JP5432249B2 - 新規なヘテロアリールカルボキシアミド誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005432249
（式中、
Figure 0005432249
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、ハロゲン、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール又は場合により置換されているヘテロシクリルであるが、
但し、場合により置換されているフェニルは、置換基としてニトロを有さず；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、環原子６個の芳香族単環基であるフェニル又はヘテロアリールであり、ここで、環原子の１又は２個は、窒素原子であり、残りの環原子は、炭素原子であり、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される置換基１、２又は３個で置換されており；
Ｒ４は、環炭素原子に結合している場合には、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル又はＣ１−６アルキルスルホニル又はアミノ（該アミノは、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクリルからなる群から独立して選択される置換基１又は２個で場合により置換されている）であり；
環窒素原子に結合している場合には、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又は場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、又は場合により置換されているヘテロシクリルＣ１−６アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
Figure 0005432249
は、環原子４〜８個の非芳香族単環基であるヘテロシクリルであり、ここで環原子１又は２個は、窒素原子であり、残りの環原子は、炭素原子であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル又はヘテロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル又は場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル又はヘテロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、場合により置換されているフェニルチオ、場合により置換されているヘテロアリールチオ、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルボキシ又は−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキル又は場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール又は場合により置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはヘテロアルキルであり；
或いはＲ１３とＲ１４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されているヘテロシクリル環を形成しているが；
但し、
Figure 0005432249
は、カルボニル基又はヘテロ原子に直接結合していない窒素原子を少なくとも１個含み、そして
Figure 0005432249
は、ヘテロ原子に直接結合している窒素原子を含まず；そして
［４−イソブチル−６−（２−イソプロピル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン及び（３−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−［４−イソブチル−６−（２−イソプロピル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−メタノンは、除かれる）で示される新規なヘテロアリールカルボキシアミド誘導体、又はその互変異性体もしくはプロドラッグもしくは薬学的に許容しうる塩に関する。
更に、本発明は、上記化合物の製造方法、そのような化合物を含む医薬調剤、医薬製剤を製造するためのこれらの化合物の使用に関する。
式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＣＲ−２受容体（ケモカイン受容体２／単球走化性タンパク質１受容体）アンタゴニストであり、そしてＣＣＲ−５受容体（ケモカイン受容体５）及び／又はＣＣＲ−３受容体（ケモカイン受容体３）アンタゴニストでもある。ケモカインは、白血球の化学誘引物質として作用する小さな分泌型炎症誘発性サイトカインのファミリーである。それらは、炎症性シグナルに応答して、血管床から周辺組織への白血球の輸送を促進する。Ｃａフラックス増加、ｃＡＭＰ産生の阻害、細胞骨格の再構成、インテグリン及び細胞運動性過程の活性化、並びに接着タンパク質の発現増加を含むシグナル経路を開始することにより、ケモカインが受容体（ＧＰＣＲ）へ結合すると、走化性が開始する。炎症誘発性ケモカインは、アテローム性硬化症及び炎症性要素を含む他の重要な疾患（関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、移植片拒絶及び虚血再潅流障害など）の発症に関与し、ネフロパチー及び末梢血管疾患における特異的で顕著な効果を有すると考えられる。単球走化性タンパク質１は、単球上及び幾つかのＴリンパ球上のＣＣＲ−２受容体を介して、これらの疾患における炎症過程を仲介する主な刺激性ケモカイン（stimulated chemokine）と考えられている。加えて、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ−２は、代謝症候群を肥満及び糖尿病のより重症段階まで進行させることに関連しているとして議論の渦中にある。ＣＣＲ−２は、宿主細胞へのウイルス侵入のための共受容体としての役割を有するＣＣＲ５と共にヘテロ二量体化することにより、ＨＩＶ感染と、その結果、自己免疫疾患の経路にも関連づけられた。
つまり、ＣＣＲ−２は、末梢血管疾患の処置のため、より具体的には重症下肢虚血の患者を処置するための新規薬物のターゲットとなりうる。更に、この適応症のための新規ＣＣＲ−２薬物開発での研究結果及び経験が、アテローム性硬化症を処置するための追跡的な開発（follow-up development）を促進することができた。野生型ＭＣＰ−１及びＣＣＲ−２ノックアウトマウス、又はアポＥ欠損もしくはＬＤＬ−Ｒ欠損バックグランドの動物モデルから得られた情報が膨大に存在し、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ−２経路が、単球／マクロファージ動員にとって、そして内膜過形成及びアテローム性硬化病変の形成及び安定化にとっても不可欠であることが示された。加えて、数多くの報告に、外傷後及び様々な炎症過程（血管床におけるものなど）のヒトにおいて、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ−２経路が関与することが記載されている。
本発明は、ＣＣＲ−２受容体アンタゴニストであり、ＣＣＲ−３及びＣＣＲ−５でも若干のアンタゴニスト活性を有する新規な式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
特定の式（Ｉ）で示される化合物は、１種を超える互変異性体形態で存在する可能性がある。本発明は、そのような互変異性体の全て及びそれらの混合物を包含する。
他に断りがなければ、以下の定義は、本発明を記載するために用いられた様々な用語の意義及び範囲を例示及び定義するために示されている。
用語「ヘテロ原子」は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味する。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、塩素及びフッ素が好ましい。
単独、又は他の基と一緒に用いられる用語「Ｃ１−６アルキル」は、炭素原子を１〜６個有する分枝鎖又は直鎖一価アルキル基を意味する。その用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルのような基を例とする。Ｃ１−４アルキル又はＣ１−３アルキルが、より好ましい。
用語「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は、ヒドロキシ基１個以上、好ましくは１個で置換されているＣ１−６アルキルを意味する。
用語「ハロＣ１−６アルキル」は、同一又は異なるハロゲン原子１個以上で置換されているＣ１−６アルキルを意味する。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルである。より好ましい「ハロＣ１−６アルキル」は、クロロ−及びフルオロ−Ｃ１−６アルキルである。最も好ましい「ハロＣ１−６アルキル」は、トリフルオロメチルである。
単独、又は他の基と一緒に用いられる用語「Ｃ１−６アルキレン」は、炭素原子１〜６個の分枝鎖又は直鎖飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、テトラメチルエチレンを意味する。
単独、又は他の基と一緒に用いられる用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、環炭素が３〜７個の飽和一価単環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルを意味する。
単独、又は他の基と一緒に用いられる用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、基Ｒ'−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、Ｃ１−６アルキルである）を意味する。
用語「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル」は、基Ｒａ１−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒａ１は、上記で定義されたＣ１−６アルコキシである）を指す。
単独、又は他の基と一緒に用いられる用語「ハロＣ１−６アルコキシ」は、ハロゲン１個以上、好ましくは１〜３個で置換されているＣ１−６アルコキシを意味する。
単独、又は他の基と一緒に用いられる用語「Ｃ２−６アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含み、炭素原子を２〜６個有する直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を意味する。この用語は、更に、エテニル、２−プロペニルのような基を例とする。
用語「ヒドロキシＣ３−６アルケニル」又は「Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル」は、それぞれ、ヒドロキシ基又はＣ１−６アルコキシ基１個以上、好ましくは１又は２個で置換されているＣ３−６アルケニルを意味する。
単独、又は他の基と一緒に用いられる用語「Ｃ２−６アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含み、炭素原子を２〜６個有する直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を意味する。この用語は、更に、エチニル、２−プロピニルのような基を例とする。
用語「ヒドロキシＣ３−６アルキニル」又は「Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル」は、それぞれ、ヒドロキシ基又はＣ１−６アルコキシ基１個以上、好ましくは１又は２個で置換されているＣ３−６アルキニルを意味する。
用語「アシル」又は「Ｃ１−６アルカノイル」は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルである）を意味する。
用語「ヘテロアルキル」は、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、アシル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、アミノ及びモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノからなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されているＣ１−６アルキルを意味する。
用語「ヘテロアルコキシ」は、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、アシル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、アミノ及びモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノからなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されているＣ１−６アルコキシを意味する。
用語「ヘテロシクリル」は、環原子１〜３個がＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎから独立して選択されるヘテロ原子であり（ここで、ｎは、０〜２の整数である）、残りの環原子がＣである、環原子４〜７個の非芳香族単環基を意味する。詳細には用語「ヘテロシクリル」としては、非限定的に、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル）、ピロリニル、イミダゾリニル、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル及びそれらの誘導体が挙げられる。最も好ましい「ヘテロシクリル」は、ピペラジニル、ピロリジニル又はピペリジニルである。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される環ヘテロ原子を１〜３個有し、残りの環原子がＣである、環原子５又は６個の芳香族単環基を意味する。より具体的には用語「ヘテロアリール」としては、非限定的に、ピリジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、又はベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、及びその誘導体が挙げられる。最も好ましいヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピラジニルである。
用語「場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル」は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びアシルアミノからなる群から独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルを意味する。
用語「場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル」は、基Ｒ８ａｅ−Ｒ８ａｆ−（ここで、Ｒ８ａｅ及びＲ８ａｆは、それぞれ、上記で定義された「場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル」及び「Ｃ１−６アルキル」である）を意味する。
用語「場合により置換されているフェニル」は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びアシルアミノからなる群から独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されているフェニルを意味する。
用語「場合により置換されているフェニルオキシ」は、基Ｒ８ａ−Ｏ−（ここで、Ｒ８ａは、上記で定義された「場合により置換されているフェニル」である）を意味する。
用語「場合により置換されているフェニルチオ」は、基Ｒ８ａ’−Ｓ−（ここで、Ｒ８ａ’は、上記で定義された「場合により置換されているフェニル」である）を意味する。
用語「場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルコキシ」は、基Ｒ８ａａ−Ｒ８ａｂ−（ここで、Ｒ８ａａ及びＲ８ａｂは、それぞれ、上記で定義された「場合により置換されているフェニル」及び「Ｃ１−６アルコキシ」である）を意味する。
用語「場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキル」は、基Ｒ８ａｃ−Ｒ８ａｄ−（ここで、Ｒ８ａｃ及びＲ８ａｄは、それぞれ、上記で定義された「場合により置換されているフェニル」及び「Ｃ１−６アルキル」である）を意味する。
用語「場合により置換されているヘテロシクリル」は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びアシルアミノからなる群から独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されているヘテロシクリルを意味する。
用語「場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル」は、基Ｒ８ｂｅ−Ｒ８ｂｆ−（ここで、Ｒ８ｂｅ及びＲ８ｂｆは、それぞれ、上記で定義された「場合により置換されているヘテロシクリル」及び「Ｃ１−６アルキル」である）を意味する。
用語「場合により置換されているヘテロアリール」は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びアシルアミノからなる群から独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されているヘテロアリールを意味する。
用語「場合により置換されているヘテロアリールオキシ」は、Ｒ８ｂ−Ｏ−（ここで、Ｒ８ｂは、上記で定義された「場合により置換されているヘテロアリール」である）を意味する。
用語「場合により置換されているヘテロアリールチオ」は、Ｒ８ｂ’−Ｓ−（ここで、Ｒ８ｂ’は、上記で定義された「場合により置換されているヘテロアリール」である）を意味する。
用語「場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルコキシ」は、基Ｒ８ｂａ−Ｒ８ｂｂ−（ここで、Ｒ８ｂａ及びＲ８ｂｂは、それぞれ、上記で定義された「場合により置換されているヘテロアリール」及び「Ｃ１−６アルコキシ」である）を意味する。
用語「場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル」は、基Ｒ８ｂｃ−Ｒ８ｂｄ−（ここで、Ｒ８ｂｃ及びＲ８ｂｄは、それぞれ、上記で定義された「場合により置換されているヘテロアリール」及び「Ｃ１−６アルキル」である）を意味する。
単独、又は他の基と一緒に用いられる用語「Ｃ１−６アルキルスルホニル」、「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」及び「Ｃ１−６アルキルチオ」は、それぞれ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ−を意味する。
上記で定義されている化学基に関する好ましい基は、実施例に具体的に示されたものである。
式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容しうる塩の例は、式（Ｉ）で示される化合物の、生理学的適合性のある鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸）、又は有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸）との塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、そのような塩を指す。
「任意の」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こる必要がなく、その記述が、事象又は状況が起こる例と起こらない例とを含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合により置換されているアリール基」は、アルキルが存在する必要がなく、その記述が、アリール基がアルキル基で置換されている状況とアリール基がアルキル基で置換されていない状況とを含むことを意味する。
「薬学的に許容しうる賦形剤」は、一般に安全で非毒性であり、生物学的にも他に関しても不適切でない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用に加え、ヒトの薬学的使用にも許容しうる賦形剤を包含する。本明細書及び特許請求の範囲で用いられる「薬学的に許容しうる賦形剤」は、そのような賦形剤１種又は２種以上の両方を包含する。
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは順序、又は空間における原子の配列が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間における原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合していれば、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、Cahn、Ingold及びPrelogのＲ−及びＳ−順位則により、又は分子が偏光面を回転する方法で記載され、右旋性又は左旋性（即ち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体）と呼ばれる。キラル化合物は、単独のエナンチオマー又はその混合物のいずれかとして存在することができる。同じ割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
式（Ｉ）で示される化合物は、不斉中心を１個以上有することができる。他に断りがなければ、本明細書及び特許請求の範囲内の特定の化合物の説明又は命名は、個々のエナンチオマー及びその混合物、又はそのラセミ体など、並びに個々のエピマー及びその混合物を包含するものとする。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で周知である（"Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992のChapter 4の考察を参照）。
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005432249
（式中、
Ｘ−Ｙは、Ｎ＝Ｃ（ＮＲ１０Ｒ１１）、Ｃ（ＮＲ６Ｒ７）＝Ｎ、ＣＲ８＝Ｎ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９、Ｎ（Ｏ）＝ＣＲ１２、Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）、ＣＲ８＝Ｎ（Ｏ）又はＮ＝Ｎであり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、ハロゲン、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール又は場合により置換されているヘテロシクリルであるが、
但し、場合により置換されているフェニルが、置換基としてニトロを有さないことを前提とし；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３は、環原子６個の芳香族単環基であるフェニル又はヘテロアリールであり、ここで、環原子の１又は２個は、窒素原子であり、残りの環原子は、炭素原子であり、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される置換基１、２又は３個で置換されており；
Ｒ４は、環炭素原子に結合している場合には、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル又はＣ１−６アルキルスルホニル又はアミノ（該アミノは、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクリルからなる群から独立して選択される置換基１又は２個で場合により置換されている）であり；
環窒素原子に結合している場合には、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又は場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、又は場合により置換されているヘテロシクリルＣ１−６アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
Figure 0005432249
は、環原子４〜８個の非芳香族単環基であるヘテロシクリルであり、ここで環原子１又は２個は、窒素原子であり、残りの環原子は、炭素原子であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル又はヘテロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル又は場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル又はヘテロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、ハロゲン、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール又は場合により置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル又はヘテロアルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール又は場合により置換されているヘテロシクリルである；
但し、
Figure 0005432249
が、カルボニル基又はヘテロ原子に直接結合していない窒素を少なくとも１個含み、そして
Figure 0005432249
が、ヘテロ原子に直接結合している窒素原子を含まず；そして
但し、［４−イソブチル−６−（２−イソプロピル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン及び（３−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−［４−イソブチル−６−（２−イソプロピル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−メタノンが除かれる）で示される化合物、その互変異性体又はプロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の最も広い定義を上記したが、式（Ｉ）で示される特定の化合物が、好ましい。
ｉ）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｘ−Ｙは、Ｃ（ＮＲ６Ｒ７）＝Ｎ、ＣＲ８＝Ｎ又はＣ（Ｏ）−ＮＲ９であり、好ましくはＸ−Ｙは、Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ、ＣＨ＝Ｎ、Ｃ（Ｃｌ）＝Ｎ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（ピリジニル）＝Ｎ、Ｃ（トリアゾリル）＝Ｎ、Ｃ（ＮＨ（（ＣＨ２）２ＯＨ））＝Ｎ、Ｃ（ＮＨ２−ピリミジニル）＝Ｎ、Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）＝Ｎ、Ｃ（ピラジニル）＝Ｎ、Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ピリジニル））＝Ｎ又はＣ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）であり、より好ましくはＣ（ＮＨ２）＝Ｎ、Ｃ（ＮＨ２−ピリミジニル）＝Ｎ、Ｃ（ピラジニル）＝Ｎ、ＣＨ＝Ｎ、Ｃ（トリアゾリル）＝Ｎ、Ｃ（Ｃｌ）＝Ｎ又はＣ（Ｏ）−ＮＨであり、最も好ましくはＸ−Ｙは、Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ、Ｃ（ＮＨ２−ピリミジニル）＝Ｎ、Ｃ（ピラジニル）＝Ｎ、Ｃ（トリアゾリル）＝Ｎ又はＣ（Ｏ）−ＮＨである。
ii）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｘ−Ｙが、Ｎ＝Ｃ（ＮＲ１０Ｒ１１）である場合には、Ｒ１０及びＲ１１は、好ましくは水素である。
iii）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｘ−Ｙが、Ｃ（ＮＲ６Ｒ７）＝Ｎである場合には、Ｒ６は、好ましくは水素、Ｃ１−６アルカノイル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルスルホニルであり、そしてＲ７は、水素、Ｃ１−６アルカノイル、アミノ−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。より好ましくはＲ６及びＲ７は、水素であるか、又はそれぞれ、水素及びヒドロキシエチルである。最も好ましくはＲ６及びＲ７は、水素である。
iv）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｘ−Ｙが、ＣＲ８＝Ｎである場合には、Ｒ８は、好ましくは水素、ハロゲン、メルカプト、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、シアノ、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているトリアゾリル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピラジニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルボキシ又は−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３及びＲ１４は、本明細書に定義されたとおりである）であり、より好ましくはＲ８は、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルコキシであり、そしてＲ８は、最も好ましくは塩素、ピリジン−３−イル、[１，２，４]トリアゾール−１−イル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル又はピラジン−２−イルである。
ｖ）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｘ−Ｙが、Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）である場合には、Ｒ５は、好ましくはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ５は、より好ましくはメチルである。
vi）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｘ−Ｙが、ＮＲ８＝Ｎ（Ｏ）である場合には、Ｒ８は、好ましくは水素である。
vii）式（Ｉ）で示される化合物において、
Figure 0005432249
は、好ましくはピリジン−１−イル又は［１，４］ジアゼパン−１−イルであり、より好ましくはピペリジン−１−イルである。
viii）式（Ｉ）で示される化合物において、ｍは、好ましくは１である。
ix）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ４は、好ましくは場合により置換されているヘテロシクリル又はヘテロアルキルであり、より好ましくはＲ４は、ヒドロキシＣ１−６アルキル、場合により置換されているピロリジン−１−イル又は場合により置換されているピペリジン−１−イルであり、さらにより好ましくはＲ４は、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルであり、前記ピペリジン−１−イル及びピロリジン−１−イルは、ヒドロキシルＣ１−６アルキル又はヒドロキシで場合により置換されている。Ｒ４は、特にピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル又は４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルである。
ｘ）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ４は、ピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル又は４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルである。
xi）式（Ｉ）で示される化合物において、
Figure 0005432249
は、好ましくは４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル又は４−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルである。
xii）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又は場合により置換されているフェニルであり、好ましくはＣ１−６アルキル、特にメチルである。式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ２は、好ましくは水素又はハロゲン、特に水素である。
xiii）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ３は、好ましくはフェニル又はピリジルであり、前記フェニル及びピリジルは、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される置換基１又は２個で場合により置換されている。Ｒ３は、より好ましくは３−トリフルオロメチルフェニルである。
xiv）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ１３は、好ましくは水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、ピリジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピペラジニルであり、より好ましくはＲ１３は、水素、メチル、ヒドロキシエチル、１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル−ピペリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル−ピペラジン−４−イル、ピペリジン−４−イル又はピペラジン−４−イルであり、最も好ましくはＲ１３は、ピリジン−３−イルである。式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ１４は、好ましくは水素である。
xv）好ましい本発明の化合物は、
［３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−メタノン、
［６−ヒドロキシ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；又はその互変異性体５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
［６−アミノ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［２，３’］ビピリジニル−６−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［３−クロロ−６−ヒドロキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；又はその互変異性体５−クロロ−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
［３−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［３−メチル−６−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−ヒドロキシメチル−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［３−メチル−６−ピラジン−２−イル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
１，５−ジメチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
である、式（Ｉ）で示される化合物である。
更なる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005432249
（式中、
Figure 0005432249
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又は場合により置換されているフェニルであるが、
但し、場合により置換されているフェニルが、置換基としてニトロを有さないことを前提とし；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロゲンからなる群から独立して選択される置換基１、２又は３個で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、環炭素原子に結合している場合には、場合により置換されているアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニルであり、最も好ましくはピロリジニルであり；
ｍは、１であり；
Figure 0005432249
は、ピペリジニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、又は場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルカノイル又はヘテロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、メルカプト、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているトリアゾリル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピラジニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルボキシ又は−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシエチル、ピリジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピペラジニルであり；
Ｒ１４は、水素であり；
又はＲ１３とＲ１４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジニルを形成している）で示される化合物、又はその互変異性体もしくはプロドラッグもしくは薬学的に許容しうる塩を提供する。
一般的合成手順
式（Ｉ）で示される化合物は、当該技術分野で公知の方法、以下に示される方法、実施例に示される方法又は類似の方法により製造することができる。各反応工程での適切な反応条件は、当業者に公知である。出発原料は、市販されるか、又は公知であるか、又は以下に示される方法、もしくは実施例に記載される方法、もしくは当該技術分野で公知の方法により調製することができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物の合成を、スキーム１〜スキーム９に記載する。
Figure 0005432249
（スキーム１において、
Figure 0005432249
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｍは、上記のとおり定義されている。Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである。Ｒｉは、独立して水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、又は両方のＲｉが一緒になって、Ｃ１−６アルキレン基を形成している。Ｒiiは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアルキル（前記ヘテロアルキルは、その後除去可能な保護官能基を場合により含む）、アリール、ヘテロアリール、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキル又は場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルである。Ｒiiiは、Ｃ１−６アルキルであり、そしてＸは、ハロゲン又はトリフルオロメチルスルホニルオキシである）
ハロピリジンエステル１は、市販されており、公知であるか、又は当該技術分野で公知の方法により調製することができる。Suzukiカップリング、つまり、溶媒（例えば、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、そして不活性雰囲気（例えば、アルゴン又は窒素）中、触媒（例えば、場合によりジクロロメタン錯体（１：１）の形態の、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II））の存在下、及び塩基（例えば、リン酸カリウム、又は炭酸ナトリウムもしくはカリウム）の存在下、好ましくは室温〜約１３０℃の温度範囲で、アリール又はヘテロアリールボロン酸又はボロン酸エステル２との反応を適用して、ハロピリジンエステル１をアリールピリジンエステル３に変換することができる（工程ａ）。アリールピリジンエステル３を、好ましくはジクロロメタン中、室温で、メタクロロ過安息香酸で酸化するか、又はジクロロメタンもしくはアセトニトリル中、０℃〜室温で過酸化水素尿素付加化合物及びトリフルオロ酢酸無水物で酸化して、Ｎ−オキシド４を得る（工程ｂ）。Ｎ−オキシド４を、好ましくは約５０℃〜約１００℃で、オキシ塩化リンで処理すると、Ｒ８及び／又はＲ２が水素であるならば、クロロピリジンエステル５及び／又は６が得られる（工程ｃ）。クロロピリジンエステル５及び６をケン化して（例えば、室温〜約１５０℃の温度範囲で、溶媒（テトラヒドロフラン、エタノール又は２−エトキシ−エタノール及びそれらの混合物など）中で、水酸化リチウム又はカリウムで処理することにより）、酸７及び８を得ることができる（工程ｄ）。その後、ｉ）アリールピリジン酸７及び８を対応する酸塩化物に変換するか（好ましくはアリールピリジン酸７及び８を、塩化オキサリル及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させ、場合により共溶媒としてジクロロメタンを用いて、及び、続いて蒸発させて、その酸塩化物を、溶媒（ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下、好ましくは０℃〜室温で、第二級アミン（III）と反応させることによる）、又はii）適切なアミドカップリング反応を行うことにより（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、好ましくは０℃〜室温で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、トリエチルアミンを用いて）、アリールピリジン酸７及び８を第二級アミン（III）とカップリングさせて、アリールピリジンアミド９及び１０を得ることができる（工程ｅ）。アリールクロロピリジンアミド９を、溶媒（トルエン、エタノールもしくは水、又はそれらの混合物など）中、不活性雰囲気（例えば、アルゴン又は窒素）中、パラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）又は酢酸パラジウム（II）（Ｐｄ（ＣＯＯＨ３）２））、ホスフィンリガンド（トリフェニルホスフィン、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（rac−ＢＩＮＡＰ））又は（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−tert−ブチルホスフィンなど）及び塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫＯtert−Ｂｕ）の存在下、好ましくは約５０℃〜溶媒の還流温度の温度範囲で、第一級又は第二級アミンと反応させて、アリールアミノピリジンアミド１１を調製することができる（工程ｆ）。類似のアミノピリジンアミド１１（Ｒ６及び／又はＲ７は、適切な保護官能基である；合成における保護基及びその使用に関しては、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Intersceinceを参照されたい）から調製されたアリールアミノピリジンアミド１５（Ｒ６、Ｒ７は、水素である）を、対応するモノ−もしくはビス−アルカノイルアミノ誘導体１１に変換するか（例えば、溶媒（アセトンなど）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、好ましくは還流下で、酸無水物と反応させることによる）、又は対応するアルカンスルホニルアミノ誘導体１１に変換することができる（溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）、触媒（例えば、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−アミノピリジン）の存在下、５０℃前後の温度で、アルカンスルホニルクロリドと反応させ、続いてテトラヒドロフラン中、還流下で、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液で処理して、形成された可能性があるビス−スルホンアミドをモノ−スルホンアミド１１に開裂することによる）（工程ｈ）。アリールクロロ−ピリジンアミド９及び１０を、溶媒としての対応するアルコール中、又はテトラヒドロフランなどの溶媒中で、好ましくは還流下、ナトリウム又はカリウムアルコラートと反応させて、アリールアルコキシ−ピリジンアミド１２及び１８を得る（工程ｇ）。アリールメトキシ−ピリジンアミド１２を、ジクロロメタン中、好ましくは０℃〜室温で、三臭化ホウ素で処理して、アリールヒドロキシ−ピリジンアミド１６を得る（工程ｉ）。ハロピリジンエステル１の変換に関して記載されたSuzuki反応を用いて、アリールクロロ−ピリジンアミド９及び１０を、アリールピリジンアミド１４へ変換することができる（工程ａ）。アリールクロロ−ピリジンアミド９を、溶媒（１−メチル−ピロリジン−２−オンなど）中、塩基（水素化ナトリウムなど）の存在下、好ましくは約１００℃〜約１７０℃の範囲の高温で、酸性水素原子を含む芳香族複素環化合物（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール又はピリジン−４−オールなど）と反応させて、Ｒ８が、Ｎに結合したヘテロアリール又はＯに結合したヘテロアリールオキシ部分である、アリールピリジンアミド１４を得る（工程ｋ）。アリールクロロ−ピリジンアミド９及び１０を、溶媒（１−メチル−ピロリジン−２−オンなど）中、好ましくは約１００℃〜約１７０℃の範囲の高温で、シアン化ナトリウム又はカリウムと反応させて、Ｒ８又はＲ２がＣＮである、アリールピリジンアミド１４を得る（工程ｋ）。アリールクロロ−ピリジンアミド９を、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、好ましくは還流下で、アジ化ナトリウムと反応させて、テトラゾロ−ピリジン１９を得る（工程ｌ）。アリールクロロ−ピリジンアミド９を、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、好ましくは約６０℃〜還流の温度で、硫化アルキル又は硫化水素と反応させて、メルカプトピリジン２０を得る（工程ｍ）。
Figure 0005432249
（スキーム２において、
Figure 0005432249
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９及びｍは、上記のとおり定義されている。Ｒiiは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキル又は場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル又はヘテロアルキルであり、前記ヘテロアルキルは、その後除去可能な保護官能基を場合により含む。Ｒｂは、フェニル−メチルである）
アリールクロロ−ピリジン酸７を、例えばスキーム１の工程ｅに関して記載されたＨＡＴＵを用いて、適切な保護ピペリジンとカップリングさせて、クロロ−ピリジン−ピペリジンアミド２１を得る（工程ａ）。スキーム１の工程ｇに記載されたとおり、クロロ−ピリジン−ピペリジンアミド２１を適切なアルコラートで処理して、アルコキシ−ピリジン−ピペリジンアミド２２を得る（工程ｂ）。次にＲｂが保護基として適切な、場合により置換されているフェニル−メチル部分である、アルコキシ−ピリジン−ピペリジンアミド２２を、そのような保護官能基を除去するための標準プロトコルにより、ヒドロキシ−ピリジン−ピペリジンアミド２３に変換することができる（工程ｃ）。ヒドロキシ−ピリジン−ピペリジンアミド２３を、溶媒（アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリジン−２−オン又はテトラヒドロフランなど）中、塩基（炭酸セシウム又はカリウムなど）の存在下、室温〜溶媒の還流温度で、適切なハロゲン化アルキル又はアリールでアルキル化して、Ｏ−アルキル化又はアリール化ピリジン−ピペリジンアミド２４とＮ−アルキル化又はアリール化ピリジン−ピペリジンアミド２５との混合物を得る（工程ｄ）。Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Intersceinceに記載されたとおり、酸性条件下で、ピリジン−ピペリジンアミド２４及び２５中のアセタール保護官能基を除去して、ケトン２６及び２７を得る（工程ｅ）。スキーム６の工程ａに記載された条件下で、適切な第一級又は第二級アミンで還元アミノ化して、ケトン２６及び２７をアリール−アルコキシ−ピリジンアミド２８及びアリール−ピリドン−アミド２９に変換する（工程ｆ）。
Figure 0005432249
（スキーム３において、
Figure 0005432249
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１及びｍは、上記のとおり定義されている。Ｒiiは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキル又は場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル又はヘテロアルキルであり、前記ヘテロアルキルは、その後除去可能な保護官能基を場合により含む）
ジクロロピリジンカルボン酸４１をエステル化し（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、好ましくは室温で、ヨードメタン、炭酸カリウムを用いて）、その後、ジクロロメタン中、好ましくは０℃〜室温で、ナトリウムメトキシドと反応させて、６−クロロ−２−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル４２を得る（工程ａ、ｂ）。スキーム１の工程ａに関して記載されたSuzuki反応により、６−クロロ−２−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル４２をメトキシ−ビ−アリールエステル４３に変換する（工程ｃ）。スキーム１の工程ｅに記載されたものと同様の方法を用いて、次のケン化（溶媒（エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン又は２−エトキシ−エタノール及びそれらの混合物など）中、室温〜約１５０℃の温度範囲で、水酸化リチウム又はカリウムで処理する）及びアミン（III）とのカップリングにより、メトキシ−ピリジンアミド４４を得る（工程ｄ、ｅ）。メトキシ−ピリジンアミド４４をジクロロメタン中、好ましくは０℃〜室温で、三臭化ホウ素で処理して、ヒドロキシ−ピリジンアミド４５を得る（工程ｆ）；メトキシ−ビ−アリールエステル４３を同様に処理し、次に再エステル化して（例えば、還流下、メタノール、硫酸を用いて）、エステル４８を得る（工程ｆ、ｉ）。ヒドロキシ−ピリジンアミド４５を、トリフルオロメタンスルホナート４６に変換することができる（トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを、溶媒（ジクロロメタンなど）中、好ましくは−５０℃〜室温の温度範囲で、工程ｇ）。トリフルオロメタンスルホナート４６を、スキーム１の工程ｆに記載された条件下で、第一級又は第二級アミンで処理して、アリールアミノ−ピリジン−アミド４７を得る（工程ｈ）。ヒドロキシ−ピリジンエステル４８を、溶媒（アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなど）中、塩基（炭酸セシウム又はカリウムなど）の存在下、適切なハロゲン化アルキルでアルキル化して、ピリドンエステル４９及びアルコキシピリジンエステル５０を得る（工程ｋ）。スキーム１の工程ｅに記載されたものと同様の方法を用いて、エステル４９のケン化（溶媒（エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン又は２−エトキシ−エタノール及びそれらの混合物など）中、室温〜約１５０℃の温度範囲で、水酸化リチウム又はカリウムで処理）及びアミン（III）とのカップリングにより、アリール−ピリジオンアミド５１を得る（工程ｄ、ｅ）。トリフルオロメタンスルホナート４６を、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、室温〜還流の温度範囲で、アジ化ナトリウムと反応させて、テトラゾロピリジン５２を得る（工程ｌ）。
Figure 0005432249
（スキーム４において、
Figure 0005432249
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｍは、上記のとおり定義されている。Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである。Ｒiは、独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、又は両方のＲiが、一緒になって、Ｃ１−６アルキレン基を形成している）
アルキルジクロロピリジンカルボキシラート６１（スキーム４）を、溶媒（テトラヒドロフランなど）中、好ましくは室温前後で、ナトリウムメチラートで処理すると、エステル官能基に対してオルト位の塩素原子が選択的置換を受ける［Hutchison, A.; Y., Jun; L., K.; Maynard, G.,; Chenard, B. L.,; liu, N.; Guo, Q.; Guo, Z.; Hrnciar, P. PCT国際特許出願（2004）WO2004043925A2 ］（工程ａ）。スキーム１の工程ａに関して記載されたSuzuki反応により、クロロ−メトキシ−ピリジンカルボキシラート６２を、メトキシ−ビ−アリールエステル６３に変換する（工程ｂ）。メトキシ−ビ−アリールエステル６３を、好ましくは８０℃前後の温度で、オキシ塩化リン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理して、クロロ−ビ−アリールエステル６４を得る［Hutchison, A.; Y., Jun; L., K.; Maynard, G.,; Chenard, B. L.,; liu, N.; Guo, Q.; Guo, Z.; Hrnciar, P. PCT国際特許出願（2004）WO2004043925A2 ］（工程ｃ）。クロロ−ビ−アリールエステル６４が、ボロン酸又はボロン酸エステル６５を用いてスキーム１の工程ａに関して記載されたSuzuki反応を受けることにより、置換ビ−アリールエステル６６が得られる（工程ｄ）。ピリジンエステル６６を、好ましくはジクロロメタン中、室温で、メタクロロ過安息香酸で酸化するか、又はジクロロメタンもしくはアセトニトリル中、０℃〜室温で、過酸化水素尿素付加化合物及びトリフルオロ酢酸無水物で酸化して、Ｎ−オキシドエステル６７を得る（工程ｅ）。Ｎ−オキシドエステル６７ａを、好ましくは約５０℃〜約１００℃で、オキシ塩化リンで処理して、クロロ−ピリジンエステル６８を得る（工程ｆ）。スキーム１の工程ｄ及びｅに関して記載されたとおり、Ｎ−オキシドエステル６７又はクロロ−ピリジンエステル６８をケン化して、アミン（III）とカップリングさせて（工程ｇ、ｈ）、Ｎ−オキシドアミド６９又はクロロピリジンアミド７０を得ることができる。クロロ−ピリジンアミド７０を、スキーム１の工程ｆに記載された条件下で、第一級又は第二級アミンで処理して、アリールアミノ−ピリジン−アミド４７を得る（工程ｉ）。
Figure 0005432249
（スキーム５において、
Figure 0005432249
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｍは、上記のとおり定義されており、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルであり、Ｘは、ハロゲン又はトリフルオロメチルスルホニルオキシである）
ジアゾ−β−ケトエステル８１は、公知であるか、又は当該技術分野で公知の方法により調製することができ、Guillaume, M.; Janousek, Z.; Viehe, H. G.; Wynants, C,; Declercq, J.-P.; Tinant, B. Journal of Fluorine Chemistry (1994), 69(3), 253-6を比較されたい。ジアゾ−β−ケトエステル８１を、溶媒（エーテルなど）中、適切な（トリフェニル−ホスファニリデン）酢酸エステルと反応させるか、又は溶媒（アセトニロリルなど）中、塩基（トリエチルアミンなど）そして場合により塩化リチウムの存在下、好ましくは室温でトリアルキルホスホノアセタートと反応させて、ジアゾ付加体８２を得る（工程ａ）。続いてエーテル中、室温前後でトリフェニルホスフィンで処理して、ジアゾ付加体８２をピリダジンエステル８３に変換する［Guillaume, M.; Janousek, Z.; Viehe, H. G. New trifluoromethylated pyridazines by reductive cyclization of vinyldiazomethanes bearing an carbonyl group. Synthesis(1995), (8), 920-2］（工程ｂ）。ピリダジンエステル８３を、ジクロロメタン中、好ましくは０℃〜室温で、三臭化ホウ素で処理してエーテルを除去し、エステル官能基を加水分解し、続いて対応するアルコール中で硫酸又は塩酸を用いて再エステル化して、ヒドロキシ−ピリダジンエステル８４を得る（工程ｃ）。ヒドロキシ−ピリダジンエステル８４を、好ましくは約５０℃〜還流で、オキシ塩化リンと反応させて、対応するクロロ−ピリダジンエステル８５に変換するか、又は溶媒（ジクロロメタンなど）中、好ましくは−５０℃〜０℃の温度範囲で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びＮ−エチルジイソプロピルアミンもしくはトリエチルアミンで処理して、対応するトリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリダジンエステル８５に変換することができる（工程ｄ）。スキーム１の工程ａに関して記載されたSuzuki反応により、クロロ−ピリダジンエステル８５又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリダジンエステル８５をアリールピリダジンエステル８７に変換する（工程ｆ）。あるいは、例えば、銀触媒でアルカンカルボン酸の酸化的脱カルボキシル化により発生させた、遊離アルキルラジカルを用いたアルキル化反応により、続いて異性体を分離することにより、クロロ−ピリダジンエステル８５を、非置換のクロロ−ピリダジンエステル８６から調製することができる（Volonterio, A.; Moisan, L.; Rebek, J., Jr. Organic Letters (2007), 9(19), 3733-3736に記載されたとおりである）（工程ｅ）。スキーム１の工程ｄ及びｅに関して記載されたとおり、アリールピリダジンエステル８７をケン化して、アミン（III）とカップリングさせて（工程ｇ、ｈ）、アリールピリダジンアミド８９を得ることができる。
Figure 0005432249
（スキーム６において、
Figure 0005432249
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは、上記のとおり定義されている。
Figure 0005432249
は、環原子４〜８個の非芳香族単環基であるヘテロシクリルであり、ここで、環原子１個は窒素原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、これらの炭素原子の１個は、窒素原子に直接結合していないカルボニル基を有する。
Figure 0005432249
は、環原子４〜８個の非芳香族単環基であるヘテロシクリルであり、ここで、環原子２個は窒素原子であり、残りの環原子は炭素原子である。Ｒiv及びＲｖは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルもしくは場合により置換されているヘテロシクリルであるか、又は
Figure 0005432249
は、場合により置換されているヘテロシクリルである。
Figure 0005432249
は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル又は場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである）
第二級アミン（III）（スキーム６）は、公知であり、当該技術分野で公知の方法又は実施例に記載された方法により調製することができ、あるいは例えば、ケトン１０１を第二級アミン１０２で還元アミノ化するか、又は第二級アミン１０４でケトン１０５を還元アミノ化して（例えば、溶媒（例えば、１，２−ジクロロ−エタン）中、酢酸及び潜在的に塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、室温前後の温度で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムもしくはボラン−ピリジン錯体を試薬として用いることにより）、調製することができる（工程ａ）。そのような還元アミノ化によりＢｏｃ−保護された付加体１０３又は１０６が得られ、続いて十分に確立された方法で（例えば、トリフルオロ酢酸及び更なる溶媒又はアルコール性塩化水素を用いて、又はトリフルオロ酢酸を用いて）、脱保護して第二級アミン（III）を得る（工程ｂ）。その後、ｉ）ビアリールカルボン酸（II）を対応する酸塩化物に変換するか（好ましくは、塩化オキサリル及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び、場合により共溶媒としてジクロロメタンを用いて反応させ、続いて蒸発させて、その酸塩化物を、溶媒（ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下、好ましくは０℃〜室温で、第二級アミン（III）と反応させる）、又はii）適切なアミドカップリング反応を行うことにより（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、好ましくは０℃〜室温で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、トリエチルアミンを用いて）、ビアリールカルボン酸（II）を第二級アミン（III）とカップリングさせることができる（工程ｃ）。これらのカップリング反応の際に、第二級アミン（III）中に潜在的に存在するＯＨ−官能基を、適切な保護基により潜在的に保護し、カップリング反応の後、又は合成の後期段階で、それを除去することができる。
Figure 0005432249
（スキーム７において、
Figure 0005432249
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは、上記のとおり定義されている。Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである。Ｒiiは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキル又は場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル又はヘテロアルキルであり、前記ヘテロアルキルは、その後除去可能な保護官能基を場合により含む）
Ｎ−オキシド１１１（スキーム１のＮ−オキシド４を比較）を、溶媒（酢酸エチルなど）中、塩基（コリジンなど）の存在下、約５０℃〜溶媒の還流温度の温度範囲でトリフルオロ酢酸無水物で処理して、ピリドン１１２を得る（工程ａ）。ケン化により（例えば、テトラヒドロフラン中、水酸化ナトリウムを用いて）酸１１３を得るが（工程ｂ）、それを様々なアミドカップリング反応により、好ましくはアセトニトリルとテトラヒドロフランとの混合溶媒中で、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノンを酸活性化試薬として用いて、好ましくは室温前後で、第二級アミン（III）とカップリングさせてアミド１１４（化合物１６の互変異性体）を得ることができる（工程ｃ）。ヒドロキシ−ピリジン−ピペリジンアミド２３（スキーム２）に関して記載されたとおり、ピリドン１１２をアルキル化して、Ｎ−アルキル化又はアリール化ピリジンエステル化合物１１５とＯ−アルキル化又はアリール化ピリジンエステル化合物１１６との混合物を得る（工程ｄ）。アルキル化ピリジンエステル１１５及び１１６をケン化及びカップリングさせて、ピリジンアミド２８及び２９を得ることができる（工程ｂ、ｃ）。
Figure 0005432249
（スキーム８において、
Figure 0005432249
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは、上記のとおり定義されている。Ｒviiiは、場合により置換されているフェニルである）
塩化物９とエチニル−トリメチル−シランとの薗頭反応により（例えば、トリエチルアミン中、１２５℃前後の温度で（密閉容器内で）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、ヨウ化銅（Ｉ）で処理して）、アセチレンピリジン１２１を得る（工程ａ）。穏やかな加水分解により（例えば、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（５：１）中、室温で炭酸カリウムを用いて）シリル基を除去し、アセチレンピリジン１２２を得る（工程ｂ）。アセチレンピリジン１２２を、溶媒（ＤＭＦ／Ｈ２Ｏなど）中、ヨウ化銅（Ｉ）及びアスコルビン酸ナトリウムの存在下、室温前後で、場合により置換されているベンジルアジドと反応させて、ベンジル−トリアゾロピリジン１２３を得る（工程ｃ）。場合により置換されているベンジル基を除去して（例えば、好ましくは還流下で、トリフルオロ酢酸で処理することにより）、非保護のトリアゾロピリジン１２４を得る（工程ｄ）。
Figure 0005432249
（スキーム９において、
Figure 0005432249
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１４及びｍは、上記のとおり定義されている）
塩化物９をカルボニル化して（例えば、溶媒（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃなど）中、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下で、約１００℃〜１５０℃の温度範囲及び５０〜１００バールの一酸化炭素圧の下で、（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（II）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２との１：１錯体）を触媒として用いることにより）、メトキシカルボニルピリジン１３１を得る（工程ａ）。メトキシカルボニルピリジン１３１を、カルボキシピリジン１３２にケン化することができる（例えば、溶媒（ＴＨＦ／ＭｅＯＨなど）中で水酸化リチウムを用いることによる）（工程ｂ）。カルボキシピリジン１３２を、標準的なアミド形成反応により（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、好ましくは０℃〜室温で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、トリエチルアミンを用いて）、対応するアミド１３３に変換することができる（工程ｃ）。メチルエステルピリジン１３１を溶媒（ＥｔＯＨなど）中、水素化ホウ素リチウムで還元して、ヒドロキシメチルピリジン１３４を得る（工程ｄ）。
スキーム１〜９に例示として記載された反応工程に加えて、場合により、更なる十分に確立された合成の構造的修飾を、記載された合成のいずれかの段階（例えば、保護基の導入及び除去）でいずれかの置換基に施すことができる。
上記したとおり、式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＣＲ−２受容体アンタゴニストであり、ＣＣＲ−３及びＣＣＲ−５でも若干のアンタゴニスト活性を有する。これらの化合物は、結果として、ＣＣＲ−２刺激の遮断により、様々な白血球集団の遊走を防止する。それゆえそれらは、炎症性及び／又はアレルギー性疾患、例えば、末梢動脈塞栓性疾患、重症下肢虚血、脆弱性アテローム斑患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再潅流障害、発作、心筋症、動脈再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性ネフロパチー、過敏性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、及び／又は糖尿病／ＣＬＩにおける熱傷／潰瘍、並びに喘息の治療及び／又は予防に用いることができる。
炎症疾患、詳細には、末梢動脈塞栓性疾患又はアテローム血栓の予防及び／又は治療が、好ましい適応症である。
それゆえ本発明は、上記で定義された化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
同様に本発明は、治療活性物質として、特に炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として、詳細には、末梢動脈塞栓性疾患、重症下肢虚血、脆弱性アテローム斑患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再潅流障害、発作、心筋症、動脈再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性ネフロパチー、過敏性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、糖尿病／ＣＬＩにおける熱傷／潰瘍、及びアレルギー、喘息の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用される上記で記載された化合物を包含する。
本発明は、炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療的及び／又は予防的処置用の医薬、詳細には、末梢動脈塞栓性疾患、重症下肢虚血、脆弱性アテローム斑患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再潅流障害、発作、心筋症、動脈再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性ネフロパチー、過敏性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、糖尿病／ＣＬＩにおける熱傷／潰瘍、及び喘息の治療的及び／又は予防的処置用の医薬を製造するための、上記で記載された化合物の使用にも関する。そのような医薬は、上記で記載された化合物を含む。
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法及び中間体、並びに中間体を製造する方法にも関する。
本発明の化合物によるＣＣＲ−２受容体アンタゴニスト活性を、以下のアッセイにより実証することができる。
受容体結合アッセイ
結合アッセイを、ヒトＣＣＲ２Ｂを安定に過剰発現するＣＨＯＫ１−ＣＣＲ２Ｂ−Ａ５細胞（Euroscreen）の膜を用いて実施した。
細胞を１０mM Tris pH７．４、1mM ＥＤＴＡ、０．０５mM ベンゾアミジン、６mg/Lロイペプチン中でホモジナイズし、細片を１０００ｇで分離することにより、膜を調製した。その後、５０mM Tris pH７．４、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、１０％グリセロール、０．０５mMベンゾアミジン、６mg/Lロイペプチン中、１０００００ｇで、膜を単離した。
結合については、ＣＣＲ２アンタゴニスト化合物を、５０mM ＨＥＰＥＳ pH７．２、１mM ＣａＣｌ２、５mM ＭｇＣｌ２、０．５％ＢＳＡ、０．０１％ＮａＮ３中、様々な濃度で、１００pM １２５Ｉ−ＭＣＰ−１（PerkinElmer、２２００Ci/mmol）と共に、約５fMol ＣＣＲ２膜へ添加して、室温で１時間インキュベートした。非特異的な対照では、５７．７nM ＭＣＰ−１（R&D Systems、又はRocheで調製）を添加した。膜をＧＦ／Ｂ（ガラスファイバーフィルタ；PerkinElmer）プレートで回収し、０．３％ポリエチレンイミン、０．２％ＢＳＡで平衡にして風乾し、トップカウンタ（NXT Packard）でカウントすることにより、結合を測定した。特異的結合は、（全結合量−非特異的結合量）と定義され、典型的には全結合量の約９０〜９５％を示した。アンタゴニスト活性は、特異的結合の５０％阻害（ＩＣ５０）に必要な阻害剤濃度として示した。
カルシウム動員アッセイ
ヒトケモカイン受容体２アイソフォームＢを安定に過剰発現するＣＨＯＫ１−ＣＣＲ２Ｂ−Ａ５細胞（Euroscreenより）を、５％ＦＢＳ、１００U/mlペニシリン、１００μg/mlストレプトマイシン、４００μg/ml Ｇ４１８及び５μg/mlピューロマイシンを補足したＮｕｔｒｉｅｎｔ Ｈａｍｓ Ｆ１２培地で培養した。
アッセイでは、細胞を３８４穴黒色透明平底ポリスチレンプレート（Costar）で３７℃、５％ＣＯ２で一晩増殖させた。ＤＭＥＭ、２０mM ＨＥＰＥＳ、２．５mM プロベネシド、０．１％ ＢＳＡ（ＤＭＥＭアッセイ緩衝液）で洗浄した後、細胞に、同じＤＭＥＭアッセイ緩衝液中で４μM Fluo-4を、３０℃で２時間負荷した。過剰な染色剤を除去して、細胞をＤＭＥＭアッセイ緩衝液で洗浄した。３８４穴化合物プレートを、様々な濃度の試験化合物を含む、又は含まないＤＭＥＭアッセイ緩衝液／０．５％ＤＭＳＯで調製した。通常は、化合物をアゴニスト及びアンタゴニスト活性について試験した。
試験化合物をアッセイプレートに添加して、アゴニスト活性を、FLIPR（４８８nm励起；５１０〜５７０nm発光；Molecular Devices）を用いて８０秒間蛍光をモニタリングした。３０℃で２０〜３０分間インキュベートした後、２０nM ＭＣＰ−１（R&D; Roche）を添加して、再度、蛍光を８０秒間モニタリングした。細胞内カルシウムの増加を、（アゴニスト暴露後の最大蛍光量−暴露前の基底蛍光量）として報告した。アゴニスト活性を、特異的カルシウム増加量の５０％に必要な阻害剤濃度として示した。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＣＲ２に関し、Ｃａ動員アッセイ又は受容体結合アッセイにおけるＩＣ５０値０．１nM〜１０μM、好ましくは１nM〜１．５μMを示した。以下の表には、選択された幾つかの本発明の化合物に関するカルシウム動員アッセイでの測定値が示される。
Figure 0005432249
Figure 0005432249
式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤又は懸濁液又は輸液の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を、場合により他の治療上価値のある物質と組み合わせて、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液体ポリオールである（しかし活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜約１０００mg、特に約１〜３００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、単回又は複数回の１日投与量、例えば、１〜３の投与単位で投与することができる。
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらはその範囲をどのような方法でも制限することを意図しない。
実施例
略語：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジ−ｉ−ブチルアルミニウム、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ＝当量、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＩＰＣ＝インプロセス制御、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＢＨ４＝水素化ホウ素リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、Ｒｅｄ−Ａｌ＝水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ＲＴ＝室温、ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｑｕａｎｔ＝定量的
概論
すべての反応を、アルゴン下で実施した。
中間体１
３−メチル−１−オキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸
Ａ） ３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ジオキサン１８０ml中の５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル[Wu, G. G.; Wong, Y.-S.; Poirier, M. Organic Letters (1999), 1(5), 745-747]の脱気した溶液８．３５ｇ（３６．３mmol）に、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸１３．７９ｇ（７２．６mmol）及び炭酸ナトリウム（Ｈ２Ｏ ５５mlに溶解した）１１．５４ｇ（１０８．９mmol）を加えた。撹拌しながら、（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（II）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２との１：１錯体）１．３３ｇ（１．８９mmol）を加えて、反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に５０℃に加熱した。９０分後、室温に冷まして、粉砕した氷に注いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１→１：１）により精製して、標記化合物９．３５ｇ（８７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：２９６．１（ＭＨ＋）。
Ｂ） ３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）４０ml中の３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル１．００ｇ（３．４mmol）の溶液に、水酸化リチウム溶液（水中１モル）８．４７ml（８．５mmol）を加えて、反応混合物を室温で撹拌した。２０時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を粉砕した氷に注いで、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを１−２に調整して、反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンから再結晶化により精製して、標記化合物０．９４ｇ（９９％）を無色の固体として得た。ＭＳ：２８０．０（Ｍ−Ｈ−）。
Ｃ） ３−メチル−１−オキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２ １５ml中の３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸０．４８ｇ（１．７mmol）の溶液に、３−クロロ過安息香酸１．２３ｇ（５．２mmol）を加えて、反応混合物を３日間、室温で撹拌した。次に、濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１→０：１）により精製して、標記化合物０．３３ｇ（６６％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：２９６．３（Ｍ−Ｈ−）。
中間体２及び３
６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２）及び４−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体３）
３−メチル−１−オキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル３．４８ｇ（１１．２mmol）［中間体１Ｃの調製に記載された方法と同様に３−クロロ過安息香酸との反応により３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体１Ａ）から調製した］を、撹拌しながら室温でオキシ塩化リン２０．４ml＝３４．２５ｇ（２２３．３mmol）に加えて、反応混合物を５０℃に温めた。２時間後、室温に冷却して、粉砕した氷に注いだ。この溶液を固体炭酸ナトリウムで注意深く中和して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１→０：１）により精製して、６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル２．５２ｇ（６８％）を明黄色の油状物として；［ＭＳ：３３０．０（ＭＨ＋、１Ｃｌ）］及び４−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル１．１０ｇ（３０％）を無色の固体として得た。ＭＳ：３３０．０（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
中間体４
Ｎ−｛５−メチル−６−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド
ＤＭＦ ５．０ml中の［６−アミノ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例７）０．２２ｇ（０．５mmol）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ ０．４３ml＝０．３０９ｇ（３．１mmol）及びＤＭＡＰ ０．００６ｇ（０．０５mmol）で処理した。撹拌した溶液にメタンスルホニルクロリド０．０８ml＝０．１２ｇ（１．０mmol）を１滴ずつ加えて、その後、反応混合物を５０℃に温めた。５時間後、粉砕した氷に注いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０→４：１）により精製して、標記化合物０．１３ｇ（４４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：５８９．１（ＭＨ＋）。
中間体５
１，４−ジメチル−２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸
Ａ） ２，６−ジクロロ−４−メチル−ニコチン酸メチルエステル
ＤＭＦ １００ml中の２，６−ジクロロ−４−メチル−ニコチン酸[Lamm, G. Ger. Offen. (1977), DE 2538950]８．０５ｇ（３９．１mmol）の溶液に、炭酸カリウム８．１０ｇ（５８．６mmol）を加えた。撹拌しながら、ヨードメタン１２．１６ml＝２７．７ｇ（１９５．４mmol）を１滴ずつ加えて、反応混合物を６時間、室温で撹拌した。次に、粉砕した氷に注いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させて、標記化合物８．４７ｇ（９９％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：２１９．０（Ｍ＋、２Ｃｌ）。
Ｂ） ６−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−ニコチン酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ７５ml中の２，６−ジクロロ−４−メチル−ニコチン酸メチルエステル６．５０ｇ（２９．５mmol）の溶液に、０℃で、ナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中５．４モル）６．５６ml（３５．４mmol）を加えた。１６時間後、反応混合物を室温に温め、再度、１６時間、この温度で撹拌して、その後、粉砕した氷に注いだ；次に、２Ｎ酢酸でｐＨを４〜５に調整して、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：０→９８：２）により精製して、標記化合物５．７９ｇ（９１％）を無色の固体として得た。ＭＳ：２１６．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
Ｃ） ２−メトキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル
ＤＭＦ ２５０ml中の６−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−ニコチン酸メチルエステル５．７５ｇ（２６．７mmol）の溶液に、３−トリフルオロメチル−フェニル−ボロン酸１０．１３ｇ（５３．３mmol）、続けて三塩基性リン酸カリウム溶液（水中２M）５０．０mlを加えた。最後に、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム１．５４ｇ（１．３mmol）を加えて、その後、反応混合物を８０℃に温めた。５時間後、室温に冷却し、粉砕した氷に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：０→９：１）により精製して、標記化合物８．５４ｇ（９８％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３２６．１（ＭＨ＋）。
Ｄ） ２−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸及び４−メチル−２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（互変異性体）
ＣＨ２Ｃｌ２ １０ml中の２−メトキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル０．３２５ｇ（１．０mmol）の溶液を０℃に冷却し、三臭化ホウ素溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１モル）２．０ml（２．０mmol）を１滴ずつ加えて、その後、反応混合物を室温に温めた。２時間後、ＭｅＯＨ １．０mlを加えて、９０分後、反応混合物を蒸発させた。生成した粗中間体を、精製しないで次の工程で使用した。
Ｅ） ２−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル及び４−メチル−２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル互変異性体
ＭｅＯＨ １５ml中の２−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸／４−メチル−２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸０．３０ｇ（１．０mmol）の溶液を、Ｈ２ＳＯ４（９８％）０．０６ml＝０．０１ｇ（０．１mmol）で処理して、反応混合物を加熱して還流した。４時間後、室温に冷却し、粉砕した氷に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０→９：１）により精製して、標記化合物０．２４ｇ（７７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：３１２．０（ＭＨ＋）。
Ｆ） １，４−ジメチル−２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ ２０ml中の２−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル／４−メチル−２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル０．６２ｇ（２．０mmol）の溶液を、炭酸セシウム０．７８ｇ（２．４mmol）、続けてヨードメタン０．６２ml＝１．４１ｇ（１０．０mmol）で処理した。この混合物を７０時間、室温で撹拌し、次に粉砕した氷に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１→０：１）により精製して、標記化合物０．２１ｇ（３３％）を明黄色の固体として；［ＭＳ：３２６．１（ＭＨ＋）］及び２−メトキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル０．４２ｇ（６５％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３２６．１（ＭＨ＋）。
Ｇ） １，４−ジメチル−２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）４．０ml中の１，４−ジメチル−２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル０．６０ｇ（１．８mmol）の溶液に、水酸化リチウム溶液（水中１モル）１１．０ml（１１．０mmol）を加えて、次に反応混合物を６０℃に加熱した。７時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を粉砕した氷に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０→９５：５）により精製して、標記化合物０．５３ｇ（９４％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３１０．１（Ｍ−Ｈ−）。
中間体６
安息香酸（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イルメチルエステル
Ａ） ４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＥｔＯＨ １００．０ml中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１０．０ｇ（５０．２mmol）及び（Ｓ）−（−）−ピロリジン−２−イル−メタノール６．００ml＝６．１５ｇ（６０．２mmol）の溶液を、１，２−ジクロロエタン１００．０ml、続けてボラン−ピリジン錯体（８モル）７．５３ml（６０．２mmol）で処理した。次に、酢酸７．４６ml＝７．８４ｇ（１３０．５mmol）をこの溶液に加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を粉砕した氷に注いだ；次に、炭酸ナトリウム溶液でｐＨを９〜１０に調整して、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した；合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０→９：１）により精製して、標記化合物１０．４ｇ（７３％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２８５．１（ＭＨ＋）。
Ｂ） ４−（（Ｓ）−２−ベンゾイルオキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３．３５ｇ（１１．８mmol）を室温でＴＨＦ ５５mlに溶解して、水素化ナトリウム（鉱油中５５％）０．５７ｇ（１３．０mmol）で処理した。ベンゾイルクロリド１．６８ml＝２．０３ｇ（１４．１mmol）を１滴ずつ加えて、撹拌を２時間続けた。次に、反応混合物を粉砕した氷に注いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０→９５：５）により精製して、標記化合物２．８０ｇ（６１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３８９．３（ＭＨ＋）。
Ｃ） 安息香酸（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イルメチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ８０ml中の４−（（Ｓ）−２−ベンゾイルオキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．７８ｇ（７．２mmol）の溶液に、ＴＦＡ（水中９０％）５．８３mlを１滴ずつ加えた。１６時間後、反応混合物を粉砕した氷に注いだ；次に、炭酸ナトリウム溶液でｐＨを９〜１０に調整して、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３で飽和させた）／ＭｅＯＨ １：０→９：１］により精製して、標記化合物１．９６ｇ（９５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：２８９．１（ＭＨ＋）。
中間体７、８及び９
３−クロロ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体７）、３，５−ビス−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体８）及び５−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体９）
ジメトキシエタン４００ml中の３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル［ＤＭＦ中の３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸及びヨードメタン、炭酸カリウムから中間体５Ａの調製に記載された手順と同様に調製した］１０．４８ｇ（５０．９mmol）の脱気した溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸１４．４９ｇ（７６．３mmol）及び炭酸セシウム４９．７３ｇ（１５２．６mmol）を加えた。撹拌しながら、［（ｔ−Ｂｕ）２Ｐ（ＯＨ）］２ＰｄＣｌ２（ＰＯＰｄ）０．７７ｇ（１．５０mmol）を加えて、反応混合物を還流で７時間撹拌した。次に、室温に冷却し、粉砕した氷に注いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９８：２→１：１）により精製して、３−クロロ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル３．２２ｇ（２０％）を明黄色の油状物として；［ＭＳ：３１６．０（ＭＨ＋、１Ｃｌ）］及び３，５−ビス−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル２．８０ｇ（１２．９％）を明黄色の固体として；［ＭＳ：４２６．１（ＭＨ＋）］及び５−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル３．２１ｇ（２０．０％）を明黄色の油状物として得た。［ＭＳ：３１６．０（ＭＨ＋、１Ｃｌ）］。
中間体１０
トリフルオロ−メタンスルホン酸４−メチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルエステル
Ａ） ２−メトキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）２０ml中の２−メトキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（中間体５Ｃ）０．３２５ｇ（１．００mmol）の溶液に、水酸化リチウム溶液（水中１モル）２．５０ml（２．５０mmol）を１滴ずつ加えて、次に反応混合物を加熱して還流した。８時間後、粉砕した氷に注いで、ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１Ｎ）でｐＨ３．０に酸性化して、次にＥｔＯＡｃで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０→４：１）により精製して、標記化合物０．２４ｇ（７７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３１０．０（Ｍ−Ｈ−）。
Ｂ） ［２−メトキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２ ５ml中の２−メトキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸０．２００ｇ（０．６４mmol）の懸濁液を、室温で、ＤＭＦ１滴で処理した；次に、塩化オキサリル０．０６ml＝０．０９ｇ（０．７１mmol）を２５℃以下でこの溶液に１滴ずつ加えて、反応混合物を０．５時間撹拌した。高減圧下で蒸発により溶媒を除去した後、残留物を再度ＣＨ２Ｃｌ２ １０mlに溶解し、撹拌しながらＥｔ３Ｎ ０．３６ml＝０．２６ｇ（２．５７mmol）、続けて４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン０．０９９ｇ（０．６４mmol）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。１６時間後、粉砕した氷に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２→４：１）により精製して、標記化合物０．２７８ｇ（９７％）を黄色の無定形固体として得た。ＭＳ：４４８．１（ＭＨ＋）。
Ｃ） ［２−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；４−メチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（互変異性体）
ＣＨ２Ｃｌ２ １８０ml中の［２−メトキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン５．２５ｇ（１１．７mmol）の溶液を、０℃に冷却して、三臭化ホウ素溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１モル）２３．５ml（２３．５mmol）を１滴ずつ加えた。１時間、室温で撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（水で飽和させた）の冷溶液に１滴ずつ加えて、次にＭｅＣｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２→４：１）により精製して、標記化合物４．９６ｇ（９８％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４３４．３（ＭＨ＋）。
Ｄ） トリフルオロ−メタンスルホン酸４−メチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルエステル
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．３４ml＝０．２５６ｇ（２．０mmol）を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２ １０ml中の［２−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；４−メチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（互変異性体）０．４３ｇ（１．０mmol）の溶液に加えた。撹拌しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．２４ml＝０．４２ｇ（１．５０mmol）をこの懸濁液に１滴ずつ加えると、清澄な溶液になった。２０時間後、反応混合物を粉砕した氷に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０→９：１）により精製して、標記化合物０．２１ｇ（３７％）を明褐色の無定形固体として得た。ＭＳ：５６６．４（ＭＨ＋）。
中間体１１
３，６−ジクロロ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Ａ） ３−クロロ−１−オキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＣＮ ５０ml中の３−クロロ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体７）１．９９７ｇ（６．３mmol）の懸濁液を、室温で、過酸化尿素付加化合物１．２５ｇ（１３．３mmol）で処理して、反応混合物を１時間撹拌した。次に、それを０℃に冷却して、トリフルオロ酢酸無水物（９８％）１．７９ml＝２．７１ｇ（１２．６mmol）を３℃以下で１滴ずつ加えた。次に、反応混合物を室温に温め、３時間撹拌し、粉砕した氷に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：０→３：２）により精製して、標記化合物１．８３ｇ（８７％）を無色の固体として得た。ＭＳ：３３２．０（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
Ｂ） ３，６−ジクロロ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
中間体２及び３の調製に記載された手順と同様に、３−クロロ−１−オキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、オキシ塩化リンと５０℃で反応させて、標記化合物（主要な異性体）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３５０．１（ＭＨ＋、２Ｃｌ）；及び３，４−ジクロロ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（非主要な異性体）を無色の油状物として。ＭＳ：３５０．１（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
中間体１２
［３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）０．９０ｇ（１．９９mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド０．０４２ｇ（０．０６mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）０．０２１ｇ（０．１１mmol）を、トリエチルアミン２．０ml中に懸濁した。エチニルトリメチルシラン２．１４ml＝１．５０ｇ（１５．０mmol）の添加後、反応容器を密閉し、１２５℃に加熱して、撹拌を４日間続けた。次に、反応混合物を粉砕した氷に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０→９：１）により精製して、標記化合物０．６９３ｇ（６８％）を暗褐色の油状物として得た。ＭＳ：５１４．４（ＭＨ＋）。
中間体１３
［６−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ＤＭＦ ３．０ml中の［６−エチニル−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２４）０．３０ｇ（０．６８mmol）及び１−アジドメチル−４−メトキシ−ベンゼン０．１１６ｇ（０．７１mmol）の溶液を、Ｈ２Ｏ １．０ml中のＬ−（＋）−アスコルビン酸ナトリウム０．０１３ｇ（０．０６６mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）０．１２９ｇ（０．６８mmol）で処理して、反応物を室温で２時間撹拌した。次に、溶媒を高減圧下で蒸発により除去し、残留物をＨ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ（２５％）で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０→９５：５）により精製して、標記化合物０．３６３ｇ（８８％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：６０５．４（ＭＨ＋）。
中間体１４
［６−（２−ベンジルオキシ−エチルアミノ）−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例６の調製に記載された手順と同様に、［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）を、トルエン中の２−ベンジルオキシ−エチルアミン、［ｒａｃ］−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、酢酸パラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムと還流で反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：５６７．４（ＭＨ＋）。
中間体１５
６−ヒドロキシ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸；３−メチル−６−オキソ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（互変異性体）
Ａ） ３−メチル−１−オキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体１Ａ）２６０ｇ（８８１mmol）を、２０℃で、ジクロロメタン５ｌに溶解した。ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）３２５．６ｇ（１３２１mmol）を４０分かけて分割して加えた。黄色の混濁溶液を３０分間、２０〜２２℃で撹拌し、５時間、３０℃に加熱して（ＨＰＬＣによりＩＰＣを行い、変換が十分でない場合、さらにｍＣＰＢＡを加えることができる）、その後室温で一晩撹拌した。反応混合物を半飽和Ｎａ２ＣＯ３で２回（６ｌ及び４ｌ）、次に５％ ＮａＣｌ水溶液４ｌで洗浄した。有機相をモルホリン１５０ml（１７２２mmol）で処理して、室温で４５分間撹拌した（過酸化物試験陰性）。橙色の混濁溶液を水６ｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン１ｌで洗浄した。濾液を濃縮して、油状物を得た。２−メトキシ−２−メチル−プロパン１ｌを加えると結晶化が始まった。懸濁液を一晩、−１０℃に冷却した。−１０℃で１０時間後、懸濁液を濾過して、冷２−メトキシ−２−メチル−プロパンで洗浄した。フィルターケーキを減圧下で乾燥させて（４５℃／１０mbar）、標記化合物２２２．７ｇ（８１％）を無色の結晶として得た。ＭＳ：３１２．０（ＭＨ＋）。
Ｂ） ６−ヒドロキシ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；３−メチル−６−オキソ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（互変異性体）
３−メチル−１−オキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル２０ｇ（６４．２５mmol）を、酢酸エチル４００mlに溶解した。２，４，６−トリメチルピリジン１３．８ml（１０３mmol）を加えて、溶液を６０℃に加熱した。トリフルオロ酢酸無水物１４．６ml（１０３mol）を１時間かけて加えた。さらに２時間反応後（ＨＰＬＣによりＩＰＣ）、反応混合物を室温に冷却した。酢酸エチル１６ml中のメタノール１３．１ml（３２１mmol）の溶液を、ゆっくり加えると懸濁液が得られた。懸濁液を室温で１時間撹拌した。溶媒約２００mlをロータリーエバポレーターで除去して、懸濁液を３０分間、室温で撹拌した。結晶を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させて（５０℃／１０mbar）、標記化合物１８．０４ｇ（９０％）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：３１２．０（ＭＨ＋）。
Ｃ） ６−ヒドロキシ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸；３−メチル−６−オキソ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（互変異性体）
６−ヒドロキシ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル／３−メチル−６−オキソ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（互変異性体）１８ｇ（５７．８mmol）を、ＴＨＦ １４４ml中に懸濁した。２M ＮａＯＨ水溶液３４．７ml（６９．４mmol）を加えた。得られた溶液を４０℃に加熱して、変換が完了するまでその温度で撹拌した（およそ７時間、ＨＰＬＣによりＩＰＣ）。反応混合物を室温に冷却した。２M ＨＣｌ水溶液３４．７mlを加えると、懸濁液が得られた（ｐＨ２）。懸濁液を２時間、室温で撹拌して、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、減圧下で乾燥させて（５０℃／１０mbar）、標記化合物１６．２９ｇ（９５％）を無色の結晶として得た。ＭＳ：２９６．０（Ｍ−Ｈ−）。
実施例１
［３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
ＤＭＦ １５ml中の３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（中間体１Ｂ）０．４２ｇ（１．５mmol）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）０．６０ｇ（１．６mmol）及びＥｔ３Ｎ ０．６２ml＝０．４５ｇ（４．５mmol）を加えた；３０分後、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン０．２４ｇ（１．６mmol）を加えた。１時間後、反応混合物を、粉砕した氷に注いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５→４：１）により精製して、標記化合物０．５６ｇ（８９％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：４１８．１（ＭＨ＋）。
実施例２
［３−メチル−１−オキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
実施例１に記載された手順と同様に、３−メチル−１−オキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（中間体１）を、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンと反応させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：４３４．３（ＭＨ＋）。
実施例３
［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
実施例１に記載された手順と同様に、６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［中間体１Ｂに記載された手順と同様にけん化により６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２）から調製した］を、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンと反応させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：４５２．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
実施例４
［４−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
実施例１に記載された手順と同様に、４−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［中間体１Ｂに記載された手順と同様にけん化により４−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体３）から調製した］を、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４５２．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
実施例５
［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−メタノン
Figure 0005432249
実施例１及び中間体１Ｂに記載された手順と同様に、３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（中間体１Ｂ）を、安息香酸（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イルメチルエステル（中間体６）と反応させて、安息香酸（Ｓ）−１−｛１−［３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ピロリジン−２−イルメチルエステルを得て、その後、けん化して、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：４４８．１（ＭＨ＋）。
実施例６
［６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
トルエン３０ml中の［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）１．２５ｇ（２．８mmol）、［ｒａｃ］−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル０．０６９ｇ（０．１mmol）酢酸パラジウム（II）０．０２５ｇ（０．１mmol）及び４−メトキシ−ベンジルアミン０．４０ｇ（２．９mmol）の懸濁液を、室温で撹拌した；炭酸セシウム１．０８ｇ（３．３mmol）を加え、その後、反応混合物を加熱して還流した。１８時間後、室温に冷却し、粉砕した氷に注いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０→９：１）により精製して、標記化合物１．２５ｇ（８２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５５３．３（ＭＨ＋）。
実施例７
［６−アミノ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
ＣＨ２Ｃｌ２ ７５ml中の［６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例６）１．４８ｇ（２．７mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸１２．２ml＝１８．２ｇ（１６０mmol）を加えて、その後、反応混合物を加熱して還流した。２時間後、粉砕した氷に注いで、炭酸ナトリウム溶液でｐＨを８〜９に調整して、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２→３：１）により精製して、標記化合物１．０４ｇ（９０％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４３３．３（ＭＨ＋）。
実施例８
［６−メトキシ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
ＭｅＯＨ １０ml中の［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）０．５５ｇ（１．２mmol）の溶液を、ナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中５．４モル）２．２５ml（１２．２mmol）で処理して、反応混合物を加熱して、還流した。１８時間後、粉砕した氷に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２／２−プロパノール（４：１）で３回抽出した；有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２→４：１）により精製して、標記化合物０．４１ｇ（７６％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４４８．３（ＭＨ＋）。
実施例９
［６−ヒドロキシ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（互変異性体）
Figure 0005432249
ＣＨ２Ｃｌ２ １０ml中の［６−メトキシ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８）０．２０ｇ（０．４mmol）の溶液を０℃に冷却し、三臭化ホウ素の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１モル）０．８９ml（０．９mmol）を１滴ずつ加えて、その後、反応混合物を室温に温めた。３時間後、ＭｅＯＨ １．０mlを加えて、３０分後、粉砕した氷に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和して、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２→３：１）により精製して、標記化合物０．０７７ｇ（４０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４３４．２（ＭＨ＋）。
実施例１０
Ｎ−アセチル−Ｎ−［５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 0005432249
実施例１１
Ｎ−［５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 0005432249
アセトン５ml中の［６−アミノ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例７）０．２２ｇ（０．５mmol）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ ０．３５ml＝０．２６ｇ（２．５mmol）、続けて無水酢酸０．１９ml＝０．２１ｇ（２．０mmol）で処理して、その後、反応混合物を加熱して、還流した。２２時間後、粉砕した氷に注ぎ、炭酸ナトリウム溶液でｐＨを８〜９に調整して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜３：２）により精製して、Ｎ−［５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド０．１２ｇ（５１％）を明黄色の固体として［ＭＳ：４７５．２（ＭＨ＋）］、及びＮ−アセチル−Ｎ−［５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド０．０９８ｇ（３７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：５１７．２（ＭＨ＋）。
実施例１２
Ｎ−［５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−メタンスルホンアミド
Figure 0005432249
ＴＨＦ ２．０ml中のＮ−｛５−メチル−６−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（中間体４）０．１３ｇ（０．２mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）０．２ml（０．２mmol）を加えて、その後、反応混合物を加熱して、還流した。４日後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２→４：１）により精製して、標記化合物０．０６９ｇ（６４％）を黄色の無定形固体として得た。ＭＳ：５１１．３（ＭＨ＋）。
実施例１３
１，４−ジメチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005432249
ＣＨ２Ｃｌ２ ５ml中の１，４−ジメチル−２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（中間体５）０．１６ｇ（０．５mmol）の溶液を、室温で、ＤＭＦ２滴で処理した；次に、塩化オキサリル０．０５ml＝０．０７４ｇ（０．６mmol）を加えて、反応混合物を３０分間、室温で撹拌した。高減圧下により溶媒を蒸発除去した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２ １０mlに再度溶解して、溶液を０℃に冷却した；次に、撹拌しながら、Ｅｔ３Ｎ ０．２９ml＝０．２１ｇ（２．１mmol）、続けて４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン０．０８１ｇ（０．５mmol）を加えた。その後、反応混合物を室温に温めた。３時間後、粉砕した氷に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２→９５：５）により精製して、標記化合物０．２０ｇ（８５％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４４８．２（ＭＨ＋）。
実施例１４
［３−クロロ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
実施例１に記載された手順と同様に、３−クロロ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［中間体１Ｂに記載された手順と同様にけん化により３−クロロ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体７）から調製した］を、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４３８．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
実施例１５
［３，５−ビス−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
実施例１に記載された手順と同様に、３，５−ビス−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［中間体１Ｂに記載された手順と同様にけん化により３，５−ビス−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体８）から調製した］を、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５４８．３（ＭＨ＋）。
実施例１６
［５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［２，３’］ビピリジニル−６−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
中間体５Ｃの調製に記載された手順と同様に、［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）を、ピリジン−３−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：４９５．３（ＭＨ＋）。
実施例１７
［３−メチル−６−ピリミジン−５−イル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
中間体５Ｃの調製に記載された手順と同様に、［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）を、ピリミジン−５−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの無定形固体として得た。ＭＳ：４９６．２（ＭＨ＋）。
実施例１８
［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
実施例６の調製に記載された手順と同様に、トリフルオロ−メタンスルホン酸４−メチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルエステル（中間体１０）を、［ｒａｃ］−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、酢酸パラジウム（II）及び４−メトキシ−ベンジルアミンと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：５５３．４（ＭＨ＋）。
実施例１９
［２−アミノ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
実施例７の調製に記載された手順と同様に、［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１８）を、トリフルオロ酢酸と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４３３．５（ＭＨ＋）。
実施例２０
［６−（３−クロロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
１−メチル−ピロリジン−２−オン１．０ml中の３−クロロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール０．１７ｇ（１．５９mmol）のよく撹拌した溶液を、室温で、水素化ナトリウム０．０５８ｇ（１．３２mmol）（鉱油中５５％）で処理した。３０分後、［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）０．２０ｇ（０．４４mmol）を加えて、反応混合物を１５０℃に加熱した。２４時間後、粉砕した氷に注いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０→９５：５）により精製して、標記化合物０．１１ｇ（４８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：５１９．３（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
実施例２１
［３，６−ジクロロ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
実施例１の調製に記載された手順と同様に、３，６−ジクロロ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［中間体１Ｂに記載された手順と同様にけん化により３，６−ジクロロ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体１１）から調製した］を、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンと反応させて、標記化合物を明黄色の無定形固体として得た。ＭＳ：４７２．１（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
実施例２２
［３−クロロ−６−メトキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
実施例８の調製に記載された手順と同様に、［３，６−ジクロロ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２１）を、５０℃で、メタノール中、ナトリウムメトキシドと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４６８．３（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
実施例２３
［３−クロロ−６−ヒドロキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；５−クロロ−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（互変異性体）
Figure 0005432249
中間体１０Ｃの調製に記載された手順と同様に、［３−クロロ−６−メトキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２２）を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２中三臭化ホウ素と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４５４．３（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
実施例２４
［６−エチニル−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（５：１）１２ml中の［３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（中間体１２）０．６５ｇ（１．２７mmol）の溶液を、室温で、炭酸カリウム０．３５ｇ（２．５３mmol）で処理した。４時間後、反応混合物を粉砕した氷に注ぎ、塩酸（２モル）でｐＨを３〜４に調整して、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０→９：１）により精製して、標記化合物０．４３９ｇ（７９％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：４４２．３（ＭＨ＋）。
実施例２５
［３−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
実施例２０の調製に記載された手順と同様に、［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）を、還流で、１−メチル−ピロリジン−２−オン中、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール及び水素化ナトリウムと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４８５．３（ＭＨ＋）。
実施例２６
［６−（２−アミノ−エチルアミノ）−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
実施例６の調製に記載された手順と同様に、［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）を、還流で、トルエン中、エタン−１，２−ジアミン、［ｒａｃ］−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、酢酸パラジウム（II）及び炭酸セシウムと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４７６．３（ＭＨ＋）。
実施例２７
［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
ＭｅＯＨ ６．０ml中の［６−（２−ベンジルオキシ−エチルアミノ）−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（中間体１４）０．１４ｇ（０．２５mmol）の溶液を、室温で、塩酸（ＭｅＯＨ中１．０モル）０．４９ml（０．４９mmol）、続けてＰｄ−Ｃ（１０％）０．０２６ｇ（０．０２５mmol）で処理した。反応混合物を水素雰囲気で３時間激しく撹拌した。ディカライト（dicalite）を通して濾過後、溶媒を蒸発により除去し、次に残留物をＨ２Ｏ／Ｎａ２ＣＯ３に溶解して、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０→９５：５）により精製して、標記化合物０．０９１ｇ（７７％）を黄色の無定形固体として得た。ＭＳ：４７７．３（ＭＨ＋）
実施例２８
［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
中間体１Ａの調製に記載された手順と同様に、（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１の調製に記載された手順と同様に、ＤＭＦ中、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル[Wu, G. G.; Wong, Y.-S.; Poirier, M. Organic Letters (1999), 1(5), 745-747]、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン、Ｅｔ３Ｎ及びＨＡＴＵから調製した）を、ジオキサン／水中、３，４−ジクロロフェニル−ボロン酸、（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（II）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２との１：１錯体）及び炭酸ナトリウムと反応させて、標記化合物をオフホワイトの無定形固体として得た。ＭＳ：４１８．１（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
実施例２９
［３−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
中間体１Ａの調製に記載された手順と同様に、（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２８を参照）を、ジオキサン／水中、２−トリフルオロメチル−フェニル−ボロン酸、（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（II）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２との１：１錯体）及び炭酸ナトリウムと反応させて、標記化合物をオフホワイトの無定形固体として得た。ＭＳ：４１８．２（ＭＨ＋）。
実施例３０
［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
中間体１Ａの調製に記載された手順と同様に、（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２８を参照）を、ジオキサン／水中、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル−ボロン酸、（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（II）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２との１：１錯体）及び炭酸ナトリウムと反応させて、標記化合物を明褐色の無定形固体として得た。ＭＳ：４５２．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
実施例３１
［５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
中間体１Ａの調製に記載された手順と同様に、（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２８を参照）を、ジオキサン／水中、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル−ボロン酸、（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（II）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２との１：１錯体）及び炭酸ナトリウムと反応させて、標記化合物を褐色の無定形固体として得た。ＭＳ：４３６．３（ＭＨ＋）。
実施例３２
［３−メチル−６−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
トリフルオロ酢酸３．２ml中の［６−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（中間体１３）０．３０ｇ（０．５０mmol）を、還流で２３時間撹拌した。次に、反応混合物を粉砕した氷に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨを８〜９に調整して、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２→４：１）により精製して、標記化合物０．１９ｇ（７７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４８５．４（ＭＨ＋）。
実施例３３
［５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
中間体１Ａの調製に記載された手順と同様に、（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２８を参照）を、ジオキサン／水中、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル−ボロン酸、（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（II）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２との１：１錯体）及び炭酸ナトリウムと反応させて、標記化合物を褐色の無定形固体として得た。ＭＳ：４４８．１（ＭＨ＋）。
実施例３４
［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
中間体１Ａの調製に記載された手順と同様に、（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２８を参照）を、ジオキサン／水中、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル−ボロン酸、（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（II）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２との１：１錯体）及び炭酸ナトリウムと反応させて、標記化合物を褐色の無定形固体として得た。ＭＳ：４３６．４（ＭＨ＋）。
実施例３５
［５−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
中間体１Ａの調製に記載された手順と同様に、（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２８を参照）を、ジオキサン／水中、４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル−ボロン酸、（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（II）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２との１：１錯体）及び炭酸ナトリウムと反応させて、標記化合物を褐色の無定形固体として得た。ＭＳ：４４８．２（ＭＨ＋）。
実施例３６
［５−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
中間体１Ａの調製に記載された手順と同様に、（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２８を参照）を、ジオキサン／水中、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル−ボロン酸、（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（II）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２との１：１錯体）及び炭酸ナトリウムと反応させて、標記化合物を褐色の無定形固体として得た。ＭＳ：４３６．４（ＭＨ＋）。
実施例３７
［５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
中間体１Ａの調製に記載された手順と同様に、（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２８を参照）を、ジオキサン／水中、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル−ボロン酸、（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（II）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２との１：１錯体）及び炭酸ナトリウムと反応させて、標記化合物を褐色の無定形固体として得た。ＭＳ：４３６．４（ＭＨ＋）。
実施例３８
［６−ヒドロキシ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（互変異性体）
Figure 0005432249
カップリング：６−ヒドロキシ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸／３−メチル−６−オキソ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（互変異性体）（中間体１５Ｃ）２．５ｇ（８．４mmol）を、アセトニトリル３７．５ml及びＤＭＦ ６．２５mlの混合液中に懸濁した。カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）１．４８ｇ（８．８mmol）を加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌した。４−（１−ピロリジニル）−ピペリジン１．４３ｇ（９．２５mmol）を加えると黄色の懸濁液が得られ、それはすぐに無色の懸濁液へ変化した。室温で３時間後（ＨＰＬＣによりＩＰＣ）、トリエチルアミン（４．２mmol）０．５８６mlを加えた。室温で２時間後、水２５mlを加えた。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去し、黄色の溶液を得て、その後無色の懸濁液に変化した。懸濁液を１時間、室温で、そして１時間、０℃で撹拌した。懸濁液を濾過した。フィルターケーキを冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させて（５０℃／１０mbar）、粗標記化合物３．０２ｇを無色の粉末として得た。
蒸解：粗標記化合物１５．７８ｇを水１５８ml中に懸濁した。懸濁液を２０分間、１００℃に加熱して、ゆっくり一晩、室温に冷却した。さらに、懸濁液を１時間、０〜５℃に冷却して、濾過した。フィルターケーキを冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させて（５０℃／１０mbar）、標記化合物１３．７６ｇ（７２％）を無色の粉末として得た。ＭＳ：４３４．４（ＭＨ＋）。
実施例３９
［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
中間体１Ａの調製に記載された手順と同様に、［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）を、８０℃で、ジオキサン／水中、２−アミノピリミジン−５−イル−ボロン酸、（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（II）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２との１：１錯体）及び炭酸ナトリウムと反応させて、標記化合物を暗褐色の油状物として得た。ＭＳ：５１１．４（ＭＨ＋）。
実施例４０
［６’−アミノ−５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［２，３’］ビピリジニル−６−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
中間体５Ｃの調製に記載された手順と同様に、［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）を、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミンと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：５１０．４（ＭＨ＋）。
実施例４１
［６’−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［２，３’］ビピリジニル−６−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
中間体５Ｃの調製に記載された手順と同様に、［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）を、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−オールと反応させて、標記化合物を黄色の無定形固体として得た。ＭＳ：５１１．２（ＭＨ＋）。
実施例４２
５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005432249
実施例４３
５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド
Figure 0005432249
１−メチル−ピロリジン−２−オン５．０ml中の［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）０．３０ｇ（０．６６mmol）及びシアン化ナトリウム０．０９８ｇ（２．０mmol）のよく撹拌した懸濁液を、１６時間、１５０℃で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を粉砕した氷／ＮａＣｌ溶液（Ｈ２Ｏで飽和させた）に注いでＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜４：１）により精製して、５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル０．０８６ｇ（２９％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４４３．４（ＭＨ＋）；及び５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド０．０４５ｇ（１５％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４６１．４（ＭＨ＋）。
実施例４４
［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
中間体５Ｃの調製に記載された手順と同様に、［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）を、２−メトキシピリミジン−５−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を明褐色の無定形固体として得た。ＭＳ：５２６．２（ＭＨ＋）。
実施例４５
５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005432249
ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１）１８０ml中の［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）７．００ｇ（１５．５mmol）の脱気した溶液に、（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（II）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２との１：１錯体）０．７０ｇ（０．８６mmol）及びＥｔ３Ｎ ５．４ml＝３．９２ｇ（３８．７mmol）を加えた。この反応混合物をオートクレーブ中で、一酸化炭素雰囲気において、１３０℃／７０barで３０時間撹拌した。次に、それを蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃに溶解して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０→４：１）により精製して、標記化合物４．６１ｇ（６３％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ：４７６．２（ＭＨ＋）。
実施例４６
［６−ヒドロキシメチル−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
ＥｔＯＨ ５．０ml中の５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例４５）０．２４ｇ（０．５１mmol）の溶液に、水素化ホウ素リチウム０．０９３ｇ（４．２７mmol）を３分割で加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次に粉砕した氷に注ぎ、塩酸（２５％）でｐＨを２〜３に下げて、その後、混合物を固体ＮａＨＣＯ３で中和した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０→９：１）により精製して、標記化合物０．０９７ｇ（４３％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４４８．１（ＭＨ＋）。
実施例４７
５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005432249
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）１０ml中の５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例４５）０．３１５ｇ（０．６６mmol）の溶液に、水酸化リチウム（Ｈ２Ｏ中１モル）１．３２mlを加えて、反応混合物を室温で２８時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、塩酸及び固体ＮａＨＣＯ３を用いて中和して、次にＣＨ２Ｃｌ２／２−プロパノール（３：１）で４回抽出した；有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物０．１８８ｇ（６２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４６２．３（ＭＨ＋）。
実施例４８
［３−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
中間体５Ｃの調製に記載された手順と同様に、［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）を、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させて、標記化合物を無色の無定形固体として得た。ＭＳ：４８４．２（ＭＨ＋）。
実施例４９
［３−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
中間体１Ａの調製に記載された手順と同様に、［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）を、１２０℃で、ジオキサン／水中、３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（II）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２との１：１錯体）及び炭酸ナトリウムと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４８４．２（ＭＨ＋）。
実施例５０
［３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
中間体５Ｃの調製に記載された手順と同様に、［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）を、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４９８．２（ＭＨ＋）。
実施例５１
［３−メチル−６−ピラジン−２−イル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
ＤＭＦ ８．０ml中の［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）０．２０ｇ（０．４４mmol）の脱気した溶液に、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム０．０５１ｇ（０．０４４mmol）を加えて、反応混合物を２０分間、室温で撹拌した。次に、２−トリブチルスタンナニル−ピラジン０．４９ｇ（１．３２mmol）を加えて、反応物を１００℃に加熱した。６時間後、室温に冷却し、粉砕した氷に注いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０→９：１）により精製して、標記化合物０．１１ｇ（５０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４９６．２（ＭＨ＋）。
実施例５２
［６−（２−ヒドロキシ−ピリミジン−５−イル）−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
中間体１０Ｃの調製に記載された手順と同様に、［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４４）を、ジクロロメタン中、三臭化ホウ素と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５１２．２（ＭＨ＋）。
実施例５３
［３−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
中間体１Ａの調製に記載された手順と同様に、［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）を、５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールと反応させて、標記化合物を暗褐色の油状物として得た。ＭＳ：４９８．２（ＭＨ＋）。
実施例５４
［６−（２，４−ジヒドロキシ−ピリミジン−５−イル）−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
１，２−ジメトキシエタン１０ml中の［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）０．２０ｇ（０．４４mmol）の脱気した溶液に、２，４−ジヒドロキシ−ピリミジン−５−ボロン酸０．１３８ｇ（０．８８mmol）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム０．０５１ｇ（０．０４４mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル０．０３１ｇ（０．０８８mmol）、続けて炭酸ナトリウム０．０７１ｇ（０．６７mmol）及びＨ２Ｏ ３．４mlを加えた。最後に、反応混合物を８０℃に温めた。４８時間後、室温に冷却し、粉砕した氷に注いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０→４：１）により精製して、標記化合物０．０３５ｇ（１５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：５２８．２（ＭＨ＋）。
実施例５５
５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
Figure 0005432249
実施例１の調製に記載された手順と同様に、５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４７）を、ＤＭＦ中、エタノールアミン、Ｅｔ３Ｎ及びＨＡＴＵと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５０５．２（ＭＨ＋）。
実施例５６
５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
Figure 0005432249
実施例１の調製に記載された手順と同様に、５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４７）を、ＤＭＦ中、３−アミノピリジン、Ｅｔ３Ｎ及びＨＡＴＵと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５３８．２（ＭＨ＋）。
実施例５７
４−｛［５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005432249
実施例１の調製に記載された手順と同様に、５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４７）を、ＤＭＦ中、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、Ｅｔ３Ｎ及びＨＡＴＵと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：６４４．３（ＭＨ＋）。
実施例５８
５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
Figure 0005432249
実施例１の調製に記載された手順と同様に、５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４７）を、ＤＭＦ中、メチルアミン（ＥｔＯＨ溶液）、Ｅｔ３Ｎ及びＨＡＴＵと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４７５．２（ＭＨ＋）。
実施例５９
４−［５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005432249
実施例１の調製に記載された手順と同様に、５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４７）を、ＤＭＦ中、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、Ｅｔ３Ｎ及びＨＡＴＵと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：６３０．３（ＭＨ＋）。
実施例６０
５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド
Figure 0005432249
ＭｅＯＨ １０ml中の４−［５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５９）０．２０ｇ（０．３１mmol）の溶液を、ジオキサン中ＨＣｌ（４モル）０．３９ml（１．５６mmol）で処理して、次に反応混合物を室温で撹拌した。１８時間後、それを蒸発させ、粉砕した氷に注ぎ、炭酸ナトリウム溶液でｐＨを８〜９に調整して、次に混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５→４：１）により精製して、標記化合物０．１２７ｇ（７５％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５４４．３（ＭＨ＋）。
実施例６１
［５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
Figure 0005432249
実施例６０の調製に記載された手順と同様に、４−［５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５９）を、メタノール中、ＨＣｌ／ジオキサンと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５３０．２（ＭＨ＋）。
実施例６２
［３−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
実施例２０の調製に記載された手順と同様に、［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）を、還流で、１−メチル−ピロリジン−２−オン中、ピリジン−３−オール及び水素化ナトリウムと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：５１１．４（ＭＨ＋）。
実施例６３
１，５−ジメチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005432249
実施例１３の調製に記載された手順と同様に、１，３−ジメチル−６−オキソ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸［ｉ）中間体５Ｆの調製に記載された手順と同様に、６−ヒドロキシ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；３−メチル−６−オキソ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（互変異性体、中間体１５Ｂ）をＤＭＦ中、ヨウ化メチル、炭酸セシウムとの反応；ii）中間体５Ｇの調製に記載された手順と同様に、得られた１，３−ジメチル−６−オキソ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルをＴＨＦ／ＭｅＯＨ中、水酸化リチウムでけん化することにより調製した］を、ＣＨ２Ｃｌ２中、塩化オキサリル／ＤＭＦと反応させて、続けて４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンで処理を行って、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４４８．２（ＭＨ＋）。
実施例６４
［６−メルカプト−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；［３−メチル−６−チオキソ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（互変異性体）
Figure 0005432249
［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）０．４５ｇ（１．０mmol）を、ＤＭＦ１０．０mlに溶解し、次に硫化水素カリウム０．１８ｇ（２．５０mmol）を加えて、混合物を１１０℃に加熱した。２時間後、室温に冷却し、粉砕した氷に注ぎ、ＡｃＯＨ（Ｈ２Ｏ中２モル）でｐＨを７〜８に調整して、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２→９５：５）により精製して、標記化合物０．１９８ｇ（４４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４５０．２（ＭＨ＋）。
実施例６５
［６−メチル−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
ＤＭＦ ２．０ml中の［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３）０．２０ｇ（０．４４mmol）の溶液を、アジ化ナトリウム０．０９９ｇ（１．５２mmol）で処理して、反応混合物を１５０℃に加熱した。４８時間後、それを粉砕した氷に注いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２→４：１）により精製して、標記化合物０．０９５ｇ（４７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：４５９．４（ＭＨ＋）。
実施例６６
［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
実施例２７の調製に記載された手順と同様に、［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン［ｉ）中間体５Ｆの調製に記載された手順と同様に、６−ヒドロキシ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；３−メチル−６−オキソ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（互変異性体、中間体１５Ｂ）を、ＤＭＳＯ中、ベンジル−２−ブロモエチルエーテル、炭酸セシウム、ヨウ化カリウムとの反応；ii）中間体５Ｇの調製に記載された手順と同様に、得られた６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルをＴＨＦ／ＭｅＯＨ中、水酸化リチウムでけん化；iii）実施例１３の調製に記載された手順と同様に、得られた６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸を、ＣＨ２Ｃｌ２中、塩化オキサリル／ＤＭＦとの反応、続けて４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンと処理により調製した］を、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ中、水素、Ｐｄ−Ｃで処理して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：４７８．２（ＭＨ＋）。
実施例６７
［５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005432249
実施例１の調製に記載された手順と同様に、５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸［ｉ）中間体１Ａの調製に記載された手順と同様に、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、ジオキサン／水中、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル−ボロン酸、（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（II）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２との１：１錯体）及び炭酸ナトリウムとの反応；ii）中間体１Ｃの調製に記載された手順と同様に、得られた５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、ジクロロメタン中、３−クロロ過安息香酸との酸化；iii）中間体５Ｇの調製に記載された手順と同様に、得られた５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中、水酸化リチウムでけん化することにより調製した］を、ＤＭＦ中、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン、Ｅｔ３Ｎ及びＨＡＴＵと反応させて、標記化合物を明黄色の無定形固体として得た。ＭＳ：４５２．２（ＭＨ＋）。
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
Figure 0005432249
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
Figure 0005432249
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
Figure 0005432249
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えることによりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を常法により製造することができる：
Figure 0005432249
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを常法により製造することができる：
Figure 0005432249
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そしてポリビニルピロリドンの水溶液の混合物で造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005432249
    ［式中、
    Figure 0005432249
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、ハロゲン、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール又は場合により置換されているヘテロシクリルであるが、
    但し、場合により置換されているフェニルは、置換基としてニトロを有さず；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ又はハロゲンであり；
    Ｒ３は、環原子６個の芳香族単環基であるフェニル又はヘテロアリールであり、ここで、１又は２個の環原子は、窒素原子であり、残りの環原子は、炭素原子であり、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される置換基１、２又は３個で置換されており；
    Ｒ４は、環炭素原子に結合している場合には、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル又はＣ１−６アルキルスルホニル又はアミノ（該アミノは、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクリルからなる群から独立して選択される置換基１又は２個で場合により置換されている）であり；
    環窒素原子に結合している場合には、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又は場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、又は場合により置換されているヘテロシクリルＣ１−６アルキルであり；
    ｍは、０、１、２、３又は４であり；
    Figure 0005432249
    は、環原子４〜８個の非芳香族単環基であるヘテロシクリルであり、ここで１又は２個の環原子は、窒素原子であり、残りの環原子は、炭素原子であり；
    Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル又はヘテロアルキルであり；
    Ｒ６、Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル又は場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ７、Ｒ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル又はヘテロアルキルであり；
    Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、場合により置換されているフェニルチオ、場合により置換されているヘテロアリールチオ、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルボキシ又は−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり；
    Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキル又は場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール又は場合により置換されているヘテロシクリルであり；
    Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
    Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル又はヘテロアルキルであり；
    或いはＲ１３とＲ１４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されているヘテロシクリル環を形成する］で示される化合物、又はその互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩；
    但し、
    Figure 0005432249
    は、カルボニル基又はヘテロ原子に直接結合していない窒素原子を少なくとも１個含み；そして
    Figure 0005432249
    は、ヘテロ原子に直接結合している窒素原子を含まず；そして
    但し、［４−イソブチル−６−（２−イソプロピル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン及び（３−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−［４−イソブチル−６−（２−イソプロピル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−メタノンは、除かれる；
    ここで、他に断りがなければ、
    用語「ヘテロシクリル」は、環原子１〜３個がＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎから独立して選択されるヘテロ原子であり（ここで、ｎは、０〜２の整数である）、残りの環原子がＣである、環原子４〜７個の非芳香族単環基を意味し；
    用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される環ヘテロ原子を１〜３個有し、残りの環原子がＣである、環原子５又は６個の芳香族単環基を意味し；
    用語「場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル」は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びアシルアミノからなる群から独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルを意味し；
    用語「場合により置換されているフェニル」は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びアシルアミノからなる群から独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されているフェニルを意味し；
    用語「場合により置換されているヘテロシクリル」は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びアシルアミノからなる群から独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されているヘテロシクリルを意味し；
    用語「場合により置換されているヘテロアリール」は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びアシルアミノからなる群から独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されているヘテロアリールを意味し；
    用語「ヘテロアルキル」は、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、アシル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、アミノ及びモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノからなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されているＣ１−６アルキルを意味し；
    用語「ヘテロアルコキシ」は、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、アシル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、アミノ及びモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノからなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されているＣ１−６アルコキシを意味し；
    用語「アシル」又は「Ｃ１−６アルカノイル」は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルである）を意味する。
  2. Ｘ−Ｙが、Ｃ（ＮＲ６Ｒ７）＝Ｎ、ＣＲ８＝Ｎ又はＣ（Ｏ）−ＮＲ９である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｘ−Ｙが、Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ、ＣＨ＝Ｎ、Ｃ（Ｃｌ）＝Ｎ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（ピリジニル）＝Ｎ、Ｃ（トリアゾリル）＝Ｎ、Ｃ（ＮＨ（（ＣＨ２）２ＯＨ））＝Ｎ、Ｃ（ＮＨ２−ピリミジニル）＝Ｎ、Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）＝Ｎ、Ｃ（ピラジニル）＝Ｎ、Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ピリジニル））＝Ｎ又はＣ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）である、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ｘ−Ｙが、Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ、Ｃ（ＮＨ２−ピリミジニル）＝Ｎ、Ｃ（ピラジニル）＝Ｎ、Ｃ（トリアゾリル）＝Ｎ又はＣ（Ｏ）−ＮＨである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. Figure 0005432249
    が、ピペリジン−１−イル又は［１，４］ジアゼパン−１−イルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. Figure 0005432249
    が、ピペリジン−１−イルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. ｍが、１である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. Ｒ４が、場合により置換されているヘテロシクリル又はヘテロアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. Ｒ４が、ヒドロキシＣ１−６アルキル、場合により置換されているピロリジン−１−イル又は場合により置換されているピペリジン−１−イルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  10. Ｒ４が、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルであり、前記ピペリジン−１−イル及びピロリジン−１−イルが、ヒドロキシルＣ１−６アルキル又はヒドロキシで場合により置換されている、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  11. Ｒ４が、ピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル又は４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  12. Figure 0005432249
    が、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル又は４−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  13. Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又は場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ２が、水素又はハロゲンである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
  14. Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲ２が、水素である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
  15. Ｒ１が、メチルであり、そしてＲ２が、水素である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
  16. Ｒ３が、フェニル又はピリジルであり、前記フェニル及びピリジルが、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される置換基１又は２個で場合により置換されている、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
  17. Ｒ３が、３−トリフルオロメチルフェニルである、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
  18. Ｒ１３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、ピリジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピペラジニルであり、そしてＲ１４が、水素である、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
  19. Ｒ１３が、水素、メチル、ヒドロキシエチル、１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル−ピペリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル−ピペラジン−４−イル、ピペリジン−４−イル又はピペラジン−４−イルであり、そしてＲ１４が、水素である、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
  20. 化合物が、
    ［３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［６−クロロ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−メタノン、
    ［６−ヒドロキシ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；又はその互変異性体５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、或いは
    ［６−アミノ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［２，３’］ビピリジニル−６−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［３−クロロ−６−ヒドロキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；５−クロロ−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ［３−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［３−メチル−６−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［６−ヒドロキシメチル−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［３−メチル−６−ピラジン−２−イル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
    ５−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
    １，５−ジメチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
    である、請求項１記載の化合物。
  21. 式（Ｉ）：
    Figure 0005432249
    で示される化合物を製造する方法であって、
    式（II）：
    Figure 0005432249
    で示される化合物を、式（III）：
    Figure 0005432249
    （式中、
    Figure 0005432249
    、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ−Ｙは、請求項１に定義されたとおりである）で示される化合物と反応させる工程を含む方法。
  22. 請求項１〜２０のいずれか記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
  23. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか記載の化合物。
  24. ＣＣＲ−２受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニスト又はＣＣＲ−５受容体アンタゴニストにより処置しうる疾患の治療的及び／又は予防的処置用の医薬を製造するための、請求項１〜２０のいずれか記載の化合物の使用であって、
    当該疾患が、末梢動脈塞栓性疾患、重症下肢虚血、脆弱性アテローム斑患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再潅流障害、心筋症、動脈再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性ネフロパチー、過敏性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症及び／もしくは糖尿病／ＣＬＩにおける熱傷／潰瘍、又は喘息である使用。
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