JP4116671B2 - ケモカイン受容体の調節剤としての3−アミノシクロペンタンカルボキサミド - Google Patents

ケモカイン受容体の調節剤としての3−アミノシクロペンタンカルボキサミド Download PDF

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Description

発明の分野
本発明はCCR2及びCCR5の如きケモカイン受容体の活性を調節する化合物に関する。いくつかの態様において、上記化合物はCCR2及びCCR5の両方を調節する。上記化合物は、例えば、ケモカイン受容体発現又は活性に関連する疾患を治療するために使用されうる。
発明の背景
血管から疾患組織への白血球の移動及び輸送は通常の疾患と闘う炎症性応答の開始に関連する。白血球レクルートメントとしても知られる上記プロセスはまた命に関わる炎症性の、及び衰弱させる自己免疫疾患の開始及び進行にも関連する。結果としてのこれらの疾患の病理は正常な組織に対する体の免疫系防御の攻撃に由来する。したがって、炎症性、自己免疫疾患及び癌において標的組織への白血球レクルートメントを妨げること及びブロックすることは治療的介入への高く有効なアプローチであろう。
細胞免疫応答に関連する異なるクラスの白血球細胞は単球、リンパ球、好中球、好酸球、及び好塩基球を含む。ほとんどの場合、リンパ球は慢性炎症性応答を開始する、協調させる、及び維持する白血球クラスであり、及びこれらの細胞が炎症部位に入ることをブロックすることが所望される。リンパ球は単球を組織部位へ誘引し、単球はリンパ球と共に集合的に、炎症性疾患において起こる実際の組織損傷のほとんどの原因である。リンパ球及び/又は単球の浸潤は広い範囲の慢性、自己免疫疾患、及びまた器官移植拒絶を引き起こすことが知られる。これらの疾患は、非限定的に、慢性関節リウマチ、慢性接触性皮膚炎、炎症性腸疾患、狼瘡、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、乾癬、サルコイドーシス、特発性肺線維症、皮膚筋炎、皮膚の類天疱瘡及び関連する疾患(例えば、Pemphigus vulgarisP. foliaciousP. erythematosis)、糸球体腎炎、脈管炎、肝炎、糖尿病、同種移植片拒絶、及び移植片対ホスト疾患を含む。
白血球が血流を離脱し、炎症部位に蓄積し、及び疾患を開始させるプロセスは(1)ローリング、(2)活性化/強固な接着及び(3)経内皮移動として示されている少なくとも3の段階を有すると考えられる[Springer, T. A., Nature 346: 425−433(1990); Lawrence and Springer, Cell 65: 859−873(1991); Butcher, E. C., Cell 67: 1033−1036(1991)]。上記第二の段階は化学誘引物質受容体により分子レベルで仲介される。白血球の表面上の化学誘引物質受容体はその後損傷又は感染の部位で細胞により分泌される化学誘引ケモカインを結合する。受容体結合は白血球を活性化し、経内皮移動を仲介する接着性分子の接着性を増大し、及び上記細胞の化学誘引ケモカインの源への方向付けられた移動を促進する。
ケモカインとしても知られる、インタークライン及びSISケモカインとしても知られる、走化性ケモカイン(白血球化学誘引/活性化因子)は、炎症部位で、マクロファージ、単球、好酸球、好中球、線維芽細胞、血管内皮細胞、平滑筋細胞、及びマスト細胞の如き、広くさまざまな細胞により放出される分子量6〜15kDaの炎症性/免疫調節性ポリペプチド因子の群である(Luster, New Eng. J Med., 338, 436−445(1998)及びRollins, Blood, 90, 909−928(1997)中に概略される)。また、ケモカインはOppenheim, J. J. et al., Annu. Rev. Immunol., 9:617−648(1991); Schall and Bacon, Curr. Opin. Immunol., 6:865−873(1994); Baggiolini, M., et al., and Adv. Immunol., 55:97−179(1994)中に示されている。ケモカインは、走化性として知られるプロセスである、方向付けられた細胞移動を刺激する能力を有する。それぞれのケモカインは4のシステイン残基(C)及び2の内部ヂスルフィド結合を含む。ケモカインは、2のアミノ末端システイン残基がすぐ隣にある(CCファミリー)又は1のアミノ酸により分けられる(CXCファミリー)かどうかに基づいて、2のサブファミリーに分類されうる。これらの相違は上記2のサブファミリーの別々の遺伝子クラスターへの組織化と相互に関係がある。それぞれの遺伝子クラスター内で、上記ケモカインは典型的に25〜60%の配列類似性を示す。インターロイキン−8(IL−8)、好中球活性化タンパク質−2(NAP−2)及びメラノーマ成長刺激性活性タンパク質(MGSA)の如きCXCケモカインは主に好中球及びTリンパ球について走化性であり、一方、RANTES、MIP−1α、MIP−1β、単球走化性タンパク質(MCP−1、MCP−2、MCP−3、MCP−4、及びMCP−5)及びエオタキシン(−1及び−2)の如きCCケモカインは、他の細胞型のうち特に、マクロファージ、Tリンパ球、好酸球、樹状突起細胞、及び好塩基球について走化性である。また、上記主要なケモカインサブファミリーのいずれにも入らないケモカイン、リンフォタクチン−1、リンフォタクチン−2(共にCケモカイン)、及びフラクタルカイン(CXXXCケモカイン)も存在する。
(MCAF(マクロファージ走化性及び活性化因子についての略語)又はJEとしても知られる)MCP−1は単球/マクロファージ、平滑筋細胞、線維芽細胞、及び血管内皮細胞により生成されるCCケモカインであり、及び単球(例えば、Valente, A. J., et al., Biochemistry, 1988, 27, 4162; Matsushima, K., et al., J. Exp. Med., 1989, 169, 1485; Yoshimura, T., et al., J. Immunol., 1989, 142, 1956; Rollins, B. J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 3738; Rollins, B. J., et al., Blood, 1991, 78, 1112; Jiang, Y., et al., J. Immunol., 1992, 148, 2423; Vaddi, K., et al., J. Immunol., 1994, 153, 4721を参照のこと)、記憶Tリンパ球(例えば、Carr, M. W., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3652を参照のこと)、Tリンパ球(例えば、Loetscher, P., et al., FASEB J., 1994, 8, 1055を参照のこと)及びナチュラルキラー細胞(例えば、Loetscher, P., et al., J. Immunol., 1996, 156, 322; Allavena, P., et al., Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233を参照のこと)の細胞移動及び細胞接着を引き起こし、及び好塩基球によるヒスタミン放出を仲介する(例えば、Alam, R., et al., J. Clin. Invest., 1992,89,723; Bischoff, S. C., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 1271; Kuna, P., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 489を参照のこと)。
さらに、MCP−1の高い発現は、アテローム性動脈硬化症(例えば、Hayes, I. M., et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998, 18, 397; Takeya, M., et al., Hum. Pathol., 1993, 24, 534; Yla−Herttuala, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 5252; Nelken, N. A., J. Clin. Invest., 1991, 88, 1121を参照のこと)、慢性関節リウマチ(例えば、Koch, A. E., et al., J. Clin. Invest., 1992,90, 772; Akahoshi, T., et al., Arthritis Rheum., 1993,36,762; Robinson, E., et al., Clin. Exp. Immunol., 101,398を参照のこと)、腎炎(例えば、Noris, M., et al., Lab. Invest., 1995,73,804; Wada, T., et al., Kidney Int., 1996,49,761; Gesualdo, L., et al., Kidney Int., 1997,51,155を参照のこと)、腎症(例えば、Saitoh, A., et al., J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12, 1; Yokoyama, H., et al., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493を参照のこと)、肺の線維症、肺のサルコイドーシス(例えば、Sugiyama, Y., et al., Internal Medicine, 1997, 36, 856を参照のこと)、喘息(例えば、Karina, M., et al., J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254; Stephene, T. H., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377; Sousa, A. R., et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994, 10, 142を参照のこと)、多発性硬化症(例えば、McManus, C., et al., J. Neuroimmunol., 1998,86,20を参照のこと)、乾癬(例えば、Gillitzer, R., et al., J. Invest. Dermatol., 1993,101,127を参照のこと)、炎症性腸疾患(例えば、Grimm, M. C., et al., J. Leukoc. Biol., 1996,59,804; Reinecker, H. C., et al., Gastroenterology, 1995,106,40を参照のこと)、心筋炎(例えば、Seino, Y., et al., Chemokine, 1995,7,301を参照のこと)、子宮内膜症(例えば、Jolicoeur, C., et al., Am. J. Pathol., 1998,152,125を参照のこと)、腹腔内癒着(例えば、Zeyneloglu, H. B., et al., Human Reproduction, 1998,13,1194を参照のこと)、うっ血性心不全(例えば、Aurust, P., et al., Circulation, 1998,97,1136を参照のこと)、慢性肝臓疾患(例えば、Marra, F., et al., Am. J. Pathol., 1998,152,423を参照のこと)、ウイルス性髄膜炎(例えば、Lahrtz, F., et al., Eur. J. Immunol., 1997,27,2484を参照のこと)、川崎病(例えば、Wong, M., et al., J. Reumatol., 1997,24,1179を参照のこと)、及び敗血症(例えば、Salkowski, C. A., et al., Infect. Immun., 1998,66,3569を参照のこと)の如き単球/マクロファージ及び/又はT細胞の蓄積が疾患の開始又は進行において重要であると考えられる疾患において報告されている。
さらに、抗−MCP−1抗体は慢性関節リウマチ(例えば、Schimmer, R. C., et al., J. Immunol., 1998,160,1466; Schrier, D. J., J. Leukoc. Biol., 1998,63,359; Ogata, H., et al., J. Pathol., 1997,182,106を参照のこと)、多発性硬化症(例えば、Karpus, W. J., et al., J. Leukoc. Biol., 1997,62,681を参照のこと)、腎炎(例えば、Lloyd, C. M., et al., J. Exp. Med., 1997,185,1371; Wada, T., et al., FASEB J., 1996,10,1418を参照のこと)、喘息(例えば、Gonzalo, J.−A., et al., J. Exp. Med., 1998,188,157; Lukacs, N. W., J. Immunol., 1997,158,4398を参照のこと)、アテローム性動脈硬化症(例えば、Guzman, L. A., et al., Circulation, 1993,88(suppl.),I−371を参照のこと)、遅延型過敏症(例えば、Rand, M. L., et al., Am. J. Pathol., 1996,148,855を参照のこと)、肺の高血圧(例えば、Kimura, H., et al., Lab. Invest., 1998, 78, 571を参照のこと)、及び腹腔内癒着(例えば、Zeyneloglu, H. B., et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1998,179,438を参照のこと)の動物モデルにおいて阻害効果又は治療効果を示すことが報告されている。MCP−1、MCP−1(9−76)のペプチドアンタゴニストはまたマウスモデルにおいて関節炎を阻害することが報告されており(Gong, J.−H., J. Exp.,4ed., 1997,186,131を参照のこと)、及びMCP−1欠損マウスにおける研究はMCP−1がin vivoの単球レクルートメントに重要であることを示している(Lu, B., et al., J. Exp. Med., 1998,187,601; Gu, L., et al., Moll. Cell, 1998,2,275を参照のこと)。
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は欧米社会において最もよくある死亡原因のうちにランク付けされる。それは気管支拡張薬により部分的にのみ可逆の、肺機能における進行性の衰えにより定義される。COPDは、気道壁、肺胞区画、及び血管平滑筋における増大した数の好中球、マクロファージ、CD8+T細胞、及び/又はマスト細胞を含む、喘息において見られるものとは異なる気道又は肺胞における慢性炎症により特徴付けられる。COPDに関連するサイトカインは腫瘍壊死因子(TNF)−アルファ、インターフェロン(IFN)−ガンマ、インターロイキン(IL)−1 ベータ、IL−6、IL−8及びMCP−1を含むと考えられる。CCR2はMCP−1の受容体であることが知られ、及び近頃のデータは直接的な又はマクロファージを介した気道リモデリング及び炎症におけるMCP−1及びCCR2の役割を支持する。したがって、CCR2のアンタゴニストはCOPDの治療的処置への魅力的なアプローチである(De Boer, W. I., Chest, 2002, 121,209S−218S)。
文献は、MCP−1及びMIP−1αの如きケモカインは単球及びリンパ球を疾患部位に誘引し、及びそれらの活性化を仲介し、及びしたがってアテローム性動脈硬化症、再狭窄、慢性関節リウマチ、乾癬、喘息、潰瘍性大腸炎、腎炎(腎症)、多発性硬化症、肺の線維症、心筋炎、肝炎、膵臓炎、サルコイドーシス、クローン病、子宮内膜症、うっ血性心不全、ウイルス性髄膜炎、脳梗塞、神経障害、川崎病、及び敗血症の如き、単球及びリンパ球と深く関わる疾患の開始、進行及び維持に親密に関わると考えられることを示す(例えば、Rovin, B. H., et al., Am. J. Kidney. Dis., 1998,31,1065; Lloyd, C., et al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1998,7,281; Conti, P., et al., Allergy and Asthma Proc., 1998,19,121; Ransohoff, R. M., et al., Trends Neurosci., 1998,21,154; MacDermott, R. P., et al., Inflammatory Bowel Diseases, 1998,4,54を参照のこと)。
ケモカインは「ケモカイン受容体」と呼ばれるG−タンパク質連結型7回膜貫通ドメインタンパク質のファミリーに属する特異的な細胞表面受容体に結合する(Horuk, Trends Pharm. Sci., 15,159−165(1994)中に概略される)。それらの同種のリガンドの結合に際して、ケモカイン受容体は関連する三量体Gタンパク質をとおして細胞内シグナルを伝達し、それは他の応答のうち特に、細胞内カルシウム濃度における速い増大、細胞形における変化、細胞接着分子の増大した発現、脱顆粒、及び細胞移動の増進をもたらす。
特異的ケモカインの受容体をコードする遺伝子はクローニングされており、及びこれらの受容体はさまざまな白血球集団上に存在するGタンパク質連結型7回膜貫通受容体であることが知られる。これまで、少なくとも5のCXCケモカイン受容体(CXCR1−CXCR5)及び8のCCケモカイン受容体(CCR1−CCR10)が同定されている。例えば、IL−8はCXCR1及びCXCR2のリガンドであり、MIP−1αはCCR1及びCCR5のリガンドであり、及びMCP−1はCCR2A及びCCR2Bのリガンドである(引用のために、例えば、Holmes, W. E., et al., Science 1991, 253,1278−1280; Murphy P. M., et al., Science, 253,1280−1283; Neote, K. et al., Cell, 1993,72,415−425; Charo, I. F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994,91,2752−2756; Yamagami, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994,202,1156−1162; Combadier, C., et al., The Journal of Biological Chemistry, 1995,270,16491−16494,Power, C. A., et al., J. Biol. Chem., 1995,270,19495−19500; Samson, M., et al., Biochemistry, 1996,35,3362−3367; Murphy, P. M., Annual Review of Immunology, 1994,12,592−633を参照のこと)。
肺の炎症及び肉芽腫形成はCCR1−欠損マウスにおいて抑制されること(Gao, J.−L., et al., J. Exp. Med., 1997,185,1959; Gerard, C., et al., J. Clin. Invest., 1997,100,2022を参照のこと)、及びマクロファージのレクルートメント及びアテローム性動脈硬化症病変の形成はCCR2−欠損マウスにおいて減少されること(Boring, L., et al., Nature, 1998,394,894; Kuziel, W. A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1997,94,12053; Kurihara, T., et al., J. Exp. Med., 1997,186,1757; Boring, L., et al., J. Clin. Invest., 1997,100,2552を参照のこと)が報告されている。
ケモカイン受容体はまた例えば、HIV感染の如きウイルス感染を引き起こすウイルスエントリーの補助受容体としても知られる。逆転写及びタンパク質プロセッシングは抗レトロウイルス治療剤がブロックするよう設計されるウイルスライフサイクルの古典的な段階である。ウイルスエントリーをブロックすると考えられる多くの新規薬物は見込みがあるが、HIV−1が抵抗性を取得することができない剤は現在ない。多ラウンドのウイルス複製は抵抗性の基礎を形成する遺伝的多様性を作出するために必要とされる。複製が最大限に抑制される組み合わせ治療は、他の剤を伴うように、エントリー阻害剤を伴う治療の第一歩のままである。ウイルスエントリープロセス内の多段階のターゲティングは相乗効果の可能性を有すると考えられる(Starr−Spires et al., Clin. Lab. Med., 2002,22(3),681)。
CD4(+)細胞へのHIV−1エントリーはウイルスエンベロープ糖タンパク質のCD4及びケモカイン受容体CCR5及びCXCR4の如き補助受容体との連続した相互作用を必要とする。このプロセスをブロックするための妥当と思われるアプローチは補助受容体機能の小分子アンタゴニストを使用することである。TAK−779分子はHIV−1感染を妨げるようはたらくCCR5の1の上記アンタゴニストである。TAK−779はウイルス表面糖タンパク質gp120のCCR5との相互作用をブロックすることにより膜融合段階でHIV−1複製を阻害する。CCR5上のTAK−779の結合部位は膜貫通ヘリックス1、2、3、及び7の間に形成される腔内の、上記受容体の細胞外表面の近くに位置される(Dragic et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000,97(10),5639)。
ケモカイン受容体CXCR4及びCCR5は、それぞれT細胞−向性(X4)及びマクロファージ−向性(R5)HIV−1株により、それらのホスト細胞に入るための補助受容体として使用されると考えられる。CD4リンパ球及びマクロファージ上のHIV−1のR5株の増殖は細胞表面上のCCR5補助受容体の発現を必要とする。CCR5を欠く個体(CCR5 Delta 32ホモ接合遺伝子型)は表現型としては正常であり、及びHIV−1での感染に抵抗性である。ウイルスエントリーはCXCR4(CXCケモカインSDF−1)及びCCR5(CCケモカインRANTES、MIP−1アルファ及びMIP−1ベータ)の天然リガンドにより阻害されうる。CCR5と相互作用するが、CXCR4とは相互作用しない第一の非ペプチド化合物は、強いが変動しやすい抗−HIV活性をも有する、TAK−779と呼ばれる第四アンモニウム誘導体である(De Clercq et al., Antivir. Chem. Chemother. 2001,12 Suppl.1,19)。
SCH−C(SCH 351125)はCCR5補助受容体を介するHIV−1エントリーの他の小分子阻害剤である。SCH−Cは、オキシム−ピペリヂン化合物であり、多数の受容体結合及びシグナル伝達分析において決定されるように特異的CCR5アンタゴニストである。この化合物はU−87星状グリオーマ細胞においてCCR5により仲介されるHIV−1感染を特異的に阻害するが、CXCR4−発現細胞の感染に対して全く効果を有しない(Strizki et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001,98(22),12718又はTremblay et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002,46(5),1336)。
SCH−Cに化学的に関連するAD101もまたヒトCCR5を介したヒト免疫不全ウイルス1型(HIV−1)のエントリーを阻害する。AD101はアカゲザルCCR5を介したHIV−1エントリーを阻害するが、SCH−Cは阻害しないことが発見されている。補助受容体のヒト及びアカゲザルバージョンの間で異なる8の残基のうち、1のメチオニン−198のみがアカゲザルCCR5のSCH−Cによる阻害に対する無反応性の原因である。位置198はCCR5膜貫通(TM)ヘリックス5内にあり、及びTMヘリックス1、2、3、及び7内の残基を含むAD101及びSCH−Cの以前に定義された結合部位内には位置されない。CCR5におけるアミノ酸置換の研究に基づいて、残基198に近いCCR5の領域はこの受容体のコンフォメーション状態に影響しうることが示唆されている(Billick et al., 2004, J. Virol., 78(8),4134)。
ケモカイン受容体の活性を調節する化合物の同定はケモカイン受容体活性に関連する疾患の治療のための薬理学的剤の必要とされる開発のための所望の薬物設計アプローチを代表する。本発明に係る化合物はこれらの及び他の要求を満たすことを助ける。
発明の要約
本発明は、構成員が本明細書中に提供される式Iの化合物:
Figure 0004116671
又はその医薬として許容される塩又はプロドラッグを提供する。
本発明は式Iの化合物及び医薬として許容される担体を含む組成物をさらに提供する。
本発明はケモカイン受容体の活性を調節する方法をさらに提供し、上記方法は上記ケモカイン受容体を式Iの化合物と接触させることを含む。
本発明は患者におけるケモカイン受容体の発現又は活性に関連する疾患の治療方法をさらに提供し、上記方法は上記患者に治療的に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む。
本発明は患者におけるHIV感染の治療方法をさらに提供し、上記方法は前記患者に治療的に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む。
本発明は治療における使用のための本明細書中に示される化合物をさらに提供する。
本発明は治療における使用のための医薬の調製のための本明細書中に示される化合物をさらに提供する。
発明の詳細な説明
化合物
本発明はとりわけ、式Iの化合物:
Figure 0004116671
又はその医薬として許容される塩又はプロドラッグを提供し、ここで:
点線は任意の結合を示す;
Wは:
Figure 0004116671
である;
VはN、NO又はCR5である;
XはN、NO又はCR2である;
YはN、NO又はCR3である;
ZはN、NO又はCR4である;ここで、V、X、Y及びZのうちの1以下がNOである;
A、RA1、RB及びRB1はそれぞれ独立にH、OH、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、カルボシクリル、NR1012、NR10CO211;NR10CONR1012、NR10SO2NR1012、NR10−SO2−R11、CN、CONR1012、CO210、NO2、SR10、SOR10、SO210;又はSO2−NR1012である;
1はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、−(C0-6アルキル)−O−(C1-6アルキル)、−(C0-6アルキル)−S−(C1-6アルキル)、−(C0-6アルキル)−(C3-7シクロアルキル)−(C0-6アルキル)、OH、OR10、SR10、COR11、CO210、CONR1012、カルボシクリル、ヘテロシクリル、CN、NR1012、NR10SO210、NR10COR10、NR10CO210、NR10CONR12、CR1011CO210又はCR1011OCOR10である;
2、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ独立にH、OH、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6チオアルコキシ、NR1012、NR10CO211;NR10CONR1012、NR10SO2NR1012、NR10−SO2−R11、ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、CN、NO2、COR11、CONR1012、CO210、NO2、SR10、SOR10、SO210;又はSO2−NR1012である;
7はハロ、OH、CO2H、CO2−(C1-6アルキル)又はC1-3アルコキシから選ばれる1〜3の置換基により場合により置換されるH又はC1-6アルキルである;
8はC1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ又はOHである;
8’はHである;
9及びR9’はそれぞれ独立にH、C1-6アルキル、ハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、OH、CO210、OCOR10であり、ここで、前記C1-6アルキルはF、C1-3アルコキシ、OH又はCO210から選ばれる1以上の置換基で場合により置換される;
又はR9及びR9’はそれらが結合される炭素原子と共に3〜7員スピロシクリル基を形成する;
10はH、C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルはハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、CO2H、及びCO2−(C1-6アルキル)から選ばれる1〜3で場合により置換される;
11はH、OH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、C3-6シクロアルキル又はC3-6シクロアルキルオキシであり、ここで、前記C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、C3-6シクロアルキル又はC3-6シクロアルキルオキシはハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、CO2H、CO2−(C1-6アルキル)及びCF3から選ばれる1〜3の置換基で場合により置換される;
12はH、C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルはハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、CO2H、及びCO2−(C1-6アルキル)から選ばれる1〜3で場合により置換される;及び
pは0又は1である。
本発明はとりわけ、式IIの化合物:
Figure 0004116671
又はその医薬として許容される塩又はプロドラッグをさらに提供し、ここで:
点線は任意の結合を示す;
Wは:
Figure 0004116671
である;
XはN、NO又はCR2である;
YはN、NO又はCR3である;
ZはN、NO又はCR4である;ここで、X、Y及びZのうちの1以下がNOである;
A、RA1、RB及びRB1はそれぞれ独立にH、OH、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、カルボシクリル、NR1012、NR10CO211;NR10CONR1012、NR10SO2NR1012、NR10−SO2−R11、CN、CONR1012、CO210、NO2、SR10、SOR10、SO210;又はSO2−NR1012である;
1はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、(C0-6アルキル)−O−(C1-6アルキル)、(C0-6アルキル)−S−(C1-6アルキル)、(C0-6アルキル)−(C3-7シクロアルキル)−(C0-6アルキル)、OH、OR10、SR10、COR11、CO210、CONR1012、カルボシクリル、ヘテロシクリル、CN、NR1012、NR10SO210、NR10COR10、NR10CO210、NR10CONR12、CR1011CO210又はCR1011OCOR10である;
2、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ独立にH、OH、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6チオアルコキシ、NR1012、NR10CO211;NR10CONR1012、NR10SO2NR1012、NR10−SO2−R11、ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、CN、NO2、COR11、CONR1012、CO210、NO2、SR10、SOR10、SO210;又はSO2−NR1012である;
7はハロ、OH、CO2H、CO2−(C1-6アルキル)又はC1-3アルコキシから選ばれる1〜3の置換基により場合により置換されるH又はC1-6アルキルである;
8はC1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ又はOHである;
8’はHである;
9及びR9’はそれぞれ独立にH、C1-6アルキル、ハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、OH、CO210、OCOR10であり、ここで、前記C1-6アルキルはF、C1-3アルコキシ、OH又はCO210から選ばれる1以上の置換基で場合により置換される;
又はR9及びR9’はそれらが結合される炭素原子と共に3〜7員スピロシクリル基を形成する;
10はH、C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルはハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、CO2H、及びCO2−(C1-6アルキル)から選ばれる1〜3で場合により置換される;
11はH、OH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、C3-6シクロアルキル又はC3-6シクロアルキルオキシであり、ここで、前記C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、C3-6シクロアルキル又はC3-6シクロアルキルオキシはハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、CO2H、CO2−(C1-6アルキル)及びCF3から選ばれる1〜3の置換基で場合により置換される;
12はH、C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルはハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、CO2H、及びCO2−(C1-6アルキル)から選ばれる1〜3で場合により置換される;及び
pは0又は1である。
いくつかの態様において、Wは
Figure 0004116671
である。
いくつかの態様において、Wは
Figure 0004116671
である。
いくつかの態様において、VはCR5である。
いくつかの態様において、XはCR2である。
いくつかの態様において、YはCR3である。
いくつかの態様において、ZはCR4である。
いくつかの態様において、XはNである。
いくつかの態様において、ZはNである。
いくつかの態様において、X及びZの両方はNである。
いくつかの態様において、XはCR2であり;YはCR3であり;及びZはCR4である。
いくつかの態様において、VはCR5であり、XはCR2であり;YはCR3であり;及びZはCR4である。
いくつかの態様において、V、X、Y、及びZのうちの2以下がNである。
いくつかの態様において、V、X、Y、及びZのうちの少なくとも2はN又はNO以外である。
いくつかの態様において、V、X、Y、及びZのうちのいずれもN又はNOでない。
いくつかの態様において、V、X、Y、及びZのうちの1はNである。
いくつかの態様において、V、X、Y、及びZのうちの2はNである。
いくつかの態様において、RA、RA1、RB及びRB1はそれぞれ独立にH、OH、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ又はC1-6ハロアルコキシである。
いくつかの態様において、RA、RA1、RB及びRB1はそれぞれ独立にH、OH又はC1-6アルコキシである。
いくつかの態様において、RA、RA1、RB及びRB1はそれぞれ独立にH又はOHである。
いくつかの態様において、R1はC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、−(C0-6アルキル)−O−(C1-6アルキル)又はヘテロシクリルである。
いくつかの態様において、R1はC1-6アルキルである。
いくつかの態様において、R1はプロプ−2−イルである。
いくつかの態様において、R5及びR6はH以外である。
いくつかの態様において、R5及びR6はC1-4ハロアルキルである。
いくつかの態様において、R6はC1-4ハロアルキルである。
いくつかの態様において、R6はCF3である。
いくつかの態様において、R7はHである。
いくつかの態様において、R8はC1-3アルコキシ又はC1-3ハロアルコキシである。
いくつかの態様において、R8はC1-3アルコキシである。
いくつかの態様において、R8はメトキシである。
いくつかの態様において、R8はエトキシである。
いくつかの態様において、R9及びR9’は共にHである。
いくつかの態様において、pは0である。
いくつかの態様において、pは1である。
いくつかの態様において、本発明に係る化合物は式Ia:
Figure 0004116671
を有する。
いくつかの態様において、本発明に係る化合物は式Ib、Ic又はId:
Figure 0004116671
を有する。
いくつかの態様において、本発明に係る化合物は式Ie又はIf:
Figure 0004116671
を有する。
いくつかの態様において、本発明に係る化合物は式Ig:
Figure 0004116671
を有する。
いくつかの態様において、本発明に係る化合物は式Ih又はIi:
Figure 0004116671
を有する。
本明細書中のさまざまなところで、本発明に係る化合物の置換基は群で又は範囲で開示される。本発明は上記群及び範囲のメンバーのそれぞれの及びいずれもの個々のサブコンビネーションを含むことが特に意図される。例えば、用語「C1-6アルキル」はメチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、及びC6アルキルを個々に開示することが特に意図される。
変数が1回超であるように見える本発明に係る化合物について、それぞれの変数は上記変数を定義するMarkush基から選ばれる異なる基でありうる。例えば、同じ化合物上に同時に存在する2のR基を有する構造が示される場合;上記2のR基はRについて定義されるMarkush基から選ばれる異なる基を示しうる。
明確さのために、別々の態様の文脈において示される本発明のある特徴はまた単一の態様において組み合わせで提供されうることがさらに理解される。逆に、簡潔さのために、単一の態様の文脈において示される本発明のさまざまな特徴はまた別々に又は好適なサブコンビネーションで提供されうる。
本明細書中で使用されるとき、用語「アルキル」は直鎖の又は有枝鎖の飽和炭化水素基をいうことが意味される。例のアルキル基はメチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n−プロピル及びイソプロピル)、ブチル(例えば、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル)、ペンチル(例えば、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)等を含む。アルキル基は1〜約20、2〜約20、1〜約10、1〜約8、1〜約6、1〜約4又は1〜約3の炭素原子を含みうる。
本明細書中で使用されるとき、「アルキレン」は二価アルキル基をいう。
本明細書中で使用されるとき、「C2-4アルキレン」は2〜4の炭素原子から成るアルキレン基をいう。
本明細書中で使用されるとき、「アルケニル」は1以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。例のアルケニル基はエテニル、プロペニル、シクロヘキセニル等を含む。
本明細書中で使用されるとき、「アルキニル」は1以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。例のアルキニル基はエチニル、プロピニル等を含む。
本明細書中で使用されるとき、「ハロアルキル」は1以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。例のハロアルキル基はCF3、C25、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等を含む。
本明細書中で使用されるとき、「アリール」は、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル等の如き(例えば、2、3又は4融合環を有する)単環状又は多環状芳香族炭化水素をいう。いくつかの態様において、アリール基は6〜約20の炭素原子を有する。
本明細書中で使用されるとき、「カルボシクリル」基は飽和(すなわち、二重又は三重結合を全く含まない)又は不飽和(すなわち、1以上の二重又は三重結合を含む)環状炭化水素基である。カルボシクリル基は単−、多−(例えば、2、3又は4融合環)でありうる。例のカルボシクリル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、1,3−シクロペンタヂエニル、シクロヘキセニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル、フェニル等を含む。カルボシクリル基は芳香族(例えば、「アリール」)又は非芳香族(例えば、「シクロアルキル」)でありうる。いくつかの態様において、カルボシクリル基は約3〜約30の炭素原子、約3〜約20、約3〜約10又は約3〜約7の環形成炭素原子を有しうる。
本明細書中で使用されるとき、「シクロアルキル」は環化アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を含む非芳香族炭素環をいう。シクロアルキル基は単−又は多環状(例えば、2、3又は4融合環を有する)環系及びスピロ環系を含みうる。例のシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサヂエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル等を含む。シクロアルキル環に融合された(すなわち、シクロアルキル環と共通の結合を有する)1以上の芳香環を有する基、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサン等のベンゾ誘導体もまたシクロアルキルの定義に含まれる。いくつかの態様において、シクロアルキル基は約3〜約10、約3〜約10又は約3〜約7の環形成炭素原子を有しうる。いくつかの態様において、上記シクロアルキル基は0、1、2、3、4又は5の二重又は三重結合を有しうる。またさらなる態様において、シクロアルキル基の1以上の環形成炭素原子はオキソ又はスルフィド基により置換されうる。
本明細書中で使用されるとき、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」は環状炭化水素の1以上の環形成炭素原子がO、S又はNの如きヘテロ原子により置換される、飽和又は不飽和環状炭化水素をいう。ヘテロシクリル基は芳香族(例えば、「ヘテロアリール」)又は非芳香族(例えば、「ヘテロシクロアルキル」)でありうる。ヘテロシクリル基はまた水素化された及び部分的に水素化されたヘテロアリール基に対応しうる。ヘテロシクリル基は単−又は多環状(例えば、2、3又は4の融合環を有する)環系を含みうる。ヘテロシクリル基は3〜14又は3〜7の環形成原子を有するとして特徴付けられうる。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、少なくとも1のヘテロ原子に加えて、約1〜約13、約2〜約10又は約2〜約7の炭素原子を含みうる、及び炭素原子又はヘテロ原子をとおして結合されうる。さらなる態様において、どの環形成炭素又はヘテロ原子も酸化され(例えば、オキソ又はスルフィド置換基を有し)うる又は窒素原子は四級化されうる。ヘテロシクリル基の例はモルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3−ヂヒドロベンゾフリール、1,3−ベンゾヂオキソール、ベンゾ−1,4−ヂオキサン、ピペリヂニル、ピロリヂニル、イソキサゾリヂニル、イソチアゾリヂニル、ピラゾリヂニル、オキサゾリヂニル、チアゾリヂニル、イミダゾリヂニル等、及び「ヘテロアリール」及び「ヘテロシクロアルキル」について以下に列挙される基のいずれかをも含む。
さらなる例のヘテロ環はピリミヂニル、フェナントリヂニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリヂニル、3,6−ヂヒドロピリヂル、1,2,3,6−テトラヒドロピリヂル、1,2,5,6−テトラヒドロピリヂル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリヂニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリヂニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリヂニル、ピリヂル、ピリミヂニル、ピロリヂニル、ピロリニル、2H−ピローリル、ピローリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チア−ヂアジニル、1,2,3−チアヂアゾリル、1,2,4−チアヂアゾリル、1,2,5−チアヂアゾリル、1,3,4−チアヂアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、キサンテニル、オクタヒドロ−イソキノリニル、オキサヂアゾリル、1,2,3−オキサヂアゾリル、1,2,4−オキサヂアゾリル、1,2,5−オキサヂアゾリル、1,3,4−オキサヂアゾリル、オキサゾリヂニル、オキサゾリル、オキサゾリヂニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリヂニル、アクリヂニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、メチレンヂオキシフェニル、モルフォリニル、ナフチリヂニル、デカ−ヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2ヂチアジニル、ヂヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、イミダゾリヂニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル及びイソキサゾリルを含む。
ヘテロ環のさらなる例はアゼチヂン−1−イル、2,5−ヂヒドロ−1H−ピロール−1−イル、ピペリンヂン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ピロリヂン−1−イル、イソキノル−2−イル、ピリヂン−1−イル、3,6−ヂヒドロピリヂン−1−イル、2,3−ヂヒドロインドール−1−イル、1,3,4,9−テトラヒドロカルボリン−2−イル、チエノ[2,3−c]ピリヂン−6−イル、3,4,10,10a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]インド−ル−2−イル、1,2,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−ピラジノ[1,2−a]キノリン−3−イル、ピラジノ[1,2−a]キノリン−3−イル、ヂアゼパン−1−イル、1,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソキノリン−3−イル、1,4,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソキノリン−3−イル、3,3a,8,8a−テトラヒドロ−1H−2−アザ−シクロペンタ[a]インデン−2−イル、及び2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−イル、アゼパン−1−イルを含む。
本明細書中で使用されるとき、「ヘテロアリール」基は硫黄、酸素又は窒素の如き少なくとも1のヘテロ原子環員を有する芳香族ヘテロ環をいう。ヘテロアリール基は単環状及び多環状(例えば、2、3又は4融合環を有する)系を含む。ヘテロアリール基の例は、非限定的に、ピリヂル、ピリミヂニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリール(フラニル)、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリール、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4−チアヂアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル等を含む。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は1〜約20の炭素原子、及びさらなる態様において、約3〜約20の炭素原子を有する。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は3〜約14、3〜約7又は5〜6の環形成原子を含む。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は1〜約4、1〜約3又は1〜2のヘテロ原子を有する。
本明細書中で使用されるとき、「ヘテロシクロアルキル」は1以上の環形成炭素原子がO、N又はS原子の如きヘテロ原子により置換される環化アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を含む非芳香族ヘテロ環をいう。例の「ヘテロシクロアルキル」基はモルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3−ヂヒドロベンゾフリール、1,3−ベンゾヂオキソール、ベンゾ−1,4−ヂオキサン、ピペリヂニル、ピロリヂニル、イソキサゾリヂニル、イソチアゾリヂニル、ピラゾリヂニル、オキサゾリヂニル、チアゾリヂニル、イミダゾリヂニル等を含む。非芳香族ヘテロ環状環に融合された(すなわち、非芳香族ヘテロ環状環と共通の結合を有する)1以上の芳香環を有する基、例えば、フタリミヂル、ナフタリミヂル、及びインドレン及びイソインドレン基の如きヘテロ環のベンゾ誘導体もまたヘテロシクロアルキルの定義に含まれる。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜約20の炭素原子、及びさらなる態様において、約3〜約20の炭素原子を有する。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキル基は3〜約14、3〜約7又は5〜6の環形成原子を含む。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜約4、1〜約3又は1〜2のヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜3の二重結合を含む。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜2の二重又は三重結合を含む。
本明細書中で使用されるとき、「スピロシクリル」はそれが結合されるさらなるシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基と1の原子を共有する3〜14員シクロアルキル又は3〜14員ヘテロシクロアルキル基をいう。
本明細書中で使用されるとき、「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
本明細書中で使用されるとき、「アルコキシ」は−O−アルキル基をいう。例のアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n−プロポキシ及びイソプロポキシ)、t−ブトキシ等を含む。
本明細書中で使用されるとき、「チオアルコキシ」は−S−アルキル基をいう。
本明細書中で使用されるとき、「ハロアルコキシ」は−O−ハロアルキル基をいう。例のハロアルコキシ基はOCF3である。
本明細書中で使用されるとき、「カルボシクリルオキシ」は−O−カルボシクリルをいう。
本明細書中で使用されるとき、「シクロアルキルオキシ」は−O−シクロアルキルをいう。
本明細書中で使用されるとき、「カルボシクリルアルキル」はカルボシクリルにより置換されるアルキルをいう。
本明細書中で使用されるとき、「アラルキル」又は「アリールアルキル」はアリール基により置換されるアルキル基をいう。
本明細書中で使用されるとき、「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキル基により置換されるアルキル基をいう。
本明細書中で使用されるとき、「ヘテロシクリルアルキル」はヘテロカルボシクリル基により置換されるアルキル基をいう。例のヘテロシクリルアルキル基は「ヘテロアリールアルキル」(ヘテロアリールにより置換されるアルキル)及び「ヘテロシクロアルキルアルキル」(ヘテロシクロアルキルにより置換されるアルキル)を含む。いくつかの態様において、ヘテロシクリルアルキル基は少なくとも1の環形成へテロ原子に加えて3〜24の炭素原子を有する。
本明細書中で使用されるとき、「オキソ」は=Oをいう。
本明細書中に示される化合物は(例えば、1以上の立体中心を有する)不斉でありうる。エナンチオマー及びヂアステレオマーの如き全ての立体異性体が、別段の定めなき限り、意図される。不斉置換された炭素原子を含む本発明に係る化合物は光学活性又はラセミ形で単離されうる。ラセミ混合物の分解による又は立体選択的合成によるような、光学活性出発物質から光学活性形を調製する方法は本分野において知られる。オレフィンの多くの幾何異性体、C=N二重結合等はまた本明細書中に示される化合物において存在しうる、及び全ての上記安定な異性体は本発明において企図される。本発明に係る化合物のシス及びトランス幾何異性体は示され、及び異性体の混合物として又は分離された異性形として単離されうる。
化合物のラセミ混合物の分解は本分野において知られる多くの方法のいずれかにより行われうる。例の方法は光学活性、塩形成有機酸である「キラル分解酸」を用いる画分再結晶化を含む。画分再結晶化法のための好適な分解剤は、例えば、酒石酸のD及びL形、ヂアセチル酒石酸、ヂベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又はβ−カンファースルフォン酸の如きさまざまな光学活性カンファースルフォン酸の如き光学活性酸である。画分結晶化法に好適な他の分解剤はα−メチルベンジルアミンの立体異性体として純粋な形態(例えば、S及びR形又はヂアステレオマーとして純粋な形態)、2−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2−ヂアミノシクロヘキサン等を含む。
ラセミ混合物の分解はまた光学活性分解剤(例えば、ヂニトロベンゾイルフェニルグリシン)をパックしたカラム上での溶離により行われうる。好適な溶離溶媒組成物は当業者により決定されうる。
本発明に係る化合物はまたケト−エノール互変異性体の如き互変異性形をも含む。
本発明に係る化合物はまた中間体又は最終化合物において起こる原子の全ての同位体をも含みうる。同位体は同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体はトリチウム及び重水素を含む。
句「医薬として許容される」は、正常な医療の判断の範囲内で、妥当な利益/危険性の割合につりあった、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答又は他の問題若しくは合併症を伴わない、ヒト及び動物の組織と接触する使用のために好適である、化合物、物質、組成物、及び/又は投与形態をいうために本明細書中で使用される。
本発明はまた本明細書中に示される化合物の医薬として許容される塩をも含む。本明細書中で使用されるとき、「医薬として許容される塩」は、親化合物が存在する酸又は塩基基をその塩形に変換することにより改変される、開示される化合物の誘導体をいう。医薬として許容される塩の例は、非限定的に、アミンの如き塩基性残基の鉱物又は有機酸塩;カルボン酸の如き酸性残基のアルカリ又は有機塩;等を含む。本発明に係る医薬として許容される塩は、例えば、非毒性無機又は有機酸から形成される、親化合物の慣用の非毒性塩又は第四アンモニウム塩を含む。本発明に係る医薬として許容される塩は慣用の化学法により塩基性又は酸性基を含む親化合物から合成されうる。一般的に、上記塩はこれらの化合物の遊離酸又は塩基形を水中で又は有機溶媒中で又は上記2の混合物中で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製されうる;一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体は好ましい。好適な塩のリストは、そのそれぞれをそれを全体として本明細書中に援用する、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418及びJournal of Pharmaceutical Science, 66,2(1977)中に見られる。
本発明はまた本明細書中に示される化合物のプロドラッグをも含む。本明細書中で使用されるとき、「プロドラッグ」は哺乳類患者に投与されるとき活性親化合物を放出する共有結合された担体をいう。プロドラッグは、改変が日常の操作で又はin vivoで切断されて親化合物になるような方法で、化合物中に存在する官能基を改変することにより調製されうる。プロドラッグはヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル又はカルボキシル基が、哺乳類患者に投与されるとき、切断して、それぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル又はカルボキシル基を形成する基に結合される化合物を含む。プロドラッグの例は、非限定的に、本発明に係る化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸塩、蟻酸塩及び安息香酸塩誘導体を含む。プロドラッグの調製及び使用は、その両方をそれらを全体として本明細書中に援用する、T. Higuchi and V. Stella, “Pro−drugs as Novel Delivery Systems,” Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series中で及びBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中で議論される。
合成
その塩、水和物、及び溶媒和物を含む本発明に係る化合物は既知の有機合成技術を用いて調製されうる、及び多くの可能な合成経路のいずれかにしたがって合成されうる。
本発明に係る化合物の調製のための反応は有機合成の当業者により容易に選択されうる好適な溶媒中で行われうる。好適な溶媒は反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度〜溶媒の沸騰温度に及びうる温度で出発物質(反応体)、中間体又は生成物と実質的に無反応性でありうる。ある反応は1の溶媒又は1超の溶媒の混合物中で行われうる。特定の反応段階に因り、特定の反応段階に好適な溶媒が選択されうる。
本発明に係る化合物の調製はさまざまな化学基の保護及び脱保護を含みうる。保護及び脱保護の必要性、及び適切な保護基の選択は当業者により容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、それを全体として本明細書中に援用する、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York(1999)中に見られうる。
反応は本分野において知られる好適な方法にしたがってモニターされうる。例えば、生成物形成は核磁気共鳴スペクトロスコピー(例えば、1H又は13C)、赤外線スペクトロスコピー、スペクトロフォトメトリー(例えば、UV−可視)又はマススペクトロメトリーの如きスペクトロスコピー法により又は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)又は薄層クロマトグラフィーの如きクロマトグラフィーによりモニターされうる。
本発明に係る化合物への例示的な合成経路は、示される式の構成員が本明細書中に定義される以下のスキーム1〜13中に提供される。
式1〜5の3−アミノペンタンカルボン酸はスキーム1中に示されるプロトコルを用いて調製されうる。商業的に入手可能なカルボン酸1−1はDMF中でのヨードメタン/炭酸カリウムでの処理によりメチルエステルの如きエステルに変換されうる。生ずるエステル1−2はリチウムヘキサメチルヂシルアジド(LHMDS)の如き塩基を用いたヨー化物(R1I)の如きハライドでのアルキル化にかけられ、シス及びトランスヂアステレオマーの混合物(4:1の割合)としてのアルキル化生成物1−3を提供しうる。マイナーなトランスヂアステレオマーは上記エステルの酸への加水分解後結晶化により除去されうる。生ずるエナンチオマーとして純粋な酸1−4はPd−Cの如き触媒を用いた水素化にかけられ、飽和カルボン酸1−5を与えうる。
Figure 0004116671
式2−5のシクロペンタンカルボン酸はスキーム2中に概略される手順を用いて調製されうる。商業的に入手可能な3−オキソシクロペンタンカルボン酸2−1はメチルエステルの如きエステルに変換されうる。生ずるエステル2−2のケトンはパラトルエンスルフォン酸の如き酸触媒の存在下でのオルト蟻酸トリメチルでの処理により保護されうる。生ずるケタール2−3のヨー化アルキル(R1I)でのアルキル化はLHMDSの如き塩基を用いて達成されうる。LiOH、NaOH又はKOHの如き塩基を用いたアルキル化エステル2−4の加水分解は式2−5のカルボン酸を提供する。
Figure 0004116671
ピペラジン誘導体はスキーム3中に示される手順を用いて調製されうる。ヨー化銅(I)及びリン酸カリウムを用いた、式3−2のピペラジン誘導体の式3−1のヨードベンゼン誘導体とのカップリングは中間体3−3を生ずる。ヂオキサン又はTFA中でのHClの如き酸を用いたBoc基の除去は式3−4のピペラジン誘導体を提供する。
Figure 0004116671
あるいは、ピペラジン誘導体(式4−3)は式4−1の2−クロロピリヂン又は2−クロロピリミヂン誘導体の式4−2のピペラジン誘導体での置換により調製されうる。
Figure 0004116671
あるいは、ピペラジン誘導体はスキーム5中に例示されるシークエンスを用いて調製されうる。商業的に入手可能な3,5−ヂブロモピリヂン5−1は臭化イソプロピルマグネシウム及びヨー素での処理により3−ブロモ−5−ヨードピリヂン5−2に変換されうる。生ずるヨードの式3−2のピペラジン誘導体とのカップリングはヨー化銅(I)及びリン酸カリウムを用いて達成されうる。臭化イソプロピルマグネシウム及びヨー素を用いた、生ずる中間体5−3のブロモのヨードへの変換後、上記ヨードはMe3SiCF3/CuI/KF/DMFでの処理によりトリフルオロメチルで置換され、式5−5のトリフルオロメチルピリヂン誘導体を与えうる。ヂオキサン又はTFA中でのHClの如き酸を用いたBocの除去は式5−6のピペラジン誘導体を生成する。
Figure 0004116671
ピペリヂン又はテトラヒドロピリヂン誘導体はスキーム6中に示されるように合成されうる。式6−1のブロモ−又はヨードベンゼン誘導体のn−ブチルリチウム又は第三−ブチルリチウムの如きアルキルリチウムでのリチウム化、続いて式6−2のケトン誘導体での停止は式6−3の第三アルコールを提供する。塩化チオニル/ピリヂンの如き脱水剤を用いた脱水後、生ずるオレフィン6−4は炭素上のPdの如き触媒を用いた水素化により還元されうる。6−3、6−4及び6−5の、ヂオキサン又はTFA中でのHClの如き酸での処理は式6−6、6−7及び6−8の化合物を提供する。
Figure 0004116671
あるいは、ピペリヂン又はテトラヒドロピリヂン誘導体はスキーム7中に例示されるように合成されうる。商業的に入手可能な式4−1の2−クロロピリヂン又は2−クロロピリリヂン誘導体はBrSiMe3での処理により式7−1の2−ブロモピリヂン誘導体に変換されうる。スキーム6中に示される同様の手順を用いて、式7−5及び7−6のピペリヂン及びテトラヒドロピリヂン誘導体は7−1から得られうる。
Figure 0004116671
あるいは、ピペリヂン又はテトラヒドロピリヂン誘導体はスキーム8中に概略されるように合成されうる。3−ニトロ−5−トリフルオロメチルピリヂン−2−オールは商業的に入手可能な5−トリフルオロメチルピリヂン−2−オール(8−1)の硝化により得られうる。8−2中のヒドロキシ基のクロロへの変換後、生ずるクロロ化合物8−3は炭素上のPdの如き触媒を用いた水素化にかけられ、3−アミノ−5−トリフルオロメチルピリヂン8−4を与える。Cu(I)Brの存在下でのNaNO2/HBrを用いた8−4のヂアゾ化は3−ブロモ−5−トリフルオロメチルピリヂン8−5を提供する。スキーム6中に示される手順後、8−5は式8−9及び8−10のピペリヂン又はテトラヒドロピリヂン誘導体に変換されうる。
Figure 0004116671
テトラヒドロピラン誘導体はスキーム9中に例示されるように得られうる(ここで、R8aは、例えば、アルキルである)。商業的に入手可能な4−メトキシ−3,6−ヂヒドロ−2H−ピラン9−1はメタノール中でのm−クロロ過安息香酸での処理により4,4−ヂメトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オールに変換されうる。NaHを用いたアルキルハライドでの9−2のアルキル化はトリアルコキシ中間体9−3を生成する。水性HClの如き酸を用いた9−3の処理は式9−4のケトン生成物を与える。ケトン9−4はアミノヂフェニルメタンでの還元的アミノ化、続いて水素化により式9−6のアミンに変換されうる。
Figure 0004116671
式Iの最終化合物はスキーム10中に示される方法を用いて組み立てられうる。式1−5のカルボン酸はBOP又はPyBrop(カップリング剤)の如き標準のアミド形成剤を用いて式10−1のアミンと縮合されうる。HCl又はTFAの如き酸を用いたBocの除去後、生ずるアミン10−3はトリアセトキシボロヒドリドナトリウムの如き還元剤を用いた式10−4のケトンでの還元的アミノ化にかけられ、式10−5の最終化合物を提供する。
Figure 0004116671
あるいは、本発明に係る化合物はスキーム11にしたがって組み立てられうる。標準のアミド形成法を用いた式2−5のカルボン酸の式10−1のアミンとのカップリングは式11−1のアミドを生成する。水性酸を用いた上記ケタールのケトンへの変換後、生ずるケトン11−2のトリアセトキシボロヒドリドナトリウムの如き還元剤を用いた式11−3のアミンでの還元的アミノ化は式11−4の化合物を提供する。
Figure 0004116671
方法
いくつかの態様において、本発明に係る化合物は1以上のケモカイン受容体の活性を調節しうる。用語「調節する」は受容体の活性を増大する又は減少する能力をいうことが意味される。したがって、本発明に係る化合物は、受容体を1以上の本明細書中に示される化合物又は組成物と接触させることによりケモカイン受容体を調節する方法において使用されうる。いくつかの態様において、本発明に係る化合物はケモカイン受容体の阻害剤としてはたらきうる。さらなる態様において、本発明に係る化合物は、調節する量の式Iの化合物を投与することにより上記受容体の調節の必要のある個体においてケモカイン受容体の活性を調節するために使用されうる。
本発明に係る化合物が結合する及び/又は調節するケモカイン受容体はどんなケモカイン受容体をも含む。いくつかの態様において、上記ケモカイン受容体は、例えば、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、及びCCR10を含むケモカイン受容体のCCファミリーに属する。いくつかの態様において、上記ケモカイン受容体はCCR2である。いくつかの態様において、上記ケモカイン受容体はCCR5である。いくつかの態様において、上記ケモカイン受容体はCCR2及びCCR5の両方を結合する及び/又は調節する。
本発明に係る化合物は選択的でありうる。「選択的」により、化合物が少なくとも1の他のケモカイン受容体に比較して、それぞれ、より大きなアフィニティ又は強さでケモカイン受容体に結合する又は阻害することが意味される。
本発明に係る化合物はCCR2及びCCR5の二重阻害剤又は結合剤でありうる、及びそれは本発明に係る化合物がCCR1、CCR3、CCR4、CCR6、CCR7、CCR8、及びCCR10の如き他のケモカイン受容体についてより、それぞれ、より大きなアフィニティ又は強さでCCR2及びCCR5の両方に結合し又は阻害しうることを意味する。いくつかの態様において、本発明に係る化合物は他のケモカイン受容体に優ってCCR2及びCCR5についての結合又は阻害選択性を有する。選択性は少なくとも約10倍、少なくとも約20倍、少なくとも約50倍、少なくとも約100倍、少なくとも約200倍、少なくとも約500倍又は少なくとも約1000倍でありうる。結合アフィニティ及び阻害剤の強さは、本明細書中に提供される分析にしたがうように、本分野における通常の方法にしたがって計測されうる。
本発明は治療の必要のある個体に治療的に有効な量又は用量の本発明に係る化合物又はその医薬組成物を投与することによる、個体(例えば、患者)におけるケモカイン受容体関連疾患又は障害の治療方法をさらに提供する。ケモカイン受容体関連疾患はケモカイン受容体の発現又は活性に直接的に又は間接的につながる疾患、障害又は状態を含みうる。ケモカイン受容体関連疾患はまたケモカイン受容体活性を調節することにより予防され、改善され又は治療されうる疾患、障害又は状態をも含みうる。ケモカイン受容体関連疾患はウイルス又はウイルスタンパク質の如き感染剤のケモカイン受容体との結合により特徴付けられる疾患、障害又は状態をさらに含みうる。いくつかの態様において、上記ケモカイン受容体関連疾患はHIV感染の如きCCR5関連疾患である。
例のケモカイン受容体関連疾患、障害及び状態は炎症及び炎症性疾患、免疫障害、癌、及びウイルス感染を含む。例の炎症性疾患は喘息、季節性及び四季を通じてのアレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、加齢性黄斑変性、食物アレルギー、サバ中毒、乾癬、じんま疹、かゆみ、湿疹、炎症性腸疾患、血栓疾患、中耳炎、肝硬変、心疾患、アルツハイマー病、敗血症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性肺疾患、薬物誘発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性関節リウマチ、及び腎炎、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、卒中、急性神経損傷、サルコイドーシス、肝炎、子宮内膜症、神経障害性の痛み、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)(例えば、特発性肺線維症又は慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎に関連するILD)、眼の障害(例えば、網膜神経変性、脈絡膜の新生血管形成等)等の如き、炎症性成分を有する疾患を含む。例の免疫障害は慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性開始糖尿病;糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種移植片拒絶及び移植片対ホスト疾患を含む器官移植拒絶を含む。例の癌はマクロファージ(例えば、腫瘍関連マクロファージ、TAMs)の腫瘍又は疾患組織への浸潤により特徴付けられる乳癌、卵巣癌、多発性骨髄腫等の如き癌を含む。例のウイルス感染はヘルペス感染、HIV感染又はAIDSを含む。
本明細書中で使用されるとき、用語「接触させること」はin vitro系又はin vivo系において示される基(複数)を一緒にすることをいう。例えば、ケモカイン受容体を本発明に係る化合物と「接触させること」はケモカイン受容体を有するヒトの如き個体又は患者への本発明に係る化合物の投与及び、例えば、本発明に係る化合物をケモカイン受容体を含む細胞又は精製調製物を含むサンプルに導入することを含む。
本明細書中で使用されるとき、相互変換可能に使用される用語「個体」又は「患者」は哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ又は霊長類、及び最も好ましくはヒトを含む動物をいう。
本明細書中で使用されるとき、句「治療的に有効な量」は研究者、獣医学者、医師又は他の臨床医により組織、系、動物、個体又はヒトにおいて求められる、生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は医薬剤の量をいい、上記生物学的又は医学的応答は1以上の以下のこと:
(1)疾患を予防すること;例えば、疾患、状態又は障害にかかりやすくされうるが、疾患の病理又は徴候をまだ経験しない又は示さない個体において疾患、状態又は障害を予防すること(非限定的な例は過敏性肺疾患、薬物誘発肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、移植後の移植片対ホスト疾患及び/又は同種移植片拒絶を予防すること又はアトピー性皮膚炎又は季節性又は四季を通じてのアレルギー性鼻炎の如きアレルギー反応を予防することである);
(2)疾患を阻害すること;例えば、過敏性肺疾患、薬物誘発肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性関節リウマチ、狼瘡又は乾癬における自己免疫応答を阻害すること又は腫瘍成長を阻害すること又はウイルス感染の場合ウイルスロードを安定化させることの如き、疾患、状態又は障害の病理又は徴候を経験している又は示している個体において疾患、状態又は障害を阻害すること(すなわち、病理及び/又は徴候のさらなる発展を止めること);及び
(3)疾患を改善すること;例えば、過敏性肺疾患、薬物誘発肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性関節リウマチ、狼瘡又は乾癬における自己免疫応答を減少させること又は癌に関連する腫瘍を萎縮させること又はウイルス感染の場合ウイルスロードを低下させることの如き、疾患、状態又は障害の病理又は徴候を経験している又は示している個体において疾患、状態又は障害を改善すること(すなわち、病理及び/又は徴候を戻すこと)
を含む。
例えば、抗体、抗炎症剤、免疫抑制剤、化学療法の如き1以上の追加の医薬剤はケモカイン受容体関連疾患、障害又は状態の治療のために本発明に係る化合物と共に使用されうる。上記剤は単一の投与形態で本発明に係る化合物と共に混合されうる又は上記剤は別々の投与形態として同時に又は連続して投与されうる。
例えば、抗ウイルス剤、抗体、抗炎症剤、インスリン分泌促進剤及び増感薬、血清脂質及び脂質−担体調節剤、及び/又は免疫抑制剤の如き1以上の追加の医薬剤はケモカイン受容体関連疾患、障害又は状態の治療のために本発明に係る化合物と共に使用されうる。上記剤は単一の又は連続した投与形態で本発明に係る化合物と共に混合されうる又は上記剤は別々の投与形態として同時に又は連続して投与されうる。
本発明に係る化合物との組み合わせにおける使用のために企図される好適な抗ウイルス剤はヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTIs)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTIs)、プロテアーゼ阻害剤及び他の抗ウイルス薬を含みうる。
本発明に係る化合物との組み合わせにおける使用のために企図される好適な抗ウイルス剤はヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTIs)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTIs)、プロテアーゼ阻害剤、エントリー阻害剤、融合阻害剤、成熟阻害剤、及び他の抗ウイルス薬を含みうる。
例の好適なNRTIsはジドヴヂン(AZT);ヂダノシン(ddl);ザルシタビン(ddC);スタヴヂン(d4T);ラミヴヂン(3TC);アバカヴィル(1592U89);アデフォヴィルヂピヴォキシル[ビス(POM)−PMEA];ロブカヴィル(BMS−180194);BCH−10652;エミトリシタビン[(−)−FTC];ベータ−L−FD4(ベータ−L−D4Cとも呼ばれ、及びベータ−L−2’,3’−ヂクレオキシ−5−フルオロ−シチデンと命名される);DAPD((−)−ベータ−D−2,6−ヂアミノ−プリンヂオキソラン);及びロデノシン(FddA)を含む。
典型的な好適なNNRTIsはネヴィラピン(BI−RG−587);デラヴィラヂン(BHAP、U−90152);エファヴィレンズ(DMP−266);PNU−142721;AG−1549;MKC−442(1−(エトキシ−メチル)−5−(1−メチルエチル)−6−(フェニルメチル)−(2,4(1H,3H)−ピリミヂンヂオン));及び(+)−カラノリドA(NSC−675451)及びBを含む。
典型的な好適なプロテアーゼ阻害剤はサキナヴィル(Ro 31−8959);リトナヴィル(ABT−538);インヂナヴィル(MK−639);ネルフナヴィル(AG−1343);アムプレナヴィル(141W94);ラシナヴィル(BMS−234475);DMP−450;BMS−2322623;ABT−378;及びAG−1549を含む。
他の抗ウイルス剤はヒドロキシ尿素、リバヴィリン、IL−2、IL−12、ペンタフシド、エンフヴィルチド、C−34、サイクロトリアザヂスルフォンアミドCADA、PA−457及びYissum Project No.11607を含む。
いくつかの態様において、本発明に係る化合物との組み合わせにおける使用のために企図される抗炎症又は鎮痛剤は、例えば、アヘンアゴニスト、5−リポキシゲナーゼの阻害剤の如きリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤の如きシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−1阻害剤の如きインターロイキン阻害剤、インフリキシマブ、エタネルセプト又はアダリムマブの如きTNF阻害剤、NNMAアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害剤又は一酸化窒素合成の阻害剤、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトドラク、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカムの如き非ステロイド抗炎症剤又はサイトカイン抑制抗炎症剤、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダプ等を含みうる。同様に、本発明に係る化合物は痛みの軽減薬;カフェイン、H2−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又はマグネシウムの如き増強剤;フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、偽フェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドフィン又はレヴォ−デスオキシエフェドリンの如きうっ血除去薬;コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデクストラメトルファンの如き鎮咳薬;利尿薬;及び鎮静又は非鎮静抗ヒスタミンと共に投与されうる。
いくつかの態様において、本発明に係る化合物との組み合わせにおける使用のために企図される医薬剤は、非限定的に、(a)US 5,510,332、WO95/15973、WO96/01644、WO96/06108、WO96/20216、WO96/229661、WO96/31206、WO96/4078、WO97/030941、WO97/022897、WO98/426567、WO98/53814、WO98/53817、WO98/538185、WO98/54207、及びWO98/58902中に示されるものの如きVLA−4アンタゴニスト;(b)ベクロメタゾン、メチルピ−エドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンの如きステロイド;(c)シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン及び他のFK506型免疫抑制剤の如き免疫抑制剤;(d)ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリヂン、クレマスチン、ヂフェンヒドラミン、ヂフェニルピラリン、トリペレンナミン、ヒドロキシジン、メトヂラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタヂン、シプロヘプタヂン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナヂン、ロラタヂン、セチリジン、フェキソフェナヂン、デセアルボエトキシロラタヂン等の如き抗ヒスタミン(HI−ヒスタミンアンタゴニスト);(e)テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタイイン、アルブテロール、ビトルテロール、ピルブテロール、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト(例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、SKB−106,203)、ロイコトリエン生合成阻害剤(例えば、ジロイトン、BAY−1005)の如き非ステロイド抗喘息薬;(f)プロピオン酸誘導体(例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ヂクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オクスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラク)、フェナム酸誘導体(フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(ヂフルニサル及びフルフェニサル)、オキシカム(イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム)、サリチル酸塩(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)及びピラゾロン(アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)の如き非ステロイド抗炎症剤(NSAIDs);(g)シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤;(h)フォスフォヂエステラーゼIV型(PDE−IV)の阻害剤;(i)ケモカイン受容体、特にCXCR−4、CCR1、CCR2、CCR3及びCCR5の他のアンタゴニスト;(j)HMG−CoA還元酵素阻害剤(ロヴァスタチン、シムヴァスタチン及びプラヴァスタチン、フルヴァスタチン、アトルヴァスタチン、及び他のスタチン)、抑制剤(コレスチラミン及びコレスチポル)、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体(ジェムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート)、及びプロブコールの如きコレステロール低下剤;(k)抗TNF治療、抗IL−1受容体、CTLA−4Ig、抗CD20、及び抗VLA4抗体の如き抗炎症性生物剤;(l)インスリン、スルフォニル尿素、ビグアニド(メトフォルミン)、U−グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース)及びオルリタゾン(トログリタゾン及びピオグリタゾン)の如き抗糖尿病剤;(m)インターフェロンベータの調製物(インターフェロンベータ−lo.、インターフェロンベータ−1 P);(n)アミノサリチル酸、アザチオプリン及び6−メルカプトプリンの如き代謝拮抗薬、及び細胞毒性癌化学療法剤の如き他の化合物を含みうる。本発明に係る化合物対第二の活性成分の重量割合は変化されうる及びそれぞれの成分の有効な用量に因るであろう。
例えば、CCR2及び/又はCCR5アンタゴニストは、その毒性効果の悪化を伴わずに、治療用剤単独に対する応答に比較して治療応答を改善するために炎症、代謝疾患、自己免疫疾患、癌又はウイルス感染の治療において抗炎症医薬剤と共に使用されうる。付加的な又は相乗的な効果は本発明に係るCCR2及び/又はCCR5アンタゴニストを追加の剤と混合することの所望の結果である。さらに、デキサメタゾンの如き剤への癌細胞の抵抗は本発明に係るCCR2及び/又はCCR5アンタゴニストでの処理に際して後退可能でありうる。
医薬調剤及び投与形態
医薬として使用されるとき、式Iの化合物は医薬組成物の形態で投与されうる。これらの組成物は医薬分野において周知の様式で調製されうる、及び局所の又は体系の処置が所望されるかどうかに因り及び処置されるべき領域に因りさまざまな経路により投与されうる。投与は(眼、及び鼻内、膣及び直腸デリバリーを含む粘膜へのものを含む)局所、肺(例えば、噴霧器によるものを含む粉末又はエーロゾルの吸入又は注入による;気管内、鼻内、表皮の及び経皮の)、経口又は非経口でありうる。非経口投与は静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋内又は注射若しくは注入;又は頭蓋内、例えば、包膜内又は脳室内投与を含む。非経口投与は単一のボーラス用量の形態でありうる又は例えば、連続灌流ポンプによるものでありうる。局所投与のための医薬組成物及び調剤は経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ジェル、ドロップ、坐剤、スプレイ、液体及び粉末を含みうる。慣用の医薬担体、水性、粉末又は油性基礎、濃縮剤等は必要であり又は所望されうる。コーティングされたコンドーム、手袋等もまた有用でありうる。
本発明はまた、1以上の医薬として許容される担体と共に、活性成分として1以上の上記式Iの化合物を含む医薬組成物をも含む。本発明に係る組成物の作出において、上記活性成分は典型的に賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され又は例えば、カプセル、サシェ、紙又は他の容器の形態で担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としてはたらくとき、それは活性成分のための媒体、担体又は媒体としてはたらく固体、半固体又は液体物質でありうる。したがって、上記組成物は錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁物、エマルジョン、溶液、シロップ、(固体としての又は液体媒体中の)エーロゾル、例えば10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟らかい及び硬いゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注入可能溶液、及び滅菌包装粉末の形態でありうる。
調剤の調製において、上記活性化合物は他の成分との混合前に適切な粒子サイズを提供するよう製粉されうる。上記活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは200メッシュ未満の粒子サイズに製粉されうる。上記活性化合物が実質的に水溶性である場合、上記粒子サイズは調剤中で実質的に均一な分布を提供するよう製粉することにより調節されうる、例えば、約40メッシュ。
好適な賦形剤のいくつかの例はラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリヴィニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースを含む。調剤はさらに:タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油の如き潤滑剤;浸潤剤;乳化及び懸濁剤;メチル−及びプロピルヒドロキシ−安息香酸塩の如き保存剤;甘味剤;及び香味剤を含みうる。本発明に係る組成物は本分野において知られる手順を用いることにより患者への投与後上記活性成分の即時、維持又は遅延放出を提供するように調合されうる。
上記組成物は単位投与形態中に調合され、それぞれの投与量は約5〜約1000mg(1g)、より通常には約100〜約500mgの活性成分を含みうる。用語「単位投与形態」はヒト患者及び他の哺乳類のための一体の投与形態として好適な物理的に別々の単位をいい、それぞれの単位は好適な医薬賦形剤と共に、所望の治療効果を作出するよう計算された事前に決定された量の活性物質を含む。
いくつかの態様において、本発明に係る化合物又は組成物は約5〜約50mgの活性成分を含む。当業者は、これは約5〜約10、約10〜約15、約15〜約20、
約20〜約25、約25〜約30、約30〜約35、約35〜約40、約40〜約45又は約45〜約50mgの活性成分を含む化合物又は組成物を包含することを理解するであろう。
いくつかの態様において、本発明に係る化合物又は組成物は約50〜約500mgの活性成分を含む。当業者は、これは約50〜約75、約75〜約100、約100〜約125、約125〜約150、約150〜約175、約175〜約200、約200〜約225、約225〜約250、約250〜約275、約275〜約300、約300〜約325、約325〜約350、約350〜約375、約375〜約400、約400〜約425、約425〜約450、約450〜約475又は約475〜約500mgの活性成分を含む化合物又は組成物を包含することを理解するであろう。
いくつかの態様において、本発明に係る化合物又は組成物は約500〜約1000mgの活性成分を含む。当業者は、これは約500〜約550、約550〜約600、約600〜約650、約650〜約700、約700〜約750、約750〜約800、約800〜約850、約850〜約900、約900〜約950又は約950〜約1000mgの活性成分を含む化合物又は組成物を包含することを理解するであろう。
上記活性化合物は広い投与量範囲にわたり有効でありうる、及び一般的に医薬として有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される上記化合物の量は通常、処置されるべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重篤さ等を含む関連する状況にしたがって、医師により決定されるであろうということが理解されるであろう。
錠剤の如き固体組成物の調製のために、主要な活性成分は医薬賦形剤と混合され、本発明に係る化合物の均一な混合物を含む固体前調剤組成物を形成する。これらの前調剤組成物が均一であるというとき、上記活性成分は典型的に、上記組成物が錠剤、ピル及びカプセルの如き同等に有効な単位投与形態に容易に分けられうるように、上記組成物をとおして均等に分散される。この固体前調剤はその後、例えば、0.1〜約1000mgの本発明に係る活性成分を含む上記に示される型の単位投与形態に分けられる。
本発明に係る錠剤又はピルは延長された活性の利益を提供する投与形態を提供するようコーティングされ又はそうでなければ混合されうる。例えば、錠剤又はピルは内部投与量及び外部投与量成分を含みうる、及び後者は前者に対するエンベロープの形態である。上記2の成分は、胃内での崩壊に抵抗するようはたらき及び上記内部成分が十二指腸まで無傷のまま通過する又は放出において遅延されることを許容する腸溶層により分離されうる。さまざまな物質は上記腸溶層又はコーティングのために使用されうる、及び上記物質はいくつかの重合酸及び重合酸のセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースの如き物質との混合物を含む。
本発明に係る化合物及び組成物が経口での又は注入による投与のために組み込まれうる液体形態は水溶液、好適に香味されたシロップ、水性又は油性懸濁物、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又はピーナッツ油の如き食用油での香味されたエマルジョン、及びエリキシル剤及び同様の医薬媒体を含む。
吸入又は注入のための組成物は医薬として許容される水性又は有機溶媒又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁物、及び粉末を含む。上記液体又は固体組成物は上記に示される好適な医薬として許容される賦形剤を含みうる。いくつかの態様において、上記組成物は局所又は体系効果のために経口又は鼻呼吸経路により投与される。組成物は不活性気体の使用により噴霧されうる。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸い込まれうる又は上記噴霧装置は顔面マスクテント又は間欠性加圧吸い込み機械に取り付けられうる。溶液、懸濁物又は粉末組成物は適切な様式で上記調剤をデリバリーする装置から経口で又は鼻に投与されうる。
患者に投与される化合物又は組成物の量は投与されるもの、予防又は治療の如き投与の目的、患者の状態、投与様式等に因り変化するであろう。治療適用において、組成物は疾患及びその合併症の症状を治療する又は少なくとも部分的に止めるために十分な量で疾患を既に患う患者に投与されうる。有効な用量は処置される疾患状態に、及び疾患の重篤さ、患者の年齢、体重及び一般的な状態等の如き因子に因る主治医の判断に因るであろう。
患者に投与される組成物は上記に示される医薬組成物の形態でありうる。これらの組成物は慣用の滅菌技術により滅菌されうる又はろ過滅菌されうる。水溶液はそのまま又は凍結乾燥されて使用のために包装されうる、及び凍結乾燥調製物は投与前に滅菌水性担体と混合される。化合物調製物のpHは典型的に3〜11、より好ましくは5〜9及び最も好ましくは7〜8であろう。いくつかの上記賦形剤、担体又は安定化剤の使用は医薬塩の形成をもたらすであろうことが理解されるであろう。
本発明に係る化合物の治療的投与量は、例えば、処置がなされる特定の使用、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、及び処方する医師の判断にしたがって変化しうる。医薬組成物中の本発明に係る化合物の割合又は濃度は投与量、化学的特徴(例えば、疎水性)、及び投与経路を含むいくつかの因子に因り変化しうる。例えば、本発明に係る化合物は非経口投与のために約0.1〜約10% w/vの化合物を含む水性生理学的緩衝溶液中で提供されうる。いくつかの典型的な用量範囲は約1μg/kg〜約1g/体重kg/日である。いくつかの態様において、上記用量範囲は約0.01mg/kg〜約100mg/体重kg/日である。上記投与量は疾患又は障害の型及び進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の調合、及びその投与経路の如き変数に因るようである。有効な用量はin vitro又は動物モデル試験系に由来する用量−応答曲線から推定されうる。
本発明に係る化合物はまた抗体、免疫抑制剤、抗炎症剤、化学療法、脂質低下剤、HDL上昇剤、インスリン分泌促進剤又は増感薬、慢性関節リウマチの治療のために使用される薬物等の如き医薬剤を含みうる1以上の追加の活性成分と共に調合されうる。
慢性関節リウマチ(RA)治療計画
疾患調節剤(メトトレキセート、抗マラリア薬、金、ペニシラミン、スルファサラジン、ダプゾン、レフルナミド又は生物剤)で集中的に処置された慢性関節リウマチ(RA)患者は完全な鎮静を含むさまざまな程度の疾患制御を達成しうる。これらの臨床応答は疾患活性の標準化されたスコア、特に:痛み、機能、圧痛のある関節の数、はれあがった関節の数、患者の全体的な評価、医師の全体的な評価、炎症(CRP及びESR)の研究計測、及び関節構造損傷の放射線評価を含むACR基準における改善に関連する。現行の疾患調節薬(DMARDs)は最適利益を維持するために連続投与を必要とする。これらの剤の慢性投与は顕著な毒性及びホストの防御を危うくすることに関連する。さらに、患者はしばしば特定の治療に無反応性になり、及び代替の治療を必要とする。これらの理由のために、標準のDMARDsの投与中止を許容する新規の有効な治療は臨床的に重要な前進であろう。
疾患の臨床的鎮静を達成した、抗−TNF治療(インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ)、抗−IL−1治療(キナレット)又は非限定的に、メトトレキセート、シクロスポリン、金塩、抗マラリア薬、ペニシラミン又はレフルナミドを含む他の疾患調節抗リウマチ薬(DMARDs)への顕著な応答を有する患者は、例えば、核酸(例えば、アンチセンス又はsiRNA分子)、タンパク質(例えば、抗−CCR2抗体)、小分子阻害剤(例えば、本明細書中に開示される化合物及び本分野において知られる他のケモカイン受容体阻害剤)を含むCCR2の発現及び/又は活性を阻害する物質で処置されうる。
いくつかの態様において、CCR2の発現及び/又は活性を阻害する物質は小分子CCR2阻害剤(又はアンタゴニスト)である。CCR2アンタゴニストは1日当たり約500mgを超えない用量で経口で毎日又は1日2回投与されうる。患者は彼らの現行の治療から離脱され又はその投与量における減少を有しうる、及びCCR2アンタゴニストでの処置に維持されるであろう。CCR2アンタゴニスト及び彼らの現行の治療の組み合わせでの患者の処置は、DMARDを中止し又は用量を減少し及びCCR2アンタゴニストを続ける前に、例えば、約1〜約2日間行われうる。
伝統的なDMARDSをCCR2アンタゴニストで置換する利益は多い。伝統的なDMARDsは重篤な蓄積による用量限定副作用を有し、最も通常のものは肝臓への傷害、及び免疫抑制活性である。CCR2拮抗作用は改善された長期安全性プロファイルを有することが予想され、及び伝統的なDMARDsに関連するのと同様の免疫抑制傾向を有しないであろう。さらに、上記生物剤の半減期は典型的に数日又は数週間であり、それは悪い反応を扱うときの争点である。経口で生物使用可能なCCR2アンタゴニストの半減期は数時間の次数であると予想されるので、悪い事件後の上記薬物への連続暴露の危険性は生物剤に比較して非常に最小限である。また、現行の生物剤(インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、キナレット)は典型的に医師の投与又は患者の自己注入を必要とする、i.v.又はs.c.のいずれかで与えられる。これは注入反応又は注入部位反応の可能性を引き起こす。これらは経口で投与されるCCR2アンタゴニストを用いて避けることができる。
糖尿病及びインスリン抵抗性治療計画
2型糖尿病は欧米社会における罹患率及び死亡率の首位の原因の1である。患者の大部分において、上記疾患は肝臓における及び末梢組織におけるインスリン抵抗性を伴う膵臓ベータ−細胞機能不全により特徴付けられる。疾患に関連する主要な機構に基づいて、2の一般的なクラスの経口治療が2型糖尿病を処置するために使用可能である:インスリン分泌促進剤(グリブリドの如きスルフォニル尿素)及びインスリン増感薬(メトフォルミン及びロジグリタゾンの如きチアゾリヂンヂオン)。両方の機能を扱う組み合わせ治療はこの疾患の代謝欠陥を管理することが示されており、及び多くの場合、外因性インスリン投与の必要性を改善することが示されうる。しかしながら、時間と共にインスリン抵抗性はしばしば進行し、さらなるインスリン補充の必要性を引き起こす。さらに、代謝症候群と呼ばれる前糖尿病状態は、特に肥満と関連した、損われたグルコース耐性により特徴付けられることが示されている。2型糖尿病を発展する患者の大部分は、これらの患者がグルコースホメオスタシスの喪失を避けるために必要な程度の高インスリン血をもはや維持しえないとき起こる高血糖を伴う、インスリン抵抗性を発展することにより開始する。インスリン抵抗性成分の開始は疾患開始の高い予報であり、及び2型糖尿病、高血圧及び冠状動脈心疾患を発展する危険性における増大に関連する。
損われたグルコース耐性の及びインスリン抵抗性状態から2型糖尿病への進行の最も強い相関現象の1は中心性肥満の存在である。2型糖尿病を有するほとんどの患者は肥満であり、及び肥満それ自体はインスリン抵抗性に関連する。中心性肥満は2型糖尿病を引き起こすインスリン抵抗性の発展の主要な危険因子であることは明らかであり、内臓脂肪からのシグナルはインスリン抵抗性の発展及び疾患への進行に寄与することを示す。分泌されたタンパク質因子に加えて、肥満は、骨髄由来マクロファージが脂肪堆積物中に蓄積し、脂肪組織マクロファージになる細胞炎症応答を誘発する。脂肪組織マクロファージは肥満の計測に比例して脂肪組織中に蓄積する。組織浸潤マクロファージは脂肪細胞においてインスリン抵抗性を誘発することが示されている多くの炎症性サイトカインの源である。
脂肪組織は肥満に比例してMCP−1を生成し、そのことはCCR2をとおして伝達することによるその活性はまた脂肪組織におけるマクロファージの蓄積において重要な役割をはたしうることを示す。MCP−1/CCR2相互作用が脂肪組織への単球レクルートメントの直接的な原因であるかどうか、ヒトにおける脂肪組織へのマクロファージの減少したレクルートメントは前炎症性分子の減少された生成を直接的に引き起こすであろうかどうか、及び前炎症性分子生成はインスリン抵抗性に直接的に関連するかどうかは未知である。
前糖尿病の(正常血糖の)又は糖尿病の(高血糖の)インスリン抵抗性を示す患者は、例えば、核酸(例えば、アンチセンス又はsiRNA分子)、タンパク質(例えば、抗−CCR2抗体)、小分子阻害剤(例えば、本明細書中に開示される化合物及び本分野において知られる他のケモカイン受容体阻害剤)を含む、CCR2の発現及び/又は活性を阻害する物質で処置されうる。いくつかの態様において、CCR2の発現及び/又は活性を阻害する物質は小分子CCR2阻害剤(又はアンタゴニスト)である。CCR2アンタゴニストは1日当たり約500mgを越えない用量で経口で毎日又は1日2回投与されうる。患者は彼らの現行の治療から離脱され又はその投与量における減少を有しうる、及びCCR2アンタゴニストでの処置に維持されるであろう。あるいは、CCR2アンタゴニスト処置はその有効性を高めるために又はさらなるインスリン依存性への進行を妨げるために彼らの現行治療を補充するために使用されうる。
CCR2アンタゴニストで伝統的な剤を置換する又は補充する利益は多い。上記剤は、例えば、前糖尿病性インスリン抵抗性状態から糖尿病状態への進行を妨げるために有用でありうる。上記剤は、それらの付随の毒性を伴うインスリン増感薬の使用の必要性を減少し又は置換しうる。上記剤はまた外因性インスリン補充の必要性を減少し又は外因性インスリン補充が必要とされるようになるまでの期間を延長しうる。
アテローム性動脈硬化症治療計画
アテローム性動脈硬化症は動脈壁における脂肪物質の堆積により特徴付けられる状態である。プラークは動脈内部の裏打ちにおいて築きあがる脂肪物質、コレステロール、細胞くず生成物、カルシウム及び他の物質の堆積物を含む。プラークは動脈を通る血流を顕著に減少させるのに十分大きくなりうる。しかしながら、プラークが不安定になり及び破裂するとき、より顕著な障害が起こる。破裂したプラークは血液クロットの形成を引き起こし、それは血流をブロックし又は壊れて体の他の部分に移動しうる。上記クロットが心臓に供給する血管をブロックする場合、それは心臓発作を引き起こす。それが脳に供給する血管をブロックする場合、それは卒中を引き起こす。アテローム性動脈硬化症は典型的に子供の頃に開始し、及びしばしばヒトが成長するにつれて進行する遅い複雑な疾患である。
高い値の血中コレステロールは冠状動脈心疾患の主要な危険因子である。プラークの主要な組成としてのコレステロールに基づいて、プラーク形成の前進は循環するコレステロールの減少により又はコレステロールを運ぶ高比重リポタンパク質(HDL)の上昇により管理されている。循環コレステロールは、例えば、肝臓におけるその合成を阻害することにより又は食物からの更新を減少することにより減少されうる。これらの機構をとおしてはたらく医薬は高コレステロール値を低下させるために使用される医薬:胆汁酸吸収剤、リポタンパク質合成阻害剤、コレステロール合成阻害剤及びフィブリン酸誘導体を含みうる。循環HDLは、例えば、プロブコール又は高用量のニコチン酸の投与によりさらに上昇されうる。多数の機構を扱う治療は疾患進行及びプラーク破壊への進行を遅延させることが示されている。
アテローム性動脈硬化症は典型的に骨髄由来マクロファージが血管壁に沿った脂肪のすじに蓄積し、泡沫細胞になる細胞炎症応答を伴う。泡沫細胞はプラーク進行を誘発することが示されている多くの炎症性サイトカインの、及びプラーク不安定化を助長しうる酵素の源である。アテローム性動脈硬化症性組織はまたMCP−1を生成し、そのことはCCR2をとおして伝達することによるその活性はまたプラーク中の泡沫細胞としてのマクロファージの蓄積において重要な役割をはたしうることを示す。CCR−/−マウスは高脂肪食又は脂質代謝における遺伝的改変の結果として生成された脂肪のすじにおいて顕著に減少されたマクロファージを有することが示されている。
高循環コレステロール、低HDL又は高循環CRPを示す又は画像化により血管壁プラーク又はアテローム性動脈硬化症の存在の他の証拠を示す患者は、例えば、核酸(例えば、アンチセンス又はsiRNA分子)、タンパク質(例えば、抗−CCR2抗体)、小分子阻害剤(例えば、本明細書中に開示される化合物及び本分野において知られる他のケモカイン受容体阻害剤)を含むCCR2の発現及び/又は活性を阻害する物質で処置されうる。いくつかの態様において、CCR2の発現及び/又は活性を阻害する物質は本発明に係る化合物の如き小分子CCR2阻害剤(又はアンタゴニスト)である。CCR2アンタゴニストは1日当たり約500mgを越えない用量で毎日又は1日2回経口で投与されうる。患者は彼らの現行の治療から離脱され又はその投与量における減少を有しうる、及びCCR2アンタゴニストでの処置に維持されるであろう。あるいは、CCR2アンタゴニスト処置は、例えば、プラーク進行を避けること、既に形成されたプラークを安定化させること又はプラーク鎮静を誘発することにおけるその有効性を高めるために彼らの現行治療を補充するために使用されうる。
CCR2アンタゴニストで伝統的な剤を置換する又は補充する利益は多い。上記剤は、例えば、その関連するプラーク破壊の危険性を伴うプラークの不安定化段階への進行を除去するために有用でありうる。上記剤は、非限定的に、潮紅、肝臓損傷及び筋障害の如き筋肉損傷を含むそれらの付随する毒性を伴うコレステロール調節薬又はHDL上昇薬の使用の必要性を減少し又は置換しうる。上記剤はまた手術又は抗凝固薬の使用の必要性を減少し又は手術が血管壁を開くために必要とされるまでの期間又は抗凝固薬の使用が可能性のあるプラーク破壊のための損傷を制限するために必要とされる期間を延長しうる。
標識化化合物及び分析法
本発明の他の局面は、ヒトを含む組織サンプルにおいてケモカイン受容体を位置付ける及び定量化するために、及び標識化化合物の阻害結合によりケモカイン受容体リガンドを同定するために、画像化においてのみでなく、in vitro及びin vivoの分析においても有用でありうる式Iの蛍光色素、スピンラベル、重金属又は放射性標識化合物に関する。したがって、本発明は上記標識化化合物を含むケモカイン受容体分析を含む。
本発明は式Iの同位体標識化合物をさらに含む。「同位体」又は「放射性標識」化合物は1以上の原子が典型的に天然に見られる(すなわち、天然の)原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられる又は置換される本発明に係る化合物である。本発明に係る化合物に導入されうる好適な放射性核種は、非限定的に、2H(重水素についてDとも表記される)、3H(トリチウムについてTとも表記される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及び131Iを含む。本発明に係る放射性標識化合物に導入される放射性核種は放射性標識化合物の特定の適用に因るであろう。例えば、in vitroケモカイン受容体標識及び競合分析のために、3H、14C、82Br、125I、131I、35Sを導入する化合物は一般的に最も有用であろう。放射性−画像化適用のために、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br又は77Brは一般的に最も有用であろう。
「放射性−標識」又は「標識化化合物」は少なくとも1の放射性核種を導入した化合物であることが理解される。いくつかの態様において、放射性核種は3H、14C、125I、35S及び82Brから成る群から選ばれる。
放射性同位体の有機化合物への導入のための合成方法は本発明に係る化合物に適用可能であり、及び本分野において周知である。本発明に係る放射性標識化合物は化合物を同定する/評価するためにスクリーニング分析において使用されうる。一般的な用語で、新規に合成された又は同定された化合物(すなわち、試験化合物)は本発明に係る放射性標識化合物のケモカイン受容体への結合を減少させるその能力について評価されうる。したがって、試験化合物のケモカイン受容体への結合について放射性標識化合物と競合する能力はその結合アフィニティに直接的に相関する。
キット
本発明はまた治療的に有効な量の式Iの化合物を含む医薬組成物を含む1以上の容器を含む、例えば、ケモカイン関連疾患の治療又は予防において有用な医薬キットをも含む。上記キットは、所望の場合、当業者に容易に明らかであろうように、例えば、1以上の医薬として許容される担体を含む容器、追加の容器等の如き、1以上のさまざまな慣用の医薬キット成分をさらに含みうる。投与されるべき成分の量、投与のガイドライン、及び/又は成分を混合するためのガイドラインを示す、挿入物としての又はラベルとしての説明書もまた上記キット中に含まれうる。
本発明は特定の実施例の方法により、より詳細に示されるであろう。以下の実施例は例示の目的のために提供され、及びいかなる様式でも本発明を限定するものとは意図されない。当業者は本質的に同じ結果を作出するよう変化され又は改変されうるさまざまな重要でないパラメータを容易に認識するであろう。
実施例
実施例1
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
Figure 0004116671
段階A−1
Figure 0004116671
4,4−ヂメトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール
0℃のメタノール(100mL)中の4−メトキシ−3,6−ヂヒドロ−2H−ピラン(5.00g、43.8mmol)の溶液にメタノール(15mL)中のm−クロロ過安息香酸(15.1g、87.6mmol)の溶液を一滴ずつ添加した。5時間攪拌後、メタノールをin vacuoで除去し、及び白色残留物を塩化メチレン(300mL)中に溶解した。上記溶液にK2CO3を添加した。生ずる溶液を1時間攪拌し、及びセライトをとおしてろ過した。上記ろ過物をin vacuoで蒸発させ、所望の生成物を得、それを精製なしに次の反応のために直接的に使用した。
段階A−2
Figure 0004116671
3,4,4−トリメトキシテトラヒドロ−2H−ピラン
0℃のTHF(100mL)中の4,4−ヂメトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(6.00g、37.0mmol)の溶液にナトリウムヒドリド(1.48g、37.0mmol)を添加した。0℃で1時間攪拌後、ヨー化メチル(4.61mL、74.0mmol)を一滴ずつ添加した。上記反応を環境温度まで温め、及び水性NH4Clを用いて停止させた。上記生成物をエーテルで3回抽出した。混合した抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(10%エーテル〜60%エーテル/ヘキサン)による精製は所望の生成物を提供した。
Figure 0004116671
段階A−3
Figure 0004116671
3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン
THF/H2O(60mL/10mL)中の3,4,4−トリメトキシテトラヒドロ−2H−ピラン(4g、20mmol)の溶液に濃縮HCl(6mL)を添加した。1時間攪拌後、THFをin vacuoで除去した。上記水溶液をエーテル(3×100mL)で抽出した。上記抽出物を乾燥させ、及びin vacuoで濃縮させ、所望の生成物を得た。
Figure 0004116671
段階B−1
Figure 0004116671
メチル(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩
DMF(25mL)中の(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペント−2−エン−1−カルボン酸(10.0g、44mmol)の溶液に炭酸カリウム(6.33g、45.8mmol)、続いてヨー化メチル(4.0mL、64mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物をEtOAcで希釈した。上記溶液を水で4回及び塩水で1回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、及び濃縮させた。上記残留物を高い真空下で一晩乾燥させ、表題の化合物(11g、99%)を得た。C1219NO4について計算されたMS:(M+H)+242;発見142.1(M−Boc+H)+
Figure 0004116671
段階B−2
Figure 0004116671
メチル(1S,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩
−78℃のTHF(202mL)中のリチウムヘキサメチルヂシルアジドの1.00M溶液にTHF(36.2mL)中のメチル(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(22.10g、91.59mmol)の溶液を10分間にわたり添加した。上記溶液を−78℃で30分間攪拌し、その後ヨー化イソプロピル(10.0mL、100mmol)を一度に添加した。上記混合物をその後−24℃の冷凍庫に入れ、及び一晩置いた。上記反応を水性塩化アンモニウムで停止させ、及び生ずる溶液をエーテルで3回抽出した。上記エーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びin vacuoで蒸発させた。上記残留物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製し、表題の化合物(20.2g)を得た。C1525NO4について計算されたMS:(M+H)+284;発見184.2(M−Boc+H)+
段階B−3
Figure 0004116671
(1S,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペント−2−エン−1−カルボン酸
THF(500mL)、メタノール(500mL)及び水(100mL)中のメチル(1S,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(18.42g、65mmol)の溶液に水酸化リチウム一水和物(5.00g、119mmol)を添加した。上記混合物を還流まで一晩加熱した。18時間後、TLCは非常に微量の出発物質を示した。上記有機溶媒をin vacuoで除去し、及び上記水層をエーテル(200mL)で抽出し、反応していない出発物質を除去した。上記水層を、氷浴中で冷却しながら、濃縮HClでpH=4まで酸性化した。生ずる溶液を塩化メチレンで3回抽出した。上記抽出物をMgSO4上で乾燥させ、及び濃縮させ、固体(17g)を得た。上記固体を熱い酢酸エチル(22mL)中に溶解し、及びヘキサン(550mL)を上記溶液に添加した。上記溶液を室温までゆっくりと冷却し、その後−22〜−24℃の冷凍庫に入れた。2日後、結晶を除去し、及び上記液体をin vacuoで蒸発させ、所望の生成物を白色の泡沫固体として得た(9.78g、56%)。C1423NO4について計算されたMS:(M+H)+ 270;発見170.1(M−Boc+H)+
段階B−4
Figure 0004116671
(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸
エタノール(250mL)中の(1S,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペント−2−エン−1−カルボン酸(9.78g、36.3mmol)の溶液に炭素上の10%パラヂウム(550mg)を添加した。上記混合物を55psiの水素下で一晩振騰し、及びセライトをとおしてろ過した。上記ろ過物をin vacuoで蒸発させ、表題の化合物(9.45g、96%)を得た。C1425NO4について計算されたMS:(M+H)+272;発見172.1(M−Boc+H)+
段階C
Figure 0004116671
第三−ブチル[(1R,3S)−3−(4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩
(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸(0.10g、0.37mmol)、N−[3−トリフルオロメチル]フェニルピペラジン(85mg、0.37mmol)、トリエチルアミン(0.10mL、0.74mmol)及びベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)−フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.16mg、0.37mmol)を塩化メチレン(5mL)中で混合し、及び室温で一晩攪拌した。上記反応混合物をEtOAcで希釈し、及び飽和NaHCO3で洗浄した。上記水層をEtOAcで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させ、及びフラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン〜EA)にかけ、所望の生成物(86mg、53%)を得た。C2536333について計算されたMS:(M+H)484.3;発見384.2(M+H−Boc)。
段階D
Figure 0004116671
(1R,3S)−3−(4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンタンアミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
第三−ブチル[(1R,3S)−3−(4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−ピペラジン−1−イルカルボニル)−シクロペンチル]−カルバミン酸塩(82mg、0.18mmol)を塩化メチレン(3mL)中のトリフルオロ酢酸(3mL、0.04mol)で室温で1時間処理した。上記混合物を濃縮させ、所望の生成物(98mg、93%)を得た。C202833Oについて計算されたMS:(M+H)384.3;発見384.2。
段階E
Figure 0004116671
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
塩化メチレン(10mL)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミンビス(トリフルオロ酢酸塩)(140mg、0.23mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(90mg、0.69mmol)及びトリエチルアミン(0.096mL、0.69mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(97mg、0.46mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物をEtOAcで希釈し、及び飽和Na2CO3で洗浄した。上記水層をEtOAcで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させ、及びシリカゲル上でEtOAc〜1%Et3N/EtOAcで溶離して精製し、105mg(92%)の所望の生成物を得た。上記生成物をキラルHPLCにより分離し、2の主要な異性体を得た。C2638333について計算されたMS:(M+H)498;発見 両方の異性体について498.2。
実施例2
Figure 0004116671
3−エトキシ−N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
段階A−1
Figure 0004116671
3−エトキシ−4,4−ヂメトキシテトラヒドロ−2H−ピラン
氷浴中で冷却したTHF(20mL)中の4,4−ヂメトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(2.0g、12mmol)の溶液にナトリウムヒドリド(0.60g、15mmol)をゆっくりと添加し、及び生ずるスラリーを1時間攪拌した。ヨードエタン(1.5mL、19mmol)を添加し、及び上記混合物を室温で一晩攪拌した。さらなるナトリウムヒドリド(0.6g)及びヨードエタン(3mL)を添加し、及び攪拌をさらに一晩続けた。上記反応を水で停止させた。生ずる溶液をEtOAcで2回、及びエーテルで2回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、濃縮させ、及びシリカゲル(20%EtOAc/ヘキサン)上で精製し、2.1g(90%)の所望の生成物を得た。
Figure 0004116671
段階A−2
Figure 0004116671
3−エトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン
THF/水(50mL/10mL)中の3−エトキシ−4,4−ヂメトキシテトラヒドロ−2H−ピラン(2.1g、11mmol)の溶液に濃縮HCl(6mL)を添加した。室温で1時間攪拌後、上記混合物をEtOAcで希釈した。上記有機層を分離し、及び上記水層をエーテルで5回抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、1.55g(97%)の所望の生成物を得た。
Figure 0004116671
段階B
Figure 0004116671
3−エトキシ−N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
塩化メチレン(10mL)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン二塩酸塩(200mg、0.438mmol)、3−エトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(130mg、0.88mmol)及びトリエチルアミン(0.18mL、1.3mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(180mg、0.88mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物をEtOAcで希釈し、及び飽和Na2CO3で洗浄した。上記水層をEtOAcで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させ、及びシリカゲル(EtOAc〜1% Et3N/EtOAc〜5% Et3N/EtOAc)上で精製し、230mgの生成物を得た。上記生成物をキラルHPLCにより分離し、2の主要な異性体:異性体1(110mg)及び異性体2(77mg)を得た。C2740333について計算されたMS:(M+H)512;発見512.2。
実施例3
Figure 0004116671
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
段階A
Figure 0004116671
1−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン
DMF(10mL)中の2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン(2.0g、11mmol)、ピペラジン(3g、30mmol)及びトリエチルアミン(3.1mL、22mmol)の溶液を100℃で一晩加熱し、及びin vacuoで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(EtOAc〜EtOAc/MeOH/Et3N=9/1/0.5)により精製し、1.09g(43%)の純粋な生成物を得た。C101233について計算されたMS:(M+H)232;発見232.1。
段階B
Figure 0004116671
第三−ブチル[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩
塩化メチレン(10mL)中の1−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン(145mg、0.627mmol)、(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸(140mg、0.52mmol)の溶液にベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(253mg、0.572mmol)、続いてトリエチルアミン(0.156mL、1.12mmol)を添加した。一晩攪拌後、上記反応混合物をEtOAcで希釈し、及び飽和NaHCO3で洗浄した。上記水層をEtOAcで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させ、及びシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製し、0.15gの所望の生成物を得た。C2435343について計算されたMS:(M+H)485;発見385.2(M−Boc+H)。
段階C
Figure 0004116671
(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン
第三−ブチル[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩(150mg、0.31mmol)を1,4−ヂオキサン(10mL)中のHClの4.0M溶液で室温で1時間処理し、及び減圧下で濃縮させ、生成物を得、それを精製なしに次の段階に使用した。C192734Oについて計算されたMS:(M+H)385;発見 385.2。
段階D
Figure 0004116671
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
塩化メチレン(10mL)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン二塩酸塩(140mg、0.31mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(80mg、0.61mmol)及びトリエチルアミン(0.21mL、1.5mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(190mg、0.92mmol)を添加した。一晩攪拌後、上記反応混合物をEtOAcで希釈し、及び飽和Na2CO3で洗浄した。上記水層をEtOAcで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させ、及びシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc〜1% Et3N/EtOAc〜5% Et3N/EtOAc)により精製し、101mgの生成物を得た。上記生成物をキラルHPLCによりさらに分離し、異性体1(55mg)及び異性体2(37mg)を得た。C2537343について計算されたLCMS(M+1) 499;発見 両方の異性体について499.2。
実施例4
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
Figure 0004116671
段階A−1
Figure 0004116671
3−ブロモ−5−ヨードピリヂン
THF(200mL)中の3,5−ヂブロモピリヂン(48g、200mmol)の溶液にTHF(80mL)中の塩化イソプロピルマグネシウムの2M溶液を添加した。室温で2時間攪拌後、上記溶液を−78℃まで冷却した。それにTHF(100mL)中のヨー素(51g、200mmol)の事前に冷却した溶液を添加した。上記混合物をエーテルで希釈し、及び塩化アンモニウムの飽和溶液、チオ硫酸ナトリウムの2M溶液、及び塩水で洗浄した。生ずる有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。エタノールからの結晶化は33.5g(58%)の所望の生成物を与えた。
Figure 0004116671
段階A−2
Figure 0004116671
第三−ブチル4−(5−ブロモピリヂン−3−イル)ピペラジン−1−カルボン酸塩
密閉した管中のイソプロピルアルコール(80mL)中の3−ブロモ−5−ヨードピリヂン(13.0g、45.8mmol)、第三−ブチルピペラジン−1−カルボン酸塩(8.53g、45.8mmol)、ヨー化銅(I)(0.871g、4.57mmol)、K3PO4(19.46g、91.68mmol)、1,2−エタンヂオール(5.1mL、91mmol)の溶液を油浴中で80℃で2日間加熱した。室温まで冷却後、上記反応混合物をセライトをとおしてろ過した。上記ろ過物をin vacuoで濃縮させた。上記残留物をEtOAc中に取り上げ、及び上記溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン〜30% EtOAc/ヘキサン)による精製は5.75g(37%)の所望の生成物を与えた。C1420BrN32について計算されたMS:(M+H)343;発見 342.0、344.0。
段階A−3
Figure 0004116671
第三−ブチル4−(5−ヨードピリヂン−3−イル)ピペラジン−1−カルボン酸塩
THF(20mL)中の第三−ブチル4−(3−ブロモフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(2.0g、5.9mmol)の溶液にTHF(5mL)中の塩化イソプロピルマグネシウムの2M溶液を添加した。室温で2時間攪拌後、上記溶液を−78℃まで冷却した。それにTHF(2mL)中のヨー素(3.0g、12mmol)の事前に冷却した溶液を添加した。−78℃で30分間及び室温でさらなる30分間攪拌後、上記混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、チオ硫酸ナトリウムの2M溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物(1.40g)を75%純度で得た。C1521IN22について計算されたMS:(M+H) 390;発見 390.0。
段階A−4
Figure 0004116671
第三−ブチル4−[5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−イル]ピペラジン−1−カルボン酸塩
フラスコ中のヨー化銅(I)(0.49g、2.6mmol)及びフッ化カリウム(0.15g、2.6mmol)を緑がかった色が現れるまで穏やかな振騰下で及び高い真空下で炎で加熱した。DMF(5mL)中の第三−ブチル4−(3−ヨードフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(0.5g、1.0mmol)及び(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.37g、2.6mmol)の溶液を添加した。上記茶色溶液を室温で一晩攪拌した。さらなる(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.37g)を添加した。上記混合物を50℃で一晩加熱し、EtOAcで希釈し、及び飽和塩化アンモニウムで洗浄した。上記水層をEtOAcで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させ、及びシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(20%〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製し、120mgの所望の生成物を得た。C1520332について計算されたMS:(M+H)332;発見 332.1。
段階A−5
Figure 0004116671
1−[5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−イル]ピペラジン
第三−ブチル4−[5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−イル]ピペラジン−1−カルボン酸塩(0.24g、0.25mmol)を1,4−ヂオキサン(7mL)中のHClの4.0M溶液で室温で1時間処理し、及び濃縮させた。上記残留物をさらなる精製なしに次の段階に使用した。C101233について計算されたMS:(M+H)232;発見232.1。
段階B
Figure 0004116671
第三−ブチル[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩
塩化メチレン(10mL)中の1−[5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−イル]ピペラジン三塩酸塩(0.22g、0.23mmol)、(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸(0.18g、0.66mmol)の溶液にベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.338g、0.764mmol)、続いてトリエチルアミン(0.22mL、1.6mmol)を添加した。上記混合物を室温で一晩攪拌し、及びEtOAcで希釈した。上記溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製し、0.19g(61%)の所望の生成物を得た。C2435343について計算されたMS:(M+H)485;発見485.2。
段階C
Figure 0004116671
(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン
第三−ブチル[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩(190mg、0.14mmol)を1,4−ヂオキサン(5mL)中のHClの4.0M溶液で室温で1時間処理した。上記混合物を濃縮させ、及びHPLCにより精製し、35mgの所望の生成物を得た。C192734Oについて計算されたMS;(M+H)385;発見385.1。
段階D
Figure 0004116671
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
塩化メチレン(5mL)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミントリス(トリフルオロ酢酸塩)(25mg、0.034mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(13mg、0.10mmol)及びトリエチルアミン(0.024mL、0.17mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(22mg、0.10mmol)を添加した。上記混合物を室温でN2下で一晩攪拌し、及びEtOAcで希釈した。生ずる溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc〜EtOAc/MeOH/Et3N=9:1:0.5)により精製し、14mgの所望の生成物を2の異性体の混合物として得た。上記2の異性体をキラルHPLCにより分離し、ピーク1(6.6mg)及びピーク2(4.7mg)を得た。C2537343について計算されたLCMS:(M+1)499;発見 両方の異性体について499.2。
実施例5
N−{(1R,3S)−3−イソプロピル−3−[(4−フェニル−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル)カルボニル]シクロペンチル}−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
Figure 0004116671
段階A
Figure 0004116671
第三−ブチル{(1R,3S)−3−イソプロピル−3−[(4−フェニル−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル)カルボニル]シクロペンチル}カルバミン酸塩
乾燥したフラスコ中で、(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピル−シクロペンタンカルボン酸(200mg、0.7mmol)及び4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリヂン(160mg、0.81mmol)をN2下の塩化メチレン(4mL)中に懸濁した。トリエチルアミン(0.22g、2.2mmol)、続いてベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.36g、0.81mmol)を添加した。上記反応を室温で一晩攪拌し、及び飽和NaHCO3溶液の添加により停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(勾配:15分間にわたり0〜45%B。瓶A=ヘキサン、瓶B=EtOAc)による精製は234mg(80%)の所望の生成物を与えた。C253623について計算されたMS:(M+H)413;発見413.2。
段階B
Figure 0004116671
(1R,3S)−3−イソプロピル−3−[(4−フェニル−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル)カルボニル]シクロペンタンアミン
第三−ブチル{(1R,3S)−3−イソプロピル−3−[(4−フェニル−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル)カルボニル]−シクロペンチル}カルバミン酸塩(0.23g、0.56mmol)をエーテル(4mL)中のHClの1.0M溶液中に溶解した。室温で2時間攪拌後、上記溶液を濃縮させ、無色の油(170mg)を得た。C20282Oについて計算されたMS:(M+H)313;発見313.2。
段階C
N−{(1R,3S)−3−イソプロピル−3−[(4−フェニル−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル)カルボニル]−シクロペンチル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
塩化メチレン(2mL)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−[(4−フェニル−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル)カルボニル]シクロペンタンアミン塩酸塩(50mg、0.1mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(56mg、0.43mmol)、及びトリエチルアミン(0.07mL、0.5mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(91mg、0.43mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、飽和NaHCO3を添加した。上記溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(勾配:15分間にわたり0〜15%B。瓶A=1%NH4OH/3%MeOH/EtAOc、瓶B=1%NH4OH/MeOH)による精製は所望の化合物を与えた。C263823について計算されたMS:(M+H);427;発見 427.3。
実施例6
1−({(1S,3R)−1−イソプロピル−3−[(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}カルボニル)−4−フェニルピペリヂン−4−オールの調製
Figure 0004116671
段階A
Figure 0004116671
第三−ブチル{(1R,3S)−3−[(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリヂン−1−イル)カルボニル]−3−イソプロピルシクロペンチル}カルバミン酸塩
塩化メチレン(4mL)中の(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタン−カルボン酸(200mg、0.7mmol)、4−フェニルピペリヂン−4−オール(140mg、0.81mmol)、及びトリエチルアミン(0.15g、1.5mmol)の溶液に(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリヂノフォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.42g、0.81mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3溶液の添加により停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。上記粗生成物を精製なしに次の段階に進めた。C253824について計算されたMS:(M+H)431;発見431.2。
段階B
Figure 0004116671
1−{[(1S,3R)−3−アミノ−1−イソプロピルシクロペンチル]カルボニル}−4−フェニルピペリヂン−4−オール
第三−ブチル{(1R,3S)−3−[(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリヂン−1−イル)カルボニル]−3−イソプロピル−シクロペンチル}カルバミン酸塩(0.30g、0.70mmol)をエーテル(10mL)中のHClの2.0M溶液中に溶解した。3.5時間攪拌後、数滴のMeOHを添加し、透明な溶液を得た。上記混合物を濃縮させ、油を得た。上記粗生成物を精製なしに次の反応において使用した。C203022について計算されたMS:(M+H)331;発見331.2。
段階C
Figure 0004116671
1−({(1S,3R)−1−イソプロピル−3−[(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}カルボニル)−4−フェニルピペリヂン−4−オール
塩化メチレン(2mL)中の1−{[(1S,3R)−3−アミノ−1−イソプロピルシクロペンチル]カルボニル}−4−フェニルピペリヂン−4−オール塩酸塩(50mg、0.1mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(53mg、0.41mmol)、及びトリエチルアミン(0.066mL、0.48mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(0.087g、0.47mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3溶液で停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(17分間にわたり0〜20%B。瓶A=1%NH4OH/2%MeOH/EtOAc、瓶B=1%NH4OH/MeOH)による精製は所望の生成物を与えた。C264024について計算されたMS:(M+H)445;発見445.2。
実施例7
1−({(1S,3R)−1−イソプロピル−3−[(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}カルボニル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−4−オールの調製
Figure 0004116671
段階A−1
Figure 0004116671
第三−ブチル4−ヒドロキシ−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−1−カルボン酸塩
−78℃で冷却したTHF(20mL)中の1−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.18g、5.24mmol)の溶液にヘキサン(3.4mL)中のn−ブチルリチウムの1.60M溶液を一滴ずつ添加した。40分間攪拌後、THF(3mL)中の第三−ブチル4−オキソ−1−ピペリヂンカルボン酸塩(1.0g、5.0mmol)の溶液を添加し、及び上記溶液を−78℃で1時間攪拌した。上記反応を飽和塩化アンモニウムで停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させ、0.78gの白色固体を得、それを精製なしに次の反応に使用した。C17223NO3について計算されたMS:(M+H)346;発見 246.0(M−Boc+1)。
段階A−2
Figure 0004116671
4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−4−オール
第三−ブチル4−ヒドロキシ−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−1−カルボン酸塩(0.40g、1.0mmol)をエーテル(5mL)中のHClの2.0M溶液中に溶解した。室温で一晩攪拌後、上記溶液をエーテルで希釈した。上記白色固体をろ過し、及びエーテルで洗浄し、170mgの純粋な生成物を得た。C12143NOについて計算されたMS:(M+H)246;発見246.1。
段階B
Figure 0004116671
第三−ブチル[(1R,3S)−3−({4−ヒドロキシ−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−1−イル}カルボニル)−3−イソプロピルシクロペンチル]カルバミン酸塩
塩化メチレン(3mL)中の(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸(150mg、0.55mmol)、4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−4−オール塩酸塩(170mg、0.60mmol)、及びトリエチルアミン(0.17g、1.6mmol)の溶液に(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリヂノフォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.31g、0.60mmol)を添加した。2.5時間攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3溶液の添加により停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。上記粗生成物を精製なしに次の段階に進めた。C2637324について計算されたMS:(M+H)499;発見499.2。
段階C
Figure 0004116671
1−{[(1S,3R)−3−アミノ−1−イソプロピルシクロペンチル]カルボニル}−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−4−オール
第三−ブチル[(1R,3S)−3−({4−ヒドロキシ−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−1−イル}カルボニル)−3−イソプロピルシクロペンチル]カルバミン酸塩(0.27g、0.54mmol)を含むフラスコにエーテル(5mL)中のHClの2.00M溶液を添加し、及び生ずる混合物を3.5時間攪拌した。上記溶液を濃縮させ、油を得、それを精製なしに次の反応において使用した。C2129322について計算されたMS:(M+H)399;発見399.2。
段階D
Figure 0004116671
1−({(1S,3R)−1−イソプロピル−3−[(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}カルボニル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−4−オール
塩化メチレン(2mL)中の1−{[(1S,3R)−3−アミノ−1−イソプロピルシクロペンチル]カルボニル}−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−4−オール塩酸塩(50mg、0.1mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(45mg、0.34mmol)、及びトリエチルアミン(0.048mL、0.34mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(0.073g、0.34mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、NaHCO3の飽和溶液を添加した。上記溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15分間にわたり0〜20%B。瓶A=1%NH4OH/2%MeOH/EtOAc、瓶B=1%NH4OH/MeOH)による精製は15mgの所望の生成物を油として与えた。C2739324について計算されたMS:(M+H)513;発見513.2。
実施例8
1−[((1S,3R)−1−イソプロピル−3−{[3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミノ}シクロペンチル)カルボニル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−4−オールの調製
Figure 0004116671
表題の化合物を実施例7について示される手順と類似の手順を用いて調製した。C2739324について計算されたMS:(M+H)513;発見 513.2。
実施例9
1−[((1S,3R)−1−イソプロピル−3−{[3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミノ}シクロペンチル)カルボニル]−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−4−オールの調製
Figure 0004116671
表題の化合物を実施例21について示される手順と類似の手順を用いて調製した。C2739324について計算されたMS:(M+H)513;発見 513.2。
実施例10
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
Figure 0004116671
段階A−1
Figure 0004116671
第三−ブチル4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−カルボン酸塩
氷浴中で冷却したピリヂン(15mL)中の第三−ブチル4−ヒドロキシ−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−1−カルボン酸塩(0.75g、2.2mmol)の溶液に塩化チオニル(0.79mL、11mmol)をゆっくりと添加し、及び上記混合物を室温まで温め、及び一晩(17時間)攪拌した。上記反応を氷水で停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(25分間にわたり0〜40%B。瓶A=ヘキサン、瓶B=EtOAc)による精製は209gの所望の生成物を固体として与えた。C17203NO2について計算されたMS:(M+H)328;発見228.0(M−Boc+H)。
段階A−2
Figure 0004116671
4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリヂン
塩化メチレン(5mL)中の第三−ブチル4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−カルボン酸塩(200mg、0.61mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(2.5mL)を添加した。室温で45分間攪拌後、上記溶液を濃縮させ、油を得た。C12123Nについて計算されたMS:(M+H)228;発見228.1。
段階B
Figure 0004116671
第三−ブチル((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−フェニル−2−(トリフルオロメチル)−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)カルバミン酸塩
塩化メチレン(2mL)中の(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸(115mg、0.424mmol)及び4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリヂントリフルオロ酢酸塩(152mg、0.445mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.21g、2.1mmol)、続いてベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(210mg、0.47mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3溶液で停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15分間にわたり0〜50%B。瓶A=ヘキサン、瓶B=EtOAc)による精製は174mgの所望の生成物を白色固体として提供した。C2635323について計算されたMS:(M+H)481;発見481.1。
段階C
Figure 0004116671
(1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル]カルボニル}シクロペンタンアミン
第三−ブチル((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)カルバミン酸塩(0.17g、0.00035mol)をエーテル(2.2mL)中のHClの2.0M溶液中に溶解した。室温で2時間攪拌後、上記溶液を濃縮させ、144mgの所望の生成物を透明な油として得た。C212732Oについて計算されたMS:(M+H)381;発見381.1。
段階D
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−[2−(トリフロオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)―イル]カルボニル}シクロペンチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
塩化メチレン(2mL)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル]カルボニル}シクロペンタンアミン塩酸塩(46mg、0.11mmol)、3−メトキシ−テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(56mg、0.43mmol)、及びトリエチルアミン(0.054mL、0.39mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(70mg、0.33mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、飽和NaHCO3溶液を添加した。生ずる溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15分間にわたり0〜20%B。瓶A=1%NH4OH/2%MeOH/EtOAc、瓶B=1%NH4OH/MeOH)による精製は所望の生成物を提供した。C2737323について計算されたMS:(M+H)495;発見 495.2。
実施例11
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
Figure 0004116671
表題の化合物を実施例10について示される様式と類似の様式で調製した。C2737323について計算されたMS:(M+H)495;発見 495.2。
実施例12
3−エトキシ−N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
Figure 0004116671
表題の化合物を実施例10について示される様式と類似の様式で調製した。C2839323について計算されたMS:(M+H)509;発見 509.1。
実施例13
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−2,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
Figure 0004116671
段階A−1
Figure 0004116671
2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン
プロパンニトリル(15.0mL)中の2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン(2.70g、14.9mmol)及びブロモトリメチルシラン(3.90mL、29.6mmol)の混合物を還流下で22時間加熱した。上記生成物(非常に揮発性)を慎重にロータリーエヴァポレーターにかけ、さらなる精製なしに4.07g(プロパンニトリルを含む)の濃い薄茶色懸濁物を得た。C63BrF3Nについて計算されたLC−MS(M+H)226.9;発見225.9/227.8。
段階A−2
Figure 0004116671
第三−ブチル4−ヒドロキシ−4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペリヂン−1−カルボン酸塩
−78℃で冷却した乾燥塩化メチレン(52.7mL)中の2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン(4.0g、14.2mmol)のわずかに濁った溶液にヘキサン(9.65mL)中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液を添加した。−78℃で40分間攪拌後、乾燥塩化メチレン(10.0mL)中の第三−ブチル4−オキソ−1−ピペリヂンカルボン酸塩(2.59g、12.9mmol)の溶液を一滴ずつ添加した。上記反応を−78℃で1時間攪拌し、及び水性NH4Clで停止させた。THFをロータリーエヴァポレーションにより除去した。上記水層を塩化メチレンで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(30:70 EtOAc/ヘキサン)により精製し、2.63g(59%)の所望の生成物を茶色油として得た。C1621323について計算されたLC−MS:(M+H)347;発見247.0(M−Boc+1)。
段階A−3
Figure 0004116671
第三−ブチル4−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−2,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−カルボン酸塩
氷浴中で冷却したピリヂン(15.9mL)中の第三−ブチル4−ヒドロキシ−4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペリヂン−1−カルボン酸塩(2.00g、2.31mmol)の溶液に塩化チオニル(0.84mL、12mmol)をゆっくりと添加した。上記混合物を室温まで温め、及び一晩(17時間)攪拌した。上記茶色反応混合物を氷水で停止させ、及び塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(25分間にわたり0〜10%B。瓶A=ヘキサン、瓶B=EtOAc)により精製し、404mg(53%)の所望の生成物を薄茶色油として得た。C1619322について計算されたLC−MS:(M+H)329;発見273.1(M−tBu+1)。
段階A−4
Figure 0004116671
4−(トリフルオロメチル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−2,4’−ビピリヂン
第三−ブチル4−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−2,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−カルボン酸塩(380.0mg、1.157mmol)を1,4−ヂオキサン(12.0mL)中のHClの4M溶液中に溶解し、薄黄色の透明な(その後濁った)溶液を得た。室温で1時間攪拌後、上記反応混合物をin vacuoで濃縮させ、389mgの生成物を黄色ガムとして得た。C111132について計算されたLC−MS:(M+H)229;発見229.1。
段階B
Figure 0004116671
第三−ブチル((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−2,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)カルバミン酸塩
乾燥塩化メチレン(11.5mL)中の(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸(0.288g、1.06mmol)及び4−(トリフルオロメチル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−2,4’−ビピリヂン二塩酸塩(0.320g、1.06mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.592mL、4.25mmol)、続いてベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.517g、1.17mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記茶色反応混合物をNaHCO3及び塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(30:70 EtOAc/ヘキサン)により精製し、薄黄色固体生成物:265mg(52%)を得た。C2534333について計算されたLC−MS:(M+H)482;発見382.2(M−Boc+1)。
段階C
Figure 0004116671
(1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−2,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンタンアミン
第三−ブチル((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−2,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)カルバミン酸塩(260.0mg、0.54mmol)を1,4−ヂオキサン(6mL)中のHClの4M溶液中に溶解し、薄黄色の透明な溶液を得た。室温で1時間攪拌後、上記反応混合物をin vacuoで濃縮させ、300mgの生成物をヂ−HCl塩として得た。上記固体をNaOHの1M溶液で処理した。上記遊離塩基を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、194mg(94%)の生成物を薄黄色ガムとして得た。C202633Oについて計算されたLC−MS(M+H)382;発見382.1。
段階D
Figure 0004116671
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−2,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
乾燥塩化メチレン(5.0mL、0.078mol)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−2,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンタンアミン(51.2mg、0.134mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(70mg、0.40mmol)及びトリエチルアミン(0.0374mL、0.269mmol)の溶液をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(85.4mg、0.403mmol)で室温でN2下で一晩処理した。上記反応を水性NaHCO3で停止させ、及び塩化メチレンで希釈した。上記有機層を分離し、及び上記水層を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、及び減圧下で蒸発させた。上記粗生成物(90mg)を短いシリカゲルパッドにとおした(30:70 MeOH/EtOAc)。上記ろ過物を濃縮させ、及びキラルHPLCにより分離し、2の異性体:第一の異性体26.3mg;第二の異性体17.3mgを得た。C2636333について計算されたLC−MS:(M+H)496;発見 両方の異性体について496.2。
実施例14
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[5−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−3,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
Figure 0004116671
段階A−1
Figure 0004116671
3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−オール
5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−オール(10.0g、61.31mmol)を室温の攪拌濃縮された硫酸(50.0mL)に添加した。生ずる透明な溶液を氷水浴中に入れ、及び硝酸カリウム(12.4g、123mmol)を温度を0℃に維持しながらゆっくりと添加した。生ずる混合物を65℃で4時間加熱し、その後氷上に注ぎ、及び50%NaOH(83mL)でpH=8になるまで慎重に処理した。上記水溶液をEtOAcで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、9.78g(77%)の粗生成物(>90%純度)を黄色固体として得た。EtOAcでの粉砕によるさらなる精製は8.40gの純粋な生成物を与えた。C63323について計算されたLC−MS:(M+H)209;発見209.0。
段階A−2
Figure 0004116671
2−クロロ−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリヂン
塩化フォスフォリル(2.0mL、21.2mmol)及びキノリン(1.30mL、10.8mmol)の溶液に固体粉末3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−オール(4.00g、18.3mmol)(95%純度)を添加した。生ずる濃い茶色の濃い懸濁物を還流まで4時間加熱し、及び徐々に非常に濁った濃い茶色溶液に変えた。100℃まで冷却後、水(11mL)を上記混合物にゆっくりと添加し、それを室温までさらに冷却し、及びNa2CO3で慎重に中和した。生ずる溶液をEtOAcで3回抽出した。上記抽出物を混合し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、及びin vacuoで蒸発させた。上記残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 30:70)により精製し、2.28gの所望の生成物を得た。
段階A−3
Figure 0004116671
5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−アミン
2下のメタノール(25.0mL)中の2−クロロ−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリヂン(1.25g、5.518mmol)の溶液にパラヂウム(1.17g、1.10mmol)(浸潤活性化炭素上の10%乾燥重量)を添加した。上記反応混合物をParr装置上に置き、及び50psiで90分間水素化した。上記触媒をセライトパッドを通してろ過した。上記ろ過物を濃縮させ、粗生成物(1.08g)を得、それはさらなる精製なしで十分に純粋(HPLCにより>98%)であった。C6532について計算されたLC−MS:(M+H)163;発見163.1。
段階A−4
Figure 0004116671
3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリヂン
水(6.8mL)中の亜硝酸ナトリウム(402mg、5.83mmol)の溶液を氷水浴中の臭化水素(48%水溶液、1.57mL)中の5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−アミン(947mg、5.55mmol)の懸濁物にゆっくりと添加した。10分間攪拌後、生ずる橙色ヂアゾ溶液を臭化銅(I)(876mg、6.11mmol)及び臭化水素(48%水溶液、0.38mL)の攪拌混合物に直接、しかしゆっくりと移した。生ずる茶色混合物を60℃で1時間加熱した。室温まで冷却後、上記混合物を塩化メチレンで希釈し、50%NaOH(pH=11まで)及び水で洗浄した。上記水層を塩化メチレンで抽出しなおした。混合した有機抽出物を真空下で慎重に濃縮させ、粗生成物を精製なしに得た。
段階A−5
Figure 0004116671
第三−ブチル4−ヒドロキシ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−イル]ピペリヂン−1−カルボン酸塩
−78℃の乾燥塩化メチレン(15.0mL)中の3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリヂン(2.20g、30%純度、2.92mmol)のわずかに濁った溶液にヘキサン(1.99mL)中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液を添加した。−78℃で30分間攪拌後、乾燥塩化メチレン(3.0mL)中の第三−ブチル4−オキソ−1−ピペリヂンカルボン酸塩(0.534g、2.65mmol)の溶液を一滴ずつ添加した。上記反応を−78℃で1.5時間攪拌し、及び水性NH4Clで停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(50:50 EtOAc/ヘキサン)により精製し、330mg(25%)の所望の生成物を黄色油として得た。C1621323について計算されたLC−MS:(M+H)347;発見247.1(M−Boc+1)。
段階A−6
Figure 0004116671
第三−ブチル5−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−3,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−カルボン酸塩
氷浴中で冷却したピリヂン(3.00mL)中の第三−ブチル4−ヒドロキシ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−イル]ピペリヂン−1−カルボン酸塩(300mg、0.433mmol)の溶液に塩化チオニル(0.158mL、2.16mmol)を添加した。室温で一晩(16時間)攪拌後、上記茶色反応混合物を氷水で停止させ、及び塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(35分間にわたり0〜20%B。瓶A=ヘキサン、瓶B=EtOAc)による精製は65mg(46%)の所望の生成物を薄黄色油として提供した。C1619322について計算されたLC−MS:(M+H)329;発見329.1。
段階A−7
Figure 0004116671
5−(トリフルオロメチル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−3,4’−ビピリヂン
第三−ブチル5−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−3,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−カルボン酸塩(50.0mg、0.152mmol)を1,4−ヂオキサン(2mL)中のHClの4M溶液中に溶解し、薄黄色の透明な(その後濁った)溶液を得た。室温で1時間攪拌後、上記反応混合物をin vacuoで濃縮させ、40.0mg(87%)の生成物を黄色ガムとして得た。C111132について計算されたLC−MS:(M+H)229;発見229.0。
段階B
Figure 0004116671
第三−ブチル((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[5−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−3,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)カルバミン酸塩
乾燥塩化メチレン(2.5mL)中の(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸(40.0mg、0.147mmol)及び5−(トリフルオロメチル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−3,4’−ビピリヂン二塩酸塩(44.4mg、0.147mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.103mL、0.737mmol)、続いてベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(71.7mg、0.162mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を水性NaHCO3で停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、ろ過し、濃縮させた。上記残留物をシリカゲルカラム(30:70 EtOAc/ヘキサン、その後50:50 EtOAc/ヘキサンまでの勾配溶離)により精製し、薄黄色ジェル生成物:24mg(34%)を得た。C2534333について計算されたLC−MS:(M+H)482;発見382.0(M−Boc+1)。
段階C
Figure 0004116671
(1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[5−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−3,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンタンアミン
第三−ブチル((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[5−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−3,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)カルバミン酸塩(24.0mg、0.0498mmol)を1,4−ヂオキサン(2.0mL)中のHClの4M溶液中に溶解し、薄黄色の透明な溶液を得た。室温で1時間攪拌後、上記反応混合物をin vacuoで濃縮させた。上記残留物をNaOHの1M溶液で処理し、及び上記溶液を塩化メチレンで3回抽出した。上記抽出物を乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、28mgの生成物を薄黄色固体として得た。C202633Oについて計算されたLC−MS:(M+H)382;発見382.1。
段階D
Figure 0004116671
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[5−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−3,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
乾燥塩化メチレン(2.0mL)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[5−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−3,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンタンアミン(9.0mg、0.024mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(12.3mg、0.0709mmol)及びトリエチルアミン(6.58μL、0.0472mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(15.0mg、0.0708mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を水性NaHCO3で停止させ、及び塩化メチレンで希釈した。上記有機層を分離し、及び上記水層を塩化メチレンで3回抽出した。上記有機層を混合し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、及び減圧下で蒸発させた。上記粗生成物(45mg)をシリカゲルカラム(30:70 MeOH/EtOAc)により精製し、1.6mg(14%)の純粋な生成物を得た。C2636333について計算されたLC−MS:(M+H)496;発見496.1。
実施例15
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
Figure 0004116671
段階A
Figure 0004116671
2−ピペラジン−1−イル−4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン
DMF(10mL)中の2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン(2.0g、11mmol)、ピペラジン(2.8g、33mmol)及びトリエチルアミン(3.0mL、22mmol)の溶液を密閉した管中で100℃で一晩攪拌した。ほとんどの上記溶媒の除去後、上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(EtOAc〜EtOAc/MeOH/NEt3 9/1/0.5)により精製し、1.48g(56%)の所望の生成物を得た。C91134について計算されたMS:(M+H)233;発見233.1。
段階B
Figure 0004116671
第三−ブチル[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩
塩化メチレン(10mL)中の2−ピペラジン−1−イル−4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン(250mg、1.08mmol)、(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸(300mg、1.1mmol)及びトリエチルアミン(0.45mL、3.2mmol)の溶液にベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(520mg、1.2mmol)を添加した。一晩攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3で停止させた。生ずる溶液をEtOAcで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、及び濃縮させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(20%〜40% EtOAc/ヘキサン)による精製は290mgの所望の生成物を提供した。C2334353について計算されたMS:(M+H)486;発見386.1(M−Boc+1)。
段階C
Figure 0004116671
(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン
第三−ブチル[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩(290mg、0.60mmol)を1,4−ヂオキサン(10mL)中のHClの4.0M溶液中に溶解した。室温で1時間攪拌後、上記混合物を濃縮させ、270mgの所望の生成物を得た。C182635Oについて計算されたMS:(M+H)386;発見386.1。
段階D
Figure 0004116671
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
塩化メチレン(8mL)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン二塩酸塩(135.0mg、0.2945mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(110mg、0.88mmol)及びトリエチルアミン(0.16mL、1.2mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(190mg、0.88mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3で停止させた。生ずる溶液をEtOAcで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc〜EtOAc/Et3N=10:0.1)により精製し、123mgの所望の生成物を2の異性体の混合物として得た。上記2の異性体をキラルHPLCにより分離し、異性体1(TFA塩に変換後65mg)及び異性体2(TFA塩に変換後45mg)を得た。C2436353について計算されたLCMS:(M+1)500;発見 両方の異性体について500.1。
実施例16
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
Figure 0004116671
段階A
Figure 0004116671
1−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン
2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリヂン(1.0g、5.5mmol)、ピペラジン(1.4g、16.0mmol)、及びトリエチルアミン(1.5mL、11.0mmol)の溶液を密閉した管中でDMF(10mL)中で混合した。上記混合物を100℃で一晩加熱した。上記反応混合物を濃縮させ、及びシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル〜EA/MeOH/Et3N=9:1:0.5)にかけ、1.05gの所望の生成物を得た。C101233について計算されたMS:(M+H)232.1;発見232.1。
段階B
Figure 0004116671
第三−ブチル[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩
塩化メチレン(10mL)中の1−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン(249mg、1.08mmol)、(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸(300mg、1.10mmol)、トリエチルアミン(0.45mL、3.2mmol)の溶液にベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(524mg、1.18mmol)を添加した。一晩攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3ナトリウムで停止させた。生ずる溶液をEtOAcで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させ、及びシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(20% EA/hex〜40% EA/ヘキサン)により精製し、310mgの所望の生成物を得た。C2436343について計算されたMS:(M+H)485.3;発見485.3。
段階C
Figure 0004116671
(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンタンアミン二塩酸塩
第三−ブチル[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩(300mg、0.62mmol)を1,4−ヂオキサン(10mL)中のHClの4.0M溶液中に溶解した。室温で1時間攪拌後、上記溶液を濃縮させ、260mgの所望の生成物を得た。C192734Oについて計算されたMS:(M+H)385.2;発見385.2。
段階D
Figure 0004116671
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
塩化メチレン(8mL)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンタンアミン二塩酸塩(110mg、0.24mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(80mg、0.61mmol)、トリエチルアミン(0.16mL、1.2mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(190mg、0.88mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3で停止させた。生ずる溶液をEtOAcで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc〜EtOAc/Et3N=10:0.1)により精製し、123mgの所望の生成物を2の異性体の混合物として得た。上記2の異性体をキラルHPLCにより分離し、異性体1(TFA塩への変換後45mg)及び異性体2(TFA塩への変換後35mg)を得た。C2537343について計算されたLCMS:(M+H)498.2;発見 両方の異性体について498.2。
実施例17
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−4−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
Figure 0004116671
段階A
Figure 0004116671
4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミヂン
トルエン(50mL)中の6−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−4−オール(5.0g、30.5mmol)、塩化フォスフォリル(3.41mL、36.6mmol)、及びキノリン(2.16mL、18.3mmol)の溶液を100℃で5時間攪拌した。上記反応を水で希釈し、及び酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、及びin vacuoで濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物(1.20g、21.6%)を得た。
Figure 0004116671
段階B
Figure 0004116671
4−ピペラジン−1−イル−6−(トリフルオロメチル)ピリミヂン
DMF(20mL)中の4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミヂン(1.0g、5.48mmol)、ピペラジン(2.36g、27.4mmol)、及びトリエチルアミン(2.29mL、16.4mmol)の溶液を100℃で5時間攪拌した。上記反応溶液を水で希釈し、及び酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、及びin vacuoで濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/5%Et3N/EtOAc)により精製し、所望の生成物(720mg、56.6%)を得た。C91234について計算されたLCMS:(M+H)233.1;発見233.1。
段階C
Figure 0004116671
第三−ブチル[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−4−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩
塩化メチレン(10mL)中の4−ピペラジン−1−イル−6−(トリフルオロメチル)ピリミヂン(1.0g、4.31mmol)、(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸(1.75g、6.46mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(2.86g、6.46mmol)、及びトリエチルアミン(1.20mL、8.61mmol)の溶液を室温で一晩攪拌した。上記反応混合物を塩化メチレンで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、及びin vacuoで濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(800mg、38.3%)を得た。C2335353について計算されたLCMS:(M+H)486.2;発見486.2。
段階D
Figure 0004116671
1,4−ヂオキサン中の4MのHCl(10mL、40mmol)中に溶解した第三−ブチル[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−4−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩(800mg、1.65mmol)の溶液を室温で2時間攪拌した。上記反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、及びin vacuoで濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(0.6g、99%)を得た。C182735Oについて計算されたLCMS:(M+H)386.2;発見386.2。
段階E
Figure 0004116671
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−4−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
塩化メチレン(20mL)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−4−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンタンアミン(120mg、0.30mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(120mg、0.90mmol)、及びトリエチルアミン(0.12mL、0.90mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(0.19g、0.90mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物を塩化メチレンで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を4の異性体の混合物として得た。C2437353について計算されたLCMS:(M+H)500.3;発見 4の異性体について500.3。
実施例18
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
Figure 0004116671
段階A
Figure 0004116671
1−[6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン
2−クロロ−6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン(1.0g、5.11mmol)、ピペラジン(1.32g、15.3mmol)、及びトリエチルアミン(0.71mL、5.1mmol)の溶液を1,4−ヂオキサン(10mL)中で混合した。100℃で5時間攪拌後、上記反応溶液を水で希釈し、及び酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、及びin vacuoで濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/5%Et3N/EtOAc)により精製し、所望の生成物(880mg、70.2%)を得た。C111533について計算されたLCMS:(M+H)246.1;発見246.1。
段階B
Figure 0004116671
第三−ブチル[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩
塩化メチレン(30mL)中の1−[6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン(280mg、1.1mmol)、(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸(460mg、1.7mmol)の溶液にベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.60g、1.4mmol)、及びトリエチルアミン(0.20g、2.0mmol)を添加した。一晩攪拌後、上記反応混合物を塩化メチレンで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(200mg、35.1%)を得た。C2537343について計算されたLCMS:(M+H)499.3;発見499.2。
段階C
Figure 0004116671
(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンタンアミン
1,4−ヂオキサン(10mL、40mmol)中の4MのHCl中に溶解した第三−ブチル[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩(200mg、1.65mmol)の溶液を室温で1時間攪拌した。上記反応を塩化メチレンで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、及びin vacuoで濃縮させ、所望の生成物(0.15g、94%)を得た。C203034Oについて計算されたLCMS:(M+H)399.2;発見399.2。
段階D
Figure 0004116671
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
塩化メチレン(20mL)中の(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンタンアミン(120mg、0.30mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(120mg、0.90mmol)、及びトリエチルアミン(0.12mL、0.90mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(0.19g、0.90mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物を塩化メチレンで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物をシス/トランス異性体の混合物として得た。C2640343について計算されたLCMS:(M+H)513.3;発見 両方の異性体について513.2。
実施例19
(4R)−N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
Figure 0004116671
(4R)−N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル]カルボニルシクロペンチル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(8.0mg、0.016mmol)をメタノール(0.63mL)中に溶解し、N2で脱気−パージし、続いてパラヂウム(3.44mg)(浸潤活性化炭素上の10%乾燥重量)を添加した。上記反応フラスコをN2で3回脱気−パージし、その後室温でH2(1atm)下で一晩攪拌した。上記混合物をセライトパッドをとおしてろ過し、塩化メチレンで洗浄し、及び濃縮させ、所望の生成物を白色固体(5.7mg、71%)として得た。C2740323について計算されたLC−MS:(M+H)497.2;発見497.2。
実施例20
2−[(1R,3S)−3−[(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]−1−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]プロパン−2−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)(塩)の調製
Figure 0004116671
段階A
Figure 0004116671
メチル(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩
−78℃で攪拌したTHF(45mL)中のリチウムヘキサメチルヂシルアジドの1.00M溶液にTHF(40mL)中のメチル(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(5.0g、21mmol)の溶液を添加した。生ずる金色混合物を−28℃〜−23℃(CCl4/ドライアイス)まで温め、及び30分間攪拌した。上記反応溶液を−78℃まで冷却し、及び無水アセトン(1.8mL、25mmol)を添加した。添加後、上記反応混合物をCCl4/ドライアイス浴中に保ち、及び室温まで一晩温めた。上記濃い色の溶液を飽和NH4Clで停止させ、及びエーテルで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、ろ過し、濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物(1.4g、22.6%)を得た。
段階B
Figure 0004116671
メチル(3S)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)シクロペンタンカルボン酸塩
メチル(4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(1.4g、4.7mmol)をParrフラスコ中でエタノール(30mL)中に溶解し、及びN2でパージした。炭素上の10%パラヂウム(0.14g)を添加し、及び上記混合物を50psiのH2下で一晩振騰した。上記混合物をセライトをとおしてろ過し、塩化メチレンで洗浄し、及び濃縮させ、所望の生成物(1.06g、86%)を得た。
段階C
Figure 0004116671
(3S)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)シクロペンタンカルボン酸
THF(30mL)、メタノール(30mL)及び水(6mL)の混合物中のメチル(3S)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)シクロペンタンカルボン酸塩(1.0g、3.3mmol)の溶液に水酸化リチウム一水和物(0.22g、5.3mmol)を添加し、及び上記混合物を一晩還流した(110℃)。上記有機溶媒を蒸発させ、及び上記水層をエーテルで1回洗浄した。上記水層をその後6N HClで約pH4まで酸性化し、及び塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、所望の生成物(0.47g、49%)を得た。
段階D
Figure 0004116671
第三−ブチル[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩
2下の塩化メチレン(3mL)中の(3S)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)シクロペンタンカルボン酸(150mg、0.52mmol)及び1−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン(130mg、0.57mmol)の懸濁物にトリエチルアミン(0.16g、1.6mol)及びベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ヂメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.25g、0.57mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3溶液により停止させ、及び塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮させ、及びフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(76mg、29%)を得た。
段階E
Figure 0004116671
2−[(1R,3S)−3−アミノ−1−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]プロパン−2−オール二塩酸塩
第三−ブチル[(3R)−3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩(75mg、0.15mmol)をエーテル(2mL)及びTHF(1mL)中の塩化水素の2.00M溶液と混合した。室温で1時間攪拌後、上記反応溶液を濃縮させ、所望の生成物(70mg、98.7%)を得た。C1728342について計算されたLCMS:(M+H)473.2;発見473.2。
段階F
Figure 0004116671
2−[(1R,3S)−3−[(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]−1−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]プロパン−2−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
塩化メチレン(2mL)中の2−[(1R,3S)−3−アミノ−1−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]プロパン−2−オール二塩酸塩(71mg、0.15mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(69mg、0.45mmol)、及びトリエチルアミン(63μL、0.45mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(64mg、0.30mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3で停止させ、及び塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮させ、クロマトグラフィーにより精製し、及びその後所望の生成物TFA塩(57mg、57.5%)に変換した。C2537344について計算されたLCMS:(M+H)515.3;発見515.4。
実施例21
2−[(1S,3R)−3−[(4R)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミノ−1−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]プロパン−2−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
Figure 0004116671
表題の化合物を実施例20について示される手順と類似の手順を用いて調製した。C2436354について計算されたMS:(M+H)516.3;発見516.4。
実施例22
2−[(1S,3S)−3−[(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]−1−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]プロパン−2−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
Figure 0004116671
表題の化合物を実施例20について示される手順と類似の手順を用いて調製した。C2537344について計算されたMS:(M+H)515.3;発見515.4。
実施例23
N−[(1S,3S)−3−エチル−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
Figure 0004116671
段階A
Figure 0004116671
メチル(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−エチルシクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩
THF(61.5mL、61.5mmol)中のリチウムヘキサメチルヂシルアジドの1.00M溶液に−78℃のTHF(10.0mL)中のメチル(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(6.71g、27.8mmol)の溶液を10分間にわたり添加した。生ずる薄茶色溶液を−78℃で30分間攪拌し、その後ヨードエタン(2.67mL、33.4mmol)を一度に添加した。上記混合物をその後−25℃で一晩保った。上記反応を水性NH4Clで停止させた。上記有機層を分離し、及び上記水層をエーテルで3回さらに抽出した。混合した有機層をその後塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮させ、及びフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を7:1 シス/トランス混合物(4.83g、65%)として得た。C1423NO4について計算されたMS:(M+H)170.2;発見170.1(M+H−Boc)。
段階B
Figure 0004116671
(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−エチルシクロペント−2−エン−1−カルボン酸
テトラヒドロフラン(100mL)、メタノール(100mL)及び水(20mL)の混合物中の(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−エチルシクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(4.80g、17.8mmol)の溶液に水酸化リチウム一水和物(1.2g、28.6mmol)を添加し、及び上記混合物を一晩還流した。上記有機溶媒を蒸発させた。上記水層をその後6N HClで約pH4まで酸性化し、及び塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、シス/トランス異性体の混合物(2.93g、シス/トランス=7:1)を薄黄色固体として得た。この固体を加熱しながらEtOAc(4.0mL)中に溶解し、及びヘキサン(100mL)で希釈し、透明な溶液を得た。この溶液を室温までゆっくりと1時間にわたり冷却し、及びその後−25℃で一晩維持した。シス−異性体を結晶化させ、及び乾燥させ、所望の生成物(1.40g、31%)を白色固体として得た。C1321NO4について計算されたMS:(M+H)256.2.2;発見156.1(M+H−Boc)。
段階C
Figure 0004116671
(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−エチルシクロペンタンカルボン酸
エタノール(40mL)中の(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−エチルシクロペント−2−エン−1−カルボン酸(1.38g、5.41mmol)の溶液に炭素上の10%パラヂウム(200mg)を添加した。上記混合物を50psiの水素下で18時間振騰し、及びセライトをとおしてろ過した。上記ろ過物をin vacuoで蒸発させ、所望の生成物(1.5g)を得た。C1323NO4について計算されたMS:(M+H)258.2;発見158.1(M+H−Boc)。
段階D
Figure 0004116671
第三−ブチル[(1S,3R)−3−エチル−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩
2下のDMF(10mL)中の(1R,3S)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−エチルシクロペンタンカルボン酸(0.30g、1.2mmol)及び1−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン二塩酸塩(0.39g、1.3mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.65mL、4.7mmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.663g、1.75mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3で停止させ、及び塩化メチレンで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮させ、及びフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(400mg、72.9%)を得た。C2334343について計算されたMS:(M+H)471.3;発見371.2(M+H−Boc)。
段階E
Figure 0004116671
(1S,3R)−3−エチル−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンタンアミン二塩酸塩
第三−ブチル[(1S,3R)−3−エチル−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩(0.39g、0.83mmol)を1,4−ヂオキサン(3.1mL)中の塩化水素の4M溶液中に溶解し、及び上記溶液を室温で一晩攪拌した。上記反応溶液を蒸発させ、所望の生成物を黄色粉末(0.36g、96%)として得た。
段階F
Figure 0004116671
N−[(1S,3S)−3−エチル−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
塩化メチレン(3mL)中の(1S,3S)−3−エチル−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンタンアミン二塩酸塩(100mg、0.20mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(77mg、0.50mmol)、及びトリエチルアミン(0.110mL、0.79mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(96mg、0.45mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3で停止させ、及び塩化メチレンで3回抽出した。混合した有機物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(NH4OH/MeOH/EtOAc)により精製し、及び塩に変換し、所望の生成物(111mg、69.1%)を得た。C2435343について計算されたMS:(M+H)485.3;発見485.2。
実施例24
(4R)−N−[(1R,3S)−3−エチル−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
Figure 0004116671
表題の化合物を実施例23について示される手順と類似の手順を用いて調製した。C2334353について計算されたMS:(M+H)486.3;発見486.2。
実施例25
N−[(1S,3S)−3−エチル−3−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
Figure 0004116671
表題の化合物を実施例23について示される手順と類似の手順を用いて調製した。C2435343について計算されたMS:(M+H)485.3;発見485.3。
実施例26
(4R)−N−[(1R,3S)−3−メチル−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
Figure 0004116671
表題の化合物を実施例23について示される手順と類似の手順を用いて調製した。C2232353について計算されたMS:(M+H)472.3.3;発見472.3。
実施例27
(4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−(2−メトキシエチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
Figure 0004116671
段階A
Figure 0004116671
1−ヨード−2−メトキシエタン
アセトン(40mL)中の1−ブロモ−2−メトキシエタン(2.0g、14mmol)の溶液にヨー化ナトリウム(11g、72mmol)を添加し、及び生ずる溶液をN2下で3時間還流した(70℃)。上記混合物を冷却し、及びろ過した。冷蔵庫内でのさらなる冷却に際して、追加の固体が析出し、及びそれをろ過し、その後濃縮させ、橙色の残留物を得た。上記残留物をエーテル中に取り上げ、及びNa223で洗浄し、そのことはほとんど無色の溶液を作出した。上記溶液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させ、黄色油(1.8g、64%)を得た。
Figure 0004116671
段階B
Figure 0004116671
メチル(1S,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(2−メトキシエチル)シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩
−78℃のN2下のテトラヒドロフラン(9.1mL、9.1mmol)中のリチウムヘキサメチルヂシルアジドの1.00M溶液にテトラヒドロフラン(2.0mL)中のメチル(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(1.0g、4.1mmol)の溶液を添加した。生ずる薄茶色溶液を−78℃で30分間攪拌し、その後テトラヒドロフラン(2.0mL)中の1−ヨード−2−メトキシエタン(0.93g、5.0mmol)の溶液を添加した。上記混合物を−78℃で1時間攪拌し、その後−20℃の冷凍庫内で一晩維持した。上記反応を飽和塩化アンモニウムで停止させた。上記層を分離し、及び上記水層をエーテルで3回抽出した。混合した有機物をその後塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及びフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物(0.28g、23%)を得た。C1526NO5について計算されたLCMS:(M+H)300.2;発見300.2。
段階C
Figure 0004116671
(1S,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(2−メトキシエチル)シクロペント−2−エン−1−カルボン酸
テトラヒドロフラン(1.5mL)、メタノール(15mL)、及び水(3.0mL)中のメチル(1S,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(2−メトキシエチル)シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(0.78g、2.6mmol)の攪拌した溶液に水酸化リチウム一水和物(0.55g、13mmol)を添加し、及び生ずる橙色混合物を80℃で一晩攪拌した。上記溶媒を蒸発させ、及び上記混合物を6N HClで約4のpHまで酸性化した。上記水層をその後塩化メチレンで3回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及びin vacuoで濃縮させ、所望の生成物を油(0.47g、63.2%)として得た。C1424NO5について計算されたLCMS:(M+H)286.2;発見286.2。
段階D
Figure 0004116671
(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(2−メトキシエチル)シクロペンタンカルボン酸
メタノール(30mL)中の(1S,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(2−メトキシエチル)シクロペント−2−エン−1−カルボン酸(1.56g、5.47mmol)の溶液に炭素上の10%パラヂウム(150mg)を添加した。上記混合物を50psiの水素下で一晩振騰し、及びセライトをとおしてろ過した。上記ろ過物をin vacuoで蒸発させ、所望の生成物(1.57g、99%)を得た。C1426NO5について計算されたMS(M+H)288.2;発見188.2(M+H−Boc)。
段階E
Figure 0004116671
第三−ブチル[(1R,3S)−3−(2−メトキシエチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩
(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(2−メトキシエチル)シクロペンタンカルボン酸(276.6mg、0.96mmol)、1−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン二塩酸塩(322.0mg、1.06mmol)、トリエチルアミン(0.54mL、3.85mmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(547.6mg、1.44mmol)(HBTU)を乾燥DMF(6.6mL)中で混合し、及び生ずる茶色溶液を室温でN2下で3日間攪拌した。上記反応混合物をCH2Cl2で希釈し、及び飽和Na2CO3で洗浄した。上記水層をCH2Cl2で4回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮させ、及びフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物(252mg、52%)を得た。C2436344について計算されたMS(M+H)501.3;発見401.3(M+H−Boc)。
段階F
Figure 0004116671
(1R,3S)−3−(2−メトキシエチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンタンアミン二塩酸塩
第三−ブチル[(1R,3S)−3−(2−メトキシエチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩(252mg、0.503mmol)をエーテル(8mL)中の塩化水素の2M溶液中に溶解し、及び室温で2時間攪拌した。上記反応溶液を濃縮させ、所望の生成物を黄色粉末(0.36g、96%)として得た。C1927342について計算されたMS(M+H)401.3;発見401.3。
段階G
Figure 0004116671
(4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−(2−メトキシエチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
乾燥塩化メチレン(12mL)中の(1R,3S)−3−(2−メトキシエチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンタンアミン二塩酸塩(140.0mg、0.30mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(115mg、0.887mmol)及びトリエチルアミン(0.165mL、1.18mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(188.1mg、0.887mmol)を添加した。室温でN2下で3日間攪拌後、上記反応を飽和NaHCO3で停止させ、及び塩化メチレンで3回抽出した。混合した有機物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc)により精製し、及びTFA塩に変換し、所望の生成物(72.4mg、34%)を得た。C2537344について計算されたMS:(M+H)515.3;発見515.4。
実施例28
3−メトキシ−N−[(1S,3S)−3−(2−メトキシエチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
Figure 0004116671
表題の化合物を実施例27について示される手順と類似の手順を用いて調製した。C2436354について計算されたMS:(M+H)516.3;発見516.3。
実施例29
(4R)−N−[(1R,3S)−3−(エトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
Figure 0004116671
段階A
Figure 0004116671
メチル(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(エトキシメチル)−シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩
テトラヒドロフラン(36.7mL)中のリチウムヘキサメチルヂシルアジドの1.0M溶液に−78℃のテトラヒドロフラン(6.0mL)中のメチル(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(4.00g、1.66mmol)の溶液を添加した。生ずる薄茶色溶液を−78℃で30分間攪拌し、その後(クロロメトキシ)エタン(1.88g、19.9mol)を一度に添加した。上記混合物を−78℃で1時間攪拌し、及びその後−25℃の冷凍庫内で一晩維持した。上記反応をその後飽和NH4Cl(50mL)で停止させた。上記有機層を分離し、及び上記水層をCH2Cl2で3回抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮させ、及びフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜15%EtOAc)により精製し、所望の生成物(3.29g、66%)を逆相HPLC上での分析に基づいてシス/トランス(3:2)混合物として得た。C1526NO5について計算されたMS:(M+H)300.2;発見200.2(M+H−Boc)。
段階B
Figure 0004116671
(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(エトキシメチル)シクロペント−2−エン−1−カルボン酸
テトラヒドロフラン(58.7mL)、メタノール(58.7mL)及び水(12.6mL)中のメチル(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(エトキシメチル)シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(3.25g、10.8mmol)の溶液に水酸化リチウム一水和物(0.731g、17.42mmol)を添加した。上記桃色混合物を還流まで一晩加熱した。上記有機溶媒をin vacuoで除去し、及び上記水層をエーテルで1回洗浄し、及びその後pHが4に達するまで濃縮HClでゆっくりと酸性化した。生ずる懸濁物を塩化メチレンで3回抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、所望の生成物をシス/トランス異性体の混合物(2.75g、89%)として得た。C1424NO5について計算されたMS:(M+H)286.2;発見186.2(M+H−Boc)。
段階C
Figure 0004116671
(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(エトキシメチル)シクロペンタンカルボン酸
エタノール(69.5mL)中の(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(エトキシメチル)シクロペント−2−エン−1−カルボン酸(2.70g、9.46mmol)の溶液に炭素上の10%パラヂウム(350mg)を添加した。上記混合物を50psiの水素下で18時間振騰し、セライトをとおしてろ過し、及び塩化メチレンで洗浄した。上記ろ過物を濃縮させ、所望の生成物(2.87g)を得た。C1426NO5について計算されたMS(M+H)288.2;発見188.2(M+H−Boc)。
段階D
Figure 0004116671
第三−ブチル[(3S)−3−(エトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩
(1S)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(エトキシメチル)シクロペンタンカルボン酸(429.4mg、1.494mmol)、1−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン二塩酸塩(500.0mg、1.644mmol)、トリエチルアミン(0.833mL、5.98mmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(850.3mg、2.242mmol)(HBTU)を乾燥DMF(10.2mL)中で混合した。生ずる茶色溶液を室温でN2下で一晩攪拌した。上記反応混合物をCH2Cl2で希釈し、及び飽和Na2CO3で洗浄した。上記水層をCH2Cl2で4回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させ、及びフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(304.4mg、40%)を得た。C2436344について計算されたMS:(M+H)501.3;発見501.3。
段階E
Figure 0004116671
(1R,3S)−3−(エトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンタンアミン二塩酸塩
第三−ブチル[(3S)−3−(エトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩(295mg、0.589mol)をエーテル(10mL)中の塩化水素の2M溶液中に溶解した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物を真空下で濃縮させ、所望の生成物(330mg)を薄黄色固体として得た。C1928342について計算されたMS:(M+H)401.3;発見401.3。
段階F
Figure 0004116671
(4R)−N−[(1R,3S)−3−(エトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
乾燥塩化メチレン(8.6mL)中の(1R,3S)−3−(エトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンタンアミン二塩酸塩(100.0mg、0.211mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(82.5mg、0.634mmol)及びトリエチルアミン(0.118mL、0.845mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(134.3mg、0.634mmol)を添加した。室温でN2下で一晩攪拌後、上記反応を水性NaHCO3で停止させ、及び塩化メチレンで希釈した。上記有機層を分離し、及び上記水層を塩化メチレンで3回抽出した。上記有機物を混合し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、シリカゲルCombi−Flash system(勾配、EtOAc中の0〜40%MeOH、12グラムカラム)により精製し、及びTFA塩に変換し、所望の生成物(115.4mg、74%)を得た。C2537344について計算されたMS:(M+H)515.3;発見515.4。
実施例30
(4R)−N−[(1R,3S)−3−(エトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
Figure 0004116671
表題の化合物を実施例29について示される手順と類似の手順を用いて調製した。C2436354について計算されたMS:(M+H)516.3;発見516.4。
実施例31
(4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−(メトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
Figure 0004116671
表題の化合物を実施例29について示される手順と類似の手順を用いて調製した。C2435344について計算されたMS:(M+H)501.3;発見501.3。
実施例32
(4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−(メトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)の調製
Figure 0004116671
表題の化合物を実施例29について示される手順と類似の手順を用いて調製した。C2334354について計算されたMS:(M+H)502.3;発見502.3。
実施例33
(4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
Figure 0004116671
段階A
Figure 0004116671
(3R)−3−ヨードテトラヒドロフラン
塩化メチレン(50mL)中の(S)−(+)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(0.50g、5.7mmol)の溶液にトリフェニルフォスフィン(3.0g、11mmol)、1H−イミダゾール(0.75g、11mmol)、及びヨー素(2.9g、11mmol)を連続して添加した。N2下で一晩還流した後、上記反応を0.2M Na223(60mL)で停止させた。上記有機層を分離し、及び上記水層を塩化メチレンで3回抽出した。混合した有機物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させ、湿った黄色固体を得た。上記固体にペンタン(100mL)を添加し、及び2時間攪拌した。上記固体をろ過し、及び上記ろ過物を濃縮させ、所望の生成物(970mg、79.4%)を黄色油として得た。
Figure 0004116671
段階B
Figure 0004116671
メチル(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩
−78℃のN2下のテトラヒドロフラン(34.8mL、34.8mmol)中のリチウムヘキサメチルヂシルアジドの1.00M溶液にテトラヒドロフラン(20mL)中のメチル(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(4.0g、16mmol)の溶液を添加した。生ずる茶色溶液を−78℃で30分間攪拌し、その後THF(3mL)中の(3R)−3−ヨードテトラヒドロフラン(3.75g、17.4mmol)の溶液を添加した。上記混合物を−78℃で10分間攪拌し、その後−25℃の冷凍庫内で一晩維持した。上記反応を飽和塩化アンモニウムで停止させ、エーテルで3回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮させ、及びフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物(1.6g、31%)を得た。C1625NO5について計算されたMS:(M+H)312.2;発見312.2。
段階C
Figure 0004116671
(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]シクロペント−2−エン−1−カルボン酸
テトラヒドロフラン(27.8mL)、メタノール(27.8mL)及び水(6.0mL)中のメチル(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]シクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩(1.60g、5.14mmol)の溶液に水酸化リチウム一水和物(0.346g、8.25mmol)を添加した。上記桃色混合物を還流まで18時間加熱した。上記有機溶媒をin vacuoで除去し、及び上記水層をエーテルで1回抽出し、及びその後pHが3〜4に達するまで6M HClでゆっくりと酸性化した。生ずる懸濁物をCH2Cl2で3回抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、生成物を2のシス/トランス異性体の混合物(1.59g)として薄黄色固体として得た。C1524NO5について計算されたMS:(M+H)298.2;発見198.2(M+H−Boc)。
段階D
Figure 0004116671
(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]シクロペンタンカルボン酸
(1R,4S)−4−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]シクロペント−2−エン−1−カルボン酸(0.79g、2.6mol)をエタノール(20.0mL)中に溶解し、N2で脱気−パージし、続いて二酸化プラチナ(0.150g、0.528mol)を添加した。上記反応混合物をParr装置上に置き、及び55psiの水素下で18時間水素化した。上記混合物をセライトパッドをとおしてろ過し、MeOHで洗浄し、濃縮させ、所望の生成物(730mg、91.8%)を得た。C1526NO5について計算されたMS(M+H)300.2;発見200.2(M+H−Boc)。
段階E
Figure 0004116671
第三−ブチル[(1R,3S)−3−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩
(1S,3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]シクロペンタンカルボン酸(350.0mg、1.169mmol)、1−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン二塩酸塩(391.1mg、1.286mmol)、トリエチルアミン(0.652mL、4.68mmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(665.1mg、1.754mol)(HBTU)を乾燥DMF(8.0mL)中で混合した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物をCH2Cl2で希釈し、及び飽和Na2CO3で洗浄した。上記水層をCH2Cl2で4回抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させ、及びフラッシュクロマトグラフィー(Combi−flash system、ヘキサン中の0〜50%EtOAc、勾配溶離、40グラムカラム)により精製し、所望の生成物(270mg、45%)を得た。C2536344について計算されたMS(M+H)513.3;発見513.3。
段階F
Figure 0004116671
(1R,3S)−3−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンタンアミン二塩酸塩
第三−ブチル[(1R,3S)−3−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]カルバミン酸塩(260mg、0.51mmol)をエーテル(8mL)中の塩化水素の2M溶液中に溶解した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物を真空下で濃縮させ、所望の生成物(290mg)を薄黄色固体として得た。C2027342について計算されたMS:(M+H)413.2;発見413.0。
段階G
Figure 0004116671
(4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
乾燥塩化メチレン(4.1mL)中の(1R,3S)−3−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンタンアミン二塩酸塩(73.8mg、0.152mmol)、3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(59.4mg、0.456mmol)及びトリエチルアミン(0.0848mL、0.608mmol)の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(96.7mg、0.456mmol)を添加した。室温でN2下で攪拌後、上記反応を水性NaHCO3で停止させ、及びCH2Cl2で希釈した。上記有機層を分離し、及び上記水層をCH2Cl2で3回抽出した。上記有機物を混合し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮させ、及びシリカゲルクロマトグラフィー(Combi−Flash system、EtOAc中の0〜40%MeOH、勾配、12グラムカラム)により精製し、所望の生成物(20mg、41%)を得た。C2637344について計算されたMS:(M+H)527.3;発見527.3。
実施例34
(4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの調製
Figure 0004116671
表題の化合物を実施例33について示される手順と類似の手順を用いて調製した。C2536354について計算されたMS:(M+H)528.3;発見528.3。
実施例A
CCR2 in vitro分析
本発明に係る新規化合物のケモカイン受容体(例えば、CCR2)機能に拮抗する能力は好適なスクリーン(例えば、ハイスループット分析)を用いて決定されうる。例えば、剤は細胞外酸性化分析、カルシウム流動分析、リガンド結合分析又は走化性分析において試験されうる(例えば、Hesselgesser et al., J Biol. Chem. 273(25):15687−15692(1998);WO 00/05265及びWO 98/02151を参照のこと)。
好適な分析において、哺乳類CCR2タンパク質の少なくとも1の特性、活性又は機能特性を有する、単離され又は組換えに由来しうるCCR2タンパク質が使用される。特異的特性は(例えば、リガンド又は阻害剤への)結合特性、伝達活性(例えば、哺乳類Gタンパク質の活性化、細胞質ゾルの遊離カルシウムの濃度[Ca++]iにおける即時の及び一過性の増大の誘導、細胞応答機能(例えば、白血球による走化性又は炎症性仲介物質放出の刺激)等)でありうる。
例の結合分析において、CCR2タンパク質又はその変形を含む組成物は結合に好適な条件下で維持される。CCR2受容体は試験されるべき化合物と接触され、及び結合が決定され又は計測される。
例の細胞に基づいた分析において、CCR2受容体をコードする核酸配列を有するベクター又は発現カセットを安定的に又は一時的にトランスフェクトされた細胞が使用される。上記細胞は上記受容体の発現に適切な条件下で維持され、及び結合が起こるのに適切な条件下で剤と接触される。結合は標準の技術を用いて検出されうる。例えば、結合の程度は好適なコントロールに比較して決定されうる。また、上記受容体を含む、膜画分の如き細胞画分は細胞全体の代わりに使用されうる。
分析における結合又は複合体形成の検出は直接的に又は間接的に検出されうる。例えば、上記剤は好適なラベル(例えば、蛍光ラベル、ラベル、同位体ラベル、酵素ラベル等)で標識化されうる、及び結合は上記ラベルの検出により決定されうる。特異的及び/又は競合的結合は標識化していない剤又はリガンドを競合剤として用いる、競合又は置換研究により評価されうる。
本発明に係る化合物のCCR2アンタゴニスト活性はリガンドとして125I−標識化MCP−1及び濃度勾配遠心分離を介して正常ヒト全血から調製されたPeripheral Blood Mononuclear Cells(末梢血単核細胞)(PBMCs)を用いる受容体結合分析における特異的結合の50%阻害に必要とされる阻害剤濃度(IC50値)として報告されうる。特異的結合は好ましくは総結合(例えば、フィルター上の総cpm)引く非特異的結合として定義される。非特異的結合は過剰の標識化していない競合剤(例えば、MCP−1)の存在下で検出されるcpmの量として定義される。
実施例B
結合分析
ヒトPBMCsを結合分析において本発明に係る化合物を試験するために使用した。例えば、200,000〜500,000細胞を標識化していない競合剤(10nM MCP−1)又はさまざまな濃度の試験されるべき化合物を伴って又は伴わずに、0.1〜0.2nM 125I−標識化MCP−1と共にインキュベートした。125I−標識化MCP−1を好適な方法により調製し又は商業的な売主(Perkin Elmer, Boston MA)から購入した。結合反応を1M HEPES pH7.2、及び0.1% BSA(ウシ血清アルブミン)から成る50〜250μLの結合緩衝液中で室温で30分間行った。結合反応を0.3%ポリエチレンイミン又はリン酸緩衝塩水(PBS)中に事前浸漬したグラスファイバーフィルター(Perkin Elmer)をとおした速いろ過により上記膜を回収することにより停止させた。上記フィルターを0.5M NaCl又はPBSを含む約600μLの結合緩衝液ですすぎ、その後乾燥させ、及び結合した放射活性の量をGamma Counter(Perkin Elmer)上でカウントすることにより決定した。
この結合分析プロトコルにしたがって、本発明に係る化合物は約3000nM未満のIC50値を有する。
実施例C
走化性分析
本発明に係る化合物のCCR2機能に拮抗する能力を改変したBoyden Chamber(Neuro Probe)におけるヒト末梢血単核細胞を用いる白血球走化性分析において決定した。血清なしDMEM培地(In Vitrogen)中の500,000細胞を阻害剤を伴って又は伴わずにインキュベートし、及び37℃まで温めた。上記走化性チャンバー(Neuro Probe)をまた事前に温めた。400μLの温めた10nM MCP−1を、添加されたDMEMを有するネガティブコントロールを除いて、全てのウェル中の底チャンバーに添加した。8ミクロン膜フィルター(Neuro Probe)を上部に置き、及び上記チャンバーの蓋を閉めた。細胞をその後上記フィルター膜の下のチャンバーウェルにつながるチャンバーの蓋中の穴に添加した。チャンバー全体を37℃、5%CO2で30分間インキュベートした。上記細胞をその後吸引し、上記チャンバーの蓋を開け、及び上記フィルターを穏やかに除去した。上記フィルターの上部をPBSで3回洗浄し、及び底を触らないままにした。上記フィルターを風乾し、及びWright Geimsa stain(Sigma)で染色した。フィルターを顕微鏡によりカウントした。ネガティブコントロールウェルはバックグラウンドとしてはたらき、及び全ての値から引かれた。アンタゴニストの強さを、アンタゴニストを含むウェル中の底チャンバーに移動した細胞の数を、MCP−1コントロールウェル中の底チャンバーに移動した細胞の数に比較することにより決定した。
この走化性分析にしたがって、本発明に係る化合物は約3000nM未満のIC50値を有する。
実施例D
CCR5発現
leukophoresis(Biological Specialty, Colmar, PA)を正常な薬物を投与していないドナーから得、及び末梢血単核細胞(PBMCs)を濃度勾配遠心分離を介して単離した。単球を遠心分離溶離を介してさらに単離した。洗浄後、上記単球を10%FBS(Hyclone, Logan, UT)及び10〜20ng/mLの組換えヒトIL−10(R&D systems, Minneapolis, MN)で補充したRPMI(Invitrogen, Carlsbad, CA)で106細胞/mlで再懸濁し、及び同じ培地で37℃で5%CO2で24〜48時間インキュベートした。IL−10処理単球上でのCCR5発現をその後PE結合抗ヒトCCR5抗体(PharMingen, San Diego, CA)で上記細胞を染色し、続いてFACSCalibur(BD Biosciences, Bedford, MA)を用いたFACS分析により実証した。
実施例E
CCR5結合分析
96ウェルMultiScreen(商標)フィルタープレート(Millipore Systems, Billerica, MA)中で、20mM HEPES(Invitrogen, Carlsbad, CA)及び0.3% BSA(Sigma, St Louis, MO)を伴う150μL RPMI(Invitrogen, Carlsbad, CA)中の3×105 IL−10処理単球を、0.2nM 125I−MIP−1β(Perkin Elmer, Boston, MA)及び連続濃度の本発明に係る化合物と共に、室温で1時間インキュベートした。非特異的結合を0.3μM MIP−1β(R&D Systems, Minneapolis, MN)と共に細胞をインキュベートすることにより決定した。結合反応を上記細胞を真空マニホルド上のプレート中のフィルター(Millipore Systems, Billerica, MA)上に回収することにより終了させた。上記フィルターをその後真空マニホルド上で20mM HEPES(Invitrogen, Carlsbad, CA)、0.3% BSA(Sigma, St Louis, MO)及び0.4M NaClで補充したRPMI(Invitrogen, Carlsbad, CA)で5回洗浄し、風乾し、及び上記プレートからはがした。フィルタープレート中の同じウェルに対応するフィルター皿をMillipore Punch System(Millipore Systems, Billerica, MA)を用いて打ち出した。それぞれのフィルター皿上に結合した放射活性の量をガンマカウンター上でカウントすることにより決定した。特異的結合を総結合引く非特異的結合として定義した。結合データをPrism(GraphPad Software, San Diego, CA)で評価した。本発明に係る化合物はこの分析にしたがって約1μM以下の結合アフィニティを有することがわかった。
実施例F
HIV−1エントリー分析
複製欠陥HIV−1レポーターヴィリオン(virions)を、例えば、Connor et al, Virology, 206(1995), 935−944により示されるいくつかのHIV−1エンベロープ遺伝子の1をコードするプラスミドを伴う、(エンベロープ遺伝子の変異及びルシフェラーゼレポータープラスミドの導入により改変された)HIV−1のNL4−3株をコードするプラスミドの共トランスフェクションにより作出する。リン酸カルシウム沈殿による上記2のプラスミドのトランスフェクション後、ウイルス上清を3日目に回収し、及び機能的ウイルスタイターを決定する。これらのストックをその後、試験化合物を伴って又は伴わずに事前にインキュベートされたCD4及びケモカイン受容体CCR5を安定的に発現するU87細胞に感染させるために使用する。感染を37℃で2時間行い、上記細胞を洗浄し、及び培地を化合物を含む新しい培地に置き換える。上記細胞を3日間インキュベートし、溶解し、及びルシフェラーゼ活性を決定する。結果をコントロール培養物中のルシフェラーゼ活性の50%を阻害するために必要とされる化合物の濃度として報告する。
実施例G
MT−4細胞におけるHIV−1複製分析
HIV−1 NL4.3(又はIIIB)複製の阻害分析は以前に示されるように行われうる(Bridger, et al., J. Med. Chem. 42:3971−3981(1999);De Clercq, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 89:5286−5290(1992);De Clercq, et al., Antimicrob. Agents Chemother. 38:668−674(1994);Bridger, et al. J. Med. Chem. 38:366−378(1995))。要約すると、抗−HIV活性及び細胞毒性計測は並行して行われ、及びさまざまな濃度の試験化合物の存在下でHIVに感染するMT−4細胞の生存力に基づく。MT−4細胞を5日間増殖させた後、生存可能な細胞の数を96ウェルマイクロトレイ中でテトラゾリウムに基づいたカロリメトリー3−(4,5−ヂメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ヂフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)手順により定量する。結果はウイルスの細胞障害性に対してウイルス感染細胞の50%を保護するために必要とされる濃度を表すEC50値を作出するために定量されうる。
本明細書中に示されるものに加えて、本発明のさまざまな改変は上記記述から当業者に明らかであろう。上記改変はまた付属の請求項の範囲内に入ると意図される。本出願中で引用される特許、特許出願、及び公開公報を含むそれぞれの引用文献をそれを全体として本明細書中に援用する。

Claims (28)

  1. 式I:
    Figure 0004116671
    {式中、
    点線は任意の結合を示す;
    Wは:
    Figure 0004116671
    である;
    VはN、NO又はCR5である;
    XはN、NO又はCR2である;
    YはN、NO又はCR3である;
    ZはN、NO又はCR4である;ここで、V、X、Y及びZのうちの1以下がNOである;
    A、RA1、RB及びRB1はそれぞれ独立にH又はOHである;
    1はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、−(C0-6アルキル)−O−(C1-6アルキル)、−(C0-6アルキル)−S−(C1-6アルキル)、−(C0-6アルキル)−(C3-7シクロアルキル)−(C0-6アルキル)、OH、OR10、SR10、COR11、CO210、CONR1012、カルボシクリル、ヘテロシクリル、CN、NR1012、NR10SO210、NR10COR10、NR10CO210、NR10CONR12、CR1011CO210又はCR1011OCOR10である;
    2、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ独立にH、OH、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6チオアルコキシ、NR1012、NR10CO211;NR10CONR1012、NR10SO2NR1012、NR10−SO2−R11、ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、CN、NO2、COR11、CONR1012、CO210、NO2、SR10、SOR10、SO210;又はSO2−NR1012である;
    7はHである;
    8はC1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ又はOHである;
    8 はHである;
    9及びR9 ともにである;
    10はH、C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルはハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、CO2H、及びCO2−(C1-6アルキル)から選ばれる1〜3で場合により置換される;
    11はH、OH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、C3-6シクロアルキル又はC3-6シクロアルキルオキシであり、ここで、前記C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、C3-6シクロアルキル又はC3-6シクロアルキルオキシはハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、CO2H、CO2−(C1-6アルキル)及びCF3から選ばれる1〜3の置換基で場合により置換される;
    12はH、C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルはハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、CO2H、及びCO2−(C1-6アルキル)から選ばれる1〜3で場合により置換される;及び
    pは0又は1である。}で表される化合物又は医薬として許容されるその塩。
  2. Wは
    Figure 0004116671
    である、請求項1に記載の化合物。
  3. Wは
    Figure 0004116671
    である、請求項1に記載の化合物。
  4. VはCR5である、請求項1に記載の化合物。
  5. XはCR2である、請求項1に記載の化合物。
  6. YはCR3である、請求項1に記載の化合物。
  7. ZはCR4である、請求項1に記載の化合物。
  8. XはCR2であり;YはCR3であり;及びZはCR4である、請求項1に記載の化合物。
  9. VはCR5であり、XはCR2であり;YはCR3であり;及びZはCR4である、請求項1に記載の化合物。
  10. A、RA1、RB及びRB1はそれぞれ独立にH、OH、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ又はC1-6ハロアルコキシである、請求項1に記載の化合物。
  11. 1はC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、−(C0-6アルキル)−O−(C1-6アルキル)又はヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
  12. 1はC1-6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
  13. 1はプロプ−2−イルである、請求項1に記載の化合物。
  14. 5及びR6のうちの1はH以外である、請求項1に記載の化合物。
  15. 5及びR6のうちの1はC1-4ハロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
  16. 6はC1-4ハロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
  17. 6はCF3である、請求項1に記載の化合物。
  18. 7はHである、請求項1に記載の化合物。
  19. 8はC1-3アルコキシ又はC1-3ハロアルコキシである、請求項1に記載の化合物。
  20. 8はC1-3アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
  21. 8はメトキシである、請求項1に記載の化合物。
  22. 8はエトキシである、請求項1に記載の化合物。
  23. 式Ia:
    Figure 0004116671
    を有する、請求項1に記載の化合物。
  24. 式Ib、Ic又はId:
    Figure 0004116671
    を有する、請求項1に記載の化合物。
  25. 式Ie又はIf:
    Figure 0004116671
    を有する、請求項1に記載の化合物。
  26. 式Ig:
    Figure 0004116671
    を有する、請求項1に記載の化合物。
  27. 式Ih又はIi:
    Figure 0004116671
    を有する、請求項1に記載の化合物。
  28. N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    3−エトキシ−N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    N−{(1R,3S)−3−イソプロピル−3−[(4−フェニル−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル)カルボニル]シクロペンチル}−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    1−({(1S,3R)−1−イソプロピル−3−[(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}カルボニル)−4−フェニルピペリヂン−4−オール;
    1−({(1S,3R)−1−イソプロピル−3−[(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}カルボニル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−4−オール;
    1−[((1S,3R)−1−イソプロピル−3−{[3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミノ}シクロペンチル)カルボニル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−4−オール;
    1−[((1S,3R)−1−イソプロピル−3−{[3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミノ}シクロペンチル)カルボニル]−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−4−オール;
    N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    3−エトキシ−N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−2,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[5−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−3,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−4−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    (4R)−N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    2−[(1R,3S)−3−[(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]−1−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]プロパン−2−オール;
    2−[(1R,3S)−3−[(4R)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミノ−1−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]プロパン−2−オール;
    2−[(1S,3S)−3−[(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]−1−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]プロパン−2−オール;
    N−[(1S,3S)−3−エチル−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    (4R)−N−[(1R,3S)−3−エチル−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    N−[(1S,3S)−3−エチル−3−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    (4R)−N−[(1R,3S)−3−メチル−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    (4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−(2−メトキシエチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    3−メトキシ−N−[(1S,3S)−3−(2−メトキシエチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    (4R)−N−[(1R,3S)−3−(エトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    (4R)−N−[(1R,3S)−3−(エトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    (4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−(メトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    (4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−(メトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)−ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    (4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)−ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;及び
    (4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
    又はそれらの医薬として許容される塩から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
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