EA012649B1 - 3-аминоциклопентанкарбоксамиды в качестве модуляторов хемокиновых рецепторов - Google Patents

3-аминоциклопентанкарбоксамиды в качестве модуляторов хемокиновых рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA012649B1
EA012649B1 EA200602243A EA200602243A EA012649B1 EA 012649 B1 EA012649 B1 EA 012649B1 EA 200602243 A EA200602243 A EA 200602243A EA 200602243 A EA200602243 A EA 200602243A EA 012649 B1 EA012649 B1 EA 012649B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
trifluoromethyl
cyclopentyl
pyran
methoxytetrahydro
amine
Prior art date
Application number
EA200602243A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200602243A1 (ru
Inventor
Чу-Бяо Сюэ
Чаншэн Чжэн
Хао Фэн
Майкл Ксиа
Джозеф Гленн
Ганьфэн Цао
Брайан В. Меткаф
Original Assignee
Инсайт Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инсайт Корпорейшн filed Critical Инсайт Корпорейшн
Publication of EA200602243A1 publication Critical patent/EA200602243A1/ru
Publication of EA012649B1 publication Critical patent/EA012649B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые являются модуляторами хемокиновых рецепторов. Соединения по настоящему изобретению и их композиции полезны при лечении заболеваний, связанных с экспрессией и/или активностью хемокинового рецептора.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют активность хемокиновых рецепторов, таких как ССР2 и ССР5. В некоторых вариантах осуществления соединения настоящего изобретения модулируют как ССР2, так и ССР5. Соединения могут быть полезны, например, для лечения заболеваний, ассоциированных с экспрессией или активностью хемокинового рецептора.
Миграция и транспорт лейкоцитов из кровеносных сосудов в пораженные заболеванием ткани вовлекаются в инициацию нормальных воспалительных реакций организма, направленных на борьбу с заболеванием. Процесс, известный также как рекрутинг лейкоцитов, связан с возникновением и прогрессированием угрожающего жизни воспаления, а также истощающих организм аутоиммунных заболеваний. Развивающаяся при таких заболеваниях патология связана с атакой иммунной системы организма, направленной на нормальные ткани. Соответственно, предотвращение и блокирование рекрутинга лейкоцитов в ткани-мишени при воспалительном аутоиммунном заболевании и раке будут очень эффективными подходами в терапевтической интервенции.
Различные классы лейкоцитарных клеток, которые вовлекаются в клеточные иммунные реакции, включают моноциты, лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы и базофилы. В большинстве случаев лимфоциты представляют собой класс лимфоцитов, которые инициируют, координируют и поддерживают хронические воспалительные реакции, и в этой связи желательно препятствовать поступлению данных клеток в сайты воспаления. Лимфоциты притягивают моноциты к тканевым сайтам, которые вместе с лимфоцитами отвечают за большую часть фактических повреждений тканей, имеющих место при воспалении. Известно, что инфильтрация лимфоцитов и/или моноцитов приводит к развитию широкого круга хронических аутоиммунных заболеваний, а также реакции отторжения трансплантированных органов. Такие заболевания включают, но без ограничения, ревматоидный артрит, хронический контактный дерматит, воспалительное заболевание кишечника, волчанку, системную красную волчанку, рассеянный склероз, атеросклероз, псориаз, саркоидоз, идиопатический легочный фиброз, дерматомиозит, пемфигоид кожи и родственные заболевания (например, вызванные РетрЫдщ νιιίβαπδ. Р. Гойасюш, Р. ету1йета10818), гломерулонефриты, васкулиты, гепатит, диабет, реакцию отторжения аллотрансплантата и реакцию «трансплантат против организма хозяина».
Процесс, в ходе которого лейкоциты покидают кровоток, накапливаются в сайтах воспаления и приводят к началу заболевания, как считается включает по меньшей мере три стадии, которые были описаны как (1) свертывание, (2) активация/плотная адгезия и (3) миграция через эндотелий [8ртшдет, Т.А., Уинге 346; 425-433 (1990); Ьамтепсе апб 8рттдег, Се11 65: 859-873 (1991); Ви1сйет, Е.С., Се11 67: 10331036 (1991)]. Вторая стадия опосредована на молекулярном уровне действием хемоатрактирующих рецепторов.
Хемоатрактирующие рецепторы на поверхности лейкоцитов далее связывают хемоатрактирующие хемокины, которые секретируются клетками в сайте повреждения или инфекции. Связывание рецептора активирует лейкоциты, повышает адгезивность молекул адгезии, которые вовлекаются в миграцию через эндотелий и ускоряют направленную миграцию клеток к источнику хемоатрактирующего хемокина.
Хемотаксические хемокины (лейкоцитарные хемоатрактирующие/активирующие факторы), также известные как хемокины, иначе называемые интерцинами и 818 хемокинами, представляют собой группу воспалительных/иммуномодулирующих полипептидных факторов с молекулярной массой 6-15 кДа, которые высвобождаются большим числом клеток, таких как макрофаги, моноциты, эозинофилы, нейтрофилы, фибробласты, клетки эндотелия сосудов, гладкомышечные клетки и тучные клетки, в сайтах воспаления (см. обзоры: Еи81ет, Ыете Епд. 1. Меб., 338, 436-445 (1998) апб ВоШп8, В1ооб, 90, 909-928 (1997)). Кроме того, хемокины были описаны Орреийе1т, 1.1. е1 а1., в Аппи. Реу. 1ттипо1., 9:617-648 (1991); 8сйа11 апб Васоп, в Сшт. Орш. 1ттипо1., 6: 865-873 (1994); Ваддюйш, М., е1 а1., в Α6ν. 1ттипо1., 55: 97179 (1994). Хемокины обладают способностью стимулировать направленную миграцию клеток в ходе процесса, известного как хемотаксис. Каждый хемокин содержит четыре цистеиновых остатка (С) и две внутренних дисульфидных связи. Хемокины могут быть сгруппированы в два подсемейства, в зависимости от того, соседствуют ли непосредственно оба цистеиновых остатка на аминоконце (СС семейство) или они разделяются одной аминокислотой (СХС семейство). Указанные различия коррелируют с организацией двух подсемейств в два отдельных генных кластера. В пределах каждого генного кластера хемокины в типичном случае демонстрируют сходство по последовательности на уровне от 25 до 60%. Хемокины класса СХС, такие как интерлейкин-8 (1Ь-8), нейтрофил-активирующий протеин-2 (ΝΑΡ-2) и белок с активностью, стимулирующей рост меланомы (МС8А), обладают хемотаксическим действием прежде всего в отношении нейтрофилов и Т лейкоцитов, тогда как СС хемокины, такие как ΚΑΝΊΈ8, ΜΙΡ-1α, ΜΙΡ-1β, моноцитарные хемотаксические белки (МСР-1, МСР-2, МСР-3, МСР-4 и МСР-5) и эотаксины (-1 и -2), оказывают хемотаксический эффект, в числе клеток других типов, на макрофаги, Т лейкоциты, эозинофилы, дендритные клетки и базофилы. Существуют также хемокины: лимфотактин-1, лимфотактин-2 (оба относятся к С хемокинам) и фракталкин (СХХХС хемокин), которые не попадают ни в одно из основных хемокиновых подсемейств.
МСР-1 (также известные как МСАЕ (аббревиатура, применяемая для обозначения макрофагального хемотаксического и активирующего фактора) или 1Е) представляет собой СС хемокин, продуцируемый моноцитами/макрофагами, гладкомышечными клетками, фибробластами и клетками эндотелия сосудов,
- 1 012649 и вызывает миграцию клеток и клеточную адгезию моноцитов (см., например, Уа1сп1с. Л.1., е! а1., ΒίοеЬеш151гу, 1988, 27. 4162; Ма!кикЫта, К.. е! а1.. 1. Ехр. Меб., 1989, 169, 1485; УокЫтига, Т., е! а1., 1. 1ттипо1., 1989, 142, 1956; КоШпк, Β.Ι., е! а1., Ргос. №!1, Асаб. 8с1. И8А, 1988, 85, 3738; КоШпк, В., е! а1., В1ооб, 1991, 78, 1112; Лапд, Υ., е! а1., 1. 1ттипо1., 1992, 148, 2423; Уабб1, К., е! а1., 1. 1ттипо1., 1994, 153, 4721), Т лимфоцитов памяти (см., например, Сагг, Μ.ν., е! а1., Ргос. Ыа!1. Асаб. 8с1. И8А, 1994, 91, 3652), Т лимфоцитов (см., например, Ьое!ксйег, Р., е! а1., ЕА8ЕВ 1., 1994, 8, 1055) и естественных клетоккиллеров (см., например, Ьое!ксйег, Р., е! а1., 1. 1ттипо1., 1996, 156, 322; А11ауепа, Р., е! а1., Еиг. 1. 1ттипо1., 1994, 24, 3233), а также вовлекается в высвобождение гистамина, опосредованное базофилами (см., например, А1ат, К., е! а1., 1. С1ш. 1пуек!., 1992, 89, 723; ВЬсНоК, 8.,С., е! а1., 1. Ехр. Меб., 1992, 175, 1271; Кипа, Р., е! а1., 1. Ехр. Меб., 1992, 175, 489). Кроме того, имеются сообщения о высоком уровне экспрессии МСР-1 при таких заболеваниях, где накопление моноцитов/макрофагов и/или Т клеток рассматривается в качестве важного компонента для инициации или прогрессирования таких заболеваний, как атеросклероз (см., например, Науек, 1.М., е! а1., Аг1епокс1ег. ТНготЬ. Уазе. Вю1., 1998, 18, 397; Такеуа, М., е! а1., Нит. РаШо1., 1993, 24, 534; Υ1а-Не^йиа1а, 8., е! а1., Ргос. Ыа!1. Асаб. 8οΐ. И8А, 1991, 88, 5252; Ые1кеп, Ν.Ά., 1. С11п. 1пуек!., 1991, 88, 1121), ревматоидный артрит (см., например, Кос1, А.Е., е! а1., 1. С1т. 1пуек!., 1992, 90, 772; АкайокЫ Т., е! а1., АгШгШк КНеит., 1993, 36, 762; КоЬшкоп Е., е! а1., С1ш. Ехр. 1ттипо1., 101, 398), нефрит (см., например, №пк, М., е! а1., ЬаЬ. 1пуек!., 1995, 73, 804; ^аба, Т., е! а1., К1бпеу 1п!, . 1996, 49, 761; Секиа1бо, Ь., е! а1., К1бпеу 1п!., 1997, 51, 155), нефропатия (см., например, 8айой А., е! а1., 1. С11п. ЬаЬ. Апа1., 1998, 12, 1; Υοкοуата, Н., е! а1., 1. Ьеикос. Вю1., 1998, 63, 493), фиброз легкого, саркоидоз легкого (см., например, 8идуата, Υ., е! а1., 1п!ета1 Мебюше, 1997, 36, 856), астма (см., например, Каппа, М., е! а1., 1. 1пуек!. А11егдо1. С1ш. 1ттипо1., 1997, 7, 254; 8!ер1епе, Т.Н., Ат. 1. Кекрп. Сп!. Саге Меб., 1997, 156, 1377; 8оика, А.К., е! а1., Ат. 1. Кекрп. Се11. Мо1. Вю1., 1994, 10, 142), рассеянный склероз (см., например, МсМапик, С., е! а1., 1. №иго1ттипо1., 1998, 86, 20), псориаз (см., например С11Н1хег, К., е! а1., 1. 1пуек!, Оегта!о1., 1993, 101, 127), воспалительная болезнь кишечника (см., например, Сптт, М.С., е! а1., 1. Ьеикос. Вю1., 1996, 59, 804; Кетескег, Н.С., е! а1., Сак1гоеп!его1оду, 1995, 106, 40), миокардит (см., например, 81епо, Υ., е! а1., Сйетокте, 1995, 7, 301), эндометриоз (см., например, 1о11соеиг, С, е! а1. , Ат. 1. Ра11юЬ 1998, 152, 125), внутрибрюшинная адгезия (см., например, 2еупе1од1и, Н., е! а1., Нитап Кергобис!юп, 1998, 13, 1194), застойная сердечная недостаточность (см., например, Аигик!, Р., е! а1., С1гси1а!юп, 1998, 97, 1136), хроническая болезнь печени (см., например, Магга, Е., е! а1., Ат. 1. РаШо1., 1998, 152, 423), вирусный менингит (см., например, ЬаНПх, Е., е! а1, Еиг. 1. 1ттипо1., 1997, 27, 2484), болезнь Кавасаки (см., например, ^опд, М., е! а1., 1. К1еита!о1., 1997, 24, 1179) и сепсис (см., например, 8а1ко^кк1, С.А., е! а1., 1пГсс1. 1ттип., 1998, 66, 3569). Кроме того, сообщается, что антитела против МСР-1 демонстрируют ингибирующий эффект или терапевтический эффект на моделях животных с ревматоидным артритом (см, например, 8сЫтшег, К.С., е! а1., 1. 1ттипо1., 1998, 160, 1466; 8с1пег, Ό.Ι., 1. Ьеикос. Вю1. 1998, 63, 359; Ода!а, Н., е! а1., 1. Ра!1о1., 1997, 182, 106), с рассеянным склерозом (см., например, Кагрик, ν.Ι, е! а1., 1. Ьеикос. Вю1. 1997, 62, 681), с нефритом (см., например, Ь1оуб, СМ., е! а1., 1. Ехр. Меб., 1997,
185, 1371; ^аба, Т., е! а1., ЕА8ЕВ 1., 1996, 10, 1418), с астмой (см., например, СопхаШ Ь-А., е! а1., 1. Ехр. Меб. 1998, 188, 157; Ьикаск, Ν.ν., 1. 1ттипо1., 1997, 158, 4398), с атеросклерозом (см., например, Сихтап, Ь.А., е! а1., СисШабоп, 1993, 88 (кирр1.), 1-371), с реакцией гиперчувствительности задержанного типа (см., например, Капб, М.Ь., е! а1., Ат. 1. Ра!1о1, 1996, 148, 855), с легочной гипертензией (см., например, К1тига, Н., е! а1., ЬаЬ. 1пуек!., 1998, 78, 571) и с внутрибрюшинной адгезией (см., например, 2еупе1од1и, Н., е! а1., Ау. 1. ОЬк!е!. Супесо1., 1998, 179, 438). Сообщается также, что пептидный антагонист МСР-1, МСР-1 (9-76) подавляет развитие артрита на модели мышей (см. Сопд, Ь-Н., 1. Ехр. 4еб., 1997,
186, 131), а также в исследованиях с использованием МСР-1-дефицитных мышей было показано, что МСР-1 необходим для рекрутинга моноцитов ίπ у1уо (см., например, Ьи, В., е! а1., 1. Ехр. Меб., 1998, 187, 601; Си, Ь., е! а1., Мо11. Се11, 1998, 2, 275).
Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) входит в число наиболее частых причин смерти в западном обществе. Она определяется прогрессирующим снижением функций легких, которое лишь частично восстанавливается бронходилататорами. ХОЗЛ характеризуется хроническим воспалением дыхательных путей или альвеол, которое отличается от патологии, развивающейся при астме, и включает повышение числа нейтрофилов, макрофагов, СЭ8+ клеток и/или тучных клеток в стенках дыхательных путей, в альвеолярных отсеках и в гладкомышечных клетках сосудов. Считается, что цитокины, ассоциированные с ХОЗЛ, включают фактор некроза опухоли (Т№)-альфа, интерферон (ШК)-гамма, интерлейкин (1Ь-1)-бета, 1Ь-6, 1Ь-8 и МСР-1. Известно, что ССК2 является рецептором для МСР-1, и последние данные указывают на роль МСР-1 и ССК2 в ремоделировании дыхательных путей и при воспалении, осуществляемую непосредственно или через макрофаги. Таким образом, антагонисты ССК2 представляют собой перспективный подход в терапии ХОЗЛ (Эе Воег, V. I., С1ек!, 2002, 121, 2098-2188).
Литературный данные указывают на то, что хемокины, такие как МСР-1 и М1Р-1а, привлекают моноциты и лимфоциты к сайту заболевания и опосредуют их активацию и, таким образом, как считается, тесно вовлекаются в инициацию, прогрессирование и поддержание заболеваний, в которых в существенной мере задействованы моноциты и лимфоциты, таких как атеросклероз, рестеноз, ревматоидный артрит, псориаз, астма, язвенный колит, нефрит (нефропатия), рассеянный склероз, фиброз легкого, миокар
- 2 012649 дит, гепатит, панкреатит, саркоидоз, болезнь Крона, эндометриоз, застойная сердечная недостаточность, вирусный менингит, церебральный инфаркт, нейропатия, болезнь Кавасаки и сепсис (см., например, Котит В.Н.,. е! а1., Ат. 1. К1бпеу. Όίδ., 1998, 31, 1065; Ь1оуб, С., е! а1., Сигг. Θρίη. №рйто1. Нурейепк., 1998, 7, 281; Сопй, Р., е! а1., А11егду апй Ак!Нта Ргос., 1998, 19, 121; Капковой, К.М., е! а1., Тгепбк йеипкск, 1998, 21, 154; МасИетто!! К.Р., е! а1., 1пйатта!оту Во\те1 Икеакек, 1998, 4, 54).
Хемокины связываются со специфичными рецепторами на поверхности клеток, которые относятся к семейству связанных с С-белком протеинов с семью трансмембранными доменами (см. обзор в Ногик, Тгепбк Рйатш. 8ск, 15, 159-165 (1994)), которые называют «хемокиновыми рецепторами». При связывании своих соответствующих лигандов хемокиновые рецепторы переносят внутриклеточный сигнал через ассоциированные трехмерные С-белки, что приводит, в числе других ответов, к быстрому повышению внутриклеточной концентрации кальция, к изменениям формы клеток, к повышению экспрессии молекул клеточной адгезии, к дегрануляции и к усилению миграции клеток.
Гены, кодирующие рецепторы специфических хемокинов, были клонированы, в результате чего стало известно, что указанные рецепторы представляют собой связанные с С-белком рецепторы с семью трансмембранными доменами, присутствующие на поверхности различных популяций лейкоцитов. Соответственно, были идентифицированы по меньшей мере пять СХС хемокиновых рецепторов (СХСК1СХСК5) и восемь СС хемокиновых рецепторов (ССК1-ССК10). Например, 1Ь-8 представляет собой лиганд для СХСК1 и СХСК2, М1Р-1а представляет собой лиганд для ССК1 и ССК5, и МСР-1 представляет собой лиганд для ССК2А и ССК2В (ссылки см., например, Но1тек, М.Е., е! а1., 8с1епсе 1991, 253, 12781280; Мшрйу Р.М., е! а1., 8с1епсе, 253, 1280-1283; Иео!е, К., е! а1., Се11, 1993, 72, 415-425; Сйато, Ι.Γ., е! а1., Ргос. №111. Асаб. 8ст И8А, 1994, 91, 2752-2756; Уатадатт 8., е! а1., Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттип., 1994, 202, 1156-1162; СотЬаб1ег, С., е! а1., !йе 1оитпа1 о! Вю1од1са1 Сйешкйу, 1995, 270, 16491-16494; Ро\тег. С.А., е! а1., 1. Вю1. СНет., 1995, 270, 19495-19500; 8аткоп, М., е! а1., Вюсйеткйу, 1996, 35, 33623367; Мигрйу, Р.М., Аппиа1 Кет1е\т о! 1ттипо1оду, 1994, 12, 592-633). Сообщалось, что воспаление легких и образование грануромы подавляется у ССК1-дефицитных мышей (см. Сао, Ι.-Ь., е! а1., 1. Ехр. Меб.,
1997, 185, 1959; Сегагб, С., е! а1., 1. С1ш. ШтекЕ, 1997, 100, 2022) и рекрутинг макрофагов и образование атеросклеротических поражений снижается у ССК2-дефицитных мышей (см. Воппд, Ь., е! а1., Иа!иге,
1998, 394, 894; Киае1, М.А., е! а1. , Ргос. ИаЙ. Асаб. 8ст И8А, 1997, 94, 12053; КшШата, Т., е! а1., 1. Ехр. Меб., 1997, 186, 1757; Воппд, Ь., е! а1., 1. Сйп. 1птек!., 1997, 100, 2552).
Известно, что хемокиновые рецепторы выполняют функцию сорецепторов в механизме вхождения вирусов в клетку, ведущего к вирусной инфекции, такой как, например, ВИЧ инфекция. Процессы обратной транскрипции и процессинг белков представляют собой классические стадии жизненного цикла вирусов, на которые нацелено блокирующее действие антиретровирусных лекарственных агентов. Хотя существует много новых лекарственных средств, которые, как считается, блокируют вхождение вирусов в клетку, в настоящее время отсутствует агент, к которому бы ВИЧ-1 не был способен выработать резистентность. Необходимые для развития вируса множественные циклы репликации генерируют генетическое разнообразие, которое создает основу для резистентности. Комбинированная терапия, в ходе которой репликация максимально подавляется, остается краеугольным камнем в стратегии лечения с использованием ингибиторов вхождения вируса в клетку, аналогично варианту использования других агентов. Полагают, что подход, направленный, в качестве мишени воздействия, на многие стадии механизма вхождения и встраивания вируса в клетку, может оказывать синергический эффект (8!агг-8рйек е! а1., Сйп. ЬаЬ. Меб., 2002, 22 (3), 681).
Для вхождения ВИЧ-1 в СИ4(+) клетки требуется последовательное взаимодействие гликопротеинов вирусной оболочки с СИ4 и сорецептором, таким как хемокиновые рецепторы ССК5 и СХСК4. Соответствующий подход, направленный на блокирование данного процесса, сопряжен с использованием малых молекул антагонистов, обладающих функцией сорецептора. Молекула ТАК-779 представляет собой один такой антагонист ССК5, действие которого препятствует инфекции ВИЧ-1. ТАК-779 ингибирует репликацию ВИЧ-1 на стадии слияния с мембраной путем блокирования взаимодействия др120, гликопротеина поверхности вируса, с ССК.5. Сайт связывания ТАК-779 на ССК5 расположен вблизи внеклеточной поверхности рецептора в полости, образованной между трансмембранными спиралями 1, 2, 3 и 7 (Игадю . е! а1., Ргос. ИаЙ. Асаб. 8ст И8А, 2000, 97(10), 5639).
Считается, что хемокиновые рецепторы СХСК4 и ССК5 используются как сорецепторы штаммами ВИЧ-1, тройными к Т клеткам (Х4) и тройными к макрофагам (К5), соответственно, для вхождения в хозяйские клетки. Размножение штаммов К5 ВИЧ-1 на СИ4 лимфоцитах и макрофагах требует экспрессии ССК5 сорецептора на клеточной поверхности. Индивидуумы, не имеющие ССК5 (гомозиготный генотип ССК5 Ие11а 32), являются фенотипически нормальными и резистентны к инфекции ВИЧ-1. Вхождение вируса в клетку может быть ингибировано природными лигандами для СХСК4 (СХС хемокин 8ΌΓ-1) и ССК5 (СС хемокины КАИТЕ8, М1Р-1-альфа и М1Р-1-бета). Первый из них, будучи соединением непептидной природы, которое взаимодействуют с ССК5, но не с СХСК4, представляет собой производное четвертичного аммония, называемое ТАК-779, которые также обладает мощной, но варьирующей анти-ВИЧ активностью (Ие С1егсс.| е! а1., Апйтй. СНет. Ссйето1йет. 2001, 12, 8ирр1. 1, 19).
8СН-С (8СН 351125) представляет собой другую малую молекулу ингибитора вхождения ВИЧ-1 в
- 3 012649 клетку, функция которого реализуется через сорецептор ССВ5. 8СН-С, как оксим-пиперидиновое соединение, представляет собой специфический антагонист ССВ5, по данным многих анализов связывания с рецептором и тестов на сигнальную трансдукцию. Данное соединение специфически ингибирует ВИЧ-1 инфекцию, опосредованную ССВ5, в клетках астроглиомы И-87, но не оказывает эффекта на инфекцию СХСВ4-экспрессирующих клеток (8ΐπζ1<ί е! а1., Ргос. №111. Асаб. 8с1. И8А, 2001, 98(22), 12718, или ТгетЫау е! а1., Апбш1сгоЫа1 Адеп1§ апб Сйето1йетару, 2002, 46(5), 1336).
АЭ101, химически близкий к 8СН-С, также ингибирует вхождение вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) через человеческий ССВ5. Было показано, что АО 101 ингибирует поступление ВИЧ-1 через ССВ5 макаки резус, тогда как 8СН-С не обладает такой способностью. В число восьми остатков, которые отличаются у сорецепторов в вариантах человека и макаки, входит лишь один, метионин-198, который отвечает за нечувствительность ССВ5 макаки к ингибированию под действием 8СН-С. Положение 198 локализовано на трансмембранном участке (ТМ) спирали 5 в ССВ5 и не относится к области ранее идентифицированного сайта связывания АП101 и 8СН-С, который вовлекает остатки в ТМ спиралях 1, 2, 3 и 7. По результатам исследования аминокислотных замещений в ССР5. было высказано предположение о том, что участок ССВ5 вблизи остатка 198 может влиять на конформационное состояние данного рецептора (В1Шск е! а1., 2004, 1. Упо1., 78(8), 4134).
Идентификация соединений, которые модулируют активность хемокиновых рецепторов, вносят вклад в искомую стратегию поиска лекарственных средств, направленную на разработку фармакологических агентов для лечения заболеваний, ассоциированных с активностью хемокиновых рецепторов. Соединения по настоящему изобретению дают возможность ответить на эти и другие потребности.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
или к их фармацевтически приемлемым солям или их пролекарствам, где представители этого класса приведены в настоящем описании.
Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу модуляции активности хемокинового рецептора, включающему взаимодействие хемокинового рецептора с соединением формулы I.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, ассоциированного с экспрессией или активностью хемокинового рецептора у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения ВИЧ инфекции у пациента, включающему введение такому пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Настоящее изобретение также относится к соединению, приведенному в настоящем описании, с целью применения в терапии.
Настоящее изобретение также относится к соединению, приведенному в настоящем описании, с целью получения лекарственного средства, предназначенного для использования в терапии. Соединения
Настоящее изобретение относится, в том числе к соединению формулы I ке
или к его фармацевтически приемлемым солям или его пролекарствам, где прерывистая линия указывает на необязательную связь; означает нА-ί нфн (7р ИЛИ ^В1 .
V означает N или СВ5; X означает N или СВ2;
Υ означает N или СВ3; Ζ означает N или СВ4;
ВА, ВА1, ВВ или ВВ1, каждый независимо, означает Н, ОН;
В1 означает С1-6алкил, С1-6гидроксиалкил, -(С0-6алкил)-О-(С1-6алкил) и гетероциклил;
В2, В3, В4, В5 и В6, каждый, независимо означает Н, С1-6алкил, С1-6галогеналкил;
- 4 012649
К7 означает Н;
К8 означает Н, С1.3алкокси; К8' означает Н;
К9 и К9', каждый независимо, означает Н; и р равно 1.
В некоторых вариантах осуществления означает:
В некоторых вариантах осуществления означает:
нАн
В некоторых вариантах осуществления V означает СК5.
В некоторых вариантах осуществления X означает СК2.
В некоторых вариантах осуществления Υ означает СК3.
В некоторых вариантах осуществления Ζ означает СК4.
В некоторых вариантах осуществления X означает N.
В некоторых вариантах осуществления Ζ означает N.
В некоторых вариантах осуществления оба: X и Ζ означают N.
В некоторых вариантах осуществления X означает СК2; Υ означает СК3 и Ζ означает СК4.
В некоторых вариантах осуществления V означает СК5; X означает СК2; Υ означает СК3 и Ζ означает СК4.
В некоторых вариантах осуществления не более чем 2 из V, X, Υ и Ζ, означают N.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 2 из V, X, Υ и Ζ отличаются от N.
В некоторых вариантах осуществления ни один из V, X, Υ и Ζ не означает N.
В некоторых вариантах осуществления 1 из V, X, Υ и Ζ означает N.
В некоторых вариантах осуществления 2 из V, X, Υ и Ζ означают N.
В некоторых вариантах осуществления КА, КА1, Кв и КВ1, каждый независимо, означает Н или ОН.
В некоторых вариантах осуществления К1 означает С1-6алкил.
В некоторых вариантах осуществления К1 означает проп-2-ил.
В некоторых вариантах осуществления К5 и К6 отличаются от Н.
В некоторых вариантах осуществления К5 и К6 отличаются от С1-4галогеналкила.
В некоторых вариантах осуществления К6 означает С1-4галогеналкил.
В некоторых вариантах осуществления К6 означает СР3.
В некоторых вариантах осуществления К7 означает Н.
В некоторых вариантах осуществления К8 означает С1-3алкокси или С1-3галогеналкокси.
В некоторых вариантах осуществления К8 означает С1-3алкокси.
В некоторых вариантах осуществления К8 означает метокси.
В некоторых вариантах осуществления К8 означает этокси.
В некоторых вариантах осуществления К9 и К9, оба означают Н.
В некоторых вариантах осуществления р равно 1.
В некоторых вариантах осуществления соединения настоящего изобретения имеют формулу 1а:
1а
В некоторых вариантах осуществления соединения настоящего изобретения имеют формулу 1Ь, 1с или !й:
- 5 012649
В некоторых вариантах осуществления соединения настоящего изобретения имеют формулу 1е или Ιί:
№ К
В некоторых вариантах осуществления соединения настоящего изобретения имеют формулу 1д:
В некоторых вариантах осуществления соединения настоящего изобретения имеют формулу 16 или Ιί:
В разных частях настоящего описания заместители в соединениях настоящего изобретения рассматриваются при их объединении в группы или согласно определенной схеме. При этом в объем настоящего изобретения предусматривается включение каждого и любого объединения представителей таких групп и классов в любом варианте их сочетания. Например, термин «С1-6алкил» относится к метилу, этилу, С3алкилу, С4алкилу, С5алкилу и С6алкилу.
Для соединений по настоящему изобретению, где переменная величина появляется более чем один раз, каждая такая переменная величина может представлять собой отличающийся фрагмент, выбранный из группы Маркуша, определяющей такие переменные. Например, в том случае, когда в структуре имеются две В группы, которые одновременно присутствуют в одном и том же соединении, обе указанные К. группы могут обозначать разные фрагменты, выбранные из группы Маркуша, определенной для В.
Следует также понимать, что некоторые признаки настоящего изобретения, которые для простоты описания рассматриваются в контексте отдельных вариантов, могут быть реализованы в сочетании, представляющем собой уже один определенный вариант. И наоборот, различные признаки настоящего изобретения, которые для краткости описываются в контексте одного варианта его осуществления, могут быть реализованы по отдельности или в виде любых подходящих подкомбинаций.
Как использовано в настоящем описании, термин «алкил» относится к насыщенной углеводородной группе, которая может быть линейно-цепочечной или разветвленной. Примеры алкильных групп включат метил (Ме), этил (Εΐ), пропил (например, н-пропил или изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил) и т.п. Алкильная группа может содержать от 1 до примерно 20, от 2 до примерно 20, от 1 до примерно 10, от 1 до примерно 8, от 1 до примерно 6, от | до примерно 4 или от | до примерно 3 атомов углерода.
Как использовано в настоящем описании, термин «алкилен» относится к двухвалентной алкильной группе.
Как использовано в настоящем описании, термин «С2-4алкилен» относится к алкиленовой группе, включающей от 2 до 4 атомов углерода.
Как использовано в настоящем описании, термин «алкенил» относится к любой алкильной группе, содержащей одну или несколько двойных углерод-углеродных связей. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, циклогексенил и т. п.
Как использовано в настоящем описании, термин «алкинил» относится к алкильной группе, содержащей одну или несколько тройных углерод-углеродных связей. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил и т. п.
Как использовано в настоящем описании, термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, содержащей один или несколько галогеновых заместителей. Примеры галогеналкильных групп включают СЕз, С2Е5, СНЕ;. СС1з, СНС12, С2С15 и т.п.
Как использовано в настоящем описании, термин «арил» относится к моноциклическим или полициклическим (например, содержащим 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматическим углеводородам, таким как, например, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и т.п. В некото
- 6 012649 рых вариантах осуществления арильная группа содержит от 6 до примерно 20 атомов углерода.
Как использовано в настоящем описании, «карбоциклильные группы» представляют собой насыщенные (то есть не содержат двойных или тройных связей) или ненасыщенные (то есть содержат одну или несколько двойных или тройных связей) циклические углеводородные фрагменты. Карбоциклильные группы могут быть моно-, поли- (например, содержащие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) группами. Примеры карбоциклильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, 1,3-циклопентадиенил, циклогексенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил, фенил и т.п. Карбоциклильные группы могут быть ароматическими (например, «арил») или неароматическими (например, «циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильные группы могут содержать примерно от 3 до примерно 30 атомов углерода, примерно от 3 до примерно 20 атомов углерода, примерно от 3 до примерно 10 атомов углерода или примерно от 3 до примерно 7 углеродных атомов, формирующих кольцо.
Как использовано в настоящем описании, термин «циклоалкил» относится к неароматическим карбоциклам, включающим циклизованные алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Цикоалкильные группы могут включать моно- или полициклические (например, содержащие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) кольцевые системы, а также спиро-кольцевые системы. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил и т.п. В определение циклоалкила также включаются фрагменты, которые содержат одно или несколько ароматических колец, конденсированных (то есть имеющих общую связь) с циклоалкильным кольцом, например, бензопроизводные пентана, пентена, гексана и т.п. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильные группы могут содержать примерно от 3 до примерно 10 атомов углерода, примерно от 3 до примерно 10 атомов углерода, или примерно от 3 до примерно 7 атомов углерода, формирующих кольцо. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа может содержать 0, 1, 2, 3, 4 или 5 двойных или тройных связей. В еще других вариантах осуществления один или несколько атомов углерода, формирующих кольцо, могут быть замещены в циклоалкильной группе оксогруппой или сульфидогруппой.
Как использовано в настоящем описании, термин «гетероциклил» или «гетероцикл» относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому углеводороду, где один или несколько атомов углерода, образующих кольцо в циклическом углеводороде, заменены гетероатомом, таким как О, 8 или N. Гетероциклильные группы могут быть ароматическими (например, представлять собой «гетероарил») или неароматическими (например, представлять собой «гетероциклоалкил»). Гетероциклильные группы могут также соответствовать галогенированным и частично галогенированным гетероарильным группам. Гетероциклильные группы могут включать моно- или полициклические кольцевые системы (например, содержащие 2, 3 или 4 конденсированных кольца). Гетероциклильные группы могут отличаться наличием 3-14 или 3-7 атомов, образующих кольцо. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильные группы могут содержать, в дополнение по меньшей мере к одному гетероатому, примерно от 1 до примерно 13 атомов углерода, примерно от 2 до примерно 10 атомов углерода или примерно от 2 до примерно 7 атомов углерода и могут быть присоединены через атом углерода или гетероатом. В еще других вариантах осуществления любой атом углерода или гетероатом, образующий кольцо, может быть окислен (например, может содержать оксо- или сульфидозаместитель), или атом азота может быть кватернизован. Примеры гетероциклильных групп включают морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 2,3-дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксол, бензо-1,4-диоксан, пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил и т.п., а также любую группу, приведенную ниже применительно к «гетероарилу» и «гетероциклоалкилу». Другие примеры гетероциклов включают пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, 3,6-дигидропиридил, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, 1,2,5,6-тетрагидропиридил, пиперидонил, 4пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролил, 2Н-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, ксантенил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-Ь]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил и
- 7 012649 изоксазолил. Другие примеры гетероциклов включают азетидин-1-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил, изохинол-2-ил, пиридин-1-ил, 3,6-дигидропиридин-1ил, 2,3-дигидроиндол-1-ил, 1,3,4,9-тетрагидрокарболин-2-ил, тиено[2,3-с]пиридин-6-ил, 3,4,10,10атетрагидро-1Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил, 1,2,4,4а, 5,6-гексагидропиразино[1,2-а]хинолин-3-ил, пиразино[1,2-а]хинолин-3-ил, диазепан-1-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-2Н-бензо[1]изохинолин-3-ил, 1,4,4а,5,6,10Ьгексагидро-2Н-бензо[1]изохинолин-3-ил, 3,3а,8,8а-тетрагидро-1Н-2-аза-циклопента[а]инден-2-ил и 2,3,4,7-тетрагидро-1Н-азепин-1-ил и азепан-1-ил.
Как использовано в настоящем описании, «гетероарильные» группы включают ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом в кольце, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают моноциклические и полициклические системы (например, содержащие 2, 3 или 4 конденсированных кольца). Примеры гетероарильных групп включают, но без ограничения, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил (фуранил), хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пиррил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил и т.п. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа содержит от 1 до примерно 20 атомов углерода и в других вариантах осуществления - примерно от 3 до примерно 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа содержит от 3 до примерно 14, от 3 до примерно 7 или от 5 до 6 атомов, образующих кольцо. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа содержит от 1 до примерно 4, от 1 до примерно 3 или от 1 до 2 гетероатомов.
Как использовано в настоящем описании, термин «гетероциклоалкил» относится к неароматическим гетероциклам, включающим циклизованные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, где один или несколько атомов углерода, образующих кольцо, заменены гетероатомом, таким как О, N или 8. Примеры гетероциклоалкильных групп включают морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил 2,3-дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксол, бензо-1,4-диоксан, пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил и т.п. В определение гетероциклоалкила также включаются фрагменты, которые содержат одно или несколько ароматических колец, конденсированных (то есть имеющих общую связь) с неароматическим гетероциклическим кольцом, например, фталимидильные, нафталимидильные и бензопроизводные гетероциклов, такие как индоленовые и изоиндоленовые группы. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильные группы могут содержась от 1 до примерно 20 атомов углерода, и в других вариантах осуществления примерно от 3 до примерно 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит от 3 до примерно 14, от 3 до примерно 7 или от 5 до 6 атомов, образующих кольцо. В еще других вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит от 1 до примерно 4, от 1 до примерно 3 или 1 или 2 гетероатома. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 3 двойных связей. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит 0-2 двойных или тройных связи.
Как использовано в настоящем описании, термин «спироциклил» относится к 3-14-членному циклоалкилу или 3-14-членной гетероциклоалкильной группе, имеющей один общий атом с другой циклоалкильной или гетероциклоалкильной группой, к которой она присоединена.
Как использовано в настоящем описании, термин «галоген» включает фтор, хлор, бром и йод.
Как использовано в настоящем описании, термин «алкокси» относится к -О-алкильной группе. Пример алкоксигрупп включает метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси), третбутокси и т.п.
Как использовано в настоящем описании, термин «тиоалкокси» относится к -8-алкильной группе.
Как использовано в настоящем описании, термин «галогеналкокси» относится к -О-галогеналкильной группе. Примером галогеналкоксигруппы является ОСР3.
Как использовано в настоящем описании, термин «карбоксициклилокси» относится к -О-карбоциклилу.
Как использовано в настоящем описании, термин «циклоалкилокси» относится к -О-циклоалкилу.
Как использовано в настоящем описании, термин «карбоциклилалкил» относится к алкилу, замещенному карбоциклилом.
Как использовано в настоящем описании, термин «аралкил» или «арилалкил» относится к алкильной группе, замещенной арильной группой.
Как использовано в настоящем описании, термин «циклоалкилалкил» относится к алкильной группе, замещенной циклоалкильной группой.
Как использовано в настоящем описании, термин «гетероциклилалкил» относится к алкильному фрагменту, замещенному гетерокарбоциклильной группой. Примеры гетероциклилалкильных групп включают «гетероарилалкил» (алкил, замещенный гетероарилом) и «гетероциклоалкилалкил» (алкил, замещенный гетероциклоалкилом). В некоторых вариантах осуществления гетероциклилалкильные группы содержат от 3 до 24 атомов углерода, в дополнение по меньшей мере к одному гетероатому, участвующему в формировании кольца.
- 8 012649
Как использовано в настоящем описании, термин «оксо» относится к =0.
Приведенные в настоящем описании соединения могут быть асимметрическими (то есть могут иметь один или несколько стереоцентров). Все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, включены в объем настоящего описания, если не указано иное. Соединения настоящего изобретения, которые содержат асимметрически замещенные атомы углерода, могут быть выделены в виде оптически активных или рацемических форм. Способы получения оптически активных форм из оптически активных исходных материалов известны в данной области и включают, например, разделение рацемических смесей или получение путем стереоселективного синтеза. Многие геометрические изомеры олефинов, С-Ν двойные связи и т.п. могут присутствовать в соединениях, приведенных в настоящем описании, и все такие стабильные изомеры охватываются объемом настоящего изобретения. Цис- и транс- геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров и в виде отдельных изомерных форм.
Разделение рацемических смесей соединений может быть осуществлено с использованием множества известных в настоящей области методик. В качестве одного из примеров таких методик можно назвать фракционную перекристаллизацию с использованием «хиральной разделяющей кислоты», представляющей собой оптически активную, солеобразующую органическую кислоту. Подходящими разделяющим агентами для фракционной перекристаллизации являются, например, оптически активные кислоты, такие как Ό и Ь формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты, такие как β-камфорсульфоновая кислота. Другие разделяющие агенты, подходящие для использования в рамках фракционной кристаллизации, включают стереоизомерные чистые формы α-метилбензиламина (например, 8 и К формы или диастереомерно чистые формы), 2-фенилглицинол, норэфедрин, эфедрин, Ν-метилэфедрин, циклогексилэтиламин, 1,2-диаминоциклогексан и т.п.
Разделение рацемических смесей может быть осуществлено элюированием на колонке, содержащей оптически активный разделяющий агент (например, динитробензоилфенилглицин). Специалист в данной области может определить подходящую для такого рода элюирования композицию растворителей.
Соединения настоящего изобретения также включают таутомерные формы, такие как кетоенольные таутомеры.
Соединения настоящего изобретения могут также включать изотопы атомов, содержащиеся в промежуточных или конечных соединениях. Изотопы включают такие атомы, которые имеют тот же самый атомный номер, но отличаются по массовом числу. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.
Фраза «фармацевтически приемлемый», используемая в настоящем изобретении, относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или дозированным формам, которые на основании весомого медицинского заключения являются подходящими для применения, включающего контакт с тканями человека и животных и не вызывают при этом выраженной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, не соответствующих разумному соотношению польза/риск.
Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли приведенных в описании соединений. Как использовано в настоящем описании, «фармацевтически приемлемые соли» включают производные соединений настоящего изобретения, где исходное, родительское соединение было модифицировано путем превращения имевшегося фрагмента кислоты или основания в их солевую форму. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но без ограничения, соли минеральной или органической кислоты и основных остатков, таких как амины, основные или органические соли кислотных остатков, такие как карбоновые кислоты, и т.п. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают традиционные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония исходного соединения, образуемые, например, с помощью нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения могут быть синтезированы из соответствующего исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу традиционными химическими методами. Обычно такие соли могут быть получены посредством взаимодействия свободных кислотных или основных форм данных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или соли в воде или в органическом растворителе, или в смеси двух таких компонентов, при этом предпочтительны неводные среды, такие как диэтиловый эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень подходящих солей приведен, например, в руководстве Ремингтона и в других литературных источниках (Кешшдоп'к Рйаттасеи11са1 8с1епсе, 174Ь сб.. Маск РиЫЦЫид Сотрапу, ЕаДои, Ра., 1985, р. 1418; и 1оита1 о£ Рйаттасеи11са1 8с1еисе, 66, 2 (1977)), которые включены в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки.
Настоящее изобретение также включат пролекарства соединений, приведенных в данном описании. Как использовано в настоящем описании, термин «пролекарства» относится к любым ковалентно связанным носителям, которые высвобождают активное исходное соединение при его введении в организм млекопитающего. Пролекарства могут быть получены путем модификации функциональных групп, при
- 9 012649 сутствующих в соединениях, таким образом, что модифицированные формы расщепляются либо в результате несложных манипуляций, либо ίη νίνο, с образованием родительских соединений. Пролекарства включают соединения, в которых гидроксильные, амино, сульфидрильные или карбоксильные группы присоединены к любой группе таким образом, что при введении в организм млекопитающего, она расщепляется с образованием свободной гидроксильной, амино, сульфидрильной или карбоксильной группы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но без ограничения, ацетатные, формиатные и бензоатные производные функциональных спиртовых и аминогрупп соединений настоящего изобретения. Получение и применение пролекарств описано в литературе (Т. ШдисЫ апб V. 81е11а, «Рго-бтидк ак Νονοί ЭеН^'егу 8у81етк», νοί. 14 οί 1Пе А.С.8. 8утробит 8епек, и в Вюге\гегбЫе Сатегк ίη Эгид Эебдп. еб. Еб\тагб В. ΡοοΗο, Атепсап Р11агтасеибса1 ΛκκοάηΙίοη апб Ре^датοη Ргекк, 1987), обе указанные работы включены в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки.
Синтез
Соединения по настоящему изобретению, включая их соли, гидраты и сольваты, могут быть получены с помощью известных методов органического синтеза и могут быть синтезированы по любому из многочисленных возможных путей синтеза.
Реакции получения соединений настоящего изобретения могут быть осуществлены в подходящих растворителях, которые любой специалист в области органического синтеза может без труда выбрать. Подходящие растворители могут быть, по существу, не реактивными относительно исходных материалов (реагентов), относительно промежуточных продуктов или продуктов в условиях тех температур, при которых проводят реакции, например, при температурах, изменяющихся от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данная реакция может быть проведена в одном растворителе или в смеси более чем одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии, для каждой из них могут быть выбраны подходящие растворители.
Получение соединений настоящего изобретения может включать введение защитных групп для различных химических групп и затем удаление защиты. Любой специалист в данной области может определить потребность в защитных группах и удалении защитных групп, а также выбрать соответствующие защитные группы. Описание химии защитных групп приводится, например, в работе Грина с соавт. (Т. У. Стееп апб Р. С. М. ХУиК Рго1ес1Е'е Сгоирк ίη Отдашс ЗупНзеМк, 3гб. Еб., У11еу& κοηκ, 1пс., Νανν ΥογΕ (1999)), которая включена в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки.
Мониторинг реакций может проводиться с использованием любого приемлемого метода, известного в данной области. Например, образование продукта может выявляться спектроскопическими методами, такими как спектроскопия ядерно-магнитного резонанса (например, по 1Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, в УФ-видимых областях спектра) или масс-спектроскопия, а также методами хроматографии, такой как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография.
Примеры путей синтеза соединений по настоящему изобретению показаны ниже, на схемах 1-13, и соединения, участвующие в этих процессах, описаны в настоящем изобретении.
3-Аминопентанкарбоновые кислоты формул 1-5 могут быть получены с использованием процедуры, описанной на схеме 1. Коммерчески доступная карбоновая кислота 1-1 может быть преобразована в сложный эфир, такой как сложный метиловый эфир, путем обработки йодметаном/карбонатом калия в ДМФА. Полученный сложный эфир 1-2 может быть алкилирован галогенидом, таким как йодид (В11), с использованием основания, такого как гексаметилдисилазид лития (ЬНМО8), с получением алкилированного продукта 1-3 в виде смеси цис и транс диастереомеров (в соотношении 4:1). Небольшое количество транс диастериомера может быть удалено кристаллизацией с последующим гидролизом сложного эфира до кислоты. Полученная чистая в энантиомерном отношении кислота 1-4 может быть подвергнута гидрированию с использованием катализатора, такого как Рб-С, с получением насыщенной карбоновой кислоты 1-5.
Схема 1
Циклопентанкарбоновые кислоты формулы 2-5 могут быть получены с использованием методик, показанных на схеме 2. Коммерчески доступная 3-оксоциклопентанкарбоновая кислота 2-1 может быть преобразована в сложный эфир, такой как сложный метиловый эфир. Кетон полученного сложного эфира 2-2 может быть защищен путем обработки триметилортоформиатом в присутствии кислотного катализатора, такого как паратолуолсульфоновая кислота. Алкилирование полученного кеталя 2-3 алкилио- 10 012649 дидом (Κ.'ΐ) может быть осуществлено с использованием основания, такого ЬНМО8. Гидролиз алкилированного сложного эфира 2-4 с использованием основания, такого как ЫОН, ΝαΟΗ или КОН, приводит к образованию карбоновых кислот формул 2-5.
Схема 2 м^°1. 0=0^“· -233®.
2-1 2-2 οΈ Л 1ЛМ06/ТГФ </_ Л ОН- ηΖ ?
^γ-роме />ХЛ?°М· '
2-3 2-4 г-6
Пиперазиновые производные могут быть получены с использованием методик, проиллюстрированных на схеме 2. Связывание пиперазинового производного формулы 3-2 с производным йодбензола формулы 3-1 с использованием йодида меди(1) и фосфата калия приводит к образованию промежуточного продукта 3-3. Удаление Вос группы с использованием кислоты, такой как НС1, в диоксане или ТФУК, приводит к образованию пиперазиновых производных формулы 3-4.
Схема 3
Альтернативно, пиперазиновые производные (4-3) могут быть получены путем замещения 2хлорпиридинового или 2-хлорпиримидинового производного формулы 4-1 пиперазиновым производным формулы 4-2.
Схема 4
4-1 4-3
Альтернативно, пиперазиновые производные могут быть получены с использованием последовательности реакций, показанной на схеме 5. Коммерчески доступный 3,5-дибромпиридин 5-1 может быть превращен в 3-бром-5-иодпиридин 5-2 путем обработки бромидом изопропилмагния и йодом. Связывание полученного йодпроизводного с пиперазиновым производным формулы 3-2 может быть осуществлено с использованием йодида меди(1) и фосфата калия. После преобразования содержащего полученного производного 5-3 в йодсодержащее производное с использованием бромида изопропилмагния и йода, указанный йод в производном может быть заменен трифторметилом путем обработки Ме381СР3/ Си1/КР/ДМФА с получением трифторметилпиридинового производного формулы 5-5. Удаление Вос группы с использованием кислоты, такой как НС1, в диоксане или ТФУК, приводит к получению пиперазиновых производных формулы 5-6.
Схема 5
Пиперидиновые или тетрагидропиридиновые производные могут быть синтезированы по методике схемы 6. Введение лития в бром-или йодобензольное производное формулы 6-1 с использованием алкиллития, такого как н-бутиллитий или трет-бутиллитий, с последующим гашением реакции кетонным
- 11 012649 производным формулы 6-2, дает третичный спирт формулы 6-3. После дегидратации с использованием дегидратирующего агента, такого как тионилхлорид/пиридин, полученный олефин 6-4 может быть восстановлен путем гидрирования с использованием катализатора, такого как Ρά на угле. Обработка 6-3, 6-4 и 6-5 кислотой, такой как НС1, в диоксане или ТФУК, дает соединение формул 6-6, 6-7 и 6-8.
Схема 6
Альтернативно, пиперидиновые или тетрагидропиридиновые производные могут быть синтезированы по методике схемы 7. Коммерчески доступное 2-хлорпиридиновое или 2-хлорпирилидиновое производное формулы 4-1 может быть преобразовано в 2-бромпиридиновое производное формулы 7-1 путем обработки Вт81Ме3. С использованием аналогичных методик, показанных на схеме 6, пиперидиновые или тетрагидропиридиновые производные формулы 7-5 и 7-6 могут быть получены из соединений формулы 7-1.
Альтернативно, пиперидиновые или тетрагидропиридиновые производные могут быть синтезированы по методике схемы 8. 3-Нитро-5-трифторметилпиридин-2-ол может быть получен путем нитратной обработки коммерчески доступного 5-трифторметилпиридин-2-ола (8-1). После превращения гидроксигруппы 8-2 в хлорсодержащую группу, полученное хлорсодержащее производное 8-3 подвергают гидри
- 12 012649 рованию с использованием катализатора, такого как Ρά на угле, с образованием 3-амино-5-трифторметилпиридина 8-4. Диазотирование 8-4 с использованием ΝπΝΟ2/ΗΒγ в присутствии Си(1)Вг дает 3бром-5-трифторметилпиридин 8-5. В соответствии с методиками, описанными на схеме 6, соединение 85 может быть преобразовано в пиперидиновые или тетрагидропиридиновые производные формул 8-9 и 8-10.
Тетрагидропирановые производные могут быть получены по методике схемы 9 (где К.8'1 означает, например, алкил). Коммерчески доступный 4-метокси-3,6-дигидро-2Н-пиран 9-1 может быть преобразован в 4,4-диметокситетрагидро-2Н-пиран-2-ол путем обработки м-хлорбензойной кислотой в метаноле. Алкилирование 9-2 алкилгалогенидом с использованием ΝαΗ позволяет получить промежуточный триалкоксипродукт 9-3. Обработка 9-3 с использованием кислоты, такой как водный раствор НС1, дает кетонные продукты формулы 9-4. Кетон 9-4 может быть преобразован в амин формулы 9-6 путем восстановительного аминирования с использованием аминодифенилметана с последующим гидрированием.
Конечные соединения формы I могут быть получены согласно методике, описанной на схеме 10. Карбоновая кислота формулы 1-5 может быть конденсирована с амином формулы 10-1 с использованием стандартного агента, применяемого для образования амида, такого как ВОР или РуВгор (связывающий агент). После удаления Вос группы с помощью кислоты, такой как НС1 или ТФУК, полученный амин 103 подвергают восстановительному аминированию кетоном формулы 10-4 с использованием восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, с образованием конечных соединения формулы 10-5.
Χ-Υ 10-1
Схема 10 агент сочетания
- 13 012649
Альтернативно, соединения по настоящему изобретению могут быть обработаны в соответствии с методикой схемы 11. Связывание карбоновой кислоты формулы 2-5 с амином формулы 10-1 при использовании стандартного метода образования амида, позволяет получить амид формулы 11-1. После преоб разования кеталя в кетон с использованием водного раствора кислоты, далее восстановительного аминирования полученного кетона 11-2 амином формулы 11-3 с использованием восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, получают соединение формулы 11-4.
Схема 11
1«
Методы
В некоторых вариантах осуществления соединения настоящего изобретения могут модулировать активность одного или нескольких хемокиновых рецепторов. Термин «модулирует» относится к способности повышать или снижать активность рецептора. Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны в способах модуляции хемокиновых рецепторов через взаимодействие рецептора с одним или несколькими соединениями или композициями, приведенными в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут действовать в качестве ингибиторов хемокиновых рецепторов. В других вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для модуляции активности хемокинового рецептора у индивидуума, при наличии потребности в модуляции рецептора, путем введения модулирующего количества соединения формулы I.
Хемокиновые рецепторы, с которыми соединения по настоящему изобретению связываются и/или которые они модулируют, включают любой хемокиновый рецептор. В некоторых вариантах осуществления хемокиновые рецепторы относятся к СС семейству хемокиновых рецепторов и включают, например, ССВ1, ССВ2, ССВ3. ССВ4. ССВ5. ССВ6. ССВ7, ССВ8 и ССВ10. В некоторых вариантах осуществления хемокиновый рецептор представляет собой ССВ2.
В некоторых вариантах осуществления хемокиновый рецептор представляет собой ССВ5. В некоторых вариантах осуществления хемокиновый рецептор связывает и модулирует активность и ССВ2, и ССВ5.
Соединения по настоящему изобретению могут действовать селективно. Термин «селективно» относится к соединению, которое связывает или ингибирует хемокиновый рецептор с большей аффинностью или эффективностью, соответственно, по сравнению по меньшей мере с одним другим хемокиновым рецептором.
Соединения по настоящему изобретению могут обладать двойной ингибирующей или связывающей активностью для ССВ2 и ССВ5, иными словами, соединения по настоящему изобретению могут связывать и ингибировать как ССВ2, так и ССВ5 с большей аффинностью или эффективностью, соответственно, чем любые другие хемокиновые рецепторы, такие как ССВ1, ССВ3, ССК4, ССВ6, ССВ7, ССВ8 и ССВ10. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению обладают связывающей или ингибирующей селективностью в отношении ССК2 и ССВ5 в сравнении с любым другим хемокиновым рецептором. Селективность может быть по меньшей мере примерно 10-кратной, по меньшей мере примерно 20-кратной, по меньшей мере примерно 50-кратной, по меньшей мере примерно 100кратной, по меньшей мере примерно 200-кратной, по меньшей мере примерно 500-кратной или по меньшей мере примерно 1000-кратной. Аффинность связывания и эффективность ингибирования соединения может быть измерена с использованием традиционных для данной области методик, например, в соответствии с приведенными в настоящем описании анализами.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболеваний или расстройств, ассоциированных с хемокиновым рецептором, у индивидуума (например, у пациента) путем введения индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Заболевания, ассоциированные с хемокиновым рецептором, могут включать любые заболевания, расстройства или состояния, которые
- 14 012649 прямо или косвенно связаны с экспрессией или активностью хемокинового рецептора. Заболевание, ассоциированное с хемокиновым рецептором, может также включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое может быть предотвращено, ослаблено или излечено путем модуляции активности хемокинового рецептора. Заболевание, ассоциированное с хемокиновым рецептором, может также включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое характеризуется связыванием инфекционного агента, такого как вирус или вирусный белок, с хемокиновым рецептором. В некоторых вариантах осуществления заболевание, ассоциированное с хемокиновым рецептором, представляет собой ССК5ассоциированное заболевание, такое как ВИЧ инфекция.
Примеры заболеваний, расстройств и состояний, ассоциированных с хемокиновым рецептором, включают воспаление и воспалительные заболевания, иммунные расстройства, рак и вирусные инфекции. Примеры воспалительных заболевания включают заболевания, характеризующиеся наличием воспалительного компонента, такие как астма, сезонный и хронический аллергический ринит, синусит, конъюнктивит, возрастная макулярная дегенерация, пищевая аллергия, скомброидное отравление, псориаз, крапивница, зуд, экзема, воспалительная болезнь кишечника, тромботическая болезнь, средний отит, цирроз печени, болезнь сердца, болезнь Альцгеймера, сепсис, рестеноз, атеросклероз, рассеянный склероз, болезнь Крона, язвенный колит, аллергическое заболевание легких, фиброз легкого, вызванный введением лекарственных средств, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), ревматоидный артрит, нефрит, язвенный колит, атопический дерматит, инсульт, острое повреждение нервов, саркоидоз, гепатит, эндометриоз, невропатическая боль, гиперчувствительная пневмония, эозинофильная пневмония, реакция гиперчувствительности задержанного типа, интерстициальная болезнь легкого (ИБЛ) (например, идиопатический легочный фиброз или ИБЛ, ассоциированная с ревматоидным артритом, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, системный склероз, синдром Шегрена, полимиозит или дерматомиозит), болезни глаз (например, нейродегенерация сетчатки, хороидальная нейроваскуляризация и т.п.) и т.п. Примеры иммунных расстройств включают ревматоидный артрит, псориатический артрит, системную красную волчанку, тяжелую псевдопаралитическую миастению, начало юношеского диабета, гломерулонефрит, аутоиммунный тиреоидит, реакцию отторжения трансплантата органа, включающую отторжение реакцию аллотрансплантата и болезнь «трансплантат против хозяина». Примеры рака включают рак молочной железы, рак яичника, множественную миелому и другие виды, который характеризуется инфильтрацией макрофагов (например, макрофагов, ассоциированных с опухолью, ТАМ) в опухоли или пораженные заболеванием ткани. Примеры вирусных инфекции включают инфекцию вирусом герпеса, ВИЧ инфекцию или СПИД.
Как использовано в настоящем описании, термин «контактирование» означает объединение вместе указанных фрагментов в системе ίη νίΐΓΟ или в системе ίη νίνο. Например, «приведение в контакт» хемокинового рецептора с соединением по настоящему изобретению включает введение соединения по настоящему изобретению индивидууму или пациенту, такому как человек, содержащему хемокиновый рецептор, а также, например, встраивание соединения по настоящему изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, включающий хемокиновый рецептор.
Как использовано в настоящем описании, термины «индивидуум» или «пациент», используемые взаимозаменяемо, относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других представителей грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, представителей крупного рогатого скота, овец, лошадей или приматов, и наиболее предпочтительно, людей.
Как использовано в настоящем описании, фраза «терапевтически эффективное количество» относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, которые проявляют биологический или медицинский ответ, необходимый для данной ткани, системы, животного, индивидуума или человека, с точки зрения исследователя, ветеринара, лечащего врача или другого медицинского специалиста, который включает один или несколько из следующих указанных событий:
(1) предупреждение заболевания, например предупреждение развития заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который предрасположен к заболеванию, состоянию или расстройству, но у которого еще не начались или не выявлены патология или симптоматика заболевания (неограничивающие примеры включают аллергическое заболевание легких, фиброз легкого, вызванный лекарственными препаратами, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), реакция «трансплантат против хозяина» и/или реакция отторжения аллотрансплантата после трансплантации, или предупреждение развития аллергических реакций, таких как атопический дерматит или сезонный или хронический аллергический ринит);
(2) подавление заболевания, например подавление развития заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, у которого уже начались или проявлены патология или симптоматика заболевания, состояния или расстройства (т.е., остановка дальнейшего развития патологии и/или симптоматики), такое как подавление аутоиммунной реакции при аллергической заболевании легких, при фиброзе легкого, вызванном лекарственными препаратами, при хроническом обструктивном заболевании легких (ХОЗЛ), ревматоидном артрите, волчанке или псориазе, или ингибирование роста опухоли, или стабилизация вирусной нагрузки в случае вирусной инфекции; и (3) ослабление заболевания, например ослабление заболевания, состояния или расстройства у инди
- 15 012649 видуума, у которого имеются или проявлены патология или симптоматика заболевания, состояния или расстройства (т.е., реверсирование патологии и/или симптоматики), такое как ослабление аутоиммунной реакции при аллергическом заболевании легких, при фиброзе легкого, вызванного лекарственными препаратами, при хроническом обструктивном заболевании легких (ХОЗЛ), ревматоидном артрите, волчанке или псориазе, или уменьшение опухоли, ассоциированной с раком, или снижение вирусной нагрузки в случае вирусной инфекции.
Один или несколько дополнительных фармацевтических агентов, таких как, например, антитела, противовоспалительные средства, иммуносупрессоры, химиотерапевтические средства, могут использоваться в сочетании с соединениями по настоящему изобретению для лечения заболеваний, состояний или расстройства, ассоциированных с хемокиновым рецептором. Такие агенты могут быть объединены с соединением по настоящему изобретению с получением одной дозированной формы или указанные агенты могут вводиться одновременно или последовательно в виде разных дозированных форм.
Один или несколько дополнительных фармацевтических агентов, таких как, например, противовирусные средства, антитела, противовоспалительные средства, средства, способствующие секреции инсулина, и сенсибилизаторы их секреции, агенты, модулирующие уровень липидов в сыворотке крови и липидных носителей, и/или иммуносупрессоры могут использоваться в сочетании с соединениями по настоящему изобретению для лечения заболевания, состояния или расстройства, ассоциированного с хемокиновым рецептором. Указанные агенты могут быть объединены с соединениями по настоящему изобретению в виде одной или непрерывно вводимой дозированной формы или такие агенты могут вводиться одновременно или последовательно в виде отдельных дозированных форм.
Подходящие антивирусные агенты для применения в сочетании с соединениями по настоящему изобретению могут включать нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΚΤΙ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΝΚΤΙ), ингибиторы протеазы и другие противовирусные средства.
Подходящие антивирусные агенты для применения в сочетании с соединениями по настоящему изобретению могут включать нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΚΤΙ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΝΚΤΙ), ингибиторы протеазы, ингибиторы вхождения вируса в клетку, ингибиторы слияния, ингибиторы созревания и другие противовирусные средства.
Примеры подходящих ΝΚΤΙ включают зидовудин (ΑΖΤ), диданозин (661), залцитабин (66С), ставудин (64Τ), ламивудин (ЗТС), абакавир (1592И89), адефовира дипивоксил [Ьк(РОМ)-РМЕА], лобукавир (ВМ8-180194), ВСН-10652, эмитрицитабин [(-)-ЕТС], бета-Е-ЕП4 (также называемый как бета-Ь-О4С и обозначаемый как бета-Е-2',3'-диклеокси-5-фторцитидин), ΌΑΡΌ, ((-)-бета-О-2,6-диаминопурина диоксолан) и лоденозин (Е66А).
Типичные подходящие ΝΝΚΤΙ включают невирапин (ΒΙ-ΚΟ-587), делавирадин (ВНАР, И-90152), эфавиренц (ΌΜΡ-266), ΡΝυ-142721, АС-1549, МКС-442, (1-(этоксиметил)-5-(1-метилэтил)-6-(фенилметил)-(2,4-(1Н,3Н)пиримидиндион) и (+)-каланолид Α (Ν8ί’-675451) и В.
Типичные подходящие ингибиторы протеазы включают саквинавир (Ко 31-8959), ритонавир (АВТ538), индинавир (МК-639), нелфинавир (АС-1343), ампренавир (141№94), лазинавир (ВМ8-234475), ΌΜΡ-450, ВМ8-2322623, АВТ-378 и АС-1549.
Другие противовирусные агенты включают гидроксимочевину, рибавирин, ΙΕ-2, ΙΕ-12, пентафузид, энфувиртид, С-34, циклотриазадисульфонамид САОА, РА-457 и Уккит Ρι^οΐ Νο. 11607.
В некоторых вариантах осуществления противовоспалительные или анальгетические агенты для применения в сочетании с соединениями по настоящему изобретению могут включать, например, опиатный агонист, ингибитор липоксигеназы, такой как ингибитор 5-липоксигеназы, ингибитор циклооксигеназы, такой как ингибитор циклооксигеназы-2, ингибитор интерлейкина, такой как ингибитор интерлейкина-1, ингибитор ΤΝΕ, такой как инфликсимаб, этанерцепт или адалимумаб, антагонист ИХМА, ингибитор оксида азота или ингибитор синтеза оксида азота, нестероидное противовоспалительное средство или противовоспалительный агент, подавляющий цитокин, например, такой как ацетаминофен, аспирин, кодеин, фентанил, ибупрофен, индометацин, кетодолак, морфин, напроксен, фенацетин, пироксикам, стероидный анальгетик, суфентанил, сунлиндак, тенидап и т. п. Аналогично, соединения по настоящему изобретению могут вводиться вместе со средством, облегчающим боль, с потенцирующим средством, таким как кофеин, Н2-антагонист, симетикон, гидроксид алюминия или магния; средством, снижающим застойные явления, таким как фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эфинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседфин или лево-дезоксиэфедрин; противокашлевым средством, таким как кодеин, гидрокодон, карамифен, карбетапентан или декстраметорфан; с диуретиком и седативным или неседативным антигистаминным средством.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические агенты для применения в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, могут включать, но без ограничения, (а) антагонисты УЪА-4, такие как описано в υδ 5510332, №095/15973, №096/01644, №096/06108, №096/20216, №096/229661, №096/31206, №096/4078, №097/030941, №097/022897, №098/426567, №098/53814, №098/53817, №098/538185, №098/54207 и №098/58902; (Ь) стероидные соединения, такие как беклометазон, метил
- 16 012649 преднизолон, бетарнетазон, преднизон, дексаметазон и гидрокортизон; (с) иммуносупрессоры, такие как циклоспорин, такролимус, рапарницин и другие иммуносупрессоры типа ЕК506; (ά) антигистаминные агенты (антагонисты Н1-гистамина), такие как бромофенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, антазолин, фенирамина пириларнин, астернизол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, фексофенадин, дезеарбоэтоксилоратадин и т.п.; (е) нестероидные противоастматические средства, такие как тербуталин, метапротеренол, фенотерол, изоэтанин, албутерол, битолтерол, пирбутерол, теофиллин, натрийкромолин, атропин, бромид ипратропия, лейкотриеновые антагонисты (например, зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст, иралукаст, побилукаст, 8КВ-106 203), ингибиторы биосинтеза лейкотриена (например, зилейтон, ВЛУ-1005); (ί) нестероидные противовоспалительные средства (Ν8ΆΙΌ), такие как производные пропионовой кислоты (например, аминопрофен, беноксапрофен, буклоксиновая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напркосен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (например, индометацин, ацернетацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозиновая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенарниновой кислоты (например, флуфенарниновая кислота, меклофенаминовая кислота, рнефенаминовая кислота, нифлуминовая кислота и толфенарниновая кислота), производные бифениларбоновой кислоты (дифлунизал и флуфенизал), оксикарны (изоксикарн, пироксикам, судоксикам и теноксикам), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон); (д) ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2); (11) ингибиторы фосфодиэстеразы типа IV (ΡΌΕ-ΐν); (ί) другие антагонисты хемокиновых рецепторов, в особенности СХСК-4, ССК1, ССК2, ССК3 и ССК5; (|) средства, снижающие уровень холестерина, такие как ингибиторы НМС-СоА редуктазы (ловастатин, сирривастатин и правастатин, флувастатин, аторвастатин и другие статины), секвестранты (холестирамин и колестипол), никотиновая кислота, производные фенофибриновой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат) и пробукол; (к) противовоспалительные биологические агенты, такие как агенты, используемые в анти-ΤΝΕ терапии, анти-1Ь-1 рецептор, СТЬА-41д, анти-СЭ20. и анти-V^А4 антитела; (1) антидиабетические агенты, такие как инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды (метформин), ингибиторы И-гликозиды (акарбоза) и орлитазоны (троглитазон и пиоглитазон); (т) препараты бета-интерферона (интерферон бета-1о., интерферон бета-1Р); (п) другие соединения, такие как аминосалициловые кислоты, антиметаболиты, такие как азатиоприн и 6-меркаптопурин, и цитотоксические химиотерапевтические противораковые агенты. Массовое соотношение соединения по настоящему изобретению ко второму активному ингредиенту может варьировать и зависит от эффективной дозы каждого ингредиента.
Например, антагонист ССК2 и/или ССК5 может применяться в сочетании с противовоспалительным фармацевтическим агентом при лечении воспаления, метаболического заболевания, аутоиммунного заболевания, рака или вирусной инфекции с целью улучшения ответа организма на лечение, в сравнении с его ответом в случае применения одного терапевтического агента, но без усиления токсических эффектов. Дополнительные или синергические эффекты являются желательным результатом сочетания антагониста ССК2 и/или ССК5 настоящего изобретения с дополнительным агентом. Кроме того, резистентность раковых клеток к агентам, таким как дексаметазон, может реверсировать при лечении с применением антагониста ССК2 и/или ССК5 по настоящему изобретению.
Фармацевтические препараты и дозированные формы
При применении в качестве фармацевтических средств соединения по настоящему изобретению могут вводиться в виде фармацевтических композиций. Указанные композиции могут быть получены по способу, известному в фармацевтике, и могут вводиться с использованием множества способов, в зависимости от того, какое лечение желательно: местное или системное, а также, какая область подлежит лечению. Введение может быть местным (включая введение в глаза и в слизистые мембраны, включая интраназальную, вагинальную или ректальную доставку), через легкие (например, путем ингаляции или инсуффляции порошков или аэрозолей, включая применение небулайзера; интратекальным, интраназальным, эпидермальным и чрескожным введением), пероральное или парентеральное введение. Парентеральное введение включает внутривенную, внутриартериальную, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную инъекцию или инфузию; а также внутричерепное, например интратекальное или интравентикулярное введение. Парентеральное введение может проводиться в виде однократной дозы болюса или может представлять собой, например, непрерывную перфузию, осуществляемую с помощью насоса. Фармацевтические композиции и препараты для местного введения могут включать чрескожные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. При этом могут быть необходимы или желательны традиционные фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основы, загустители и другие аналогичные компоненты. Могут быть также полезны покрытые оболочкой презервативы, перчатки и т.п.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента один или несколько соединений формулы I, указанной выше, в сочетании с
- 17 012649 одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. В процессе изготовления композиций по настоящему изобретению активный ингредиент обычно смешивают с эксципиентом, разбавляют эксципиентом или вводят в такой носитель с получением, например, капсулы, пакетика, бумажной формы или формы, представленной в виде другого контейнера. В том случае, когда эксципиент служит в качестве разбавителя, он может быть представлен твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует в качестве наполнителя, носителя или среды для активного ингредиента. Так, композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, порошков, леденцов, пакетиков, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого материала или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъецируемых растворов и стерильных упакованных порошков.
При изготовлении композиции активное соединение может быть размолото с образованием частиц соответствующего размера перед объединением его с другими ингредиентами. Если активное соединение является, по существу, нерастворимым, его можно измельчить до образования частиц с размером менее чем 200 меш. Если активное соединение является, по существу, водорастворимым, то размер частиц может быть откорректирован путем размалывания с достижением, по существу, однородного распределения его по размеру в композиции, например, с размером примерно 40 меш.
Некоторые примеры подходящих эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу.
Композиции могут дополнительно включать: лубриканты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгаторы и средства, способствующие суспендированию; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители; а также вкусовые вещества. Композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, пролонгированное или задержанное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту при применении для этого методов, известных в данной области.
Соединения могут быть изготовлены с получением единичной дозированной формы, в которой каждая дозировка содержит примерно от 5 до примерно 1000 мг (1 г), чаще примерно от 100 до примерно 500 мг активного ингредиента. Термин «единичная дозированная форма» относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок для принимающего их человека и других млекопитающих, где каждая единица содержит заданное количество активного материала, рассчитанного таким образом, чтобы обеспечивать желаемый терапевтический эффект, в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом.
В некоторых вариантах осуществления соединения или композиции по настоящему изобретению содержат примерно от 5 до примерно 50 мг активного ингредиента. При этом для среднего специалиста в данной области очевидно, что в указанный диапазон входят соединения или композиции, содержащие примерно от 5 до примерно 10, примерно от 10 до примерно 15, примерно от 15 до примерно 20, примерно от 20 до примерно 25, примерно от 25 до примерно 30, примерно от 30 до примерно 35, примерно от 35 до примерно 40, примерно от 40 до примерно 45, примерно от 45 до примерно 50 мг активного ингредиента.
В некоторых вариантах осуществления соединения или композиции по настоящему изобретению содержат примерно от 50 до примерно 500 мг активного ингредиента. Средний специалист в данной области понимает, что это утверждение охватывает соединения или композиции, содержащие примерно от 50 до примерно 75, примерно от 75 до примерно 100, примерно от 100 до примерно 125, примерно от 125 до примерно 150, примерно от 150 до примерно 175, примерно от 175 до примерно 200, примерно от 200 до примерно 225, примерно от 225 до примерно 250, примерно от 250 до примерно 275, примерно от 275 до примерно 300, примерно от 300 до примерно 325, примерно от 325 до примерно 350, примерно от 350 до примерно 375, примерно от 375 до примерно 400, примерно от 400 до примерно 425, примерно от 425 до примерно 450, примерно от 450 до примерно 475, примерно от 475 до примерно 500 мг активного ингредиента.
В некоторых вариантах осуществления соединения или композиции по настоящему изобретению содержат примерно от 500 до примерно 1000 мг активного ингредиента. Средний специалист в данной области понимает, что это утверждение охватывает соединения или композиции, содержащие примерно от 500 до примерно 550, примерно от 550 до примерно 600, примерно от 600 до примерно 650, примерно от 650 до примерно 700, примерно от 700 до примерно 750, примерно от 750 до примерно 800, примерно от 800 до примерно 850, примерно от 850 до примерно 900, примерно от 900 до примерно 950, примерно от 950 до примерно 1000 мг активного ингредиента.
Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне дозировок и в основном вводится в фармацевтически эффективном количестве. Следует однако понимать, что количество фактически вводимого соединения обычно определяется лечащим врачом, в соответствии с имеющимися обстоятельствами, включающими состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, фактическая природа вводимого соединения, возраст, массу и реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов у
- 18 012649 пациента и т. п.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом с образованием твердой предварительной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения по настоящему изобретению. Утверждение о том, что предварительные композиции являются гомогенными, следует понимать так, что активный ингредиент обычно диспергирован равномерно по композиции, так что композиция может быть легко разделена на равные эффективные дозированные единичные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Указанную твердую предварительную композицию затем разделяют на единичные дозированные формы описанного выше типа, которые содержат, например, от 0,1 до примерно 1000 мг активного ингредиента настоящего изобретения.
Таблетки или пилюли по настоящему изобретению могут быть покрыты оболочкой или иным образом изготовлены с получением дозированной формы, создающей преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может включать внутренний компонент дозированной формы и внешний компонент дозированной формы, причем последний находится в форме оболочки, охватывающей первый компонент. Оба компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для того, чтобы противостоять разложению внутреннего компонента в желудке, позволяя ему проходить в интактном виде в двенадцатиперстную кишку или задержать его высвобождение. Могут использоваться различные материалы для получения таких энтеросолюбильных слоев или покрытий, включающих большое число полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в состав которых соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть включены для введения через рот или путем инъекции, включают водные растворы, сиропы с соответствующими вкусовыми добавками, водные или масляные суспензии и соответствующим образом ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические наполнители.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы или суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, описанные выше. В некоторых вариантах осуществления композиции вводят перорально или в назальном, респираторном режиме для достижения локального или системного эффекта. Композиции могут быть распылены с помощью небулайзера, в который включаются инертные газы. Распыляемые небулайзером растворы могут вдыхаться непосредственно из небулайзера или такое распыляющее устройство может быть подсоединено к устройству возле лица или к устройству, усиливающему дыхание. Растворы, суспензии или порошковые композиции могут вводиться перорально или назально из устройств, которые доставляют композицию соответствующим способом.
Количество соединения или композиции, вводимое пациенту, будет варьировать в зависимости от того, что вводится, какова цель введения - для профилактики или для лечения, а также от состояния пациента, способа введения и т.п. В случае терапевтического применения композиции могут вводиться пациенту, уже имеющему заболевание, в количестве, достаточном для излечивания или, по меньшей мере, для частичной остановки симптомов заболевания и его осложнений. При этом эффективные дозы будут зависеть от природы заболевания, подлежащего лечению, а также от заключения лечащего врача, который учитывает такие факторы, как тяжесть заболевания, масса, возраст и состояние пациента, и т. п.
Композиции, вводимые пациенту, могут иметь форму фармацевтических композиций, описанных выше. Указанные композиции могут быть простерилизованы с использованием традиционных методов стерилизации или могут быть подвергнуты стерильному фильтрованию. Водные растворы могут быть упакованы для последующего непосредственного применения или могут быть лиофилизированы, и перед введением лиофилизированный препарат объединяют со стерильным водным носителем. рН препаратов данных соединений может составлять от 3 до 11, более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Следует понимать, что использование некоторых указанных эксципиентов, носителей или стабилизаторов будет приводить к образованию фармацевтических солей.
Фармацевтическая дозировка соединений по настоящему изобретению будет варьировать в зависимости, например, от конкретного варианта применения, в рамках которого проводится лечение, от способа введения соединения, состояния здоровья и природы заболевания пациента, а также от заключения лечащего врача. Пропорция или концентрация соединения по настоящему изобретению в фармацевтической композиции может варьировать, в зависимости от множества факторов, включающих дозировку, химические характеристики (например, гидрофобность) и способ введения. Например, соединения по настоящему изобретению могут вводиться в водном физиологически совместимом буферном растворе, содержащем примерно от 0,1 до примерно 10% (масса/объем) соединения, в случае парентерального введения. Некоторые конкретные диапазоны дозировок включают дозы примерно от 1 мкг/мг до примерно 1 г/кг массы тела в день. В некоторых вариантах осуществления диапазон дозировок составляет примерно от 0,01 до примерно 100 мг/кг массы тела в день. Как очевидно, дозировка зависит от таким переменных, как тип и степень прогрессирования заболевания или расстройства, общее состояние здоровья конкрет
- 19 012649 ного больного, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, композиция эксципиента и способ введения. Эффективные дозы могут быть определены экстраполяцией по кривой «доза-ответ», полученной в исследованиях ίη νίίτο или в исследованиях на моделях тест-систем животных.
Соединения по настоящему изобретению могут быть также изготовлены в сочетании с одним или несколькими дополнительными активными ингредиентами, которые могут включать любой фармацевтический агент, такой как антитела, иммуносупрессоры, противовоспалительные средства, химиотерапевтические средства, агенты, снижающие уровень липидов, агенты, повышающие уровень ЛПВП, средства, способствующие секреции инсулина или сенсибилизаторы его секреции, лекарственные средства, используемые при лечении ревматоидного артрита и т.п.
Режим лечения ревматоидного артрита (РА)
Пациенты с ревматоидным артритом (РА), которые подвергаются агрессивному лечению агентами, модифицирующими данное заболевание (метотрексат, противомалярийные средства, средства, содержащие золото, пеницилламин, сульфасалазин, дапсон, лефлунамид или биологические агенты), могут позволить достичь различных степеней контроля заболевания, включая полную ремиссию. Указанные клинические ответы ассоциированы с улучшением, выражаемым по стандартизованной шкале оценки активности заболевания, в частности, по критериям АСК, которые включают такие факторы, как боль, функция и число болезненных суставов, число набухших суставов, общая оценка состояния пациента, общая оценка лечащего врача, результаты лабораторного исследования для оценки степени воспаления (СРВ и СОЭ) и радиологическая оценка структурного повреждения суставов. Имеющиеся в настоящее время средства модификации заболевания (ΌΜΑΚΌ) требуют длительного введения для поддержания оптимальных результатов. Хроническое введение доз указанных агентов связано со значительной токсичностью и ухудшает защиту организма хозяина. Дополнительно, пациенты часто становятся устойчивыми к проводимой терапии, и в этом случае требуется переключение на альтернативный режим. По указанным причинам новая эффективная терапия, которая может стать заменой стандартной терапии с применением ΌΜΑΚΌ, будет клинически важным подходом.
Пациенты, демонстрирующие выраженную реакцию на анти-ΤΝΤ терапию (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб), анти-1Ь-1 терапию (кинарет) или другие противоревматические средства, модифицирующие заболевание (ΌΜΑΚΌ), включают, но без ограничения, метотрексат, циклоспорин, соли золота, противомалярийные средства, пеницилламин или лефлунамид, те пациенты, у которых отмечается клиническая ремиссия заболевания, могут подвергаться лечению веществами, которые ингибируют экспрессию и/или активность ССК2, к числу которых относятся, например, нуклеиновые кислоты (в частности, антисмысловые молекулы или молекулы 81РНК), белки (например, анти-ССК2 антитела), малые молекулы ингибиторов (например, приводимые в настоящем описании соединения и другие ингибиторы хемокиновых рецепторов, известные в данной области).
В некоторых вариантах осуществления вещество, которое ингибирует экспрессию и/или активность ССК2, представляют собой малую молекулу ингибитора ССК2 (или его антагониста).
Антагонист ССК2 может вводиться перорально ежедневно или дважды в день в дозе, не превышающей примерно 500 мг в день. В этом случае у пациентов может быть отменена полностью проводившаяся ранее терапия или ее дозировка может быть снижена, так что они будут поддерживаться на лечении антагонистами ССК2. Лечение пациентов с использованием сочетания антагонистов ССК2 и других препаратов в рамках ранее проводившейся терапии может осуществляться в течение примерно от одного до примерно двух дней, перед отменой или снижением дозы ΌΜΑΚΌ, после чего будет продолжаться с использованием антагониста ССК2.
Преимущества замены традиционных препаратов ΌΜΑΚΌ антагонистами ССК2 многочисленны. Традиционные препараты ΌΜΑΚΌ оказывают серьезные кумулятивные побочные эффекты, ограничивающие вводимые дозы, и самыми распространенными являются поражение печени и иммуносупрессорное действие. Как ожидается, антагонизм в отношении ССК2 будет улучшать профиль безопасности в течение длительного периода времени, без сопутствующего иммуносупрессорного действия, свойственного традиционным препаратам ΌΜΑΚΌ. Кроме того, известно, что период полувыведения биологических компонентов составляет обычно несколько дней или недель, что является проблемой в плане побочного действия. Ожидается, что период полувыведения биологически доступного при пероральном приеме антагониста ССК2 будет порядка нескольких часов, так что риск длительного воздействия лекарственного средства, в случае возникновения побочного действия, минимален в сравнении с биологическими агентами. Кроме того, имеющиеся в настоящее время биологически агенты (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, кинарет) обычно вводятся либо в/в, либо п/к, что требует участия врача или сам пациент должен осуществлять соответствующий самоконтроль. В иной случае может развиться инфузионная реакция или реакции в месте инъекции. Все они могут быть исключены при использовании перорально вводимого антагониста ССК2.
Режим лечения диабета и инсулинрезистентности
Диабет типа 2 представляет одну из ведущих причин заболеваемости и смертности в западных страна. У большинства пациентов заболевание характеризуется дисфункцией бета-клеток поджелудочной железы, сопровождаемой инсулинрезистентностью, развивающейся в печени и в периферических
- 20 012649 тканях. На основе первичных механизмов, ассоциированных с данным заболеванием, выделяются два основных класса пероральных терапевтических препаратов, применяемых для лечения диабета 2 типа: средства, способствующие секреции инсулина (сульфонилмочевины, такие как глибурид) и сенсибилизаторы инсулина (метформин и тиазолидиндионы, такие как розиглитазон). Было показано, что комбинированная терапия, воздействуя на оба механизма, позволяет контролировать метаболические дефекты, свойственные данному заболевания, и во многих случаях приводит к снижению потребности в экзогенном введении инсулина. Однако зачастую с течением времени инсулинрезистентность прогрессирует, что вызывает потребность в дальнейшем введении инсулина. Кроме того, как было показано, преддиабетическое состояние, называемое как «метаболический синдром», характеризуется нарушенной толерантностью к глюкозе, в особенности в сочетании с ожирением. Большая часть пациентов, у которых развивается диабет 2 типа, характеризовались развитием инсулинрезистентности в сочетании с гипергликемией, которая наступала в том случае, когда данные пациенты не могли дальше поддерживать уровень гиперинсулинемии, необходимый для предупреждения нарушения глюкозного гомеостаза. Появление инсулинрезистентного компонента является высоко прогностическим фактором развития заболевания и ассоциируется с повышением риска развития диабета 2 типа, гипертензии и коронарной болезни сердца.
Одним из сильнейших факторов, поддерживающих корреляцию нарушенной толерантности к глюкозе и прогрессирования от инсулинрезистентности к диабету 2 типа, является наличие центрального. ожирения. Большая часть пациентов 2 типа характеризуются ожирением, и ожирение само по себе ассоциируется с инсулинрезистентностью. Очевидно, что центральное ожирение является важнейшим фактором риска развития инсулинорезистентности, ведущей к диабету 2 типа, так что, по-видимому, висцеральный жир вовлекается в передачу сигналов, контролирующих развитие инсулинорезистентности и прогрессирование заболевания. Ожирение, в дополнение к секреции белковых факторов, индуцирует клеточный воспалительный ответ, в процессе которого макрофаги из костного мозга накапливаются в депо жировой ткани, превращаясь в макрофагов жировой ткани. Макрофаги жировой ткани накапливаются в жировой ткани пропорционально степени ожирения. Макрофаги, инфильтрующие ткань, представляют собой источник многих воспалительных цитокинов, которые, как было показано, индуцируют инсулинрезистентность в адипоцитах.
Жировая ткань продуцирует МСР-1 пропорционально ожирению, и это позволяет полагать, что их сигнальная активность, осуществляемая через ССВ2, также может играть важную роль в накоплении макрофагов в жировой ткани. Неизвестно, отвечает ли непосредственно взаимодействие МСР-1/ССВ2 за рекрутинг моноцитов в жировую ткань, ведет ли сниженный рекрутинг макрофагов в жировую ткань непосредственно к снижению у людей продукции провоспалительных молекул и связана ли напрямую продукция провоспалительных молекул с инсулинрезистентностью.
Пациенты, у которых отмечается инсулинрезистентность, либо преддиабетическая (нормогликемический уровень), либо диабетическая (гипергликемический уровень), могут подвергаться лечению веществами, которые ингибируют экспрессию и/или активность ССВ2 и которые включают, например, нуклеиновые кислоты (например, антисмысловые молекулы или молекулы 81РНК), белки (например, антиССВ2 антитела), малые молекулы ингибиторов (например, приводимые в настоящем описании соединения и другие известные в данной области ингибиторы хемокиновых рецепторов). В некоторых вариантах осуществления вещество, которое ингибируют экспрессию и/или активность ССВ2, представляет собой малую молекулу ингибитора ССВ2 (или его антагониста). Антагонист ССВ2 может вводиться перорально ежедневно или дважды в день в дозе, не превышающей примерно 500 мг в день. У пациента может быть отменено введение или может быть снижена дозировка проводившейся ранее терапии, так что далее они могут поддерживаться на лечении с использованием антагонистов ССВ2. Альтернативно, лечение пациентов с использованием антагониста ССВ2 может применяться в дополнение к текущей терапии для повышения ее эффективности или для предупреждения дальнейшего прогрессирования инсулиновой зависимости.
Преимущества замены или добавления к традиционным агентам антагонистов ССВ2 многочисленны. Такие агенты могут быть полезны, например, для предотвращения прогрессирования от преддиабетического, инсулинрезистентного состояния к диабетическому состоянию. Такие агенты могут также снижать или заменять потребность в применении сенсибилизаторов инсулина, сопровождающихся свойственной им токсичностью. Такие агенты могут также снижать потребность в экзогенном введении инсулина или увеличивать период времени до возникновения такой потребности.
Режим лечения атеросклероза
Атеросклероз представляет собой состояние, характеризующееся отложением жировых веществ в стенках артерий. Бляшки включают такие отложения жирных веществ, как холестерин, отходы клеточного метаболизма, кальциевые и другие вещества, которые накапливаются во внутреннем выстилающем слое артерий. Бляшки могут расти и значительно снижать кровоток через артерию. Однако происходит более значительное повреждение, когда бляшка становится нестабильной и разрывается. Бляшки, которые разрываются, могут вызывать образование сгустков крови, которые, в свою очередь, могут блокировать кровоток или могут далее разрушаться и перемещаться в другие части организма. Если сгусток блокирует кровеносный сосуд, который питает сердце, он вызывает сердечный приступ. Если сгусток бло
- 21 012649 кирует кровеносный сосуд, который питает мозг, он вызывает мозговой удар. Атеросклероз представляет собой медленно протекающее сложное заболевание, которое обычно начинается в детском возрасте и часто прогрессирует по мере старения людей.
Высокий уровень холестерина в крови является важным фактором риска коронарной болезни сердца. На основании уровня холестерина, как главного компонента бляшек, можно контролировать образование бляшек за счет снижения уровня циркулирующего холестерина или путем повышения холестерина, связанного с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП). Уровень циркулирующего в крови холестерина может быть снижен, например, путем ингибирования его синтеза в печени или путем снижения его захвата из пищи. Такие лекарственные средства, которые действуют через указанные механизмы, могут включать лекарственные препараты, используемые для снижения высокого уровня холестерина: абсорбенты желчных кислот, ингибиторы синтеза липопротеина, ингибиторы синтеза холестерина и производные фибриновой кислоты. Уровень циркулирующего ЛПВП может быть дополнительно повышен путем введения, например, пробукола или высоких доз ниацина. Показано, что терапия, воздействующая на множественные механизмы, замедляет прогрессирование заболевания, в том числе его прогрессирование, ведущее к разрыву бляшек.
Обычно атеросклероз сопровождается клеточной воспалительной реакцией, в процессе которой макрофаги из костного мозга накапливаются в жировых тяжах вдоль стенок сосудов, становясь пенными клетками. Пенные клетки представляют собой источник многочисленных воспалительных цитокинов, которые, как было показано, индуцируют прогрессирование бляшек и ферментов, которые могут способствовать дестабилизации бляшек. Пораженная атеросклеротическим бляшками ткань также продуцирует МСР-1, и можно полагать, что его активность, осуществляемая путем проведения сигнала через ССР2. также будет играть важную роль в накоплении макрофагов в виде пенных клеток в бляшках. Было показано, что ССК2-/- мыши имеют значительно сниженный уровень макрофагов в жировых полосах, образующихся в результате высокожирной диеты или генетического изменения в липидном метаболизме.
Пациенты, у которых выявлено наличие высокого уровня циркулирующего в крови холестерина, низкое содержание ЛПВП или повышенный уровень в кровотоке СРБ, а также у которых различными методами визуализации показано наличие бляшек в сосудистых стенках или у которых выявлены другие показатели атеросклероза, могут подвергаться лечению веществом, которое ингибирует экспрессию и/или активность ССР2 и которое включает, например, нуклеиновые кислоты (например, антисмысловые молекулы или молекулы 81РНК), белки (например, анти-ССК2 антитела), малые молекулы ингибиторов (например, соединения, приведенные в настоящем описании, и другие ингибиторы хемокиновых рецепторов, известные в данной области). В некоторых вариантах осуществления вещество, которое ингибирует экспрессию и/или активность ССК2, представляет собой малую молекулу ингибитора ССР2 (или антагониста), такое как соединение по настоящему изобретению. Антагонист ССР2 может вводиться перорально ежедневно или дважды в день в дозе, не превышающей примерно 500 мг в день. У пациента может быть отменен прием или может быть снижена дозировка текущей терапии и они могут поддерживаться на лечении с использованием антагониста ССР2. Альтернативно, лечение антагонистом ССР2 может проводиться в виде добавки к текущей терапии для усиления ее эффективности, например, для предотвращения прогрессирования роста бляшек, стабилизации бляшек, которые уже сформировались, или для индукции регрессии бляшек.
Преимущества замены или добавления к традиционным агентам антагонистов ССР2 многочисленны. Такие агенты могут быть полезны, например, для предотвращения прогрессирования бляшек в направлении стадии нестабильности, ассоциированной с риском разрыва бляшек. Такие агенты могут также снижать или заменять потребность в использовании средств, модифицирующих холестерин, или лекарственных препаратов, повышающих ЛПВП, со свойственными им токсическими эффектами, которые включают, но без ограничения, гиперемию, повреждение печени и повреждение мышц, такое как миопатия. Такие агенты могут также снижать потребность или продлевать период до хирургического вмешательства, необходимого для расширения стенок сосудов, или до использования антикоагулянтов с целью ограничения повреждения, которое может вызвать разрыв бляшек.
Меченые соединения и методы анализа
Другой аспект настоящего изобретения относится к флуоресцентному красителю, спиновой метке, меченым тяжелым металлом или радиоактивно меченым соединениям формулы I, которые могут быть полезны не только в плане визуализации, но также при проведении количественного анализа, как ίη νίίτο, так и ίη νίνο, для определения локализации и количественного анализа хемокинового рецептора в образцах ткани, включая ткани человека, а также для идентификации лиганда хемокинового рецептора посредством ингибирования связывания меченого соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает тесты на хемокиновые рецепторы, которые содержат такие меченые соединения.
Настоящее изобретение также включает соединения формулы I, меченные изотопами. Соединение, меченное изотопом или радиоактивной меткой, представляет собой соединение по настоящему изобретению, в котором один или несколько атомов заменены или замещены атомом, имеющим атомный номер или массовое число, отличные от атомного номера или массового числа, обычно встречающегося в природе (например, в случае природного соединения). Подходящие радионуклиды, которые могут вклю- 22 012649 чаться в соединения по настоящему изобретению, включают, но без ограничения, 2Н (также называемый как дейтерий и обозначаемый Ό), 3Н (также называемый как тритий и обозначаемый Т), 11 С, 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 150, 170, 180, 18Р, 358 , 36С1, 82Вг, 75Вг, 76Вг, 77Вг, 1231, 1241, 1251 и 1311. Радионуклид, который может включаться в радиоактивно меченое соединение по настоящему изобретению, будет определяться конкретным применением радиоактивно меченного соединения. Например, для мечения и конкурентного анализа хемокинового рецептора ίη νίίΐΌ будут особенно полезны соединения, которые включают 3Н, 14С, 82Вг, 125 131 35
I, I или 8. В случае методов, направленных на радиоактивную визуализацию, наиболее полезными будут , 11С, 18Р, 1251, 1231, 1241,1311,75Вг,76Вг, или 77Вг.
Следует понимать, что термины «радиоактивно меченое» или «меченое соединение» относятся к соединению, которое содержит включенный в него по меньшей мере один радионуклид. В некоторых вариантах осуществления указанный радионуклид выбирают из группы, состоящей из 3Н, 14С, 1251, 358 и 82Вг.
Подходящие способы синтеза органических соединений с включением в них радиоактивных изотопов, применимые также для соединений по настоящему изобретению, хорошо известны в данной области. Радиоактивно меченые соединения по настоящему изобретению могут использоваться в скрининганализе для идентификации/оценки соединений. В общих чертах метод состоит в том, что вновь синтезированное или идентифицированное соединение (например, исследуемое соединение) может быть проанализировано на его способность снижать связывание радиоактивно меченого соединения по настоящему изобретению с хемокиновым рецептором. Соответственно, способность исследуемых соединений конкурировать с радиоактивно меченым соединением за связывание с хемокиновым рецептором напрямую коррелирует с его связывающей аффинностью.
Наборы
Настоящее изобретение также включает фармацевтические наборы, применяемые, например, при лечении и профилактике заболеваний, ассоциированных с хемокинами, которые включают один или несколько контейнеров, включающих фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы I. Такие наборы могут также включать, при желании, один или несколько различных традиционных компонентов фармацевтического набора, таких как, например, контейнеры с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, дополнительные контейнеры и другие компоненты, известные специалистам в данной области. В данный набор могут также входить инструкции либо в виде вкладышей, либо в виде ярлычков, указывающих количество компонентов, подлежащих введению, а также руководство по введению и/или руководство по смешиванию компонентов.
Ниже настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью конкретных примеров. Приведенные ниже примеры даны лишь с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивают настоящее изобретение. Для специалистов в данной области очевидно наличие множества несущественных параметров, которые могут быть изменены или могут быть модифицированы с достижением, по существу, тех же результатов.
Примеры
Пример 1. Получение №[(1К,38)-3-изопропил-3-({4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Стадия А-1.
4,4-Диметокситетрагидро-2Н-пиран-3-ол.
К раствору 4-метокси-3,6-дигидро-2Н-пирана (5,00 г, 43,8 ммоль) в метаноле (100 мл) при температуре 0°С добавляют по каплям раствор м-хлорпербензойной кислоты (15,1 г, 87,6 ммоль) в метаноле (15 мл). После перемешивания в течение 5 ч метанол удаляют в вакууме и белый остаток растворяют в метиленхлориде (300 мл). К раствору добавляют К2С03. Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч и фильтруют через целит. Фильтрат выпаривают в вакууме с получением желаемого продукта, который используют непосредственно на следующей стадии без очистки.
Стадия А-2.
- 23 012649
3,4,4-Триметокситетрагидро-2Н-пиран.
К раствору 4,4-диметокситетрагидро-2Н-пиран-3-ола (6,00 г, 37,0 ммоль) в ТГФ (100 мл) при температуре 0°С добавляют гидрид натрия (1,48 г, 37,0 ммоль). После перемешивания при температуре 0°С в течение 1 ч добавляют по каплям метилйодид (4,61 г, 74,0 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреться до температуры окружающей среды и реакцию гасят добавлением водного ΝΗ4ί.Ί. Полученный продукт экстрагируют три раза диэтиловым эфиром. Объединенный экстракты сушат над №ь8О4 и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (10% диэтиловый эфир^-60% смесь диэтиловый эфир/гексан) приводит к получению желаемого продукта.
Ή ЯМР (СЭС13) δ 4,05-3,95 (1Н, м), 3,80-3,70 (1Н, м), 3,60-3,50 (3Н, м), 3,50 (3Н, с), 3,30 (3Н, с), 3,10 (3Н, с), 2,00-1,70 (2Н, м).
Стадия А-3.
3-Метокситетрагидро-2Н-пиран-4-он.
К раствору 3,4,4-триметокситетрагидро-2Н-пирана (4 г, 20 ммоль) в смеси ТГФ/Н2О (60 мл/10 мл) добавляют концентрированную НС1 (6 мл). После перемешивания в течение 1 ч ТГФ удаляют в вакууме. Водный раствор экстрагируют эфиром (3x100 мл). Экстракты сушат и концентрируют в вакууме с полу чением желаемого продукта.
Ή ЯМР (СЭС13) δ 4,30-4,10 (2Н, м) , 3,75-3,65 (2Н, м) , 3,60-3,50 (1Н, м), 3,50 (3Н, с), 2,70-2,50 (2Н,
м).
Стадия В-1.
Метил-(1Я,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопент-2-ен-1-карбоксилат.
К раствору (1Я,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил) амино]циклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты (10,0 г, 44,0 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляют карбонат калия (6,33 г, 45,8 ммоль) и затем метилйодид (4,0 г, 64 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляют ЕЮАс. Раствор промывают водой четыре раза, один раз насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4) и концентрируют. Остаток сушат в высоком вакууме в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (11 г, 99%). МС вычислено для С12Н19ЫО4: (М+Н)+ 242; найдено 142,1 (М-Вос-Н)+.
Ή ЯМР (СЭС13) δ 5,86 (м, 2Н), 4,90 (м, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,50 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 1,42 (С, 9Н).
Стадия В-2.
Метил-(1Я,48)-4-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопент-2-ен-1-карбоксилат.
К раствору 1,00М гексаметилдизилазида лития в ТГФ (202 мл) при -78°С добавляют в течение 10 мин раствор метил-(1Я,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопент-2-ен-1-карбоксилата (22,10 г, 91,59 ммоль) в ТГФ (36,2 мл). Раствор перемешивают при температуре -78°С в течение 30 мин перед добавлением одной порцией изопропилиодида (10,0 г, 100 ммоль). Затем смесь переносят в морозильную камеру при температуре -24°С и выдерживают в течение ночи. Реакцию гасят добавлением водного раствора хлорида аммония и полученный раствор экстрагируют три раза диэтиловым эфиром. Эфирные слои сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании смесью 10% этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (20,2 г). МС вычислено для С15Н25ЫО4: (М+Н)+ 284; найдено 184,2 (М-Вос+Н)+.
Стадия В-3.
(18,48)-4-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]- 1-изопропилциклопент-2-ен-1-карбоновая кислота.
К раствору метил-(1Я,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1 -изопропилциклопент-2-ен-1 -карбоксилата (18,42 г, 65 ммоль) в ТГФ (500 мл), метаноле (500 мл) и воде (100 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (5,00 г, 119 ммоль). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. Через 18 ч проводят ТСХ, которая указывает на наличие очень небольших следовых количеств исходного материала. Органические растворители удаляют в вакууме и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл) для удаления непрореагировавшего исходного вещества. Вод
- 24 012649 ный слой подкисляют концентрированной НС1 до рН 4 при охлаждении на ледяной бане. Полученный раствор экстрагируют три раза метиленхлоридом. Экстракты сушат над Мд8О4 и концентрируют с получением твердого вещества (17 г). Указанное твердое вещество растворяют в горячем этилацетате (22 мл) и к раствору добавляют гексаны (550 мл). Раствор медленно охлаждают до комнатной температуры перед перенесением в морозильную камеру при температуре от -22 до -24°С. Через два дня кристаллы удаляют и жидкость выпаривают в вакууме с получением желаемого продукта в виде белого пенообразного твердого вещества (9,78 г, 56%). МС вычислено для С14Н^О4: (М+Н)+ 270; найдено 170,1 (М-Вос+Н)+.
Стадия В-4.
(18,3К)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]- 1-изопропилциклопентанкарбоновая кислота.
К раствору (18,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты (9,78 г, 36,3 ммоль) в этаноле (250 мл) добавляют 10% палладий на угле (550 мг). Смесь встряхивают в атмосфере водорода при давлении 55 фунт/дюйм2 в течение ночи и фильтруют через целит. Фильтрат выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (9,45 г, 96%). МС вычислено для С14Н^О4: (М+Н)+ 272; найдено 172,1 (М-Вос+Н)+.
Стадия С.
трет-Бутил[(1Е,38)-3-(4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]карбамат.
(18,3К)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновую кислоту (0,10 г, 0,37 ммоль), №[3-трифторметил]фенилпиперазин (85 г, 0,37 ммоль), триэтиламин (0,10 мл, 0,74 ммоль) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (0,16 г, 0,37 ммоль) объединяют в метиленхлориде (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают насыщенным №1НС.’О3. Водный слой экстрагируют 3 раза ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), концентрируют и подвергают флэш-хроматографии (50% ЕЮАс/Нех^ЕА) с получением желаемого продукта (86 мг, 53%). МС вычислено для С25Н36Р3^О3: (М+Н) 484,3; найдено 384,2 (М+Н-Вос).
Стадия Ό.
бис(Трифторацетат)(1К,3 8)-3 -(4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопента намина. трет-Бутил[(1Е,38)-3-(4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]карбамат (82 мг, 0,18 ммоль) обрабатывают трифторуксусной кислотой (3 мл, 0,04 моль) в метиленхлориде (3 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют с получением желаемого продукта (98 мг, 93%). МС вычислено для С20Н28Р3^О: (М+Н) 384,3; найдено 384,2.
Стадия Е.
№[(1К,38)-3-изопропил-3-({4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]-3метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин.
К раствору бис(трифторацетата) (1К,38)-3-изопропил-3-({4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1ил}карбонил)циклопентанамина (140 мг, 0,23 ммоль), 3-метокситетрагидро-4Н-пиран-4-она (90 мг, 0,69 ммоль) и триэтиламина (0,096 мл, 0,69 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (97 мг, 0,46 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают насыщенным №ьСО3. Водный слой экстрагируют три раза ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), концентрируют и очищают на силикагеле при элюировании ЕЮАс^-1% Е13МЕЮАс, получая 105 мг (92%) желаемого продукта. Продукт выделяют хиральной ВЭЖХ с получением двух основных изомеров. МС вычислено для С26Н38Р^3О3: (М+Н) 4 98; найдено 498,2, для обоих изомеров.
- 25 012649
Пример 2.
Получение 3 -этокси-Ы-[(1К,3 8)-3 -изопропил-3 -({4-[3 -(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина.
Стадия А-1.
3-Этокси-4,4-диметокситетрагидро-2Н-пиран.
К раствору 4,4-диметокситетрагидро-2Н-пиран-3-ола (2,00 г, 12 ммоль) в ТГФ (20 мл), охлажденном на ледяной бане, медленно добавляют гидрид натрия (0,60 г, 15 ммоль) и полученную взвесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют йодэтан (1,5 мл, 19,0 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют еще гидрид натрия (0,6 г) и йодэтан (3 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакцию гасят добавлением воды. Полученный раствор экстрагируют два раза ЕЮЛс и два раза диэтиловым эфиром. Объединенный экстракты сушат, концентрируют и очищают на силикагеле (20% ЕЮЛс/гексаны) с получением 2,1 г (90%) желаемого продукта.
Ή ЯМР (СПС13) δ 3,32-4,00 (7Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,20 (3Н, с), 2,05-1,70 (2Н, м) , 1,25-1,22 (3Н, м).
Стадия А-2.
3-Этокситетрагидро-4Н-пиран-4-он.
К раствору 3-этокси-4,4-диметокситетрагидро-2Н-пирана (2,1 г, 11 ммоль) в смеси ТГФ/вода (50 мл/10 мл) добавляют концентрированную НС1 (6 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь разбавляют ЕЮЛс. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют пять раз диэтиловым эфиром. Объединенный органически слои сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют с получением 1,55 г (97%) желаемого продукта.
Ή ЯМР (СБС1з) δ 4,30-3,50 (7Н, м) , 2,62-2,57 (2Н, м) , 1,30-1,20 (3Н, т, 1=5 Гц).
Стадия В.
3-Этокси-Ы-[(1К,38)-3-изопропил-3-({4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амин.
К раствору дигидрохлорида (1К,38)-3-изопропил-3-({4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1ил}карбонил)циклопентанамина (200 мг, 0,438 ммоль), 3-этокситетрагидро-4Н-пиран-4-она (130 мг, 0,88 ммоль) и триэтиламина (0,18 мл, 1,3 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (180 мг, 0,88 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют ЕЮЛс и промывают насыщенным Ыа2СО3. Водный слой экстрагируют три раза ЕЮЛс. Объединенные органические слои сушат (Мд§О4), концентрируют и очищают на силикагеле (ЕЮЛс^-1% Е13Ы/Е1ОЛс^5% Е13Ы/Е1ОЛс) с получением 230 мг продукта. Указанный продукт выделяют хиральной ВЭЖХ с получением двух основных изомеров: изомера 1 (110 мг) и изомера 2 (77 мг). МС вычислено для С27Н40Е3Ы3О3: (М+Н) 512; найдено 512,2.
Пример 3.
Получение Ы-[(1К,38)-3-изопропил-3-({4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин.
Стадия А.
- 26 012649
1-[4-(Трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин.
Раствор 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина (2,00 г, 11 ммоль), пиперазина (3 г, 30 ммоль) и триэтиламина (3,1 мл, 22 моль) в ДМФА (10 мл) нагревают при температуре 100°С в течение ночи и концен трируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс^-ЕЮАс/ ΜοΟη/Εϊ3Ν=9/1/0,5) с получением 1,09 г (43%) чистого продукта. МС вычислено для С10Н12В3^: (М+Н) 232; найдено 232,1.
Стадия В.
трет-Бутил[(1Я,38)-3-изопропил-3-({4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил) циклопентил]карбамат.
К раствору 1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперадина (145 мг, 0,627 ммоль), (18,3К)-3-[(третбутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновой кислоты (140 мг, 0,52 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (253 мг, 0,572 ммоль) и затем триэтиламин (0,156 мл, 1,12 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают насыщенным NаНСО3. Водный слой экстрагируют три раза ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат (Мд§О4), концентрируют и очищают флэшхроматографией на силикагеле (20% ЕЮАс/тексаны^-40% ЕЮАс/гексаны) с получением 0,15 г желаемого продукта. МС вычислено для С24Н35Р3^О3: (М+Н) 485; найдено 385,2 (М-Н+Вос).
Стадия С.
(1Я,38)-3-Изопропил-3-({4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопен танамин. трет-Бутил[(1Я,38)-3-изопропил-3-({4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил) циклопентил] карбамат (150 г, 0,31 ммоль) обрабатывают 4,0М раствором НС1 в 1,4-диоксане (10 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют при пониженном давлении с получением продукта, который используют на следующей стадии без очистки. МС вычислено для ^9Η27Ρ3Ν4Ο: (М+Н) 385; найдено 385,2.
Стадия Ό.
№[(1К,38)-3-Изопропил-3-({4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин.
К раствору дигидрохлорида (1К,38)-3-изопропил-3-({4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин1-ил}карбонил)циклопентанамина (140 мг, 0,31 ммоль), 3-метокситетрагидро-4Н-пиран-4-она (80 мг, 0,61 ммоль) и триэтиламина (0,21 мл, 1,5 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (190 мг, 0,92 ммоль).
После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают насыщенным №2СО3. Водный слой экстрагируют три раза ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат (Мд§О4), концентрируют и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (ЕЮАс^-1% Е^/ЕЮАс^бУо Е13 ЕЮАс) с получением 101 мг продукта. Данный продукт далее выделяют хиральной ВЭЖХ с получением изомера 1 (55 мг) и изомера 2 (37 мг). ЖХМС вычислено для С25Н37Р^4О3: (М+1) 499; найдено 499,2, для обоих изомеров.
Пример 4. Получение №[(1К,38)-3-изолропил-3-({4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперазин-1ил}карбонил)циклопентил]-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Стадия А-1.
- 27 012649
3-Бром-5-йодпиридин.
К раствору 3,5-дибромпиридина (48 г, 200 мл) в ТГФ (200 мл) добавляют 2М раствор хлорида изопропилмагния в ТГФ (80 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор охлаждают до -78°С. Добавляют предварительно охлажденный раствор йода (51 г, 2 00 ммоль) в ТГФ (100 мл). Смесь разбавляют диэтиловым эфиром и промывают насыщенным раствором хлорида аммония, 2М раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли. Полученный органический слой сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Кристаллизация из этанола дает 33,5 г (58%) желаемого продукта.
1Н ЯМР (СБС1з) δ 8,75 (1Н, с), 8,60 (1Н, с), 8,20 (1Н, с).
Стадия А-2.
трет-Бутил-4-(5-бромпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Раствор 3-бром-5-йодпиридина (13,0 г, 45,8 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (8,53 г, 45,8 ммоль), йодида меди(1) (0,871 г, 4,57 ммоль), К3РО4 (19,46 г, 91,68 ммоль), 1,2-этандиола (5,1 мл, 91 ммоль) в изопропиловом спирте (80 мл) нагревают в запаянной пробирке при температуре 80°С на масляной бане в течение 3 дней. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток отбирают ЕЮАс и раствор промывают насыщенным NаНСО3, сушат (Мд§О4) и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (20% ЕЮАс/гексаны^-30% ЕЮАс/гексаны) приводит к получению 5,75 г (37%) желаемого продукта. МС вычислено для С1/|Н20В^3О2: (М+Н) 343; найдено 342,0, 344,0.
Стадия А-3.
трет-Бутил-4-(5 -йодпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-(бромфенил)пиперазин-1-карбоксилата (2,0 г, 5,9 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют 2М раствор хлорида изопропилмагния в ТГФ (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор охлаждают до температуры -78°С. Добавляют предварительно охлажденный раствор йода (3,0 г, 12 ммоль) в ТГФ (2 мл). После перемешивания при температуре -78°С в течение 30 мин и при комнатной температуре еще в течение 30 мин, смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором хлорида аммония, 2М раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикаге ле (20% ЕЮАс/гексаны^-50% ЕЮАс/гексаны) с получением желаемого продукта (1,40 г) с 75% чистотой. МС вычислено для С15Н211Ы2О2: (М+Н) 390; найдено 390,0.
Стадия А-4.
трет-Бутил-4- [5 -(трифторметил)пиридин-3 -ил] пиперазин-1-карбоксилат.
Колбу с йодидом меди(1) (0,49 г, 2,6 мл) и фторидом калия (0,15 г, 2,6 мл) нагревают в пламени при осторожном встряхивании при высоком вакууме до появления зеленоватого окрашивания. Добавляют раствор трет-бутил-4-(3-йодфенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,5 г, 1,0 мл) и (трифторметил)триметилсалана (0,37 г, 2,6 ммоль) в ДМФА (5 мл). Коричневый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют еще (трифторметил)триметилсилан (0,37 г). Смесь нагревают при температуре 50°С в течение ночи, разбавляют ЕЮАс и промывают насыщенным раствором хлорида аммония. Водный слой экстрагируют три раза ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат (Мд§О4), концентрируют и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (20%-40% ЕЮАс/гексаны) с получением 120 мг желаемого продукта. МС вычислено для С15Н20ЕзЫ3О2: (М+Н) 332; найдено 332,1.
Стадия А-5.
1- [5-(Трифторметил)пиридин-3-ил] пиперазин. трет-Бутил-4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоксилат (0,24 г, 0,25 мл) обрабатывают 4,0М раствором НС1 в 1,4-диоксане (7 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют. Остаток используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. МС вычислено для С10Н12Е^3: (М+Н) 232; найдено 232,1.
- 28 012649
Стадия В.
трет-Бутил[(1Р,38)-3-изопропил-3-({4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил) циклопентил]карбамат.
К раствору тригидрохлорида 1-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперазина (0,22 г, 0,23 мл), (18,3К)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновой кислоты (0,18 г, 0,66 мл) в метиленхлориде (10 мл) добавляют гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (0,338 г, 0,764 мл) и затем триэтиламин (0,22 г, 1,6 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и разбавляют ЕЮАс. Раствор промывают насыщенным NаНСО3, сушат (Мд8О4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (20% ЕЮАс/гексаны^-40% ЕЮАс/гексаны) с получением 0,19 г (61%) желаемого продукта. МС вычислено для С24Н35Б3К|О3: (М+Н) 485; найдено 485,2.
Стадия С.
(1Р,38)-3-Изопропил-3 -({4-[5-(трифторметил)пиридин-3 -ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентанамин.
трет-Бутил[(1К,38)-3-изопропил-3-({4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил) циклопентил] карбамат (190 мг, 0,14 ммоль) обрабатывают 4,0М раствором НС1 в 1,4-диоксане (5 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют и очищают методом ВЭЖХ с получением 35 мг желаемого продукта. МС вычислено для С19Н27Р^4О: (М+Н) 38 5; найдено 385,1.
Стадия Ό.
№[(1К,38)-3-изопропил-3-({4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин.
К раствору трис(трифторацетата)(1К,38)-3-изопропил-3-({4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентанамина (25 мг, 0,034 ммоль), 3-метокситетрагидро-4Н-пиран-4-она (13 мг, 0,10 ммоль) и триэтиламина (0,024 мл, 0,17 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (22 мг, 0,10 ммоль). Смесь перемешивают в атмосфере Ν2 при комнатной температуре в течение ночи и разбавляют ЕЮАс. Полученный раствор промывают насыщенным NаΗСОз, сушат (Мд8О4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (ЕЮАс^ЕЮАс/ МеОН/Е1^=9/1/0,5) с получением 14 мг желаемого продукта в виде смеси двух изомеров. Оба изомера разделяют хиральной ВЭЖХ с получением пика 1 (6,6 мг) и пика 2 (4,7 мг). ЖХМС вычислено для С25Н37Р^4О3: (М+Н) 499; найдено 499,2, для обоих изомеров.
Пример 5. Получение №[(1К,38)-3-изопропил-3-[(4-фенил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)карбонил] циклопентил]-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амина.
Стадия А.
трет-Бутил{(1Р,38)-3-изопропил-3-[(4-фенил-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-ил)карбонил]циклопентил}карбамат.
В высушенной колбе суспендируют (18,3Р)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновую кислоту (200 мг, 0,7 ммоль) и 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (160 мг, 0,81 ммоль) в метиленхлориде (4 мл) в атмосфере Ν2. Добавляют триэтиламин (0,22 г, 2,2 ммоль) и затем гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (0,36 г, 0,81 ммоль). Реакционную
- 29 012649 смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и реакцию гасят добавлением насыщенного раствора №НСО3. Полученный раствор экстрагируют метиленхлоридом три раза. Объединенные экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (градиент: 0-45% В в течение 15 мин; бутыль А=гексаны, бутыль В=Е!ОАс) с получением 234 мг (80%) желаемого продукта. МС вычислено для С33Н36№О3: (М+Н) 413; найдено 413,2.
Стадия В.
(1В,38)-3-Изопропил-3-[(4-фенил-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-ил)карбонил]циклопентанамин. Трет-бутил{(1В,38)-3-изопропил-3-[(4-фенил-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-ил)карбонил]циклопентил}карбамат (0,23 г, 0,56 ммоль) растворяют в 1,0М растворе НС1 в этиловом эфире (4 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор концентрируют с получением бесцветного масла (170 мг). МС вычислено для С20НжЫ2О: (М+Н) 313; найдено 313,2.
Стадия С. №{(1В,38)-3-изопропил-3-[(4-фенил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)карбонил]циклопентил}тетрагидро-2Н-пиран-4-амин.
К раствору гидрохлорида (1В,38)-3-изопропил-3-[(4-фенил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)карбонил]циклопентанамина (50 мг, 0,1 ммоль), 3-метокситетрагидро-4Н-пирин-4-она (56 мг, 0,43 ммоль) и триэтиламина (0,07 мл, 0,5 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (91 мг, 0,43 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи добавляют насыщенный NаНСОз. Полученный раствор экстрагируют три раза метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (градиент: 0-15% В в течение 15 мин; бутыль А=1% МН4ОН/3% МеОН/ЕЮАс, бутыль В=1% NН4ОН/МеОН) с получением желаемого продукта. МС вычислено для С23,Н38№О3: (М+Н) 427; найдено 427,3.
Пример 6. Получение 1-({(18,3В)-1-изопропил-3-[(3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино] циклопентил}карбонил)-4-фенилпиперидин-4-ола.
Стадия А.
трет-Бутил{( 1В,38)-3-[(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)карбонил]-3 -изопропилциклопентил} карбамат.
К раствору (18,3В)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновой кислоты (200 мг, 0,7 ммоль), 4-фенилпиридин-4-ола (140 мг, 0,81 ммоль) и триэтиламина (0,15 г, 1,5 ммоль) в метиленхлориде (4 мл) добавляют гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (0,42 г, 0,81 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакцию гасят добавлением насыщенного раствора NаНСОз. Полученный раствор экстрагируют метиленхлоридом три раза. Объединенные экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт переносят на следующую стадию без очистки. МС вычислено для С25Н3^2О4: (М+Н) 431; найдено 431,2.
Стадия В.
1-{[(183В)-3-Аминоизопропилциклопентил]карбонил}-4-фенилпиперидин-4-ол. трет-Бутил{(1В,38)-3-[(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)карбонил]-3-изопропилциклопентил} карбамат (0,30 г, 0,70 ммоль) растворяют в 2,0М растворе НС1 в диэтиловом эфире (10 мл). После перемешивания в течение 3,5 ч добавляют несколько капель МеОН до образования прозрачного раствора. Смесь концентрируют с получением масла. Неочищенный продукт используют в следующей реакции без очистки. МС вычислено для С20Н30^О2: (М+Н) 331; найдено 331,2.
Стадия С
- 30 012649
1-({(18,3К)-1-Изопропил-3-[(3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]циклопентил}карбонил)-4фенилпиперидин-4-ол.
К раствору гидрохлорида 1-{[(18,3К)-3-амино-1-изопропилциклопентил]карбонил}-4-фенилпиперидин-4-ола (50 мг, 0,1 ммоль), 3-метокситетрагидро-4Н-пиран-4-она (53 мг, 0,41 ммоль) и триэтиламина (0,066 мл, 0,48 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,087 г, 0,41 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи добавляют насыщенный раствор №1НС03. Полученный раствор экстрагируют метиленхлоридом три раза. Объединенные экстракты сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (0-20% В в течение 17 мин; бутыль А=1% ΝΗ40Η/2% Ме0Н/ЕЮАс, бутыль В=1% ПН40Н/Ме0Н) с получением желаемого продукта. МС вычислено для С26Н4^204: (М+Н) 445; найдено 445,2.
Пример 7. Получение 1-({(18,3В)-1-изопропил-3-[(3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино] циклопентил}карбонил)-4-[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ола.
Стадия А-1.
трет-Бутил-4-гидрокси-4-[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 1-бром-2-(трифторметил)бензола (1,18 г, 5,24 ммоль) в ТГФ (20 мл), охлажденному до температуры -78°С, добавляют по каплям 1,60М раствор н-бутиллития в гексане (3,4 мл). После перемешивания в течение 40 мин добавляют раствор трет-бутил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (1,0 г, 5,0 ммоль) в ТГФ (3 мл) и раствор перемешивают в течение 1 ч при температуре -78°С. Реакцию гасят добавлением насыщенного раствора хлорида аммония. Полученный раствор экстрагируют метиленхлоридом три раза. Объединенные экстракты сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют с получением 0,78 г белого твердого вещества, которое используют в следующей реакции без очистки. МС вычислено для С17Н22РзМ03: (М+Н) 346; найдено 246,0 (М-Вос+1).
Стадия А-2.
4-[2-(Трифторметил)фенил]пиперидин-4-ол. трет-Бутил-4-гидрокси-4-[2-(трифторметил)фенил]пиперидинкарбоксилат (0,40 г, 1,0 ммоль) растворяют в 2,0М растворе НС1 в диэтиловом эфире (5 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре раствор разбавляют диэтиловым эфиром. Белое твердое вещество отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром с получением 170 мг чистого продукта. МС вычислено для
трет-Бутил[(1В,38К.)-3-({4-гидрокси-4-[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-3-изопропилциклопентил]карбамат.
К раствору (18,3В)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновой кислоты (150 мг, 0,55 ммоль), гидрохлорида 4-[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ола (170 мг, 0,60 ммоль) и триэтиламина (0,17 г, 1,6 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) добавляют гексафторфосфат (бензотриазол-1илокси)трипирролидинофосфония (0,31 г, 0,60 ммоль). После перемешивания в течение 2,5 ч реакцию гасят добавлением насыщенного раствора NаΗС03. Полученный раствор экстрагируют метиленхлоридом три раза. Объединенные экстракты сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт переносят на следующую стадию без очистки. МС вычислено для С26Н37Р^204: (М+Н) 499; найдено 499,2.
Стадия С.
- 31 012649
1-{[(18,3К)-3-амино-1-изопропилциклопентил]карбонил}-4-[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-4ол.
К колбе, содержащей трет-бутил[(1К,38)-3-({4-гидрокси-4-[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1ил}карбонил)-3-изопропилциклопентил]карбамата (0,27 г, 0,54 ммоль) добавляют 2.00М раствор НС1 в дйэтиловом эфире (5 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 3,5 ч. Раствор концентрируют с образованием масла, которое используют в следующей реакции без очистки. МС вычислено для С21Н29Е3Ы2О2: (М+Н) 399; найдено 3 99,2.
Стадия Ό.
1-({(18,3К)-1-Изопропил-3-[(3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]циклопентил}карбонил)-4[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ол.
К раствору гидрохлорида 1-{[(18,3К)-3-амино-1-изопропилциклопентил]карбонил}-4-[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ола (50 мг, 0,1 ммоль), 3-метокситетрагидро-4Н-пиран-4-она (45 мг, 0,34 ммоль) и триэтиламина (0,048 мл, 0,34 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,073 г, 0,34 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляют насыщенный раствор №1НСО3. Полученный раствор экстрагируют метиленхлоридом три раза. Объединенные экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (0-20% В в течение 15 мин; бутыль А=1% ЯН4ОН/2% МеОН/Е(ОАс, бутыль В=1% ЫН4ОН/МеОН) с получением 15 мг желаемого продукта в виде масла. МС вычислено для С27Н39Б3Ы2О4: (М+Н) 513; найдено 513,2.
Пример 8. Получение 1-[((18,3К)-1-изопропил-3-{[3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино} циклопентил)карбонил]-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ола.
Указанное в заголовке соединение получают с использованием методик, аналогично описанным в примере 7. МС вычислено для С27Н39Р3Ы2О4: (М+Н) 513; найдено 513,2.
Пример 9. Получение 1-[((18,3К)-1-изопропил-3-{[3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино} циклопентил)карбонил]-4-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ола
Указанное в заголовке соединение получают с использованием методик, аналогично описанным в примере 21. МС вычислено для С27Н39Р3Ы2О4: (М+Н) 513; найдено 513,2.
Пример 10. Получение Ы-((1К,38)-3-изопропил-3-{[4-[2-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]карбонил}циклопентил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амина.
Стадия А-1.
трет-Бутил-4-[2-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-гидрокси-4-[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксилата (0,75 г, 2,2 ммоль) в пиридине (15 мл), охлажденному на ледяной бане, медленно добавляют тионилхлорид (0,79 мл, 11 ммоль), смеси дают нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение ночи (17 ч). Реакцию гасят добавление ледяной воды. Полученный раствор экстрагируют три раза метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Очистка флэшхроматографией на силикагеле (0-40% В в течение 25 мин; бутыль А=гексаны, бутыль В=Е(ОАс) приводит к получению 209 мг желаемого продукта в виде твердого вещества. МС вычислено для С17Н20Р3ЫО2: (М+Н) 328; найдено 228,0 (М-Вос+Н).
- 32 012649
Стадия А-2.
4-[2-(трифторметил)фенил]- 1,2,3,6-тетрагидропиридин.
К раствору трет-бутил-4-[2-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (200 мг, 0,61 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 45 мин раствор концентрируют с получением масла. МС вычислено для Οι2Ηι2Ε3Ν: (М+Н) 228; найдено 228,1.
Стадия В.
трет-Бутил((1Я,38)-3-изопропил-3-{[4-фенил-2-(трифторметил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]карбонил}циклопентил)карбамат.
К раствору (18,3К)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновой кислоты (115 мг, 0,424 ммоль) и трифторацетата 4-[2-(трифторметил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина (152 мг, 0,445 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляют триэтиламин (0,21 г, 2,1 ммоль) и затем гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (210 м, 0,47 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакцию гасят добавлением насыщенного раствора №1НС03. Полученный раствор экстрагируют три раза метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (0-50% В в течение 15 мин; бутыль А=гексаны, бутыль В=ЕГ0Ас) приводит к получению 174 мг (80%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. МС вычислено для 026Η35Ε3Ν203: (М+Н) 481; найдено 481,1.
Стадия С.
(1К,38)-3-Изопропил-3-{ [4-[2-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]карбонил} циклопентанамин.
трет-Бутил((1Я,38)-3-изопропил-3-{[4-[2-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил] карбонил}циклопентил)карбамат (0,17 г, 0,00035 моль) растворяют в 2,0М растворе НС1 в диэтиловом эфире (2,2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор концентрируют с получением 144 мг желаемого продукта в виде прозрачного масла. МС вычислено для С21Н27Е3^0: (М+Н) 381; найдено 381,1.
Стадия Ό. Ν-(( 1В,3 8)-3 -изопропил-3-{ [4-фенил-[2-(трифторметил)фенил] -3,6-дигидропиридин1(2Н)-ил]карбонил}циклопентил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин.
К раствору гидрохлорида (1В,38)-3-изопропил-3-{[4-[2-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]карбонил}циклопентанамина (46 мг, 0,11 ммоль), 3-метокситетрагидро-4Н-пиран-4-она (56 мг, 0,43 ммоль) и триэтиламина (0,054 мл, 0,39 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (70 мг, 0,33 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи добавляют насыщенный раствор NаΗС03. Полученный раствор экстрагируют три раза метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют. Очистка флэшхроматографией на силикагеле (0-20% В в течение 15 мин; бутыль А=1% N^0^2% Ме0Н/ЕЮАс, бутыль В=1% NΗ4ΟΗ/МеОН) приводит к получению желаемого продукта. МС вычислено для С27Н37Е3^03: (М+Н) 495; найдено 495,2.
Пример 11. Получение №((1В,38)-3-изопропил-3-{[4-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]карбонил}циклопентил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амина.
Указанное в заголовке соединение получают с использованием методик, аналогично описанным в примере 10. МС вычислено для С27Н37Е^203: (М+Н) 495; найдено 495,2.
Пример 12. Получение 3-этокси-№((1В,38)-3-изопропил-3-{[4-[3-(трифторметил)фенил]-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]карбонил}циклопентил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амина.
- 33 012649
Указанное в заголовке соединение получают с использованием методик, аналогично описанным в примере 10. МС вычислено для С28Н39Т3^О3: (Μ+Н) 509; найдено 509,1.
Пример 13. Получение №((1К,38)-3-изопропил-3-{[4-(трифторметил)-3',6'-дигидро-2,4'-бипиридин1'(2'Н)-ил]карбонил}циклопентил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амина.
Стадия А-1.
2-Бром-4-(трифторметил)пиридин.
Смесь 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина (2,70 г, 14,9 ммоль) и бромтриметилсилана (3,90 ил, 29,6 ммоль) в пропаннитриле (15,0 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 22 ч. Продукт (очень летучий) осторожно выпаривают на роторном испарителе с образованием 4,07 г (содержащей пропанонитрил) густой светло-коричневой суспензии, которую дальше не очищают. Расчет ЬС-Μδ для С.Н;Н1ТЛ: (Μ+Н) 226,9; найдено 225,9/227,8.
Стадия А-2.
трет-Бутил-4-гидрокси-4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат.
К слегка мутному раствору 2-бром-4-(трифторметил)пиридина (4,0 г, 14,2 ммоль) в сухом метиленхлориде (52,7 мл), охлажденному до температуры -78°С, добавляют 1,6М раствор н-бутиллития в гексанах (9,65 мл). После перемешивания при -78°С в течение 40 мин добавляют по каплям раствор третбутил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (2,59 г, 12,9 ммоль) в сухом метиленхлориде (10,0 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1 ч и реакцию гасят добавлением водного раствора ΝΗ4ΟΊ. ТГФ удаляют на роторном испарителе. Водный слой экстрагируют три раза метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΕΐОΑс/гексаны, 30:70) с получением 2,63 г (59%) желаемого продукта в виде коричневого масла. Расчет ЬС-Μδ для Ск^^Т^Оу (Μ+Н) 347; найдено 247,0 (МВос+1).
Стадия А-3.
вЧ“НГ трет-Бутил-4-(трифторметил)-3',6'-дигидро-2,4'-бипиридин-1'(2'Н)-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-гидрокси-4-[4-(трифторфенил)пиридин-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата (2,00 г, 2,31 ммоль) в пиридине (15,9 мл), охлажденному на ледяной бане, медленно добавляют тионилхлорид (0,84 мл, 12 ммоль). Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи (17 ч). Коричневую реакционную смесь гасят добавлением ледяной воды и экстрагируют три раза метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат (Μ§§04), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (0-10% В в течение 25 мин; бутыль А=гексаны, бутыль Β=Εΐ0Αο) с получением 404 мг (53%) желаемого продукта в виде светло-коричневого масла. Расчет ЬСΜ8 для С16Н19КЦ2О2: (М+Н) 329; найдено 273,1 (Μ-1Βπ+1).
Стадия А-4.
4-(трифторметил)-1',2',3',6'-тетрагидро-2,4'-бипиридин.
трет-Бутил-4-(трифторметил)-3',6'-дигидро-2,4'-бипиридин-1'(2'Н)-карбоксилат (380,0 мг, 1,157 ммоль) растворяют в 4М растворе НС1 в 1,4-диоксане (12,0 мл) с получением светло-желтого прозрачного (далее мутнеющего) раствора. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением 389 мг продукта в виде желтой смолы. Расчет ЬС-Μδ для СцНпТ^у (М+Н) 229; найдено 229,1.
- 34 012649
Стадия В.
трет-Бутил ((1К,38)-3-изопропил-3-{[4-(трифторметил)-3',6'-дигидро-2,4'-бипиридин-1'(2'Н)-ил] карбонил}циклопентил)карбамат.
К раствору (18,3К)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновой кислоты (0,288 г, 1,06 ммоль) и дигидрохлорида 4-(трифторметил)-1',2',3',6'-тетрагидро-2,4'-бипиридина (0,32 0 г, 1,06 ммоль) в сухом метиленхлориде (11,5 мл) добавляют триэтиламин (0,592 мл, 4,25 ммоль) и затем гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (0,517 г, 1,17 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи коричневую реакционную смесь промывают NаНС03 и насыщенным раствором соли, сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гексаны, 30:70) с получением светло-желтого твердого продукта: 265 мг (52%). Расчет БС-М8 для ^5Η34Ρ3Ν303: (М+Н) 482; найдено 382,2 (М-Вос+1).
Стадия С.
(1К,38)-3-Изопропил-3-{[4-(трифторметил)-3',6'-дигидро-2,4'-бипиридин-1'(2'Н)-ил]карбонил}цик лоентанамин.
трет-Бутил((1К,38)-3-изопропил-3-{[4-(трифторметил)-3',6'-дигидро-2,4'-бипиридин-1'(2'Н)-ил]карбонил}циклопентил)карбамат (260,0 мг, 0,54 ммоль) растворяют в 4М растворе НС1 в 1,4-диоксане (6 мл) с получением светло-желтого прозрачного раствора. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением 300 мг продукта в виде ди-НС1 соли. Твердый продукт обрабатывают 1М раствором Να0Η. Свободное основание экстрагируют три раза метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и концентрируют с получением 194 мг (94%) продукта в виде светло-желтой смолы. Расчет БС-М8 для С20Н26Р3^0: (М+Н) 382; найдено 382,1.
Стадия Ό.
№((1В,38)-3-изопропил-3-{[4-(трифторметил)-3',6'-дигидро-2,4'-бипиридин-1'(2'Н)-ил]карбонил} циклопентил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин.
К раствору (1К,38)-3-изопропил-3-{[4-(трифторметил)-3',6'-дигидро-2,4'-бипиридин-1'(2'Н)-ил]карбонил}циклопентанамина (51,2 мг, 0,134 ммоль), 3-метокситетрагидро-4Н-пиран-4-она (70 мг, 0,40 ммоль) и триэтиламина (0,0374 мл, 0,269 ммоль) в сухом метиленхлориде (5,0 мл, 0,078 ммоль) обрабатывают триацетоксиборгидридом натрия (85,4 мг, 0,403 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение ночи. Реакцию гасят добавлением водного раствора NаΗС03 и разбавляют метиленхлоридом. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют метиленхлоридом три раза. Объединенные экстракты сушат над Мд804, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт (90 мг) пропускают через короткий, рыхлый слой силикагеля (Ме0Н/ЕЮАс, 30:70). Фильтрат концентрируют и выделяют хиральной ВЭЖХ с получением двух изомеров: 1 изомер - 26,3 мг; 2 изомер - 17,3 мг. Расчет БС-М8 для С26Н36р^303: (М+Н) 496; найдено 496,2, для обоих изомеров.
Пример 14. Получение №((1В,38)-3-изопропил-3-{[5-(трифторметил)-3',6'-дигидро-3,4'-бипиридин1'(2'Н)-ил]карбонил}циклопентил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амина.
Стадия А-1.
3-Нитро-5-(трифторметил) пиридин-2-ол.
К перемешанной концентрированной серной кислоте (50,0 мл) добавляют при комнатной темпера
- 35 012649 туре 5-(трифторметил)пиридин-2-ол (10,0 г, 61,31 ммоль). Полученный прозрачный раствор помещают на баню с ледяной водой и медленно добавляют нитрат калия (12,4 г, 123 ммоль), поддерживая температуру на уровне 0°С. Полученную смесь нагревают при температуре 65°С в течение 4 ч, затем выливают в лед и осторожно обрабатывают 50% №10Н (83 мл) до рН 8. Водный раствор экстрагируют три раза ЕЮЛс. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и концентрируют с получением 9,78 г (77%) неочищенного продукта (>90% чистоты) в виде желтого твердого вещества. Дальнейшая очистка при растирании с ЕЮЛс дает 8,40 г чистого продукта. Расчет БС-М8 для С3Н3Е3Ю03: (М+Н) 209; найдено 209,0.
Стадия А-2.
2-Хлор -3-нитро -5 -(трифторметил) пиридин.
К раствору фосфорилхлорида (2,0 мл, 21,2 ммоль) и хинолина (1,30 мл, 10,8 ммоль) добавляют порошок 3-нитро-5-(трифторметил)пиридин-2-ола (4,00 г, 18,3 ммоль) (95% чистоты).
Полученную темно-коричневую густую суспензию нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч, которая при этом превращается в очень мутный темно-коричневый раствор. После охлаждения до 100°С медленно добавляют воду (11 мл) к данной смеси, которую далее охлаждают до комнатной температуры и осторожно нейтрализуют Ыа2С03. Полученный раствор экстрагируют три раза ЕЮЛс. Экстракты объединяют, сушат над Мд804, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают флэщ-хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/гексаны, 30:70) с получением 2,28 г желаемого продукта.
Стадия А-3.
5-(Трифторметил)пиридин-3 -амин.
К раствору 2-хлор-3-нитро-5-(трифторметил)пиридина (1,25 г, 5,518 ммоль) в метаноле (25,0 мл) в атмосфере Ν2 добавляют палладий (1,17 г, 1,10 ммоль) (10% сухой массы на влажном активированном углероде). Реакционную смесь помещают в аппарат Парра и гидрируют при давлении 50 фунт/дюйм в течение 90 мин. Катализатор отфильтровывают через рыхлый слой целита. Фильтрат концентрируют с получением неочищенного продукта (1,08 г), который является достаточно чистым (>98%, по данным ВЭЖХ), в связи с чем не проводят дальнейшей очистки. Расчет ЬС-М8 для С6Н5Р3Ы2: (М+Н) 163; найдено 163.1.
Стадия А-4.
3-Бром-5 -(трифторметил)пиридин.
Раствор нитрата натрия (402 мг, 5,83 ммоль) в воде (6,8 мл) медленно добавляют к суспензии 5(трифторметил)пиридин-3-амина (947 мг, 5,55 ммоль) в бромистом водороде (48% водный раствор, 1,57 мл) на бане с ледяной водой. После перемешивания в течение 10 мин полученный оранжевый диазосодержащий раствор сразу, но медленно переносят в перемешиваемую смесь бромида меди(1) (876 мг, 6,11 ммоль) и бромистого водорода (48% водный раствор, 0,38 мл). Полученную коричневую смесь нагревают при температуре 60°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают 50% №10Н (до рН 11) и водой. Водный слой снова экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты осторожно концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта, который далее не очищают.
Стадия А-5.
трет-Бутил-4-гидрокси-4- [5-(трифторметил)пиридин-3 ил] пиперидин-1-карбоксилат.
К слегка мутному раствору 3-бром-5-(трифторметил)пиридина (2,20 г, 30% чистоты, 2,92 ммоль) в сухом метиленхлориде (15,0 мл) при температуре -78°С добавляют 1,6М раствор н-бутиллития в гексане (1,99 мл). После перемешивания в течение 30 мин при температуре -78°С добавляют по каплям раствор трет-бутил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (0,534 г, 2,65 ммоль) в сухом метиленхлориде (3,0 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при температуре -78°С и реакцию гасят добавлением водного раствора ΝΗ·|Ο. Полученный раствор экстрагируют метиленхлоридом три раза. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/гексаны, 50:50) с получением 330 мг (25%) желаемого продукта в виде желтого масла. Расчет БС-М8 для С16Н21Р3Ы203: (М+Н) 347; найдено 247,1 (М-Вос+1).
- 36 012649
Стадия А-6.
трет-Бутил-5-(трифторметил)-3',6'-дигидро-2,4'-бипиридин-1'(2'Н) карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-гидрокси-4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата (300 мг, 0,433 ммоль) в пиридине (3,00 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляют тионилхлорид (0,158 мл, 2,16 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи (16 ч) коричневую реакционную смесь обрабатывают ледяной водой и экстрагируют три раза метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (0-20% В в течение 35 мин; бутыль А=гексаны, бутыль В=Е!ОАс) приводит к получению 65 мг (46%) желаемого продукта в виде светло-желтого масла. МС вычислено для С16Н19рзЫ2О2: (М+Н) 329; найдено 329,1.
Стадия А-7.
5-(Трифторметил)-1',2',3',6'-тетрагидро-3,4'-бипиридин.
Трет-бутил-5-(трифторметил)-3',6'-дигидро-3,4'-бипиридин-1'(2'Н)карбоксилат (50,0 мг, 0,152 ммоль) растворяют 4М растворе НС1 в 1,4-диоксане (2 мл) с образованием светло-желтого прозрачного (затем мутнеющего) раствора. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением 40,0 мг (87%) продукта в виде желтой смолы. МС вычислено для СцН11Б3Ы2: (М+Н) 229; найдено 229,0.
Стадия В.
трет-Бутил((1В,38)-3 -изопропил-3-{[5-(трифторметил)-3 ',6'-дигидро-3,4'-бипиридин-1'(2'Н)ил]карбонил}циклопентил)карбамат.
К раствору (18,3В)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновой кислоты (40,0 мг, 0,147 ммоль) и дигидрохлорида 5-(трифторметил)-1',2',3',6'-тетрагидро-3,4'-бипиридина (44,4 мг, 0,147 ммоль) в сухом метиленхлориде (2,5 мл) добавляют триэтиламин (0,103 мл, 0,737 ммоль) и затем гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (71,7 мг, 0,162 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакцию гасят добавлением водного раствора №НСО3. Полученный раствор экстрагируют три раза метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем (Е!ОАс/гексаны, 30:70 и затем градиентное элюирование ^-ЕЮАс/гексаны, 50:50) с получением бледно-желтого гелеобразного продукта: 24 мг (34%). Расчет БС-М8 для С25Н34Р3^О3: (М+Н) 482; найдено 382,0 (М-Вос+1).
Стадия С.
(1В,38)-3-Изопропил-3-{[5-(трифторметил)-3',6'-дигидро-3,4'-бипиридин-1'(2'Н)-ил]карбонил}цик лопентанамин. трет-Бутил((1В,38)-3-изопропил-3-{[5-(трифторметил)-3',6'-дигидро-3,4'-бипиридин-1'(2'Н)-ил]карбонил})карбамат (24,0 мг, 0,0498 ммоль) растворяют 4М растворе НС1 в 1,4-диоксане (2,0 мл) с образованием светло-желтого прозрачного раствора. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают 1М раствором ЫаОН и раствор экстрагируют три раза метиленхлоридом. Экстракты сушат, фильтруют и концентрируют с получением 28 мг продукта в виде светло-желтого твердого вещества. Расчет БС-М8 для С20Н26Р3Ы3О: (М+Н) 382; найдено 382,1.
Стадия Ό.
Ν-((1Β,38)-3 -Изопропил-3 -{[5-(трифторметил)-3',6'-дигидро-3,4'-бипиридин-1'(2'Н)-ил]карбонил}
- 37 012649 циклопентил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин.
К раствору (1К,38)-3-изопропил-3-{[5-(трифторметил)-3',6'-дигидро-3,4'-бипиридин-1'(2'Н)-ил]карбонил}циклопентанамина (9,0 мг, 0,024 ммоль), 3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-она (12,3 мг, 0,0709 ммоль) и триэтиламина (6,58 мкл, 0,0472 ммоль) в сухом метиленхлориде (2,0 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (15,0 мг, 0,0708 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение ночи реакцию гасят добавление водного раствора NаНСОз и разбавляют метиленхлоридом. Органической слой отделяют и водный слой экстрагируют три раза метиленхлоридом. Органические слои объединяют, сушат над Мд8О4, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт (45 мг) очищают хроматографией на колонке с силикагелем (МеОН/ЕЮАс, 30:70) с получением 1,6 мг (14%) чистого продукта. Расчет БС-М8 для С26Н36Е3^О3: (М+Н) 496; найдено 496,1.
Пример 15. Получение №[(1К,38)-3-изопропил-3-({4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амина.
Стадия А.
2-Пиперазин-1-ил-4-(трифторметил)пиримидин.
Раствор 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина (2,00 г, 11 ммоль), пиперазина (2,8 г, 30 ммоль) и триэтиламина (3,0 мл, 22 моль) в ДМФА (10 мл) перемешивают при температуре 100°С в течение ночи в запаянной пробирке. После удаления большей части растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е1ОАс^Е1ОЛс/МеОН/НЕ13=9/1/0.5) с получением 1,48 г (56%) желаемого продукта. МС вычислено для СдНпЕ^Ыф (М+Н) 233; найдено 233,1.
Стадия В.
трет-Бутил[(1К,38)-3-изопропил-3-({4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]карбамат.
К раствору 2-пиперазин-1-ил-4-[4-(трифторметил)пиримидина] (250 мг, 0,08 ммоль), (18,3К)-3[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновой кислоты (300 мг, 1,1 ммоль) и триэтиламина (0,45 мл, 3,2 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют гексафторфосфат бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфония (52 0 мг, 1,2 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение ночи реакцию гасят добавлением насыщенного раствора NаНСО3. Полученный раствор экстрагируют три раза ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4) и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (20-40% ЕЮАс/гексаны) дает 290 мг желаемого продукта. МС вычислено для С23Н34Е3Ы5О3: (М+Н) 486; найдено 386,1 (М-Вос+1).
Стадия С.
(1К,38)-3-Изопропил-3 -({4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)цикло пентанамин.
трет-Бутил[(1К,38)-3-изопропил-3-({4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил] карбамат (290 г, 0,60 ммоль) растворяют в 4,0М растворе НС1 в 1,4-диоксане (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь концентрируют с получением 270 мг желаемого продукта. МС вычислено для С18Н26Е3НЮ: (М+Н) 386; найдено 386,1.
Стадия Ό.
М-[(1К,3 8)-3 -Изопропил-3 -({4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1 -ил}карбонил)циклопентил]-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин.
- 38 012649
К раствору дигидрохлорида (1К,38)-3-изопропил-3-({4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентанамина (135,0 мг, 0,2945 ммоль), 3-метокситетрагидро-4Н-пиран-4-она (110 мг, 0,88 ммоль) и триэтиламина (0,16 мл, 1,2 ммоль) в метиленхлориде (8 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (190 мг, 0,88 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакцию гасят добавлением насыщенного раствора NаНСОз. Полученный раствор экстрагируют три раза Е!ОАс. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (Е!ОАс^Е!ОАс/Е!^=10:0,1) с получением 123 мг желаемого продукта в виде смеси двух изомеров. Оба изомера разделяют хиральной ВЭЖХ с получением изомера 1 (65 мг после превращения в соль ТФУК) и изомера 2 (45 мг после превращения в соль ТФУК). ЖХМС вычислено для С24Н36Е3^О3: (М+1) 500; найдено 500,1, для обоих изомеров.
Пример 16. Получение №[(1К,38)-3-изопропил-3-({4-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1ил }карбонил)циклопентил]-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин.
Стадия А.
1-[6-(Трифторметил(пиридин-2-ил]пиперазин.
Раствор 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина (1,0 г, 5,5 ммоль), пиперазина (1,4 г, 16,0 ммоль) и триэтиламина (1,5 мл, 11,0 моль) перемешивают в ДМФА (10 мл) в запаянной пробирке. Смесь нагревают при температуре 100°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и хроматографируют на силикагеле (этилацетат^-ЕА/МеОН/Е!^=9:1:0,5) с получением 1,05 г желаемого продукта. МС вычислено для С10Н12Е^з: (М+Н) 233,1; найдено 232,1.
Стадия В.
трет-Бутил[(1К,38)-3-изопропил-3-(4-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил) циклопентил]карбамат.
К раствору 1-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазина (249 мг, 1,08 ммоль), (18,3К)-3-[(третбутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновой кислоты (300 мг, 1,10 ммоль) и триэтиламина (0,45 мл, 3,2 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют гексафторфосфат бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфония (524 мг, 1,18 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение ночи реакцию гасят добавлением насыщенного раствора NаНСО3. Полученный раствор экстрагируют три раза Е!ОАс. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (20% ЕА/гексаны^-40% ЕА/гексаны) с получением 310 мг желаемого продукта. МС вычислено для С24Н36Е3^О3: (М+Н) 485,3; найдено 485,3.
Стадия С.
Дигидрохлорид (1К,3 8)-3 -изопропил-3 -(4-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1 -илкарбонил)циклопентанамина.
трет-Бутил[(1К,38)-3-изопропил-3-(4-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил) циклопентил] карбамат (300 мг, 0,62 ммоль) растворяют в 4,0М растворе НС1 в 1,4-диоксане (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь концентрируют с получением 260 мг желаемого продукта. МС вычислено для С|9Н2-Е3М|О: (М+Н) 385,2; найдено 385,2.
Стадия Ό.
№[(1К,38)-3-Изопропил-3-({4-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин.
К раствору дигидрохлорида (1К,38)-3-изопропил-3-(4-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин1-илкарбонил)циклопентанамина (110 мг, 0,24 ммоль), 3-метокситетрагидро-4Н-пиран-4-она (80 мг, 0,61 ммоль) и триэтиламина (0,16 мл, 1,2 ммоль) в метиленхлориде (8 мл) добавляют триацетоксиборгидрид
- 39 012649 натрия (190 мг, 0,88 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение ночи реакцию гасят добавлением насыщенного раствора Ыа2НСО3. Полученный раствор экстрагируют три раза ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат (Мд§О4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (ЕЮАс^-ЕЮАс/Е13Ы=10:0,1) с получением 123 мг желаемого продукта в виде смеси двух изомеров. Оба изомера разделяют хиральной ВЭЖХ с получением изомера 1 (45 мг после превращения в соль ТФУК) и изомера 2 (35 мг после превращения в соль ТФУК). ЖХМС вычислено для С25Н37Р3Ы4О3: (М+1) 4 98,2; найдено 498,2, для обоих изомеров.
Пример 17. Получение Ы-[(1К,38)-3-изопропил-3-(4-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин1-илкарбонил)циклопентил]-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амина.
Стадия А.
4-Хлор-6-(трифторметил)пиримидин.
Раствор 6-(трифторметил)пиримидин-4-ола (5,0 г, 30,5 ммоль), фосфорилхлорида (3,41 мл, 36,6 ммоль) и хинолина (2,16 мл, 18,3 ммоль) в толуоле (50 мл) перемешивают при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют три раза этилацетатом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают колоночной флэшхроматографией (10% ЕЮА/гексан) с получением желаемого продукта (1,20 г, 21,6%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 9,21 (1Н, с), 7,78 (1Н, с).
Стадия В.
4-пиперазин-1-ил-6-(трифторметил)пиримидин.
Раствор 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидина (1,0 г, 5,48 ммоль), пиперазина (2,36 г, 27,4 ммоль) и триэтиламина (2,39 мл, 16,4 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивают при 100°С в течение 5 ч. Реакционный раствор разбавляют водой и экстрагируют три раза этилацетатом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают колоночной флэшхроматографией (10% МеОН/5%Е13Ы/ЕЮАс) с получением желаемого продукта (720 мг, 56,6%). ЖХМС вычислено для СдН^Р^у (М+Н) 233,1; найдено 233,1.
Стадия С.
трет-Бутил[(1Я,38)-3-изопропил-3-(4-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-илкарбонил) циклопентил]карбамат.
Раствор 4-пиперазин-1-ил-6-(трифторметил)пиримидина (1,0 г, 4,31 ммоль), (18,3К)-3-[(третбутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновой кислоты (1,75 г, 6,46 ммоль), гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (2,86 г, 6,46 ммоль) и триэтиламина (1,20 мл, 8,61 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают колоночной флэш-хроматографией с получением желаемого продукта (800 мг, 38,3%). ЖХМС вычислено для С23Н35Р3М5О3: (М+Н) 486,2; найдено 486,2.
Стадия Ό.
- 40 012649
Раствор трет-бутил-(1Е,3 8)-3 -изопропил-3 -(4-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил] карбамата (800 мг, 1,65 ммоль), растворенного в 4М растворе НС1 в 1,4-диоксане (10 мл, 40 ммоль), перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают насыщенным раствором ЫаНСО3, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают колоночной флэшхроматографией с получением желаемого продукта (0,6 г, 99%). ЖХМС вычислено для С18Н27Е3Ы5О3: (М+Н) 386,2; найдено 386,2.
Стадия Е.
М-(1Е,38)-3-изопропил-3-(4-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин.
К раствору (1К,38)-3-изопропил-3-(4-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-илкарбонил) циклопентанамина (120 мг, 0,30 ммоль), 3-метокситетрагидро-4Н-пиран-4-она (120 мг, 0,90 ммоль) и триэтиламина (0,12 мл, 0,90 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,19 г, 0,90 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией с получением желаемого продукта в виде смеси четырех изомеров. ЖХМС вычислено для С24Н37Е3Ы5О3: (М+Н) 500,3; найдено 500,3, для четырех изомеров.
Пример 18. Получение Ы-[(1К,38)-3-изопропил-3-(4-[6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1 -илкарбонил)циклопентил]-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Стадия А.
1-[6-Метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин.
Раствор 2-хлор-6-метил-4-(трифторметил)пиридина (1,0 г, 5,11 ммоль), пиперазина (1,32 г, 15,3 ммоль) и триэтиламина (0,71 мл, 5,1 моль) смешивают в 1,4-диоксане (10 мл). После перемешивания в течение 5 ч при температуре 100°С реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют три раза этилацетатом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (10% МеОН/5% ЕьЦ/ЕЮЛс) с получением желаемого продукта (880 мг, 70,2%). ЖХМС вычислено для С11Н15Г3К3: (М+Н) 246,1; найдено 246,1.
Стадия В.
трет-Бутил[(1Е,38)-3-изопропил-3-(4-[6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1илкарбонил)циклопентил]карбамат.
К раствору 1-[6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазина (280 мг, 1,1 ммоль), (18,3К)-3[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновой кислоты (460 мг, 1,7 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) добавляют гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (0,60 г, 1,4 ммоль) и триэтиламин (0,20 г, 2,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией с получением желаемого продукта (200 мг, 35,1%). ЖХМС вычислено для С25Н37Е3Ы4О3: (М+Н) 499,3; найдено 499,2.
Стадия С.
- 41 012649 (1Я,38)-3-Изопропил-3-(4-[6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1илкарбонил)циклопентанамин.
Раствор трет-бутил[(1Я,38)-3-изопропил-3-(4-[6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин1-илкарбонил)циклопентил]карбамата (200 г, 1,65 ммоль), растворенного в 4М растворе НС1 в 1,4диоксане (10 мл, 40 ммоль), перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают насыщенным раствором NаНСОз, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желаемого продукта (0,15 г, 94%) . ЖХМС вычислено для С20Н30Р3^О: (М+Н) 399,2; найдено 399,2.
Стадия Ό.
№[(1К,38)-3-Изопропил-3-(4-[6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил) циклопентил]-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин.
К раствору (1Я,3 8)-3 -изопропил-3 -(4-[6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1 -илкарбонил)циклопентанамина (120 мг, 0,30 ммоль), 3-метокситетрагидро-4Н-пиран-4-она (120 мг, 0,90 ммоль) и тризтиламина (0,12 мл, 0,90 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,19 г, 0,90 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией с получением желаемого продукта в виде смеси цис/транс изомеров ЖХМС вычислено для С26Н40Р3^О3: (М+Н) 513,3; найдено 513,2, для обоих изомеров.
Пример 19. Получение (4К)-№[(1К,38)-3-изопропил-3-(4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-1илкарбонил)циклопентил]-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амина.
(4К)-№((1К,38)-3-Изопропил-3-[4-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]карбонилциклопентил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин (8,0 г, 0,016 ммоль) растворяют в метаноле (0,63 мл), дегазируют продуванием Ν2, затем добавляют палладий (3,44 мг) (10% сухой массы на влажном активированном углероде). Реакционную колбу дегазируют продуванием три раза Ν2, затем перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 (1 атм) в течение ночи. Смесь фильтруют через рыхлый слой целита, промывают метиленхлоридом и концентрируют с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (5,7 г, 71%). Расчет ЬС-М8 для С27Н40Р^2О3: (М+Н) 497,2; найдено 497,2.
Пример 20. Получение бис (трифторацетата) 2-[(1К,38)-3-[(3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил) амино]-1-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопенфил]пропан-2-ола (соль)
Стадия А.
Метил-(1Я,48)-4- [(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)циклопент-2-ен-1карбоксилат.
К 1,00М раствору гексаметилдисилазида лития в ТГФ (45 мл) перемешиваемому при -78°С, добавляют раствор метил-(1Я,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопент-2-ен-1-карбоксилата (5,0 г, 21 ммоль) в ТГФ (40 мл). Полученную золотистую смесь нагревают до температуры в диапазоне от -28°С до -23°С (СС14/сухой лед) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционный раствор охлаждают -78°С и добавляют безводный ацетон (1,8 мл, 25 ммоль). После добавления реакционную смесь держат на бане СС14/сухой лед и оставляют нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Темный раствор гасят добавлением насыщенного раствора ΝΉ4Ο и экстрагируют три раза диэтиловым эфиром.
Объединенные экстракты сушат, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (ЕЮАс/гексан) с получением желаемого продукта (1,4 г, 22,6%).
- 42 012649
Стадия В.
Метил-(48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1 -(1 -гидрокси-1 -метилэтил)циклопентанкарбоксилат.
Метил-(48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1 -(1 -гидрокси-1 -метилэтил)циклопент-2-ен-1 -карбоксилат (1,4 г, 4,7 ммоль) растворяют в этаноле (30 мл) в колбе Парра и продувают Ν2. Добавляют 10% палладий на угле (0,14 г) и смесь встряхивают в течение ночи при давлении 50 фунт/дюйм2 Н2. Смесь фильтруют через целит, промывают метиленхлоридом и концентрируют с получением желаемого продукта (1,06 г, 86%).
Стадия С.
ЪА/’Ы.
(38)-3-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-1-(1-гидрокси-1-метилэтил)циклопентанкарбоновая кислота.
К раствору метил-(38)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(1-гидрокси-1-метилэтил)циклопентанкарбоксилата (1,0 г, 3,3 ммоль) в смеси ТГФ (30 мл), метанола (30 мл) и воды (6 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,22 г, 5,3 ммоль) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи (110°С). Органический растворитель выпаривают и водный слой промывают диэтиловым эфиром один раз. Затем водный слой подкисляют с использованием 6н. НС1 примерно до рН 4 и экстрагируют метиленхлоридом три раза. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и концентрируют с получением желаемого продукта (0,47 г, 49%).
Стадия Ό.
трет-Бутил[3-( 1 -гидрокси-1-метилэтил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1 -илкарбонил)циклопентил]карбамат.
К суспензии (3 8)-3 -[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1 -(1-гидрокси-1 -метилэтил)циклопентанкарбоновой кислоты (150 мг, 0,52 ммоль) и 1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазина (130 мг, 0,57 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) в атмосфере Ν2 добавляют триэтиламин (0,16 г, 1,6 ммоль) и гексафторфосфат бензотрмазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (0,25 г, 0,57 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакцию гасят добавлением насыщенного раствора NаНСО3 и экстрагируют реакционную смесь три раза метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют, концентрируют и очищают колоночной флэш-хроматографией с получением желаемого продукта (76 мг, 29%).
Стадия Е.
Дигидрохлорид 2-[(1К,38)-3-амино-1-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил) циклопентил]пропан-2-ола.
трет-Бутил[(3К)-3-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)-3 -(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил] карбамат (75 мг, 0,15 ммоль) смешивают с 2,00М раствором хлористого водорода в диэтиловом эфире (2 мл) и ТГФ (1 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционный раствор концентрируют с получением желаемого продукта (70 мг, 98,7%). ЖХМС вычислено для С17Н28Е^4О2: (М+Н) 473,2; найдено 473,2.
Стадия Е.
2СР3соон
Бис (трифторацетат) 2-[(1К,38)-3-[(3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]-1-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил] пропан-2-ола.
К раствору дигидрохлорида 2-[(1К,38)-3-амино-1-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1
- 43 012649 илкарбонил)циклопентил]пропан-2-ола (71 мг, 0,15 ммоль), 3-метокситетрагидро-4Н-пиран-4-она (69 мг, 0,45 ммоль) и триэтиламина (63 мкл, 0,45 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (64 мг, 0,30 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакцию гасят добавлением насыщенного раствора NаΗС03 и экстрагируют реакционную смесь метиленхлоридом три раза. Объединенные экстракты сушат (Мд§04), фильтруют, концентрируют, очищают хроматографией и затем превращают в желаемый продукт, соль ТФУК (57 мг, 57,5%). ЖХМС вычислено для С25Н37Е^404: (М+Н) 515,3; найдено 515,4.
Пример 21. Получение бис(трифторацетата) 2-[(18,3К)-3-[(4К)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4ил]амино-1-(4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]пропан-2-ола.
Указанное в заголовке соединение получают с использованием методик, аналогично описанным в примере 20. МС вычислено для С24Н36Е3^04: (М+Н) 516,3 найдено 516,4.
Пример 22. Получение бис(трифторацетата) 2-[(18,38)-3-[(3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил) амино]-1-(4-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]пропан-2-ола.
Указанное в заголовке соединение получают с использованием методик, аналогично описанным в примере 20. МС вычислено для С25Н37Е^404: (М+Н) 515,3 найдено 515,4.
Пример 23. Получение бис(трифторацетата) №[(18,38)-3-этил-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2ил] пиперазин-1 -илкарбонил)циклопентил]-3 -метокситетрагидро -2Н-пиран-4-амина
Стадия А.
Метил-(1Я,48)-4- [(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-этилциклопент-2-ен-1 -карбоксилат.
К 1,00М растворе гексаметилдисилазида лития в ТГФ (61,5 мл, 61,5 ммоль) при температуре -78°С в течение 10 мин добавляют раствор (1К,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопент-2-ен-1карбоксилата (6,71 г, 27,8 ммоль) в ТГФ (10,0 мл). Полученный светло-коричневый раствор перемешивают в течение 30 мин при температуре -78°С, затем одной порцией добавляют йодэтан (2,67 мл, 33,4 ммоль). Затем смесь выдерживают при температуре -25°С в течение ночи. Реакцию гасят добавлением водного раствора N^£1. Отделяют органический слой и водный слой далее экстрагируют три раза дизтиловым эфиром. Объединенные экстракты затем промывают насыщенным раствором соли, сушат над Να780.·|. фильтруют, концентрируют и очищают колоночной флэш-хроматографией с получением желаемого продукта в виде смеси цис/транс изомеров в соотношении 7:1 (4,83 г, 65%). МС вычислено для С14Н2^04: (М+Н) 170,2 найдено 170,1 (М+Н-Вос).
Стадия В.
(1Я,48)-4-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-1-этилциклопент-2-ен-1-карбоновая кислота.
К раствору метил-(1Я,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1 -этилциклопент-2-ен-1-карбоксилата (4,80 г, 17,8 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (100 мл), метанола (100 мл) и воды (20 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (1,2 г, 28,6 ммоль) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Органические растворители выпаривают. Затем водный слой подкисляют 6н. НС1 примерно до рН 4 и экстрагируют метиленхлоридом три раза. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и концентрируют с получением смеси цис/транс изомеров (2,93 г, соотношение цис/транс изомеров=7:1) в виде светло-желтого твердого вещества. Указанное твердое вещество раство
- 44 012649 ряют в ЕЮАс (4,0 мл) при нагревании и разбавляют гексанами (100 мл) с получением прозрачного раствора. Указанный раствор оставляют медленно охлаждаться до комнатной температуры в течение 1 ч и затем выдерживают при температуре -25°С в течение ночи. Цис-изомер кристаллизуют и сушат с получением желаемого продукта (1,40 г, 31%) в виде белого твердого вещества. МС вычислено для С13Н2^О4: (М+Н) 256,2 найдено 156,1 (М+Н-Вос).
Стадия С.
(18,3К)-3-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-1-этилциклопентанкарбоновая кислота.
К раствору (1К,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-этилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты (1,38 г, 5,41 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляют 10% палладий на угле (200 мг). Смесь встряхивают в атмосфере водорода при давлении 50 фунт/дюйм2 в течение 18 ч и фильтруют через целит. Фильтрат выпаривают в вакууме с получением желаемого продукта (1,5 г). МС вычислено для ^3Η23ΝΟ4: (М+Н) 258,2 найдено 158,1 (М+Н-Вос).
Стадия Ό.
трет-Бутил[(18,3К)-3-этил-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]карбамат.
К раствору (1К,38)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-этилциклопентанкарбоновой кислоты (0,30 г, 1,2 ммоль) и дигидрохлорида 1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазина (0,39 г, 1,3 ммоль) в ДМФА (10 мл) в атмосфере Ν2 добавляют триэтиламин (0,65 мл, 4,7 ммоль) и гексафторфосфат О(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (0,663 г, 4,7 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакцию гасят добавлением насыщенного раствора NаНСО3 и экстрагируют метиленхлоридом три раза. Объединенные экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют, концентрируют и очищают колоночной флэш-хроматографией с получением желаемого продукта (400 мг, 72,9%). МС вычислено для С23Н34Е^4О3: (М+Н) 471,3; найдено 371,2 (М+Н-Вос).
Стадия Е.
Дигидрохлорид (18,3К)-3 -этил-3 -(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)цик лопентанамина.
Трет-бутил[(18,3К)-3-этил-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил] карбамат (0,39 г, 0,83 ммоль) растворяют в 4М растворе хлористого водорода в 1,4-диоксане (3,1 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор выпаривают с получением желаемого продукта в виде желтого порошка (0,36 г, 96%).
Стадия Е.
бис(Трифторацетат) №[(18,38)-3-этил-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амина.
К раствору дигидрохлорида (18,38)-3-этил-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентанамина (100 мг, 0,20 ммоль), 3-метокситетрагидро-4Н-пиран-4-она (77 мг, 0,50 ммоль) и триэтиламина (0,110 мл, 0,79 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (96 мг, 0,45 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакцию гасят добавлением насыщенного раствора №НСО3 и экстрагируют реакционную смесь три раза метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют, концентрируют, очищают колоночной флэш-хроматографией (ИН4ОН/МеОН/ЕЮАс) и превращают в соль, получая желаемый продукт (111 мг, 69,1%). МС вычислено для С24Н35Е^4О3: (М+Н) 485,3; найдено 485,2.
Пример 24. Получение бис(трифторацетата) (4К)-№[(1К,38)-3-этил-3-(4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил) циклопентил]-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амина.
- 45 012649
Указанное в заголовке соединение получают с использованием методик, аналогично описанным в примере 23. МС вычислено для С23Н34Е3Х5О3: (М+Н) 486,3; найдено 486,2.
Пример 25. Получение бис (трифторацетата) Ы-[(1К,38)-3-этил-3-(4-[6-(трифторметил)пиридин-2ил] пиперазин-1 -илкарбонил)циклопентил]-3 -метокситетрагидро -2Н-пиран-4-амина.
Указанное в заголовке соединение получают с использованием методик, аналогично описанным в примере 23. МС вычислено для С24Н35Е3М4О3: (М+Н) 485,3; найдено 485,3.
Пример 26. Получение бис (трифторацетата) (4К)-Ы-[(1К,38)-3-метил-3-(4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Указанное в заголовке соединение получают с использованием методик, аналогично описанным в примере 23. МС вычислено для С22Н32Е3Ы5О3: (М+Н) 472,3; найдено 472,3.
Пример 27. Получение бис (трифторацетата) (4К)-3-метокси-Ы-[(1К,38)-3-(2-метоксиэтил)-3-(4-[4(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина.
2СГаСООН
Стадия А.
1-Йод-2-метоксиэтан.
К раствору 1-бром-2-метоксиэтана (2,0 г, 14 ммоль), в ацетоне (40 мл) добавляют йодид натрия (11 г, 72 ммоль) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником (70°С) в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Смесь охлаждают и фильтруют. При дальнейшем охлаждении в холодильнике образовавшиеся дополнительно твердые вещества осаждаются, их отфильтровывают и затем смесь концентрируют с получением оранжевого остатка. Остаток отбирают диэтиловым эфиром и промывают Ыа282О3, что дает практически прозрачный раствор. Раствор сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют с получением желтого масла (1,8 г, 64%).
Ή ЯМР (СВС13) δ 3,70-3,60 (2Н, т, 1=5 Гц), 3,40 (3Н, с), 3,30-3,20 (2Н, т, 1=5 Гц).
Стадия В.
Метил-(18,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(2-метоксиэтил)циклопент-2-ен-1-карбоксилат.
К 1,00М раствору гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране (9,1 мл, 9,1 ммоль) в атмосфере Ν2 при температуре -78°С добавляют раствор метил-(1К,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопент2-ен-1-карбоксилата (1,0 г, 4,1 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл). Полученный светло-коричневый раствор перемешивают при -78°С в течение еще 30 мин и затем добавляют 1-йод-2-метоксиэтан (0,93 г, 5,0 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре -78°С и затем выдерживают в морозильной камере при температуре -20°С в течение ночи. Реакцию гасят добавлением насыщенного раствора хлорида аммония. Слои разделяют и водный слой экстрагируют три раза диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4), фильтруют и очищают флэш-хроматографией (ЕЮАс/гексан) с получением желаемого продукта (0,28 г, 23%). ЖХМС вычислено для С15Н26МО5: (М+Н) 300,2; найдено 300,2.
- 46 012649
Стадия С.
(18,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(2-метоксиэтил)циклопент-2-ен-1-карбоновая кислота.
К перемешиваемому раствору метил-(18,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(2-метоксиэтил) циклопент-2-ен-1-карбоксилата (0,78 г, 2,6 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл), метаноле (15 мл) и воде (3,0 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,55 г, 13 ммоль) и полученную оранжевую смесь перемешивают при температуре 80°С в течение ночи. Растворители выпаривают и смесь подкисляют бн. НС1 до рН примерно 4. Водный слой экстрагируют три раза метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желаемого продукта в виде масла (0,47 г, 63,2%). ЖХМС вычислено для Ο/Η24Ν05: (М+Н) 286,2; найдено 286,2.
Стадия Ό.
(18,3К)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]- 1-(2-метоксиэтил)циклопентанкарбоновая кислота.
К раствору (18,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1 -(2-метоксиэтил)циклопент-2-ен-1 -карбоновой кислоты (1,56 г, 5,47 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляют 10% палладий на угле (150 мг). Смесь встряхивают в атмосфере водорода при давлении 50 фунт/дюйм2 в течение ночи и фильтруют через целит. Фильтрат выпаривают в вакууме с получением желаемого продукта (1,57 г, 99,9%). МС вычислено для Ο4Η26Ν05: (М+Н) 288,2; найдено 188,2 (М+Н-Вос).
Стадия Е.
трет-Бутил[(1К,38)-3-(2-метоксиэтил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1илкарбонил)циклопентил] карбамат (18,3К)-3 -[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1 -(2-метоксиэтил)циклопентанкарбоновую кислоту (276,6 мг, 0,96 ммоль), дигидрохлорид 1-[4-(трифторметил)пиридин-2ил]пиперазина (322,0 г, 1,06 ммоль), триэтиламин (0,54 мл, 3,85 ммоль) и гексафторфосфат О(бензотриазол-1-ил)-М,М,М',М'-тетраметилурония (547,6 г, 1,44 ммоль) (НВТИ) объединяют в сухом ДМФА (6,6 мл) и полученный коричневый раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение трех дней. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и промывают насыщенным раствором Ыа2С03. Водный слой экстрагируют СН2С12 четыре раза. Объединенные органические слои сушат (Мд804), фильтруют, концентрируют и очищают флэш-хроматографией (ЕЮЛс/гексан) с получением желаемого продукта (252 мг, 52%). МС вычислено для С24Н36Е3Ы404: (М+Н) 501,3; найдено 401,3 (М+НВос).
Стадия Е.
Дигидрохлорид (1К,3 8)-3-(2-метоксиэтил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1илкарбонил)циклопентанамина.
трет-Бутил[(1К,38)-3-(2-метоксиэтил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил] карбамат (252 мг, 0,503 ммоль) растворяют в 2М растворе хлористого водорода в диэтиловом эфире (8 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрируют в вакууме с получением желаемого продукта в виде желтого порошка (0,36 г, 96%). МС вычислено для С1дН27Е3М402: (М+Н) 401,3; найдено 401,3.
Стадия С.
- 47 012649 бис(Трифторацетат)(4В)-3-метокси-Ы-[(1В,38)-3-(2-метоксиэтил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина.
К раствору дигидрохлорида (1В,38)-3-(2-метоксиэтил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентанамина (140,0 мг, 0,30 ммоль), 3-метокситетрагидро-4Н-пиран-4-она (115 мг, 0,887 ммоль) итриэтиламина (0,165 мл, 1,18 ммоль) в сухом метиленхлориде (12 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (188,1 мг, 0,887 ммоль). После перемешивания в атмосфере N при комнатной температуре в течение трех дней реакцию гасят добавлением насыщенного раствора NаНСОз и экстрагируют реакционную смесь метиленхлоридом три раза. Органические слои сушат (Мд8О4), фильтруют, концентрируют, очищают флэш-хроматографией (МеОН/ЕЮАс) и превращают в соль ТФУК, получая желаемый продукт (72,4 мг, 34%). МС вычислено для С25Н37Е^4О4: (М+Н) 515,3; найдено 515,4.
Пример 28. Получение бис(трифторацетата) 3-метокси-Ы-(18,38)-3-(2-метоксиэтил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина.
Указанное в заголовке соединение получают с использованием методик, аналогично описанным в примере 27. МС вычислено для С24Н36Е3^О4: (М+Н) 516,3; найдено 516,3.
Пример 29. Получение бис (трифторацетата) (4В)-Ы-(1В,38)-3-(этоксиметил)-3-(4-[4-(трифторметил) пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амина.
Стадия А.
Метил-(1В,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(этоксиметил)циклопент-2-ен-1-карбоксилат.
К 1,00М раствору гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране (36, 7 мл) добавляют при температуре -78°С раствор метил-(1В,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопент-2-ен-1-карбоксилата (4,00 г, 1,66 ммоль) в тетрагидрофуране (6,0 мл). Полученный светло-коричневый раствор перемешивают при -78°С еще в течение 30 мин и затем добавляют одной порцией (хлорметокси)этан (1,88 г, 19,9 ммоль). Смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1 ч и затем выдерживают в морозильной камере при температуре -25°С в течение ночи. Затем реакцию гасят добавлением насыщенного раствора №Н4С1 (50 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют СН2С12 три раза. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют, концентрируют и очищают флэш-хроматографией (0^15% ЕЮАс в гексанах) с получением желаемого продукта (3,29 г, 66%) в виде смеси цис/трис изомеров (3:2), по данным анализа ВЭЖХ с обращенной фазой. МС вычислено для С15Н26ХО5: (М+Н) 300,2; найдено: 200,2 (М+Н-Вос).
Стадия В.
(1В,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]- 1-(этоксиметил)циклопент-2-ен-1-карбоновая кислота.
К раствору метил-(1В,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(этоксиметил)циклопент-2-ен-1-карбоксилата (3,25 г, 10,8 ммоль) в тетрагидрофуране (58,7 мл), метаноле (58,7 мл) и воде (12,6 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,731 г, 17,42 ммоль). Розовую смесь нагревают в течение ночи до температуры кипения с обратным холодильником. Органические растворители удаляют в вакууме и водный слой промывают один раз диэтиловым эфиром, затем медленно подкисляют концентрированной НС1 до достижения рН 4. Полученную суспензию экстрагируют три раза метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют с получением желаемого продукта в виде смеси цис/транс изомеров (2,75 г, 89%). МС вычислено для С14Н24ЫО5: (М+Н) 286,2; найдено 186,2. (М+Н-Вос).
- 48 012649
Стадия С.
(18,3К)-3-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-1-(этоксиметил)циклопентанкарбоновая кислота.
К раствору (1К,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(этоксиметил)циклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты (2,70 г, 9,46 ммоль) в этаноле (69,5 мл) добавляют 10% палладий на угле (350 мг). Смесь встряхивают в атмосфере водорода при давлении 50 фунт/дюйм2 в течение 18 ч, фильтруют через целит и промывают метиленхлоридом. Фильтрат концентрируют с получением желаемого продукта (2,87 г). МС вычислено для С|4Н26ЦО5: (Μ+Н) 288,2; найдено 188,2 (М+Н-Вос).
Стадия Ό.
трет-Бутил[(38)-3-(этоксиметил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил) циклопентил]карбамат.
(18)-3-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-1-(этоксиметил)циклопентанкарбоновую кислоту (429,4 мг, 1,494 ммоль), дигидрохлорид 1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазина (500,0 г, 1,644 ммоль), триэтиламин (0,833 мл, 5,98 ммоль) и гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (850,3 мг, 2,242 ммоль) (НВТИ) смешивают в сухом ДМФА (10,2 мл). Полученный коричневый раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и промывают насыщенным раствором №ьСО3. Водный слой экстрагируют СН2С12 четыре раза. Объединенные органические слои сушат (Μ§804), концентрируют и очищают флэшхроматографией с получением желаемого продукта (304,4 мг, 40%). МС вычислено для С24Н36Т^4О4: (М+Н) 501,3; найдено 501,3.
Стадия Е.
Дигидрохлорид (1К,3 8)-3 -(этоксиметил)-3 -(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1илкарбонил)циклопентанамина.
трет-Бутил[(38)-3-(этоксиметил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил) циклопентил] карбамат (295 мг, 0,589 ммоль) растворяют в 2М растворе хлористого водорода в диэтиловом эфире (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением желаемого продукта (330 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. МС вычислено для С19Н28Т^4О2: (М+Н) 4 01,3; найдено 4 01,3.
Стадия Т.
бис (трифторацетат) (4К)-№[(1К,38)-3-(этоксиметил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амина.
К раствору дигидрохлорида (1К,38)-3-(этоксиметил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентанамина (100,0 мг, 0,211 ммоль), 3-метокситетрагидро-4Н-пиран-4-она (82,5 мг, 0,634 ммоль) и триэтиламина (0,118 мл, 0,845 ммоль) в сухом метиленхлориде (8,6 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (134,3 мг, 0,634 ммоль). После перемешивания в атмосфере Ν2 при комнатной температуре реакцию гасят добавлением водного раствора №НСО3 и реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют метиленхлоридом три раза. Органические слои объединяют, сушат над Μд8О4, фильтруют, очищают хроматографией на силикагеле (система СотЫ-Т1а8Й) (градиент: 0^40% МеОН в ΕΐΌΑο, колонка содержит 12 г) и превращают в соль ТФУК, получая желаемый продукт (115,4 мг, 74%). МС вычислено для С25Н37Т3^О4: (М+Н) 515,3; найдено 515,4.
Пример 30. Получение бис (трифторацетата) (4К)-№(1К,38)-3-(этоксиметил)-3-(4-[4-(трифторметил)
- 49 012649 пиримидин-2-ил]пиперазин-1 -илкарбонил)циклопентил]-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амина.
Указанное в заголовке соединение получают с использованием методик, аналогично описанным в примере 29. МС вычислено для С24Н36Р3^О4: (М+Н) 516,3; найдено 516,4.
Пример 31. Получение бис (трифторацетата) (4В)-3-меоюкси-№[(1В,38)-3-(метоксиметил)-3-(4-[4(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Указанное в заголовке соединение получают с использованием методик, аналогично описанным в примере 29. МС вычислено для С24Н35Е3^О4: (М+Н) 501,3; найдено 501,3.
Пример 32. Получение бис(трифторацетата) (4В)-3-метокси-№[(1В,38)-3-(метоксиметил)-3-(4-[4(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина.
Указанное в заголовке соединение получают с использованием методик, аналогично описанным в примере 29. МС вычислено для С23Н34Р3^О4: (М+Н) 502,3; найдено 502,3.
Пример 33. Получение (4В)-3-метокси-№[(1В,38)-3-[(3В)-тетрагидрофуран-3-ил]-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина.
Стадия А.
(3В)-3 -Йодотетрагидрофуран.
К раствору (8)-(+)-3-гидрокситетрагидрофурана (0,50 г, 5,7 ммоль), в метиленхлориде (50 мл) добавляют последовательно трифенилфосфин (3,0 г, 11 ммоль), 1Н-имидазол (0,75 г, 11 ммоль) и йод (2,9 г, 11 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение ночи реакцию гасят добавлением 0,2М раствора №1383О3 (60 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют три раза метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют с получением влажного желтого твердого вещества. К твердому веществу добавляют пентан (100 мл) и перемешивают в течение 2 ч. Твердые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют с получением желаемого продукта (970 мг, 79,4%) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (СВС13) δ 4,30-3,85 (5Н, м) , 3,50-2,20 (2Н, м).
Стадия В.
Метил-(1В,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-[(3В)-тетрагидрофуран-3-ил]циклопент-2-ен-1карбоксилат.
К 1,00М раствору гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране (34,8 мл, 34,8 ммоль) в атмосфере Ν2 при температуре -78°С добавляют раствор метил-(1В,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопент-2-ен-1-карбоксилата (4,0 г, 16 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Полученный коричневый раствор перемешивают при -78°С в течение 30 мин, затем добавляют раствор (3В)-3-йодтетрагидрофурана (3,75 г, 17,4 ммоль) в ТГФ (3 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин при температуре -78°С и затем выдерживают в морозильной камере при температуре -28°С в течение ночи. Реакцию гасят до
- 50 012649 бавлением насыщенного раствора хлорида аммония и реакционную смесь экстрагируют три раза диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты сушат (Мд804), фильтруют, концентрируют и очищают колоночной флэш-хроматографией (ЕЮАс/гексан) с получением желаемого продукта (1,6 г, 31%). МС вычислено для С16Η25N05: (М+Н) 312,2; найдено 312,2.
Стадия С.
(18,48)-4-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-1-[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]циклопент-2-ен-1-карбоновая кислота.
К перемешиваемому раствору метил-(1К,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]циклопент-2-ен-1-карбоксилата (1,60 г, 5,14 ммоль) в тетрагидрофуране (27,8 мл), метаноле (27,8 мл) и воде (6,0 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,346 г, 8,25 ммоль). Полученную розовую смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Органические растворители удаляют в вакууме и водный слой экстрагируют один раз диэтиловым эфиром, затем подкисляют при медленном добавлении 6М НС1 до рН примерно 3-4. Полученную суспензию экстрагируют три раза СН2С12. Объединенные органические слои сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют с получением желаемого продукта, содержащего два цис/транс изомера (1,59 г), в виде светло-желтого твердого вещества. МС вычислено для С15Н74Х05: (М+Н) 298,2; найдено 198,2 (М+Н-Вос).
Стадия Ό.
(18,3К)-3-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-1-[(3К)-тетрагидрофуран-3 -ил] циклопентанкарбоновая кислота (1К,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]циклопент-2-ен-1-карбоновую кислоту (0,79 г, 2,6 ммоль) растворяют в этаноле (20,0 мл), дегазируют продуванием Ν2, затем добавляют диоксид платины (0,150 г, 0,528 ммоль). Реакционную смесь вносят в аппарат Парра и гидрируют водородом при давлении 55 фунт/дюйм2 в течение 18 ч. Смесь фильтруют через слой целита, промывают МеОН и концентрируют с получением желаемого продукта (730 мг, 91,8%). МС вычислено для С15Н26Х05: (М+Н) 300,2; найдено 200,2 (М+Н-Вос).
Стадия Е
трет-Бутил[(1К,38)-3-[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин1-илкарбонил)циклопентил]карбамат.
(18,3К)-3-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-1-[(3К)-тетрагидрофуран-3 -ил] циклопентанкарбоновую кислоту (350,0 мг, 1,169 ммоль), дигидрохлорид 1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазина (391,1 г, 1,286 ммоль), триэтиламин (0,652 мл, 4,68 ммоль) и гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-Н,Х,Х',Х'тетраметилурония (665,1 г, 1,754 моль) (НВТО) смешивают в сухом ДМФА (8,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляют СН2С12 и промывают насыщенным раствором Ыа2С03. Водный слой экстрагируют СН2С12 четыре раза. Объединенные органические слои сушат (Мд804), концентрируют и очищают флэш-хроматографией (система СотЫ-Пакб, градиентное элюирование 0-50% ЕЮАс в гексанах, колонка 40 г) с получением желаемого продукта (270 мг 45%). МС вычислено для С25Н36Е3Ы404: (М+Н) 513,3; найдено 513,3.
Стадия Р.
Дигидрохлорид (1К,38)-3-[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентанамина.
трет-Бутил[(1К,38)-3-[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин1-илкарбонил)циклопентил]карбамат (260 мг, 0,51 ммоль) растворяют в 2М растворе хлористого водорода в диэтиловом эфире (8 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением желаемого продукта (290 мг) в виде светложелтого твердого вещества. МС вычислено для С20Н27Р3Ы402: (М+Н) 413,2; найдено 413,0.
- 51 012649
Стадия 6.
2СР3С00Н (4К)-3-Метокси-Ы-[(1К,3§)-3-[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил] пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амин.
К раствору дигидрохлорида (1К,38)-3-[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентанамина (73,8 мг, 0,152 ммоль), 3-метокситетрагидро-4Нлиран-4-она (59,4 мг, 0,456 ммоль) и триэтиламина (0,0848 мл, 0,608 ммоль) в сухом метиленхлориде (4,1 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (96,7 мг, 0,456 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в атмосфере Ν2 реакцию гасят добавлением водного раствора ЫаНСО3 и разбавляют реакционную смесь СН2С12. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют СН2С12 три раза. Объединенные органические слои объединяют, сушат над Мд§О4, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (система СотЫ-Дакй, градиентное элюирование 0-40% МеОН в ЕЮАс, колонка 12 г) с получением желаемого продукта (20 мг, 41%). МС вычислено для С26Н37р^4О4: (М+Н) 527,3; найдено 527,3.
Пример 34. Получение (4К)-3-метокси-№[(1К, 38)-3-[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]-3-(4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина.
2СЕ3СООН
Указанное в заголовке соединение получают с использованием методик, аналогично описанным в примере 33. МС вычислено для С25Н36Р3^О4: (М+Н) 528,3; найдено 528,3.
Пример А. Методы количественного анализа ССК2 ίη νίίτο.
Способность новых соединений настоящего изобретения функционировать в качестве антагонистов хемокиновых рецепторов (например, ССК.2), может быть определена с использованием соответствующего скрининга (например, высокопроизводительного анализа). Например, исследуемый агент может быть проанализирован в анализе на внеклеточное подкисление, в анализе на выход кальция, в анализе на связывание лиганда или в анализе на хемотоксис (см., например, Не88е1де88ег е1 а1., ί Βίο1. Сйет 273(25): 15687-15692 (1998); АО 00/05265 и АО 98/02151).
В подходящем анализе используют белок ССК2, который может быть выделен или получен рекомбинантными способами и который имеет по меньшей мере одно свойство, активность или функциональную характеристику, свойственную ССК2 белку млекопитающего. Таким конкретным свойством может быть способность к связыванию (например, с лигандом или ингибитором), сигнальная активность (например, активация С белка млекопитающих, индукция быстрого и временного повышения концентрации свободного кальция в цитозоле [Са44]), способность вызывать клеточный ответ (такие как стимуляция хемотаксиса и высвобождение воспалительного медиатора под действие лейкоцитов) и т.п.
В примере анализа на связывание композицию, содержащую белок ССК.2 или его вариант, вводят в условия, подходящие для связывания. Рецептор ССК.2 подвергают взаимодействию с соединением, подлежащим тестированию, и выявляют наличие связывания или измеряют его уровень.
В одном из примеров клеточного тестирования используют клетки, которые были стабильно или временно трансфицированы вектором или кассетой экспрессии, содержащей последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующей рецептор ССК.2. Клетки поддерживают в условиях, подходящих для экспрессии рецептора, и подвергают взаимодействию с агентом в условиях, подходящих для связывания. Связывание может быть выявлено с использованием стандартных методик. Например, уровень связывания может быть определен в сравнении с подходящим контролем. Кроме того, вместо цельных клеток может быть использована клеточная фракция, такая как мембранная фракция, содержащая рецептор.
Наличие связывания или образования комплекса в анализе может быть выявлено непосредственно или опосредованно. Например, агент может быть помечен соответствующей меткой (такой как, например, флуоресцентная метка, изотопная метка, ферментативная метка и т.п.) и связывание может быть идентифицировано путем выявления метки. Специфическое и/или конкурентное связывание может быть оценено в конкурентных исследованиях или исследованиях по типу замещения, с использованием в качестве конкурентного компонента немеченого агента или лиганда.
Активность соединений по настоящему изобретению в качестве антагонистов ССК.2 может быть выражена в виде концентрации ингибитора, необходимой для 50% ингибирования (показатель 1С50) специфического связывания в анализах на связывание рецептора с использованием 1251-меченого МСР-1 в
- 52 012649 качестве лиганда и в моноядерных клетках периферической крови (РВМС), полученных из нормальной цельной крови человека при центрифугировании в градиенте плотности. Специфическое связывание предпочтительно определяют как общее связывание (например, в виде общего показателя имп/мин на фильтре) минус неспецифическое связывание. Неспецифическое связывание определяют как количество имп/мин, которое все еще обнаруживается в присутствии избытка немеченого конкурентного соединения (например МСР-1).
Пример В. Анализ на связывание.
Для тестирования соединений по настоящему изобретению в анализе на связывание используют человеческие РВМС. Например, от 200000 до 500000 клеток инкубируют с 0,1-0,2 нМ 1251-меченого МСР-1, при наличии или в отсутствие немеченого конкурентного соединения (10 нм МСР-1) или различных концентраций соединений, подлежащих тестированию. 1251-меченый МСР-1 получают с использованием соответствующих методик или приобретают от коммерческих поставщиков (Регкт Е1тег, Βοκΐοη МА). Реакции связывания проводят в 50-250 мкл буфера для связывания, содержащего 1М НЕРЕ8, рН 7,2 и 0,1 % В8А (бычий сывороточный альбумин), в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакции связывания останавливают, собирая мембраны путем быстрого фильтрования через стекловолокнистые фильтры (Регкт Е1тег), которые предварительно вымачивают в 0,3% полиэтиленимине или забуференном фосфатом физиологическом растворе (РВ8). Фильтры промывают с использованием примерно 600 мкл буфера для связывания, содержащего 0,5М №1С1 или РВ8, затем сушат и определяют количество связанной радиоактивной метки при счете на гамма-счетчике (Регкт Е1тег).
По результатам анализа на связывание, проводимого по описанной выше методике, соединения настоящего изобретения имеют показатели 1С50 менее чем примерно 3000 нМ.
Пример С. Анализ на хемотаксис.
Способность соединений по настоящему изобретению функционировать в качестве антагонистов ССК.2 определяют в анализе на хемотаксис лейкоцитов с использованием периферических моноядерных клеток человека в модифицированной камере Бойдена (№иго РгоЬе). 500000 клеток в бессывороточной среде ЭМЕМ (Ιη УЕгодеи) инкубируют при наличии или в отсутствие ингибиторов и нагревают до температуры 37°С. Камеры для оценки хемотаксиса (№иго РгоЬе) также предварительно нагревают. Во все ячейки на дне камеры добавляют по 400 мкл нагретого 10 нМ МСР-1, за исключением отрицательного контроля, в который добавляют только ЭМЕМ. Сверху помещают мембранный фильтр на 8 мкм (№иго РгоЬе) и закрывают крышку камеры. Затем добавляют клетки через отверстие крышки камеры, которое связано с ячейками камеры, находящимися ниже мембранного фильтра. Всю камеру инкубируют при температуре 37°С при наличии 5% СО2 в течение 30 мин. Затем клетки отсасывают, открывают крышку камеры и фильтр осторожно вынимают. Верхнюю часть фильтра промывают 3 раза РВ8, и дно оставляют необработанным. Фильтр сушат на воздухе и окрашивают красителем ^Уг1дН1 Сетъа (81дта). Фильтры помещают для счета в микроскоп. Ячейки отрицательного контроля служат для оценки фона и получаемые для них значения вычитают из всех показателей. Эффективность соединения в качестве антагониста определяют путем сравнения количества клеток, которые мигрировали на дно камеры, в ячейках, содержащих антагонист, с количеством клеток, который мигрировали на дно камеры, в МСР-1-контрольных ячейках.
По данным анализа на хемотаксис, соединения по настоящему изобретению имеют показатели 1С50 менее чем примерно 3000 нМ.
Пример Ό. Экспрессия ССЯ5.
Проводят лейкофорез (Вю11доса1 8рес1а111у, Со1таг, РА) у нормальных, не содержащих лекарственного препарата доноров и выделяют моноядерные клетки периферической крови (РВМС) при центрифугировании в градиенте плотности. Далее выделяют моноциты путем отмучивания и центрифугирования. После промывки моноциты ресуспендируют в количестве 106 клеток/мл в КРМ1 (Ιην Шоден, СагкЬаб, СА) с добавкой 10% РВ8 (Нус^е, Бодая иТ) и 10-20 нг/мл рекомбинантного человеческого 1Б-10 (Κ&Ό ууЧепъ, М^еароЩ, М№) и инкубируют в той же среде при температуре 37°С с 5% СО2 в течение 24-48 ч. Экспрессию ССИ5 на обработанных 1Б-10 моноцитах подтверждают путем окрашивания клеток антителами против человеческого ССЯ5, конъюгированными с РЕ (РйагМшдея 8аи Э1едо, СА), и проводят анализ с использованием флуоресцентного сортировщика ЕАС8Са11Ьиг (ВЭ Вт^оемсе^ ВебЕогб, МА).
Пример Е. Анализ на связывание ССИ5.
На 96-луночном фильтровальном планшете МиН^стеи™ (М1Шроге 8уМет5, ВШепса, МА) инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч 3х105 обработанных 1Б-10 моноцитов в 150 мкл КРМ1 (ШуШодея СагкЬаб, СА) с 20 мМ НЕРЕ8 (ШуШодея СагкЬаб, СА) и 0,3% В8А (81дта, 8ΐ Боик, МО) с добавлением 0,2 нМ 1251-М1Р-1в (Регкт Е1тег, ВоЧоп, МА) и серии концентраций соединения по настоящему изобретению. Неспецифическое связывание определяют при инкубации клеток с 0,3 мкМ М1Р1β (Κ&Ό 8уМет5, МшпеароШ, М№). Реакцию связывания останавливают, собирая с помощью вакуумного коллектора клетки на фильтре планшета (М1Шроге 8уМет5, ВШепса, МА). Затем фильтр промывают на вакуумном коллекторе 5 раз с использованием КРМ1 (ШуШодея СагкЬаб, СА) с добавкой 20 мМ НЕРЕ8 (ШуШодея СагкЬаб, Са), 0,3% В8А (81дта, 8ΐ Боик, МО) и 0,4 №С1, сушат на воздухе и отде
- 53 012649 ляют от планшета. Делают отпечатки с фильтровальных дисков от соответствующих лунок с образцами на фильтровальном планшете с использованием системы М1Шроге РипсН 8у51ет5 (М1Шроге 8у5!ет§, В111епса, МА). Количество связанной радиоактивности на каждом фильтровальном диске определяют путем подсчета в гамма-счетчике. Специфическое связывание определяют как общее связыванием за вычетом неспецифического связывания. Данные по связыванию оценивают с использованием программы Ргып (СгарйРай 8ой^аге, 8ап И1едо, СА). Было показано, что соединения по настоящему изобретению обладают аффинностью связывания, равной примерно 1 мкМ, согласно результатам данного тестирования.
Пример Р. Анализ на вхождение ВИЧ-1 в клетку.
Вирионы ВИЧ-1, дефектные по репортеру репликации, получают путем совместной трансфекции плазмиды, кодирующей факторы штамма ΝΣ4-3 ВИЧ-1 (который был модифицирован посредством мутации в гене оболочки и встраивания плазмиды с репортером люциферазы), вместе с плазмидой, кодирующей один из нескольких генов оболочки ВИЧ-1, как описано, например, Коннором с соавт. (Соппог е1 а1., У1го1оду, 206 (1995), 935-944). Вирусные супернатанты собирают на 3 день после трансфекции обеими плазмидами по методу осаждения фосфатом кальция и проводят функциональный анализ на вирус. Затем указанные образцы используют для инфекции И87 клеток, стабильно экспрессирующих СИ4 и хемокиновый рецептор ССК5, которые предварительно были проинкубированы при наличии или в отсутствие исследуемого соединения. Инфекцию проводят в течение 2 ч при температуре 37°С, после чего клетки промывают и среды заменяют свежими средами, содержащими исследуемое соединение. Клетки инкубируют в течение 3 дней, лизируют и определяют люциферазную активность. Результаты выражают в виде концентрации соединения, необходимого для 50% ингибирования люциферазной активности в контрольных культурах.
Пример 6. Анализ на репликацию ВИЧ-1 в МТ-4 клетках.
Анализ на ингибирование репликации ΝΣ4.3 (или 111в) ВИЧ-1 проводят по описанной ранее методике (Вг1йдег, е! а1., 1. Меб. СНет. 42:3971-3981 (1999); Ие С1егсц, е! а1., Ргос. №111. Асай. 8с1. 89: 5286-5290 (1992); Ие С1егсц, е! а1., АпйтюгоЬ. АдепК СНетоШег. 38: 668-674 (1994); Впйдег, е! а1.., 1. Мей. СНет. 38:366-378 (1995)). В общих чертах, процедура состоит в том, что измерения анти-ВИЧ-1 активности и цитотоксичности проводят параллельно и основаны на оценке жизнеспособности МТ-4 клеток, инфицированных ВИЧ-1, в присутствии варьирующих концентраций исследуемых соединений. После пролиферации клеток МТ-4 в течение 5 дней подсчитывают количество жизнеспособных клеток в 96-луночных микропланшетах по методике, основанной на колометрической оценке содержания тетразолиевого соединения бромида 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия (МТТ). Результаты обрабатывают, получая показатели ЕС50, которые отражают концентрацию, необходимую для защиты 50% инфицированных вирусом клеток от цитопатического действия вируса.
Специалистам в данной области будет очевидно, что могут быть введены различные модификации в настоящее изобретение, в дополнение к описанным, не отходя от существа настоящего изобретения. Такие модификации также охватываются объемом прилагаемой формулы изобретения. Каждая ссылка, включающая патенты, патентные заявки и публикации, процитированные в настоящем описании, включены во всей своей полноте в качестве ссылок.

Claims (42)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I к® или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где прерывистая линия указывает необязательную связь;
    означает
    V означает N или СК5;
    X означает N или СК2;
    Υ означает N или СК3;
    Ζ означает N или СК4;
    КА, КА1, КВ или КВ1, каждый независимо, означает Н, ОН;
    К1 означает Н, ОН, С1-6алкил, С1-6гидроксиалкил, -(С0-6алкил)-О-(С1-6алкил), тетрагидрофуранил;
    К2, К3, К4, К5 и К6, каждый независимо, означает Н, С1-6алкил, С1-6галогеналкил;
    К7 означает Н;
    - 54 012649
    К8 означает Н, С1-3алкокси;
    К8' означает Н;
    К9 и К9, каждый независимо, означает Н; р равно 1.
  2. 2. Соединение по
    п.1, где Ш означает
  3. 3. Соединение по
    п.1, где Ш означает
    п.1, где V означает СК5.
    п.1, где X означает СК2.
    п.1, где Υ означает СК3.
    п.1, где Ζ означает СК4.
    п.1, где X означает СК2, Υ означает СК3 и Ζ означает СК4.
    п.1, где V означает СК5, X означает СК2, Υ означает СК3 и Ζ означает СК4.
  4. 4. Соединение по
  5. 5. Соединение по
  6. 6. Соединение по
  7. 7. Соединение по
  8. 8. Соединение по
  9. 9. Соединение по
  10. 10. Соединение по п.1, где К1 означает С1-6алкил.
  11. 11. Соединение по п.1, где К1 означает проп-2-ил.
  12. 12. Соединение по п.1, где один из К5 и К6 отличен от Н.
  13. 13. Соединение по п.1, где один из К5 и К6 означает С1-4галогеналкил.
  14. 14. Соединение по п.1, где К6 означает С1-4галогеналкил.
  15. 15. Соединение по п.1, где К6 означает СЕ3.
  16. 16. Соединение по п.1, где К8 означает метокси.
  17. 17. Соединение по п.1, где К8 означает этокси.
  18. 18. Соединение по п.1 формулы 1а
  19. 19. Соединение по п.1 формулы 1Ь, 1с или 1б
  20. 20. Соединение по п.1 формулы 1е или ΙΓ
  21. 21. Соединение по п.1 формулы 1д
  22. 22. Соединение по п.1 формулы 1п или Ιί
    - 55 012649 ь в.
  23. 23. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей №[(1К,38)-3-изопропил-3-({4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]-3метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    3-этокси-Ы-[(1К,3 8)-3-изопропил-3 -({4-[3 -(трифторметил) фенил] пиперазин-1 ил}карбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    №[(1К,38)-3-изопропил-3-({4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1ил}карбонил)циклопентил]-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    №[(1К,38)-3-изопропил-3-({4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперазин-1ил}карбонил)циклопентил]-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    №[(1К,38)-3 -изопропил-3-[(4-фенил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)карбонил]циклопентил]-3 метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    1-({(18,3К)-1-изопропил-3-[(3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]циклопентил}карбонил)-4фенилпиперидин-4-ол;
    1-({(18,3К)-1-изопропил-3-[(3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]циклопентил}карбонил)-4[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ол;
    1-[((18,3К)-1 -изопропил-3-{ [3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино }циклопентил)карбонил]-4[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ол;
    1- [((18,3К)-1 -изопропил-3-{ [3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино }циклопентил)карбонил]-4[4-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ол;
    №((1К,38)-3 -изопропил-3-{ [4-[2-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)ил]карбонил}циклопентил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    №((1К,38)-3 -изопропил-3-{ [4-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)ил]карбонил}циклопентил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    3-этокси-Ы-((1К,3 8)-3-изопропил-3-{ [4-[3 -(трифторметил) фенил] -3,6-дигидропиридин-1(2Н)ил]карбонил}циклопентил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    №((1К,38)-3-изопропил-3-{[4-(трифторметил)-3',6'-дигидро-2,4'-бипиридин-1'(2'Н)ил]карбонил}циклопентил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    №((1К,38)-3-изопропил-3-{[5-(трифторметил)-3',6'-дигидро-3,4'-бипиридин-1'(2'Н)ил]карбонил}циклопентил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    №[(1К,38)-3-изопропил-3-({4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1ил}карбонил)циклопентил]-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    №[(1К,38)-3-изопропил-3-({4-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1ил}карбонил)циклопентил]-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    №[(1К,38)-3 -изопропил-3 -(4-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1 илкарбонил)циклопентил]-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    №[(1К,38)-3 -изопропил-3 -(4-[6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1илкарбонил)циклопентил]-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    (4К)-Ы-[(1К,38)-3 -изопропил-3 -(4-[3 -(трифторметил)фенил]пиперидин-1-илкарбонил)циклопентил]3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    2- [(1К,38)-3-[(3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]-1-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2- ил] пиперазин-1 -илкарбонил)циклопентил] пропан-2-ол;
    2-[(1К,38)-3-[(4К)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино-1-(4-[4-(трифторметил)пиримидин-2ил] пиперазин-1 -илкарбонил)циклопентил] пропан-2-ол;
    2- [(18,38)-3-[(3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]-1-(4-[6-(трифторметил)пиридин-2- ил] пиперазин-1 -илкарбонил)циклопентил] пропан-2-ол;
    №[(18,38)-3 -этил-3 -(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3 метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    (4К)-Ы-[(1К,38)-3 -этил-3 -(4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1 илкарбонил)циклопентил]-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    №[(18,38)-3-этил-3-(4-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    (4К)-Ы-[(1К,38)-3-метил-3-(4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1илкарбонил)циклопентил]-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    (4К)-3-метокси-Ы-[(1К,38)-3-(2-метоксиэтил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    3- метокси-Ы-[(18,38)-3-(2-метоксиэтил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1
    - 56 012649 илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    (4Κ)-Ν-[(1Κ,38)-3 -(этоксиметил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1илкарбонил)циклопентил]-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    (4Κ)-Ν-[(1Κ,38)-3 -(этоксиметил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1илкарбонил)циклопентил]-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    (4К)-3-метокси-№[(1К,38)-3-(метоксиметил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    (4К)-3-метокси-№[(1К,38)-3-(метоксиметил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    (4К)-3-метокси-№[(1К,38)-3-[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амин и (4К)-3-метокси-№[(1К,38)-3-[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]-3-(4-[4-(трифторметил)пиримидин-2ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    или его фармацевтически приемлемую соль.
  24. 24. Композиция для лечения заболеваний, ассоциированных с экспрессией или активностью хемокинового рецептора, содержащая соединения по любому из пп.1-23 и фармацевтически приемлемый носитель.
  25. 25. Способ модуляции активности хемокинового рецептора, включающий приведение в контакт указанного хемокинового рецептора с соединением по любому из пп.1-23.
  26. 26. Способ по п.25, где указанный хемокиновый рецептор представляет собой ССК2 или ССК5.
  27. 27. Способ по п.25, где указанная модуляция представляет собой ингибирование.
  28. 28. Способ по п.25, где указанное соединение ингибирует и ССК2 и ССК5.
  29. 29. Способ лечения заболевания, ассоциированного с экспрессией или активностью хемокинового рецептора, у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-23.
  30. 30. Способ по п.29, где указанный хемокиновый рецептор представляет собой ССК2 или ССК5.
  31. 31. Способ по п.29, где указанное заболевание представляет собой воспалительное заболевание.
  32. 32. Способ по п.29, дополнительно включающий введение противовоспалительного средства.
  33. 33. Способ по п.32, где указанное противовоспалительное средство представляет собой антитело.
  34. 34. Способ по п.29, где указанное заболевание представляет собой иммунное расстройство.
  35. 35. Способ по п.29, где указанное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, атеросклероз, волчанку, рассеянный склероз, невропатическую боль, реакцию отторжения трансплантата, диабет или ожирение.
  36. 36. Способ по п.29, где указанное заболевание представляет собой рак.
  37. 37. Способ по п.36, где указанный рак характеризуется наличием ассоциированных с опухолью макрофагов.
  38. 38. Способ по п.36, где указанный рак представляет собой рак молочной железы, рак яичника или множественную миелому.
  39. 39. Способ по п.29, где указанное заболевание или состояние представляет собой вирусную инфекцию.
  40. 40. Способ по п.39, где указанная вирусная инфекция представляет собой ВИЧ-инфекцию.
  41. 41. Способ лечения ВИЧ-инфекции у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-23.
  42. 42. Способ по п.41, дополнительно включающий одновременное или последовательное введение по меньшей мере одного противовирусного средства.
EA200602243A 2004-06-28 2005-06-27 3-аминоциклопентанкарбоксамиды в качестве модуляторов хемокиновых рецепторов EA012649B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58348204P 2004-06-28 2004-06-28
US62448104P 2004-11-01 2004-11-01
PCT/US2005/022909 WO2006004741A2 (en) 2004-06-28 2005-06-27 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200602243A1 EA200602243A1 (ru) 2007-04-27
EA012649B1 true EA012649B1 (ru) 2009-12-30

Family

ID=35783315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200602243A EA012649B1 (ru) 2004-06-28 2005-06-27 3-аминоциклопентанкарбоксамиды в качестве модуляторов хемокиновых рецепторов

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7618970B2 (ru)
EP (1) EP1763347A4 (ru)
JP (2) JP4116671B2 (ru)
KR (1) KR100856155B1 (ru)
CN (1) CN102382088A (ru)
AP (1) AP2006003848A0 (ru)
AR (1) AR052215A1 (ru)
AU (1) AU2005259983B2 (ru)
BR (1) BRPI0512634A (ru)
CA (1) CA2571397C (ru)
CR (1) CR8759A (ru)
EA (1) EA012649B1 (ru)
EC (1) ECSP067121A (ru)
GE (1) GEP20094844B (ru)
IL (1) IL179735A0 (ru)
MA (1) MA28681B1 (ru)
MX (1) MXPA06014673A (ru)
NO (1) NO20070489L (ru)
NZ (1) NZ551673A (ru)
TW (1) TWI366458B (ru)
UA (1) UA83311C2 (ru)
WO (1) WO2006004741A2 (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004050024A2 (en) 2002-11-27 2004-06-17 Incyte Corporation 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
US7678798B2 (en) 2004-04-13 2010-03-16 Incyte Corporation Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
JP4116671B2 (ja) * 2004-06-28 2008-07-09 インサイト コーポレイション ケモカイン受容体の調節剤としての３−アミノシクロペンタンカルボキサミド
AU2005260013A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Incyte Corporation 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
WO2007053498A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
WO2007053499A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
MEP1008A (xx) * 2005-12-21 2010-02-10 Incyte Corp 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina
US7910108B2 (en) 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
US20080076120A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification, evaluation and treatment of patients having CC-Chemokine receptor 2 (CCR-2) mediated disorders
CA2687931C (en) 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
CN101808991A (zh) * 2007-07-24 2010-08-18 百时美施贵宝公司 作为趋化因子受体活性调节剂的哌啶基衍生物
EP2173714B9 (en) 2007-07-24 2013-04-10 Bristol-Myers Squibb Company Piperidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
TWI433838B (zh) 2008-06-25 2014-04-11 必治妥美雅史谷比公司 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物
DK2370442T5 (da) * 2008-11-26 2013-09-23 Pfizer 3-aminocyclopentancarboxamider som chemokinreceptor modulatorer
KR101754698B1 (ko) 2008-12-19 2017-07-26 센트렉시온 테라퓨틱스 코포레이션 염증, 천식 및 ｃｏｐｄ 치료용 ｃｃｒ2 수용체 길항제로서의 사이클릭 피리미딘-4-카복스아미드
WO2010098503A1 (ja) * 2009-02-27 2010-09-02 国立大学法人鹿児島大学 間質性肺炎治療剤
EA024397B1 (ru) 2009-12-17 2016-09-30 Сентрекшн Терапьютикс Корпорейшн Новые антагонисты рецептора ccr2 и их применение
US20130143905A1 (en) * 2009-12-17 2013-06-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel antagonists for ccr2 and uses thereof
EP2569298B1 (en) 2010-05-12 2015-11-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2569295B1 (en) 2010-05-12 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International GmbH New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2571870B1 (en) 2010-05-17 2015-01-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 antagonists and uses thereof
EP2576542B1 (en) 2010-05-25 2015-04-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic amide derivatives of pyridazine-3-carboxylic acids and their use in the treatment of pulmonary, pain, immune related and cardiovascular diseases
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
WO2013010839A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel and selective ccr2 antagonists
SG11201700777VA (en) 2014-08-04 2017-02-27 Nuevolution As Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
ES2811098T3 (es) 2015-07-02 2021-03-10 Centrexion Therapeutics Corp Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-pirano-4-ilamino)piperidin-1-il)(5-metil-6-(((2r, 6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2hpirano-2-il) metilamino)pirimidin-4il) metanona
MX2022007265A (es) 2019-12-20 2022-09-09 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
US11780843B2 (en) 2020-03-31 2023-10-10 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
EP4126875A1 (en) 2020-03-31 2023-02-08 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030229121A1 (en) * 2001-11-30 2003-12-11 Syntex (U.S.A.) Llc Piperidine CCR-3 receptor antagonists

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500844B1 (en) * 1999-06-11 2002-12-31 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
MY129850A (en) * 2002-04-29 2007-05-31 Merck Sharp & Dohme Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
WO2003093231A2 (en) 2002-04-29 2003-11-13 Merck & Co., Inc. Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydroisoquinoline modulators of chemokine receptor activity
PT1501507E (pt) 2002-04-29 2008-08-12 Merck Sharp & Dohme Tetrahidropiranil ciclopentil tetrahidropiridopiridinas moduladoras da actividade dos receptores de quimioquinas
US7514431B2 (en) 2002-10-30 2009-04-07 Merck & Co., Inc. Piperidinyl cyclopentyl aryl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
AU2003284984B2 (en) 2002-10-30 2008-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
US7491737B2 (en) 2002-10-30 2009-02-17 Merck & Co., Inc. Heterarylpiperidine modulators of chemokine receptor activity
US20050250814A1 (en) 2002-10-30 2005-11-10 Cangyou Zhou Piperidinyl-alpha-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
US7390803B2 (en) 2002-10-30 2008-06-24 Merck & Co., Inc. Tetrahydropyranyl cyclopentyl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
WO2004050024A2 (en) 2002-11-27 2004-06-17 Incyte Corporation 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
PL377377A1 (pl) * 2002-12-20 2006-02-06 Leo Pharma A/S Nowe związki aminobenzofenonu
WO2005040109A1 (en) 2003-10-22 2005-05-06 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
BRPI0415836A (pt) 2003-10-27 2007-01-02 Merck & Co Inc composto, métodos para a modulação da atividade de receptor de quimocina em um mamìfero, e para o tratamento, a melhoria, o controle ou a redução do risco de uma doença ou distúrbio inflamatório e imunorregulatório, e de artrite reumatóide, composição farmacêutica
CA2548393A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-30 Anormed Inc. Chemokine receptor binding compounds
BRPI0417605B8 (pt) 2003-12-18 2021-05-25 Incyte Corp “n-[2-((3s)-3-{[4-hidróxi-4-(5-pirimidin-2- ilpiridin-2-il)ciclohexil]amino}-pirrolidin-1-il)-2- oxoetil]-3-(trifluor-metil)benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e composição que o compreende”.
AU2004313486A1 (en) 2004-01-02 2005-07-28 Merck & Co., Inc. Alkylamino, arylamino, and sulfonamido cyclopentyl amide modulators of chemokine receptor activity
CA2553242A1 (en) 2004-01-20 2005-08-04 Merck & Co., Inc. 2,6-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1718152A4 (en) 2004-01-28 2009-09-16 Merck & Co Inc AMINOCYCLOPENTYL MODULATORS PYRIDOPYRAZINONE OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
AU2005244207A1 (en) 2004-04-26 2005-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydropyranyl cyclopentyl 1-substituted and 1,1-disubstituted tetrahydroisoquinoline modulators of chemokine receptor activity
JP2007537264A (ja) 2004-05-11 2007-12-20 インサイト コーポレイション ケモカインレセプタのモジュレータとしての３−（４−ヘテロアリールシクロヘキシルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド
AU2005260013A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Incyte Corporation 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
JP4116671B2 (ja) * 2004-06-28 2008-07-09 インサイト コーポレイション ケモカイン受容体の調節剤としての３−アミノシクロペンタンカルボキサミド

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030229121A1 (en) * 2001-11-30 2003-12-11 Syntex (U.S.A.) Llc Piperidine CCR-3 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005259983B2 (en) 2011-07-28
MXPA06014673A (es) 2007-03-26
KR100856155B1 (ko) 2008-09-03
CN102382088A (zh) 2012-03-21
NZ551673A (en) 2010-11-26
AU2005259983A1 (en) 2006-01-12
CA2571397A1 (en) 2006-01-12
EP1763347A4 (en) 2009-05-20
JP2008074878A (ja) 2008-04-03
UA83311C2 (en) 2008-06-25
JP4116671B2 (ja) 2008-07-09
GEP20094844B (en) 2009-11-25
AR052215A1 (es) 2007-03-07
US8563582B2 (en) 2013-10-22
WO2006004741A3 (en) 2006-05-04
JP2008504298A (ja) 2008-02-14
EP1763347A2 (en) 2007-03-21
IL179735A0 (en) 2007-05-15
US20060020133A1 (en) 2006-01-26
NO20070489L (no) 2007-03-07
WO2006004741A2 (en) 2006-01-12
US20090208485A1 (en) 2009-08-20
CR8759A (es) 2006-12-13
EA200602243A1 (ru) 2007-04-27
US7618970B2 (en) 2009-11-17
KR20070024659A (ko) 2007-03-02
ECSP067121A (es) 2007-01-26
CA2571397C (en) 2012-05-22
BRPI0512634A (pt) 2008-03-25
TW200608960A (en) 2006-03-16
MA28681B1 (fr) 2007-06-01
TWI366458B (en) 2012-06-21
AP2006003848A0 (en) 2006-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012649B1 (ru) 3-аминоциклопентанкарбоксамиды в качестве модуляторов хемокиновых рецепторов
EP1763351B9 (en) 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
EA011403B1 (ru) 3-(4-гетероарилциклогексиламино)циклопентанкарбоксамиды в качестве модуляторов хемокиновых рецепторов
CA2562235C (en) Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
US7700624B2 (en) 3-aminocyclopentanecrboxamides as modulators of chemokine receptors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU