EA024397B1 - Новые антагонисты рецептора ccr2 и их применение - Google Patents

Abstract

В изобретении описаны новые антагонисты CCR2 (хемокинового рецептора СС2) формулы (I) и их применение для разработки лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний и заболеваний, предпочтительно заболеваний легких, таких как астма и ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких).

Description

Настоящее изобретение относится к новым антагонистам ССК2 (хемокинового рецептора СС 2) и их применению для разработки лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний и заболеваний, причиной которых является активация ССК2, в особенности заболеваний легких, таких как астма и ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких), неврологических заболеваний, предпочтительно заболеваний, сопровождающихся болью, заболеваний, связанных с иммунной системой, предпочтительно сахарного диабета, включая диабетическую нефропатию, и сердечнососудистых заболеваний, предпочтительно атеросклеротического заболевания.

Уровень техники

Хемокины образуют семейство малых провоспалительных цитокинов, обладающих высокой хемотаксической активностью. Хемокины являются хемотаксическими цитокинами, которые высвобождаются самыми различными клетками и притягивают различные клетки, такие как моноциты, макрофаги, Тклетки, эозинофилы, базофилы и нейтрофилы, к центрам воспаления.

Показано, что хемокиновые рецепторы, такие как ССК2 или ССК5, являются важными медиаторами воспалительных и иммунорегуляторных нарушений и заболеваний, а также аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз. В соответствии с этим, средства, которые модулируют хемокиновые рецепторы, такие как рецепторы ССК2 и ССК5, могут быть применимы при таких нарушениях и заболеваниях.

В частности, общепринято, что многочисленные патологические состояния и заболевания включают воспалительные процессы. Такие воспаления критическим образом инициируются и/или стимулируются активностью макрофагов, которые путем дифференциации образуются из моноцитов. Также установлено, что моноциты характеризуются, например, сильной экспрессией располагающихся в мембранах ССК2, тогда как в макрофагах экспрессия ССК2 происходит в меньшей степени. ССК2 является критически важным регулятором направленной миграции моноцитов, которую можно описать, как перемещение моноцитов к участку воспаления по градиенту хемоаттрактантных белков моноцитов (МСР-1, МСР2, МСР-3, МСР-4).

Поэтому для уменьшения воспаления, индуцированного макрофагами, желательно блокировать моноциты ССК2 антагонистами, так чтобы моноциты в меньшей степени перемещались к участку воспаления, где они превращаются в макрофаги.

Из указанного выше следует, что необходимы эффективные антагонисты ССК2, которые были бы фармакологически приемлемыми.

Описание изобретения

Согласно изобретению было установлено, что такими эффективными ингибиторами ССК2 могут быть соединения, описывающиеся общей формулой (I)

в которой

К₂ выбран из группы, включающей -Н, -метил;

К₃ выбран из группы, включающей -Н, -СР₃, -О-СН₃ и -метил;

К₄ обозначает -Н и

К₅ обозначает группу, обладающую структурой -Ь₁-К₁₈, где Ь₁ выбран из группы, включающей -ΝΗ-, -Л(СН₃)- и связь, и где К₁₈ выбран из числа -С₆-гетероциклилов, содержащих 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν и О, и где К₁₈ необязательно замещен одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -Р, -ОСР₃, -ЛН-5(О)₂-СН₃, -Л(СН₃)-5(О)₂-СН₃ и -Л(СН₃)-5(О)₂-СН2-СН₃, или

К₄ и К₅ независимо выбраны из группы, включающей -Н и -Ν(Κ₁₉,Κ₁₉·), где К₁₉ и Κ.₁₉· вместе образуют -С₄-С₅-алкиленовую группу, так что образуется кольцо, где такое кольцо необязательно замещено одной или большим количеством групп, выбранных из -О-СН₃, -ЛН-5(О)₂-СН₃, -Л(СН₃)-5(О)₂-СН₃, -ЖСН3)-5(О)2-СН2-СН3, -(С₆-арил)-СООН,

К₇ выбран из группы, включающей фенил и фурил, в которых кольцо К₇ необязательно замещено одной или большим количеством групп, выбранных из -СР₃, -О-СР₃, -5-СР₃, -метил, -Р, -С1 и -С(СН₃)₂-С^ а также в виде их солей присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами.

- 1 024397

Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых К₂, К₃, К₇ являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, в которых К₄ обозначает -Н и К₅ обозначает группу, обладающую структурой -Ц-К^, где Ц выбран из группы, включающей -ΝΗ-, -Л(СН₃)- и связь, и где К₁₈ выбран из группы, включающей -тетрагидропиранил, -пиперидинил, где К₁₈ необязательно замещен одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -Р, -ОСР₃, -ΝΗ-δ(Θ)₂-ΟΗ₃, -Ν(ΟΗ₃)-δ(Θ)₂-ΟΗ₃ и -Л(СН₃)8(О)₂-СН₂-СН₃, более предпочтительно, если К₁₈ необязательно замещен одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -Р, -Ν(ΟΗ₃)-δ(Θ)₂-ΟΗ₃.

Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых К₂, К₃, К₄, К₅, К₇, К₁₈, К₁₉, К₁₉, Ь₁ являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, где К₁₈ необязательно замещен одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -Р.

Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых К₂, К₃, К₇ являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, в которых К₄ обозначает -Н и К₅ обозначает группу, обладающую структурой -Ь₁-К₁₈, где Ь₁ выбран из группы, включающей -ΝΗ-, -Л(СН₃)- и связь, и где К₁₈ выбран из группы, включающей -тетрагидропиранил, -пиперидинил, где К₁₈ необязательно замещен с помощью -Р.

Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых К₂, К₃, К₄, К₅, К₇, К₁₈, К₁₉, К₁₉, Ь₁ являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, в которых К₄ обозначает -Н и К₅ обозначает группу, обладающую структурой -Ь₁-К₁₈, где Ь₁ выбран из группы, включающей -ΝΗ-, -Ν(ί'.Ή₃)-. и где К₁₈ выбран из группы, включающей -тетрагидропиранил, -пиперидинил, где К₁₈ необязательно замещен одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -Р, -ОСР₃, -ΝΗ-δ(Θ)₂-ΟΗ₃, -Ν(ί.’Η₃)-δ(Θ)₂-ί.Ή₃ и -Ν^Η₃)8(О)2-СН2-СНз.

Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых К₂, К₃, К₄, К₅, К₇, К₁₈, К₁₉, К₁₉., Ь₁, являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, в которых К₂ обозначает -Н.

Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых К₂, К₃, К₄, К₅, К₇, К₁₈, К₁₉, К₁₉., Ь₁, являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, в которых К₃ выбран из группы, включающей -Н и -метил, более предпочтительно, если К3 обозначает -Н.

Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых К₂, К₃, К₄, К₅, К₇, К₁₈, К₁₉, К₁₉₃ Ь₁, являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, в которых К3 обозначает -ОСН3.

Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых К₂, К₃, К₄, К₅, К₇, К₁₈, К₁₉, К₁₉₃ Ь₁, являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, в которых К₃ обозначает -СР₃.

Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых К₂, К₃, К₄, К₅, К₇, К₁₈, К₁₉, К₁₉., Ь₁, являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, в которых К₄ обозначает -Н и К₅ выбран из группы, включающей

Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых К₂, К₃, К₄, К₅, К₇, К₁₈, К₁₉, К₁₉·, Ь₁, являются такими, как определено выше

- 2 024397 или ниже в настоящем изобретении, в которых Кд обозначает -Н, и К₅ обозначает -Ν(Κ.ΐ9,Κΐ9·), где К₁₉ и К₁₉ вместе образуют -С₅-алкиленовую группу, так что образуется кольцо, где такое кольцо необязательно замещено одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -О-СН₃, -ΝΗ8(О)₂-СН₃, -ЖСН₃)-8(О)₂-СН₃. -(С₆-арил)-СООН, -ЖСН₃)-8(О)₂-СН₂-СН₃. более предпочтительно, если такое кольцо необязательно замещено одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -О-СН₃, -ΝΗ-8(Ο)₂^Η₃, -(С₆-арил)-СООН и -Ы(СН₃)-8(О)₂-Сн₃, более предпочтительно, если такое кольцо необязательно замещено одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -(С₆-арил)-СООН и -^СНЭ^О^-СН^ наиболее предпочтительно, если такое кольцо необязательно замещено с помощью -Ы(СН₃)-8(О)₂-СН₃.

Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых К₂, К₃, Кд, К₅, К₇, К₁₈, К₁₉, К₁₉', Ь₁, являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, в которых К₄ обозначает -Н.

Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых К₂, К₃, Кд, К₅, К₇, К₁₈, К₁₉, К₁₉₃ Ь₁, являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, в которых К₅ обозначает -Н.

Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых К₂, К₃, К₄, К₅, К₇, К₁₈, К₁₉, К₁₉', Ь₁, являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, в которых Ь₁ обозначает связь.

Следует понимать, что все указанные выше варианты соединений формулы (I) необязательно находятся в виде своих отдельных оптических изомеров, смесей своих отдельных оптических изомеров или рацематов, а также в виде своих солей присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами, а также в виде своих сольватов и/или гидратов.

Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять в качестве лекарственного средства.

Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных заболеваний. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных заболеваний, где воспалительные заболевания выбраны из числа воспалительных заболеваний дыхательных путей. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных заболеваний, где воспалительные заболевания выбраны из группы, включающей хроническое обструктивное заболевание легких, астму и муковисцидоз. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения неврологических заболеваний, предпочтительно для лечения заболеваний, сопровождающихся болью, предпочтительно для лечения воспалительного или невропатического заболевания, сопровождающегося болью, предпочтительно для лечения хронической боли. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, связанных с иммунной системой, предпочтительно для лечения сахарного диабета. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, предпочтительно для лечения периферического атеросклеротического заболевания. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения диабетической нефропатии.

В объем настоящего изобретения входят соединения, определенные выше и ниже в настоящем изобретении, в качестве лекарственных средств. В объем настоящего изобретения входят соединения, определенные выше и ниже в настоящем изобретении, в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения воспалительных заболеваний. В объем настоящего изобретения входят соединения, определенные выше и ниже в настоящем изобретении, в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения воспалительных заболеваний, где воспалительные заболевания выбраны из числа воспалительных заболеваний дыхательных путей. В объем настоящего изобретения входят соединения, определенные выше и ниже в настоящем изобретении, в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения воспалительных заболеваний, где воспалительные заболевания выбраны из группы, включающей хроническое обструктивное заболевание легких, астму и муковисцидоз. В объем настоящего изобретения входят соединения, определенные выше и ниже в настоящем изобретении, в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения неврологических заболеваний, предпочтительно для лечения заболеваний, сопровождающихся болью, предпочтительно для лечения воспалительного или невропатического заболевания, сопровождающегося болью, предпочтительно для лечения хронической боли. В объем настоящего изобретения входят соединения, определенные выше и ниже в настоящем изо- 3 024397 бретении, в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний, связанных с иммунной системой, предпочтительно для лечения сахарного диабета. В объем настоящего изобретения входят соединения, определенные выше и ниже в настоящем изобретении, в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, предпочтительно для лечения периферического атеросклеротического заболевания. В объем настоящего изобретения входят соединения, определенные выше и ниже в настоящем изобретении, в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения диабетической нефропатии.

Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для лечения воспалительных заболеваний. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для лечения воспалительных заболеваний, где воспалительные заболевания выбраны из числа воспалительных заболеваний дыхательных путей. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для лечения воспалительных заболеваний, где воспалительные заболевания выбраны из группы, включающей хроническое обструктивное заболевание легких, астму и муковисцидоз. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для лечения неврологических заболеваний, предпочтительно для лечения заболеваний, сопровождающихся болью, предпочтительно для лечения воспалительного или невропатического заболевания, сопровождающегося болью, предпочтительно для лечения хронической боли. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для лечения заболеваний, связанных с иммунной системой, предпочтительно для лечения сахарного диабета. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, предпочтительно для лечения периферического атеросклеротического заболевания. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для лечения диабетической нефропатии.

Определения

Терминам, специально не определенным в настоящем изобретении, следует придавать значения, которые им должен придавать специалист в данной области техники в соответствии с раскрытием и контекстом. Однако, если не указано иное, то при использовании в описании приведенные ниже термины обладают указанными значениями и используются указанные ниже обозначения.

В группах, радикалах или фрагментах, определенных ниже, количество атомов углерода часто указывается перед группой, например, Ц-Сб-алкил обозначает алкильную группу или радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Обычно в группах, содержащих две или большее количество подгрупп, последняя названная подгруппа является местом присоединения радикала, например, заместитель арил-С₁Сз-алкил- означает арильную группу, которая присоединена к С₁-С₃-алкильной группе, последняя присоединена к ядру или к группе, к которой присоединен заместитель.

В случае, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении описано с помощью химического названия и в виде формулы, то случае любых различий определяющей является формула. Знак звездочки используется в субформулах для обозначения связи, которая соединена с ядром молекулы, как это определено.

Например, термин 3-карбоксипропильная группа означает следующий заместитель:

О где карбоксигруппа присоединена к третьему атому углерода пропильной группы. Термины 1метилпропильная группа, 2,2-диметилпропильная группа или циклопропилметильная группа означают следующие группы:

Знак звездочки используется в субформулах для обозначения связи, которая соединена с ядром молекулы, как это определено.

Многие их приведенных ниже терминов можно использовать в определении формулы или группы многократно и в каждом случае они обладают одним из значений, приведенных выше, независимо друг от друга.

Если не указано иное, все заместители не зависят друг от друга. Если, например, может быть несколько С₁ -С₆-алкильных групп в качестве заместителей одной группы, то в случае трех С₁ -С₆-алкильных заместителей один может означать метил, один - н-пропил и один - трет-бутил.

В объеме настоящей заявки в определениях возможных заместителей они также могут быть приве- 4 024397 дены в виде структурной формулы. Звездочка (*) в структурной формуле заместителя означает положение присоединения к остальной части молекулы.

Кроме того, атом заместителя, расположенный после положения присоединения, означает атом в положении 1. Так, например, группы Ν-пиперидинил (пиперидин-А), 4-пиперидинил (пиперидин-В), 2толил (толил-С), 3-толил (толил-Ό) и 4-толил (толил-Е) имеют вид:

Если в структурной формуле заместителя звездочка (*) отсутствует, то каждый атом водорода может быть удален из заместителя и образовавшаяся таким образом свободная валентность может использоваться для присоединения к остальной части молекулы. Так, например, (толил-Р) может означать 2толил, 3-толил, 4-толил и бензил

Термин замещенный при использовании в настоящем изобретении означает, что любой один или большее количество атомов водорода у указанного атома заменены на указанную выбранную группу при условии, что не превышается нормальная валентность указанного атома и что замещение приводит к стабильному соединению.

Термин необязательно замещенный в объеме настоящего изобретения означает указанную выше группу, необязательно замещенную низшей молекулярной группой. Примерами низших молекулярных групп, считающихся химически значимыми, являются группы, содержащие 1-200 атомов. Предпочтительно, чтобы такие группы не оказывали неблагоприятного влияния на фармакологическую эффективность соединений. Например, группы могут включать линейные или разветвленные углеродные цепи, в которые необязательно включены гетероатомы, необязательно замещенные кольцами, гетероатомами или другими обычными функциональными группами;

ароматические или неароматические кольцевые системы, состоящие из атомов углерода и необязательно гетероатомов, которые, в свою очередь, могут быть замещены функциональными группами;

целый ряд ароматических или неароматических кольцевых систем, состоящих из атомов углерода и необязательно гетероатомов, которые могут быть связаны одной или большим количеством углеродных цепей, в которые необязательно включены гетероатомы, необязательно замещенные кольцами, гетероатомами или другими обычными функциональными группами.

Термин разветвленная или неразветвленная насыщенная или ненасыщенная С₁-С₆-углеродная цепь означает цепь из атомов углерода, которая состоит из 1-6 атомов углерода, образующих цепь, и которая необязательно может дополнительно содержать разветвления или один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О или 8. Указанная углеродная цепь может быть насыщенной или ненасыщенной, если содержит двойные или тройные связи.

Если углеродная цепь должна быть замещена группой, которая вместе с одним или двумя атомами углерода алкиленовой цепи образует карбоциклическое кольцо, содержащее 3, 5 или 6 атомов углерода, то она включает, в частности, следующие примеры колец:

Термин С₁-С_п-алкил, где η является целым числом, равным от 2 до п, по отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает ациклический, насыщенный, обладающий разветвленной или линейной цепью углеводородный радикал, содержащий от 1 до η атомов С. Например, термин С₁-С₅-алкил включает радикалы Н₃С-, Н₃С-СН₂-, Н₃С-СН₂-СН₂-, Н₃С-СН(СН₃)-, Н₃С-СН₂-СН₂-СН₂-, Н₃С-СН₂СН(СН₃)-, Н₃С-СН(СН₃)-СН2-, Н₃С-С(СН₃)2-, НЮ-СН2-СН2-СН2-СН2-, Н₃С-СН2-СН2-СН(СН₃)-, Н₃С-СН2СН(СН3)-СН2-, Н3С-СН(СН3)-СН2-СН2-, Н3С-СН2-С(СН3)2-, Н3С-С(СН3)2-СН2-, Н3С-СН(СН3)-СН(СН3)- и Н3С-СН2-СН(СН2СН3)-.

Термин С1-С₆-алкил (включая являющиеся частями других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и термин С1-С₄-алкил соответственно означает разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, являются предпочтительными. Термин С₁-С₃-алкил означает разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода, и термин С₂-С₄-алкил означает разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов

- 5 024397 углерода, включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, нпентил, изопентил, неопентил или гексил. Для указанных выше групп также необязательно могут использоваться аббревиатуры Ме, Εΐ, η-Рг, ί-Ρτ, п-Ви, ί-Ви, ΐ-Ви и т.п. Если не указано иное, то определения пропила, бутила, пентила и гексила включают все изомерные формы указанных групп. Так, например, пропил включает н-пропил и изопропил, бутил включает изобутил, втор-бутил и трет-бутил и т.п.

Термин С1-С_п-алкилен, где η является целым числом, равным от 2 до п, по отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает ациклический обладающий линейной или разветвленной цепью двухвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до η атомов углерода. Например, термин С₁-С₄-алкилен включает -СН2-, -СН2-СН2-, -СН(СНз)-, -СН2-СН2-СН2-, -С(СНз)2-, -СН(СН2СНз)-, -СН(СНз)-СН2-, -СН2-СН(СНз)-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН(СНз)-, -СН(СНз)-СН2-СН2-, -СН2-СН(СНз)-СН2-, -СН2-С(СНз)2-, -С(СНз)2СН2-, -СН(СНз)-СН(СНз)-, -СН2-СН(СН2СНз)-, -СН(СН2СНз)-СН2-, -СН(СН2СН2СНз)-, -СН(СН(СНз))2- и -С(СНз)(СН2СНз)Термин С₁-С₈-алкилен (включая являющиеся частями других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода. Термин С₂-С₈-алкилен означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 2 до 8 атомов углерода. Термин С₂-С₆-алкилен означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода. Термин С₁-С₄-алкилен означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Термин С₁-С₂-алкилен означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 1 до 2 атомов углерода. Термин С₀-С₄-алкилен означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 0 до 4 атомов углерода, таким образом, он также включает ординарную связь. Термин С₁-С_з-алкилен означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 1 до з атомов углерода. Примеры С₁-С₈-алкилена включают: метилен, этилен, пропилен, 1-метилэтилен, бутилен, 1-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен, пентилен, 1,1-диметилпропилен, 2,2-диметилпропилен, 1,2-диметилпропилен, 1,здиметилпропилен, гексилен, гептилен или октилен. Если не указано иное, определения пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, гептилена и октилена включают все изомерные формы указанных групп с таким же количеством атомов углерода. Так, например, пропил также включает 1-метилэтилен и бутилен включает 1-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен.

Термин С₂-С_п-алкенил используют для обозначения группы, определенной в определении для С₃С_п-алкила, содержащей по меньшей мере 2 атома углерода, если по меньшей мере 2 из этих атомов углерода указанной группы связаны друг с другом двойной связью.

Термин С2-С6-алкенил (включая являющиеся частями других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, и термин С₂-С₄-алкенил означает разветвленные и неразветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, при условии, что они содержат по меньшей мере одну двойную связь. Алкенильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, являются предпочтительными. Примеры С2-С6-алкенилов включают этинил или винил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил. Если не указано иное, определения пропенил, бутенил, пентенил и гексенил включают все возможные изомерные формы указанных групп. Так, например, пропенил включает 1-пропенил и 2-пропенил, бутенил включает 1-, 2- и з-бутенил, 1-метил-1пропенил, 1-метил-2-пропенил и т.п.

Термин метенилен означает группу, содержащую 1 атом углерода, при условии, что он присоединен ординарной связью, а также, с другой стороны, двойной связью. Звездочки (*) в структурной формуле означают положения присоединения к остальной части молекулы, где в остальной части молекулы существует свободная валентность, так что в положении присоединения путем замены дополнительных атомов водорода может образоваться ординарная или двойная связь, если это возможно:

(метенилен).

Термин С₂-С_п-алкенилен используют для обозначения группы, определенной в определении для С₃-С_п-алкилена, содержащей по меньшей мере 2 атома углерода, если по меньшей мере 2 из этих атомов углерода указанной группы связаны друг с другом двойной связью.

Термин С₂-С₈-алкенилен (включая являющиеся частями других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкениленовые группы, содержащие от 2 до 8 атомов углерода, и термин С₂-С₆алкенилен означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие ог 2 до 6 атомов углерода. Термин С₃-С₂-алкенилен означает алкиленовые группы, содержащие от 1 до 2 атомов углерода, при условии, что они содержат по меньшей мере одну двойную связь, а термин Ц-алкенилен означает метенилен. Примеры С₂-С₈-алкениленов включают: этенилен, пропенилен, 1-метилэтенилен, бутенилен, 1-метилпропенилен, 1,1-диметилэтенилен, 1,2-диметилэтенилен, пентенилен, 1,1диметилпропенилен, 2,2-диметилпропенилен, 1,2-диметилпропенилен, 1,з-диметилпропенилен, гексенилен, гептенилен или октенилен. Если не указано иное, определения пропенилен, бутенилен, пентенилен и гексенилен включают все возможные изомерные формы указанных групп, содержащих такое же количе- 6 024397 ство атомов углерода. Так, например, пропенилен также включает 1-метилэтенилен и бутенилен включает 1-метилпропенилен, 1,1-диметилэтенилен, 1,2-диметилэтенилен.

Термин кольцо означает карбоциклы. которые могут быть насыщенными, ненасыщенными или ароматическими и которые необязательно могут содержать один или большее количество гетероатомов, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8.

Термин гетероциклил означает насыщенные или ненасыщенные моно- или полициклические кольцевые системы, включая ароматические кольцевые системы, содержащие один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О или 8(О)_Г, где г = 0, 1 или 2, содержащие от 3 до 14 кольцевых атомов, где ни один из гетероатомов не является частью ароматического кольца. Подразумевается, что термин гетероцикл включает все возможные изомерные формы.

Таким образом, термин гетероциклил включает приведенные ниже типичные структуры, которые не изображены в виде радикалов, и в любой форме могут быть присоединены с помощью ковалентной связи к любому атому при условии, что сохраняются соответствующие валентности:

- 7 024397

- 8 024397

Термин -С₃-С₈-гетероциклил означает 3- 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членные насыщенные или ненасыщенные гетероциклические кольца, которые могут содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, где атомы углерода заменены такими гетероатомами. Это кольцо может быть связано с молекулой через атом углерода или, если он имеется, через атом азота. Термин С₃-С₈-гетероциклил означает 5-, 6-, 7- или 8-членные насыщенные или ненасыщенные гетероциклические кольца, которые могут содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и это кольцо может быть связано с молекулой через атом углерода или, если он имеется, через атом азота. Примеры С₅-гетероциклила включают

Примеры С₆-гетероциклила включают

Примеры С₇-гетероциклила включают

Если не указано иное, гетероциклическое кольцо (или гетероцикл) может содержать кетогруппу. Примеры включают

- 9 024397

Термин арил (включая являющиеся частями других групп) означает ароматические кольцевые системы.

Термин арил при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает карбоциклическую ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно сконденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может являться ароматической, насыщенной или ненасыщенной. Арил включает, но не ограничивается только ими, фенил, инданил, инденил, нафтил, антраценил, фенантренил, тетрагидронафтил и дигидронафтил.

Термин С₅-Сю-арил (включая являющиеся частями других групп) означает ароматические кольцевые системы, содержащие от 5 до 10 атомов углерода. Предпочтительными являются С₆-С₁₀арильные группы, в которых ароматические кольца содержат от 6 до 10 атомов углерода. Примеры включают фенил или нафтил. Также предпочтительными являются С₃-С₆-арильные группы, в которых ароматические кольца содержат 6 атомов углерода. Если не указано иное, то ароматические кольцевые системы могут быть замещены одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей метил, этил, изопропил, трет-бутил, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром и йод.

Если используют типичные комбинированные группы, например -Х-С₁ -С₄-алкил-, где X обозначает функциональную группу, такую как -СО-, -ΝΗ-, -С(ОН)- и т.п., то функциональная группа X может быть расположена на любом конце -С₁-С₄-алкильной цепи.

Г алоген в объеме настоящего изобретения обозначает фтор, хлор, бром или йод. Если не указано иное, то фтор, хлор и бром рассматриваются, как предпочтительные галогены.

Мостик в объеме настоящего изобретения означает двухвалентную группу или связь.

Указанные выше группы и остатки можно объединить с образованием более сложных структур, состоящих из углеродных цепей и колец и т.п.

Соединения общей формулы (I) могут содержать кислотные группы, преимущественно карбоксигруппы, и/или основные группы, такие как, например, аминогруппы. Поэтому соединения общей формулы (I) могут существовать в виде внутренних солей, в виде солей с фармацевтически применимыми неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, сульфоновая кислота, или органическими кислотами (такими как, например, малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, винная кислота или уксусная кислота) или в виде солей с фармацевтически применимыми основаниями, таких как гидроксиды или карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, гидроксиды цинка или аммония, или органическими аминами, такими как, например, в частности, диэтиламин, триэтиламин, триэтаноламин.

Выражение фармацевтически приемлемое используется в настоящем изобретении для указания таких соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые в соответствии с основными положениями медицины являются подходящими для использования при соприкосновении с тканями людей и животных без проявления чрезмерной токсичности, раздражающего воздействия, аллергической реакции или других затруднений или осложнений при разумном соотношении польза/риск.

При использовании в настоящем изобретении фармацевтически приемлемые соли означают производные раскрытых соединений, в которых исходное соединение изменено путем образования его солей с кислотой или основанием. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются только ими, соли неорганических или органических кислот с основными остатками, такими как аминогруппы; соли щелочных металлов или органических соединений с кислотными остатками, такими как карбоксигруппы и т.п. Например, такие соли включают соли, образованные с аммиаком, Ьаргинином, бетаином, бенетамином, бензатином, гидроксидом кальция, холином, деканолом, диэтаноламином (2,2'-имино-бис-(этанол)), диэтиламином, 2-(диэтиламино)этанолом, 2-аминоэтанолом, этилендиамином, Ν-этилглюкамином, гидрабамином, 1Н-имидазолом, лизином, гидроксидом магния, 4-(2гидроксиэтил)морфолином, пиперазином, гидроксидом калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидином, гидроксидом натрия, триэтаноламином (2,2',2-нитрило-трис-(этанол)), трометамином, гидроксидом цинка, уксусной кислотой, 2,2-дихлоруксусной кислотой, адипиновой кислотой, альгиновой кислотой, аскорбиновой кислотой, Ь-аспарагиновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, бензойной кислотой, 2,5дигидроксибензойной кислотой, 4-ацетамидобензойной кислотой, (+)-камфорной кислотой, (+)-камфор10-сульфоновой кислотой, угольной кислотой, коричной кислотой, лимонной кислотой, цикламовой кислотой, декановой кислотой, додецилсульфоновой кислотой, этан-1,2-дисульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, 2-гидроксиэтансульфоновой кислотой, этилендиаминтетрауксусной кислотой, муравьиной кислотой, фумаровой кислотой, галактаровой кислотой, гентизиновой кислотой, Όглюкогептоновой кислотой, Ό-глюконовой кислотой, Ό-глюкуроновой кислотой, глутаминовой кислотой, глутаровой кислотой, 2-оксоглутаровой кислотой, глицерофосфорной кислотой, глицином, гликолевой кислотой, гексановой кислотой, гиппуровой кислотой, бромисто-водородной кислотой, хлористоводородной кислотой, изомасляной кислотой, ΩΌ-молочной кислотой, лактобионовой кислотой, лауриновой кислотой, лизином, малеиновой кислотой, (-)-Ь-яблочной кислотой, малоновой кислотой, ОЬминдальной кислотой, метансульфоновой кислотой, галактровой кислотой, нафталин-1,5-дисульфоновой кислотой, нафталин-2-сульфоновой кислотой, 1-гидрокси-2-нафтойной кислотой, никотиновой кислотой,

- 10 024397 азотной кислотой, октановой кислотой, олеиновой кислотой, оротовой кислотой, щавелевой кислотой, пальмитиновой кислотой, памоевой кислотой (эмбоновой кислотой), фосфорной кислотой, пропионовой кислотой, (-)-Ь-пироглутаминовой кислотой, салициловой кислотой, 4-аминосалициловой кислотой, себациновой кислотой, стеариновой кислотой, янтарной кислотой, серной кислотой, дубильной кислотой, (+)-Ь-винной кислотой, тиоциановой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и ундециленовой кислотой. Другие фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с катионами металлов, таких как алюминий, кальций, литий, магния, калий, натрий, цинк и т.п. (см. также публикацию РЬагтасеи11са1 8аЙ8, Вегде, δ.Μ. е! а1., 1. РЬагт. δα., (1977), 66, 1-19).

Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции этих соединений в форме свободной кислоты или основания со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, таком как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил или в их смеси.

Как указано выше в настоящем изобретении, соединения формулы (I) можно превратить в их соли, в особенности предназначенные для применения в фармацевтике - в их физиологически и фармакологически приемлемые соли. С одной стороны, эти соли могут находиться в форме физиологически и фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами соединений формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами. С другой стороны, если К обозначает водород, соединение формулы (I) с помощью дополнительной реакции с неорганическими основаниями также можно превратить в физиологически и фармакологически приемлемые соли, содержащие в качестве противоиона катионы щелочных или щелочно-земельных металлов. Соли присоединения с кислотами можно получить, например, с использованием хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты или малеиновой кислоты. Также можно использовать смеси указанных выше кислот. Соли щелочных или щелочно-земельных металлов и соединения формулы (I) предпочтительно получают с использованием гидроксидов и гидридов щелочных или щелочноземельных металлов, из которых предпочтительными являются гидроксиды и гидриды щелочных металлов, в особенности натрия и калия, и особенно предпочтительными являются гидроксиды натрия и калия.

При желании соединения общей формулы (I) можно превратить в их соли, для использования в фармацевтике предпочтительно в их фармакологически приемлемые соли присоединения с органическими или неорганическими кислотами. Подходящие кислоты включают, например, янтарную кислоту, бромистоводородную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, винную кислоту или лимонную кислоту. Также можно использовать смеси указанных выше кислот.

Если специально не указано иное, то в описании и прилагаемой формуле изобретения определенная химическая формула или название соединения включает его таутомеры и все стереоизомеры, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереоизомеры, Ε/Ζ-изомеры и т. п.) и рацематы, а также смеси отдельных энантиомеров в разных соотношениях, смеси диастереоизомеров, или смеси любых описанных выше форм, в которых существуют такие изомеры и энантиомеры, а также его соли, включая его фармацевтически приемлемые соли и его сольваты, такие как, например, гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты солей соединения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к указанным соединениям, необязательно в виде отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, в виде таутомеров, а также в виде свободных оснований или соответствующих солей присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами - таких как, например, соли присоединения с галогенводородными кислотами например, с хлористо-водородной или бромисто-водородной кислотой или органическими кислотами такими как, например, щавелевая, фумаровая, дигликолевая или метансульфоновая кислота.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, необязательно могут находиться в виде рацематов, но их также можно получить в виде чистых энантиомеров/диастереоизомеров.

Настоящее изобретение относится к указанным соединениям, необязательно в виде отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, в виде таутомеров, а также в виде свободных оснований или соответствующих солей присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами - таких как, например, соли присоединения с галогенводородными кислотами, например, с хлористо-водородной или бромисто-водородной кислотой или органическими кислотами, такими как, например, щавелевая, фумаровая, дигликолевая или метансульфоновая кислота.

Соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значениями параметров, указанными выше в настоящем изобретении, причем, в частности, в предпочтительных вариантах осуществления значения К₂, К₃, К₄, К₅, К₇, К₁₈, К₁₉, К₁₉ и Ь₁ в каждом случае выбраны независимо друг от друга.

- 11 024397

Применение для лечения

Для указанных выше типичных соединений по методике, описанной ниже в настоящем изобретении, исследовано связывание с ССК2:

Культура клеток:

Клетки ТНР-1 (клетки острого моноцитарного лейкоза человека) выращивали в стандартизированных условиях при 37°С и 5% СО₂ в инкубаторе с увлажнением. Клетки ТНР-1 выращивали в среде ΡΡΜΙ 1640 (Оксо 21875), содержащей 1% ΜΕΜ-ΝΕΑΑ (Окзо 11140), 2 мМ Ь-глутамина, 1,5 г/л бикарбоната натрия, 4,5 г/л глюкозы, 10 мМ ΗΕΡΕδ (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота) и 1,0 мМ пирувата натрия, 90%; 10% фетальной телячьей сыворотки (ΡСδ О1Ьсо 10500-064).

Мембраны готовили из клеток ТНР-1. Клетки ТНР-1 центрифугировали при 300/д при 4°С в течение 10 мин. Таблетку клеток повторно суспендировали в забуференном фосфатом физиологическом растворе (ЗФФ, содержащем 10 мкМ РеРаЫос и полную смесь ингибиторов протеазы, Воеййпдег МаппЬе1т (1 таблетка/50 мл)) до концентрации, равной 80 клеток/мл. Приготовление мембран проводили путем разрушения оболочек клеток посредством разложения в азоте (при 50 бар, в течение 1 ч) в №йодеп ВотЪе (Рагг 1п81гитеп1). Остатки клеток удаляли центрифугированием (800/д при 4°С, 1 мин). Надосадочную жидкость центрифугировали при 80000/д. 4°С в течение 30 мин для осаждения клеточных мембран. Обычно из 1/10Е9 клеток получали 50 мг белка (анализ по методике Брэдфорда). Мембраны повторно суспендировали в 25 мМ ΗΕΡΕδ, 25 мМ М§С1₂, 1 мМ СаС1₂, 10% глицерина и аликвоты хранили при -80°С в 25 мМ ΗΕΡΕδ, 25 мМ М§С1₂, 1 мМ СаС1₂, 10% глицерина.

Исследование связывания с рецепторами мембран:

Ρе^к^η ΕΙιικγ ΝΕΧ 332 1об 125 ΜСΡ-1, исходный раствор: 2200 Ки/ммоль, растворяли в 2000 мкл буфера для анализа, хранили при - 20°С. Концентрацию мембран ТНР-1 в буфере для анализа 25 мМ ΗΕΡΕδ, рН 7,2; 5 мМ М§С1₂; 0,5 мМ СаС1₂; 0,2% БСА (бычий сывороточный альбумин) устанавливали равной до 2,5 мкг/15 мкл. В этом буфере для анализа концентрацию гранул Атегзйат Вкзшепсез ΡνΤ\УОА (ΡΡΝΟ0001) устанавливали равной 0,24 мг/30 мкл. Для приготовления суспензии мембраныгранулы, мембраны и гранулы при соотношении 1:2 инкубировали в течение 30 мин при КТ при вращении (60 об./мин). Исследуемые соединения растворяли в 100% ДМСО до концентрации, равной 10 мМ, и с помощью 100% ДМСО дополнительно разводили до 1 мМ. Все дополнительные разведения проводили в буфере для анализа, конечная концентрация ДМСО равна 1%. Соединения, суспензию мембраныгранулы и [1251]ΜСΡ-1 (примерно 25000 распадов/мин/10 мкл) инкубировали.

Радиоактивность связанных веществ измеряли через 8 ч сцинтилляционным счетчиком. Сродство исследуемых соединений (константа диссоциации ΙιΚί) рассчитывали путем итеративной аппроксимации экспериментальных данных с помощью программы еазу вуз, которая основана на законе действия масс (Ъс1йико\У8к1 К. (1994), Штепзсйе Макетайк, уо1. 68. 129-142).

По данным этого исследования соединения всех указанных выше примеров обладают активностью, составляющей 10 мкМ или менее.

- 12 024397

Пример	ΗΚί
1	8 [нМ1
2	151 [нМ1
О Д	203 [нМ]
4	26 [нМ1
5	237 [нМ1
6	190 ГнМ1
7	36 [нМ1
8	185 ГнМ]
9	13 [нМ]
10	142 [нМ1
11	53 [нМ1
12	27 [нМ]
13	486 [нМ1
14	479 [нМ]

Пример	ΗΚί
15	24 [нМ1
16	11 [нМ1
17	11 |нМ]
18	10 ГнМ1
19	162 [нМ]
20	11 [нМ]
21	11 ]нМ1
22	11 |нМ]
23	494 [нМ1
24	4 [нМ]
25	418 |нМ]
26	6 [нМ]
27	12 [нМ]
28	658 [нМ1

Пример	ΗΚί
29	4 [нМ]
30	5 [нМ1
31	276 (нМ)
32	333 [нМ]
33	148 [нМ1
34	63 [нМ]
35	96 [нМ]
36	51 [нМ]
37	25 (нМ1
38	6 [нМ1
39	287 (нМ1
40	26 [нМ]
41	3 [нМ]
42	8 [нМ]
Пример	ΗΚί
28а	45 [нМ]

Пример	ΗΚί
43	39 [нМ]
44	166 [нМ1
45	6 ГнМ1
46	302 [нМ]
47	94 [нМ]
48	7 [нМ]
49	4 [нМ]
50	9 [нМ1
51	8 (нМ1
52	1 [нМ]
53	2 [нМ]
54	28 [нМ]

Пример	ΗΚί
53а	7 [иМ]

- 13 024397

Пример	НИ		Пример	НИ
28Ь	0,5 |нМ]		53Ь	20 |нМ]
28с	0,4 [нМ1		53с	98 [иМ1
284	12 [нМ1		534	19 [нМ1
28е	20 |иМ|		53е	16 [нМ]
28Г	78 [нМ]		53ί	12 (нМ1
28е	8 [нМ1		538	16 [нМ]
28Н	4 |нМ1		53Н	2 [нМ]
28ί	221 [нМ1		53ί	2 [нМ]
28)	1 |нМ]		53)	21 [нМ]
28к	3 [нМ1		53Ь	9 [нМ1
			531	0,5 |нМ]
			53т	0,3 [нМ]
Пример	ЬП		Пример	НИ
54а	5 [нМ]		53аа	2 [нМ1
281	2 [нМ1		53аЬ	1 [нМ1
28т	1 |нМ1		53ас	0,8 [нМ1
28п	38 [нМ]		53а4	0,3 [нМ]
53п	5 [нМ1		53ае	0,4 [нМ]
53о	1 [нМ1		53аГ	8 [нМ1
53р	0,8 [нМ1		53а§	5 [нМ]
534	1 [нМ]		53аН	0,8 [нМ1
53г	0,8 [нМ1		53βί	1,1 ГнМ1
53з	0,2 [нМ1		53а)	0,7 [нМ]
531	0,4 [нМ]		53 ак	0,8 [нМ1
53и	3 [нМ]		53а1	0,4 [нМ]
53ν	7 [нМ]		53ат	0,3 [нМ1
53»	0,6 [нМ1		55	311 [нМ1
53х	9 [нМ]		56	802 |нМ]
53у	16 [нМ]		57	1802 [нМ]
53ζ	3 [нМ]		58	1134 [нМ1
			59	263 |нМ]
			60	733 [нМ]

Вследствие способности соединений, описывающихся формулой (I), эффективно связываться с ССК2, можно предположить возможность их применения для лечения в различных случаях. Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в способе модулирования или для лечения по меньшей мере одного связанного с МСР-1 заболевания клетки, ткани, органа, животного или пациента, известного в данной области техники или описанного в настоящем изобретении, с использованием по меньшей мере одного антагониста ССК2, предлагаемого в настоящем изобретении.

Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в способе модулирования или для лечения по меньшей мере одного связанного с МСР-1 заболевания клетки, ткани, органа, животного или пациента, включая, но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: злокачественное заболевание, метаболическое заболевание, связанное с иммунной системой или воспалительное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание, инфекционное заболевание или неврологическое заболевание. Такие патологические состояния выбраны из группы, включающей, но не ограничивается только ими, заболевания или патологические состояния, опосредуемые адгезией клеток и/или ангиогенезом. Такие заболевания или патологические состояния включают иммунное нарушение или заболевание, сердечно-сосудистое нарушение или заболевание, инфекционное, злокачественное и/или неврологического нарушение или заболевание, или другие известные или указанные связанные МСР-1 с патологическими состояниями. В частности, антагонисты ССК.2 применимы для лечения заболеваний, которые включают воспаление, таких как ХОЗЛ, ангиогенеза, такого как заболевание глаз и новообразования, ремоделирования ткани, такого как рестеноз, и пролиферации некоторых типов клеток, в частности, эпителиальных и плоскоклеточных карцином. Конкретные показания включают применение для лечения атеросклероза, рестеноза, метастазирования рака, ревматоидного артрита, диабетической ретинопатии и дегенерации желтого пятна. Антагонисты также можно использовать для лечения различных фиброзных заболеваний, таких как идиопатический фиброз легких, диабетическая нефропатия, гепатит и цирроз. Таким образом, соединения формулы (I) можно использовать в способе модулирования или для лечения по меньшей мере одного связанного с ССК2 заболевания клетки, ткани, органа, животного или пациента, известного в данной области техники или описанного в настоящем изобретении, с использованием по меньшей мере одного антагониста ССК2, предлагаемого в настоящем изобретении. Конкретные показания обсуждены ниже.

Заболевания легких

Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в способе модулирования или для лечения по меньшей мере одного злокачественного заболевания клетки, ткани, органа, жи- 14 024397 вотного или пациента, включая, но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: пневмония; абсцесс легкого; профессиональные заболевания легких, вызванные агентами в форме пыли иди дустов, газов или воздушных дисперсий; астма, облитерирующий фиброзный бронхиолит, нарушение дыхания, аллергические заболевания легких, включая гиперчувствительный пневмонит (экзогенноаллергический альвеолит), аллергический бронхолегочный аспергиллез и лекарственную аллергию; синдром расстройства дыхания у взрослых (СРДВ), синдром Гудпасчера, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), идиопатические интерстициальные заболевания легких, такие как идиопатический фиброз легких и саркоидоз, десквамативная интерстициальная пневмония, острая интерстициальная пневмония, интерстициальное заболевание легких, связанное с респираторным бронхиолитом, идиопатический облитерирующий бронхиолит с организующей пневмонией, лимфоцитарный интерстициальный пневмонит, гранулематоз клеток Лангерганса, бурая идиопатическая индурация легких; острый бронхит, легочный альвеолярный бронхит, протеиноз, бронхоэктаз, нарушения плевры, ателектаз, муковисцидоз и опухоли легких и эмболия легких.

Злокачественные заболевания

Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в способе модулирования или для лечения по меньшей мере одного злокачественного заболевания клетки, ткани, органа, животного или пациента, включая, но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: лейкоз, острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), В-клеточный, Т-клеточный или РАБ ОЛЛ, острый миелолейкоз (ОМЛ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), хронический лимфолейкоз (ХЛЛ). волосатоклеточный лейкоз, миелодиспластический синдром (МДС), лимфома, болезнь Ходжкина, злокачественная лимфома, неходжкинская лимфома, лимфома Беркита, множественная миелома, саркома Капоши, колоректальная карцинома, карцинома поджелудочной железы, почечноклеточная карцинома, рак молочной железы, носоглоточная карцинома, злокачественный гистиоцитоз, паранеопластический синдром/злокачественная гиперкальциемия, солидные опухоли, аденокарциномы, плоскоклеточные карциномы, саркомы, злокачественная меланома, в частности, метастатическая меланома, гемангиома, метастатическое заболевание, связанная с раком резорбция кости, связанная с раком боль в кости и т.п.

Заболевания, связанные с иммунной системой

Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в способе модулирования или для лечения по меньшей мере одного связанного с иммунной системой заболевания клетки, ткани, органа, животного или пациента, включая, но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, системный ювенильный ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, язва желудка, серонегативная артропатия, остеоартрит, воспалительная болезнь кишечника, язвенный колит, системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром, иридоциклит/увеит/неврит зрительного нерва, идиопатический фиброз легких, системный васкулит/гранулематоз Вегенера, саркоидоз, орхит/обратимые процедуры вазэктомии, аллергические/атопические заболевания, астма, аллергический ринит, экзема, аллергический контактный дерматит, аллергический конъюнктивит, гиперчувствительный пневмонит, трансплантаты, отторжение трансплантата органа, реакция трансплантат против хозяина, синдром системной воспалительной реакции, грамположительный сепсис, грамотрицательный сепсис, культурально негативный сепсис, грибковый сепсис, нейтропеническая лихорадка, уросепсис, менингококкемия, травма/кровотечения, ожоги, воздействие ионизирующего излучения, острый панкреатит, синдром расстройства дыхания у взрослых, ревматоидный артрит, алкогольный гепатит, хронические воспалительные патологии, саркоидоз, болезнь Крона, серповидноклеточная анемия, диабет, нефроз, атопические заболевания, аллергические реакции, аллергический ринит, сенная лихорадка, круглогодичный ринит, конъюнктивит, эндометриоз, астма, уртикария, системная анафилаксия, дерматит, пернициозная анемия, гемолитические заболевания, тромбоцитопения, отторжение трансплантата любого органа или ткани, отторжение трансплантата почки, отторжение трансплантата сердца, отторжение трансплантата печени, отторжение трансплантата поджелудочной железы, отторжение трансплантата легкого, отторжение трансплантата костного мозга (ТКМ), отторжение аллотрансплантата кожи, отторжение трансплантата хряща, отторжение трансплантата кости, отторжение трансплантата тонкой кишки, отторжение имплантата фетальной вилочковой железы, отторжение трансплантата паращитовидной железы, отторжение ксенотрансплантата любого органа или ткани, отторжение аллотрансплантата, аллергические реакции на блокаторы рецепторов, болезнь Грейвса, болезнь Рейно, инсулинорезистентный диабет типа В, астма, злокачественная миастения, опосредуемая антителами цитотоксичность, аллергические реакции типа Ш, системная красная волчанка, синдром ΡΘΕΜδ (полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммапатия и поражения кожи), полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммапатия и поражения кожи, антифосфолипидный синдром, пемфигус, склеродермия, смешанное заболевание соединительной ткани, идиопатическая болезнь Аддисона, сахарный диабет, хронический активный гепатит, первичный биллиарный цирроз, витилиго, васкулит, постинфарктный посткардиотомный синдром, гиперчувствительность типа IV, контактный дерматит, гиперчувствительный пневмонит, отторжение аллотрансплантата, гранулемы вследствие наличия микроорганизмов внутри клеток, чувствительность к лекарственному средству, метаболическая/идиопатическая, болезнь Вильсо- 15 024397 на, гемохроматоз, дефицит альфа-1-антитрипсина, диабетическая ретинопатия, тиреоидит Хашимото, остеопороз, оценка гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, первичный биллиарный цирроз, тиреоидит, энцефаломиелит, кахексия, муковисцидоз, хроническое заболевание легких новорожденных, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), наследственный гематофагоцитарный лимфоцитарный гистиоцитоз, патологические состояния кожи, псориаз, алопепция, нефротический синдром, нефрит, гломерулонефрит, острая почечная недостаточность, гемодиализ, уремия, токсичность, преэклампсия, терапия с помощью ОКТЗ, терапия с помощью анти-СИЗ, терапия цитокинами, химиотерапия, лучевая терапия (например, включая, но не ограничиваясь только ими, астению, анемию, кахексию и т. п.), хроническая интоксикация салицилатом и т.п.

Сердечно-сосудистые заболевания

Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в способе модулирования или для лечения по меньшей мере одного сердечно-сосудистого заболевания клетки, ткани, органа, животного или пациента, включая, но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: синдром сердечного обморока, инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, удар, ишемический удар, кровотечение, артериосклероз, атеросклероз, рестеноз, диабетическое атеросклеротическое заболевание, гипертензия, артериальная гипертензия, реноваскулярная гипертензии, синкопе, шок, сифилис сердечно-сосудистой системы, сердечная недостаточность, легочное сердце, первичная легочная гипертензия, аритмии сердца, предсердная эктопическая систола, трепетание предсердий, фибрилляция предсердий (стабильная или пароксизмальная), постперфузионный синдром, воспалительный ответ на искусственное кровообращение, хаотическая или мультифокальная предсердная тахикардия, тахикардия с регулярным узким ЦК8, особые аритмии, фибрилляция желудочков, аритмии пучка Г иса, атриовентрикулярная блокада, блокада пучка Гиса, ишемические нарушения миокарда, заболевание коронарной артерии, стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, дилатационная застойная кардиомиопатия, рестриктивная кардиомиопатия, заболевания клапанов сердца, эндокардит, перикардиальное заболевание, опухоли сердца, аневризмы аорты и периферические аневризмы, расслоение аорты, воспаление аорты, окклюзия брюшной аорты и ее ветвей, нарушения периферических сосудов, окклюзивные нарушения артерий, периферическое атеросклеротическое заболевание, облитерирующий тромбангиит, функциональные нарушения периферических артерий, феномен и болезнь Рейно, акроцианоз, эритромелалгия, заболевания вен, тромбоз вен, варикозное расширение вен, артериовенозный свищ, лимфатический отек, жировой отек, нестабильная стенокардия, реперфузионное поражение, постперфузионный синдром, ишемическое реперфузионное поражение и т. п. Такой способ необязательно может включать введение эффективного количества композиции или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один антагонист ССК2, в клетку, ткань, орган животного или пациента, нуждающегося в такой модуляции,лечении или терапии.

Неврологические заболевания

Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в способе модулирования или для лечения по меньшей мере одного неврологического заболевания клетки, ткани, органа, животного или пациента, включая, но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: воспалительная боль, хроническая боль, невропатическая боль, такая как боль в спине, боль в бедре, боль в ноге, негерпетическая невралгия, постгерпетическая невралгия, диабетическая невропатия, боль, вызванная поражением нерва, невропатическая боль, связанная с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), травма головы, поражения нервов, вызванные токсином и химиотерапией, фантомные боли в ампутированных конечностях, рассеянный склероз, травматический вывих зуба, болезненная травматическая мононевропатия, болезненная полиневропатия, синдром таламической боли, боль после удара, поражение центральной нервной системы, послеоперационная боль, запястный синдром, тригеминальная невралгия, постмастэктомический синдром, постторакотомический синдром, боль в культе, повторяющаяся боль при движении, невропатическая боль, связанная с гипералгезией и аллодинией, боль, обусловленная алкоголизмом и другая обусловленная действием лекарственных средств боль; нейродегенеративные заболевания, рассеянный склероз, мигрень, головная боль, слабоумие при СПИД, демиелинизирующие заболевания, такие как рассеянный склероз и острый поперечный миелит; экстрапирамидные и мозжечковые нарушения, такие как поражения кортикоспинальной системы; нарушения базального ядра головного мозга или мозжечковые нарушения; гиперкинетические нарушения движения, такие как хорея Гентингтона и сенильная хорея; вызванные лекарственными средствами нарушения движения, такие как вызванные лекарственными средствами, которые блокируют допаминовые рецепторы ЦНС (центральная нервная система); гипокинетические нарушения движения, такие как болезнь Паркинсона; прогрессирующий супрануклеарный паралич; структурные поражения мозжечка; спиноцеребеллярные дегенерации, такие как спинальная атаксия, наследственная атаксия Фридрейха, дегенерации коры мозжечка, множественные системные дегенерации (Менцеля, Дежерина-Тома, Ши-Дрегера и Мачадо-Джозефа); системные нарушения (болезнь Рефсума, абеталипопротеинемия, атаксия, телеангиэктазия и митохондриальное сочетанное нарушение); демиелинизирующие центральные нарушения, такие как рассеянный склероз, острый поперечный миелит; и нарушения двигательных единиц, такие как неврогенные мышечные атрофии (дегенерация клеток переднего рога спинного мозга, такая как боковой

- 16 024397 амиотрофический склероз, атрофия остистых мышц новорожденных и юношеская атрофия остистых мышц); болезнь Альцгеймера; синдром Дауна в среднем возрасте; болезнь диффузных телец Леви; старческое слабоумие типа телец Леви; синдром Вернике-Корсакова; хронический алкоголизм; болезнь Крейтцфельда-Якоба; подострый склерозирующий лейкоэнцефалит, болезнь Галлервордена-Шпатца; и слабоумие боксеров и т.п.

Фиброзные патологические состояния

В дополнение к описанным выше патологическим состояниям и заболеваниям, предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в способе модулирования или для лечения фиброзных патологических состояний разной этиологии, таких как фиброз печени (включая, но не ограничиваясь только ими, алкогольный цирроз, вирусный цирроз, аутоиммунный гепатит); фиброз легких (включая, но не ограничиваясь только ими, склеродермию, идиопатический фиброз легких); фиброз почек (включая, но не ограничиваясь только ими, склеродермию, диабетический нефрит, гломерулярный нефрит, волчаночный нефрит); фиброз кожи (включая, но не ограничиваясь только ими, склеродермию, гипертрофические и келоидные рубцы, ожоги); миелофиброз; нейрофиброматоз; фиброму; интестинальный фиброз; и фиброзные спайки, вызванные хирургическим вмешательством.

Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в способе модулирования или для лечения по меньшей мере одной раны, травмы или поражения ткани или органа или связанного с ними или обусловленного ими хронического патологического состояния клетки, ткани, органа, животного или пациента, включая, но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: повреждение или травма организма, связанное с хирургическим вмешательством, включая торакальное, абдоминальное, краниальное или челюстно-лицевое хирургическое вмешательство; или при котором рана выбрана из группы, включающей асептические раны, раны от ушиба, резаные раны, рваные раны, непроникающие раны, открытые раны, проникающие раны, сквозные раны, колотые раны, септические раны, инфаркты и поверхностные раны; или при котором рана выбрана из группы, включающей ишемические язвы, пролежни, свищи, тяжелые укусы, термические ожоги и раны донорского участка; или при котором раной является афтозная рана, травматическая рана или рана, связанная с герпесом. Раны донорского участка представляют собой раны, которые образуются, например, в связи с удалением твердой ткани из одного участка организма с переносом на другой участок организма, например, в связи с трансплантацией. Раны, образующиеся при таких операциях, являются очень болезненными и поэтому особенно важно улучшенное залечивание. Фиброз раны также поддается лечению антагонистом ССК2, поскольку первыми клетками, проникающими в область раны, являются нейтрофилы, затем моноциты, которые активируются макрофагами. Предполагается, что макрофаги необходимы для эффективного залечивания ран, поскольку они также ответственны за фагоцитоз патогенных микроорганизмов и очистку от остатков раны. Кроме того, они высвобождают многочисленные факторы, участвующие в последующих стадиях процесса излечивания. Макрофагами притягиваются фибробласты, которые начинают продуцирование коллагена. Почти все процессы заживления ткани включают раннее образование соединительной ткани, стимулирование этого и последующих процессов улучшает заживление ткани, однако чрезмерное продуцирование соединительной ткани и коллагена может привести к образованию фиброзной ткани, характеризующейся, как неэластичная и гипоксическая. Антагонист ССК2, предлагаемый в настоящем изобретении, можно использовать в способах модулирования, лечения или предупреждения таких последствий залечивания раны.

Другие случаи применения антагонистов ССК2 для лечения

Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в способе модулирования или для лечения по меньшей мере одного инфекционного заболевания клетки, ткани, органа, животного или пациента, включая, но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: острая или хроническая бактериальная инфекция, острые или хронические паразитарные или инфекционные процессы, включая бактериальную, вирусную и грибковую инфекции, инфекцию ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), невропатию ВИЧ, менингит, гепатит (А, В или С и т.п.), септический артрит, перитонит, пневмония, эпиглоттит, е.соП 0157:й7, гемолитико-уремический синдром/тромболитическая тромбоцитопеническая пурпура, малярия, геморрагическая лихорадка денге, лейшманиоз, проказа, синдром токсического шока, стрептококковый миозит, газовая гангрена, инфицирование посредством МусоЬас1епит 1иЬегси1о818, инфицирование микобактериями Аущт 1Шгасе11и1аге, пневмоцистная пневмония, воспаление органов таза, эпидидимальный орхит, инфицирование легионеллами, лаймская болезнь, грипп а, инфицирование вирусом Эпштейна-Барра, угрожающий жизни сопутствующий гематофагоцитарный синдром, угрожающий жизни энцефалит, асептический менингит и т.п.

Любой способ, описанный выше, может включать введение эффективного количества композиции или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один антагонист ССК2, в клетку, ткань, орган животного или пациента, нуждающегося в такой модуляции, лечении или терапии.

Наряду с использованием для лечения людей, эти соединения также применимы в ветеринарии для лечения домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, грызунов и т.п.

- 17 024397

Комбинации

Соединения формулы I можно использовать по отдельности или совместно с другими активными веществами формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении. При желании соединения формулы (I) также можно использовать в комбинации с другими фармакологически активными веществами. Для этой цели предпочтительно использовать активные вещества, выбранные, например, из группы, включающей агонисты в2-адренорецептора (кратковременного и длительного действия), антихолинергетики (кратковременного и длительного действия), противовоспалительные стероиды (кортикостероиды для перорального и местного введения), хромогликат, метилксантин, диссоциированные глюкокортикоидмиметики, ингибиторы ΡΌΕ3, ингибиторы ΡΌΕ4, ингибиторы ΡΌΕ7, антагонисты ΕΤΌ4, ингибиторы ΕΟΡΚ, агонисты допамина, антагонисты ΡΛΕ, производные липоксина А4, модуляторы РРРЬ1, антагонисты рецептора ЬТВ4 (ВЬТ1, ВЬТ2), антагонисты гистаминового рецептора Н1, антагонисты гистаминового рецептора Н4, двойные антагонисты гистаминового рецептора Н1/Н3а, ингибиторы киназы ΡΙ3, ингибиторы нерецепторных тирозинкиназ, такие как, например, ΕΥΝ, ЬСК, 8ΥΚ (ингибиторы тирозинкиназы селезенки), ΖΑΡ-70, ΕΥΝ, ВТК или ΙΤΚ, ингибиторы киназ ΜΑΡ, таких как, например, р38, ΕΡΚ1, ΕΡΚ2, 1ΝΚ1. 1ΝΚ2. 1ΝΚ3 или 8ΑΡ, ингибиторы сигнального пути ΝΡ-каппа-В, такие как, например, ингибиторы киназы ΙΚΚ2, ингибиторы ίΝΟδ (ингибиторы индуцируемой синтазы оксида азота), ингибиторы ΜΚΡ4, антагонисты лейкотриена, ингибиторы биосинтеза лейкотриена, такие как, например, ингибиторы 5-липоксигеназы (5-ЬО), ингибиторы αΡΕΑΣ, ингибиторы лейкотриен-А4-гидролазы или ингибиторы ΡΕΑΡ, нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС), включая ингибиторы СОХ-2, антагонисты СК.ТН2, модуляторы рецептора ΌΡ1, антагонисты тромбоксанового рецептора, антагонисты ССК.1, антагонисты ССК4, антагонисты ССК5, антагонисты ССК6, антагонисты ССК7, антагонисты ССК8, антагонисты ССК9, антагонисты ССК10, антагонисты ССК11, антагонисты СХСК1, антагонисты СХСК2, антагонисты СХСК3, антагонисты СХСК4, антагонисты СХСК5, антагонисты СХСК6, антагонисты СХ3СК1, антагонисты нейрокинина (ΝΚ1, ΝΚ2), модуляторы сфингозин-1фосфатного рецептора, ингибиторы сфингозин-1-фосфатлиазы, модуляторы аденозинового рецептора, такие как, например, агонисты А2а, модуляторы пуринергических рецепторов, такие как, например, ингибиторы Р2Х7, активаторы гистондезацетилазы (ΗΟΑΕ), антагонисты брадикинина (ВК1, ВК2), ингибиторы ТАСЕ, модуляторы ΡΡΑΚ-гамма, ингибиторы киназы КЬо, ингибиторы интерлейкин-1-бетаконвертирующего фермента (IСΕ), модуляторы То11-подобного рецептора (ТЬК), ингибиторы НМО-СоЛ редуктазы, антагонисты νΕΑ-4, ингибиторы ΙΟΑΜ-1, агонисты 8ΗΙΡ, антагонист рецептора ΟΑΒΑη, ингибиторы ΕΝαΟ модуляторы меланокортинового рецептора (МС1К, МС2К, МС3К, МС4К, МС5К), антагонисты СΟΡΡ, антагонисты эндотелина, антагонисты ТОТ-альфа, антитела к ТОТ¹, антитела к ОМ-С8Р, антитела к СЭ46, антитела к 1Ь-1, антитела к 1Ь-2, антитела к 1Ь-4, антитела к 1Ь-5, антитела к 1Ь-13, антитела к 1Е-4/1Ь-13, антитела к Τδ^Ρ. антитела к ОХ40, мукорегуляторы, иммунотерапевтические средства, соединения, препятствующие отеку дыхательных путей, противокашлевые соединения, противовирусные лекарственные средства, антагонисты опиатного рецептора, антагонисты каннабиноидного рецептора, блокаторы натриевых каналов, блокаторы кальциевых каналов Ν-типа, серотонинергические и норадренергические модуляторы, ингибиторы протонного насоса, местные анестетики, агонисты и антагонисты νΡ.1, агонисты никотинового ацетилхолинового рецептора, антагонисты рецептора Р2Х3, агонисты и антагонисты ΝΟΡ, антагонист NΜ^Л, модуляторы калиевых каналов, модуляторы ΟΑΒΑ, серотонинергические и норадренергические модуляторы, средства для борьбы с мигренью. Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в комбинации трех активных соединений, каждое из которых выбрано из числа указанных выше категорий соединений. Указанный список не считается ограничивающим.

Использующиеся бета-миметики предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей албутерол, бамбутерол, бутолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, арформотерол, зинтерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, орципреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин, салметерол, салмефамол, сотеренол, сульфонтерол, тиарамид, тербуталин, толубутерол, СНЕ-1035, ΗΟΚυ-81, ΚυΕ-1248, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензилсульфонамид, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-{ [2-{ [3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил] -2(3Н)-бензотиазолон, 1 -(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-( 1 -бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2бутиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3 -оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил] -2-[3-(4-КЖдиметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-нбутоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4|3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3 -ил] -2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-( 1 -гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-третбутиламино)этанол, 6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1 -диметилэтиламино] -этил} -4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиацетат этил)-1,1-диметилэтиламино]- 18 024397 этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиуксусная кислота)-1,1диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он, 8-{2-[1,1 -диметил-2-(2,4,6-триметилфенил)этиламино]-1 -гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он, 6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4-гидроксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-этилфенил)-1,1диметилэтиламино] -1 -гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он, 8-{2-[2-(4-этоксифенил)1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 4-(4-{2-[2-гидрокси-2(6-гидрокси-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-8-ил)этиламино] -2-метилпропил}фенокси)масляная кислота, 8-{2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов или гидратов.

Предпочтительные бета-миметики выбраны из группы, включающей бамбутерол, бутолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, пирбутерол, прокатерол, репротерол, салметерол, сульфонтерол, тербуталин, толубутерол, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензолсульфонамид, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3Н)бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-Ы,Ы-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3(4-н-бутоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3 -(4Н)-он, 1 -(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилфенил)-2трет-бутиламино)этанол, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он, 6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4-феноксиацетат)этил-1,1 -диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиуксусная кислота)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфенил)этиламино] -1 -гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он, 6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4гидроксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он, 6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2[2-(4-изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-этилфенил)1,1 -диметилэтиламино] -1 -гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он, 8-{2-[2-(4-этоксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил} -6-гидрокси-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он, 4-(4-{2-[2-гидрокси-2-(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)этиламино]-2-метилпропил}фенокси)масляная кислота, 8-{2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1 -диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил} -6-гидрокси4Н-бензо [1,4] оксазин-3 -он и 1 -(4-этоксикарбониламино -3 -циано-5 -фторфенил) -2-(трет-бутиламино)этанол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов или гидратов.

Особенно предпочтительные бета-миметики выбраны из группы, включающей фенотерол, формотерол, салметерол, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензолсульфонамид, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин2-он, 1-[3 -(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил] -2-[4-( 1 -бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-Ы,Ы-диметиламинофенил)-2-метил2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиацетат этил)-1,1диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиуксусная кислота)-1,1 -диметилэтиламино] -этил} -4Н-диметилэтиламино] -1 -гидроксиэтил} -6-гидрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он и 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2он, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов или гидратов.

Из этих бета-миметиков те, которые являются особенно предпочтительными в контексте настоящего изобретения, представляют собой

- 19 024397 формотерол, салметерол, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3гидроксиметилфенил)-этиламино]-гексилокси]-бутил)-бензолсульфонамид, 6гидрокси-8- {1 -гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1 -диметилэтиламино] -этил} 4Н-бензо[ 1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8- {1 -гидрокси-2-[2-(этил-4феноксиацетат)-1,1 -диметилэтиламино]-этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6гидрокси-8-{1 -гидрокси-2-[2-(4-феноксиуксу сная кислота)-1,Ιλη метилэтиламино]-этил}-4Н-бензо[1 ,4]оксазин-3-он, 8-{2-[1,1-диметил-2(2,4,6-триметилфенил)-этиламино]-1 -гидроксиэтил} -6-гидрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4-гидроксифенил)-1,1 диметилэтиламино]-этил] -4Н-бензо[ 1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8- {1 -гидрокси2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-этил }-4Н-бензо[1,4]оксазин-3он, 8-{2-[2-(4-этилфенил)-1,1 -диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси4Н-бензо[ 1,4]оксазин-3-он, 8- {2-[2-(4-этоксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]-1 гидроксиэтил }-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 4-{4-{2-[2-гидрокси-2-(6гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)-этиламино]-2метилпропил }-фенокси)-масляная кислота, 8-{2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1диметилэтиламино]-!-гидроксиэтил]-6-гидрокси-4Н-бензо[ 1,4]оксазин-3-он и 5[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов или гидратов.

В контексте настоящего изобретения соли присоединения с кислотами бета-миметиков предпочтительно выбраны из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат. Из указанных выше солей присоединения с кислотами соли хлористо-водородной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензойной кислоты и уксусной кислоты являются особенно предпочтительными в контексте настоящего изобретения.

Использующиеся антихолинергетики предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей соли тиотропия, соли окситропия, соли флутропия, соли ипратропия, соли гликопиррония, соли троспия, тропенол-2,2-дифенилпропионатметобромид, скопин-2,2-дифенилпропионатметобромид, скопин-2-фтор-2,2-дифенилацетатметобромид, тропенол-2-фтор-2,2-дифенилацетатметобромид, тропенол-3,3',4,4'-тетрафторбензилатметобромид, скопин-3,3',4,4'-тетрафторбензилатметобромид, тропенол-4,4'-дифторбензилатметобромид, скопин-4,4'-дифторбензилатметобромид, тропенол-3,3 '-дифторбензилатметобромид, скопин-3,3 '-дифторбензилатметобромид, тропенол-9-гидроксифлуорен-9-карбоксилатметобромид, тропенол-9-фторфлуорен-9-карбоксилатметобромид, скопин-9гидроксифлуорен-9-карбоксилатметобромид, скопин-9-фторфлуорен-9-карбоксилатметобромид, тропенол-9-метилфлуорен-9-карбоксилатметобромид, скопин-9-метилфлуорен-9-карбоксилатметобромид, циклопропилтропинбензилатметобромид, циклопропилтропин-2,2-дифенилпропионатметобромид, циклопропилтропин-9-гидроксиксантен-9-карбоксилатметобромид, циклопропилтропин-9-метилфлуорен-9карбоксилатметобромид, циклопропилтропин-9-метилксантен-9-карбоксилатметобромид, циклопропилтропин-9-гидроксифлуорен-9-карбоксилатметобромид, метилциклопропилтропин-4,4'-дифторбензилатметобромид, тропенол-9-гидроксиксантен-9-карбоксилат-метобромид, скопин-9-гидроксиксантен9-карбоксилатметобромид, тропенол-9-метилксантен-9-карбоксилатметобромид, скопин-9-метилксантен-9-карбоксилатметобромид, тропенол-9-этилксантен-9-карбоксилатметобромид, тропенол-9дифторметилксантен-9-карбоксилатметобромид, скопин-9-гидроксиметилксантен-9-карбоксилатметобромид, необязательно в виде их сольватов или гидратов.

В указанных выше солях катионы тиотропия, окситропия, флутропия, ипратропия, гликопиррония и троспия являются фармакологически активными ингредиентами. В качестве анионов указанные выше соли могут предпочтительно содержать хлорид, бромид, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат или п-толуолсульфонат, и хлорид, бромид, йодид, сульфат, метансульфонат или п-толуолсульфонат являются предпочтительными в качестве противоионов. Из всех солей хлориды, бромиды, йодиды и метансульфонат являются особенно

- 20 024397 предпочтительными.

Особенно важным является тиотропийбромид. В случае использования тиотропийбромида фармацевтические комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно содержат его в форме кристаллического моногидрата тиотропийбромида, который известен из \УО 02/30928. Если тиотропийбромид используют в фармацевтических комбинациях, предлагаемых в настоящем изобретении, в безводной форме, то предпочтительно использовать безводный кристаллический тиотропийбромид, который известен из \УО 03/000265.

Кортикостероиды, использующиеся в настоящем изобретении предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей преднизолон, преднизон, бутиксокортпропионат, флунизолид, беклометазон, триамцинолон, будезонид, флутиказон, мометазон, циклезонид, рофлепонид, дексаметазон, бетаметазон, дефлазакорт, КРК-106541, N8-126, (8)-фторметил-6,9-дифтор-17-[(2фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионат и (8)-(2-оксотеграгидрофуран-38-ил)-6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен17-карботионат, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов.

Особенно предпочтительным является стероид, выбранный из группы, включающей флунизолид, беклометазон, триамцинолон, будезонид, флутиказон, мометазон, циклезонид, рофлепонид, дексаметазон, N8-126, (8)-фторметил-6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионат и (8)-(2-оксотетрагидрофуран-38-ил)-6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17-карботионат, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов.

Особенно предпочтительным является стероид, выбранный из группы, включающей будезонид, флутиказон, мометазон, циклезонид и (8)-фторметил-6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионат, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов.

Любое указание на стероиды включает указание на любые их соли или производные, гидраты или сольваты, которые могут существовать. Примерами возможных солей и производных стероидов могут быть соли щелочных металлов, такие как например, соли натрия или калия, их сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуроаты.

Ингибиторы ΡΒΕ4, которые можно использовать, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей энпрофиллин, теофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), тофимиласт, пумафентрин, лиримиласт, арофиллин, атизорам, Ό-4396 (8сИ-351591), ΑνΌ-12-281 (Ον842470), ΝΟ8-613, СВР-840, Ό-4418, ΡΌ-168787, Т-440, Т-2585, У-11294А, С1-1018, СОС-801, СОС-3052, Ό-22888, ΥΜ-58997, Ζ-15370, ^(3,5-дихлор-1-оксопиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид, (-)п-[(4аК*,10Ъ8*)-9-этокси-1,2,3,4,4а,10Ъ-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо [δ] [ 1,6]нафтиридин-6-ил] -Ν,Ν-диизопропилбензамид, (К)-(+)-1 -(4-бромбензил)-4-[(3 -циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидон, 3-(циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-№-^-2-циано-8-метилизотиоуреидо]бензил)-2-пирролидон, цис[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан1 -карбоновая кислота], 2-карбметокси-4-циано-4-(3 -циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], (К)(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, (8)-(-)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9Н-пиразоло [3,4-с] -1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7 -этил-3 -(третбутил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов и/или гидратов.

Использующиеся ингибиторы ΡΌΕ4 предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей энпрофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), арофиллин, атизорам, Α\νΌ12-281 (Ον-842470), Т-440, Т-2585, ΡΌ-168787, У-11294А, С1-1018, СВС-801, Ό-22888, ΥΜ-58997, Ζ15370, ^(3,5-дихлор-1 -оксопиридин-4 -ил) -4-дифторметокси-3 -циклопропилметоксибензамид, цис [4 циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоновая кислота], 2-карбметокси-4циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)9Н-пиразоло [3,4-с] -1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3 -(трет-бутил)-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов и/или гидратов.

Соли присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами, которые могут образовать указанные выше ингибиторы ΡΌΕ4, представляют собой, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидро- 21 024397 нитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат.

Антагонисты ЬТИ4, которые можно использовать, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст, МСС-847 (ΖΌ-3523), ΜΝ-001, ΜΕΝ-91507 (ЬМ-1507), νϋΡ-5078, νϋΡ-Κ-8707, Ь-733321, 1-(((К)-(3-(2-(6,7-дифтор-2хинолинил)этенил)фенил)-3 -(2-(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропануксусную кислоту, 1 (((1 (К)-3 (3 -(2-(2,3-дихлортиено [3,2-Ь]пиридин-5 -ил)-(Е)-этенил)фенил)-3 -(2-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусную кислоту и [2-[[2-(4-трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]уксусную кислоту, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов.

Предпочтительно, если антагонист ΕΤΌ4 выбран из группы, включающей монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст, МСС-847 (ΖΌ-3523), ΜΝ-001, ΜΕΝ-91507 (ЬМ-1507), νϋΡ-5078, νϋΡ-Κ-8707 и Ь-733321, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов.

Особенно предпочтительно, если антагонист ΕΤΌ4 выбран из группы, включающей монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст, МСС-847 (ΖΌ-3523), ΜΝ-001 и ΜΕΝ-91507 (ΕΜ-1507), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов.

Соли присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами, которые могут образовать антагонисты ΕΤΌ4, представляют собой, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат. Соли или производные, которые антагонисты ΕΤΌ4 могут образовать, представляют собой, например: соли щелочных металлов, такие как например, соли натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуроаты.

Ингибиторы ΕΟΡΚ, которые можно использовать, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-^^диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-^^-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-{ [4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 -ил]амино } -7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин -4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино}-7-[(§)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]-хиназолин, 4-[(3-хлор4-фторфенил)амино] -6-{[4-((11)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7 циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4ил)этокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-^-(2-метоксиэтил)-Л-метиламино] -1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6{[4-^^-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино] -6-{ [4-^^-бис-(2-метоксиэтил)-амино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7 -циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-({4-^-(2-метоксиэтил)-Л-этиламино]-1-оксо-2-бутен-1 ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-^-(2-метоксиэтил)-Лметиламино] -1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино]-6-({4-^-(тетрагидропиран-4-ил)-П-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-^^-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7((К)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-^^-диметиламино)-1оксо-2-бутен-1-ил]амино } -7-((§)-тетрагидрофуран-3 -илокси)хиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] 6-({4-^-(2-метоксиэтил)-Л-метилау(ино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин, 4[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ [4-^-циклопропил-]^метиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7 циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-^^-диметиламино)-1-оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-[(К)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(НН-диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино } -7-[(§)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4[(3 -этинилфенил)амино] -6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -7-[3(морфолин-4-ил)-пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин, 3-циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^^ диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-этоксихинолин, 4-{[3 -хлор-4-(3 -фторбензилокси)-фе- 22 024397 нил]амино}-6-(5-{[(2-метансульфонилэтил)амино]метил}-фуран-2-ил)хиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-^^-бис-(2-метоксиэтил)амино]1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино] -6{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(К)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(§)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[4-(2-оксоморфолин-4ил)пиперидин-1 -ил]этокси}-7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1 -(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-аминоциклогексан-1 -илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(тетрагидропиран-3 -илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(метоксиметил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-3-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1 -(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси] -7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-этоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-((§)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-гидроксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(диметиламино)сульфониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)сульфониламино]-циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7(2-ацетиламиноэтокси)хиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2метансульфониламиноэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-аминокарбонилметилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{^[(тетрагидропиран-4-ил)карбонил] -Ы-метиламино}циклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4фторфенил)амино]-6-(цис-4-{^[(морфолин-4-ил)карбонил]-Ы-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор|-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{^[(морфолин-4-ил)сульфонил]-Ы-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7 -этоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)-пиперидин-4-илокси] -7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(цис4-ацетиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-[1 -(третбутоксикарбонил)-пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси] -7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(цис-4-{^[(пиперидин-1 ил)карбонил] -Ы-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{^[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-Ы-метиламино}-циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1илокси}-7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ 1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил] пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-7 метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-7 (2-метоксиэтокси)-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-изопропилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(цис-4-метиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-^-(2-метоксиацетил)-Ы-метиламино]циклогексан1 -илокси} -7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-(пиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-[1 -(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси] -7-метоксихиназолин, 4-[(3этинилфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(§,§)-(2-окса-5-азабицикло [2,2,1]гепт-5 -ил)карбонил] -пиперидин-4-илокси}-7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[^-метил-Н-2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -этилпиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфе- 23 024397 нил)амино]-6-{1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(Э-хлор-4фторфенил)амино]-6-{1-[(з-метоксипропиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(з -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[цис-4-(Ы-метансульфонил-М-метиламино)циклогексан-1 -илокси] -7 метоксихиназолин, 4-[(з -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[цис-4-(Ы-ацетил-Н-метиламино)циклогексан-1 илокси] -7 -метоксихиназолин, 4-[(з -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1 илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(з-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(К-метансульфонил-Ы-метиламино)циклогексан-1 -илокси] -7-метоксихиназолин, 4-[(з -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(з-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-{Ы[(морфолин-4-ил)карбонил] -Ν-метиламино }циклогексан-1-илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(з -хлор-4фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)-этокси]-7-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси] хиназолин, 4-[(з -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(з -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -цианопиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин, цетуксимаб, трастузумаб, ЛВХ-ЕСР и МаЬ 1СК-62, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов и/или гидратов.

Предпочтительные ингибиторы ЕСРК выбраны из группы, включающей 4-[(з-хлор-4фторфенил)амино] -6-{ [4-(морфолин-4-ил) -1 -оксо -2-бутен-1 -ил] амино } -7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(з -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ |4-(НШдиэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино } -7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(з-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-^^-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-{ [4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(з -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ [4-((К)-6-метил2-оксоморфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7 -циклопропилметоксихиназолин, 4-[(з -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)-(тетрагидрофуран-з-ил)окси]хиназолин, 4-[(з-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(з -хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(з-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-^-(2-метоксиэтил)-^метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(з -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ [4-^^-диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7 циклопентилоксихиназолин, 4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-{ [4-^^-бис-(2-метоксиэтил)амино)-1 -оксо2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-({4-^-(2-метоксиэтил)А-этиламино| -1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-({4-^-(2-метоксиэтил)-^метиламино] -1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7 -циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-^-(тетрагидропиран-4-ил)^-метиламино]-1-оксо2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(з -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ [4-(Ν,Νдиметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((К)-тетрагидрофуран-з -илокси)-хиназолин, 4-[(з -хлор-4фторфенил)амино]-6-{[4-(^^диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((8)-тетрагидрофуран-зилокси)-киназолин, 4-[(з-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-^-(2-метоксиэтил)-^метиламино]-1-оксо-2бутен-1-ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(з-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-^-циклопропил-^метиламино)-1-оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(з -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-^^-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(К)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(з-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-^^-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)-(теграгидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(з-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(з -хлор-4-фторфенил)амино] -7-[з -(морфолин-4-ил)пропилокси] -6-[(винилкарбонил)амино] хиназолин, 4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло [2,з-й]пиримидин, з -циано-4-[(з -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ [4-^^-диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино }-7этоксихинолин, 4-{[з-хлор-4-(з-фторбензилокси)фенил]амино}-6-(5-{[(2-метансульфонилэтил)амино]метил}фуран-2-ил)хиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-метоксихиназолин, 4-[(з-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(з -хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-^^-бис-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(з-этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил]амино}хиназолин, 4-[(з -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси] -7 метоксихиназолин, 4-[(з-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7[(К)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(з-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6оксоморфолин-4-ил)-этокси]-6-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, 4-[(з-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(з-хлор-4фторфенил)амино] -6-[1 -(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси] -7-метоксихиназолин, 4-[(з -хлор-4фторфенил)амино] -6-(транс-4-аминоциклогексан-1 -илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(з -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1 -илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(з -хлор-4фторфенил)амино] -6-(тетрагидропиран-з -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(з -хлор-4-фторфенил)амино] 6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(з-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин4-ил)карбонил]-пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(з-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(мето- 24 024397 ксиметил)карбонил] пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(пиперидин-3 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1 -(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси] -7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7 этоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(^)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-гидроксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(диметиламино)сульфониламино]циклогексан-1-илокси}-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4ил)сульфониламино]циклогексан-1 -илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6(гетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-ацетиламиноэтокси)-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метансульфониламиноэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил]амино]-6-{1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -аминокарбонилметилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(цис-4-{^[(тетрагидропиран-4-ил)карбонил] -^метиламино}циклогексан-1 -илокси)-7 метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{^[(морфолин-4-ил)карбонил]^-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{^ [(морфолин-4-ил)сульфонил]-^метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино] -6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7 -этоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4фторфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3 -хлор4-фторфенил)амино] -6-[1 -(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси] -7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-ацетиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3этинилфенил)амино] -6-[1 -(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси] -7 -метоксихиназолин, 4-[(3этинилфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{^[(пиперидин-1-ил)карбонил]-^метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{^[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ 1-[2-(2-оксопирролидин-1 -ил)этил] -пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]-пиперидин-4-илокси}-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 этинилфенил)амино] -6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино] -6(1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(1метилпиперидин-4-илокси)-7(2-метоксиэтокси)-хиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -изопропилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-Щ-(2метоксиацетил)-^метиламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-[1 -(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ 1-[(цис-2,6-диметилморфолин4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2метилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[^^)-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[Щ-метил-^2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-( 1 -этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(3-метоксипропиламино)карбонил]пиперидин4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-Щ-метансульфонилметиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-Щацетил-Ν -метиламино)циклогексан-1 -илокси] -7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4 -фторфенил)амино] -6(транс-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6[транс-4-Щ-метансульфонил-^метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(транс-4-{^[(морфолин-4-ил)карбонил]^-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)-этокси]-7[^)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -цианопиперидин-4илокси)-7-метоксихиназолин и цетуксимаб, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов и/или гидратов.

Предпочтительные ингибиторы ΕΟΡΚ выбраны из группы, включающей 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихина- 25 024397 золин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-[(§)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4[Ы-(2-метоксиэтил)-Н-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-({4-[Ы-(тетрагидропиран-4-ил)-М-метиламино] -1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-(2-метоксиэтил)-М-метиламино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ [4(М,Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(К)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин, 3-циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-этоксихннолин, 4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-{ [4-((К)-6-метил-2оксоморфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] 6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-этокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-аминоциклогексан-1 -илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1 -илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(гетрагидропиран-3 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-3-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1 -(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси] -7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(гетрагидропиран-4-илокси)-7-этоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(морфолин-4-ил)карбонил]-Н-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(гранс-4-этансульфониламиноциклогексан-1 илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)-пиперидин4-илокси] -7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-(тетрагидропиран-4-илокси] -7 метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(пиперидин-1-ил)карбонил]-М-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(морфолин-4-ил)карбонипамино] -циклогексан-1 -илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] 6-{ 1-[2-(2-оксопирролидин-1 -ил)этил]пиперидин-4-илокси}-7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -ацетилпиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-(1метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-7(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]-пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(Ы-метил-Н-2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(1этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(Ы-метансульфонил-Ы-метиламино)-циклогексан-1 -илокси] -7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] 6-[цис-4-(Ы-ацетил-Н-метиламино)-циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[гранс-4-(М-метансульфонил-М-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-{Ы-[(морфолин-4-ил)карбонил] -Ы-метиламино}циклогексан-1 илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси] -7-[(§)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин и 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов и/или гидратов.

Предпочтительные ингибиторы ЕОРК выбраны из группы, включающей 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(§)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((§)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-этокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-({4-[Ы-(2-метоксиэтил)-М-метиламино] -1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7 -циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино] -6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4- 26 024397 [(3-этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ 1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил] пиперидин-4-илокси}-7 метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-{1[(морфолин-4-ил)карбонил] пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] 6-{1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[цис-4-(У-метансульфонил-У-метиламино)циклогексан-1-илокси] -7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(У-ацетил-У-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино] -6-[транс-4-(Ы-метансульфонил-У-метиламино)циклогексан-1 -илокси] -7 метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1 -илокси)-7 метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-{У-[(морфолин-4-ил)карбонил]-У-метиламино}-циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил6-оксоморфолин-4-ил)этокси] -7-[(§)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси] хиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин и 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов и/или гидратов.

Соли присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами, которые могут образовать ингибиторы БОРК, представляют собой, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат.

Примеры агонистов допамина, которые можно использовать, предпочтительно включают соединения, выбранные из группы, включающей бромкриптин, каберголин, альфа-дигидроэргокриптин, лизурид, перголид, прамипексол, роксиндол, ропинирол, талипексол, тергурид и виозан. Любое указание на указанные выше агонисты допамина в объеме настоящего изобретения включает указание на любые их фармакологически приемлемые соли присоединения с кислотами и необязательно гидраты, которые могут существовать. Физиологически приемлемые соли присоединения с кислотами, которые могут образовать указанные выше агонисты допамина, представляют собой, например, фармацевтически приемлемые соли, которые выбраны из группы солей хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты и малеиновой кислоты.

Примеры Н1-антигистаминов предпочтительно включают соединения, выбранные из группы, включающей эпинастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокарбастин, лоратадин, мизоластин, кетотифен, эмедастин, диметинден, клемастин, бамипин, цексхлорфенирамин, фенирамин, доксиламин, хлорфеноксамин, дименгидринат, дифенгидрамин, прометазин, эбастин, деслоратидин и меклозин. Любое указание на указанные выше Н1-антигистамины в объеме настоящего изобретения включает указание на любые их фармакологически приемлемые соли присоединения с кислотами, которые могут существовать.

Примеры антагонистов РАР предпочтительно включают соединения, выбранные из группы, включающей 4-(2-хлорфенил)-9-метил-2-[3(4-морфолинил)-3-пропанон-1-ил]-6Н-тиено-[3,2-£]-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепины, 6-(2-хлорфенил)-8,9-дигидро-1-метил-8-[(4-морфолинил)карбонил]-4Н,7Нциклопента-[4,5]тиено-[3,2-4][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепины.

Использующиеся ингибиторы МКР4 предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей Ν-ацетилдинитрофенилцистеин, цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат), холат, диклофенак, дегидроэпиандростерон-3-глюкуронид, дегидроэпиандростерон-3-сульфат, диазеп, динитрофенил-8-глутатион, эстрадиол-17-в-глюкуронид, эстрадиол-3,17-дисульфат, эстрадиол-3глюкуронид, эстрадиол-3-сульфат, эстрон-3-сульфат, флурбипрофен, фолат, №-формилтеграгидрофолат, гликохолат, сульфат гликолитохолевой кислоты, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, сульфат литохолевой кислоты, метотрексат, МК571 ((Е)-3-[[[3-[2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил]фенил][[3-диметиламино)-3-оксопропил]тио]метил]тио]пропановую кислоту), α-нафтил-в-О-глюкуронид, нитробензилмеркаптопуринрибозид, пробенецид, Р8С833, силденафил, сульфинпиразон, таурохенодезоксихолат, таурохолат, тауродезоксихолат, тауролитохолат, сульфат тауролитохолевой кислоты, топотекан, треквинзин и запринаст, дипиридамол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереоизо- 27 024397 меров и в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами и гидратов.

Предпочтительные ингибиторы МКР4 выбраны из группы, включающей Νацетилдинитрофенилцистеин, дегидроэпиандростерон 3-сульфат, диазеп, динитрофенил-8-глутатион, эстрадиол-3,17-дисульфат, флурбипрофен, гликохолат, сульфат гликолитохолевой кислоты, ибупрофен, индометацин, индопрофен, сульфат литохолевой кислоты, МК571, Р8С833, силденафил, таурохенодезоксихолат, таурохолат, тауролитохолат, сульфат тауролитохолевой кислотт, треквинзин и запринаст, дипиридамол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами и гидратов.

Особенно предпочтительные ингибиторы МКР4 выбраны из группы, включающей дегидроэпиандростерон 3-сульфат, эстрадиол-3,17-дисульфат, флурбипрофен, индометацин, индопрофен, МК571, таурохолат, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами и гидратов. Разделение рацематов на энантиомеры можно провести по методикам, известным в данной области техники (например, с помощью хроматографии на хиральной фазе и т. п.).

Соли присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами представляют собой, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, гидросульфаты, гидрофосфаты, гидрометансульфонаты, гидронитраты, гидромалеаты, гидроацетаты, гидробензоаты, гидроцитраты, гидрофумараты, гидротартаты, гидрооксалаты, гидросукцинаты, гидробензоаты и гидроп-толуолсульфонаты, предпочтительно гидрохлориды, гидробромиды, гидросульфаты, гидрофосфаты, гидрофумараты и гидрометансульфонаты.

Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в фармацевтических препаратах, которые содержат комбинацию трех ингибиторов ССК2, ингибиторов МРР4 и другого активного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, такого как, например, антихолинергетик, стероид, антагонист ЬТО4 или бета-миметик, и к их приготовлению и к их применению для лечения респираторных заболеваний.

Использующиеся ингибиторы ίΝΘ8 предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей 8-(2-аминоэтил)изотиомочевину, аминогуанидин, 2-аминометилпиридин, АМТ, Ь-канаванин, 2-иминопиперидин, 8-изопропилизотиомочевину, 8-метилизотиомочевину, 8этилизотиомочевину, 8-метилтиоцитруллин, 8-этилтиоцитруллин, Ь-ΝΑ (№-нитро-Ь-аргинин), Ь-ΝΆΜΕ (метиловый эфир №-нитро-Ь-аргинина), Ь-ΝΜΜΆ (№-монометил-Ь-аргинин), Ь-ΝΙΟ (№-иминоэтил-Ьорнитин), Ь-№Ь (№-иминоэтиллизин), (1Н-тетразол-5-ил)амид (8)-6-ацетимидоиламино-2аминогексановой кислоты (8С-51) (1. Мей. СЬет. 2002, 45, 1686-1689), 1400А, (8)-4-(2ацетимидоиламиноэтилсульфанил)-2-аминомасляную кислоту (ОА274150) (Вюогд. Мей. СЬет. ЬеК 2000, 10, 597-600), 2-[2-(4-метоксипиридин-2-ил)-этил]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (ΒΥΚ191023) (Мо1. РЬагтасо1. 2006, 69, 328-337), 2-((К)3-амино-1-фенилпропокси)-4-хлор-5-фторбензонитрил (АО

01/62704), 2-((1К,38)-3-амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-илбутилсульфанил)-6-трифторметилникотинонитрил (АО 2004/041794), 2-((1К.38)-3-амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-илбутилсульфанил)-4хлорбензонитрил (АО 2004/041794), 2-((1К.38)-3-амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-илбутилсульфанил)-5хлорбензонитрил (АО 2004/041794), (28,4К)-2-амино-4-(2-хлор-5-трифторметилфенилсульфанил)-4тиазол-5-илбутан-1-ол (АО 2004/041794), 2-((1К,38)-3-амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-илбутилсульфанил)5-хлорникотинонитрил (АО 2004/041794), 4-((8)-3-амино-4-гидрокси-1-фенилбутилсульфанил)-6метоксиникотинонитрил (АО 02/090332), замещенны 3-фенил-3,4-дигидро-1-изохинолинамины, такие как, например, ЛК-С102222 (1. Мей СЬет. 2003, 46, 913-916), (18,58,6К)-7-хлор-5-метил-2азабицикло[4.1.0]гепт-2-ен-3-иламин (ΟNΟ-1714) (ВюсЬет. ВюрЬук. Кек. Соттип. 2000, 270, 663-667), (4К.5К)-5-этил-4-метилтиазолидин-2-илиденамин (Вюогд Мей. СЬет 2004, 12, 4101), (4К.5К)-5-этил-4метилселеназолидин-2-илиденамин {Вюогд. Мей. СЬет. ЬеК 2005, 15, 1361), 4аминотетрагидробиоптерин (Сигг. Эгид Ме!аЬо1. 2002, 3, 119-121), (Е)-3-(4-хлорфенил)-Ы-(1-{2-оксо-2-[4(6 -трифторметилпиримидин-4 -ило кси)пиперидин-1 -ил] -этилкарбамоил} -2 -пиридин-2 -илэтил) -акриламид (РК260330) (Еиг 1. РЬагтасо1. 2005, 509, 71-76), 3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(4-имидазол-1илметилфенокси)этокси]-2-фенилпиридин (РРА250) (1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 2002, 303, 52-57), метил-3{[(бензо [ 1.3]диоксол-5 -илметил)карбамоил] метил} -4-(2-имидазол-1 -илпиримидин-4-ил)пиперазин-1 карбоксилат (ВВ8-1) (Эгидк РиШге 2004, 29, 45-52), (2-бензо[1.3]диоксол-5-илэтил)амид (К)-1-(2имидазол-1 -ил-6-метилпиримидин-4-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (ВВ8-2) (Эгидк Ри1иге 2004, 29, 45-52) и их фармацевтические соли, пролекарства или сольваты.

Соединения, которые можно использовать, в качестве ингибиторов 8ΥΚ, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей К343 или К788.

Примеры предпочтительных ингибиторов киназ МАР, таких как, например, р38, ЕКК1, ЕКК2, 1ΝΚ1, 1ΝΚ2. 1ΝΚ3 или 8АР, которые можно отметить, включают 8С1О-323, 8Х-011, 8Ό-282, 8Ό-169, МРС-037282, 8Х-004, УХ-702, О8К-681323, О8К-856553, ΑΚΚΥ-614, ΑΚΚΥ-797, ΑΚΚΥ-438162, ΑΚΚΥр38-002, ΑΚΚΥ-371797, А8-602801, А8-601245, А8-602183, СЕР-1347, КС706, ТА-5493, КО-6226, Ко1487, 8С-409, СВ8-3595, УОХ-1027, РН-797804, ВМ8-582949, ТА-5493 и В1КВ-796, необязательно в ра- 28 024397 цемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей,сольватов или гидратов.

Примеры предпочтительных ингибиторов сигнального пути ΝΡ-кВ, включая ингибиторы киназы ΙΚΚ2, которые можно отметить, включают ΜΌ-1041, ΜΕΝ-041 и АУЕ-0547, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов.

Примеры предпочтительных ингибиторов биосинтеза лейкотриена, таких как, например, ингибиторы 5-липоксигеназы (5-ЬО), ингибиторы сРЬЛ2, ингибиторы лейкотриен-А4-гидролазы или ингибиторы РЬАР, которые можно отметить, включают зилеутон, типелукаст, ликофелон, дарапладиб, ТА-270, ГОЕА-033, ГОЕА-070, ΝΙΚ-639, АВТ-761, фенлейтон, тепоксалин, АМ-103, АМ-803, АЬЬой-79175, АЬЬоИ-85761, РЬТ-3514, СМ1-903, РЕР-03, СМ1-977, ΜΕΝ-977, СМ1-947, ЕИР-977, эфипладиб, РЬА-695, велифлапон, МК-591, МК-886 и ВАУх1005, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов.

Примеры предпочтительных нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС), которые можно отметить, включают ингибиторы СОХ-2: производные пропионовой кислоты (алминопрофен, беноксапрофен, буклоксиновая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозиновая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, гиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенамовой кислоты (меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты, оксикамы (изоксикам, мелоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон) и коксибы (целекоксиб, валекоксиб, рофекоксиб и эторикоксиб), необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов.

Примеры предпочтительных антагонистов ССК1, которые можно отметить, включают А2И-4818, ССХ-354, ΜΕΝ-3701, ΜΕΝ-3897, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов.

Примеры предпочтительных антагонистов ССК5, которые можно отметить, включают маравирок, ШСВ-15050, ССК5тАЬ004, Ο8Κ-706769, РКО-140, 8СН-532706, викривирок и нифевирок, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов.

Примеры предпочтительных антагонистов СХСК1 или СХСК2, которые можно отметить, включают 8СН-527123 и 8В-656933, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов.

Примеры предпочтительных антагонистов нейрокинина (ΝΚ1 или ΝΚ2), которые можно отметить, включают саредутант, непадутант, РКХ-96026 и фигопитант, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов.

Примеры предпочтительных модуляторов пуринергического рецептора, включая ингибиторы Р2Х7, которые можно отметить, включают А2И-9056, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов.

Примеры предпочтительных модуляторов РРАК-гамма, которые можно отметить, включают розиглитазон, циглитазон, пиоглитазон и 8ΜΓ-028, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов.

Примеры предпочтительных ингибиторов интерлейкин-1-бета-конвертирующего фермента (1СЕ), которые можно отметить, включают пралнакасан, УКТ-18858, КИ-36384, УХ-765 и УКТ-43198, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов.

Примеры предпочтительных модуляторов То11-подобного рецептора (ТЬК), которые можно отметить, включают ресихимод, РР-3512676, АУЕ-0675, геплисав, ΙΜΟ-2055, СрС-28, ТАК-242, 8АК-21609, КС-52743198 и 852А, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов.

Примеры предпочтительных антагонистов УЪА4, которые можно отметить, включают натализумаб, валатеграст, ТВС-4746, СИР-323 и ТЬ-1102, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов.

Примеры предпочтительных ингибиторов IСΑΜ-1, которые можно отметить, включают В1КТ-2584, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов.

Примеры предпочтительных антител к ТИР, которые можно отметить, включают инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, СуЮРаЬ и этанерцепт.

- 29 024397

Примеры предпочтительных мукорегуляторов, которые можно отметить, включают ΜδΙ-2216, эрдостеин, флуоровент, талнифлумат, ΙΝΟ-4995, ΒΙΟ-11006, νΚ-496 и фудостеин, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей,сольватов или гидратов.

Примеры предпочтительных противовирусных лекарственных средств, которые можно отметить, включают ацикловир, теновир, плеконарил, перамивир, проконазол.

Примеры предпочтительных антибиотиков включают гентамицин, стрептомицин, гелданамицин, дорипенем, цефалексин, цефаклор, цефтазихин, цефепим, эритромицин, ванкомицин, азтреонам, амоксициллин, бацитрацин, эноксацин, мафенид, доксициклин, хлорамфеникол.

Примеры предпочтительных антагонистов опиатного рецептора выбраны из группы, включающей морфин, пропоксифен (дарвон), трамадол, бупренорфин. Примерами предпочтительных антител к ΤΝΡ или антагонистов рецептора ΤΝΡ являются такие как, но не ограничиваются только ими, этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб (Ό2Ε7), СЭР 571 и Ко 45-2081 (ленерцепт), или биологические средства, действие которых направлено на мишени, такие как, но не ограничиваясь только ими, СО-4, СТЬА-4, ЬРА-1, 1Ь-6, 1САМ-1, С5 и натализумаб.

Примерами предпочтительных антагонистов рецептора 1Ь-1 являются такие как, но не ограничиваются только ими, кинерет.

Блокаторы натриевых каналов: карбамазепин, мексилетин, ламотригин, тектин, лакозамид

Примеры предпочтительных блокаторы кальциевых каналов Ν-типа выбраны из группы, включающей зиконотид.

Примерами предпочтительных серотонинергических и норадренергических модуляторов являются такие как, но не ограничиваются только ими, пароксетин, дулоксетин, клонидин, амитриптилин, циталопрам.

Примерами предпочтительных антагонистов гистаминового рецептора Н1 являются такие как, но не ограничиваются только ими, бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, метдиазин, прометазин, тримепразин, азатидин, ципрогептадин, антазолин, фенирамин пириламин, астемизол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, дезлоратадин, фексофенадин и левоцетиридин.

Примерами предпочтительных антагонистов гистаминового рецептора Н2 являются такие как, но не ограничиваются только ими, циметидин, фамотидин и ранитидин.

Примерами предпочтительных ингибиторов протонного насоса являются такие как, но не ограничиваются только ими, омепразол, пантопразол и эзомепразол.

Примерами предпочтительных антагонистов лейкотриена и ингибиторов 5-липоксигеназы являются такие как, но не ограничиваются только ими, зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст и зилеутон.

Примерами предпочтительных местных анестетиков являются такие как, но не ограничиваются только ими, амброксол, лидокаин.

Примерами предпочтительных модуляторов калиевых каналов являются такие как, но не ограничиваются только ими, ретигабин.

Примерами предпочтительных модуляторов САВА являются такие как, но не ограничиваются только ими, лакозамид, прегабалин, габапентин.

Примерами предпочтительных средств для борьбы с мигренью являются такие как, но не ограничиваются только ими, суматриптан, золмитриптан, наратриптан,элетриптан,телцегепант.

Примерами предпочтительных антител к NСР являются такие как, но не ограничиваются только ими, ΚΙ-724.

Комбинированная терапия также возможна в новых подходах к лечению боли, например, с помощью антагонистов Р2Х3, антагонистов νΚ1, антагонистов ΝΚ1 и ΝΚ2, антагонистов NΜ^А, антагонистов тС1иК и т.п.

Фармацевтические препараты

Формами, подходящими для введения являются, например, таблетки, капсулы, растворы, сиропы, эмульсии или порошки для вдыхания и аэрозоли.

Содержание фармацевтически эффективного соединения (соединений) должно находиться в диапазоне от 0,1 до 90 мас.%, предпочтительно 0,5 до 50 мас.% в пересчете на композицию в целом, т.е. должно являться количеством, достаточным для обеспечения диапазона доз, указанного ниже в настоящем изобретении.

Препараты можно вводить перорально в виде таблетки, в виде порошкообразного вещества, в виде порошкообразного вещества в капсуле (например, в капсуле из твердого желатина), в виде раствора или суспензии. При введении путем ингаляции комбинацию активного вещества можно вводить в виде порошкообразного вещества, в виде водного или водно-этанольного раствора или с использованием препарата вместе с пропеллентом.

Поэтому фармацевтические препараты предпочтительно характеризуются тем, что они содержат одно или большее количество соединений формулы (I), соответствующих указанным выше предпочтительным вариантам осуществления.

- 30 024397

Особенно предпочтительно, если соединения формулы (I) вводят перорально и также особенно предпочтительно, если их вводят один или два раза в сутки. Подходящие таблетки можно изготовить, например, путем смешивания активного вещества (веществ) с известными инертными наполнителями, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк и/или агентами для замедления высвобождения, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетат-фталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки также могут содержать несколько слоев.

Таблетки с покрытием можно изготовить путем нанесения на ядра, полученные аналогично таблеткам, покрытия из веществ, обычно использующихся для нанесения на таблетки, например, коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара. Для обеспечения замедленного высвобождения или предупреждения несовместимости ядро также может состоять из нескольких слоев. Аналогичным образом, покрытие таблетки также может состоять из ряда слоев, обеспечивающих замедленное высвобождение, возможно, с включением инертных наполнителей, указанных выше для таблеток.

Сиропы, содержащие активные вещества или их комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, могут дополнительно содержать подсластитель, такой как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, и усилитель вкуса, например ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт. Они также могут содержать суспендирующие вспомогательные вещества или загустители, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, смачивающие агенты, такие как, например, продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или консерванты, такие как п-гидроксибензоаты.

Капсулы, содержащие одно или большее количество активных веществ или комбинации активных веществ, например, можно изготовить путем смешивания активных веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и их помещения в капсулы из желатина.

Подходящие суппозитории, например, можно изготовить путем смешивания с носителями, предназначенными для этой цели, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль или его производные.

Инертные наполнители, которые можно использовать, включают, например, воду, фармацевтически приемлемые органические растворители, такие как парафины (например, фракции нефти), растительные масла (например, арахисовое или кунжутное масло), одно- или многоатомные спирты (например, этанол или глицерин), носители, такие как, например, порошкообразные природные минералы (например, каолины, глины, тальк, мел), порошкообразные синтетические минералы (например, высокодисперсная кремниевая кислота и силикаты), сахара (например, тростниковый сахар, лактоза и глюкоза), эмульгаторы (например, лигнин, отработанные сульфитные щелоки, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия).

Разумеется, в случае перорального введения наряду с указанными выше носителями таблетки могут содержать добавки, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат совместно с различными добавками, такими как крахмал, предпочтительно картофельный крахмал, желатин и т.п. Кроме того, при таблетировании одновременно можно использовать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В случае водных суспензий в дополнение к указанным выше инертным наполнителям активные вещества можно объединять с различными усилителями вкуса и красителями.

Также предпочтительно, если соединения формулы (I) вводят путем ингаляции, особенно предпочтительно, если их вводят один или два раза в сутки. Для этого соединения формулы (I) должны быть приготовлены в формах, подходящих для ингаляции. Препараты для ингаляции включают порошки для ингаляции, дозированные аэрозоли с пропеллентом или растворы для ингаляции без пропеллента, которые необязательно содержатся в смеси с обычными физиологически приемлемыми инертными наполнителями.

В объеме настоящего изобретения термин растворы для ингаляции без пропеллента также включает концентраты или стерильные, готовые к применению растворы для ингаляции. Препараты, которые можно использовать в контексте настоящего изобретения более подробно описаны в последующей части описания.

Порошки для ингаляции

Если активные соединения формулы (I) содержатся в смеси с физиологически приемлемыми инертными наполнителями, то в контексте настоящего изобретения для приготовления порошков для ингаляции можно использовать следующие физиологически приемлемые инертные наполнители: моносахариды (например, глюкоза или арабиноза), дисахариды (например, лактоза, сахароза, мальтоза), олиго- и полисахариды (например, декстран), многоатомные спирты (например, сорбит, маннит, ксилит), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) или смеси этих инертных наполнителей друг с другом. Предпочтительно использовать моно- или дисахариды, но особенно предпочтительно использовать лактозу или глюкозу, предпочтительно, но не исключительно, в виде их гидратов. Для настоящего изобретения особенно предпочтительным инертным наполнителем является лактоза, и моногидрат лактозы является наиболее предпочтительным. Методики приготовления порошков для ингаляции, предлагаемых в

- 31 024397 настоящем изобретении, путем измельчения и микронизации и заключительного смешивания компонентов известны из предшествующего уровня техники.

Аэрозоли для ингаляции, содержащие пропеллент

Аэрозоли для ингаляции, содержащие пропеллент, который можно использовать в контексте настоящего изобретения, могут содержать активные соединения формулы (I), растворенные в пропелленте, или в диспергированной форме. Пропелленты, которые можно использовать для приготовления аэрозолей для ингаляции в контексте настоящего изобретения, известны из предшествующего уровня техники. Подходящие пропелленты выбраны из числа углеводородов, таких как н-пропан, н-бутан или изобутан, и галогенированных углеводородов, предпочтительно таких как фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана. Указанные выше пропелленты можно использовать по отдельности или в виде их смесей. Особенно предпочтительными пропеллентами являются фторированные производные алканов, выбранные из группы, включающей ТС134а (1,1,1,2-тетрафторэтан), ТС227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) и их смеси. Аэрозоли для ингаляции с пропеллентом, применяющиеся в объеме применения в контексте настоящего изобретения, также могут содержать другие ингредиенты, такие как сорастворители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, смазывающие вещества и средства для регулирования значения рН. Все такие ингредиенты известны в данной области техники.

Растворы для ингаляции без пропеллента

Соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно используют для приготовления растворов для ингаляции и суспензий для ингаляции, не содержащих пропеллента. Растворы, использующиеся для этой цели, включают водные или спиртовые, предпочтительно этанольные растворы. Растворителем может быть чистая вода или смесь воды с этанолом. Значения рН растворов или суспензий устанавливают равными от 2 до 7, предпочтительно от 2 до 5 с помощью подходящих кислот. Значение рН можно установить с помощью кислот, выбранных из числа неорганических или органических кислот. Примеры особенно подходящих неорганических кислот включают хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и/или фосфорную кислоту. Примеры особенно подходящих органических кислот включают аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или пропионовую кислоту и т. п. Предпочтительными неорганическими кислотами являются хлористоводородная кислота и серная кислота. Также можно использовать кислоты, которые уже образовали соль присоединения с кислотой одного из активных веществ. Из органических кислот предпочтительными являются аскорбиновая кислота, фумаровая кислота и лимонная кислота. При желании также можно использовать смеси указанных кислот, в особенности в случае кислот, которые в дополнение к подкисляющей способности обладают другими характеристиками, например, могут выступать в качестве вкусовых добавок, антиоксидантов или комплексообразователей, таких как, например, лимонная кислота или аскорбиновая кислота. Для регулирования значения рН в контексте настоящего изобретения особенно предпочтительно использовать хлористоводородную кислоту.

В растворы для ингаляции без пропеллента, использующиеся для задач настоящего изобретения, можно добавить сорастворители и/или другие инертные наполнители. Предпочтительными сорастворителями являются такие, которые содержат гидроксигруппы или другие полярные группы, например спирты - предпочтительно изопропиловый спирт, гликоли - предпочтительно пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, простой эфир гликоля, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот. Термины инертные наполнители и добавки в этом контексте означают любое фармакологически приемлемое вещество, которое не является активным соединением, но которое можно объединить с активным соединением или соединениями в фармакологически приемлемом растворителе для улучшения качественных характеристик композиции активного соединения. Предпочтительно, если эти вещества не оказывают фармакологического воздействия или, в связи с предполагаемым лечением, не оказывают заметного или по меньшей мере нежелательного фармакологического воздействия. Инертные наполнители и добавки включают, например, поверхностно-активные вещества, такие как лецитин сои, олеиновая кислота, сложные эфиры сорбита, такие как полисорбаты, поливинилпирролидон, другие стабилизаторы, комплексообразователи, антиоксиданты и/или консерванты, которые гарантируют или удлиняют срок годности готовой фармацевтической композиции, ароматизаторы, витамины и/или другие добавки, известные в данной области техники. Добавки также включают фармакологически приемлемые соли, такие как хлорид натрия, использующиеся в качестве изотонических агентов. Предпочтительные инертные наполнители включают антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновую кислоту при условии, что ее уже не использовали для регулирования значения рН, витамин А, витамин Е, токоферолы и аналогичные витамины или провитамины, находящиеся в организме человека. Консерванты можно использовать для защиты композиции от загрязнения патогенами. Подходящими консервантами являются такие, которые известны в данной области техники, предпочтительно цетилпиридинийхлорид, бензалконийхлорид или бензойная кислота или бензоаты, такие как бензоат натрия, использующиеся при концентрациях, известных из предшествующего уровня техники.

- 32 024397

Из лекарственных форм, описанных выше, делают готовые к применению упаковки лекарственного средства, предназначенного для лечения респираторных заболеваний, внутри которых содержится описание, содержащее, например, слова респираторное заболевание, ХОЗЛ или астма, птеридин и один или большее количество компонентов комбинации, выбранных из числа описанных выше.

Экспериментальные методики и примеры синтеза Перечень аббревиатур

АЦН - ацетонитрил

ХИАД - химическая ионизация при атмосферном давлении (в МС)

ДДМ - детектор с диодной матрицей

ДМА - Ν,Ν-диметилацетамид

ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид

ДМСО - диметилсульфоксид

ЭУ - электронный удар (в МС)

ИЭР - ионизация электрораспылением (в МС)

ГХ/МС - газовая хроматография с масс-спектрометрическим детектированием ч - час(ы)

ГАТУ - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,Ы,№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ВЭЖХ/МС - связанная высокоэффективная жидкостная хроматография-масс-спектрометрия мин - минуты

МС - масс-спектрометрия

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

ΝΜΡ - Ы-метил-2-пирролидинон

К - время удерживания (для ВЭЖХ)

ТВТи - О-(1Н-бензо-1,2,3-триазол-1-ил)-Н,Ы,№,№-тетраметилуронийтетрафторборат трет - третичный

ТФК - трифторуксусная кислота

ТГФ - тетрагидрофуран

ТСХ - тонкослойная хроматография

УФ поглощение в ультрафиоленовой области

Методики анализа Методики ВЭЖХ

Методики:

1Е

Колонка: 8утте1гу С8, 5 мкм, 3 х150 мм

Подвижная фаза: А = (10 нМ водный раствор ΝΗ₄ί'.ΌΟΗ) + 10% АЦН;

В = АЦН + 10% (10 нМ водный раствор ΝΗ₄ί'.ΌΟΗ).

Скорость потока: 1200 мкл/мин

Градиентный режим: А (100%) в течение 1,5 мин, затем переход к В (100%) за 10 мин и при этих условиях в течение 3 мин

1Е (Нубго)

Колонка: 8уиегду Нубго КР80А, 4 мкм, 4,6 х100 мм

Подвижная фаза: А = (10 нМ водный раствор ΝΗ₄ί'.ΌΟΗ) + 10% АЦН;

В = АЦН + 10% (10 нМ водный раствор ΝΗ₄ί'.ΌΟΗ).

Скорость потока: 1200 мкл/мин

Градиентный режим: А (100%) в течение 1,5 мин, затем переход к В (100%) за 10 мин и при этих условиях в течение 3 мин

Оборудование:

Прибор: НРЬС/Μδ ТЪегтоИитдаи НРЬС 8игуеуог ДДМ

Детектирование: УФ при 254 нм

Детектирование: Иитдаи М8Ц, квадрупольный

Источник ионов: ХИАД

Методики:

2Р

Колонка: 8утте1гу 8Ше1б КР8, 5 мкм, 4,6 х150 мм

Подвижная фаза: А = (Н₂О + НСООН 0,1 %) + 10% АЦН

В = АЦН + 10% (Н₂О + 0,1% НСООН)

Скорость потока: 1000 мкл/мин

Градиентный режим: А/В (95/5%) в течение 1,5 мин, затем переход к А/В (5/95%) за 10 мин и при этих условиях в течение 1,5 мин

- 33 024397

2М

Колонка: 8утте1гу §Ше1б КР8, 5 мкм, 4,6 х150 мм Подвижная фаза: А = (Н₂О + НСООН 0,1 %) + 10% АЦН В = АЦН + 10% (Н₂О + 0,1% НСООН)

Скорость потока: 1200 мкл/мин

Градиентный режим: А/В (90/10%) в течение 1,5 мин, затем переход к А/В (5/95%) за 10 мин и при этих условиях в течение 2 мин

Оборудование:

Прибор: НРЬС/Μδ ТйегтоИитдаи НРЬС 8игуеуог ДДМ, ЬСЦПио Ши Тгар

Детектирование: УФ λ 254 нм

Детектирование: Иитдаи ЬСЦПио Ши Тгар

Источник ионов: ИЭР

Методика:

2РР

Колонка: 8утте1гу §Ше1б КР8, 5 мкм, 4,6x150 мм Подвижная фаза: А = (Н₂О + НСООН 0,1%) + 10% АЦН В = АЦН + 10% (Н₂О + 0,1% НСООН)

Скорость потока: 1000 мкл/мин

Градиентный режим: А/В (95/5%) в течение 1,5 мин, затем переход к А/В (5/95%) за 10 мин и при этих условиях в течение 1,5 мин

Оборудование:

Прибор: НРЬС/Μδ ТйегтоИитдаи НРЬС 8игуеуог ДДМ, ЬСЦПио Ши Тгар

Детектирование: УФ λ 254 нм

Детектирование: Иитдаи ЬСЦПио Ши Тгар

Источник ионов: ИЭР

Методики:

21а (в изократическом режиме)

Колонка: ИАГСБЬ СЫга1раск Αδ-Н 5 мкм, 4,6x250 мм Подвижная фаза: А = гексан; В = ЕЮН

А/В = 98/2%

Скорость потока: 1 мл/мин 2ГЬ (в изократическом режиме)

Колонка: ИАГСЕЬ СЫга1раск Αδ-Н 5 мкм, 4,6x250 мм Подвижная фаза: А = гексан; В = ЕЮН А/В = 95/5%

Скорость потока: 1 мл/мин 2Е (в изократическом режиме)

Колонка: ИАГСЕЬ СЫга1раск Αδ-Н 5 мкм, 4,6x250 мм Подвижная фаза: А = гексан; В = ЕЮН 21 (в изократическом режиме)

Колонка: ИАГСЕЬ СЫга1раск ΑΌ-Н 5 мкм, 4,6x250 мм Подвижная фаза: А = гексан; В = изопропанол А/В = 98/2%

Скорость потока: 1 мл/мин

21а (в изократическом режиме)

Колонка: ИАГСЕЬ СЫга1раск ΑΌ-Н 5 мкм, 4,6x250 мм Подвижная фаза: А = гексан; В = изопропанол А/В = 80/20%

Скорость потока: 1 мл/мин

2К (в изократическом режиме)

Колонка: ИАГСЕЬ СЫга1се1 О1-Н 5 мкм, 4,6 x250 мм Подвижная фаза: А = гексан; В = ЕЮН

А/В = 85/15%

Скорость потока: 1 мл/мин 2Ка (в изократическом режиме)

Колонка: ИАГСЕЬ СЫга1се1 О1-Н 5 мкм, 4,6x250 мм Подвижная фаза: А = гексан; В = ЕЮН А/В = 98/2%

Скорость потока: 1 мл/мин Оборудование:

Прибор: ЬС ЛдПеШ ТесЬио1од1е8. НРЬС 1100 δе^^е. ДДМ Уегмоп Α.

Детектирование: УФ 220-300 нм

- 34 024397

Методика:

2На

Колонка: МЕКСК; СЪготоШЪ Р1а§Ь; КР18е; 25 х4,6 мм

Подвижная фаза: А = вода + 0,1% НСООН; В = АЦН + 0,1% НСООН Скорость потока: 1,6 мкл/мин Градиентный режим:

%в	мин
10	0,00
90	2,70
90	3,00
10	3,30

Оборудование:

Прибор: АдПеШ ТесЬио1оду; НР 1100 Зепе5, ДДМ Детектирование: УФ 190-400 нм Детектирование: АдПеШ ТесЬио1оду; НР 1100 МЗИ Источник ионов: ИЭР +

Методики:

2Са

Колонка: АСОИГГУ ИРЬС ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1х50 мм

Подвижная фаза: А = (5 мМ ΝΗ·|ί'.ΌΟΗ) + 10% АЦН; В - АЦН + 10% воды

Скорость потока: 700 мкл/мин

Градиентный режим: от А/В (100/0%) до А/В (0/100%) за 2,4 мин, затем А/В (0/100%) в течение 0,3 мин

2СЬ

Колонка: АСОШТУ ИРЬС НЗЗ С18, 1,7 мкм, 2,1 х50 мм Подвижная фаза: А = вода + 0,05% ТФК; В = АЦН + 0,1% воды Скорость потока: 700 мкл/мин

Градиентный режим: от А/В (100/0%) до А/В (0/100%) за 2,4 мин, затем А/В (0/100%) в течение 0,3 мин

Оборудование:

Прибор: АсциН\ ИРЬС/МС \АТЕКЗ Детектирование: \а1ег8 РИА (1о1а1 8саи)

Детектирование: \а1ег8 ЕЬЗИ Детектирование: \а1ег8 ЗОИ Источник ионов: ИЭР

Методики ГХ-МС:

Методика:

3А

Колонка: АдПеШ ИВ-5МЗ, 25 м х0,25 мм х0,25 мкм Газ-носитель: гелий, постоянная скорость потока, равная 1 мл/мин

Программа работы печи: от 50°С (выдерживание в течение 1 мин) до 100°С со скоростью 10°С/мин, до 200°С со скростью 20°С/мин, до 300°С со скростью 30°С/мин

3В

Колонка: АдПеШ ИВ-5МЗ, 25 мх0,25 ммх0,25 мкм Газ-носитель: гелий, постоянная скорость потока, равная 1 мл/мин

Программа работы печи: от 80 до 110°С со скростью 10°С/мин (выдерживание в течение 40 мин), до 280°С со скоростью 30°С/мин

Оборудование:

Прибор: СС/МЗ Рииидап ТКАСЕ СС, ТКАСЕ МЗ, квадрупольный Детектирование: ТКАСЕ МЗ, квадрупольный Источник ионов: ЭУ

Нагревание микроволновым излучением:

Прибор И18соуег® СЕМ, снабженный сосудами объемом 10 и 35 мл.

- 35 024397

Синтез промежуточных продуктов

Промежуточный продукт 1а

Гидроксид калия (37,9 г, 0,67 моль) суспендировали в 200 мл сухого этанола, добавляли формамидинацетат (28,1 г, 0,27 моль) и имеющийся в продаже диэтилоксалопропионат (50 мл, 0,27 моль) и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и полученный осадок отфильтровывали, промывали этанолом и диэтиловым эфиром, растворяли в 200 мл воды и полученный раствор подкисляли 37% водным раствором хлористо-водородной кислоты до рН=2. Кислый водный раствор концентрировали в вакууме и полученный остаток суспендировали и перемешивали в 100 мл метанола. Нерастворимые неорганические соли отфильтровывали. Раствор концентрировали. Получали 15 г (97,4 ммоль) искомого соединения.

Промежуточный продукт 1Ь.

Синтезировали аналогично синтезу промежуточного продукта 1а с использованием в качестве ис-

Диэтилметилмалонат (17 мл, 107 ммолей) добавляли к метоксиду натрия (30% раствор в метаноле, 101 мл, 547 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 15 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор имеющегося в продаже гидрохлорида О-метилизомочевины (14,5 г, 131 ммоль) в 20 мл МеОН. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме. К остатку добавляли воду и нагревали при 50°С в течение 10 мин. Смесь подкисляли до рН 4 путем добавления уксусной кислоты и затем охлаждали в бане со льдом. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали водой со льдом и получали искомый продукт (13,8 г).

Промежуточный продукт 16.

Синтезировали аналогично синтезу промежуточного продукта 1с из имеющегося в продаже 2,2,2трифторацетамидина.

Промежуточный продукт 2а.

Промежуточный продукт 1а (7,0 г, 45,4 ммоль) суспендировали в 35 мл тионилхлорида (0,45 моль), добавляли 0,10 мл ДМФ и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Получали 8,6 г (45 ммоль) искомого продукта и использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки.

Промежуточный продукт 2Ь.

Синтезировали аналогично синтезу промежуточного продукта 2а с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 1Ь.

- 36 024397

Промежуточный продукт 2с.

Синтезировали аналогично синтезу промежуточного продукта 2а с использованием в качестве исходного вещества имеющейся в продаже 6-гидроксипиримидин-4-карбоновой кислоты.

Промежуточный продукт 2й.

Промежуточный продукт 1с (1,9 г, 12,2 ммоль) добавляли к фосфорилхлориду (17 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и реакцию останавливали 4 н. раствором №ЮН. Затем неочищенную смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали искомый продукт.

Промежуточный продукт 2е.

Имеющийся в продаже 1-хлор-Ы,^2-триметилпропениламин (70,5 мкл, 533 мкмоль) при 0°С медленно добавляли к раствору имеющейся в продаже 4-хлор-6-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (50 мг, 267 мкмоль) в 3 мл дихлорметана и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме и получали искомый продукт (55 мг), который использовали на следующей стадии без очистки.

Промежуточный продукт 2Г.

Тионилхлорид (11,2 мл, 155 ммоль) и ДМФ (250 мкл) добавляли к раствору промежуточного продукта 1й (3,0 г, 15,5 ммоль) в 9 мл дихлорметана и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и реакцию останавливали 4 н. раствором №ГОН. Затем неочищенную смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме и получали искомый продукт (2,7 г).

Промежуточный продукт 3 а.

Карбонат калия (43,34 г, 0,31 моль) суспендировали в 350 мл сухого этанола. При 0°С медленно добавляли раствор промежуточного продукта 2а (20 г, 0,10 моль) в 10 мл дихлорметана. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 1 ч. Карбонат калия отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэшхроматографии (ВЮТАОЕ 8Ρ1; картридж с силикагелем: 65ί; элюент: дихлорметан/этилацетат=95/5%). Получали 5,3 г (26 ммоль) искомого соединения.

Промежуточный продукт 3Ъ.

Синтезировали аналогично синтезу промежуточного продукта 3а с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 2Ъ.

- 37 024397

Промежуточный продукт 4а.

о о

К раствору бромида лития (24 г, 277,06 ммоля) в 500 мл сухого тетрагидрофурана при перемешивании в атмосфере азота добавляли бромид меди(1) (19,87 г, 138,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до получения раствора. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 0,5М раствор имеющегося в продаже 4-толилмагнийбромида в ТГФ (277,05 мл, 138,52 ммоль). Затем добавляли имеющийся в продаже этиловый эфир 4-хлоркарбонилмасляной кислоты (19 г, 115,44 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 18 ч. Добавляли 500 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и реакционную смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт (20 г) использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.

Промежуточный продукт 5а.

о о

К раствору промежуточного продукта 4а (20 г, 90,80 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана добавляли 50 мл воды и моногидрат гидроксида лития (11,43 г, 274,40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и слои разделяли. Водную фазу подкисляли водным раствором НС1 (37%) до рН 1 и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали с диизопропиловым эфиром. Растворитель удаляли фильтрованием и получали искомый продукт (13 г, 63,10 ммоль).

Промежуточный продукт 6а.

Суспензию промежуточного продукта 5а (11,5 г, 55,76 ммоль) в 250 мл воды охлаждали до 10°С. Затем добавляли гидроксид калия (7,82 г, 139,4 ммоль) и борогидрид натрия (1,83 г, 48,51 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 2 ч. Добавляли 13 мл 12М водного раствора хлористоводородной кислоты и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт (11 г, 52,82 ммоль).

Приведенные ниже промежуточные продукты синтезировали аналогично синтезу промежуточных продуктов 4а, 5а и 6а.

- 38 024397

Синтез аналогичен синтезу промежуточного	Синтез аналогичен синтезу промежуточного продукта 5а	Синтез аналогичен синтезу промежуточного продукта ба
	продукта 4а
Исход-	Ис-	Про·		Про-		Проме-
ный	точ-	межу-		межу-		жуточкая
реагент Гринь-	ник /лубли	точ- ный кето-	СТРУКТУРА	точная кето- кисло-	СТРУКТУРА	гидрОк- сикие-	СТРУКТУРА
яра	-кация	эфир		та		лота
			\		но		но
			/ о		Уо		Уо
			Уо		\
4-((Три- фторме- тил)- фенил}-	\νθ20 09/ 73203	4Ь	/=0	5Ь	2=0	6Ь	Уон
магний-				/“Х		/ \
бромид			/=\				V //
			V/ Г /— р \		р ) р \		Р /— Ρ-Υ
			Р		Р		Р
			\		но		НО
			/ О		Уо		Уо
			^=0		ξ
	Име-				\		\
Фенил-	юшнй-				/		/
магний-	ся в	4с		5с		бс
бромид	про-				2=°		У-он
	даже		2=0
			V/		О
1			\		но		но
			/ 0		Уо		Уо
			2=0		\
4-Хлор-	Имею-		(		/		/
фенил-	щийся	4ά	)	5(1	\	όΰ	УоН
магний-	в про-	(	2=0
бромид	даже		2=о		/=/		/=\
			о		уу		уу
			а		СГ		С1
					но		но
			о		2=°		Уо
3-То-	Име- ющий-		2=°		\		\
лнлмаг-	4е	\	5е	/	бе	/
нийбро-	ν* »	/	\	\
МИД	про-		<		2=°		2“он
даже		\=о		/=<
			47				//
					но		но
			о		у<		2=°
3-((Трн- фторме- тил)-	ΨΟ20 09/	4Г	2=0	5Г	>	6Г	)
фенил)- магний-	73203	/	2=(	У он
бромид			2=°		Р Г /У		р р /У
			Рг /==/		/А #		г\}
			МА				р '—'
			р '—'

- 39 024397

(6-(Три- фторме- тнл)пи- ридин- 3- ил)маг- нийбро- чид	’)	Ч	> О \=о / 0 Су рУ	5?	но 2=° >О Су рУ Ар		но
Су рУ	=0 —он
						но		но
				О		2=с			>=О
				\=о		(
4-((Три- фторме- токси)- фенил)· .магний· бромид	Имеющийся 8 про- даже	4К	Р \° Р р	2=° _с	5й	2=с р Р рЧ°	6Н	ρ Р рЧ°	>—он
			\			но		но
				Ζ		2=°			о
4-Фтор- феннз- магннй- бромид	Име- ющий ся а про- даже	4ί		=о	5ί	\ о	6Ϊ		он
			Су			р		Су
			Р			Р		Р

*) 6-(Трифторметил)пиридин-3-ил)магнийбромид получали путем добавления 5 мл сухого тетрагидрофурана и 0,061 мл (0,061 ммоль) 1М раствора диизобутилалюминийгидрида в гексане к магниевой стружке (3,9 г, 160 ммоль) и хлориду лития (6,27 г, 148 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, затем по каплям добавляли раствор (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)бромида (7,5 г, 32,2 ммоль) в 30 мл сухого тетрагидрофурана. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, ее перемешивали в течение 30 мин и сразу использовали.

Промежуточный продукт 7а.

Промежуточный продукт 6а (6 г, 28,81 ммоль) растворяли в 100 мл дихлорметана. Добавляли 1,5 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью 50 мл дихлорметана и промывали с помощью 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомый продукт (4,38 г, 23,0 ммоль).

Промежуточный продукт 8а.

Раствор промежуточного продукта 7а (4,38 мг, 3,94 ммоль) в 110 мл дихлорметана охлаждали до -78°С. Затем по каплям добавляли 1М раствор диизобутилалюминийгидрида (46,15 мл, 46,15 ммоль) в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 120 мин. Превращение в промежуточный лактол подтверждали путем анализа с помощью ГХ-МС образца реакционной смеси, обработанного водой и экстрагированного дихлорметаном. При -78°С добавляли 100 мл метанола и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный неочищенный продукт растирали с этиловым эфиром. Осадок отфильтровывали и промывали этиловым эфиром. Органиче- 40 024397 ский слой концентрировали в вакууме и получали неочищенный лактол (4,4 г, 22,9 ммоль). Лактол растворяли в 80 мл сухого дихлорметана и охлаждали до 0°С. Затем добавляли триэтиламин (4,96 мл, 34,33 ммоль), уксусный ангидрид (2,54 мл, 27,46 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (279,59 мг, 2,29 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (В|о1адс §Р1, картридж 50 г, элюент: циклогексан/этилацетат=95/5) и получали искомый продукт (4 г, 17,1 ммоля). Приведенные ниже промежуточные продукты синтезировали аналогично синтезу промежуточных продуктов 7а и 8а.

- 41 024397

Промежуточный продукт 9а.

Триметилсилилцианид (0,52 мл, 4,16 ммоля) и эфират трифторида бора (0,27 мл, 2,22 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли к раствору промежуточного продукта 8а (650 мг, 2,77 ммоль) в 50 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали искомый продукт (смесь диастереоизомеров).

ГХ/МС (методика 3А) К, = 10,47 и 10,68 мин (смесь диастереоизомеров, отношение транс/цис = 8/2)

Промежуточный продукт 10а.

Промежуточный продукт 9а очищали с помощью флэш-хроматографии (Вю!аде 8Р1 картридж, 25 г, элюент: циклогексан/этилацетат=99/1). Получали 400 мг диастереоизомерно чистого трансстереоизомера (рацемат, относительную конфигурацию определяли с помощью ЯМР). ГХ/МС (методика 3А) К, = 10,47 мин

Промежуточный продукт 11а.

Дополнительное элюирование колонки давало 100 мг диастереоизомерно чистого цисстереоизомера (рацемат, относительную конфигурацию определяли с помощью ЯМР). ГХ/МС (методика 3А) К, = 10,68 мин

Промежуточный продукт 11а также получали путем эпимеризации промежуточного продукта 10а: Промежуточный продукт 10а (3,2 г, 15 ммолей) растворяли в 40 мл тетрагидрофурана. Добавляли третбутоксид калия (178 мг, 1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Твердое вещество удаляли фильтрованием и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (Вю!аде 8Р1, картридж 50 г, элюент: циклогексан/этилацетат=99/1). Получали 1,45 г искомого цис-диастереоизомера.

Приведенные ниже промежуточные продукты синтезировали аналогично синтезу промежуточных продуктов 9а, 10а и 11а.

- 42 024397

Синтез аналогичен синтезу промежуточного продукта 9а	Синтез аналогичен синтезу промежуточного продукта 10а	Синтез аналогичен синтезу промежуточного продукта 11а
о 3 · 4 ί О Σ _ £ * О β а ϋ а 3 « 2 с ι с	Промежуточ- ный продукт	СТРУКТУРА	Промежу- точный продукт	СТРУКТУРА	Промежу- точный продукт	СТРУКТУРА
8Ь	9Ь	Аи Р	10Ь	ΖγΥαΐ ψυ Ρ	ИЬ	х ,уО ° с> Р
8с	9с		Юс		11с	'ζ^'ΌΝ
86	96	χΑ	106		116	сг
8е	9е		Юе		11е
8Г	9Ϊ		ЮГ		иг	Ο Ο ΟΝ
8«	«е	λΎΥΎν \А X N р р	1€в	Υ'Ύ'Ό''3 όν X Ν Ρ \	Ив	/А
8Ь	9Н		ЮН		пн	η γ Π 0 °
8ί	9ΐ	дУ^0

Промежуточный продукт 12а.

Рацемический промежуточный продукт 11а (1,17 г, 2,06 ммоль) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (полупрепаративная колонка). Получали 400 мг (1,99 ммоля) одного стереоизомера. Хиральная ВЭЖХ (методика 21а, в изократическом режиме): К, = 8,74 мин

Промежуточный продукт 13а.

Дополнительное элюирование колонки давало 390 мг (1,94) соответствующего отдельного энантиомера.

Хиральная ВЭЖХ (методика 21а в изократическом режиме): К, = 9,06 мин Абсолютную стереохимическую конфигурацию определяли с помощью рентгенографии кристаллов:

Абсолютную стереохимическую конфигурацию определяли по результатам уточнения данных аномальной дисперсии. Несмотря на то, что однозначное определение невозможно вследствие отсутствия тяжелых атомов, параметр Флака указывал на явную тенденцию к указанной хиральной конфигурации.

Кристаллографические данные: СиН^Юь М_г = 201,26, орторомбическая сингония, Р2₁2₁2₁, а=8,0519(16)А, Ь=11,185(2)А, с=12,637(3)А, ν= 1138,2(4)А³, Ζ = 4, И_х = 1,175 г/см³, 1 = 1,542 А, т = 0,58 мм^-1, Р(000) = 423, Т = 100(1) К. Сбор данных: 12235 измеренных отражений, 1888/1130 однозначных отражений, К_т1 = 0,079. Результаты уточнения: 138 параметров; атомы водорода учитывали, как скачущие атомы, З =1,02, К: = 0,052 для 1393 отражений с Р_о > 4 σ(Ρ_Ο), \\К = 0,128 (весовая схема №=1/

- 43 024397 п[²(Ро²)+(0,0864Р)²+0,0Р], где Р=(Ро²+2Р_с ²)/3), наибольший отличительный пик: 0,31 е/А³; наибольший отличительный провал -0,22 е/А³ , параметр Флака = 0,2(5).

Приведенные ниже промежуточные продукты разделяли аналогично разделению промежуточных продуктов 12а и 13 а.

Исход- ный син- рацема т	Мето- дика прове- дения хираль -ной ВЭЖХ	Пер- вый отдель- ный снн- стерео- и зо .мер	Κι (мин)	СТРУКТУРА	Второй отдель- ный СИН* стерео- изомер	Р, (мин)	СТРУКТУРА	Стере- охими- ческая конфи- гура- ция
1 1Ъ	21а	12Ь	12,25	СГ рГ Р Р	13Ь	14,33	\ /см / 0 ντ Р / р \ Р	Абсо- лютная стерео- химн- ческая конфи- гура- ция такая, как пока- занная «
1 1с	2}	12с	9,94	О'см ό	13с	10,84		Отно- ситель- ная стерео- хими- ческая конфи- гура- ция; цис
114	2К	124	9,09	О ф С1	134	9.76	Г сг	Отн- оси- тель- . пая стерео- хими- ческая конф- игура- ция; цис
! 1е	21Ь	12е	7,23	С../О	13е	8,24	“сы т	Отно- ситель- ная стерео- хими- ческая конфи- гура- ция; цис

11Г	2К	12Г	6,03	С^о рР	ззг	6,67	с. Р	Отно- ситель- ная стерео- хнми- ческая конфи- гура- ция; цис
ИН	2Ка	Ι2Κ	13,65	сг г	13Н	14,53	О-™ г рфта Р	Отно- ситель- ная стерео- химн- ческая конфи- гура- ция; цнс

* Абсолютную стереохимическую конфигурацию промежуточного продукта 12Ь определяли по результатам уточнения данных аномальной дисперсии, полученных для промежуточного продукта 12Ь.

Несмотря на то, что однозначное определение невозможно вследствие отсутствия тяжелых атомов,

- 44 024397 параметр Флака указывал на явную склонность к указанной хиральной конфигурации.

Кристаллографические данные: ΟιΉ^ΝιΟιΡ^ М_г =255,24, орторомбическая сингония, Р2₁2₁21, а=7,5726(15)А, Ь=11,053(2)А, с=14,173(3)А, V = 1186,3(4)А³, Ζ = 4, Όχ = 1,429 г/см³, 1 = 1,542 А, т = 1,061 мм^-1, Ρ(000) = 528, Т = 100(1) К. Сбор данных: 8980 измеренных отражений, 1900/1131 однозначных отражений, Κιηί = 0,045. Результаты уточнения: 164 параметров; атомы водорода учитывали, как скачущие атомы, δ=1,10, Κι =0,065 для 1710 отражений с Р_о > 4 п(Р_о), \νΚ = 0,167 (весовая схема №=1/п[²(Ро²)+(0,1147Р)²+1,0917Р], где Р=(Ро² +2Р_С ² )/3), наибольший отличительный пик: 0,43 е/А³; наибольший отличительный провал -0,39 е/А³, параметр Флака = 0,2(3).

Промежуточный продукт 14а.

Промежуточный продукт 9а растворяли в 20 мл тетрагидрофурана, добавляли 1М раствор комплекса боран - тетрагидрофуран (3,28 мл, 3,28 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 50 мл дихлорметана. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Получа-

Синтезировали аналогично синтезу промежуточного продукта 14а с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 11а

Промежуточный продукт 16а.

Синтезировали аналогично синтезу промежуточного продукта 14а с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 12а. Абсолютная стереохимическая конфигурация известна.

Промежуточный продукт 17а.

Синтезировали аналогично синтезу промежуточного продукта 14а с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 13 а. Абсолютная стереохимическая конфигурация известна.

Приведенные ниже промежуточные продукты синтезировали аналогично синтезу промежуточных продуктов 14а и 15а.

- 45 024397

Синтез аналогичен синтезу промежуточного продукта 14а	Синтез аналогичен синтезу промежуточного продукта 15а
Исходный промежуточный продукт	Промежуточный продукт	СТРУКТУРА	Исходный промежуточный продукт	Промежуточный продукт	СТРУКТУРА
9Ь	14Ь	Ρ [ΓΥγ ° 1 Ρ-ΥΛΥ ΝΚ2 Ρ	11Ь	15Ь	. гу Ύ νη2 Ρ
9с	Нс	σ£·\	11с	15с	Π'θΊ νη2
94	144	,οΎ	114	154	Π.....θΊ νη2
9с	14с	ΝΗ2	Не	15«	Π'Υ.....ι νη2
9Г	14Г	Гу°1 ΥΥ ΝΗ2 рЭ Ρ^'Ρ	иг	15Г	π |ΡΤ 0 1 νη2 Р-Д Ρ Ρ
Ч	148	Υτ ° ι \Α νη2 ν 2 ρ >	б	5е	^,ο, ρ ρτ ° Ί ρ Υ
9Ь	14К	г ρ ιίΎτ ° ι Υ0Λ> νη2	11Ь	15Ь	γίγθ'λ Ρ
9ί	Ι4Ϊ	ίΧί 0 ι ΝΗ2

Приведенные ниже промежуточные продукты синтезировали аналогично синтезу промежуточных продуктов 16а и 17а.

- 46 024397

Синтез аналогичен синтезу промежуточного продукта 16а	Синтез аналогичен синтезу промежуточного продукта 17а
Исходный | промежуточ- : ный πηοηνκτ	1 >, 51 х о £ О, а с О ЙЕ Л 3 С аз	СТРУКТУРА	? х с Е й Я >« й 5 Ϊ | В М К е х	έ £ * а 2 = О Я Э 2 С х	СТРУКТУРА	> X 2 -θ2 X 2 Ο X И Ж О — з « л а £ X Я £ о о. и х ¢-
12Ь	16Ъ	Е Е	13Ь	17Ь	ίΓ^Ι ° ΐ рХАА ΝΗ2 р	Абсо- лютная стерео- химиче- ская конфи- гурация такая, как пока- занная
12с	16с	θ'’^ΝΗ2 ό	13с	17с	0 1 νη2	Относи- тельная стерео- химиче- ская конфи- гурация; цис*
12а	1ба	ζ'Υ.....νη2 φ С1	13а	1?а	Г} ° 1 сА-Ύ νη*	Относи- тельная стерео- химиче- ская конфи- гурация; цис
12с	16е	Υ''Ύ'''ΝΗ2 Φ,.0	1 Зе	17с	φΆ	Относи- тельная стерео- химиче- ская конфиг- урация; ЦИС
Ι2Γ	16Г	Υ''Ύ'''ΝΗ2 Ρ Ε	13Г	17Г	,г; ίη ° ι Α ΝΗί ρΎ Е Е	Относи- тельная стерео- химиче- ская конфи- гурация; цис
12К	16Ь	ΟΑ ,φ Λ°	13И	17И		Относи- тельная стерео- химиче- ская конфи- гурация; ЦИС

*Указанная стереохимическая конфигурация соответствует промежуточному продукту 39ά, полученному стереоселективным синтезом с использованием катализатора (8,8)-1еШ-Т5Преп-рутенийхлорида (.ТоЬпкоп МаПНеу Са1а1у515).

- 47 024397

Промежуточный продукт 18а.

3-Метокситетрагидропиран-4-он* (1 г, 7,68 ммоль), имеющийся в продаже (В)-(+)-1-фенилэтиламин (0,99 мл, 7,68 ммоль) и никель Ренея (200 мг) в 10 мл сухого этанола перемешивали в атмосфере водорода (5 бар) в течение 15 дней. Реакционную смесь разбавляли с помощью 20 мл метанола и 20 мл тетрагидрофурана, перемешивали в течение 15 мин, фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт загружали в картридж 8СХ (50 г). Картридж промывали метанолом и искомый продукт элюировали 7 М раствором аммиака в метаноле. Щелочную органическую фазу концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (дихлорметан/метанол- 98/2%) и получали 710 мг (3,02 ммоль) искомого продукта в виде одного стереоизомера (диастереоизомерную чистоту подтверждали и относительную стереохимическую конфигурацию (цис) определяли с помощью ЯМР). ГХ/МС (методика 3В) В, = 35,04 мин * Те1гаНейгоп Ьейегк, 2005, 447-450

Промежуточный продукт 18Ь.

Синтезировали аналогично синтезу промежуточного продукта 18а с использованием в качестве исходных веществ 3-метокситетрагидропиран-4-он и имеющийся в продаже (8)-(-)-1-фенилэтиламин (диастереоизомерную чистоту подтверждали и относительную стереохимическую конфигурацию (цис) определяли с помощью ЯМР). ГХ/МС (методика 3В) В, = 35,04 мин

Промежуточный продукт 19а.

Промежуточный продукт 18а (1,18 г, 5,01 ммоль), 10% Ρά/С (200 мг) и уксусную кислоту (0,3 мл, 5,01 ммоль) в 20 мл метанола перемешивали в атмосфере водорода (5 бар) в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью 20 мл метанола, перемешивали в течение 15 мин, фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт загружали в картридж 8СХ (50 г). Картридж промывали метанолом и искомый продукт элюировали 7 М раствором аммиака в метаноле. Щелочную органическую фазу концентрировали в вакууме и получали 513 мг (3,91 ммоль) искомого продукта в виде одного стереоизомера.

Промежуточный продукт 19Ь.

Синтезировали аналогично синтезу промежуточного продукта 19а с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 18Ь.

Промежуточный продукт 20а.

^метил-Х-пиперидин-4-илметансульфонамидгидрохлорид (11 г, 47,91 ммоль; ДОО 2009/47161) суспендировали в 200 мл 1,2-дихлорэтана, добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (17,12 мл, 96,17 ммоль) и имеющийся в продаже 1-(трет-бутоксикарбонил)-пиперидин-4-он (9,58 г, 48,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (12,23 г, 57,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (Вю1аде 8Ρ1; картридж с силикагелем: 65Ϊ; элюент: этилацетат/метанол=50/50%) и получали 7,2 г (19,2 ммоль) искомого соединения.

- 48 024397

Промежуточный продукт 21а.

Промежуточный продукт 20а (7,2 г, 19,2 ммоль) суспендировали в 20 мл 1,4-диоксана, по каплям добавляли 4М раствор хлористо-водородной кислоты (48 мл, 192 ммоль) в 1,4-диоксане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Получали 6,3 г (18 ммоль) искомого соединения.

Приведенные ниже промежуточные продукты синтезировали аналогично синтезу промежуточных продуктов 20а и 21а.

- 49 024397

1-(трет- Бутокси- карбо-	Имею- щийся	Ν-Ме- тил-Ν- липе- рнлнн- 4-ил-	Получали аналогично получению Νметил-Ν· пнперндии-4илметансульфонамнда с использованием в	204	X θγθ с	21ά	н ΧΝΧ
х X	С1Н С1Н Ί
	НИЛ)-4-	к про-	этан-	качестве				1	}
	оксопн·	даже	суль- фон- амнд	ИСХОДНОГО		Г η		X χ-
	перидии		вещества зтансульфонилхлорида(см.		То		X /Ν.	ρ
				получение		,Ν. И			Χ-0
				промежуточного продукта 20а)		¢-. а°		X
			трет-			X		Η α
			Бути- ловый			θγ°		С1Н
3-Меток-	Те1га- кейгоп ЬеИегс	эфир					Υ
ситетра-	ноли-	Имеющийся в	20е	Г 1	21е	τ	С1Н
ГИДрО-	,2005,	перн-	продаже	X	ΝΗ
лиран-4- он	447- 450	дин-1карбо-		1 ΝΗ		Λ	-Οχ
			новой			х°ч		Ε 7
			кисло-				Υ >
			ты			и
						X		η
			трет- Бутк- ловый			θγθ		π	С1Н
			эфир
	З-Фтор- тетра-	АО20 03/	4-амино л и-	Имеющийся в	20Г	и	21Г	Υ ΝΗ I	С1Н
	гидропи- ран-4-он	¢3231	пери- днн-1- карбо-	продаже		Υ		'V
1
Χχ
			новой			1 Р		I ΐ
			кисло-			Ххн
			ты			и		X
						X		Η
						θγΟ		Α	С1Н
						,Ν.
	ЗН- Спиро[1-		1- (трет-			о		Υ ^,Ν.,	С1Н
	бензо-	Имею-	Буток-			\Х
	фуран-	1ЦИЙСЯ	снкар-	Имеющийся в	20й	1	21»	Γ Ί
	2,4·'	в про-	бонил)	продаже	,Ν..	[ )
	липе-	даже	-липе-			Г I		\χ
	ридин]		ридин-			1 I		χο
			4-он			χο
								\\ //
						V

Промежуточный продукт 22.

Имеющийся в продаже трет-бутиловый эфир пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты (6 г, 30 ммоль) и имеющийся в продаже 1-(бензилоксикарбонил)-4-оксопиперидин (9,6 г, 48 ммоль) растворяли в 50 мл дихлорметана и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин; добавляли триацетоксиборогидрид натрия (12,23 г, 57,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт обрабатывали смесью ацетон/изопропиловый эфир и

- 50 024397 полученный осадок отфильтровывали. Получали 8,4 г (20 ммоль) искомого продукта.

Раствор промежуточного продукта 22 (8,4 г, 20 ммоль) в 150 мл 1,4-диоксана охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли 12,6 мл (50 ммоль) 4М раствора хлористо-водородной кислоты в 1,4-диоксане; реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение ночи. Осадок отфильтровывали и сушили при 50°С в вакууме и получали искомый продукт (6 г, 15 ммоль).

Промежуточный продукт 24.

Промежуточный продукт 23 (6,0 г, 15 ммоль) суспендировали в 55 мл дихлорметана; добавляли триэтиламин (6,43 мл, 46 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. По каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,43 мл, 18 ммоль) в 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч; затем добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт обрабатывали диизопропиловым эфиром, осадок отфильтровывали и сушили. Получали 5 г (13 ммоль) искомого продукта.

Промежуточный продукт 25.

Промежуточный продукт 24 (5 г, 13 ммоль) растворяли в 50 мл метанола; последовательно добавляли уксусную кислоту (1,5 мл, 25,3 ммоль) и 10% Рб/С (500 мг) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (3 бар) при комнатной температуре в течение 5 дней. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и органическую фазу загружали в картридж 8СХ (10 г). После промывки метанолом искомое соединение элюировали 2М раствором аммиака в метаноле. Получали 3,7 г (4,6 ммоль) искомого продукта.

Промежуточный продукт 25 (1,1 г, 4,21 ммоль) суспендировали в 20 мл сухого дихлорметана, добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,47 мл, 8,42 ммоль) и ДМФ (137 мкл, 1,67 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли промежуточный продукт 2а (812 мг, 4,21 ммоль) в 5 мл дихлорметана и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 1,5 ч; реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэшхроматографии (картридж ЦоЫе с силикагелем: 10 г; элюент: дихлорметан/метанол=95/5%). Получали 1,0 г (2,41 ммоль) искомого соединения.

Приведенные ниже промежуточные продукты синтезировали аналогично синтезу промежуточного продукта 26а.

- 51 024397

Центральный промежуточный продукт	Промежуточный пиперидин	Промежуточный хлорпиримидин	СТРУКТУРА
2а	21а	26Ь	ООп Ν^Ν °ν° ΐ
2а	4-Метокси[1.4’]бнпиперидин11л (имеющийся в продаже)	26с	ΟΟη Ν.,<Ν Υθ ΐ
2Ь	21а	266	схОп Οχ I
2а	21(1	26е	»^Ν ο ΟΧ
2с	21а	26Г	0 ‘Ой Οχ 1
2с	21Ь	26§	/ хООй-Ъ
2с	21с	26Ь	/ “ΥΎ^ΟϋΟ0
2а	21е	261	/ О/оаЪ Ν,^,Ν 34'

Промежуточный продукт 26_].

Промежуточный продукт 2е (55 мг, 267 мкмоль) добавляли к раствору триэтиламина (111 мкл, 800 мкмоль) и промежуточного продукта 21с (73 мг, 291 мкмоль) в 2,5 мл дихлорметана и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и полу- 52 024397 чали искомый продукт (133 мг). Промежуточный продукт 27а.

Промежуточный продукт 3а (976 мг, 4,6 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,9 мл, 5,24 ммоль) растворяли в 15 мл сухого 1,4-диоксана; добавляли промежуточный продукт 17а (430 мг, 2,09 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном; органическую фазу промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрировали в вакууме. Получали 770 мг (2,08 ммоль) искомого соединения в виде неочищенного продукта. Абсолютная стереохимическая конфигурация известна.

Промежуточный продукт 28а.

Промежуточный продукт 27а (770 мг, 2,08 ммоль) растворяли в 8 мл тетрагидрофурана и добавляли раствор ΕίΘΗ (262 мг, 6,24 ммоль) в 8 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Добавляли 20 мл воды и реакционную смесь подкисляли с помощью 5 мл 4М раствора хлористо-водородной кислоты в воде. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Получали 670 мг (1,96 ммоль) искомого продукта. Абсолютная стереохимическая конфигурация известна.

Приведенные ниже промежуточные продукты синтезировали аналогично синтезу промежуточных продуктов 27а и 28а.

Синтез аналогичен синтезу промежуточного продукта 27а	Синтез аналогичен синтезу промежуточного продукта 28а
[Центральный промежуточный продукт	X г 2	Ϊ1 *= Я е= 3 Ж 3 и е с £ Н	СТРУКТУРА	Промежуточная ί кислота	СТРУКТУРА	и: = § Ϊ £ * 5* В Ο.5-Θ- Мог Л 4» О υ х и
За	16а	276	Г °γ° Λ	256	о I	Абсолютная стереохимическая конфигурация такая, как показанная
За	166	27с	г °γ° „„V ςτ Г Г	28с	0“ 0.....Ηυ Р	Абсолютная стереохимическая конфигурация такая, как показанная

- 53 024397

За	17Ь	270	Г °γ° »Χ»Ν γ,ο ρΎ	28(1	0 У Υ—ОН ς ζ ν— / 0 ρ, /—? ρ \ Ρ	Абсолютная стереохимическая конфигурация такая, как показанная
За	] 6с	27е	г °γ° X) ΗΝ Ν Ο' 0	28е	θ.....Μυ1 6’	Относи- тельная стереохимическая конфигурация: цис
За	17с	27Г	г ογο ΗΝ Ν 9.0	28ί	ο \ 0-ΟΗ <νν ο	Относи- тельная стереохи- мнческая конфигурация: цис
За	16ά	278	Г °γ° „χ> Ο' 9 С1	28@	Υ 0..... 0° С1	Относи- тельная стереохимическая конфигурация. цис

- 54 024397

За	17<3	27Н	Г θγθ „Л? С1	2«Ь	\У“ О-Нх у С1	Относи- тельная стереохимическая конфигурация: ЦНС
За	16е	27ΐ	г V X) ΗΝ N	2Й1	„Хон лл/4 У / 0	Относи- тельная стереохи- мнческая конфигурация: цис
За	17е	271	Г °γ° х; ΗΝ N X	281	„Хон 0...../Ча 0°	Относи- тельная стереохи- .ч и чес кая конфигурация: цис
ЗЬ	16е	27к	Г V XX ΗΝ N	28к	„Хон оаЧа V -О \ X)	Относи- тельная стереохи- мнческал конфигурация: цис

- 55 024397

зъ	к 7е	271	ΗΝ' 0	? Υ'	г ο Ν	281	Ο7 0	(3	Относи- тельная стереохи- мичеокая конфигурация: цис
Υ Ν—(	-он
										Относи-
										тельная
					Г 0					стереохн-
									мнческая
				°Ύ			0,		конфигурация: цис
			ΗΝ'	ί	Ν			Υ	-он
за	16Г	27т				28т	/ θ/
			к .0				<ο
			Γί]				ρ
				.Ρ
			4
		I								Относи*
										тельная
					Г ζΟ					стереохи-
									мнческая конфигу-
				?	ι7		ο-Λ Μ—*0	Υ	он	рация; цис
За	17Г	27п	ΗΝ Υτ']	Υ'	Л	28η	γ Ν—Ζ
			Υ				0
			γ	.Ρ			Υ Ρ
										Относи-
			γ	0—/						тельная стсреохи- мнческая
			Υ	Λ				0.		конфигурация: цис
			Υν				χ >	—он
			ΗΝ					Η /=Λ
За	16)1	27о	γ			28ο	Ο·	/-;ΐ,Χ
			Υ°				χ0
			0				Ρ—0 Ρ
			X

- 56 024397

Имеющийся в продаже этиловый эфир 2-хлор-3-метилпиридин-4-карбоновой кислоты (243 мг, 1,22 ммоль), промежуточный продукт 17а (250 мг, 1,22 ммоль), ацетат палладия(11) (27 мг, 0,12 ммоль), 2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (379 мг, 0,61 ммоль) и трет-бутоксид натрия (163 мг, 1,07 ммоль) суспендировали в 20 мл 1,2-диметоксиэтана и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (картридж 18о1и1е с силикагелем: 10 г; элюент: циклогексан/этилацетат=90/10%). Получали 70 мг (0,19 ммоль) искомого продукта. Абсолютная стереохимическая конфигурация известна.

- 57 024397

Промежуточный продукт 28д.

Синтезировали аналогично синтезу промежуточного продукта 28а с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 27с|

Приведенные ниже промежуточные продукты синтезировали аналогично синтезу промежуточных продуктов 27д и 28д.

Синтез аналогичен синтезу промежуточного продукта	Синтез аналогичен синтезу промежуточного продукта 23ц
Центральный промежуточный продукт	Е £ <	Л * § О « “ β· Λ ·$ с ϊ X	СТРУКТУРА	0 К 2 ¥55 г г 5 *	СТРУКТУРА	1 «В = з £ а. ϋ -Э£ а § в и г к я
7а	16с	27г	ί ΗΝ ό Ь	28г	\У0Н 0.....м) ϋ°	Относи- тельная стереохи- мнческая конфигу· рация: ине

Промежуточный продукт 29а.

Имеющийся в продаже 3 -фтор-4-метилбензальдегид (2,6 г, 18,82 ммоль) растворяли в 30 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь охлаждали в атмосфере азота до -78°С. Добавляли 60 мл охлажденного 0,5 М раствора (пент-4-енил)магнийбромида (ПеЫдк Аппа1еп бег СНепие 1982, 1478) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Получали 3,9 г неочищенного масла.

Приведенные ниже промежуточные продукты синтезировали аналогично синтезу промежуточного продукта 29а.

Альдегид	Источник/ публикация	Промежуточный продукт	СТРУКТУРА
2-(4-Фформнлфенил)-2- пропнонитрил	Имеющийся в продаже	29Ь	N
5-Трифторметилфуран-2карбальдегид	Имеющийся в продаже	29с	у- 0 р / Р-~\ Р

- 58 024397

Промежуточный продукт з0а.

Бикарбонат натрия (4,72 г, 56,18 ммоль) суспендировали в 100 мл ацетонитрила и в атмосфере азота добавляли промежуточный продукт 29а (з,9 г, 18,7з ммоль) и йод (14,26 г, 56,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение з0 мин, затем добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия. Реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром и органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (картридж 8Р1 8ΝΛΡ, 50 г; элюент: циклогексан/дихлорметан=95/5%). Получали 2,5 г (7,48 ммоль) искомого продукта.

Приведенные ниже промежуточные продукты синтезировали аналогично синтезу промежуточного продукта з0а.

Исходный промежуточный продукт	Промежуточный продукт	СТРУКТУРА
29Ь	зоь	\ 17° ι
		N
29с	30с	Е Р^\ Р

Промежуточный продукт з1а.

Р

Промежуточный продукт з0а (2,5 г, 7,48 ммоль) растворяли в 40 мл ДМФ и в атмосфере азота добавляли фталимид калия (1,66 г, 8,98 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром и органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Получали 2,2 г неочищенного продукта.

Промежуточный продукт з2а.

Неочищенный продукт (2,2 г) осаждали из 100 мл смеси циклогексан/этилацетат=50/50% и получали 1,8 г (5,06 ммоль) искомого цис-рацемата (стереохимическую конфигурацию определяли с помощью Ή ЯМР).

Приведенные ниже промежуточные продукты синтезировали аналогично синтезу промежуточных продуктов з1а и з2а.

- 59 024397

Синтез аналогичен синтезу промежуточного продукта 31а	Синтез аналогичен синтезу промежуточного продукта 32а
ж , 5 к Я Е 5 *· з > 5 * = Я * О ? о *£ о. о а 3 С ρ В	Промежу- точный продукт	СТРУКТУРА	Промежу- точный продукт	СТРУКТУРА
ЗОЬ	31Ь	γΥΥ 0 Ν	32Ь	N
30с	31с	ςΧ’,ΤΡ Ρ / ° ° Ρ

Промежуточный продукт 33а.

Промежуточный продукт 32а (200 мг, 0,57 ммоль) суспендировали в 5 мл метанола и добавляли гидразингидрат (0,21 мл, 4,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем ее концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали дихлорметаном, твердый остаток отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме и получали 120 мг неочищенного амина.

Приведенные ниже промежуточные продукты синтезировали аналогично синтезу промежуточного продукта 33 а.

Исходный промежуточны й продукт	Промежуточный продукт	СТРУКТУРА
Исходный промежуточный продукт	ззъ	II N
31с	33с	р / ”° Ρ

Промежуточный продукт 34.

Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (213 мкл, 1,15 ммоль) добавляли к смеси промежуточного продукта 15а (94 мг, 461 мкмоль) и имеющегося в продаже 4,6-дихлор-2-трифторметилпиримидина (100 мг, 461 мкмоль) в 2 мл NΜΡ. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 1 ч. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали искомый продукт (95 мг).

- 60 024397

Промежуточный продукт 35

Смесь промежуточного продукта 34 (95 мг, 246 мкмоль), ацетата палладия (5,5 мг, 25 мкмоль), 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцена (13 мг, 25 мкмоль), ацетата натрия (60 мг, 739 мкмоль) в 5 мл метанола и 5 мл ДМФ перемешивали в атмосфере монооксида углерода (5 бар) при 70°С в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали соответствующий сложный эфир (88 мг, 168 мкмоль).

Гидроксид лития (28 мг, 672 мкмоль) добавляли к раствору сложного эфира (88 мг, 168 мкмоль) в 3 мл ТГФ и 3 мл воды. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 15 мин. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали искомый продукт (61 мг).

Приведенные ниже промежуточные продукты синтезировали аналогично синтезу промежуточных продуктов 34 и 35.

Синтез аналогичен синтезу промежуточного продукта 34	Синтез аналогичен синтезу промежуточного продукта 35
Центральный промежуточный продукт	5 я V Ό Ί2 X X т β и 3	Амин	н «4 О О. В л- « »1 г & в я § 2 а е С *	СТРУКТУРА	Промежуточная кислота	СТРУКТУРА	ВС X 1» « = * 2 Λ к £ δ = О. £ ’ и х
4,6· Днхло р-2- трнфт ормет нлпнр нмнди н	Имею Ш.ИЙСЯ Б проза же	16ίι	34а	А ην-4νΛ/ о/ '' ф, л	35а	ογ°Η ι<ΑΝ О ’ ф, %	Относи- тельная стереолн- мическая конфигурация: ЦНС

- 61 024397

					С1 Т				°γ-ΟΗ
4,6- Дихло р-2- трифт ормет илпир нмиди н	Имею ШИЙСЯ в прода же	16Ь	34Ь	Ηΐ9 с/ Р	А'ы /р	35Ь	с $	ΗΝ' ,1 τ ί	<Λζ Ρ Γ	Абсолютная стереохимическая конфигурация такая, как показанная
									Ο^ΟΗ
4,6- Дихло р-2- метокс нпири МИДИИ	Имею щийся в прода же	17а	34с	НГ® с.' 9	9л N О	35с	с 'ί	ΗΝ Ί Τ 3	(Υ-Ν 0	Абсолютная стереохи- мнческая конфигурация такая, как показанная
					ί				0-, .ΟΗ
4,6- Дихла р-2- метокс нпири мидии	Имею щи бея в прода же	1 бЬ	346	т 9°	Λ'Ν	356	ς Υ	ηι-Γ ,Ί ί	(Υν 9λ Ν Ο	Абсолютная сгереохи- мическая конфигурация такая, как показанная
				99			V
				Р-Ц Ρ Р			гЦ Ρ	Ρ
4,6- Дихло Р-2- метокс нпнрн мидии	Имею щийся в прода же	16Ь	34е	V 0 ΗΝ О 9 %	35«	ς 4	ΗΝ У )	°γ°Η До-	Относи- тельная стереохи- мнческая конфигурация: цис

- 62 024397

- 63 024397

Промежуточный продукт з6.

Имеющийся в продаже 4-хлор-З-метилпиколинат (100 мг, 0,5 ммоль), промежуточный продукт 17а (205 мг, 1 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилзтиламин (0,18 мл, 1 ммоль) растворяли в з мл Ν,Νдиметилацетамида и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ЖХ/МС (с обращенной фазой). Получали 120 мг (0,з5 ммоль) искомого продукта. Абсолютная стереохимическая конфигурация известна.

С использованием приведенной ниже последовательности реакций синтеза можно получить промежуточные продукты 16Ь, 16с, 16И, 17а и промежуточный продукт 42.

Промежуточный продукт з7а.

К раствору имеющегося в продаже 4-(трифторметил)бензоилхлорида (25 г, 112 ммоль) в 250 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота при 0°С добавляли диметиламиндигидрохлорид (14,7 г, 180 ммоль) и карбонат калия (49,62 г, з60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли в вакууме, неочищенный продукт растворяли в этилацетате. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.

Промежуточный продукт з8а.

Промежуточный продукт з7а (25 г) растворяли в 125 мл сухого тетрагидрофурана и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли з50 мл охлажденного 0,5 М раствора (пент-4-енил)магнийбромида (ЫеЫ§8 Аппа1еп бег СИепие 1982, 1478) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии и получали 25 г искомого продукта.

Промежуточный продукт з9а.

Промежуточный продукт з8а в атмосфере аргона по каплям добавляли к суспензии катализатора (8,8)-1еЛ-Т8Иреп-рутенийхлорида(20 мг, 0,0з2 ммоля; 1оИп5оп МайЪеу С.’а1а1у515) в 200 мл комплекса муравьиная кислота/триэтиламин.

Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 18 ч. Затем добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.

Неочищенный продукт (40 г) использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.

Стереохимическая конфигурация аналогична описанной в публикации Огдашс Ьейегк 2000, 174951.

Приведенные ниже промежуточные продукты синтезировали аналогично синтезу промежуточных продуктов з7а, з8а и з9а.

- 64 024397

Синтез аналогичен синтезу промежуточного продукта 37а	Синтез аналогичен синтезу промежуточного продукта 38а	Синтез аналогичен синтезу промежуточного продукта 39а
5 а. о а х 3° 2 *	£ X Т Ё О Е	ж 3 = г о Р к 1 * ~ = ,2· С «	СТРУКТУРА	л 3 ь а- 2 ί Ιι С ж	СТРУКТУРА	ж г X У ύ н Рч X ц с 5	СТРУКТУРА	К в X о V « 3- Е Я * Ϊ £ II г ι
4- Метнл- бензо- нлхло- рид	Имеющийся £ продаже	376	Т10 о	38Ь	0О 9	396	1 .ОН 9	Аналогична описанной в публикации Откате ЬеМеге 2000, 1749-51
4-(Три- фтор- меток- си)бен- ЗОИЛ· хлорид	Имеющийся в продаже	37с	р+р Χλχ О	38с	ό Р 1 л;	39с	к,. он п	Аналогична описанной в публикации Ог^агпс ЬеПегз 2000, 1749-51
Бензо- илхло- рнд	Имеющийся £ продаже	37<1	01. О	380	Ах '0°	39а	Αχ к „он ό	Аналогична описанной а публикации Огдошс ЬеИеп 2000, 1749-51
4-(Трн- фтор- метнл- тио) бензо- илхло- рид	Хлори- рование имеющейся £ продаже 4-(трифторметнлтио)бензойНОЙ кислоты тионил- хлори- дом	37е	/ 0г5 Р	38е	Αχ О	39е	Αχ к „ОН 0	Аналогична описанной в публикации Огдашс Ье<(егз 2000, 1749-51

Промежуточный продукт 40а.

К суспензии бикарбоната натрия (40,6 г, 482 ммоль) в 600 мл ацетонитрила добавляли раствор промежуточного продукта 39а (40 г) в 100 мл ацетонитрила, затем добавляли йод (122 г, 482 ммоль). Реак- 65 024397 ционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли 1000 мл насыщенного водного раствора №₂δ₂Ο₃. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Затем органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии и получали 29 г искомого цис-стереоизомера.

Относительную стереохимическую конфигурацию определяли с помощью ¹Н ЯМР.

Промежуточный продукт 41а.

Имеющийся в продаже фталимид калия (17,4 г, 94,0 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 40а (29 г, 78,4 ммоль) в 250 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, добавляли диэтиловый эфир и органическую фазу промывали с 1 М водным раствором гидроксида натрия. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт (28,7 г) перекристаллизовывали с использованием 350 мл метилциклогексана. Получали 9,5 г энантиомерно обогащенного продукта. Энантиомерную чистоту определяли с помощью хиральной ВЭЖХ (методика 21а).

Κ (предпочтительный стереоизомер) = 6,69 мин Κ, (второй стереоизомер) = 6,00 мин

Проведение повторных перекристаллизации из метилциклогексана позволяло увеличить выход энантиомерно чистого предпочтительного стереоизомера.

Приведенные ниже промежуточные продукты синтезировали аналогично синтезу промежуточных продуктов 40а и 41а.

Синтез аналогичен синтезу промежуточного продукта 40а	Синтез аналогичен синтезу промежуточного продукта 41а
Исходный промежуточный продукт	Йодсодержашнй промежуточный продукт	СТРУКТУРА	Промежуточный фталнмнд	СТРУКТУРА	н 8 х ΐ К о Л § 1 Ε 1 ξ г	X £ еГ
39Ъ	40Ь	,Ο β	41Ь	О о'	Методика 21а	{предпочти- тельный стереоизо- мер)-6,27 К( {второй стереоизомер)=®5,02
39с	40с	о.. р [ИХ 0 ι уХи !	41с	р о/ ф Р о ГР Р	Методика 21а	(предпоч- тительный стереоизомер)^, 34 Κ.Ι {второй стереоизо· мер)=5,04

- 66 024397

396	4оа	О-	0....., 1	41 ά	О	Методика 23а	Κι(предпочтительный стереоизомер)” 6,58 К( (второй стереоизомер® 5,95
О'-^· О	'ν'	'0
						л
						и
							о		Методика 23а	К( (предпочтительный
							о			стереоизомер)® 6,73
						о-	N	'О		К( (второй
				г			.1 1			стереоизомер)*= 5,86
39е	40е		3'	Ά 1	41с	к/ А	э 1
						Ύ
						Р^-3 ГР Р

Промежуточный продукт 16Ъ.

Этаноламин (8,84 мл, 146,4 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 41а (9,5 г, 24,4 ммоль) в 100 мл толуола. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяли и промывали 1М водным раствором гидроксида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомый продукт (6,1 г). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.

Приведенные ниже промежуточные продукты синтезировали аналогично синтезу промежуточного продукта 16Ъ.

Исходный промежуточный продукт	Промежуточный амин	СТРУКТУРА
41Ь	17а
41с	16Ь	, < '·Ί к'
414	16с
41 е	42

- 67 024397

Промежуточный продукт 43.

Промежуточный продукт 28рЬ (870 мг, 2,55 ммоль), ГАТУ (1,07 г, 2,8 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (1,1 мл, 6,4 ммоль) в 6 мл ДМФ перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 4-пиперидон (345 мг, 2,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали с помощью 80 мл 5% водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии и получали 843 мг (2,0 ммоль) искомого продукта.

Примеры синтеза

Соединения примеров, приведенные в настоящем изобретении, синтезировали по следующим общим методикам синтеза:

Методика синтеза А:

Примеры 1-28; 28а-28п Методика синтеза В:

- 68 024397

Методика синтеза С:

Примеры 54, 54а Методика синтеза Ό:

К.

Примеры 55-59.

Для методики синтеза Ό группа Ь₂ представляет собой мостик, где Ь₂ обозначает группу, выбранную из группы, включающей -С₀-С₄-алкилен, предпочтительно, если Ь₂ обозначает группу, выбранную из группы, включающей связь, -СН₂-, -СН₂-СН₂- и -(СН₂)₃-, наиболее предпочтительно, если Ь₂ обозначает связь (представлено соединениями примеров 55-59); где т равно 1 или 2;

Υ₁ обозначает группу, выбранную из группы, включающей -Н, -С1-С₆-алкил, -С₅-С1₀-арил, -С₅-С₁₀гетероарил, -С₃-С₈-циклоалкил и -С₃-С₈-гетероциклил, где указанный -С₃-С₈-гетероциклил необязательно содержит в кольце азот и/или -8О2-, более предпочтительно, если Υ1 обозначает группу, выбранную из группы, включающей -С₅-С1₀-арил, -С₅-С1₀-гетероарил, -С₃-С₈-циклоалкил и -С₃-С₈-гетероциклил, наиболее предпочтительно, если Υ1 обозначает -С6-арил (представлено соединениями примеров 55-59);

и где группа Υ₁ необязательно замещена группой К₂1, где Κ₂ι выбрана из группы, включающей -ОН, -ОСН₃, -СР₃, -СОО-С1-С₄-алкил, -ОСР₃, -ΟΝ, -галоген, -С_гС₄-алкил, =О и -8О₂-С1-С₄-алкил, более предпочтительно, если К₂₁ обозначает -СОО-С1-С₄-алкил. В случае, если К₂₁ обозначает -СОО-С1-С₄-алкил, соединение (XII) модифицируют с проведением дополнительной стадии, что приводит к превращению Κ₂ι в К₂₁', где К₂₁ обозначает -СООН (представлено соединениями примеров 55-59).

- 69 024397

Методика синтеза Е:

Пример 60.

Для методики синтеза Е группа СУС представляет собой группу, выбранную из группы, включающей -С₀-С₄-алкилен(К₂₀,К₂₀'), более предпочтительно, если СУС выбрана из группы, включающей -С₀алкилен(К₂₀,К₂₀'), где К₂₀ и К₂₀ вместе образуют спиро-С₃-С₈-карбоцикл или спиро-С₃-С₈-гетероцикл, содержащий в кольце одну или большее количество групп О, и где указанный спироцикл необязательно дополнительно двухвалентно замещен образующей аннелированное кольцо группой, выбранной из группы, включающей -С₁-С₆-алкилен, -С₂-С₆-алкенилен и -С₄-С₆-алкинилен, а также где указанный спироцикл необязательно дополнительно замещен с помощью К₂₁, наиболее предпочтительно, если группа СУС представляет собой - С₀-алкилен(К₂₀,К₂₀'), где К₂₀ и К₂₀ вместе образуют спиро-С₅-карбоцикл, где указанный спироцикл необязательно дополнительно двухвалентно замещен образующей аннелированное кольцо группой, выбранной из числа групп -С4-алкенилен, и где указанный спироцикл дополнительно замещен с помощью К.₂₁ (представлено соединением примера 60); где т равно 1 или 2, более предпочтительно, если т равно 1; и где К.₂₁ выбран из группы, включающей -Н, -ОН, -ОСН₃, -СЕ₃, -СОО- С₁-С₄алкил, -ОСЕ₃, -ΟΝ, -галоген, -0-С₄-алкил, =О и -§О₂-С1-С₄-алкил, более предпочтительно, если К.₂₁ обозначает -СОО- 0-С₄-алкил. В случае, если К₂₁ обозначает -СОО-С1-С₄-алкил, соединение (Х^ модифицируют с проведением дополнительной стадии, что приводит к превращению К.₂₁ в К_2Г, где К._2Г обозначает -СООН (представлено соединением примера 60).

Пример 1.

Промежуточный продукт 26Ь (60 мг, 0,14 ммоль), промежуточный продукт 17а (28,6 мг, 0,14 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,05 мл, 0,31 ммоль) в 0,5 мл сухого 1,4-диоксана перемешивали в сосуде для микроволновой печи и давали реагировать при следующих условиях: мощность 100 Вт, время разогрева 5 мин, время выдержки 2 ч, температура 150°С, давление 150 фунт-сила/дюйм, перемешивание. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Получали 40 мг (0,07 ммоль) искомого продукта. ВЭЖХ (методика 2М): К,. (мин) = 6,00 [М+Н]+= 599

Соединения приведенных ниже примеров синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1

- 70 024397

При- мер Я»	МОЛЕКУЛЯРНАЯ СТРУКТУРА	Проме жуточ- ный про- дукт	Амин	[М+ + Н]	ВЭЖХ (мин)	Ме- то- дика
2	Ν^Ν -''-Ν''', 0 1 0	26Ь	17Ь	653	9,53	1Е (Ну<1- го)
3	Ν^Ν	26с	15Г	576	10,62	1Е (Ну4- го)

4	χθ 0 «ЛуЦЛ р N... ,<Ν к 7-.. ^- ... - Ν 'ι кЪ	26с	15Ь	576	10,96	1Е (Ну<1- го)
5	П. н ι ι γυ ° χχΝύίΛ<υ > Ьк к -к /Ч. СГ о 1 0	26Ь	16<1	619	9,81	1Е (Ну<1- го)
6	сгл^ 1 0	26Ъ	170	619	9,85	1Е (Ну<1- го)
7	Υ'^'ίΛΛο к ^\х V г'т 1 0	26Ь	16Г	653	7,21	2Р
8	V '''Г'''] о рк 1 А Г г% '- 'νΆ 1 0	26Ь	17Г	653	7,09	ΞΡ

- 71 024397

- 72 024397

14		266	— Ι4ί	603	8.6	1Е (Ну4- го)
15	С1 Ол 1 0	26Ь	144	619	9.13 и 9.68	1Е (Ну4- го>
16	сЛ; πζ 1 0	26Ь	154	619	9,77	1Е (Нуб- го)
17	χΉλα-υ ' О ν 1 0	26Ь	15а	599	8,98	1Е (Ну4- го)
18	η Η ι 1 ΑΑ τ ί Αθ '-'•„Λ. 1 0	2«а	15а	613	9,90	т» ω ж θ'

- 7з 024397

19	О?·:	26Ъ	16а	599	9,4	1Е (НуО- ю)
20	η-'θ^^ν-η ЛЭ τ <Λα^	26ά	17а	613	9,79	1Е {НуО- ™)
21	Π η ΐ ? Π ° 'ζΝυΤ'ϊΊ V	26Ь	17е	599	9,48	1Е (НуО- го>
22	ИА Η 1 ? Α^ιΐ 0 ^ΤίΥΊ τ Υ ^ον 1 0	26(1	17е	613	9.98	1Е (Ну<Э- го)
23	куЗ Ν^Ν АА-м-'\ 0 Τ ι 1 1 0	26Ь	1 бе	599	9,53	Ό “ В ?

- 74 024397

24	П н ! 2 ' 'Ο'· '-Ν·'···'· , ργΥ Ν^Ν ο ρ	26Ь	16Ь	653	9,53	1Е (Нуб- №>
25	η 1 8 Ρχ. χ>Ν к -X. χ ο,ν I 0	266	15ё	654	8,83	1Е <Ну4- го)
26	X) ^γΧΧ^ γ Ν^Ν <*- γΛ	26Ь	15Ь	669	10.38	ΙΕ (НуИ- го)
27	Α'ΥΑΥί αΥ ΥΥ 44αυ 1 0	26е	ι га	633	9,47	ΙΕ (НуИ- го)

- 75 024397

- 76 024397

2Μ	X)	° !ί Γ Ν\Χ>Ν	γη Ο, ν [ 0	266	ЗЗЬ	617	! 0,05	)Е (Нуб- га)
28е	Ρ'ο	^ΧΗ I Ν ν X Α Ίίί ΐ Ν^Ν '-.	η 1 /°	26Ϊ	33с	582	8,70 и 9,07	1Е (Ну4- го)
	Рр Ρ	—Ρ
28Γ	ί	уХ\Х Ν--.._;^'	ίαη	26Ь	ззь	652	9,4«	1Е (Ну4- го)
28®	X)'	ζΧχγγΛ Ν^Ν	ο,,, Ογ οχ( ο	26Γ	17а	585	1,83	2На

- 77 024397

2811	ιΟ..-0-Αγ^Λ^ кА ,А 0 Н - <0	26β	17а	524	1,77	2На
281	Ρ‘Ά-0 N N 0^0^0^0 Н А	26Η	17а	524	1,78	2На
	Р Г П 0 Г ιί Ύ 1 Г 9 Ν-'-,/Ν ρ Η Т °-Х	26Ιί	16Ь	578	1,91	2На
2«к	Р0О''^х/ая,о р Н °х	26 В	16Ь	578	1,95	2На
281	кАм„	2й8	16Ъ	594	1,96	2На
28ш	Ρ) Η Ϊ р ру о 00 ---Ρ1 ΝΡ 0...--- ρΖ θ ' '- νη 0	26Ь	16Ь	594	1,96	2На

* Соединения примеров 12 и 13 получали путем разделения соединения примера 11 помощью хиральной ВЭЖХ:

Соединение примера 12: Хиральная ВЭЖХ (методика 21с, в изократическом режиме): К, = 10,94 мин

Соединение примера 13: Хиральная ВЭЖХ (методика 21с, в изократическом режиме): К, = 12,93 мин

- 78 024397

Пример 28η.

Промежуточный продукт 17а (35 мг, 170 мкмоль) и промежуточный продукт 26_] (127 мг, 256 мкмоль) добавляли к 1,5 мл толуола и 0,5 мл диоксана. Затем добавляли карбонат цезия (94 мг, 290 мкмоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (15 мг, 17 мкмоль) и ΧΡΙ105 (34 мг, 71 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали искомый продукт (35 мг). ВЭЖХ (методика 2НА): (мин) =1,18 [М+Н]+= 553.

Пример 29.

Промежуточный продукт 28а (70 мг, 0,21 ммоль), ТВТи (65,8 мг, 0,20 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,11 мл, 0,62 ммоль) в 5 мл ДМФ перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляли промежуточный продукт 21с (59 мг, 0,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный продукт растворяли в дихлорметане. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (картридж ЕокПс, δί (5 г); элюент: дихлорметан/МеОН=96/4%). Получали 45 мг (0,08 ммоль) искомого продукта. ВЭЖХ (методика 1Е Нубго): К₄. (мин) = 8,50 [М+Н]+= 538

Соединения приведенных ниже примеров синтезировали аналогично синтезу соединения примера 29.

- 79 024397

При- мер Кг	СТРУКТУРА	Προ- межу- точ- ный про- дукт	X X 2 <	+ X + 5	ВЭЖХ Κι- (мин)	Мето- дика
30	ААУо.....о Н ; А	28а	21Ь	53&	9,33	1Е (Нуёг о)
31	Υ? <Υ,Ν,.Φ,Υ Η : Α	28Ъ	21Ь	538	9,55	1Е (Нус1г о)
32	Α^Αο,ςι 1 Η	28ϊ	21Ъ	538	9,75	1Е
33	Υ) 0 Ύ^Τ^Ύι (Υ	2βί	21с	538	9,76	ΙΕ
34	Γϊθ^“ Υπ π 1 1 ά	28к	21Ь	552	9,79	1Е (Ну9- го)

- 80 024397

- 81 024397

- 82 024397

- 83 024397

- 84 024397

- 85 024397

- 86 024397

- 87 024397

534	П » ί I Υί 0 ^ΝΥι ΐΥ γ? Ρ 1 η -	35«	21Ь	624	2.08	2На
53г	Π. Η 1 ΐ υγ ° 4/Ν'ΥΥϊ Υΐ ΑΧ ΝνΝ Χγ ρ 1 η 1 Οχ X	35«	21с	624	2,09	2На
53з	Α « ΐ ρ X ° ϊΥ;Υ γ? ΧΑ χΝ XV ρ ΡΆ.. Η ό. Ρ Ρ '	35Ъ	21Ь	646	2.29	2На
53С	Α. η ΐ ρ Υα ° ΥΥΥ'ι Υϊ ΧΑ χΝ χ/α р р>к н Ρ Ρ	35Ь	21с	646	2.29	2На
53и	.Ο. η ι ΐ \ Υ} ° ΝΊ Υϊ ΧΥ ГХ χχ 'Χ'ΥΥ Ρ Ρ	28«	21ί	580	9,33	1Е (Пуск го)

- 88 024397

- 89 024397

- 90 024397

*Соединения примеров 53а) и 53ак получали путем разделения соединения примера 53\у с помощью хиральной ВЭЖХ:

Соединение примера 53а): Хиральная ВЭЖХ (методика 21а): Р, = 13,35 мин Соединение примера 53ак: Хиральная ВЭЖХ (методика 21а): Р, = 15,28 мин

Относительную стехиометрическую конфигурацию 3-фтортетрагидропиран-4-иламина (цис) определяли с помощью 'Н ЯМР.

- 91 024397

Пример 54.

Соединение примера 30 (95 мг, 0,14 ммоль), формальдегид (0,027 мл, 0,34 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,034 мл, 0,2 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,017 мл, 0,22 ммоль) в 3 мл метанола перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляли цианоборогидрид натрия (43 мг, 0,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Получали 43 мг (0,08 ммоль) искомого продукта в виде твердого вещества. ВЭЖХ (методика 1Е Нубго): К,. (мин) = 9,56 [М+Н]+= 552

Соединение приведенного ниже примера синтезировали аналогично синтезу соединения примера 54.

Пример N2	СТРУКТУРА	Исходное соединение примера	+ [М+Н]	5? X 1 ί*) ± ой сс;	Мето -дика
54а	уЭ	С	Ухо	53	606	7,53	2Р
	1 р		1 У

Пример 55.

К раствору имеющегося в продаже этилового эфира 3-пирролидин-3-илбензойной кислоты (43,9 мг 0,2 ммоль) в 0,2 мл ДМА добавляли раствор промежуточного продукта 43 (40,7 мг, 0,1 ммоль) в 0,3 мл ДМА и 0,08 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (25,4 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем ее нагревали при 65°С в течение 6 ч. Добавляли 0,4 мл этанола и 0,6 мл 10% водного раствора гидроксида натрия и реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 18 ч. Добавляли 0,5 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Смесь очищали с помощью препаративной ЖХ с обращенной фазой/МС. Получали 23 мг (0,04 ммоль) искомого продукта. ВЭЖХ (методика 2Оа): К,. (мин) = 1,34 [М+Н]+= 598

Соединения приведенных ниже примеров синтезировали аналогично синтезу соединения примера 55.

- 92 024397

* 2 5 С	СТРУКТУРА	Τ (£ & ί-, =3 Μ β 2 е о а & 3 2 =	Сложный аминоэфнр	Источник	+ + Σ	X | - Г» — ей и:	Методика
56	Υ, ΧΧγΥΑ ΝΥ Νχ ΥΛχ ηοΎ	43	Метиловый эфир 3-пиперидин-4илбензойной кислоты	1 о о. с ев а X 3 г а 2	612	1,37	2Оа
57		43	Метиловый эфир 3-пиперидин-3илбен- эойыой кислоты	| ч о Е О X 3 г г 2	612	1,35	20а
58	Υν Ν-Χ ΧΥΝ^\ ΗΟ	43	Метиловый эфир 4-пирролндин-3нлбенэоЯной КИСЛОТЫ	1 ч о с, в к 1 δ 2 2	598	1,33	20а
59	φ ΥΥίΥγΊ Ν·-Χ Υ-Ν''·.., Υ	43	Метиловый эфир 2-пирролндин-3илбен- эойной КИСЛОТЫ	в ч о а. с в 3 δ о 2 Я	598	1.46	2ОЬ
60	ο Υ ΗΟ	43	Метиловый эфир 2,3- дигидро· слиро(ин- лен-1,41· пиперн* дннрЗ- карбо- новой кислоты	£ ч о о, Б X X 3 £ 2 2	638	1,36	2Оа

- 93 024397

1. Соединения формулы (I)

Claims (6)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой

   К₂ выбран из группы, включающей -Н, -метил;

   К₃ выбран из группы, включающей -Н, -СР₃, -О-СН₃ и -метил;

   К₄ обозначает -Н и

   К₅ обозначает группу, обладающую структурой где Ь₁ выбран из группы, включающей -ΝΉ-, -^СН₃)- и связь, где Κ₁₈ выбран из числа -С₆-гетероциклилов, содержащих 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей N и О, и где Κ₁₈ необязательно замещен одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -Ρ, -ОСР₃, -NН-δ(Ο)₂-СН₃, -^СН₃)^(О)₂-СН₃ и -^СН₃)^(О)₂-СН₂-Сн₃, или

   Κ4 и К₅ независимо выбраны из группы, включающей -Н и -Ν(Κ₁9,Κ₁₉'), где Κ₁₉ и Κ₁₉ вместе образуют -С4-С5-алкиленовую группу, так что образуется кольцо, где такое кольцо необязательно замещено одной или большим количеством групп, выбранных из -О-СН₃, -кН^(О)₂-СН₃, -^СН₃)^(О)₂-СН₃, -^СН₃)^(О)₂-СН₂-СН₃, -(С₆-арил)-СООН

   К₇ выбран из группы, включающей фенил и фурил, в которых кольцо К₇ необязательно замещено одной или большим количеством групп, выбранных из -СР₃, -О-СР₃, -δ-СР^ -метил, -Ρ, -С1 и -С(СН₃)₂СХ или их соли присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами.
2. 2. Соединения по п.1, в которых К₄ обозначает Н и

   К₅ выбран из группы, включающей
3. 3. Соединения по любому предыдущему пункту, выбранные из группы, состоящей из

   - 94 024397

   - 98 024397

   - 99 024397

   - 100 024397

   - 101 024397

   - 102 024397

   - 103 024397

   - 104 024397

   - 105 024397

   - 106 024397

   - 107 024397

   - 108 024397

   - 109 024397

   - 110 024397

   - 111 024397

   - 112 024397
4. 4. Соединения по любому предыдущему пункту, выбранные из группы, состоящей из

   - 113 024397

   - 114 024397

   - 115 024397
5. 5. Применение соединения по любому из предыдущих пунктов в качестве лекарственного средства, обладающего антагонистической активностью в отношении рецептора ССК2.
6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения остеоартрита, диабетической нефропатии, боли в спине, невропатической боли или заболеваний, сопровождающихся болью.