水浴中の臭化水素(48%水溶液、1.57mL)中の5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−アミン(947mg、5.55mmol)の懸濁物にゆっくりと添加した。10分間攪拌後、生ずる橙色ヂアゾ溶液を臭化銅(I)(876mg、6.11mmol)及び臭化水素(48%水溶液、0.38mL)の攪拌混合物に直接、しかしゆっくりと移した。生ずる茶色混合物を60℃で1時間加熱した。室温まで冷却後、上記混合物を塩化メチレンで希釈し、50%NaOH(pH=11まで)及び水で洗浄した。上記水層を塩化メチレンで抽出しなおした。混合した有機抽出物を真空下で慎重に濃縮させ、粗生成物を精製なしに得た。
−78℃の乾燥塩化メチレン(15.0mL)中の3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリヂン(2.20g、30%純度、2.92mmol)のわずかに濁った溶液にヘキサン(1.99mL)中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液を添加した。−78℃で30分間攪拌後、乾燥塩化メチレン(3.0mL)中の第三−ブチル4−オキソ−1−ピペリヂンカルボン酸塩(0.534g、2.65mmol)の溶液を一滴ずつ添加した。上記反応を−78℃で1.5時間攪拌し、及び水性NH4Clで停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(50:50 EtOAc/ヘキサン)により精製し、330mg(25%)の所望の生成物を黄色油として得た。C16H21F3N2O3について計算されたLC−MS:(M+H)347;発見247.1(M−Boc+1)。
氷浴中で冷却したピリヂン(3.00mL)中の第三−ブチル4−ヒドロキシ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−イル]ピペリヂン−1−カルボン酸塩(300mg、0.433mmol)の溶液に塩化チオニル(0.158mL、2.16mmol)を添加した。室温で一晩(16時間)攪拌後、上記茶色反応混合物を氷水で停止させ、及び塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(35分間にわたり0〜20%B。瓶A=ヘキサン、瓶B=EtOAc)による精製は65mg(46%)の所望の生成物を薄黄色油として提供した。C16H19F3N2O2について計算されたLC−MS:(M+H)329;発見329.1。
第三−ブチル5−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−3,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−カルボン酸塩(50.0mg、0.152mmol)を1,4−ヂオキサン(2mL)中のHClの4M溶液中に溶解し、薄黄色の透明な(その後濁った)溶液を得た。室温で1時間攪拌後、上記反応混合物をin vacuoで濃縮させ、40.0mg(87%)の生成物を黄色ガムとして得た。C11H11F3N2について計算されたLC−MS:(M+H)229;発見229.0。
乾燥塩化メチレン(2.5mL)中の(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸(40.0mg、0.147mmol)及び5−(トリフルオロメチル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−3,4’−ビピリヂン二塩酸塩(44.4mg、0.147mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.103mL、0.737mmol)、続いてベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(71.7mg、0.162mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を水性NaHCO3で停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、ろ過し、濃縮させた。上記残留物をシリカゲルカラム(30:70 EtOAc/ヘキサン、その後50:50 EtOAc/ヘキサンまでの勾配溶離)により精製し、薄黄色ジェル生成物:24mg(34%)を得た。C25H34F3N3O3について計算されたLC−MS:(M+H)482;発見382.0(M−Boc+1)。
第三−ブチル((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[5−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−3,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)カルバミン酸塩(24.0mg、0.0498mmol)を1,4−ヂオキサン(2.0mL)中のHClの4M溶液中に溶解し、薄黄色の透明な溶液を得た。室温で1時間攪拌後、上記反応混合物をin vacuoで濃縮させた。上記残留物をNaOHの1M溶液で処理し、及び上記溶液を塩化メチレンで3回抽出した。上記抽出物を乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、28mgの生成物を薄黄色固体として得た。C20H26F3N3Oについて計算されたLC−MS:(M+H)382;発見382.1。
乾燥塩化メチレン(2.0mL)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[5−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−3,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンタンアミン(9.0mg、0.024mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(12.3mg、0.0709mmol)及びトリエチルアミン(6.58μL、0.0472mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(15.0mg、0.0708mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を水性NaHCO3で停止させ、及び塩化メチレンで希釈した。上記有機層を分離し、及び上記水層を塩化メチレンで3回抽出した。上記有機層を混合し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、及び減圧下で蒸発させた。上記粗生成物(45mg)をシリカゲルカラム(30:70 MeOH/EtOAc)により精製し、1.6mg(14%)の純粋な生成物を得た。C26H36F3N3O3について計算されたLC−MS:(M+H)496;発見496.1。
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
DMF(10mL)中の2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン(2.0g、11mmol)、ピペラジン(2.8g、33mmol)及びトリエチルアミン(3.0mL、22mmol)の溶液を密閉した管中で100℃で一晩攪拌した。ほとんどの上記溶媒の除去後、上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(EtOAc〜EtOAc/MeOH/NEt3 9/1/0.5)により精製し、1.48g(56%)の所望の生成物を得た。C9H11F3N4について計算されたMS:(M+H)233;発見233.1。
塩化メチレン(10mL)中の2−ピペラジン−1−イル−4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン(250mg、1.08mmol)、(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸(300mg、1.1mmol)及びトリエチルアミン(0.45mL、3.2mmol)の溶液にベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(520mg、1.2mmol)を添加した。一晩攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3で停止させた。生ずる溶液をEtOAcで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、及び濃縮させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(20%〜40% EtOAc/ヘキサン)による精製は290mgの所望の生成物を提供した。C23H34F3N5O3について計算されたMS:(M+H)486;発見386.1(M−Boc+1)。
第三−ブチル[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩(290mg、0.60mmol)を1,4−ヂオキサン(10mL)中のHClの4.0M溶液中に溶解した。室温で1時間攪拌後、上記混合物を濃縮させ、270mgの所望の生成物を得た。C18H26F3N5Oについて計算されたMS:(M+H)386;発見386.1。
塩化メチレン(8mL)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン二塩酸塩(135.0mg、0.2945mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(110mg、0.88mmol)及びトリエチルアミン(0.16mL、1.2mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(190mg、0.88mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3で停止させた。生ずる溶液をEtOAcで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc〜EtOAc/Et3N=10:0.1)により精製し、123mgの所望の生成物を2の異性体の混合物として得た。上記2の異性体をキラルHPLCにより分離し、異性体1(TFA塩に変換後65mg)及び異性体2(TFA塩に変換後45mg)を得た。C24H36F3N5O3について計算されたLCMS:(M+1)500;発見 両方の異性体について500.1。
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリヂン(1.0g、5.5mmol)、ピペラジン(1.4g、16.0mmol)、及びトリエチルアミン(1.5mL、11.0mmol)の溶液を密閉した管中でDMF(10mL)中で混合した。上記混合物を100℃で一晩加熱した。上記反応混合物を濃縮させ、及びシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル〜EA/MeOH/Et3N=9:1:0.5)にかけ、1.05gの所望の生成物を得た。C10H12F3N3について計算されたMS:(M+H)232.1;発見232.1。
塩化メチレン(10mL)中の1−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン(249mg、1.08mmol)、(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸(300mg、1.10mmol)、トリエチルアミン(0.45mL、3.2mmol)の溶液にベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(524mg、1.18mmol)を添加した。一晩攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3ナトリウムで停止させた。生ずる溶液をEtOAcで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させ、及びシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(20% EA/hex〜40% EA/ヘキサン)により精製し、310mgの所望の生成物を得た。C24H36F3N4O3について計算されたMS:(M+H)485.3;発見485.3。
第三−ブチル[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩(300mg、0.62mmol)を1,4−ヂオキサン(10mL)中のHClの4.0M溶液中に溶解した。室温で1時間攪拌後、上記溶液を濃縮させ、260mgの所望の生成物を得た。C19H27F3N4Oについて計算されたMS:(M+H)385.2;発見385.2。
塩化メチレン(8mL)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンタンアミン二塩酸塩(110mg、0.24mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(80mg、0.61mmol)、トリエチルアミン(0.16mL、1.2mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(190mg、0.88mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3で停止させた。生ずる溶液をEtOAcで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc〜EtOAc/Et3N=10:0.1)により精製し、123mgの所望の生成物を2の異性体の混合物として得た。上記2の異性体をキラルHPLCにより分離し、異性体1(TFA塩への変換後45mg)及び異性体2(TFA塩への変換後35mg)を得た。C25H37F3N4O3について計算されたLCMS:(M+H)498.2;発見 両方の異性体について498.2。
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−4−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
トルエン(50mL)中の6−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−4−オール(5.0g、30.5mmol)、塩化フォスフォリル(3.41mL、36.6mmol)、及びキノリン(2.16mL、18.3mmol)の溶液を100℃で5時間攪拌した。上記反応を水で希釈し、及び酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、及びin vacuoで濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物(1.20g、21.6%)を得た。
DMF(20mL)中の4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミヂン(1.0g、5.48mmol)、ピペラジン(2.36g、27.4mmol)、及びトリエチルアミン(2.29mL、16.4mmol)の溶液を100℃で5時間攪拌した。上記反応溶液を水で希釈し、及び酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、及びin vacuoで濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/5%Et3N/EtOAc)により精製し、所望の生成物(720mg、56.6%)を得た。C9H12F3N4について計算されたLCMS:(M+H)233.1;発見233.1。
塩化メチレン(10mL)中の4−ピペラジン−1−イル−6−(トリフルオロメチル)ピリミヂン(1.0g、4.31mmol)、(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸(1.75g、6.46mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(2.86g、6.46mmol)、及びトリエチルアミン(1.20mL、8.61mmol)の溶液を室温で一晩攪拌した。上記反応混合物を塩化メチレンで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、及びin vacuoで濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(800mg、38.3%)を得た。C23H35F3N5O3について計算されたLCMS:(M+H)486.2;発見486.2。
塩化メチレン(20mL)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−4−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンタンアミン(120mg、0.30mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(120mg、0.90mmol)、及びトリエチルアミン(0.12mL、0.90mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(0.19g、0.90mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物を塩化メチレンで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を4の異性体の混合物として得た。C24H37F3N5O3について計算されたLCMS:(M+H)500.3;発見 4の異性体について500.3。
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
2−クロロ−6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン(1.0g、5.11mmol)、ピペラジン(1.32g、15.3mmol)、及びトリエチルアミン(0.71mL、5.1mmol)の溶液を1,4−ヂオキサン(10mL)中で混合した。100℃で5時間攪拌後、上記反応溶液を水で希釈し、及び酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、及びin vacuoで濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/5%Et3N/EtOAc)により精製し、所望の生成物(880mg、70.2%)を得た。C11H15F3N3について計算されたLCMS:(M+H)246.1;発見246.1。
塩化メチレン(30mL)中の1−[6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン(280mg、1.1mmol)、(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸(460mg、1.7mmol)の溶液にベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.60g、1.4mmol)、及びトリエチルアミン(0.20g、2.0mmol)を添加した。一晩攪拌後、上記反応混合物を塩化メチレンで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(200mg、35.1%)を得た。C25H37F3N4O3について計算されたLCMS:(M+H)499.3;発見499.2。
1,4−ヂオキサン(10mL、40mmol)中の4MのHCl中に溶解した第三−ブチル[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩(200mg、1.65mmol)の溶液を室温で1時間攪拌した。上記反応を塩化メチレンで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、及びin vacuoで濃縮させ、所望の生成物(0.15g、94%)を得た。C20H30F3N4Oについて計算されたLCMS:(M+H)399.2;発見399.2。
塩化メチレン(20mL)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンタンアミン(120mg、0.30mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(120mg、0.90mmol)、及びトリエチルアミン(0.12mL、0.90mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(0.19g、0.90mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物を塩化メチレンで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物をシス/トランス異性体の混合物として得た。C26H40F3N4O3について計算されたLCMS:(M+H)513.3;発見 両方の異性体について513.2。
(4R)−N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
2−[(1R,3S)−3−[(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]−1−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]プロパン−2−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)(塩)の調製
−78℃で攪拌したTHF(45mL)中のリチウムヘキサメチルヂシルアジドの1.00M溶液にTHF(40mL)中のメチル(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(5.0g、21mmol)の溶液を添加した。生ずる金色混合物を−28℃〜−23℃(CCl4/ドライアイス)まで温め、及び30分間攪拌した。上記反応溶液を−78℃まで冷却し、及び無水アセトン(1.8mL、25mmol)を添加した。添加後、上記反応混合物をCCl4/ドライアイス浴中に保ち、及び室温まで一晩温めた。上記濃い色の溶液を飽和NH4Clで停止させ、及びエーテルで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、ろ過し、濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物(1.4g、22.6%)を得た。
メチル(4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(1.4g、4.7mmol)をParrフラスコ中でエタノール(30mL)中に溶解し、及びN2でパージした。炭素上の10%パラヂウム(0.14g)を添加し、及び上記混合物を50psiのH2下で一晩振騰した。上記混合物をセライトをとおしてろ過し、塩化メチレンで洗浄し、及び濃縮させ、所望の生成物(1.06g、86%)を得た。
THF(30mL)、メタノール(30mL)及び水(6mL)の混合物中のメチル(3S)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)シクロペンタンカルボン酸塩(1.0g、3.3mmol)の溶液に水酸化リチウム一水和物(0.22g、5.3mmol)を添加し、及び上記混合物を一晩還流した(110℃)。上記有機溶媒を蒸発させ、及び上記水層をエーテルで1回洗浄した。上記水層をその後6N HClで約pH4まで酸性化し、及び塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、所望の生成物(0.47g、49%)を得た。
N2下の塩化メチレン(3mL)中の(3S)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)シクロペンタンカルボン酸(150mg、0.52mmol)及び1−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン(130mg、0.57mmol)の懸濁物にトリエチルアミン(0.16g、1.6mol)及びベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.25g、0.57mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3溶液により停止させ、及び塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮させ、及びフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(76mg、29%)を得た。
第三−ブチル[(3R)−3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩(75mg、0.15mmol)をエーテル(2mL)及びTHF(1mL)中の塩化水素の2.00M溶液と混合した。室温で1時間攪拌後、上記反応溶液を濃縮させ、所望の生成物(70mg、98.7%)を得た。C17H28F3N4O2について計算されたLCMS:(M+H)473.2;発見473.2。
塩化メチレン(2mL)中の2−[(1R,3S)−3−アミノ−1−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]プロパン−2−オール二塩酸塩(71mg、0.15mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(69mg、0.45mmol)、及びトリエチルアミン(63μL、0.45mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(64mg、0.30mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3で停止させ、及び塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮させ、クロマトグラフィーにより精製し、及びその後所望の生成物TFA塩(57mg、57.5%)に変換した。C25H37F3N4O4について計算されたLCMS:(M+H)515.3;発見515.4。
2−[(1S,3R)−3−[(4R)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミノ−1−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]プロパン−2−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
2−[(1S,3S)−3−[(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]−1−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]プロパン−2−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
N−[(1S,3S)−3−エチル−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
THF(61.5mL、61.5mmol)中のリチウムヘキサメチルヂシルアジドの1.00M溶液に−78℃のTHF(10.0mL)中のメチル(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(6.71g、27.8mmol)の溶液を10分間にわたり添加した。生ずる薄茶色溶液を−78℃で30分間攪拌し、その後ヨードエタン(2.67mL、33.4mmol)を一度に添加した。上記混合物をその後−25℃で一晩保った。上記反応を水性NH4Clで停止させた。上記有機層を分離し、及び上記水層をエーテルで3回さらに抽出した。混合した有機層をその後塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮させ、及びフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を7:1 シス/トランス混合物(4.83g、65%)として得た。C14H23NO4について計算されたMS:(M+H)170.2;発見170.1(M+H−Boc)。
テトラヒドロフラン(100mL)、メタノール(100mL)及び水(20mL)の混合物中の(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−エチルシクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(4.80g、17.8mmol)の溶液に水酸化リチウム一水和物(1.2g、28.6mmol)を添加し、及び上記混合物を一晩還流した。上記有機溶媒を蒸発させた。上記水層をその後6N HClで約pH4まで酸性化し、及び塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、シス/トランス異性体の混合物(2.93g、シス/トランス=7:1)を薄黄色固体として得た。この固体を加熱しながらEtOAc(4.0mL)中に溶解し、及びヘキサン(100mL)で希釈し、透明な溶液を得た。この溶液を室温までゆっくりと1時間にわたり冷却し、及びその後−25℃で一晩維持した。シス−異性体を結晶化させ、及び乾燥させ、所望の生成物(1.40g、31%)を白色固体として得た。C13H21NO4について計算されたMS:(M+H)256.2.2;発見156.1(M+H−Boc)。
エタノール(40mL)中の(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−エチルシクロペント−2−エン−1−カルボン酸(1.38g、5.41mmol)の溶液に炭素上の10%パラヂウム(200mg)を添加した。上記混合物を50psiの水素下で18時間振騰し、及びセライトをとおしてろ過した。上記ろ過物をin vacuoで蒸発させ、所望の生成物(1.5g)を得た。C13H23NO4について計算されたMS:(M+H)258.2;発見158.1(M+H−Boc)。
N2下のDMF(10mL)中の(1R,3S)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−エチルシクロペンタンカルボン酸(0.30g、1.2mmol)及び1−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン二塩酸塩(0.39g、1.3mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.65mL、4.7mmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.663g、1.75mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3で停止させ、及び塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮させ、及びフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(400mg、72.9%)を得た。C23H34F3N4O3について計算されたMS:(M+H)471.3;発見371.2(M+H−Boc)。
第三−ブチル[(1S,3R)−3−エチル−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩(0.39g、0.83mmol)を1,4−ヂオキサン(3.1mL)中の塩化水素の4M溶液中に溶解し、及び上記溶液を室温で一晩攪拌した。上記反応溶液を蒸発させ、所望の生成物を黄色粉末(0.36g、96%)として得た。
塩化メチレン(3mL)中の(1S,3S)−3−エチル−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンタンアミン二塩酸塩(100mg、0.20mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(77mg、0.50mmol)、及びトリエチルアミン(0.110mL、0.79mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(96mg、0.45mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3で停止させ、及び塩化メチレンで3回抽出した。混合した有機物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(NH4OH/MeOH/EtOAc)により精製し、及び塩に変換し、所望の生成物(111mg、69.1%)を得た。C24H35F3N4O3について計算されたMS:(M+H)485.3;発見485.2。
(4R)−N−[(1R,3S)−3−エチル−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
N−[(1S,3S)−3−エチル−3−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
(4R)−N−[(1R,3S)−3−メチル−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
実施例27
(4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−(2−メトキシエチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
アセトン(40mL)中の1−ブロモ−2−メトキシエタン(2.0g、14mmol)の溶液にヨー化ナトリウム(11g、72mmol)を添加し、及び生ずる溶液をN2下で3時間還流した(70℃)。上記混合物を冷却し、及びろ過した。冷蔵庫内でのさらなる冷却に際して、追加の固体が析出し、及びそれをろ過し、その後濃縮させ、橙色の残留物を得た。上記残留物をエーテル中に取り上げ、及びNa2S2O3で洗浄し、そのことはほとんど無色の溶液を作出した。上記溶液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させ、黄色油(1.8g、64%)を得た。
−78℃のN2下のテトラヒドロフラン(9.1mL、9.1mmol)中のリチウムヘキサメチルヂシルアジドの1.00M溶液にテトラヒドロフラン(2.0mL)中のメチル(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(1.0g、4.1mmol)の溶液を添加した。生ずる薄茶色溶液を−78℃で30分間攪拌し、その後テトラヒドロフラン(2.0mL)中の1−ヨード−2−メトキシエタン(0.93g、5.0mmol)の溶液を添加した。上記混合物を−78℃で1時間攪拌し、その後−20℃の冷凍庫内で一晩維持した。上記反応を飽和塩化アンモニウムで停止させた。上記層を分離し、及び上記水層をエーテルで3回抽出した。混合した有機物をその後塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及びフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物(0.28g、23%)を得た。C15H26NO5について計算されたLCMS:(M+H)300.2;発見300.2。
テトラヒドロフラン(1.5mL)、メタノール(15mL)、及び水(3.0mL)中のメチル(1S,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(2−メトキシエチル)シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(0.78g、2.6mmol)の攪拌した溶液に水酸化リチウム一水和物(0.55g、13mmol)を添加し、及び生ずる橙色混合物を80℃で一晩攪拌した。上記溶媒を蒸発させ、及び上記混合物を6N HClで約4のpHまで酸性化した。上記水層をその後塩化メチレンで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及びin vacuoで濃縮させ、所望の生成物を油(0.47g、63.2%)として得た。C14H24NO5について計算されたLCMS:(M+H)286.2;発見286.2。
メタノール(30mL)中の(1S,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(2−メトキシエチル)シクロペント−2−エン−1−カルボン酸(1.56g、5.47mmol)の溶液に炭素上の10%パラヂウム(150mg)を添加した。上記混合物を50psiの水素下で一晩振騰し、及びセライトをとおしてろ過した。上記ろ過物をin vacuoで蒸発させ、所望の生成物(1.57g、99%)を得た。C14H26NO5について計算されたMS(M+H)288.2;発見188.2(M+H−Boc)。
(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(2−メトキシエチル)シクロペンタンカルボン酸(276.6mg、0.96mmol)、1−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン二塩酸塩(322.0mg、1.06mmol)、トリエチルアミン(0.54mL、3.85mmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(547.6mg、1.44mmol)(HBTU)を乾燥DMF(6.6mL)中で混合し、及び生ずる茶色溶液を室温でN2下で3日間攪拌した。上記反応混合物をCH2Cl2で希釈し、及び飽和Na2CO3で洗浄した。上記水層をCH2Cl2で4回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮させ、及びフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物(252mg、52%)を得た。C24H36F3N4O4について計算されたMS(M+H)501.3;発見401.3(M+H−Boc)。
第三−ブチル[(1R,3S)−3−(2−メトキシエチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩(252mg、0.503mmol)をエーテル(8mL)中の塩化水素の2M溶液中に溶解し、及び室温で2時間攪拌した。上記反応溶液を濃縮させ、所望の生成物を黄色粉末(0.36g、96%)として得た。C19H27F3N4O2について計算されたMS(M+H)401.3;発見401.3。
乾燥塩化メチレン(12mL)中の(1R,3S)−3−(2−メトキシエチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンタンアミン二塩酸塩(140.0mg、0.30mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(115mg、0.887mmol)及びトリエチルアミン(0.165mL、1.18mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(188.1mg、0.887mmol)を添加した。室温でN2下で3日間攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3で停止させ、及び塩化メチレンで3回抽出した。混合した有機物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc)により精製し、及びTFA塩に変換し、所望の生成物(72.4mg、34%)を得た。C25H37F3N4O4について計算されたMS:(M+H)515.3;発見515.4。
3−メトキシ−N−[(1S,3S)−3−(2−メトキシエチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
(4R)−N−[(1R,3S)−3−(エトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
テトラヒドロフラン(36.7mL)中のリチウムヘキサメチルヂシルアジドの1.0M溶液に−78℃のテトラヒドロフラン(6.0mL)中のメチル(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(4.00g、1.66mmol)の溶液を添加した。生ずる薄茶色溶液を−78℃で30分間攪拌し、その後(クロロメトキシ)エタン(1.88g、19.9mol)を一度に添加した。上記混合物を−78℃で1時間攪拌し、及びその後−25℃の冷凍庫内で一晩維持した。上記反応をその後飽和NH4Cl(50mL)で停止させた。上記有機層を分離し、及び上記水層をCH2Cl2で3回抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮させ、及びフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜15%EtOAc)により精製し、所望の生成物(3.29g、66%)を逆相HPLC上での分析に基づいてシス/トランス(3:2)混合物として得た。C15H26NO5について計算されたMS:(M+H)300.2;発見200.2(M+H−Boc)。
テトラヒドロフラン(58.7mL)、メタノール(58.7mL)及び水(12.6mL)中のメチル(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(エトキシメチル)シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(3.25g、10.8mmol)の溶液に水酸化リチウム一水和物(0.731g、17.42mmol)を添加した。上記桃色混合物を還流まで一晩加熱した。上記有機溶媒をin vacuoで除去し、及び上記水層をエーテルで1回洗浄し、及びその後pHが4に達するまで濃縮HClでゆっくりと酸性化した。生ずる懸濁物を塩化メチレンで3回抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、所望の生成物をシス/トランス異性体の混合物(2.75g、89%)として得た。C14H24NO5について計算されたMS:(M+H)286.2;発見186.2(M+H−Boc)。
エタノール(69.5mL)中の(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(エトキシメチル)シクロペント−2−エン−1−カルボン酸(2.70g、9.46mmol)の溶液に炭素上の10%パラヂウム(350mg)を添加した。上記混合物を50psiの水素下で18時間振騰し、セライトをとおしてろ過し、及び塩化メチレンで洗浄した。上記ろ過物を濃縮させ、所望の生成物(2.87g)を得た。C14H26NO5について計算されたMS(M+H)288.2;発見188.2(M+H−Boc)。
(1S)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(エトキシメチル)シクロペンタンカルボン酸(429.4mg、1.494mmol)、1−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン二塩酸塩(500.0mg、1.644mmol)、トリエチルアミン(0.833mL、5.98mmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(850.3mg、2.242mmol)(HBTU)を乾燥DMF(10.2mL)中で混合した。生ずる茶色溶液を室温でN2下で一晩攪拌した。上記反応混合物をCH2Cl2で希釈し、及び飽和Na2CO3で洗浄した。上記水層をCH2Cl2で4回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させ、及びフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(304.4mg、40%)を得た。C24H36F3N4O4について計算されたMS:(M+H)501.3;発見501.3。
第三−ブチル[(3S)−3−(エトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩(295mg、0.589mol)をエーテル(10mL)中の塩化水素の2M溶液中に溶解した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物を真空下で濃縮させ、所望の生成物(330mg)を薄黄色固体として得た。C19H28F3N4O2について計算されたMS:(M+H)401.3;発見401.3。
乾燥塩化メチレン(8.6mL)中の(1R,3S)−3−(エトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンタンアミン二塩酸塩(100.0mg、0.211mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(82.5mg、0.634mmol)及びトリエチルアミン(0.118mL、0.845mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(134.3mg、0.634mmol)を添加した。室温でN2下で一晩攪拌後、上記反応を水性NaHCO3で停止させ、及び塩化メチレンで希釈した。上記有機層を分離し、及び上記水層を塩化メチレンで3回抽出した。上記有機物を混合し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、シリカゲルCombi−Flash system(勾配、EtOAc中の0〜40%MeOH、12グラムカラム)により精製し、及びTFA塩に変換し、所望の生成物(115.4mg、74%)を得た。C25H37F3N4O4について計算されたMS:(M+H)515.3;発見515.4。
(4R)−N−[(1R,3S)−3−(エトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
(4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−(メトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
(4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−(メトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
(4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
塩化メチレン(50mL)中の(S)−(+)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(0.50g、5.7mmol)の溶液にトリフェニルフォスフィン(3.0g、11mmol)、1H−イミダゾール(0.75g、11mmol)、及びヨー素(2.9g、11mmol)を連続して添加した。N2下で一晩還流した後、上記反応を0.2M Na2S2O3(60mL)で停止させた。上記有機層を分離し、及び上記水層を塩化メチレンで3回抽出した。混合した有機物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させ、湿った黄色固体を得た。上記固体にペンタン(100mL)を添加し、及び2時間攪拌した。上記固体をろ過し、及び上記ろ過物を濃縮させ、所望の生成物(970mg、79.4%)を黄色油として得た。
−78℃のN2下のテトラヒドロフラン(34.8mL、34.8mmol)中のリチウムヘキサメチルヂシルアジドの1.00M溶液にテトラヒドロフラン(20mL)中のメチル(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(4.0g、16mmol)の溶液を添加した。生ずる茶色溶液を−78℃で30分間攪拌し、その後THF(3mL)中の(3R)−3−ヨードテトラヒドロフラン(3.75g、17.4mmol)の溶液を添加した。上記混合物を−78℃で10分間攪拌し、その後−25℃の冷凍庫内で一晩維持した。上記反応を飽和塩化アンモニウムで停止させ、エーテルで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮させ、及びフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物(1.6g、31%)を得た。C16H25NO5について計算されたMS:(M+H)312.2;発見312.2。
テトラヒドロフラン(27.8mL)、メタノール(27.8mL)及び水(6.0mL)中のメチル(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(1.60g、5.14mmol)の溶液に水酸化リチウム一水和物(0.346g、8.25mmol)を添加した。上記桃色混合物を還流まで18時間加熱した。上記有機溶媒をin vacuoで除去し、及び上記水層をエーテルで1回抽出し、及びその後pHが3〜4に達するまで6M HClでゆっくりと酸性化した。生ずる懸濁物をCH2Cl2で3回抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、生成物を2のシス/トランス異性体の混合物(1.59g)として薄黄色固体として得た。C15H24NO5について計算されたMS:(M+H)298.2;発見198.2(M+H−Boc)。
(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]シクロペント−2−エン−1−カルボン酸(0.79g、2.6mol)をエタノール(20.0mL)中に溶解し、N2で脱気−パージし、続いて二酸化プラチナ(0.150g、0.528mol)を添加した。上記反応混合物をParr装置上に置き、及び55psiの水素下で18時間水素化した。上記混合物をセライトパッドをとおしてろ過し、MeOHで洗浄し、濃縮させ、所望の生成物(730mg、91.8%)を得た。C15H26NO5について計算されたMS(M+H)300.2;発見200.2(M+H−Boc)。
(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]シクロペンタンカルボン酸(350.0mg、1.169mmol)、1−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン二塩酸塩(391.1mg、1.286mmol)、トリエチルアミン(0.652mL、4.68mmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(665.1mg、1.754mol)(HBTU)を乾燥DMF(8.0mL)中で混合した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物をCH2Cl2で希釈し、及び飽和Na2CO3で洗浄した。上記水層をCH2Cl2で4回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させ、及びフラッシュクロマトグラフィー(Combi−flash system、ヘキサン中の0〜50%EtOAc、勾配溶離、40グラムカラム)により精製し、所望の生成物(270mg、45%)を得た。C25H36F3N4O4について計算されたMS(M+H)513.3;発見513.3。
第三−ブチル[(1R,3S)−3−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩(260mg、0.51mmol)をエーテル(8mL)中の塩化水素の2M溶液中に溶解した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物を真空下で濃縮させ、所望の生成物(290mg)を薄黄色固体として得た。C20H27F3N4O2について計算されたMS:(M+H)413.2;発見413.0。
乾燥塩化メチレン(4.1mL)中の(1R,3S)−3−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンタンアミン二塩酸塩(73.8mg、0.152mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(59.4mg、0.456mmol)及びトリエチルアミン(0.0848mL、0.608mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(96.7mg、0.456mmol)を添加した。室温でN2下で攪拌後、上記反応を水性NaHCO3で停止させ、及びCH2Cl2で希釈した。上記有機層を分離し、及び上記水層をCH2Cl2で3回抽出した。上記有機物を混合し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮させ、及びシリカゲルクロマトグラフィー(Combi−Flash system、EtOAc中の0〜40%MeOH、勾配、12グラムカラム)により精製し、所望の生成物(20mg、41%)を得た。C26H37F3N4O4について計算されたMS:(M+H)527.3;発見527.3。
(4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
CCR2 in vitro分析
本発明に係る新規化合物のケモカイン受容体(例えば、CCR2)機能に拮抗する能力は好適なスクリーン(例えば、ハイスループット分析)を用いて決定されうる。例えば、剤は細胞外酸性化分析、カルシウム流動分析、リガンド結合分析又は走化性分析において試験されうる(例えば、Hesselgesser et al., J Biol. Chem. 273(25):15687−15692(1998);WO 00/05265及びWO 98/02151を参照のこと)。
例の細胞に基づいた分析において、CCR2受容体をコードする核酸配列を有するベクター又は発現カセットを安定的に又は一時的にトランスフェクトされた細胞が使用される。上記細胞は上記受容体の発現に適切な条件下で維持され、及び結合が起こるのに適切な条件下で剤と接触される。結合は標準の技術を用いて検出されうる。例えば、結合の程度は好適なコントロールに比較して決定されうる。また、上記受容体を含む、膜画分の如き細胞画分は細胞全体の代わりに使用されうる。
結合分析
ヒトPBMCsを結合分析において本発明に係る化合物を試験するために使用した。例えば、200,000〜500,000細胞を標識化していない競合剤(10nM MCP−1)又はさまざまな濃度の試験されるべき化合物を伴って又は伴わずに、0.1〜0.2nM 125I−標識化MCP−1と共にインキュベートした。125I−標識化MCP−1を好適な方法により調製し又は商業的な売主(Perkin Elmer, Boston MA)から購入した。結合反応を1M HEPES pH7.2、及び0.1% BSA(ウシ血清アルブミン)から成る50〜250μLの結合緩衝液中で室温で30分間行った。結合反応を0.3%ポリエチレンイミン又はリン酸緩衝塩水(PBS)中に事前浸漬したグラスファイバーフィルター(Perkin Elmer)をとおした速いろ過により上記膜を回収することにより停止させた。上記フィルターを0.5M NaCl又はPBSを含む約600μLの結合緩衝液ですすぎ、その後乾燥させ、及び結合した放射活性の量をGamma Counter(Perkin Elmer)上でカウントすることにより決定した。
この結合分析プロトコルにしたがって、本発明に係る化合物は約3000nM未満のIC50値を有する。
走化性分析
本発明に係る化合物のCCR2機能に拮抗する能力を改変したBoyden Chamber(Neuro Probe)におけるヒト末梢血単核細胞を用いる白血球走化性分析において決定した。血清なしDMEM培地(In Vitrogen)中の500,000細胞を阻害剤を伴って又は伴わずにインキュベートし、及び37℃まで温めた。上記走化性チャンバー(Neuro Probe)をまた事前に温めた。400μLの温めた10nM MCP−1を、添加されたDMEMを有するネガティブコントロールを除いて、全てのウェル中の底チャンバーに添加した。8ミクロン膜フィルター(Neuro Probe)を上部に置き、及び上記チャンバーの蓋を閉めた。細胞をその後上記フィルター膜の下のチャンバーウェルにつながるチャンバーの蓋中の穴に添加した。チャンバー全体を37℃、5%CO2で30分間インキュベートした。上記細胞をその後吸引し、上記チャンバーの蓋を開け、及び上記フィルターを穏やかに除去した。上記フィルターの上部をPBSで3回洗浄し、及び底を触らないままにした。上記フィルターを風乾し、及びWright Geimsa stain(Sigma)で染色した。フィルターを顕微鏡によりカウントした。ネガティブコントロールウェルはバックグラウンドとしてはたらき、及び全ての値から引かれた。アンタゴニストの強さを、アンタゴニストを含むウェル中の底チャンバーに移動した細胞の数を、MCP−1コントロールウェル中の底チャンバーに移動した細胞の数に比較することにより決定した。
この走化性分析にしたがって、本発明に係る化合物は約3000nM未満のIC50値を有する。
CCR5発現
leukophoresis(Biological Specialty, Colmar, PA)を正常な薬物を投与していないドナーから得、及び末梢血単核細胞(PBMCs)を濃度勾配遠心分離を介して単離した。単球を遠心分離溶離を介してさらに単離した。洗浄後、上記単球を10%FBS(Hyclone, Logan, UT)及び10〜20ng/mLの組換えヒトIL−10(R&D systems, Minneapolis, MN)で補充したRPMI(Invitrogen, Carlsbad, CA)で106細胞/mlで再懸濁し、及び同じ培地で37℃で5%CO2で24〜48時間インキュベートした。IL−10処理単球上でのCCR5発現をその後PE結合抗ヒトCCR5抗体(PharMingen, San Diego, CA)で上記細胞を染色し、続いてFACSCalibur(BD Biosciences, Bedford, MA)を用いたFACS分析により実証した。
CCR5結合分析
96ウェルMultiScreen(商標)フィルタープレート(Millipore Systems, Billerica, MA)中で、20mM HEPES(Invitrogen, Carlsbad, CA)及び0.3% BSA(Sigma, St Louis, MO)を伴う150μL RPMI(Invitrogen, Carlsbad, CA)中の3×105 IL−10処理単球を、0.2nM 125I−MIP−1β(Perkin Elmer, Boston, MA)及び連続濃度の本発明に係る化合物と共に、室温で1時間インキュベートした。非特異的結合を0.3μM MIP−1β(R&D Systems, Minneapolis, MN)と共に細胞をインキュベートすることにより決定した。結合反応を上記細胞を真空マニホルド上のプレート中のフィルター(Millipore Systems, Billerica, MA)上に回収することにより終了させた。上記フィルターをその後真空マニホルド上で20mM HEPES(Invitrogen, Carlsbad, CA)、0.3% BSA(Sigma, St Louis, MO)及び0.4M NaClで補充したRPMI(Invitrogen, Carlsbad, CA)で5回洗浄し、風乾し、及び上記プレートからはがした。フィルタープレート中の同じウェルに対応するフィルター皿をMillipore Punch System(Millipore Systems, Billerica, MA)を用いて打ち出した。それぞれのフィルター皿上に結合した放射活性の量をガンマカウンター上でカウントすることにより決定した。特異的結合を総結合引く非特異的結合として定義した。結合データをPrism(GraphPad Software, San Diego, CA)で評価した。本発明に係る化合物はこの分析にしたがって約1μM以下の結合アフィニティを有することがわかった。
HIV−1エントリー分析
複製欠陥HIV−1レポーターヴィリオン(virions)を、例えば、Connor et al, Virology, 206(1995), 935−944により示されるいくつかのHIV−1エンベロープ遺伝子の1をコードするプラスミドを伴う、(エンベロープ遺伝子の変異及びルシフェラーゼレポータープラスミドの導入により改変された)HIV−1のNL4−3株をコードするプラスミドの共トランスフェクションにより作出する。リン酸カルシウム沈殿による上記2のプラスミドのトランスフェクション後、ウイルス上清を3日目に回収し、及び機能的ウイルスタイターを決定する。これらのストックをその後、試験化合物を伴って又は伴わずに事前にインキュベートされたCD4及びケモカイン受容体CCR5を安定的に発現するU87細胞に感染させるために使用する。感染を37℃で2時間行い、上記細胞を洗浄し、及び培地を化合物を含む新しい培地に置き換える。上記細胞を3日間インキュベートし、溶解し、及びルシフェラーゼ活性を決定する。結果をコントロール培養物中のルシフェラーゼ活性の50%を阻害するために必要とされる化合物の濃度として報告する。
MT−4細胞におけるHIV−1複製分析
HIV−1 NL4.3(又はIIIB)複製の阻害分析は以前に示されるように行われうる(Bridger, et al., J. Med. Chem. 42:3971−3981(1999);De Clercq, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 89:5286−5290(1992);De Clercq, et al., Antimicrob. Agents Chemother. 38:668−674(1994);Bridger, et al. J. Med. Chem. 38:366−378(1995))。要約すると、抗−HIV活性及び細胞毒性計測は並行して行われ、及びさまざまな濃度の試験化合物の存在下でHIVに感染するMT−4細胞の生存力に基づく。MT−4細胞を5日間増殖させた後、生存可能な細胞の数を96ウェルマイクロトレイ中でテトラゾリウムに基づいたカロリメトリー3−(4,5−ヂメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ヂフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)手順により定量する。結果はウイルスの細胞障害性に対してウイルス感染細胞の50%を保護するために必要とされる濃度を表すEC50値を作出するために定量されうる。
Claims (28)
- 式I:
点線は任意の結合を示す;
Wは:
VはN、NO又はCR5である;
XはN、NO又はCR2である;
YはN、NO又はCR3である;
ZはN、NO又はCR4である;ここで、V、X、Y及びZのうちの1以下がNOである;
RA、RA1、RB及びRB1はそれぞれ独立にH又はOHである;
R1はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、−(C0-6アルキル)−O−(C1-6アルキル)、−(C0-6アルキル)−S−(C1-6アルキル)、−(C0-6アルキル)−(C3-7シクロアルキル)−(C0-6アルキル)、OH、OR10、SR10、COR11、CO2R10、CONR10R12、カルボシクリル、ヘテロシクリル、CN、NR10R12、NR10SO2R10、NR10COR10、NR10CO2R10、NR10CONR12、CR10R11CO2R10又はCR10R11OCOR10である;
R2、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ独立にH、OH、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6チオアルコキシ、NR10R12、NR10CO2R11;NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10−SO2−R11、ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、CN、NO2、COR11、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10;又はSO2−NR10R12である;
R7はHである;
R8はC1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ又はOHである;
R8 ’はHである;
R9及びR9 ’はともにHである;
R10はH、C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルはハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、CO2H、及びCO2−(C1-6アルキル)から選ばれる1〜3で場合により置換される;
R11はH、OH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、C3-6シクロアルキル又はC3-6シクロアルキルオキシであり、ここで、前記C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、C3-6シクロアルキル又はC3-6シクロアルキルオキシはハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、CO2H、CO2−(C1-6アルキル)及びCF3から選ばれる1〜3の置換基で場合により置換される;
R12はH、C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルはハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、CO2H、及びCO2−(C1-6アルキル)から選ばれる1〜3で場合により置換される;及び
pは0又は1である。}で表される化合物又は医薬として許容されるその塩。 - VはCR5である、請求項1に記載の化合物。
- XはCR2である、請求項1に記載の化合物。
- YはCR3である、請求項1に記載の化合物。
- ZはCR4である、請求項1に記載の化合物。
- XはCR2であり;YはCR3であり;及びZはCR4である、請求項1に記載の化合物。
- VはCR5であり、XはCR2であり;YはCR3であり;及びZはCR4である、請求項1に記載の化合物。
- RA、RA1、RB及びRB1はそれぞれ独立にH、OH、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ又はC1-6ハロアルコキシである、請求項1に記載の化合物。
- R1はC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、−(C0-6アルキル)−O−(C1-6アルキル)又はヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
- R1はC1-6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1はプロプ−2−イルである、請求項1に記載の化合物。
- R5及びR6のうちの1はH以外である、請求項1に記載の化合物。
- R5及びR6のうちの1はC1-4ハロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R6はC1-4ハロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R6はCF3である、請求項1に記載の化合物。
- R7はHである、請求項1に記載の化合物。
- R8はC1-3アルコキシ又はC1-3ハロアルコキシである、請求項1に記載の化合物。
- R8はC1-3アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
- R8はメトキシである、請求項1に記載の化合物。
- R8はエトキシである、請求項1に記載の化合物。
- N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
3−エトキシ−N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−{(1R,3S)−3−イソプロピル−3−[(4−フェニル−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル)カルボニル]シクロペンチル}−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
1−({(1S,3R)−1−イソプロピル−3−[(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}カルボニル)−4−フェニルピペリヂン−4−オール;
1−({(1S,3R)−1−イソプロピル−3−[(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}カルボニル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−4−オール;
1−[((1S,3R)−1−イソプロピル−3−{[3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミノ}シクロペンチル)カルボニル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−4−オール;
1−[((1S,3R)−1−イソプロピル−3−{[3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミノ}シクロペンチル)カルボニル]−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−4−オール;
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
3−エトキシ−N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−2,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[5−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−3,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−4−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
(4R)−N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
2−[(1R,3S)−3−[(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]−1−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]プロパン−2−オール;
2−[(1R,3S)−3−[(4R)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミノ−1−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]プロパン−2−オール;
2−[(1S,3S)−3−[(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]−1−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]プロパン−2−オール;
N−[(1S,3S)−3−エチル−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
(4R)−N−[(1R,3S)−3−エチル−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−[(1S,3S)−3−エチル−3−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
(4R)−N−[(1R,3S)−3−メチル−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
(4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−(2−メトキシエチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
3−メトキシ−N−[(1S,3S)−3−(2−メトキシエチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
(4R)−N−[(1R,3S)−3−(エトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
(4R)−N−[(1R,3S)−3−(エトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
(4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−(メトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
(4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−(メトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)−ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
(4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)−ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;及び
(4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
又はそれらの医薬として許容される塩から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US58348204P | 2004-06-28 | 2004-06-28 | |
US62448104P | 2004-11-01 | 2004-11-01 | |
PCT/US2005/022909 WO2006004741A2 (en) | 2004-06-28 | 2005-06-27 | 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007321338A Division JP2008074878A (ja) | 2004-06-28 | 2007-12-12 | ケモカイン受容体の調節剤としての3−アミノシクロペンタンカルボキサミド |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008504298A JP2008504298A (ja) | 2008-02-14 |
JP4116671B2 true JP4116671B2 (ja) | 2008-07-09 |
Family
ID=35783315
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007518367A Expired - Fee Related JP4116671B2 (ja) | 2004-06-28 | 2005-06-27 | ケモカイン受容体の調節剤としての3−アミノシクロペンタンカルボキサミド |
JP2007321338A Pending JP2008074878A (ja) | 2004-06-28 | 2007-12-12 | ケモカイン受容体の調節剤としての3−アミノシクロペンタンカルボキサミド |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007321338A Pending JP2008074878A (ja) | 2004-06-28 | 2007-12-12 | ケモカイン受容体の調節剤としての3−アミノシクロペンタンカルボキサミド |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7618970B2 (ja) |
EP (1) | EP1763347A4 (ja) |
JP (2) | JP4116671B2 (ja) |
KR (1) | KR100856155B1 (ja) |
CN (1) | CN102382088A (ja) |
AP (1) | AP2006003848A0 (ja) |
AR (1) | AR052215A1 (ja) |
AU (1) | AU2005259983B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0512634A (ja) |
CA (1) | CA2571397C (ja) |
CR (1) | CR8759A (ja) |
EA (1) | EA012649B1 (ja) |
EC (1) | ECSP067121A (ja) |
GE (1) | GEP20094844B (ja) |
IL (1) | IL179735A0 (ja) |
MA (1) | MA28681B1 (ja) |
MX (1) | MXPA06014673A (ja) |
NO (1) | NO20070489L (ja) |
NZ (1) | NZ551673A (ja) |
TW (1) | TWI366458B (ja) |
UA (1) | UA83311C2 (ja) |
WO (1) | WO2006004741A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008074878A (ja) * | 2004-06-28 | 2008-04-03 | Incyte Corp | ケモカイン受容体の調節剤としての3−アミノシクロペンタンカルボキサミド |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004050024A2 (en) | 2002-11-27 | 2004-06-17 | Incyte Corporation | 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors |
HU229709B1 (en) | 2004-04-13 | 2014-05-28 | Incyte Corp Wilmington | Piperazinyilpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists |
TW200608966A (en) * | 2004-06-28 | 2006-03-16 | Incyte Corp | 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors |
WO2007053498A1 (en) | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as antagonists of ccr2 |
US8067415B2 (en) | 2005-11-01 | 2011-11-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as antagonists of CCR2 |
MEP1008A (xx) * | 2005-12-21 | 2010-02-10 | Incyte Corp | 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina |
US7910108B2 (en) | 2006-06-05 | 2011-03-22 | Incyte Corporation | Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases |
US20080076120A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification, evaluation and treatment of patients having CC-Chemokine receptor 2 (CCR-2) mediated disorders |
CA2687931C (en) | 2007-05-31 | 2016-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ccr2 receptor antagonists and uses thereof |
JP5292400B2 (ja) | 2007-07-24 | 2013-09-18 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのピペリジン誘導体 |
EP2173713B1 (en) * | 2007-07-24 | 2016-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
TWI433838B (zh) | 2008-06-25 | 2014-04-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物 |
AU2009321221B2 (en) * | 2008-11-26 | 2013-04-04 | Pfizer Inc. | 3-aminocyclopentanecarboxamides as chemokine receptor modulators |
EA020548B1 (ru) | 2008-12-19 | 2014-12-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Циклические пиримидин-4-карбоксамиды в качестве антагонистов рецептора ccr2, предназначенные для лечения воспаления, астмы и хозл |
JP5544626B2 (ja) * | 2009-02-27 | 2014-07-09 | 国立大学法人 鹿児島大学 | 間質性肺炎治療剤 |
NZ599770A (en) * | 2009-12-17 | 2014-06-27 | Boehringer Ingelheim Int | New ccr2 receptor antagonists and uses thereof |
JP5658272B2 (ja) * | 2009-12-17 | 2015-01-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ccr2の新規アンタゴニスト及びこれらの使用 |
WO2011141474A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
WO2011141477A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
US8841313B2 (en) | 2010-05-17 | 2014-09-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CCR2 antagonists and uses thereof |
WO2011147772A1 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ccr2 receptor antagonists |
US8962656B2 (en) | 2010-06-01 | 2015-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CCR2 antagonists |
JP5786258B2 (ja) | 2011-07-15 | 2015-09-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規かつ選択的なccr2拮抗薬 |
DK3177612T3 (da) | 2014-08-04 | 2022-05-16 | Nuevolution As | Eventuelt fusionerede heterocyclylsubstituerede derivater af pyrimidin, der er anvendelige til behandling af inflammatoriske, metaboliske, onkologiske og autoimmune sygdomme |
BR112017028492B1 (pt) | 2015-07-02 | 2023-12-26 | Centrexion Therapeutics Corporation | Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetra-hidro-piran-4- ilamino)piperidin-1-il) (5- metil-6-(((2r, 6s)-6-(p-tolil) tetra-hidro-2h-piran-2-il)metilamino)pirimidin-4-il) metanona, seu uso e seu método de preparação, e composição farmacêutica |
MX2022007265A (es) | 2019-12-20 | 2022-09-09 | Nuevolution As | Compuestos activos frente a receptores nucleares. |
MX2022012260A (es) | 2020-03-31 | 2022-11-30 | Nuevolution As | Compuestos activos frente a receptores nucleares. |
MX2022012259A (es) | 2020-03-31 | 2022-12-08 | Nuevolution As | Compuestos activos frente a receptores nucleares. |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU5473400A (en) * | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Merck & Co., Inc. | Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
US6977265B2 (en) * | 2001-11-30 | 2005-12-20 | Roche Palo Alto Llc | Piperidine CCR-3 receptor antagonists |
SI1501507T1 (sl) | 2002-04-29 | 2008-12-31 | Merck & Co Inc | Tetrahidropiranil ciklopentil tetrahidropiridopiridin modulatorji s kemokinsko receptorsko aktivnostjo |
MY129850A (en) | 2002-04-29 | 2007-05-31 | Merck Sharp & Dohme | Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity |
US7166614B2 (en) | 2002-04-29 | 2007-01-23 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydroisoquinoline modulators of chemokine receptor activity |
US7247725B2 (en) | 2002-10-30 | 2007-07-24 | Merck & Co., Inc. | Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity |
CA2503844A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-05-21 | Merck & Co., Inc. | Piperidinyl-alpha-aminoamide modulators of chemokine receptor activity |
CA2503713A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-05-21 | Merck & Co., Inc. | Piperidinyl cyclopentyl aryl benzylamide modulators of chemokine receptor activity |
AU2003286701B2 (en) * | 2002-10-30 | 2008-12-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetrahydropyranyl cyclopentyl benzylamide modulators of chemokine receptor activity |
US7491737B2 (en) | 2002-10-30 | 2009-02-17 | Merck & Co., Inc. | Heterarylpiperidine modulators of chemokine receptor activity |
WO2004050024A2 (en) | 2002-11-27 | 2004-06-17 | Incyte Corporation | 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors |
BR0317445A (pt) * | 2002-12-20 | 2005-11-16 | Leo Pharma As | Composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de doenças, e, uso de um composto |
WO2005040109A1 (en) | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto |
KR20060101476A (ko) | 2003-10-27 | 2006-09-25 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | Ccr-2 길항제 염 |
CA2548393A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-06-30 | Anormed Inc. | Chemokine receptor binding compounds |
WO2005060665A2 (en) | 2003-12-18 | 2005-07-07 | Incyte Corporation | 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors |
AU2004313486A1 (en) | 2004-01-02 | 2005-07-28 | Merck & Co., Inc. | Alkylamino, arylamino, and sulfonamido cyclopentyl amide modulators of chemokine receptor activity |
WO2005070133A2 (en) | 2004-01-20 | 2005-08-04 | Merck & Co., Inc. | 2,6-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
JP2007519734A (ja) | 2004-01-28 | 2007-07-19 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アミノシクロペンチルピリドピラジノン系ケモカイン受容体活性調節剤 |
EP1742919A4 (en) | 2004-04-26 | 2010-04-28 | Merck Sharp & Dohme | CYCLOPENTYL TETRAHYDROISOQUINOLINE 1-SUBSTITUTED AND 1,1-DISUBSTITUTED TETRAHYDROPYRANYL MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY |
MXPA06013112A (es) | 2004-05-11 | 2007-02-14 | Incyte Corp | 3-(4-heteroarilciclohexilamino)ciclopentanocarboxamidas como moduladores de receptores de quimiocinas. |
MXPA06014673A (es) * | 2004-06-28 | 2007-03-26 | Incyte Corp | 3-aminociclopentanocarbozamidas como moduladores de receptores de quimioquinas. |
TW200608966A (en) * | 2004-06-28 | 2006-03-16 | Incyte Corp | 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors |
-
2005
- 2005-06-27 MX MXPA06014673A patent/MXPA06014673A/es active IP Right Grant
- 2005-06-27 TW TW094121453A patent/TWI366458B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-06-27 EA EA200602243A patent/EA012649B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-06-27 EP EP05787815A patent/EP1763347A4/en not_active Withdrawn
- 2005-06-27 JP JP2007518367A patent/JP4116671B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-27 CA CA2571397A patent/CA2571397C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-27 KR KR1020067027483A patent/KR100856155B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-06-27 GE GEAP20059759A patent/GEP20094844B/en unknown
- 2005-06-27 NZ NZ551673A patent/NZ551673A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-06-27 CN CN2011102521781A patent/CN102382088A/zh active Pending
- 2005-06-27 AU AU2005259983A patent/AU2005259983B2/en not_active Ceased
- 2005-06-27 AP AP2006003848A patent/AP2006003848A0/xx unknown
- 2005-06-27 WO PCT/US2005/022909 patent/WO2006004741A2/en active Application Filing
- 2005-06-27 UA UAA200613944A patent/UA83311C2/ru unknown
- 2005-06-27 BR BRPI0512634-7A patent/BRPI0512634A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-06-27 US US11/167,329 patent/US7618970B2/en active Active
- 2005-06-28 AR ARP050102675A patent/AR052215A1/es unknown
-
2006
- 2006-11-21 CR CR8759A patent/CR8759A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-11-30 IL IL179735A patent/IL179735A0/en unknown
- 2006-12-27 EC EC2006007121A patent/ECSP067121A/es unknown
- 2006-12-28 MA MA29561A patent/MA28681B1/fr unknown
-
2007
- 2007-01-25 NO NO20070489A patent/NO20070489L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-12-12 JP JP2007321338A patent/JP2008074878A/ja active Pending
-
2009
- 2009-04-29 US US12/432,040 patent/US8563582B2/en active Active
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008074878A (ja) * | 2004-06-28 | 2008-04-03 | Incyte Corp | ケモカイン受容体の調節剤としての3−アミノシクロペンタンカルボキサミド |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA012649B1 (ru) | 2009-12-30 |
AR052215A1 (es) | 2007-03-07 |
IL179735A0 (en) | 2007-05-15 |
NO20070489L (no) | 2007-03-07 |
CN102382088A (zh) | 2012-03-21 |
US7618970B2 (en) | 2009-11-17 |
NZ551673A (en) | 2010-11-26 |
BRPI0512634A (pt) | 2008-03-25 |
CA2571397A1 (en) | 2006-01-12 |
JP2008074878A (ja) | 2008-04-03 |
EA200602243A1 (ru) | 2007-04-27 |
UA83311C2 (en) | 2008-06-25 |
EP1763347A4 (en) | 2009-05-20 |
AU2005259983A1 (en) | 2006-01-12 |
MA28681B1 (fr) | 2007-06-01 |
KR20070024659A (ko) | 2007-03-02 |
US20060020133A1 (en) | 2006-01-26 |
AU2005259983B2 (en) | 2011-07-28 |
KR100856155B1 (ko) | 2008-09-03 |
CR8759A (es) | 2006-12-13 |
MXPA06014673A (es) | 2007-03-26 |
WO2006004741A2 (en) | 2006-01-12 |
CA2571397C (en) | 2012-05-22 |
TWI366458B (en) | 2012-06-21 |
JP2008504298A (ja) | 2008-02-14 |
ECSP067121A (es) | 2007-01-26 |
EP1763347A2 (en) | 2007-03-21 |
US8563582B2 (en) | 2013-10-22 |
US20090208485A1 (en) | 2009-08-20 |
TW200608960A (en) | 2006-03-16 |
GEP20094844B (en) | 2009-11-25 |
AP2006003848A0 (en) | 2006-12-31 |
WO2006004741A3 (en) | 2006-05-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4116671B2 (ja) | ケモカイン受容体の調節剤としての3−アミノシクロペンタンカルボキサミド | |
JP4116670B2 (ja) | ケモカイン受容体の調節剤としての3−アミノシクロペンタンカルボキサミド | |
US7307086B2 (en) | 3-(4-heteroarylcyclohexylamino)cyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors | |
US7700624B2 (en) | 3-aminocyclopentanecrboxamides as modulators of chemokine receptors | |
CA2562235C (en) | Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071212 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080318 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080417 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110425 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110425 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110425 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120425 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120425 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130425 Year of fee payment: 5 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |