KR20070085609A - 혈관 내피 성장 인자 (ｖｅｇｆ) 수용체 키나제 억제제로서니코틴아미드 피리딘우레아 - Google Patents

혈관 내피 성장 인자 (ｖｅｇｆ) 수용체 키나제 억제제로서니코틴아미드 피리딘우레아 Download PDF

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Abstract

본 발명은 VEGF 수용체 키나제 억제제로서 신규 니코틴아미드 피리딘우레아, 그의 제조 및 지속 혈관형성에 의해 유발된 질환의 예방 또는 치료를 위한 제약 제제로서 그의 용도에 관한 것이다.
VEGF 수용체 키나제 억제제, 니코틴아미드 피리딘우레아, 지속 혈관형성

Description

혈관 내피 성장 인자 (ＶＥＧＦ) 수용체 키나제 억제제로서 니코틴아미드 피리딘우레아 {NICOTINAMIDE PYRIDINUREAS AS VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR (VEGF) RECEPTOR KINASE INHIBITORS}
본 발명은 VEGF 수용체 키나제 억제제로서 신규 안트라닐아미드 피리딘우레아, 그의 제조 및 지속 혈관형성에 의해 유발된 질환의 예방 또는 치료를 위한 제약 제제로서 그의 용도에 관한 것이다.
다수의 질환, 예를 들어 종양- 또는 전이-성장; 건선; 관절염, 예컨대 류마티스 관절염, 혈관종, 자궁내막증, 혈관섬유종; 안질환, 예컨대 당뇨병성 망막병증, 신생혈관 녹내장; 신장 질환, 예컨대 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전 미세혈관병성 증후군, 이식 거부 및 사구체병; 섬유성 질환, 예컨대 간경화증, 혈관간 세포 증식성 질환 및 동맥경화증과 같은 질환은 지속 혈관형성과 관련된 것으로 공지되어 있다.
림프관형성은 종양 성장 및 전이를 수반하는 과정이다. 그것은 림프부종, 림프관 확장, 림프관종, 및 림프관육종, 및 폐에서 림프관이 만성적으로 과발현되는 천식성 질환에서 현저하게 나타난다.
지속 혈관형성은 인자 VEGF에 의해 그의 수용체를 통해 유도된다. VEGF가 이러한 작용을 하기 위해서는, VEGF가 수용체에 결합하여 티로신 인산화가 유도되는 것이 필요하다.
이러한 질환 및 다른 VEGF-유도된 병리학적 혈관형성 및 혈관 투과성 증상, 예컨대 종양 혈관신생을 예방 또는 치료하기 위해 VEGF 수용체의 직접 또는 간접 억제가 사용될 수 있다. 예를 들어, VEGF에 대한 가용성 수용체 및 항체에 의해 종양의 성장이 억제될 수 있는 것으로 공지되어 있으며, 이에 대한 예로 치료 패러다임이 인간 암 치료에 도입된 아바스틴 (Avastin; 등록상표)이 있다.
건선; 관절염, 예컨대 류마티스 관절염, 혈관종, 혈관섬유종; 안질환, 예컨대 당뇨병성 망막병증, 신생혈관 녹내장; 신장 질환, 예컨대 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전 미세혈관병성 증후군, 이식 거부 및 사구체병; 섬유성 질환, 예컨대 간경화증, 혈관간 세포 증식성 질환, 동맥경화증, 신경 조직 손상, 및 풍선 카테터 처리 후 혈관 재폐색의 억제를 위해, 혈관 보철물에서 또는 혈관을 개방된 상태로 유지시키기 위해 기계적 장치, 예를 들어 스텐트를 사용한 후의 치료에 효과적인 안트라닐산 아미드가 WO 00/27820호에 보고되어 있다.
또한, 종양 또는 전이 성장, 건선, 카포시 (Kaposi) 육종, 재협착, 예컨대 스텐트-유도된 재협착, 자궁내막증, 크론 (Crohn) 병, 호지킨 (Hodgkin) 병, 백혈병; 관절염, 예컨대 류마티스 관절염, 혈관종, 혈관섬유종; 안질환, 예컨대 당뇨병성 망막병증, 신생혈관 녹내장; 신장 질환, 예컨대 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전 미세혈관병성 증후군, 이식 거부 및 사구체병; 섬유성 질환, 예컨대 간경화증, 혈관간 세포 증식성 질환, 동맥경화증, 신경 조직 손상, 및 풍선 카테터 처리 후 혈관 재폐색의 억제를 위해, 혈관 보철물에서 또는 혈관을 개방된 상태로 유지시키기 위해 기계적 장치, 예컨대 스텐트를 사용한 후 흉터 없는 치유의 보조를 위한 면역억제제로서, 노인성 각화증 및 접촉 피부염의 치료에 효과적인 안트라닐산 아미드가 WO 04/13102호에 보고되어 있다.
그러나, 가능한 한 광범위한 증상에서 효과적일 수 있는 화합물을 제조하고자 하는 요구가 존재한다. 지속 혈관형성 및 림프관형성을 감소시키기 위해서 VEGF 매개 신호 전달의 일정한 차단이 바람직하다. 장기간의 치료에 적합한 화합물은 약물-약물 상호작용 가능성이 적거나 없어야 한다. 시토크롬 P450 동종효소는 제약 제제의 분해에서 중추적인 역할을 한다. 또한, 환자가 상이한 상대량의 동종효소를 발현할 수 있다는 사실에 의해 문제가 복잡해진다. 이러한 동종효소의 억제는, 특히 다병증 환자 (다수의 질환 증상을 앓고 있는 환자)의 경우에, 원하지 않는 제약 제제 상호작용을 초래할 수 있다. 예를 들어, 모 제제를 대사시키는 시토크롬 P450 동종효소의 억제는 독성 전신 농축을 초래할 수 있다. 또다른 문제는, 보조 약물을 대사시키는 시토크롬 P450 동종효소의 억제가 보조 약물의 독성 전신 농축을 초래할 수 있는, 다른 약물과의 조합 치료에서 존재한다. 이것은 특히 암 치료의 경우에 공동투여된 세포증식억제제의 경우에 존재한다.
따라서, 본 발명자들은 놀랍게도 하기에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 보다 유리한 물리화학적 및/또는 약동학적 특성을 갖고, 예를 들어 티로신 인산화를 예방하거나, 지속 혈관형성을 중단시킴으로써, 종양의 성장 및 증식을 억제시키며, 특히 VEGF 수용체 키나제의 강력한 억제 및 감소된 약물-약물 상호작용 가 능성, 특히 시토크롬 P450 동종효소 2C9 및 2C19의 감소된 억제를 특징으로 한다는 것을 발견하였다.
따라서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 혈관형성 및/또는 VEGF 수용체 키나제의 억제가 이로운 질환의 치료 또는 예방에 적합하다.
본 발명의 일 측면에서, 하기 화학식 I의 니코틴아미드 피리딘우레아 화합물, 또는 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 및 염이 제공된다.
Figure 112007040252475-PCT00001
상기 식에서,
A, E 및 Q는 서로 독립적으로 CH 또는 N이며, 이 때 단지 최대 2개의 질소 원자가 고리에 함유되고, 바람직하게는 A, E 및 Q는 각각 CH이고;
R1은 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C1-C12-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아르알킬옥시, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 시아노-C1-C6-알킬, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8로 임의로 치환될 수 있으며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴; 바람직하게는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C1-C12-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아르알킬옥시, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 시아노-C1-C6-알킬, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8로 임의로 치환되며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8로 치환될 수 있는 페닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀리닐 또는 인다졸릴; 보다 바람직하게는, 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C1-C12-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아르알킬옥시, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 시아노-C1-C6-알킬, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8로 치환되며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8로 치환될 수 있는 인다졸릴; 보다 더 바람직하게는, C1-C12-알킬로 치환된 인다졸릴; 보다 바람직하게는, -CH3로 치환된 인다졸릴, 특히 2-메틸-인다졸릴이고;
R2, R3 및 R9는 서로 독립적으로 수소, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1- C12-알킬, -OR5 또는 C1-C12-알콕시; 바람직하게는 수소 또는 비치환된 C1-C12-알킬; 보다 바람직하게는 수소 또는 -CH3이거나;
R9는 수소이고,
R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 또다른 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 임의로 함유할 수 있고 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -OR5, -SR4, -SOR4, -SO2R6, -COR6 또는 -CO2R6으로 임의로 치환될 수 있으며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 또한 -OR5기로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리, 바람직하게는 4 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; 바람직하게는, R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1종 이상의 또다른 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유하거나 함유하지 않고 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -OR5, -SR4, -SOR4, -SO2R6, -COR6 또는 -CO2R6으로 임의로 치환될 수 있으며 이 때 상기 C1-C12-알킬기는 또한 -OR5기로 임의로 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
R3은 수소, 또는 -OR5기로 또한 임의로 치환될 수 있는 C1-C12-알킬이고, 바람직하게는 수소 또는 -CH3, 보다 바람직하게는 수소이고,
R2 및 R9는 이들이 부착된 2개의 질소 원자와 함께, 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 또는 =O로 임의로 더 치환될 수 있으며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 또한 -OR5기로 임의로 치환될 수 있는 5 내지 7원 고리, 바람직하게는 5 또는 6원 고리를 형성하고; 바람직하게는 이들이 부착된 2개의 질소 원자와 함께, 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 또는 =O로 임의로 더 치환될 수 있으며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 또한 -OR5기로 임의로 치환될 수 있는 5 내지 7원 포화 고리, 바람직하게는 5 또는 6원 포화 고리를 형성하고; 보다 바람직하게는, 이들이 부착된 2개의 질소 원자와 함께 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 또는 =O로 임의로 더 치환되며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 또한 -OR5기로 임의로 치환될 수 있는 5원 포화 고리를 형성하고;
R4는 C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 C1-C12-알킬, 보다 바람직하게는 -CH3이고;
R5는 수소, C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬 또는 할로-C1-C6-알킬, 바람직하게는 -CH3 또는 수소, 보다 바람직하게는 수소이고;
R6은 수소, C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 아릴 또는 -NR7R8, 바람직하게는 C1-C12-알킬 또는 -NR7R8, 보다 바람직하게는 -CH3이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, -SO2R6, -COR6, 아릴, C3-C8-시클로알킬, C1-C12-알킬, 할로-C1-C12-알킬 또는 C1-C12-알콕시이거나 (여기서, C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -N(CH3)2로 임의로 치환될 수 있음), 또한 R7 및 R8은 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 임의로 더 함유할 수 있고 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -OR5, COR6, -SR4, -SOR4 또는 -SO2R6으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 8원 시클로알킬 고리, 바람직하게는 4 내지 7원 시클로알킬 고리, 보다 바람직하게는 5 또는 6원 고리를 제공하도록 선택될 수 있고, 바람직하게는 R7 및 R8은 서로 독립적 으로 수소, -COR6, -SO2R6, C1-C12-알킬, 보다 바람직하게는 수소 또는 C1-C12-알킬, 보다 바람직하게는 수소 또는 -CH3이다.
본 발명의 제2 측면에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함하는 제약 제제가 제공된다.
본 발명의 제3 측면에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 염, 및 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 제제가 제공된다.
본 발명의 제4 측면에서, 지속 혈관형성과 관련된 질환 및/또는 과도한 림프관형성과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 1종 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함하는 제약 제제가 제공된다.
본 발명의 제5 측면에서, 종양- 또는 전이-성장; 건선; 카포시 육종; 스텐트-유도된 재협착을 비롯한 재협착; 크론병; 호지킨병; 백혈병; 류마티스 관절염, 혈관종, 혈관섬유종을 비롯한 관절염; 자궁내막증; 당뇨병성 망막병증, 신생혈관 녹내장을 비롯한 안질환; 각막 이식편; 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전 미세혈관병성 증후군, 이식 거부 및 사구체병을 비롯한 신장 질환; 간경화증을 비롯한 섬유성 질환; 혈관간 세포 증식성 질환; 동맥경화증; 신경 조직 손 상, 및 풍선 카테터 처리 후 혈관 재폐색의 억제를 위해; 혈관 보철물에서 또는 혈관을 개방된 상태로 유지시키기 위해 기계적 장치를 사용한 후 흉터 없는 치유를 보조하기 위한 면역억제제로서; 노인성 각화증; 접촉 피부염; 및 천식의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 1종 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함하는 제약 제제가 제공된다.
본 발명의 제6 측면에서, 림프관형성의 VEGF 수용체 키나제 3-억제제로서 사용하기 위한, 1종 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함하는 제약 제제가 제공된다.
본 발명의 제7 측면에서, 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, 1종 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함하는 제약 제제가 제공된다.
본 발명의 제8 측면에서, 혈관형성 및/또는 림프관형성 및/또는 VEGF 수용체 키나제의 억제가 이로운 질환의 치료를 위한 제약 제제의 제조에 사용하기 위한, 1종 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함하는 제약 제제가 제공된다.
본 발명의 제9 측면에서, 티로신 키나제 VEGFR-1 및 VEGFR-2의 억제제로서 사용하기 위한 1종 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함하는 제약 제제가 제공된다.
본 발명의 제10 측면에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 를 위한 중간체로서 하기 화학식 III의 화합물이 제공된다.
Figure 112007040252475-PCT00002
상기 식에서, A, E, Q, R2, R3 및 R9는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Ry는 H 또는 C1-C6-알킬이다. 바람직하게는, Ry는 H 또는 C1-C2-알킬이고, 보다 바람직하게는, Ry는 H 또는 -CH3이다.
본 발명의 제11 측면에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 하기 화학식 IIIA의 화합물이 제공된다.
Figure 112007040252475-PCT00003
상기 식에서, A, E, Q는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, RZ는 C1-C12-알킬이고, M은 할로겐이다. 바람직하게는 M은 염소 원자이다.
본 발명의 제12 측면에서, 상기 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체로 서 화학식 III의 화합물 (여기서, A, E, Q, R2, R3 및 R9는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Ry는 H 또는 C1-C6-알킬임) 또는 화학식 IIIA의 화합물 (여기서, A, E, Q, M 및 R1은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 용도가 제공된다.
본 발명의 제13 측면에서, 화학식 III의 화합물 (여기서, A, E, Q, R2, R3 및 R9는 제1항에서 정의된 바와 같고, Ry는 H 또는 C1-C6-알킬임)을 화학식 R1NH2 (여기서, R1은 제1항에서 정의된 바와 같음)의 아민과 반응시키는, 화학식 I의 화합물 (여기서, 모든 치환체는 제1항에 기재된 바와 같음)의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 제14 측면에서, 하기 화학식 II의 화합물을
(i) 먼저 아민으로 전환시킨 후, 화학식 ClCONR2R3 (여기서, R2 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같음)의 카르바모일 클로라이드와의 반응에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시키거나; 또는 별법으로
(ii) 화학식 R9HNCONR2R3 (여기서, R2, R3 및 R9는 제1항에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키거나; 또는 별법으로
(iii) 먼저 아민으로 전환시킨 후, 화학식 ClCO2Ph의 화합물과 반응시키고, 이어서 화학식 HNR2R3 (여기서, R2 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물로 전환시키는, 화학식 I의 화합물 (여기서, 모 든 치환체는 제1항에 기재된 바와 같음)의 제조 방법이 제공된다.
Figure 112007040252475-PCT00004
상기 식에서, A, E, Q 및 R1은 제1항에서 정의된 바와 같고, M은 할로겐을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 각각의 경우에 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 또는 도데실로 정의된다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 각각의 경우에 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예를 들어, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시, 운데실옥시 또는 도데실옥시로 정의된다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 알킬 고리, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실 뿐만 아니라, 비시클릭 고리 또는 트리시클릭 고리, 예를 들어, 아다만타닐로 정의된다. 또한 시클로알킬기는 1종 이상의 헤테로원자, 예컨대 산소, 황 및/또는 질소를 함유하여 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 전반적으로 사용된, 예를 들어 "R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다"의 정의에서 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 1종 이상의 또다른 헤테로원자, 예컨대 산소, 황 및/또는 질소를 임의로 함유하는 질소 원자-함유 모노시클릭 알킬 고리로 정의되며, 상기 질소 원자가 헤테로시클로알킬 고리를 분자의 나머지에 연결시키는 것으로 이해되어야 한다. 3 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리가 바람직하며, 4 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리가 보다 바람직하다. 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리가 보다 더 바람직하다. 예를 들어, 하기 목록으로부터 선택된 것과 같은 헤테로시클로알킬 고리를 언급할 수 있다:
Figure 112007040252475-PCT00005
상기 구조 중 임의의 것은 1종 이상의 추가 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있는 것으로 이해해야 한다.
특히, 다음의 헤테로시클로알킬 고리가 언급될 수 있다: 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 티오모르폴린. 헤테로시클로알킬 고리는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게, 예를 들어 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -OR5, -SR4, -SOR4 또는 -SO2R6, -COR6, -CO2R6으로 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 상기 C1-C12 알킬은 또한 -OR5기로 임의로 치환될 수 있다. 상기한 헤테로시클로알킬 고리 중 임의의 것에 대한 치환은 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 원자 중 임의의 것 및/또는 헤테로시클로알킬 고리의 헤테로원자 중 임의의 것에서 일어날 수 있다는 것을 이해해야 한다. 바람직하게는, 헤테로시클로알킬 고리는 1 또는 2개의 위치에서 치환된다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐"은 각각의 경우에 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 정의되며, 화학식 I의 화합물에 대해서는 불소가 바람직하고, 화학식 II, III 또는 IIIA의 화합물 중 치환체 M으로서는 염소 및 브롬이 바람직하다.
본원에서 사용된 용어 "할로-C1-C6-알킬"은 일부 또는 모든 수소 원자가 할로겐 원자로, 바람직하게는 하나 이상의 플루오로 원자로 대체된 C1-C6-알킬기로 정의된다. CF3기가 바람직하다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 각각의 경우에 2 내지 6개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기로 정의된다. 예를 들어, 다음의 기가 언급될 수 있다: 비닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 2-메틸-프로프-2-엔-1-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-1-엔-3-일, 부트-3-엔-1-일 및 알릴.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 각각의 경우에 3 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 것으로 정의되며, 예를 들어 시클로프로페닐, 시클로펜타디에닐, 페닐, 트로필, 시클로옥타디에닐, 인데닐, 나프틸, 아줄레닐, 비페닐, 플루오레닐, 안트라세닐 등이 있고, 페닐이 바람직하다.
본원에서 전반적으로, 예를 들어 C1-C12-알킬" 및 "C1-C12-알콕시"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C1-C12"는 1 내지 12개의 한정된 수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 알콕시기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 또한 상기 용어 "C1-C12"는 거기에 포함된 임의의 부분 범위, 예를 들어 C1-C12, C2-C11, C3-C1O, C4-C9, C5-C8, C6-C7, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6, C1-C7, C1-C8, C1-C9, C1-C1O, C1-C11, 바람직하게는 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6, 보다 바람직하게는 C1-C3으로 해석될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
유사하게, 본원에서 전반적으로, 예를 들어 "C2-C6-알케닐"의 정의의 문맥에 서 사용된 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 한정된 수의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 상기 용어 "C2-C6"은 거기에 포함된 임의의 부분 범위, 예를 들어 C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5, 바람직하게는 C2-C3으로 해석될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
또한 본원에서 전반적으로, 예를 들어 "할로-C1-C6-알킬"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C1-C6"은 1 내지 6개의 한정된 수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 상기 용어 "C1-C6"은 거기에 포함된 임의의 부분 범위, 예를 들어 C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6, 보다 바람직하게는 C1-C3으로 해석될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 각각의 경우에 고리에 동일하거나 상이할 수 있는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하고, 3 내지 16개의 고리 원자, 바람직하게는 5 또는 6개의 원자, 또는 9 또는 10개의 원자를 포함하는 방향족 고리계로 정의되며, 상기 헤테로원자는 예컨대 산소, 질소 또는 황일 수 있고, 상기 고리계는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고, 또한 각각의 경우에 벤조축합 (benzocondensed)될 수 있다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 등 및 이들의 벤조 유도체, 예를 들어 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등, 및 이들의 벤조 유도체, 예를 들어, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등; 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 등 및 이들의 벤조 유도체; 또는 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프트피리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐 또는 옥세피닐 등으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 헤테로아릴은 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 인다졸릴로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는 헤테로아릴은 인다졸릴이다.
아릴기 및 헤테로아릴기는 각각의 경우에 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 할로겐, 히드록시, C1-C12-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8로 치환될 수 있으며, 이 때 상기 C1-C12-알킬은 -NR7R8로 치환될 수 있다. 아릴기 및 헤테로아릴기에 대한 치환은 기의 탄소 원자 중 임의의 것 및/또는 헤테로원자 중 임의의 것에서 일어날 수 있다는 것을 이해해야 한다. 바람직하게는 아릴기 및 헤테로아릴기는 1 또는 2개의 위치에서 치환된다.
산 기가 포함될 경우, 유기 및 무기 염기의 생리학적으로 상용성인 염, 예를 들어 용이하게 용해될 수 있는 알칼리 염 및 알칼리 토금속 염과 같은 염 뿐만 아 니라, N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 리신, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노-메탄, 아미노프로판디올, 소바크 염기 (Sovak base) 및 1-아미노-2,3,4-부탄트리올이 적합하다.
염기성 기가 포함될 경우, 유기 및 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산의 생리학적으로 상용성인 염이 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 가능한 호변이성질체 형태를 함유하고, E-이성질체 또는 Z-이성질체, 또는 하나 이상의 입체 중심이 존재할 경우, 라세미체 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체를 포함한다. 따라서, 단일 입체 중심을 갖는 분자는 거울상이성질체 (R,S)의 혼합물이거나, 단일 (R) 또는 (S) 거울상이성질체일 수 있다. 1개 초과의 입체 중심을 갖는 분자는 부분입체이성질체의 혼합물이거나, 단일 부분입체이성질체일 수 있고, 이 때 부분입체이성질체는 또한 거울상이성질체의 혼합물 또는 단일 거울상이성질체로서 존재할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태는 A, E 및 Q가 각각 CH인 화학식 I의 화합물이다.
일 실시양태에서, R1은 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C1-C12-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아르알킬옥시, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 시아노-C1-C6-알킬, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8로 임의로 치환될 수 있으며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 실시양태에서, R1은 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C1-C12-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아르알킬옥시, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 시아노-C1-C6-알킬, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8로 임의로 치환되며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8로 치환될 수 있는 페닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 또는 인다졸릴이다. 바람직한 실시양태에서, R1은 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C1-C12-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아르알킬옥시, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 시아노-C1-C6-알킬, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8로 치환되며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8로 치환될 수 있는 인다졸릴이다. 보다 바람직한 실시양태에서, R1은 할로겐 원자 치환체, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 임의로 갖는 C1- C12-알킬로 치환된 인다졸릴이다. 보다 더 바람직한 실시양태에서, R1은 -CH3으로 치환된 인다졸릴이다. 보다 더 특히 바람직한 실시양태에서, R1은 2-메틸-인다졸릴이다.
일 실시양태에서, R2, R3 및 R9는 서로 독립적으로 수소, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C12-알킬, -OR5 또는 C1-C12-알콕시이다. 바람직한 실시양태에서, R2, R3 및 R9는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C12-알킬이다. 보다 바람직한 실시양태에서, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 -CH3이고, R9는 수소이다.
또다른 실시양태에서, R9는 수소이고, R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 또다른 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 임의로 함유할 수 있고 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -OR5, -SR4, -SOR4, -SO2R6, -COR6 또는 -CO2R6으로 임의로 치환될 수 있으며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 또한 -OR5기로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리, 바람직하게는 4 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다. 바람직한 실시양태에서, R9는 수소이고, R2 및 R3은 이들 이 부착된 질소 원자와 함께, 1종 이상의 또다른 헤테로원자, 질소, 산소 또는 황을 함유하거나 함유하지 않고 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -OR5, -SR4, -SOR4, -SO2R6, -COR6 또는 -CO2R6으로 임의로 치환될 수 있으며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 또한 -OR5기로 임의로 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
또다른 실시양태에서, R3은 수소, 또는 -OR5기로 또한 임의로 치환될 수 있는 C1-C12-알킬이고, R2 및 R9는 이들이 부착된 2개의 질소 원자와 함께, 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 또는 =O로 임의로 더 치환될 수 있으며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 또한 -OR5기로 임의로 치환될 수 있는 5 내지 7원 고리, 바람직하게는 5 또는 6원 고리를 형성한다. 바람직한 실시양태에서, R3은 수소 또는 -CH3이고, R2 및 R9는 이들이 부착된 2개의 질소 원자와 함께, 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 또는 =O로 임의로 더 치환될 수 있으며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 또한 -OR5기로 임의로 치환될 수 있는 5 내지 7원 포화 고리, 바람직하게는 5 또는 6원 포화 고리를 형성한다. 보다 바람직한 실시양태에서, R3은 수소이고, R2 및 R9는 이들이 부착된 2개의 질소 원자와 함께, 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 또는 =O로 임의로 더 치환되며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 또한 -OR5기로 임의로 치환될 수 있는 5원 포화 고리를 형성한다.
일 실시양태에서, R4는 C1-C12-알킬이다. 바람직한 실시양태에서, R4는 -CH3이다.
일 실시양태에서, R5는 -CH3 또는 수소이다. 바람직한 실시양태에서, R5는 수소이다.
일 실시양태에서, R6은 C1-C12-알킬 또는 -NR7R8이다. 바람직한 실시양태에서, R6은 C1-C12-알킬이다. 보다 바람직한 실시양태에서, R6은 -CH3이다.
일 실시양태에서, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, -COR6, -SO2R6 또는 C1-C12-알킬이다. 바람직한 실시양태에서, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 -CH3이다.
본 발명의 화합물의 몇가지 특정 예로는 다음을 들 수 있다:
N-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)-2-{[2-(3-메틸-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드,
2-{[2-(3-메틸-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(3-트리플루오로메틸- 페닐)-니코틴아미드,
N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-{[2-(3-메틸-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드,
N-이소퀴놀린-3-일-2-{[2-(3-메틸-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드,
N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[2-(3-메틸-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드,
모르폴린-4-카르복실산 (4-{[3-(-2-메틸-2H-인다졸-6-일카르바모일)-피리딘-2일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드,
2-{[2-(3,3-디메틸-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)-니코틴아미드,
N-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)-2-({2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-우레이도]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드, 및
N-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)-2-{[2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드, 또는 이들의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 및 염.
화학식 I의 화합물은 VEGF 수용체의 인산화에 대한 그의 억제 활성을 바탕으 로 제약 제제로서 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 그의 작용 프로파일을 바탕으로, 지속 혈관형성에 의해 야기되거나 촉진되는 질환의 예방 또는 치료에 적합하다.
화학식 I의 화합물은 티로신 키나제 VEGFR-1 및 VEGFR-2의 억제제로서 확인되었기 때문에, 특히 VEGF 수용체를 통해 또는 혈관 투과성의 증가에 의해 유발되는 지속 혈관형성에 의해 야기되거나 촉진되는 질환의 예방 또는 치료에 적합하다.
또한, 본 발명은 티로신 키나제 VEGFR-1 및 VEGFR-2, 또는 KDR 및 FLT의 억제제로서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
용어 "지속 혈관형성에 의해 야기되거나 촉진되는 질환"은 특히 종양 또는 전이 성장, 건선, 카포시 육종, 재협착, 예를 들어, 스텐트-유도된 재협착, 자궁내막증, 크론병, 호지킨병, 백혈병; 관절염, 예컨대 류마티스 관절염, 혈관종, 혈관섬유종; 안질환, 예컨대 당뇨병성 망막병증, 신생혈관 녹내장; 각막 이식편; 신장 질환, 예컨대 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전 미세혈관병성 증후군, 이식 거부 및 사구체병; 섬유성 질환, 예컨대 간경화증, 혈관간 세포 증식성 질환, 동맥경화증, 신경 조직 손상, 및 풍선 카테터 처리 후 혈관 재폐색의 억제를 위해, 혈관 보철물에서 또는 혈관을 개방된 상태로 유지시키기 위해 기계적 장치, 예를 들어 스텐트를 사용한 후 흉터 없는 치유를 보조하기 위한 면역억제제로서, 노인성 각화증, 접촉 피부염 및 천식과 같은 질환에 관한 것이다.
신경 조직 손상의 치료에 있어서, 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 손상 부위에 대한 신속한 흉터 형성을 방지할 수 있고, 즉 축삭 재연결 전에 흉터가 형 성되는 것이 방지된다. 따라서, 신경 화합물의 재건이 용이해질 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 환자, 특히 전이에 의해 유발된 종양을 앓고 있는 환자에서 복수의 형성을 억제시킬 수 있다. VEGF-유도된 부종 또한 억제될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 이용한 치료에 의해, 전이 크기의 감소 뿐만 아니라, 전이 수의 감소를 이룰 수 있다.
림프관형성은 림프형성 전이에서 중요한 역할을 한다 (문헌 [Karpanen, T. et al., Cancer Res. 2001 Mar 1, 61(5): 1786-90, Veikkola, T., et al., EMBO J. 2001, Mar 15; 20(6): 1223-31]).
또한, 화학식 I의 화합물은 VEGFR 키나제 3 억제제로서 우수한 작용을 나타내고, 따라서 림프관형성의 효과적인 억제제로서도 적합하다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 과도한 림프관형성과 관련된 질환, 예컨대 림프부종, 림프관 확장, 림프관종 및 림프관육종 뿐만 아니라, 천식의 예방 또는 치료에 효과적이다. 종양 둘레의 림프 성장은 결국 환자를 사망하게 하는 악성 세포의 전이 퍼짐을 용이하게 할 수 있다. 이러한 과정은 본 발명의 화합물에 의해 효과적으로 저지될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 전이 성장의 억제에 효과적일 뿐만 아니라, 전이 수의 감소에도 효과적일 수 있다.
또한, 본 발명은 티로신 키나제 VEGFR-3 (FLT-4)의 억제제로서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명의 또다른 목적은 과도한 림프관형성과 관련된 질환, 예컨대 전이 성장, 림프부종, 림프관 확장, 림프관종, 및 림프관육종 뿐만 아니라, 천식의 예방 또는 치료를 위한 제약 제제이다.
또한, 본 발명은 종양 또는 전이 성장, 건선, 카포시 육종, 재협착, 예를 들어, 스텐트-유도된 재협착, 자궁내막증, 크론병, 호지킨병, 백혈병; 관절염, 예컨대 류마티스 관절염, 혈관종, 혈관섬유종; 안질환, 예컨대 당뇨병성 망막병증, 신생혈관 녹내장; 각막 이식편; 신장 질환, 예컨대 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전 미세혈관병성 증후군, 이식 거부 및 사구체병; 섬유성 질환, 예컨대 간경화증, 혈관간 세포 증식성 질환, 동맥경화증, 신경 조직 손상, 및 풍선 카테터 처리 후 혈관 재폐색의 억제, 혈관 보철물에서 또는 혈관을 개방된 상태로 유지시키기 위해 기계적 장치, 예를 들어, 스텐트를 사용한 후 흉터 없는 치유를 보조하기 위한 면역억제제로서, 노인성 각화증, 접촉 피부염 뿐만 아니라, 천식의 예방 또는 치료에 또는 예방 또는 치료를 위해 사용하기 위한 제약 제제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물을 제약 제제로서 사용하기 위해서, 장관 또는 비경구 투여를 위한 활성 성분 이외에, 적합한 제약학적 유기 또는 무기 불활성 담체 물질, 예를 들어 물, 젤라틴, 아라비아 검, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물유, 폴리알킬렌 글리콜 등을 함유하는 제약 제제의 형태로 만든다. 제약 제제는 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 좌약, 캡슐로서 고체 형태로, 또는 예를 들어 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 액체 형태로 존재할 수 있다. 또한, 상기 제제는 보조약, 예컨대 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압을 변경시키기 위한 염 또는 완충제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위하여, 특히 주사 용액 또는 현탁액, 특히 폴리히드록시에톡실화된 피마자유 중 활성 화합물의 수용액이 적합하다.
또한, 담체계로서, 표면-활성 보조약, 예컨대 담즙산의 염 또는 동물 또는 식물 인지질 뿐만 아니라, 이들의 혼합물 뿐만 아니라, 이들의 리포좀 또는 성분이 사용될 수 있다.
경구 투여를 위하여, 특히 활석 및/또는 탄화수소 비히클 또는 결합제, 예컨대 락토스, 옥수수 전분 또는 감자 전분을 갖는 정제, 코팅된 정제 또는 캡슐이 적합하다. 또한, 투여는, 예를 들어 임의로는 감미료, 또는 필요할 경우 1종 이상의 향미 물질이 첨가된 주스로서 액체 형태로 수행될 수 있다.
활성 성분의 투여량은 투여 방법, 환자의 연령 및 체중, 치료될 질환의 유형 및 중증도 및 유사한 인자에 따라 달라질 수 있다. 1일 투여량은 0.5 내지 1000 mg, 바람직하게는 50 내지 200 mg이며, 투여는 한번 투여되는 단일 투여로 또는 1일 2회 이상 투여로 나누어 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 목적은 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 제제이다.
화학식 I의 화합물은, 하기 화학식 II의 화합물을 (i) 먼저 아민으로 전환시킨 후, 화학식 ClCONR2R3 (여기서, R2 및 R3은 화학식 I에 대해 상기에 정의된 바와 같음)의 카르바모일 클로라이드와의 반응에 의해 화학식 I의 우레아로 전환시키거 나, 또는 (ii) 화학식 R9HNCONR2R3 (여기서, R2, R3 및 R9는 화학식 I에 대해 상기에 정의된 바와 같음)의 우레아와 반응시키거나, 또는 (iii) 먼저 아민으로 전환시킨 후, 화학식 ClCO2Ph의 화합물과 반응시킨 후, 화학식 HNR2R3 (여기서, R2 및 R3은 화학식 I에 대해 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물로 전환시키거나; 또는 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 R1NH2 (여기서, R1은 화학식 I에 대해 상기에 정의된 바와 같음)의 아민과 반응시켜 수득된다.
<화학식 II>
Figure 112007040252475-PCT00006
상기 식에서, A, E, Q 및 R1은 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고, M은 할로겐을 나타낸다.
<화학식 III>
Figure 112007040252475-PCT00007
상기 식에서, A, E, Q, R2, R3 및 R9는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, RY는 H 또는 C1-C6-알킬을 나타낸다.
아미드 형성에 대해서는 문헌에 당업자에게 공지된 다수의 방법이 있다. 예를 들어, 상응하는 에스테르로부터 출발할 수 있다. 문헌 [J. Org. Chem. 1995, 8414]에 따라, 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 0℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 에스테르를 트리메틸알루미늄 및 상응하는 아민과 반응시킬 수 있다. 분자가 2개의 에스테르기를 함유할 경우, 둘다 동일한 아미드로 전환된다. 트리메틸알루미늄 대신, 나트륨 헥사메틸디실라지드가 또한 사용될 수 있다.
그러나, 아미드의 형성을 위해, 펩티드 화학의 당업자에게 공지된 모든 방법 또한 이용가능하다. 예를 들어, 상응하는 에스테르로부터 비누화에 의해 수득된 상응하는 산을, 예를 들어 히드록시벤조트리아졸 및 카르보디이미드, 예를 들어 디이소프로필카르보디이미드로 수득가능한 활성화된 산 유도체를 통해, 0℃ 내지 용매의 비점의 온도, 바람직하게는 80℃에서 비양성자성 극성 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 중에서 아민과 반응시키거나, 또는 예비형성된 시약, 예를 들어 HATU (0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) (문헌 [Chem. Comm. 1994, 201])와 0℃ 내지 용매의 비점의 온도, 바람직하게는 실온에서 반응시킬 수 있다. 예를 들어, 염기, 예컨대 N-메틸모르폴린의 첨가가 필요하다. 또한, 아미드 형성은 산 할라이드, 혼합된 산 무수물, 이미다졸리드 또는 아지드를 통해 수행될 수 있다.
아릴- 또는 헤테로아릴 아민의 우레아는, 당업자에게 공지된 다양한 문헌의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 그것은 금속 촉매의 영향하에 아릴- 또는 헤테로아릴 아민과 이소시아네이트의 반응, 아민과 아릴- 또는 헤테로아릴-카르바메이트, 예컨대 아릴- 또는 헤테로아릴-페녹시카르바메이트의 반응, 또는 아릴- 또는 헤테로아릴 아민과 적합하게 치환된 카르바모일 클로라이드의 반응, 또는 아릴- 또는 헤테로아릴-할라이드와 우레아의 반응에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, 아미노피리딘의 우레아는 우레아와 할로피리딘 (클로로 및 브로모피리딘이 바람직함)을 금속 착물, 예를 들어 팔라듐- 또는 구리 착물의 촉매적 영향하에 반응시켜 제조될 수 있다. 구리 착물의 경우에, 화학량론적 양의 구리 착물을 사용하는 것이 반응 결과에 유리할 수 있다. 반응에 적합한 구리 염은 구리(I) 또는 구리(II) 염이며, 구리(I) 염, 예를 들어 산화구리(I) 또는 요오드화구리(I)가 바람직하다. 요오드화구리(I)의 경우, 예를 들어 에틸렌디아민과 같은 첨가제의 첨가가 필요하다. 이러한 구리-촉진된 커플링에 적합한 용매는 용매의 비점 이하의 온도 (120℃가 바람직함)에서 디옥산 또는 디메틸포름아미드이다. 또한, 염기, 예컨대 인산칼륨 또는 탄산세슘을 첨가하는 것이 필요하다. 팔라듐 촉매의 경우에, 팔라듐 착물, 예컨대 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(O)이 사용될 수 있다. 실온 내지 용매의 비점의 온도 (110℃가 바람직함)에서 반응에 적합한 용매는 톨루엔, 디옥산 또는 디메틸포름아미드이고, 용매의 혼합물 또한 반응에 유리할 수 있다. 또한, BINAP, DPPF 또는 크산트포스와 같은 조(co)-리간드가 사용된다. 또한, 염기가 필요하며, 반응에 적합한 염기는, 예를 들어 탄산세슘, 인산칼륨 또는 나트륨 tert-부톡시드이다.
상기 구리 또는 팔라듐 촉진된 커플링에 필요한 우레아 출발 물질은 상응하는 아민과 상응하는 이소시아네이트의 반응으로부터 제조될 수 있다. 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 이소프로필알코올이 0℃ 내지 용매의 비점의 온도 (실온이 바람직함)에서 사용될 수 있다.
필요한 2-아미노-니코틴산 에스테르 (화학식 II, 반응식 1)는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 공지된 2-클로로니코틴산 에스테르를 승온 (120℃가 바람직함)에서 적합하게 치환된 아민과 반응시킬 수 있다. 반응은 용매없이 수행될 수 있다. 그 후, 예를 들어 적합한 금속 촉매, 예컨대 레이니 (Raney) 니켈의 존재하에 수소화에 의해 상응하는 니트릴로부터 아민을 수득할 수 있다. 별법으로, 니트릴을 금속 수소화물 시약, 예컨대 리튬 알루미늄 히드리드를 이용하여 환원시킬 수 있다. 아릴 니트릴의 벤질아민으로의 유사한 환원은 문헌에 상세히 기재되어 있으며, 당업자에게 널리 공지되어 있다. 필요한 2-아미노-니코틴산 에스테르의 또다른 제조는 하기 반응식 1 (여기서, A, E, Q, R1, R2, R3 및 R9는 화학식 I에 관한 것과 동일한 방식으로 정의되고, M은 할로겐이고, RY는 H 또는 C1-C6-알킬임)에 약술된 바와 같이 수행된다. 2-아미노니코틴산의 에스테르화는 당업자에게 널리 공지되어 있는 다양한 공지 기술에 의해 수행될 수 있다. 3급 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민을 첨가하고, 냉각하면서 (0℃에서 냉각시키는 것이 바람직함), 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 적합하게 치환된 활성화 산 유도체, 예를 들어 상응하는 산 할라이드 또는 무수물 (산 클로라이드가 바람직함) 로 아실화시켜 상응하는 아미드 유도체를 얻는다. 냉각 온도에서 실온 내지 용매의 비점 범위의 온도 (실온이 바람직함)에서 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중 적합한 환원제, 예를 들어 보란 착물, 예컨대 보란-디메틸 술피드 착물을 사용함으로써 아미드를 화학식 II의 화합물로 환원시킬 수 있다.
Figure 112007040252475-PCT00008
치환된 또는 비치환된 6-아미노인다졸의 제조 방법은 문헌에서 당업자에게 널리 공지되어 있다. 그것은 촉매적 수소화 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 환원 방법을 통해 상응하는 니트로인다졸의 환원으로부터 수득될 수 있다. 치환된 니트로인다졸의 N-알킬화는 다양한 문헌-공지된 알킬화제로 수행될 수 있다. 예를 들어, 적합하게 관능화된 6-니트로인다졸의 N-1 또는 N-2의 메틸화는, 예를 들어 0℃ 내지 50℃ (50℃가 바람직함) 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기, 바람직하게는 Cs2CO3 또는 NaH, 및 메틸 할라이드, 바람직하게는 메틸 요오다이드로 처리함으로써 수행될 수 있다. 3-치환된-6-니트로인다졸은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 적합한 3-할로인다졸 (적합한 3-요오도인다졸이 바람직함)과 알킬 보론산 (트리알킬보락신이 또한 사용될 수 있음) 사이의 표준 스즈끼 (Suzuki) 반응에 의해 알킬 치환체가 3-위치로 도입될 수 있다. 반응을 위해 인다졸의 N-보호가 유리할 수 있다. 6-니트로인다졸-3-카르복실산은 에스테르교환, 아미드 커플링, 환원 또는 환원 후 알킬화와 같은 당업자에게 널리 공지된 전환을 통해 6-니트로인다졸의 3-위치에서 에스테르, 아미드, 히드록시메틸 및 알콕시메틸 치환에 적합한 출발 물질을 제공한다. 6-니트로인다졸-3-카르발데히드 (문헌 [J. Med. Chem. 2001, 44, 7, 1021]에 따라 묽은 수성 염산의 존재하에 시판용 6-니트로인돌과 NaNO2의 반응에 의해 제조됨)는 널리 공지된 산화 방법을 통해 6-니트로인다졸-3-카르복실산에 대한 유용한 전구체를 제공한다. 또한, 그 후 6-니트로인다졸-3-카르발데히드를 동등하게 표준 전환, 예컨대 환원, 환원 후 알킬화, 또는 환원성 아민화에 의해 3-히드록시메틸-6-니트로인다졸, 3-알콕시메틸-6-니트로인다졸 또는 3-아미노메틸-6-니트로인다졸 유도체로 전환시킬 수 있다. 또한, 이러한 표준 전환을 다른 치환된 아미노인다졸의 합성에 적용할 수 있다. 다양한 치환된 니트로인다졸은 시판되고 있지만, 적합한 2-아미노-니트로톨루엔 유도체와, 예를 들어 NaNO2 및 수성 염산의 반응을 통해 쉽게 합성될 수 있다. 필요할 경우, 적합한 2-아미노톨루엔 유도체의 고리화 반응 후, 표준 니트로화 화학에 의해 니트로기가 도입될 수 있다.
N-알킬화된-아미노벤즈이미다졸의 제조는, 표준 환원 화학을 통해 상응하는 N-알킬화된-니트로벤즈이미다졸로부터 수행될 수 있다. 적합한 관능화된 니트로벤즈이미다졸을 예를 들어 알킬 할라이드 및 염기로 알킬화시켜 N1- 및 N3-알킬화된-니트로벤즈이미다졸을 얻고, 이것을 표준 정제 기술에 의해 순수한 형태로 분리하 고 단리시킬 수 있다. 예를 들어, 6-아미노-1-메틸-벤즈이미다졸은 DMF 중 시판용 5-니트로벤즈이미다졸과 MeI 및 Cs2CO3의 반응 후 (생성된 5- 및 6-니트로-1-메틸-벤즈이미다졸의 혼합물의) 정제, 및 차콜 상 10％ Pd의 존재하에 수소화에 의해 제조될 수 있다. 유사하게, N-알킬화된-아미노벤조트리아졸의 제조는 또한 상응하는 니트로벤조트리아졸로부터 수행될 수 있다. 적합한 관능화된 니트로벤조트리아졸을, 예를 들어 알킬 할라이드 및 염기로 알킬화시켜 N1-, N2- 및 N3-알킬화된-니트로벤조트리아졸을 얻고, 이것을 표준 정제 기술에 의해 순수한 형태로 분리하고 단리시킬 수 있다. 표준 환원 화학으로 상응하는 아미노벤조트리아졸을 얻는다. 예를 들어, 5-아미노-2-메틸-벤조트리아졸은 문헌의 방법 (문헌 [Eur. J. Med. Chem. 1992, 27, 161-166])에 따라 제조될 수 있다.
7-위치에서 치환된 3-아미노이소퀴놀린의 제조는 환원성 탈할로겐화에 의해 상응하는 3-아미노-1-브로모-7-치환된 이소퀴놀린을 통해 수행될 수 있다. 그 후, 3-아미노-1-브로모-7-치환된 이소퀴놀린은, 아세트산 중 적합한 2-시아노-4-치환된-벤젠아세토니트릴과 HBr의 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 3-아미노-7-메톡시이소퀴놀린은 문헌의 방법 (문헌 [Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 10, 2885-2890])에 따라 제조될 수 있는 2-시아노-4-메톡시-벤젠아세토니트릴로부터 2 단계 (HBr 매개된 고리화 후 환원성 탈할로겐화)로 제조될 수 있다.
1-알킬-6-아미노-퀴놀린-2-온은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 6-아미노-2-메틸-퀴놀린-2-온은 문헌의 방법 (문헌 [J. Chem. Research, Synopses, 1997, 310-311])에 따라 제조될 수 있다.
2-아미노-3,6-이치환된 퀴놀린은 다수의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 적합한 용매, 예컨대 THF 중 적합하게 치환된 시아노메틸-디알킬포스포네이트의 리튬염 (리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기에 의해 생성됨)과 적합하게 치환된 2-니트로벤즈알데히드 유도체의 반응으로 적합한 아크릴로니트릴 유도체를 얻고, 이것을 적합한 환원제, 예컨대 아세트산 중 철로 처리함으로써 목적하는 2-아미노-3,6-이치환된 퀴놀린으로 고리화시킬 수 있다.
하기 화학식 II, III 및 IIIA의 화합물은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 유익한 중간체를 제공하며, 따라서 또한 본 발명의 목적이다. 화학식 I의 화합물의 제조에서 화학식 II 및 III의 화합물의 용도 뿐만 아니라, 이들 화합물을 화학식 I의 화합물의 제조에 사용하는 상기한 방법 역시 본 발명의 목적이다.
<화학식 II>
Figure 112007040252475-PCT00009
<화학식 III>
Figure 112007040252475-PCT00010
<화학식 IIIA>
Figure 112007040252475-PCT00011
상기 식에서, A, E, Q, R1, R2, R3 및 R9는 화학식 I에 관한 것과 동일한 방식으로 정의되고, RZ는 C1-C12-알킬이고, M은 할로겐이고, RY는 H 또는 C1-C6-알킬이다.
본 발명에 따른 화합물의 제조
하기 실시예들은 본 발명에 따른 화합물의 제법을 설명하지만, 청구된 화합물들의 범위는 이들 실시예에 한정되지 않는다.
약어
본 발명에 사용된 하기 약어들은 하기의 의미를 갖는다:
염수 염화나트륨 포화 수용액
CI+ 화학적 이온화 (NH3)
DCE 1,2-디클로로에탄
DMF N,N-디메틸 포름아미드
d6-DMSO d6-디메틸술폭시드
d 이중선
dd 이중선의 이중선
ES+ 양성 방식 전기분무 이온화
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
1H-NMR 양성자 핵자기 공명 분광법: 케미칼 쉬프트 (δ)는 ppm으로 제시됨.
Hex n-헥산
LC-ES+ 액체 크로마토그래피/양성 방식 전기분무 이온화
LDA 리튬 디이소프로필아미드
MeOH 메탄올
m 다중선
Mp. 융점
MS 질량 분광측정법
m/z 질량/전하 비
Pd2dba3 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)-클로로포름 착물
rt 실온
RT 체류 시간 (LC)
s 단일선
THF 테트라히드로푸란
t 삼중선
크산트포스 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐
실시예 1.0
N-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)-2-{[2-(3-메틸-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드의 제조
Figure 112007040252475-PCT00012
0℃에서 DCE (13.5 mL) 중 2-메틸-2H-인다졸-6-일아민 (문헌 [Davies J. Chem. Soc; 1955; 2412-2419]) (809 mg, 5.5 mmol)의 현탁액을 톨루엔 (4.23 mL, 8.46 mmol) 중 트리메틸알루미늄 (2 M), 2-{[2-(3-메틸-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴산 메틸 에스테르 (1.34 g, 4.23 mmol) 및 DCE (20 mL)로 연속적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 두고, 85℃ (조 온도)에서 10시간 동안 가열하였다. 냉각시키는 동안 반응 혼합물을 나트륨-칼륨 타르트레이트 수용액 (150 mL)에 붓고, EtOAc 및 물에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (구배 용리: 100％ CH2Cl2 내지 90％ CH2Cl2/10％ MeOH) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 N-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)-2-{[2-(3-메틸-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드 (964 mg, 53％)를 수득하였다; Mp. 205 내지 207℃.
2-{[2-(3-메틸-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴산 메틸 에스테르 및 상응하는 아민으로부터 다음의 화합물들을 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
Figure 112007040252475-PCT00013
실시예 2.0
모르폴린-4-카르복실산 (4-{[3-(2-메틸-2H-인다졸-6-일카르바모일)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드의 제조
Figure 112007040252475-PCT00014
질소하에 디옥산 (12.1 mL) 및 DMF (4.1 mL) 중 2-[(2-클로로-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)-니코틴아미드 (200 mg, 0.51 mmol), Pd2dba3 (5.2 mg, 0.0051 mmol), 크산트포스 (9.1 mg, 0.0153 mmol), 탄산세슘 (169 mg, 0.54 mmol) 및 모르폴린-4-카르복실산 아미드 (332 mg, 2.55 mmol)의 혼합물을 110℃에서 11시간 동안 교반하였다. 제2 반응을 중복하여 수행하였다. 2개의 반응 혼합물을 합하고, 묽은 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 이솔루트 (Isolute; 등록상표) 플래시 실리카 겔 (세파르티스 (Separtis)) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 모르폴린-4-카르복실산 (4-{[3-(2-메틸-2H-인다졸-6-일카르바모일)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드 (119 mg)를 수득하고, 이것을 EtOAc로부터 재결정화에 의해 더 정제하였다.
Figure 112007040252475-PCT00015
상응하는 2-클로로피리딘 유도체 및 상응하는 우레아로부터 다음의 화합물들을 실시예 2.0과 유사하게 제조하였다:
Figure 112007040252475-PCT00016
출발 및 중간체 화합물의 제조
중간체 화합물의 제조가 기재되지 않을 경우, 상기 중간체 화합물은 공지되어 있거나, 본원에 또는 WO2004/013102호에 기재된 공지된 화합물 또는 방법과 유 사하게 제조될 수 있다.
실시예 3.1
1-(4-시아노-피리딘-2-일)-3-메틸-우레아의 제조
Figure 112007040252475-PCT00017
질소 분위기하에 디옥산 (800 mL) 중 2-클로로-이소니코티노니트릴 (문헌 [Talik et al. Rocz. Chem.; 29; 1955; 1019, 1025]) (13.9 g, 0.1 mol), Pd2dba3 (2.0 g, 2 mmol), 크산트포스 (3.6 g, 6.22 mmol), 탄산세슘 (39.1 g, 120 mmol) 및 메틸우레아 (37.04 g, 0.5 mol)의 혼합물을 130℃ (조 온도)에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각시키는 동안 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 및 물에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (구배 용리: 100％ 헥산 내지 100％ EtOAc) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 1-(4-시아노-피리딘-2-일)-3-메틸-우레아 (12.1 g)를 수득하였다; Mp. 203 내지 204℃.
실시예 3.2
1-(4-아미노메틸-피리딘-2-일)-3-메틸-우레아의 제조
Figure 112007040252475-PCT00018
THF (80 mL) 중 1-(4-시아노-피리딘-2-일)-3-메틸-우레아 (12.0 g, 11.4 mmol)의 용액을 레이니 니켈 (0.5 g)로 처리하고, 실온에서 수소 분위기 (대기압)하에 8시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 (등록상표)로 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (구배 용리: 100％ CH2Cl2 내지 85％/15％ CH2Cl2/MeOH) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 1-(4-아미노메틸-피리딘-2-일)-3-메틸-우레아 (4.8 g)를 수득하였다.
실시예 3.3
2-{[2-(3-메틸-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112007040252475-PCT00019
1-(4-아미노메틸-피리딘-2-일)-3-메틸-우레아 (3.8 g, 21.1 mmol) 및 2-클로로-니코틴산 메틸 에스테르 (문헌 [Mann et al. J. Chem. Soc.; 1952; 2057, 2060]) (1.78 g, 10.4 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (구배 용리: 100％ CH2Cl2 내지 93％ CH2Cl2/7％ MeOH) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-{[2-(3-메틸-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴산 메틸 에스테르 (2.06 g)를 수득하였다; Mp. 145 내지 146℃.
실시예 4.1
2-아미노-니코틴산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112007040252475-PCT00020
실온에서 질소하에 MeOH (175 mL) 및 THF (500 mL)의 혼합물 중 2-아미노-니코틴산 (12.15 g, 87.95 mmol)의 교반 현탁액을 트리메틸실릴디아조메탄 (헥산 중 2 M, 50 mL, 99.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응의 완결 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 조 생성물을 디스이소프로필 에테르로 연화시키고, 여과하고, 건조시켜 황색 고체로서 2-아미노-니코틴산 메틸 에스테르 (10.44 g)를 수득하였다.
실시예 4.2
2-클로로-이소니코티노일 클로라이드의 제조
Figure 112007040252475-PCT00021
2-클로로-이소니코틴산 (15 g, 95.2 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (90 mL)의 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 반응의 완결 후, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류 티오닐 클로라이드를 톨루엔을 이용한 공비 증류에 의해 제거하여 2-클로로-이소니코티노일 클로라이드 (15.33 g)를 수득하였다.
실시예 4.3
2-[(2-클로로-피리딘-4-카르보닐)-아미노]-니코틴산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112007040252475-PCT00022
디클로로메탄 중 2-아미노-니코틴산 메틸 에스테르 (11 g, 72.3 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 혼합물을 트리에틸아민 (11 mL, 79.5 mmol) 및 디클로로메탄 중 2-클로로-이소니코티노일 클로라이드 (12.73 g, 72.3 mmol)의 용액으로 연속적으로 처리하였으며, 용매의 총 부피는 80 mL였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 반응이 완결되었을 때 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 고온 헥산에 현탁시키고, 여과하는 한편, 고온 및 생성된 고체를 EtOH로부터 재결정화하여 2-[(2-클로로-피리딘-4-카르보닐)-아미노]-니코틴산 메틸 에스테르 (12.76 g)를 수득하였다.
Figure 112007040252475-PCT00023
실시예 4.4
2-[(2-클로로-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112007040252475-PCT00024
질소하에 무수 THF (60 mL) 중 2-[(2-클로로-피리딘-4-카르보닐)-아미노]-니코틴산 메틸 에스테르 (4 g, 13.72 mmol)의 교반 용액을 보란-디메틸 술피드 착물 (THF 중 2 M 용액, 34 mL, 68.6 mmol)로 처리하였다. 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 MeOH에 조심스럽게 붓고, 생성된 혼합물을 환류 온도에서 30분 동안 가열시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 묽은 탄산수소나트륨 수용액 및 디클로로메탄에 분배시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 이솔루트 (등록상표) 플래시 실리카 겔 (세파르티스) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[(2-클로로-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴산 메틸 에스테르 (0.76 g)를 수득하였다.
Figure 112007040252475-PCT00025
실시예 4.4
2-[(2-클로로-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)-니코틴아미드의 제조
Figure 112007040252475-PCT00026
질소하에 DCE (6 mL) 중 2-메틸-2H-인다졸-6-일아민 (1.52 g)의 교반 냉각 (0℃) 현탁액에 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M 용액, 5 mL, 9.37 mmol)을 첨가 하였다. 혼합물을 DCE (14.7 mL) 중 2-[(2-클로로-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴산 메틸 에스테르 (1.45 g, 5.21 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 나트륨-칼륨 타르트레이트 수용액에 부어 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 묽은 시트르산 수용액, 묽은 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축하여 2-[(2-클로로-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)-니코틴아미드 (1.58 g)를 수득하였다.
Figure 112007040252475-PCT00027
실시예 5.0
모르폴린-4-카르복실산 아미드의 제조
Figure 112007040252475-PCT00028
실온에서 이소프로판올 (30 mL) 중 모르폴린 (1.3 mL, 15 mmol)의 교반 용액에 트리메틸실릴이소시아네이트 (2.8 mL, 21 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반한 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 고체로서 모르폴린-4-카르복실산 아미드 (2.0 g, 정량적)를 수득하였다.
Figure 112007040252475-PCT00029
실시예 5.1
(1-메틸-피페리딘-4-일)-우레아의 제조
Figure 112007040252475-PCT00030
1-메틸-피페리딘-4-일아민 및 트리메틸실릴이소시아네이트로부터 실시예 5.0과 유사하게 (1-메틸-피페리딘-4-일)-우레아를 제조하였다.
Figure 112007040252475-PCT00031
하기 실시예들은 본 발명의 화합물의 생물학적 활성 및 용도를 상세히 설명하지만, 청구된 화합물의 범위는 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
KDR 키나제 억제
하기 프로토콜에 따라 KDR 키나제의 GST-키나제 도메인 융합 구조물로 키나제 활성을 측정하여 농도 반응 곡선을 얻었다. 성분들을 다음의 순서로 마이크로티터플레이트 (microtiterplate)에 첨가하였다: 최종 농도의 3배의 억제제 [완충액 (40 mM 트리스Cl pH 7.5; 1 mM DTT, 1 mM MnCl2, 10 mM MgCl2, 2.5 프로밀 (Promille) 폴리에틸렌글리콜 20000) 중 3％ DMSO] 10 ㎕ 및 기질 혼합물 [완충액 중 24 μM ATP, 24 ㎍/mL 폴리(Glu4Tyr), 특이적 활성 약 500 cpm/pmol 32P-γATP] 10 ㎕. 10 μM 바나데이트를 함유하는 완충액으로 적절하게 희석된 효소 제제 10 ㎕를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 정확히 10분 동안 인큐베이션한 후, 정지 용액 (250 mM EDTA) 10 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물 10 ㎕를 포스포셀룰로스 필터에 옮겼다. 필터를 0.1％ 인산으로 세척하고, 건조시킨 후, 멜티렉스 (meltilex) 섬광제 (월락 (Wallac), 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer))를 가하고, 방사능을 계수하였다.
VEGFR-3 자가인산화
낮은 계대수의 MVEC (1.5x106/웰)를 EBM 완전 배지 (EGM-2를 포함함, BD-클론테크 (BD-Clonetech)) 중 콜라겐-G 코팅된 48개의 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 5시간 후, 배지를 EGM-2는 없지만 0.2％ BSA를 함유하는 EBM-2 (EBM 미거 (meager))로 교체하였다. 12시간 후, 배지를 제거하고, 250 ㎕의 EBM-2 미거 및 각각의 화합물 희석액을 EBM-2 미거 50 ㎕에 첨가하였다. 용액을 조심스럽게 혼합하고, 4℃에서 5분 동안 정치시킨 후, VEGF-C (분석물 중 최종 농도는 5 nM임; 브라운쉬베이크 소재 렐리아테크 (Reliatech))를 함유하는 EBM-2 미거 200 ㎕를 첨가하였다. 그 후, 용액을 조심스럽게 혼합하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 배지를 제거하고, 세포를 냉 PBS/2 mM 바나데이트로 2회 세척하였다. 그 후, 세포를 100 ㎕의 두쉴 (Duschl) 완충액 [5O mM Hepes pH 7.2; 150 mM NaCl; 1 mM MgCl2; 1.5％ 트리톤 X-100; 10 mM Na-피로포스페이트; 100 mM Na-플루오라이드; 10％ 글리세롤 + (실험전에 새로 첨가된) 2 mM 오르토바나데이트 및 완제품 (로헤 (Roche) #1836145) 50 mL 당 정제 1개]으로 용해시켰다.
엘리사 (ELISA)를 위하여, 플루오로닉 맥시소르프 (Fluoronic MaxiSorp) - MTP 플레이트 (#3204006 진서 (Zinser)) -를 4℃에서 Flt-4 항체 (Flt-4 (C-20) # sc-321 산타 크루즈 (Santa Cruz); 코팅 완충액 (Na2CO3 pH 9.6 100㎕/웰) 중 1 ㎍/mL)로 밤새 코팅시켰다. 세척 완충액 (Na2HPO4 중 0.1％ 트윈 (Tween) 20, pH 7.4)으로 3회 세척한 후, 웰을 250 ㎕의 차단 완충액 (카를스루에 소재 로트 (Roth)로부터의 로티 블록 (Roti Block) 1/10, 1시간 동안 실온에서)으로 인큐베이션하였다. 세척 완충액으로 3회 세척한 후, 세포 용해물을 첨가하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 그 후, 웰을 3회 세척하고, HRP (16-105; UPSTATE; TBST+3％ 탑 블록 (Top Block) # 37766 중 희석률 1/20000, 플루카 (Fluka))에 커플링된 항-포소포티로신 항체를 첨가하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 세척 완충액으로 세척한 후 (6회), BM 화학발광 엘리사 시약 # 1582950 (로헤)을 첨가하고, 발광을 측정하였다.
시토크롬 P450 억제
바쿨로바이러스/곤충 세포-발현된, 인간 시토크롬 P450 동종효소 (2C9 및 2C19)를 사용하여 문헌 [Crespi et al., Anal. Biochem., 1997, 248, 188-190]에 따라 시토크롬 P450 동종효소 억제를 수행하였다.
선택된 결과를 하기 표에 나타낸다:
Figure 112007040252475-PCT00032
공지된 화합물과 비교하여 본 발명의 화합물의 이점은 상기 연구들에 의해 쉽게 증명될 수 있다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007040252475-PCT00033
    상기 식에서,
    A, E 및 Q는 서로 독립적으로 CH 또는 N이며, 이 때 단지 최대 2개의 질소 원자가 고리에 함유되고;
    R1은 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C1-C12-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아르알킬옥시, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 시아노-C1-C6-알킬, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8로 임의로 치환될 수 있으며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2, R3 및 R9는 서로 독립적으로 수소, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C12-알킬, -OR5 또는 C1-C12-알콕시이거나;
    R9는 수소이고,
    R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 또다른 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -OR5, -SR4, -SOR4, -SO2R6, -COR6, 또는 -CO2R6으로 임의로 치환될 수 있으며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 또한 -OR5기로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리, 바람직하게는 4 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리, 보다 바람직하게는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
    R3은 수소, 또는 -OR5기로 또한 임의로 치환될 수 있는 C1-C12-알킬이고,
    R2 및 R9는 이들이 부착된 2개의 질소 원자와 함께, 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 또는 =O로 임의로 더 치환될 수 있으며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 또한 -OR5기로 임의로 치환될 수 있는 5 내지 7원 고리, 바람직하게는 5 또는 6원 고리를 형성하고;
    R4는 C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R5는 수소, C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
    R6은 수소, C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 아릴 또는 -NR7R8이고;
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, -SO2R6, -COR6, 아릴, C3-C8-시클로알킬, C1-C12-알킬, 할로-C1-C12-알킬 또는 C1-C12-알콕시이거나 (여기서, C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -N(CH3)2로 임의로 치환될 수 있음), 또한 R7 및 R8은 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 임의로 더 함유할 수 있고 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -OR5, COR6, -SR4, -SOR4 또는 -SO2R6으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 8원 시클로알킬 고리, 바람직하게는 4 내지 7원 시클로알킬 고리, 보다 바람직하게는 5 또는 6원 고리를 제공하도록 선택될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, A, E 및 Q가 각각 CH인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C1-C12-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아르알킬옥시, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 시아노-C1-C6-알킬, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8로 임의로 치환되며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8로 치환될 수 있는 페닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀리닐 또는 인다졸릴인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C1-C12-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아르알킬옥시, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 시아노-C1-C6-알킬, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8로 치환되며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8로 치환될 수 있는 인다졸릴인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 할로겐 원자 치환체, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 임의로 갖는 C1-C12-알킬로 치환된 인다졸릴인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 -CH3으로 치환된 인다졸릴인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 2-메틸-인다졸릴인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3 및 R9가 서로 독립적으로 수소, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C12-알킬, -OR5 또는 C1-C12-알콕시인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R2, R3 및 R9가 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C12-알킬인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 또는 -CH3이고, R9가 수소 인 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 수소이고, R2 및 R3이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 또다른 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -OR5, -SR4, -SOR4, -SO2R6, -COR6 또는 -CO2R6으로 임의로 치환될 수 있으며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 또한 -OR5기로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리, 바람직하게는 4 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리, 보다 바람직하게는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R9가 수소이고, R2 및 R3이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1종 이상의 또다른 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -OR5, -SR4, -SOR4, -SO2R6, -COR6 또는 -CO2R6으로 임의로 치환될 수 있으며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 또한 -OR5기로 임의로 치환될 수 있는 5 또 는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 또는 -OR5기로 또한 임의로 치환될 수 있는 C1-C12-알킬이고, R2 및 R9가 이들이 부착된 2개의 질소 원자와 함께, 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 또는 =O로 임의로 더 치환될 수 있으며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 또한 -OR5기로 임의로 치환될 수 있는 5 내지 7원 고리, 바람직하게는 5 또는 6원 고리를 형성하는 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R3이 수소 또는 -CH3이고, R2 및 R9가 이들이 부착된 2개의 질소 원자와 함께, 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 또는 =O로 임의로 더 치환될 수 있으며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 또한 -OR5기로 임의로 치환될 수 있는 5 내지 7원 포화 고리, 바람직하게는 5 또는 6원 포화 고리를 형성하는 것인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, R3이 수소이고, R2 및 R9가 이들이 부착된 2개의 질소 원자 와 함께, 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 또는 =O로 임의로 더 치환될 수 있으며 이 때 상기 C1-C12-알킬은 또한 -OR5기로 임의로 치환될 수 있는 5원 포화 고리를 형성하는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1-C12-알킬인 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -CH3인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -CH3 또는 수소인 화합물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 C1-C12-알킬 또는 -NR7R8인 화합물.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 C1-C12-알킬인 화합물.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 -CH3인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소, -COR6, -SO2R6 또는 C1-C12-알킬인 화합물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소 또는 -CH3인 화합물.
  25. 제1항에 있어서,
    N-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)-2-{[2-(3-메틸-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드,
    2-{[2-(3-메틸-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(3-트리플루오로메틸- 페닐)-니코틴아미드,
    N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-{[2-(3-메틸-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드,
    N-이소퀴놀린-3-일-2-{[2-(3-메틸-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드,
    N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[2-(3-메틸-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드,
    모르폴린-4-카르복실산 (4-{[3-(-2-메틸-2H-인다졸-6-일카르바모일)-피리딘-2일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드,
    2-{[2-(3,3-디메틸-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)-니코틴아미드,
    N-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)-2-({2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-우레이도]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드, 및
    N-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)-2-{[2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 지속 혈관형성과 관련된 질환 및/또는 과도한 림프관형성과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 제약 제제.
  29. 제26항 또는 제27항에 있어서, 종양- 또는 전이-성장; 건선; 카포시 (Karposi) 육종; 스텐트-유도된 재협착을 비롯한 재협착; 크론 (Crohn) 병; 호지킨 (Hodgkin) 병; 백혈병; 류마티스 관절염, 혈관종, 혈관섬유종을 비롯한 관절염; 자궁내막증; 당뇨병성 망막병증, 신생혈관 녹내장을 비롯한 안질환; 각막 이식편; 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전 미세혈관병성 증후군, 이식 거부 및 사구체병을 비롯한 신장 질환; 간경화증을 비롯한 섬유성 질환 (fibrotic disease); 혈관간 세포 증식성 질환; 동맥경화증; 신경 조직 손상, 및 풍선 카테터 처리 후 혈관 재폐색의 억제를 위해; 혈관 보철물에서 또는 혈관을 개방된 상태로 유지시키기 위해 기계적 장치를 사용한 후 흉터 없는 치유를 보조하기 위한 면역 억제제로서; 노인성 각화증; 접촉 피부염; 및 천식의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 제약 제제.
  30. 제26항 또는 제27항에 있어서, 림프관형성의 VEGF (혈관 내피 성장 인자) 수용체 키나제 3-억제제로서 사용하기 위한 제약 제제.
  31. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  32. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관형성 및/또는 림프관형성 및/또는 VEGF 수용체 키나제의 억제가 이로운 질환의 예방 또는 치료를 위한 제약 제품의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  33. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 티로신 키나제 VEGFR-1 및 VEGFR-2의 억제제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  34. 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 하기 화학식 III의 화합물.
    <화학식 III>
    Figure 112007040252475-PCT00034
    상기 식에서, A, E, Q, R2, R3 및 R9는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Ry는 H 또는 C1-C6-알킬이다.
  35. 제34항에 있어서, Ry가 H 또는 C1-C2-알킬인 화합물.
  36. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체로서, 하기 화학식 IIIA의 화합물.
    <화학식 IIIA>
    Figure 112007040252475-PCT00035
    상기 식에서, A, E, Q는 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, RZ는 C1-C12-알킬이고, M은 할로겐이다.
  37. 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도.
  38. 제34항 또는 제35항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 R1NH2 (여기서, R1은 제1항에서 정의된 바와 같음)의 아민과 반응시키는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007040252475-PCT00036
    (상기 식에서, 모든 치환체는 제1항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    Figure 112007040252475-PCT00037
  39. 하기 화학식 II의 화합물을
    (i) 먼저 아민으로 전환시킨 후, 화학식 ClCONR2R3 (여기서, R2 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같음)의 카르바모일 클로라이드와의 반응에 의해 하기 화학식 I의 화합물로 전환시키거나; 또는 별법으로
    (ii) 화학식 R9HNCONR2R3 (여기서, R2, R3 및 R9는 제1항에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키거나; 또는 별법으로
    (iii) 먼저 아민으로 전환시킨 후, 화학식 ClCO2Ph의 화합물과 반응시키고, 이어서 화학식 HNR2R3 (여기서, R2 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 I의 화합물로 전환시키는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007040252475-PCT00038
    (상기 식에서, 모든 치환체는 제1항에 기재된 바와 같음)
    <화학식 II>
    Figure 112007040252475-PCT00039
    (상기 식에서, A, E, Q, W, X 및 R1은 제1항에서 정의된 바와 같고, M은 할로겐을 나타냄)
  40. 제38항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 화학식 R9HNCONR2R3 (여기서, R2, R3 및 R9는 제1항에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키는 방법.
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