JP5069119B2 - 血管内皮成長因子(vegf)受容体キナーゼインヒビターとしてのニコチンアミドピリジンウレア - Google Patents
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Description
執拗な脈管形成は、VEGF因子により、その受容体を通して誘発される。VEGFがこの作用を発揮するためには、VEGFが受容体に結合し、そしてチロシンリン酸化が誘発される必要がある。
A, E及びQは、お互い独立して、CH又はNであり、ここで最大2個の窒素原子のみが環に含まれ;好ましくは、A, E及びQは、それぞれCHであり;
R1は、アリール又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、 C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、アラルキルオキシ、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、シアノ‐C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、1又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は‐NR7R8により置換され得;好ましくは、フェニル、イソキノリル、キノリニル又はインダゾリルであり、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、 C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、アラルキルオキシ、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、シアノ‐C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、1又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は‐NR7R8により置換され得;より好ましくは、インダゾリルであり、これはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、 C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、アラルキルオキシ、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、シアノ‐C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、1又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は‐NR7R8により置換され得;さらにより好ましくは、C1-C12-アルキルにより置換されたインダゾリルであり;より好ましくは、-CH3により置換されたインダゾリル、特に2−メチル−インダゾリルであり;
R9は、水素であり、そして
R5は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル又はハロ−C1-C6−アルキル;好ましくは‐CH3又は水素;より好ましくは水素であり;
R6は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、アリール又は-NR7R8;好ましくはC1-C12−アルキル又は-NR7R8;より好ましくは‐CH3であり;
で表されるニコチンアミドピリジンウレア、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩が提供される。
本発明の第3の観点においては、少なくとも1つの式(I)の化合物、又はその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩、及び少なくとも1つの医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬剤が提供される。
本発明の第7の観点においては、ヒト又は動物体の処理のための方法への使用のための、少なくとも1つの式(I)の化合物、又はその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩を含んで成る医薬剤が提供される。
で表される化合物が提供される。好ましくは、RyはH又はC1-C2−アルキルであり;より好ましくは、RyはH又は-CH3である。
で表される化合物が提供される。好ましくは、Mは塩素原子である。
で表される化合物を、
(i)まず、アミンに転換し、そして続いて、式ClCONR2R3(式中、R2及びR3は請求項1記載の通りである)で表される塩化カルバモイルとの反応により、式(I)の化合物に転換し;あるいは、
(ii)R9HNCONR2R3(式中、R2 、R3及びR9は請求項1記載の通りである)で表される化合物と反応せしめ;あるいは、
(iii)まず、アミンに転換し、次に、まず式ClCO2Phの化合物と反応せしめ、そして次に、式HNR2R3(式中、R2及びR3は請求項1記載の通りである)で表される化合物と反応せしめることにより、式(I)の化合物に転換させる。好ましくは、式(I)の化合物は、(ii)工程を用いて調製される。
本明細書において使用される場合、用語“ハロ−C1-C6−アルキル”とは、C1-C6アルキル基として定義され、ここでいくつかの又はすべての水素原子はハロゲン原子により置換され、好ましくは1又は複数のフルオロ原子により置換される。基CF3が好ましい。
塩基性基が含まれる場合、有機及び無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、フマル酸の生理学的に適合する塩が適切である。
本発明の1つの態様は、A、E及びQがそれぞれCHである式(I)の化合物である。
1つの態様においては、R5は-CH3又は水素である。好ましい態様においては、R5は水素である。
1つの態様においては、R6はC1-C12-アルキル又は-NR7R8である。好ましい態様においては、R6はC1-C12-アルキルである。より好ましい態様においては、R6は-CH3である。
N-(2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)-2-{[2-(3-メチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]- アミノ}-ニコチンアミド、
2-{[2-(3-メチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ニコチンアミド、
N-(1 -メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2-{[2-(3-メチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]- アミノ}-ニコチンアミド、
N-イソキニリン-3-イル-2-{[2-(3-メチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}- ニコチンアミド、
N-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-{[2-(3-メチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]- アミノ-ニコチンアミド、
2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イル)-ニコチンアミド、
N-(2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)-2-({2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ウレイド]- ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)-ニコチンアミド、及び
N-(2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)-2-{[2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1 -イル)-ピリジン-4- イルメチル]-アミノ}-ニコチンアミド、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩。
本発明はまた、チロシンキナーゼVEGFR−1及びVEGFR−2、又はKDR及びFLTのインヒビターとしての式(I)の化合物の使用も提供する。
患者、特に転移により引起される腫瘍を有する患者における腹水の形成もまた、本発明の化合物により抑制され得る。VEGF−誘発された水腫もまた抑制され得る。
リンパ管形成は、リンパ性転移において重要な役割を演じる(Karpanen, T.など., Cancer Res. 2001 Mar 1 , 61 (5): 1786-90, Veikkola, T., et al., EMBO J. 2001, Mar 15; 20 (6): 1223-31)。
式(I)の化合物はまた、VEGFRキナーゼ3インヒビターとしての卓越した作用を示し、そして従って、リンパ管形成の効果的なインヒビターとして適切である。
本発明のさらなる目的は、過剰リンパ管形成に関連する疾病、例えばリンパ性浮腫、リンパ管拡張症、リンパ管腫、及びリンパ管肉腫、並びに喘息の予防又は治療のための医薬剤でもある。
キャリヤーシステムとして、界面活性アジュバント、例えば胆汁酸の塩、又は動物又は植物リン脂質、又はそれらの混合物、及びそれらのリポソーム又は成分もまた使用され得る。
従って、本発明のさらなる目的は、少なくとも1つの医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤と共に、式(I)の化合物を含んで成る医薬剤である。
(i)まず、アミンに転換し、そして続いて、式ClCONR2R3(式中、R2及びR3は上記一般式(I)に記載される通りである)で表される塩化カルバモイルとの反応により、式(I)の化合物に転換し;あるいは、
(ii)式R9HNCONR2R3(式中、R2 、R3及びR9は上記一般式(I)に記載される通りである)で表される化合物と反応せしめ;あるいは、
(iii)まず、アミンに転換し、次に、まず式ClCO2Phの化合物と反応せしめ、そして次に、式HNR2R3(式中、R2及びR3は上記一般式(I)に記載される通りである)で表される化合物と反応せしめることにより、式(I)の化合物に転換させ;又は下記一般式(III ):
で表される化合物を、一般式R1NH2(式中、R1は、一般式(I)に関して上記で定義された通りである)のアミンと反応せしめる。
次の例は、本発明の化合物の生成を説明するが、それらの例は本発明の範囲を制限するものではない。
本発明に使用される次の略語は、次の意味を有する:
ブライン :飽和塩化ナトリウム水溶液
Cl+ :化学イオン化(NH3)
DCE :1,2−ジクロロエタン
DMF :N, N−ジメチルホルムアミド
d6−DMSO :d6−ジメチルスルホキシド
d :ダブレット
dd :ダブレットのダブレット
ES+ :正のモードのエレクトロスプレーイオン化
EtOAc :酢酸エチル
EtOH :エタノール
1H-NMR :陽性核酸磁気共鳴分光学:化学シフト(δ)はppmで与えられる。
Hex :n−ヘキサン
LC-ES+ :液体クロマトグラフィー/正のモードのエレクトロスプレーイオン化
MeOH :メタノール
m :マルチプレット
Mp. :融点
Ms :質量分光測定
m/z :質量/電荷比率
Pd2dba3 :トリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)−クロロホルム錯体
rt :室温
RT :保持時間(LC)
s :シングレット
THF :テトラヒドロフラン
t :トリプレット
Xantphos :9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン
6.67 (1 H, dd), 4.62 (2H, d), 4.10 (3H, s), 3.52 (4H, t), 3.39 (4H, t)。
中間体化合物の生成が記載されていない場合、それは知られているか、又は本明細書又はWO2004/013102号に記載される既知化合物又は方法に類似して生成され得る。
KDRキナーゼ阻害:
キナーゼ活性を、次のプロトコールンに従って、KDRキナーゼのGST−キナーゼドメイン融合構造体により測定し、濃度応答曲線を得た。成分を、次の順序でマイクロタイタープレートに添加した:3倍最終濃度でのインヒビター10μl[緩衝液(40mMのトリスHCl、pH7.5、1mMのDTT、1mMのMnCl2、10mMのMGCl2、2.5プロミル(promille)のポリエチレングリコール20000)中、3%DMSO]、及び10μlの基質混合物[緩衝液中、24μMのATP、24μg/mlのポリ(Glu4Tyr)、比活性的500cpm/pモルの32P-rATP]。10μMのバナデートを含む緩衝液に希釈された酵素調製物10μlを添加することにより、反応を開始した。正確に10分のインキュベーションの後、反応を、10μlの停止溶液(250mMのEDTA)の添加により停止した。10μlの反応混合物を、リンセルロースフィルターに移した。フィルターを、0.1%リン酸により洗浄し、乾燥し、その後、Meltilexシンチレーター(Wallac, Perkin-Elmer)を適用し、そして放射能を計数した。
低継代数のMVEC(1.5×106/ウェル)を、EBM完全培地(EGM−2を含む、BD−Clanetech)を含む、コラーゲン−G被覆された48ウェルプレート上にプレートした。5時間後、培地を、EGM-2を含まないが、しかし0.2%BSA(EBMミーガー)を含むEBM-2により交換した。12時間後、培地を除き、250μlのEBM-2ミーガー及びそれぞれの化合物希釈溶液を、50μlのEBM-2ミーガーに添加した。溶液を注意して混合し、そして4℃で5分間、静置し、その後、200μlのEBM-2ミーガー含有VEGF-C(アッセイにおける最終濃度は5nMである;Reliatech, Braunschweig)を添加した。次に、その溶液を注意して混合し、そして室温で15分間インキュベートした。培地を除き、そして細胞を冷PBS/2mMのバナデートにより2度、洗浄した。次に、細胞を、100μlのDuschl緩衝液[50mMのHepes, pH7.2; 150mMのNaCl;1mM のMgCl2;1.5% Triton X-100;10mMのピロリン酸ナトリウム;100mMの弗化ナトリウム; 10%グリセロール+(新たに実験の前、添加される)2mMのオルトバナデート及び50mlのComplete(Roche #1836145)当たり1つの錠剤]により溶解した。
チトクロームP450イソ酵素阻害を、バキュロウィルス/昆虫細胞−発現されたヒトチトクロームP450イソ酵素(2C9及び2C19)を用いて、Crespiなど. (Anal. Biochem., 1997, 248, 188-190)の出版物に従って実験した。
Claims (52)
- 下記式(I):
A、E及びQは、お互い独立して、CH又はNであり、ここで最大2個の窒素原子のみが環に含まれ;
R1は、アリール又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、アラルキルオキシ、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、シアノ‐C1-C6-アルキル、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、1又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は‐NR7R8により置換され得;
R2、R3及びR9は、お互い独立して、水素、又は任意にハロゲン、-OR5もしくはC1-C12-アルコキシにより置換されたC1-C12-アルキルであり;又は
R9は、水素であり、そして
R2及びR3は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それらは追加のヘテロ原子を任意に含み、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、=0、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、 -COR6、 又は-CO2R6により、同じ手段で又は異なって、1又は複数の位置で任意に置換され得、ここでC1-C12アルキルは任意にはまた、基−OR5により置換され得;又は
R3は、水素又はC1-C12-アルキルであり、ここでC1-C12-アルキルは任意にはまた、基−OR5により置換され得、そして
R2及びR9は、それらが結合される2個の窒素原子と一緒になって、5〜7員の環を形成し、これは任意には、さらに、ハロゲン、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ‐C1-C6-アルキル、又は=0により、同じ手段で又は異なって、1又は複数の位置で置換され得、ここでC1-C12アルキルは任意にはまた、基−OR5により置換され得;
R4は、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
R5は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル又はハロ−C1-C6−アルキルであり;
R6は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、アリール又は-NR7R8であり;
R7及びR8は、お互い独立して、水素、-SO2R6、-COR6、アリール、C3-C8-シクロアルキル、C1-C12-アルキル、ハロ-C1-C12-アルキル又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは、−OR5又は-N(CH3)2により任意に置換され得、あるいは
R7及びR8はまた、3〜8員のシクロアルキル環を提供するように選択され、それらは任意には、追加のヘテロ原子を含むことができ、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、=0、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、1又は複数の位置で任意に置換され得る]
で表される化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩。 - R2及びR3の定義における前記3〜8員のヘテロシクロアルキル環が、4〜7員のヘテロシクロアルキル環である、請求項1に記載の化合物。
- R2及びR3の定義における前記3〜8員のヘテロシクロアルキル環が、5又は6員のヘテロシクロアルキル環であり、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2及びR9の定義における前記5〜7員の環が、5又は6員の環である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R7及びR8の定義における前記3〜8員のシクロアルキル環が、4〜7員のシクロアルキル環である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R7及びR8の定義における前記3〜8員のシクロアルキル環が、5又は6員のシクロアルキル環である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R7及びR8の定義における前記追加のヘテロ原子が、窒素、酸素又は硫黄である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- A、E及びQがそれぞれCHである請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、フェニル、イソキノリル、キノリニル又はインダゾリルであり、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、アラルキルオキシ、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、シアノ‐C1-C6-アルキル、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、1又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は‐NR7R8により置換され得る、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、インダゾリルであり、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、アラルキルオキシ、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、シアノ‐C1-C6-アルキル、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、1又は複数の位置で置換されていてもよく、ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は‐NR7R8により置換され得る、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、任意に置換基としてハロゲン原子を有する、C1-C12-アルキルにより置換されるインダゾリルである請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- 前記ハロゲン原子が、弗素、塩素、臭素又はヨウ素原子である請求項11に記載の化合物。
- R1が、‐CH3により置換されたインダゾリルである請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、2−メチル−インダゾリルである請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- R2、R3及びR9が、お互い独立して、水素、又は任意にハロゲン、-OR5もしくはC1-C12-アルコキシにより置換されたC1-C12-アルキルである、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物。
- R2、R3及びR9が、お互い独立して、水素、又はC1-C12-アルキルである請求項15に記載の化合物。
- R2及びR3が、お互い独立して、水素又は‐CH3であり、そしてR9が、水素である請求項16に記載の化合物。
- R9が、水素であり、そしてR2及びR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それらは追加のヘテロ原子を任意に含み、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、=0、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、-COR6、又は-CO2R6により、同じ手段で又は異なって、1又は複数の位置で任意に置換され得、ここでC1-C12アルキルは任意にはまた、基−OR5により置換され得る、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- R2及びR3の定義における前記3〜8員のヘテロシクロアルキル環が、4〜7員のヘテロシクロアルキル環である、請求項18に記載の化合物。
- R2及びR3の定義における前記3〜8員のヘテロシクロアルキル環が、5又は6員のヘテロシクロアルキル環である、請求項18又は19に記載の化合物。
- R9が、水素であり、そしてR2及びR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、5又は6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それは追加のヘテロ原子を含まないか、又は少なくとも1つの追加のヘテロ原子を含み、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、=0、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、-COR6、又は-CO2R6により、同じ手段で又は異なって、1又は複数の位置で任意に置換され得、ここでC1-C12アルキルは任意にはまた、基−OR5により置換され得る、請求項20に記載の化合物。
- R3が、水素又はC1-C12-アルキルであり、ここでC1-C12-アルキルは任意にはまた、基−OR5により置換され得、そしてR2及びR9が、それらが結合される2個の窒素原子と一緒になって、5〜7員の環を形成し、これは任意には、さらに、ハロゲン、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ‐C1-C6-アルキル、又は=0により、同じ手段で又は異なって、1又は複数の位置で置換され得、ここでC1-C12アルキルは任意にはまた、基−OR5により置換され得る、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- R2及びR9の定義における5〜7員の環が、5又は6員の環である、請求項22に記載の化合物。
- R3が、水素又は‐CH3であり、そしてR2及びR9が、それらが結合される2個の窒素原子と一緒になって、5〜7員の飽和環を形成し、これは任意には、さらに、ハロゲン、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ‐C1-C6-アルキル、又は=0により、同じ手段で又は異なって、1又は複数の位置で置換され得、ここでC1-C12アルキルは任意にはまた、基−OR5により置換され得る、請求項22又は23に記載の化合物。
- R2及びR9の定義における前記5〜7員の飽和環が、5又は6員の飽和環である、請求項24に記載の化合物。
- R3が、水素であり、そしてR2及びR9が、それらが結合される2個の窒素原子と一緒になって、5員の飽和環を形成し、これは任意には、さらに、ハロゲン、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ‐C1-C6-アルキル、又は=0により、同じ手段で又は異なって、1又は複数の位置で置換され得、ここでC1-C12アルキルは任意にはまた、基−OR5により置換され得る、請求項22又は23に記載の化合物。
- R4がC1-C12-アルキルである請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が-CH3である請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が-CH3又は水素である請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が水素である請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- R6がC1-C12-アルキル又は-NR7R8である請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- R6がC1-C12-アルキルである請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が-CH3である請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R7及びR8が、お互い独立して、水素、-COR6, -SO2R6又はC1-C12−アルキルである請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物。
- R7及びR8が、お互い独立して、水素又は-CH3である請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- N-(2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)-2-{[2-(3-メチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]- アミノ}-ニコチンアミド、
2-{[2-(3-メチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ニコチンアミド、
N-(1 -メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2-{[2-(3-メチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]- アミノ}-ニコチンアミド、
N-イソキニリン-3-イル-2-{[2-(3-メチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}- ニコチンアミド、
N-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-{[2-(3-メチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]- アミノ-ニコチンアミド、
モルホリン-4-カルボン酸 (4-{[3-(-2-メチル-2H-インダゾール-6-イルカルバモイル)- ピリジン-2イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-アミド、
2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イル)-ニコチンアミド、
N-(2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)-2-({2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ウレイド]- ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)-ニコチンアミド、及び
N-(2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)-2-{[2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1 -イル)-ピリジン-4- イルメチル]-アミノ}-ニコチンアミド、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩から成る群から選択される請求項1記載の化合物。 - 少なくとも1つの請求項1〜36のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物を含んで成る医薬剤。
- 少なくとも1つの請求項1〜36のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物及び少なくとも1つの医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬剤。
- 執拗性脈管形成に関連する疾病、及び/又は過度のリンパ管形成に関連する疾病の予防又は治療への使用のための請求項37又は38に記載の医薬剤。
- 腫瘍又は転移性増殖;乾癬;カポジ肉腫;再狭窄;クローン病;ホジキン病;白血病;関節炎;血管腫;血管線維腫;子宮内膜症;眼疾患;腎疾患;線維症性疾患;糸球体間質性細胞増殖疾患;動脈硬化;神経組織への外傷、及びバルーンカテーテルの処置後の再閉塞の阻害;血管補綴又は血管開放を維持するための機械装置が瘢痕のない治療の維持のための免疫抑制剤として使用された後;老年性角化症;接触性皮膚炎;或いは喘息の予防又は治療への使用のための請求項37又は38に記載の医薬剤。
- 前記再狭窄が、ステント誘発性再狭窄であり;前記関節炎が、リウマチ様関節炎であり;前記眼疾患が、糖尿病性網膜症又は血管新生緑内障であり;前記腎疾患が、糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶又は糸球体症であり;前記線維症性疾患が、肝硬変である、請求項40に記載の医薬剤。
- リンパ管形成のVEGF受容体キナーゼ3−インヒビターとしての使用のための請求項37又は38に記載の医薬剤。
- ヒト又は動物体の治療のための方法への使用のための請求項1〜36のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 脈管形成及び/又はリンパ管形成及び/又はVEGF受容体キナーゼの阻害が有益である疾病の予防又は治療のための医薬生成物の調製のための請求項1〜36のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- チロシンキナーゼVEGFR−1又はVEGFR−2のインヒビターとしての使用のための請求項1〜36のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
- RyがH又はC1-C2-アルキルである請求項46に記載の化合物。
- 式(I)の化合物の調製のための中間体としての請求項46、47又は48に記載の化合物の使用。
- 下記式(I):
で表される化合物の調製方法であって、下記式(II):
で表される化合物を、
(i)まず、Mをアミン基に転換し、そして続いて、式ClCONR2R3(式中、R2及びR3は請求項1〜36のいずれか1項に記載の通りである)で表される塩化カルバモイルとの反応により、式(I)の化合物に転換し;あるいは、
(ii)式R9HNCONR2R3(式中、R2 、R3及びR9は請求項1〜36のいずれか1項に記載の通りである)で表される化合物と反応させ;あるいは、
(iii)まず、Mをアミン基に転換し、次に、まず式ClCO2Phの化合物と反応せしめ、そして次に、式HNR2R3(式中、R2及びR3は請求項1〜36のいずれか1項に記載の通りである)で表される化合物と反応せしめることにより、式(I)の化合物に転換する方法。 - 前記式(II)の化合物が、式R9HNCONR2R3(式中、R2 、R3及びR9は請求項1〜36のいずれか1項に記載の通りである)で表される化合物と反応せしめられる請求項51に記載の方法。
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