MX2007005340A - Novedosas piridinurea nicotinamidas como inhibidores de quinasas de receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (vegf). - Google Patents

Novedosas piridinurea nicotinamidas como inhibidores de quinasas de receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (vegf).

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Karl-Heinz Thierauch
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Bayer Schering Pharma Ag
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Abstract

Nuevas piridinurea nicotinamidas como inhibidores de quinasas de receptores del VEGF su produccion y uso como agentes farmaceuticos para prevenir o tratar enfermedades que se desencadenan por una angiogenesis persistente.

Description

NOVEDOSAS PIRIDINUREA NICOTINAMIDAS COMO INHIBIDORES DE QUINASAS DE RECEPTORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO VASCULAR (VEGF) CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con novedosas pindinurea antranilamidas como inhibidores de quinasas de receptores del VEGF, su producción y uso como agentes farmacéuticos para prevenir o tratar enfermedades que son disparadas por una angiogénesis persistente ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se sabe que muchas enfermedades están asociadas con una angiogénesis persistente, por ejemplo, enfermedades tales como crecimiento de tumores o metástasis, psoriasis, artritis, tal como artritis reumatoide, hemangioma, endometnosis, angiofibroma, enfermedades oftalmológicas, tales como retinopatia diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, tales como glomerulonefptis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopática trombótica, rechazos de transplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas, tal como cirrosis hepática, enfermedades proliferativas de células mesangiales y arteposclerosis La linfangiogenesis es un proceso que acompaña al crecimiento tumoral y las metástasis Es importante en el nfedema, nfangiectasia, linfangioma y linfangiosarcoma y en la enfermedad asmática, donde los vasos linfáticos están sobreexpresados crónicamente en el pulmón La angiogénesis persistente está inducida por el factor VEGF a través de sus receptores Para que el VEGF pueda ejercer esta acción, es necesario que el VEGF se una al receptor y que sea inducida la fosforilación de la tirosina La inhibición directa o indirecta del receptor VEGF se puede usar para prevenir o tratar dichas enfermedades y otras condiciones patológicas permeables vasculares y de angiogénesis inducidas por VEGA, tal como la vascularización tumoral Por ejemplo, se sabe que el crecimiento de los tumores puede ser inhibido por receptores solubles y anticuerpos contra VEGF, siendo un ejemplo de ellos Avastin®, cuyo paradigma de tratamiento ha sido introducido en la terapia de cáncer en humanos. Las amidas de ácido antranílico que son eficaces en el tratamiento de psoriasis; artritis, tal como artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma; enfermedades oftalmológicas, tal como retinopatía diabética, glaucoma neovascular; enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopática trombótica, rechazos de transplantes y glomerulopatía; enfermedades fibróticas, tal como cirrosis hepática, enfermedades proliferativas de células mesangiales, arteriosclerosis, daños en el tejido nervioso y para inhibir la reoclusión de los vasos después de un tratamiento de cateterismo con balón, en la implantación de prótesis vasculares o después del uso de dispositivos mecánicos para mantener los vasos abiertos, tal como, por ejemplo, Stents, según se ha descrito en WO 00/27820. Las amidas de ácido antranílico que son eficaces en el tratamiento del crecimiento tumoral o de metástasis, psoriasis, sarcoma de Kaposi, restenosis, tal como, por ejemplo, una restenosis inducida por un Stent, endometriosis, enfermedad de Crohn, enfermedad de Hodgkin, leucemia; artritis, tal como artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma; enfermedades oftalmológicas, tal como retinopatía diabética, glaucoma neovascular; enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopática trombótica, rechazos de transplantes y glomerulopatía; enfermedades fibróticas, tal como cirrosis hepática, enfermedades proliferativas de células mesangiales, arteriosclerosis, daños en el tejido nervioso, y para inhibir la reoclusión de vasos después de un tratamiento de cateterismo con balón, en la implantación de prótesis vasculares o después de usar dispositivos mecánicos para mantener los vasos abiertos, tal como, por ejemplo, Stents, como agentes inmunosupresores, como soporte en una curación sin cicatriz, en la queratosis senil y en la dermatitis por contacto también se describen en WO 04/13102. Sin embargo, persiste el deseo de producir compuestos que sean tan eficaces como sea posible en un rango tan amplio de indicaciones como sea posible. El bloqueo constante de la transducción de señales mediada por VEGF resulta deseable para reducir una angiogénesís persistente y linfangiogénesis. Los compuestos adecuados para tratamientos de plazos más prolongados deben exhibir poca o ninguna interacción droga-droga potencial. Las isoenzimas citocromo P450 cumplen un rol fundamental en la degradación de agentes farmacéuticos. El problema también se complica por el hecho que los pacientes pueden expresar diferentes cantidades relativas de las isoenzimas. Una inhibición de estas isoenzimas puede dar como resultado interacciones indeseadas entre agentes farmacéuticos, especialmente en el caso de pacientes multimórbidos (pacientes con múltiples estados de enfermedad). Por ejemplo, la inhibición de las isoenzimas citocromo P450 responsables de la metabolizacíón del agente relacionado podría conducir a concentraciones sistémicas tóxicas. Existen otros problemas en una terapia combinada con otras medicaciones, por cuanto la inhibición de las isoenzimas citocromo P450 responsables de la metabolízacíón de dichas co-medicaciones podría conducir a concentraciones sistémicas tóxicas de dicha co-medicacíón. Este es especialmente el caso de los citostáticos co-administrados en el caso de una terapia de cáncer. Por consiguiente, ahora se ha encontrado sorpresivamente que los compuestos de la fórmula general (I), que se describen más adelante, presentan propiedades fisicoquímicas y/o farmacocinéticas más ventajosas y previenen, por ejemplo, la fosforilación de la tirosina o detienen la angiogénesis persistente y por ende el crecimiento y la propagación de tumores, por lo cual se distinguen particularmente por una potente inhibición de las quinasas del receptor de VEGF y un potencial reducido de interacciones droga-droga, específicamente una inhibición reducida de las isoenzimas citocromo P450 2C9 y 2C19. Los compuestos de fórmula (I) son entonces adecuados, por ejemplo, para el tratamiento o la prevención de enfermedades para las cuales es beneficiosa una inhibición de la angiogénesis y/o de las quinasas del receptor de VEGF.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto de la invención, se provee un compuesto de nicotinamida piridinurea de fórmula (I): ( i ) en donde: A, E y Q son, en forma independiente entre sí, CH o N, en donde tan solo un máximo de dos átomos de nitrógeno está contenido en el anillo; preferentemente A, E y Q son, cada uno, CH; R1 es arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido opcionalmente en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, hidroxi, d-C^-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, aralquiloxi, d-C^-alcoxí, halo- d-Ce-alquilo, ciano-C,-C6-alquilo, =0, -S02R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -C02R6 o - NR7R8, por lo cual el d-C^-alquilo puede sustituirse con -OR5 o -NR7R8; preferentemente fenilo, isoquinolilo, quinolinilo o indazolilo opcionalmente sustituido en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, hidroxi, d-C^-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinílo, aralquíloxi, C,-C12-alcoxi, halo-d-C6-alquilo, dano-d-d-alquilo, =0, -S02R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -C02R6 o -NR7R8, donde el C,-C12-alquilo puede sustituirse con - OR5 o -NR7R8; más preferentemente indazolilo sustituido en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, hidroxi, C?-C12-alquilo, C3-C6- cicloalquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquínílo, aralquiloxi, d-C?2-alcoxi, halo-d-Cß- alquilo, ciano-d-C6-alquilo, =0, -S02R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -C02R6 o -NR7R8, donde el d-C?2-alquilo puede sustituirse con -OR5 o -NR7R8; aún más preferentemente indazolilo sustituido con d-C?2-alqu¡lo; más preferentemente indazolilo sustituido con -CH3, particularmente 2-metil-indazolilo; R2, R3 y R9 son, en forma independiente entre sí, hidrógeno o CrC12 alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OR5, o d-C12-alcox¡; preferentemente hidrógeno o C C12 alquilo no sustituido; más preferentemente hidrógeno o -CH3; o R9 es hidrógeno, y R2 y R3 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros, preferentemente un anillo heterocicloalquílo de 4-7 miembros, que opcionalmente puede contener heteroátomos adicionales, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre, y que puede estar sustituido opcionalmente en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, ciano, C,-C12-alquilo, d-C12-alcoxi, halo-C C6-alquilo, =0, -OR5, -SR4, -SOR4, -S02R6, - COR6 o -C02R6, donde el CrC12 alquilo también puede estar sustituido opcionalmente con un grupo -OR5; preferentemente R2 y R3, forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, que contiene ninguno o al menos un heteroátomo adicional, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre, y que puede estar sustituido opcionalmente en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, ciano, C,- C12-alquilo, d-C12-alcoxi, halo-d-C6-alquilo, =0, -OR5, -SR4, -SOR4, -S02R6, - COR6 o -C02R6, donde el C C12 alquilo también puede estar sustituido opcionalmente con un grupo -OR5; o R3 es hidrógeno o C,-C12-alquilo, donde el C?-C12 alquilo también puede estar sustituido opcionalmente con un grupo -OR5; preferentemente es hidrógeno o - CH3; con mayor preferencia hidrógeno, y R2 y R9 forman, junto con los dos átomos de nitrógeno a los cuales están unidos, un anillo de 5-7 miembros, preferentemente un anillo de 5 ó 6 miembros, que además puede estar opcionalmente sustituido en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, d-C12-alquilo, d-C12-alcox¡, hal?-d-C6-alquilo o =0, donde el d-Ci2 alquilo también puede estar sustituido opcionalmente con un grupo -OR5; preferentemente forman, junto con los dos átomos de nitrógeno a los cuales están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros, preferentemente un anillo saturado de 5 ó 6 miembros, que además puede estar opcionalmente sustituido en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, C,- C12-alquílo, C?-C?2-alcoxi, halo-d-C6-alqu??o o =0, donde el d-C12 alquilo también puede estar sustituido opcionalmente con un grupo -OR5; más preferentemente forman, junto con los dos átomos de nitrógeno a los cuales están unidos, un anillo saturado de 5 miembros, opcionalmepte sustituido además en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, d-C12-alqu¡lo, CrC12- alcoxi, halo-C?-C6-alquílo o =0, donde el d-C?2 alquilo también puede estar sustituido opcionalmente con un grupo -OR5; R4 es d-C12-alqu¡lo, C3-C8-cicloalquilo, arilo o heteroarilo; preferentemente d-d?- alquilo; más preferentemente -CH3; R5 es hidrógeno, d-C?2-alquilo, C3-C8-cicloalquilo o halo-d-C6-alquílo; preferentemente -CH3 o hidrógeno; más preferentemente hidrógeno; R6 es hidrógeno, C C^-alquilo, C3-C8-cicloalquilo, halo-CrC6-alquilo, arilo o -NR7R8; preferentemente d-C12-alquilo o -NR7R8; más preferentemente -CH3; R7 y R8 son, en forma independiente entre sí, hidrógeno, -S02R6, -COR6, arilo, C3-C8- cicloalquilo, C C12-alquilo, halo-d-Ci2-alquilo o d-C?2-alcox¡, donde el d-C?2- alquílo puede estar sustituido opcionalmente con -OR5 o -N(CH3)2, o R7 y R8 también se pueden elegir de manera tal que proveen un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros, preferentemente un anillo cicloalquilo de 4-7 miembros, más preferentemente un anillo de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente puede contener heteroátomos adicionales, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre, y puede estar sustituido opcionalmente en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, ciano, d-C12-alquilo, d-C?2-alcoxi, halo-d-C6-alquilo, =0, -OR5, COR6, -SR4, -SOR4 o -S02R6; preferentemente R7 y R8 son, en forma independiente entre sí, hidrógeno, COR6, -S02R6, C?-C12-alquilo; más preferentemente hidrógeno o d-C12-alquilo; más preferentemente hidrógeno o - CH3, y así como isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y sales de los mismos. En un segundo aspecto de la presente invención, se provee un agente farmacéutico que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o un isómero, diastereoisómero, enantiómero, tautómero o una sal de los mismos. En un tercer aspecto de la presente invención, se provee un agente farmacéutico que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), o un isómero, diastereoisómero, enantiómero, tautómero o una sal de los mismos, y al menos un vehículo, diluyente o excipiente aceptable para uso farmacéutico. En un cuarto aspecto de la presente invención, se provee un agente farmacéutico que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o un isómero, diastereoisómero, enantiómero, tautómero o una sal de los mismos, para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades asociadas con una angiogénesis persistente y/o enfermedades asociadas con una excesiva linfapgiogénesis.
En un quinto aspecto de la presente invención, se provee un agente farmacéutico que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), o un isómero, diastereoisómero, enantiómero, tautómero o una sal de los mismos, para su uso en la prevención o el tratamiento del crecimiento de tumores o metástasis; psoriasis; sarcoma de Kaposi; restenosis incluyendo restenosis inducida por un Stent; enfermedad de Crohn; enfermedad de Hodgkin; leucemia; artritis incluyendo artritis reumatoide, hemangíoma, angiofibroma; endometriosis; enfermedades oftalmológicas incluyendo retinopatía diabética, glaucoma neovascular; transplantes de córnea; enfermedades renales, incluyendo glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome mícroangiopática trombótica, rechazos de transplantes y glomerulopatía; enfermedades fibróticas, incluyendo cirrosis hepática; enfermedades proliferativas de células mesangiales; arteriosclerosís; daños en el tejido nervioso, y para inhibir la reoclusión de vasos después del tratamiento con un cateterismo con balón; en la implantación de prótesis vasculares o después de usar dispositivos mecánicos para mantener los vasos abiertos, como agentes ¡nmunosupresores como soporte para una curación sin cicatriz; queratosis senil; dermatitis por contacto; y asma. En un sexto aspecto de la presente invención, se provee un agente farmacéutico que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), o un isómero, diastereoisómero, enantiómero, tautómero o una sal de los mismos, para su uso como Inhibidores de quinasa de receptores 3 de VEGF en la linfangiogénesis. En un séptimo aspecto de la presente invención, se provee un agente farmacéutico que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), o un isómero, diastereoisómero, enantíómero, tautómero o una sal de los mismos, para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo de un animal o ser humano. En un octavo aspecto de la presente invención, se provee un agente farmacéutico que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), o un isómero, diastereoisómero, enantiómero, tautómero o una sal de los mismos, para su uso en la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento de una enfermedad en la cual resulta beneficiosa una inhibición de la angiogénesis y/o linfangiogénesis y/o de las quinasas del receptor de VEGF. En un noveno aspecto de la presente invención, se provee un agente farmacéutico que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), o un isómero, diastereoisómero, enantiómero, tautómero o una sal de los mismos, para su uso como un inhibidor de las tirosína quinasas VEGFR-1 y VEGFR-2. En un décimo aspecto de la presente invención, se provee un compuesto de fórmula general ( i" ;. en donde A, E, Q, R2' R3 y R9, son según se definieron para la fórmula (I) supra y Ry es H o d-C6-alquilo, como un intermediario para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según se definió supra. Preferentemente, Ry es H o d-C2-alqu¡lo; más preferentemente Ryes H o -CH3. En un décimoprimer aspecto de la presente invención, se provee un compuesto de fórmula general (IIIA): (NÍA) en donde A, E, Q, W y son según se definieron para la fórmula (I) supra, Rz es C,-C?2- alquilo y M es halógeno, como un intermediario para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según se definió supra. Preferentemente, M = un átomo de cloro.
En un decimosegundo aspecto de la presente ¡nvención, se provee el uso de un compuesto de fórmula general (lll), en donde A, E, Q, R2' R3 y R9 son según se definieron para la fórmula (I) supra y R' es H o d-C6-alquilo, o de un compuesto de fórmula general (IIIA), en donde A, E, Q, M y R1 son según se definieron para la fórmula (I) supra, como un intermediario para la preparación de un compuesto de fórmula (I), supra. 10 En un decimotercer aspecto de la presente invención, se provee un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en donde todos los sustituyentes son como se describe en la reivindicación 1 , en donde un compuesto de fórmula (lll), donde A, E, Q, R2, R3 y R9 son como se definen en la reivindicación 1 y Ry es H o C,-C6-alquilo, se hace reaccionar con una -)5 amina de fórmula R1NH2, en donde R es como se define en la reivindicación 1. En un decimocuarto aspecto de la presente invención, se provee un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en donde todos los sustituyentes son como se descpbe en la reivindicación 1 , donde un compuesto de fórmula (II): ?í ^ J ' en donde A, E, Q y R1 son como se definen en la reivindicación 1 y M representa halógeno- (i) se convierte primero en una amina y a continuación se convierte en un compuesto de fórmula (I) por reacción con a cloruro de carbamoílo de fórmula CICONR2R3, en donde R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1 ; o, como alternativa, (ii) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R9HNCONR2R3, en donde R2, R3 y R9 son como se definen en la reivindicación 1 , o, como alternativa, (¡ii) se convierte primero en una amina y a continuación se convierte en un compuesto de fórmula (I) mediante una primera reacción con un compuesto de fórmula CIC02Ph y luego por reacción con un compuesto de fórmula HNR2R3, en donde R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1. Preferentemente, un compuesto de fórmula (I) se prepara usando el proceso (i¡). Tal como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se define en cada caso as un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada sustituido o no sustituido, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propílo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, isopentílo o hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo o dodecilo. Tal como se utiliza en la presente, el término "alcoxi" se define en cada caso como un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, tal como, por ejemplo, metiloxi, etiloxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, ter-butiloxi, pentiloxi, ¡sopentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi, deciloxi, undeciloxi o dodeciloxi. Tal como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" se define como un anillo alquilo monocíclico, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo, y también como anillos bicíclicos o anillos tricíclicos, tal como, por ejemplo, adamantanilo. El grupo cicloalquilo también puede contener uno o más heteroátomos, tal como oxígeno, azufre y/o nitrógeno, de modo tal que se forma un anillo heterocicloalquilo. Tal como se utiliza en la presente, el término "heterocicloalquilo", según se emplea en este texto, por ejemplo como se usa en la definición de "R2 y R3, forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros", se define como un anillo alquilo monocíclico que contiene un átomo de nitrógeno que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional, tal como oxígeno, azufre y/o nitrógeno, donde se comprenderá que dicho átomo de nitrógeno une al anillo heterocicloalquilo con el resto de la molécula. Se prefieren los anillos heterocícloalquílo de 3-8 miembros, más preferentemente los anillos heterocicloalquilo de 4-7 miembros. Se prefieren aún más los anillos heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros. Por ejemplo, se puede mencionar un anillo heterocicloalquilo tal como uno seleccionado Se considera que cualquiera de las estructuras anteriores pueden contener al menos un ?5 heteroátomo adicional, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. En particular, se pueden mencionar los siguientes anillos heterocicloalquilo: tetrahidrofurano, tetrahidropirano, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina y tiomorfolína. El anillo heterocicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con, por ejemplo, halógeno, ciano, d-C?2-alqu?lo, d-C?2-alcox?, halo-d-Ce-alquilo, =0, -OR5, -SR4, -SOR4 o -S02R6, -COR6, -C02R6, donde el d-C12 alquilo también puede estar sustituido opcionalmente con un grupo -OR5 Se comprenderá que la sustitución en cualquiera de los anillos heterocicloalquilo mencionados precedentemente puede ser en cualquiera de los átomos de carbono del anillo heterocicloalquilo y/o en cualquiera de los heteroatomos del anillo heterocicloalquilo Preferentemente el anillo heterocicloalquilo está sustituido en uno o dos sitios Tal como se utiliza en la presente, el término "halógeno" se define en cada caso como fluor, cloro, bromo o iodo, siendo preferido el flúor para los compuestos de fórmula (I) y siendo cloro y bromo preferidos como sustituyente M en los compuestos de formula (II), (lll) o (IIIA) Tal como se utiliza en la presente, el término "halo-C?-C6-alqu?lo" se define como un grupo d-C6 alquilo en donde algunos o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de halógeno, preferentemente son reemplazados por uno o más átomos de flúor Se prefiere el grupo CF3 Tal como se utiliza en la presente, el término "alquenllo" se define en cada caso como un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que contiene 2-6, preferentemente 2-4 átomos de carbono Por ejemplo, se pueden mencionar los siguientes grupos vinilo, propen-1-?lo, propen-2-ilo, but-1-en-1-?lo, but-1 -en-2-?lo, but-2-en-1-?lo, but-2-en-2-?lo, 2-met?l-prop-2-en-1-?lo, 2-met?l-prop-1-en-1-?lo, but-1 -en-3-?lo, but-3-en-1-?lo y aillo Tal como se utiliza en la presente, el termino "aplo" se define en cada caso por tener 3-12 átomos de carbono, preferentemente 6-12 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, ciclopropenilo, ciclopentadienilo, fenilo, tropilo, ciclooctadienilo, indenilo, naftilo, azulenilo, bifenilo, fluorenilo, antracenilo, etc, siendo preferido el fenilo Tal como se utiliza en la presente, el término "C d , según se emplea en este texto, por ejemplo en el contexto de las definiciones de "d-C?2-alquilo" y "d-C12-alcox¡", debe interpretarse como un grupo alquilo o alcoxi que contiene un número finito de átomos de carbono entre 1 y 12, es decir, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 ó 12 átomos de carbono. Se considera además que dicho término "d-C12" debe interpretarse como cualquier subrango comprendido por el mismo, por ejemplo C?-C?2 C2-C1 1. C3-C?o, d-Cg, Cs-C8 Cg- , C?-C2 C?-C3, C1-C4 C1-C5 d-C8 C1-C7 C?-C8 d-C9, C1-C10, d-C1 1 ; preferentemente C,-C2 d-C3 C?-C4, C,-d. d-C6: más preferentemente C,-C3. De manera similar, tal como se utiliza en la presente, el término "C2-C6", según se emplea en este texto, por ejemplo en el contexto de las definiciones de "C2-C6-alquenilo", debe interpretarse como un grupo alquenilo que contiene un número finito de átomos de carbono entre 2 y 6, es decir 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Se considera además que dicho término "C2-C6" debe interpretarse como cualquier subrango comprendido en el mismo, por ejemplo C2-C6, C3-C5? d-d, C2-C3, C2-C4, C2-C5; preferentemente C2-C3. Además, tal como se utiliza en la presente, el término "d-C6", según se emplea en este texto, por ejemplo en el contexto de las definiciones de uhalo-d-C6-alqu¡lo", debe interpretarse como un grupo haloalquilo que contiene un número finito de átomos de carbono entre 1 y 6, es decir 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Se considera además que dicho término "d-Ce" debe interpretarse como cualquier subrango comprendido en el mismo, por ejemplo d-C6, C2-C5, C3-C4 C C2, d-C3, d-C4, d-C5, C?-C6; más preferentemente d-C3. Tal como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo", según se define en cada caso, es un sistema de anillos aromáticos que contiene, en el anillo, al menos un heteroátomo que contiene al menos un heteroátomo que puede ser idéntico o diferente, y que comprende 3-16 átomos en el anillo, preferentemente 5 ó 6 ó 9 ó 10 átomos, siendo dicho heteroátomo por ejemplo oxígeno, nitrógeno o azufre, y puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico, y además en cada caso puede ser benzocondensado. Preferentemente, el heteroarilo se selecciona entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolílo, etc., y derivados benzo de los mismos, tal como, por ejemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoíndolilo, etc.; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y derivados benzo de los mismos, tal como, por ejemplo, quinolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., y derivados benzo de los mismos; o cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftpiridinilo, pteridinilo, carbazolílo, acridinilo, fenazinílo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo u oxepinilo, etc. Más preferentemente, el heteroarilo se selecciona entre quinolinilo, isoquinolinilo o indazolílo. Más preferentemente aún, el heteroarilo es indazolilo. El grupo arilo y el grupo heteroarilo pueden sustituirse, en cada caso, de la misma manera o de manera diferente, en uno o más sitios con halógeno, hidroxí, C?-C12-alquilo, C2-C6-alquenilo, d-dz-alcoxi, halo-d-C6-alquilo, =0, -S02R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -C02R6 o -NR7R8, donde el C,-C12-alquilo puede sustituirse con -NR7R8. Se comprenderá que la sustitución en el grupo arilo y en el grupo heteroarilo puede ser en cualquiera de los átomos de carbono del grupo y/o en cualquiera de los heteroátomos. Preferentemente, el grupo arilo y el grupo heteroarilo están sustituidos en uno o dos sitios. Si se incluye un grupo ácido, las sales fisiológicamente aceptables de bases orgánicas e inorgánicas son adecuadas como sales, tal como, por ejemplo, las sales alcalinas y sales alcalina-térreas fácilmente solubles, así como N-metil-glucamina, dimetil-glucamína, etil-glucamina, lisina, 1 ,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hídroxi-metil-amino-metano, aminopropandiol, base Sovak y 1-amino-2,3,4-butantriol. Sí se incluye un grupo básico, son adecuadas las sales de ácidos orgánicos e inorgánicos fisiológicamente aceptables, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico. Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención también contienen las posibles formas tautoméricas y comprenden los isómeros E o los isómeros Z o, si existe uno o más centros estereogénicos, los racematos y/o enantiómeros y/o diastereoisómeros. Por consiguiente, una molécula con un solo centro estereogénico puede ser una mezcla de enantíómeros (R,S) o puede ser un solo enantiómero (R) o (S). Una molécula con más de un centro estereogéníco puede ser una mezcla de diastereoisómeros o puede ser un solo diastereoisómero, por lo cual los diastereoisómeros también pueden existir como mezclas de enantiómeros o como enantiómeros individuales. Una realización de la presente invención comprende compuestos de fórmula (I) en donde A, E y Q son, cada uno, CH. En una realización, R1 es arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido opcionalmente en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, hidroxi, d-C 2-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, aralquíloxi, CrC12-alcoxi, halo-d-C6-alqu¡lo, c¡ano-d-C6-alqu¡lo, =0, -S02R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -C02R6 o -NR7R8, donde el d-C12-alquilo puede sustituirse con -OR5 o -NR7R8. En otra realización, R1 es fenilo, ¡soquínolinilo, quinolinílo o indazolilo opcionalmente sustituido en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, hidroxí, C C12-alqu¡lo, C3-C6-cicloalquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquínilo, aralquiloxi, d-C,2-alcox¡, halo-C?-C6-alqu¡lo, ciano-d-C6-alquilo, =0, -SOzR6, -OR5, -SOR4, -COR6, -C02R6 o -NR7R8, donde el C C^-alquilo puede sustituirse con -OR5 o -NR7R8. En una realización preferida, R1 es indazolilo sustituido en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, hidroxi, d-C12-alquilo, d-Cß-cicloalquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, aralquiloxi, d-C12-alcoxi, halo-C?-C6-alqu¡lo, ciano-C?-C6-alquilo, =0, -S02R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -C02R6 o -NR7R8, donde el d-C12-alquilo puede sustituirse con -OR5 o -NR7R8. En una realización más preferida, R1 es indazolilo sustituido con d-C12-alquilo, que opcionalmente tiene un sustituyente de un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de flúor, cloro, bromo o iodo. En una realización aún más preferida, R1 es indazolilo sustituido con -CH3. En una realización más preferida aún, R1 es 2-metil-indazolilo.
En una realización, R2, R3 y R9 son, en forma independiente entre sí, hidrógeno o d-Ci2 alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OR5 o En una realización preferida R2, R3 y R9 son, en forma independiente entre sí, hidrógeno o d-Ci2 alquilo En una realización más preferida R2 y R3 son, en forma independiente entre sí, hidrógeno o -CH3 y R9 es hidrógeno En otra realización, R9 es hidrógeno y R2 y R3 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros, preferentemente un anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, que opcionalmente puede contener heteroátomos adicionales, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre, y que puede estar sustituido opcionalmente en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, ano, d-Ci2-alcoxi, halo-d-C6-alqu?lo, =0, -OR5, -SR4, -SOR4, -S02R6, -COR6 o -C02R6, donde el d-C12 alquilo también puede estar sustituido opcionalmente con un grupo -OR5 En una realización preferida, R9 es hidrógeno y R2 y R3 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, que contiene ninguno o al menos un heteroátomo adicional, tal como nitrógeno, oxigeno o azufre, y que puede estar sustituido opcionalmente en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, ciano, C C12-alcoxi, halo-d-C6-alqu?lo, =0, -OR5, -SR4, -SOR4, -S02R6, -COR6 o -C02R6, donde el d-C12 alquilo también puede estar sustituido opcionalmente con un grupo -OR5 En otra realización, R3 es hidrógeno o d-C?2-alqu?lo, donde el d-C?2 alquilo también puede estar sustituido opcionalmente con un grupo -OR5, y R2 y R9 forman, junto con los dos átomos de nitrógeno a los cuales están unidos, un anillo de 5-7 miembros, preferentemente un anillo de 5 ó 6 miembros, que además puede estar opcionalmente sustituido en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, C?-C?2-alqu?lo, halo-d-C6-alquilo o =0, donde el C,-Ci2 alquilo también puede estar sustituido opcionalmente con un grupo -OR5 En una realización preferida, R3 es hidrógeno o -CH3, y R2 y R9 forman, junto con los dos átomos de nitrógeno a los cuales están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros, preferentemente un anillo saturado de 5 ó 6 miembros, que además puede estar opcionalmente sustituido en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, d-C12-alquilo, d-C12-alcoxi, halo-d-C6-alquilo o =0, donde el C C?2 alquilo también puede estar sustituido opcionalmente con un grupo -OR5. En una realización más preferida, R3 es hidrógeno y R2 y R9 forman, junto con los dos átomos de nitrógeno a los cuales están unidos, un anillo saturado de 5 miembros opcionalmente sustituido además en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, d-C12-alquilo, d-C12-alcoxi, halo-C?-C6-alquílo o =0, donde el C C?2 alquilo también puede estar sustituido opcionalmente con un grupo -OR5. En una realización, R4 es d-C12-alquilo. En una realización preferida, R4 es -CH3. En una realización, R5 es -CH3 o hidrógeno. En una realización preferida, R5 es hidrógeno. En una realización, R6 es d-C12-alquilo o -NR7R8. En una realización preferida, R6 es d- Ci2-alquilo. En una realización más preferida, R6 es -CH3. En una realización, R7 y R8 son, en forma independiente entre sí, hidrógeno, COR6, S02R6, C?-C12-alquilo. En una realización preferida, R7 y R8 son, en forma independiente entre sí, hidrógeno o -CH3. Algunos ejemplos específicos de compuestos de la presente invención incluyen los siguientes: N-(2-metil-2H-indazol-6-il)-2-{[2-(3-metil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino}-nicotinamida, 2-{[2-(3-metil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-am¡no}-N-(3-trifluoromet¡l-fenil)-nicotinamida, N-(1 -metil-1 H-indazol-6-il)-2-{[2-(3-metil-ureido)-piridin-4-ílmetil]-amino}-n¡cotinamida, N-¡soquinolin-3-íl-2-{[2-(3-metil-ure¡do)-piridin-4-ilmetil]-am¡no}-n¡cotinamida, N-( 1 -metil-1 H-indazol-5-¡l)-2-{[2-(3-metil-ureido)-piridin-4-ilmetíl]-amino}-n¡cotinamida, (4-{[3-(2-metil-2H-indazol-6-ilcarbamoil)-p¡ridin-2ilamino]-metil}-pir¡din-2-¡l)-amida del ácido morfolin-4-carboxílico, 2-{[2-(3,3-dímetil-ureido)-p¡rid¡n-4-ilmetil]-amino}-N-(2-metil-2H-indazol-6-il)-nicotinamida, N-(2-metil-2H-indazol-6-il)-2-({2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-ureido]-piridin-4-ilmetil}-amino)-nicotinamida y N-(2-metil-2H-indazol-6-íl)-2-{[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-piridin-4-ilmet¡l]-amino}-nicotinamida; así como isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y sales de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar como agentes farmacéuticos basado en su actividad inhibidora con relación a la fosforilación de los receptores VEGF. Sobre la base de su perfil de acción, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para prevenir o tratar enfermedades que son causadas o promovidas por una angíogénesis persistente. Dado que los compuestos de fórmula (I) se identifican como inhibidores de las tirosína quinasas VEGFR-1 y VEGFR-2, son particularmente adecuados para prevenir o tratar las enfermedades que son causadas o promovidas por una angiogénesis persistente que es disparada por el receptor de VEGF o por un incremento en la permeabilidad vascular. La presente invención también provee el uso de los compuestos de fórmula (I) como inhibidores de las tirosina quinasas VEGFR-1 y VEGFR-2 o KDR y FLT. El término "enfermedades que son causadas o promovidas por una angiogénesís persistente" se relacionan especialmente con enfermedades tales como crecimiento tumoral o de metástasis, psoriasis, sarcoma de Kaposi, restenosís, tal como, por ejemplo, restenosis inducida por un Stent, endometriosis, enfermedad de Crohn, enfermedad de Hodgkin, leucemia; artritis, tal como artritis reumatoide, hemangioma, angíofibroma; enfermedades oftalmológicas, tal como retinopatía diabética, glaucoma neovascular; transplantes de córnea; enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopática trombótica, rechazos de transplantes y glomerulopatía; enfermedades fibróticas, tal como cirrosis hepática, enfermedades proliferativas de células mesangiales, arteriosclerosis, daños en el tejido nervioso, y para inhibir la reoclusión de vasos después tratamiento de cateterismo con balón, en la implantación de prótesis vasculares o después de usar dispositivos mecánicos para mantener los vasos abiertos, tal como, por ejemplo, Stents, como agentes inmunosupresores, como soporte en la curación sin cicatriz, en la queratosis senil, en la dermatitis por contacto y en asma.
En el tratamiento de daños en el tejido nervioso, se puede impedir la formación rápida de cicatrices en el sitio de la lesión con los compuestos de acuerdo con la invención, es decir, se impide la formación de cicatrices antes de la reconexion de axones Por consiguiente permite facilitar la reconstrucción de los compuestos del nervio La formación de ascites en los pacientes, especialmente en los pacientes que sufren de tumores causados por metástasis, también se puede suprimir con los compuestos de acuerdo con la invención Se puede suprimir asimismo edemas inducidos por VEGF El tratamiento con los compuestos de fórmula (I) no sólo permite una reducción del tamaño de metástasis sino también una reducción en el numero de metástasis La nfangiogenesis cumple un rol importante en la metástasis nfogénica (Karpanen, T et al , Cáncer Res 2001 Mar 1, 61(5) 1786-90, Veikkola, T , et al , EMBO J 2001, Mar 15, 20 (6) 1223-31) Los compuestos de formula (I) también muestran una excelente acción como inhibidores de quinasa VEGFR-3 y por ello también son adecuados como inhibidores eficaces de una linfangiogenesis Los compuestos de formula (I) son por lo tanto eficaces en la prevención o el tratamiento de enfermedades que estan asociadas con una excesiva linfangiogénesis, tal como linfedema, hnfangiectasia, nfangioma y nfangiosarcoma pero también asma El crecimiento linfático alrededor de los tumores puede facilitar la expansión metastasica de células malignas que terminan por matar al paciente Este proceso puede ser evitado eficazmente por los compuestos de esta invención Por lo tanto, los compuestos no sólo son eficaces para inhibir el crecimiento de metástasis, sino que también pueden ser eficaces para reducir el número de metástasis Esta invención también provee el uso de los compuestos de fórmula (I) como inhibidores de la tirosina quinasa VEGFR-3 (FLT-4) Un objeto adicional de esta invención también es un agente farmacéutico para prevenir o tratar enfermedades que estan asociadas con una excesiva nfangiogenesis, tal como el crecimiento de metástasis, linfedema, linfangiectasia, linfangioma y linfangiosarcoma y también asma. Además, la invención se relaciona con el uso de los compuestos de fórmula general (I) para la preparación de un agente farmacéutico para su uso en, o para, la prevención o el tratamiento de crecimiento tumoral o de metástasis, psoriasis, sarcoma de Kaposi, restenosis, tal como, por ejemplo, restenosis inducida por un Stent, endometriosis, enfermedad de Crohn, enfermedad de Hodgkin, leucemia; artritis, tal como artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma; enfermedades oftalmológicas, tal como retínopatía diabética, glaucoma neovascular; transplantes de córnea; enfermedades renales, tales como glomerulonefritís, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopática trombótica, rechazos de transplantes y glomerulopatía; enfermedades fibróticas, tal como cirrosis hepática, enfermedades proliferativas de células mesangiales, arteriesclerosis, daños en el tejido nervioso, y para inhibir la reoclusión de vasos después de un tratamiento de cateterismo con balón, en la implantación de prótesis vasculares o después de usar dispositivos mecánicos para mantener los vasos abiertos, tal como, por ejemplo, Stents, como agentes inmunosupresores, como soporte en la curación sin cicatriz, en la queratosis senil, en la dermatitis por contacto y también en el asma. Para usar los compuestos de fórmula (I) como agentes farmacéuticos, éstos últimos se llevan a la forma de una preparación farmacéutica, que además del ingrediente activo para una administración enteral o parenteral contiene materiales para vehículos farmacéuticos inertes orgánicos o inorgánicos adecuados, tal como, por ejemplo, agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilenglicoles, etc. Las preparaciones farmacéuticas se pueden encontrar en una forma sólida, por ejemplo como tabletas, tabletas recubiertas, supositorios, cápsulas, o en una forma líquida, por ejemplo como soluciones, suspensiones o emulsiones. También pueden contener, además, adyuvantes tal como conservantes, estabilizadores, agentes humectantes o emulsionantes, sales para cambiar la presión osmótica o soluciones amortiguadoras.
Para una administración parenteral, son especialmente adecuadas las soluciones o suspensiones para inyecciones, en especial soluciones acuosas de los compuestos activos en aceite de castor polihídroxietoxilado. Como sistemas de vehículo, también se pueden usar adyuvantes tensioactivos tales como sales de ácidos biliares o fosfolípidos de animales o vegetales, y también mezclas de los mismos así como liposomas o componentes de los mismos. Para la administración oral, son especialmente adecuadas las tabletas, tabletas recubiertas o cápsulas con vehículos o aglutinantes con talco y/o hídrocarbonos, tal como por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o almidón de papa. La administración también puede efectuarse en una forma líquida, tal como, por ejemplo, como un jugo, a la cual se puede agregar, opcionalmente, un edulcorante o, si fuera necesario, una o más sustancias saborizantes. La dosificación de los ingrediente activos puede variar dependiendo del método de administración, la edad y el peso del paciente, del tipo y la severidad de la enfermedad a tratar y factores similares. La dosis diaria es de 0,5-1000 mg, preferentemente 50-200 mg, por lo cual la dosis puede administrarse como una dosis simple que será administrada una sola vez o se puede dividir en 2 o más dosis diarias. Un objeto adicional de esta ¡nvención es entonces un agente farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula (I) en combinación con al menos un vehículo o excipiente aceptable para uso farmacéutico. Se obtienen compuestos de n compuesto de fórmula general (II): en donde A, E, Q y R1 son como se definieron supra para fórmula general (I) y M representa halógeno, (i) se convierte primero en una amina y luego, por reacción con un cloruro de carbamoílo de fórmula CIC0NR2R3, en donde R2 y R3 son como se definieron supra para la fórmula general (I), se convierte en una urea de fórmula general (I), o (¡i) se hace reaccionar con una urea de fórmula general R9HNC0NR2R3, en donde R2, R3 y R9 son como se definieron supra para la fórmula general (I), o (iíi) se convierte primero en una amina, luego se convierte en un compuesto de fórmula (I) mediante una primera reacción con un compuesto de fórmula CIC02Ph y luego por reacción con un compuesto de fórmula HNR2R3, en donde R2 y R3 son como se definieron supra para la fórmula general (I); o un compuesto de fórmula general (lll), en donde A, E, Q, R2, R3 y R9 son como se definieron para la fórmula general (I) y Rv representa H o d-C6-alqu¡lo, se hace reaccionar con una amina de fórmula general R1NH2, en donde R1 es como se definió supra para la fórmula general (I): ( lll ) Existen muchos métodos conocidos por el especialista en la técnica que se describen en la literatura para la formación de amidas. Por ejemplo, es posible comenzar a partir del éster correspondiente. El éster se puede hacer reaccionar de acuerdo con J. Org. Chem. 1995, 8414 con trimetilaluminio y la correspondiente amina en solventes, tal como tolueno, a temperaturas entre 0°C y el punto de ebullición del solvente. Si la molécula contiene dos grupos éster, ambos son convertidos en la misma amida. En lugar de trimetilaluminio, también se puede usar hexametildisilazida sódica.
Sin embargo, para la formación de la amida también se dispone de todos los procesos que son conocidos por el especialista en la técnica de la química de péptidos. Por ejemplo, el correspondiente ácido, obtenido del éster correspondiente por saponificación, se puede hacer reaccionar con la amina en solventes polares apróticos, tal como, por ejemplo, dimetilformamida, mediante un derivado ácido activado, que se puede obtener, por ejemplo, con hidroxibenzotriazol y una carbodiimida, tal como, por ejemplo, diisopropilcarbodiímida, a temperaturas entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, preferentemente a 80°C, o sino con reactivos preformados, tal como, por ejemplo, HATU (hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1 ,3,3-tetrametiluronio) (Chem. Comm. 1994, 201), a temperaturas entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, preferentemente a temperatura ambiente. Es necesaria la adición de una base, como por ejemplo N-metilmorfolina. La formación de la amida también puede tener lugar con el haluro ácido, anhidruro ácido mixto, imidazolida o azida. Las ureas de aril o heteroarilaminas se pueden preparar mediante una variedad de métodos conocidos en la literatura, que son también conocidos por el especialista en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar por reacción de aril o heteroarilaminas con isocianatos, reacción de aminas con aril o heteroarilcarbamatos, tal como aril o heteroarilfenoxicarbamatos, o reacción de aril o heteroarilaminas con cloruros de carbamoílo apropiadamente sustituidos o reacción de un aril o heteroarilhaluro con ureas bajo el efecto de catalizadores de metales. Por ejemplo, las ureas de aminopiridinas se pueden preparar por reacción de una urea con halopiridinas, para lo cual se prefieren cloro y bromopiridinas, bajo el efecto catalítico de complejos de metales, por ejemplo, complejos de paladio o cobre. En el caso de los complejos de cobre, sería ventajoso el uso de cantidades estequiométricas de los complejos de cobre para el resultado de la reacción. Las sales de cobre adecuadas para la reacción son sales de cobre (I) o cobre (II), en donde se prefieren sales de cobre (I) tal como, por ejemplo, óxido de cobre (I) o ioduro de cobre (I). En el caso del ioduro de cobre (I), es necesaria la adición de un aditivo tal como, por ejemplo, etilendiamina. Los solventes adecuados para este acoplamiento promovido por cobre comprenden dioxano o dimetilformamida, a temperaturas hasta el punto de ebullición del solvente, siendo preferida una temperatura de 120 °C. También es necesaria la adición de una base, tal como fosfato de potasio o carbonato de cesio. En el caso de una catálisis con paladio, se pueden emplear complejos de paladio tal como tris-(dibencil¡denacetona)-dipalad¡o(0). Los solventes adecuados para la reacción son tolueno, dioxano o dimetilformamida, por lo cual también pueden ser ventajosas las mezclas de solventes para la reacción, a temperaturas entre temperatura ambiente y el punto de ebullición de los solventes, siendo preferida una temperatura de 110°C. También se emplea un coligando, tal como BINAP, DPPF o Xantphos. Se requiere asimismo una base, siendo las bases adecuadas para la reacción, por ejemplo, carbonato de cesio, fosfato de potasio o ter-butóxido de sodio. Los materiales iniciales de urea requeridos para el acoplamiento anterior promovido por cobre o paladio se pueden preparar a su vez medíante la reacción de las correspondientes aminas con los correspondientes isocianatos. Se pueden emplear solventes, tal como por ejemplo diclorometano o alcohol isopropílico, a temperaturas entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, siendo preferida la temperatura ambiente. Los esteres del ácido 2-amino-nicotínico requeridos (fórmula general II, Esquema 1 ) se pueden preparar mediante una variedad de métodos. Por ejemplo, se hacen reaccionar esteres del ácido 2-cloronicotínico conocidos con aminas apropiadamente sustituidas a temperaturas elevadas, donde se prefiere una temperatura de 120 °C. La reacción se puede conducir sin solventes. A su vez, las aminas se pueden obtener a partir de los correspondientes nitrilos, por ejemplo, por hidrogenación en presencia de un catalizador de metal adecuado, tal como níquel Raney. Como alternativa, el nitrilo se puede reducir con reactivos de hidruro de metales, tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio. Hay reducciones similares de ariinitrilos en bencilaminas que están bien documentadas en la literatura y son bien conocidas por el especialista en la técnica. Una preparación alternativa de los esteres del ácido 2-amino-nicotíníco requeridos se puede realizar según se indica en el Esquema 1 , en donde A, E, Q, R1, R2, R3 y R9 se definen de la misma manera que para la fórmula general (I), M es halógeno y R? es H o d-C6-alquilo. La esterifícación de ácido 2-aminonicotínico puede efectuarse mediante una variedad de técnicas bien conocidas, y conocidas también por el especialista en la técnica. La acílación con un derivado ácido activado apropiadamente sustituido, por ejemplo, los correspondientes haluros o anhidruros ácidos, siendo preferido el cloruro ácido, en solventes inertes, por ejemplo, diclorometano, con adición de bases de aminas terciarias, por ejemplo trietilamina, con enfriamiento, por ejemplo se prefiere un enfriamiento a 0 °C, permite obtener los correspondientes derivados amida. Las amidas se pueden reducir en compuestos de fórmula general (II) empleando un agente reductor adecuado, por ejemplo un complejo de boro tal como el complejo de boro-sulfuro de dimetilo, en solventes, como por ejemplo, tetrahidofurano, a temperaturas que varían entre frías a temperatura ambiente y el punto de ebullición de los solventes, donde se prefiere temperatura ambiente.
Los métodos para la preparación de 6-aminoindazoles sustituidos o no sustituidos son bien conocidos por el especialista en la técnica, en la literatura. Se pueden obtener a partir de la reducción de los correspondientes nitroindazoles por hidrogenación catalítica u otros métodos de reducción bien conocidos por el especialista en la técnica. La N-alquilación de nitroindazoles sustituidos se puede efectuar con una variedad de agentes alquilantes conocidos en la literatura.
Por ejemplo, la metilación de N-1 o N-2 de un 6-nitroindazol adecuadamente funcionalizado puede efectuarse, por ejemplo, mediante tratamiento con una base, preferentemente Cs2C03 o NaH, y un haluro de metilo, preferentemente ioduro de metilo en un solvente adecuado tal como N,N- dimetilformamida, a temperaturas que varían en un rango entre 0 °C y 50 °C, siendo 50 °C preferido Los 6-n?tro?ndazoles 3-Sust?tu?dos se pueden preparar mediante una variedad de métodos Por ejemplo, se pueden introducir sustituyentes de alquilo en la posición 3 por medio de reacciones de Suzuki estándar entre un 3-halo?ndazol apropiado, donde se prefieren 3-lodomdazoles apropiados, y un ácido alquilborónico, donde también se puede emplear tpalquilbórax La N-protección del indazol puede ser ventajosa para la reacción El ácido 6-n?tro?ndazol-3-carboxíl?co provee un material inicial adecuado para la sustitución de éster, amida, hidroximetilo y alcoximetilo en la posición 3 del 6-n?tro?ndazol, mediante transformaciones bien conocidas por el especialista en la técnica, tal como transestenficación, acoplamiento de amidas, reducción o reducción seguido por alquilación El 6-n?tro?ndazol-3-carbaldehído (preparado por la reacción de 6-n?tro?ndol comercial con NaN02 en presencia de ácido clorhídrico acuoso diluido de acuerdo con J Med Chem 2001 , 44, 7, 1021) provee un precursor útil del ácido 6-n?tro?ndazol-3-carboxílico mediante métodos de oxidación bien conocidos A su vez, el 6-n?tro?ndazol-3-carbaldehído también se puede convertir en derivados 3-h?drox?met?l-6-n?tro?ndazol, 3-alcox?met?l-6-nitroindazol o 3-am?nomet?l-6-n?tro?ndazol mediante transformaciones igualmente estándar, tal como reducción, reducción seguido por alquilación o aminación reductora Dichas transformaciones estándar también se pueden aplicar a la síntesis de otros aminoindazoles sustituidos Existe una variedad de nitroindazoles sustituidos disponibles comercialmente, no obstante lo cual pueden ser sintetizados fácilmente mediante la reacción de un derivado 2-am?no-nitrotolueno adecuado con, por ejemplo, NaN02 y ácido clorhídrico acuoso Si fuera necesario, el grupo nitro se puede introducir después de una reacción de ciclación de un derivado 2-aminotolueno adecuado mediante química de nitración estándar La preparación de los aminobenzimidazoles N-alquilados puede tener lugar a partir de los correspondientes nitrobenzimidazoles N-alquilados mediante química reductora estándar La alquilacion de un nitrobenzimidazol funcionalizado adecuado, por ejemplo con un haluro de alquilo y una base, provee nitrobenzimidazoles N1- y N3-alqu?lados, que se pueden separar y aislar en su forma pura mediante técnicas de purificación estándar Por ejemplo, el compuesto 6-am?no-1-met?l-benzimidazol se puede producir mediante la reacción de 5-n?trobenz?m?dazol comercial con Mel y Cs2C03 en DMF seguido por purificación (de la mezcla resultante de 5- y 6-n?tro-1-met?l-benzimidazoles) e hidrogenacion en presencia de Pd 10% sobre carbón De manera similar, la preparación de aminobenzotpazoles N-alquilados también se puede realizar a partir de los correspondientes nitrobenzotpazoles La alquilación de un nitrobenzotpazol funcionalizado adecuado, por ejemplo con un haluro de alquilo y una base, provee nitrobenzotpazoles N1-, N2- y N3-alqu?lados, que se pueden separar y aislar en su forma pura mediante técnicas de purificación estándar La química reductora estándar provee los correspondientes aminobenzotpazoles Por ejemplo, se puede preparar 5-am?no-2-met?l-benzotr?azol de acuerdo con un procedimiento descrito en la literatura (Eur J Med Chem 1992, 27, 161-166) La preparación de 3-am?no?soqu?nol?nas que están sustituidas en la posición 7, puede efectuarse mediante la correspondiente isoquinolina 3-am?no-1-bromo-7-sust?tu?da por medio de deshalogenacion reductora A su vez las isoquinolmas 3-am?no-1-bromo-7-sust?tu?das se pueden preparar por reacción de un bencenacetonitplo 2-c?ano-4-sust?tu?do adecuado con HBr en ácido acético Por ejemplo, la 3-am?no-7-metox??soqu?nol?na se puede preparar en dos pasos (delación mediada por HBr seguido por deshalogenación reductora) a partir de 2-c?ano-4-metox?-bencenacetonitplo, que se puede preparar de acuerdo con un procedimiento descrito en la literatura (Bull Chem Soc Jpn 1980, 53, 10, 2885-2890) Las 1-alqu?l-6-am?no-qu?nol?n-2-onas se pueden preparar mediante métodos conocidos por el especialista en la técnica Por ejemplo, se puede preparar 6-am?no-2-met?l-qu?nol?n-2-ona de acuerdo con un procedimiento descrito en la literatura (J Chem Research, Synopses, 1997, 310-311 ) Las quinolinas 2-am?no-3,6-d?sust?tu?das se pueden preparar mediante numerosos procedimientos Por ejemplo, la reacción de la sal de litio (generada con una base tal como dnsopropilamida de litio) de un aanometil-dialquilfosfonato adecuadamente sustituido con un derivado 2-nitrobenzaldehído adecuadamente sustituido en un solvente adecuado, tal como THF, provee un derivado acrilonitrilo adecuado que se puede ciclar en la quinolina 2-amino-3,6-disustituida deseada mediante tratamiento con un agente reductor adecuado, tal como hierro en ácido acético. Los compuestos de las fórmulas generales II, lll y MÍA: (IIIA) en donde A, E, Q, R1, R2, R3 y R9 se definen de la misma manera que para la fórmula general (I), Rz es d-d2-alquilo, M es halógeno y R? es H o d-C6-alqu¡lo, proveen intermediarios valiosos para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) de la ¡nvención y por ello también constituyen objetos de la invención. El uso de los compuestos de fórmula (II) y (lll) en la producción de un compuesto de fórmula (I), así como el proceso descrito precedentemente empleando estos compuestos para la producción de un compuesto de fórmula (I), también constituyen objetos de la invención.
EJEMPLOS Producción de los compuestos de acuerdo con la invención Los siguientes ejemplos explican la producción de los compuestos de acuerdo con la ¡nvención sin limitar el alcance de los compuestos reivindicados a estos ejemplos. Abreviaturas Las siguientes abreviaturas que se usan en la ¡nvención tienen el significado que se indica a continuación: Solución salina solución saturada acuosa de cloruro de sodio CI+ ionización química (NH3) DCE 1 ,2-dicloroetano DMF N.N-dimetilformamida d6-DMSO d6-dimetilsulfóx¡do d doblete dd doblete de dobletes ES+ ionización por electroatomización en modalidad positiva EtOAc acetato de etilo EtOH etanol 1 H-NMR espectroscopia por resonancia magnética nuclear de protones: los desplazamientos químicos (d) se expresan en ppm. Hex n-hexano LC-ES+ cromatografía líquida / ionización por electroatomización en modalidad positiva LDA Diisopropilamida de litio MeOH metanol m multiplete Se trató una suspensión de 2-met?l-2H-?ndazol-6-?lam?na [Davies J Chem Soc ; 1955, 2412-2419] (809 mg, 5,5 mmol) en DCE (13,5 ml) a 0 °C consecutivamente con tpmetilaluminio (2 M) en tolueno (4,23 ml, 8,46 mmol), metiléster del ácido 2-{[2-(3-met?l-ure?do)-p?r?d?n-4-?lmet?l]-am?no}-n?cot?n?co (1 ,34 g, 4,23 mmol) y DCE (20 ml) La mezcla de reacción se colocó bajo atmosfera de nitrógeno y se calentó durante 10 horas a 85 °C (temperatura del baño) Una vez enfriada, la reacción se vertió en una solución acuosa de tartrato de sodio-potasio (150 ml) y se particiono entre EtOAc y agua La fase orgánica se lavó con solución salina, se secó, se filtró y se concentro bajo vacio El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de silicio (Elución en gradiente: CH2CI2 100% a CH2CI2 90%/MeOH 10%) para obtener N-(2-metil-2H-índazol-6-íl)-2-{[2- (3-met¡l-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino}-nicotinam¡da (964 mg, 53%) como un sólido; P.f. 205-207 °C. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al ejemplo 1 a partir de metiléster del ácido 2-{[2-(3-metil-ureido)-piri la correspondiente amina: Ejemplo 2.0 Preparación de (4-{[3-(2-metil-2H-indazol-6-ilcarbamoil)-piridin-2-ilamino]-metil}-piridin-2-il)- amida del ácido morfolin-4-carboxílico Se agitó una mezcla de 2-[(2-cloro-p?r?d?n-4-?lmet?l)-am?no]-N-(2-met?l-2H-?ndazol-6-?l)- nicotinamida (200 mg, 0,51 mmol), Pd2dba3 (5,2 mg, 0,0051 mmol), Xantphos (9,1 mg, 0,0153 mmol), carbonato de cesio (169 mg, 0,54 mmol) y amida del ácido morfol?n-4-carboxíl?co (332 mg, 2,55 mmol) en dioxano (12,1 ml) y DMF (4,1 ml) bajo nitrógeno, a 110 °C durante 11 horas Se condujo una segunda reacción por duplicado Las dos reacciones se combinaron, se diluyeron con solución acuosa diluida de carbonato ácido de sodio y se extrajeron con EtOAc Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron y se concentraron bajo vacio La purificación se efectuó por cromatografía sobre gel de silicio instantánea Isolute® (Separtis) para obtener (4-{[3-(2-met?l-2H-indazol-6-?lcarbamo?l)-p?r?d?n-2-?lam?no]-met?l}-p?pd?n-2-?l)-am?da del ácido morfol?n-4-carboxíl?co (119 mg) que se purificó adicionalmente por recnstalización a partir de EtOAc, 1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10,2 (1H, s), 9,06 (1H, s), 8,45 (1H, t), 8,22 (1 H, s), 8,03- 8,13 (4H, m), 7,73 (1H, s), 7,62 (1H, d), 7,27 (1H, dd no resuelto), 6,89 (1H, dd no resuelto), 6,67 (1H, dd), 4,62 (2H, d), 4,10 (3H, s), 3,52 (4H, t), 3,39 (4H, t) Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al ejemplo 2 0 a partir del corres ondiente derivado de 2-cloro ?r?d?na la correspondiente urea Producción de compuestos iniciales e intermediarios Sí no se describe la producción de los compuestos intermediarios, éstos últimos son conocidos o pueden producirse de forma análoga a compuestos o procesos conocidos que se describen aquí o en WO2004/013102. Ejemplo 3.1 Preparación de 1 -(4-ciano-piridin-2-il)-3-metil-urea Se calentó una mezcla de 2-cloro-isonicotinonitrilo [Talik et al. Rocz. Chem.; 29; 1955; 1019, 1025.] (13,9 g, 0,1 mol), Pd2dba3 (2,0 g, 2 mmol), Xantphos (3,6 g, 6,22 mmol), carbonato de cesio (39,1 g, 120 mmol) y metilurea (37,04 g, 0,5 mol) en dioxano (800 ml), bajo atmósfera de nitrógeno durante 8 horas a 130 °C (temperatura del baño). Una vez enfriada, la mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se particionó entre CH2CI2 y agua. La fase orgánica se lavó con solución salina, se secó, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de silicio (elución en gradiente: 100% hexano a 100% EtOAc) para obtener 1-(4-ciano-píridin-2-il)-3-met¡l-urea (12,1 g) como un sólido; P.f. 203-204 °C. Ejemplo 3.2 Preparación de 1-(4-aminometil-piridin-2-il)-3-metil-urea Se trató una solución de 1-(4-ciano-piridin-2-íl)-3-metil-urea (12,0 g, 11 ,4 mmol) en THF (80 ml) con níquel Raney (0,5 g) bajo atmósfera de hidrógeno (presión atmosférica) durante 8 horas a rt. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró sobre Celite® y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de silicio (Elución en gradiente: 100% CH2CI2 a 85% / 15% CH2CI2 / MeOH) para obtener 1-(4-aminometil-pirid¡n-2-il)-3-metil-urea (4,8 g) como un sólido. Ejemplo 3.3 Preparación de metiléster del ácido 2-{[2-(3-metil-ureído)-pirid¡n-4-ilmetil]-amino}-nicotínico Se calentó una mezcla de 1-(4-aminometil-piríd¡n-2-il)-3-metil-urea (3,8 g, 21,1 mmol) y metiléster del ácido 2-cloro-nicotínico [Mann et al. J. Chem. Soc; 1952; 2057, 2060] (1 ,78 g, 10,4 mmol) durante 1 hora a 120 °C. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de silicio (Elución en gradiente: 100% CH2CI2 a 93% CH2CI2/ 7% MeOH) para obtener metíléster del ácido 2- {[2-(3-metil-ureido)-pir¡din-4-ilmetíl]-amino}-nicotínico (2,06 g); P.f. 145-146 °C. Ejemplo 4.1 Preparación de metiléster del ácido 2-amino-nicotínico A una suspensión agitada de ácido 2-amino-nicotínico (12, 15 g, 87,95 mmol) en una mezcla de MeOH (175 ml) y THF (500 ml), bajo nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó una solución de trimetilsilildiazometano (2M en hexano, 50 ml, 99,5 mmol)) por gotas. Una vez completada la reacción se eliminaron los volátiles bajo vacío y el producto crudo se trituró con diisopropiléter, se filtró y se secó para obtener metiléster del ácido 2-amino-nicotínico (10,44 g) como un sólido amarillo. Ejemplo 4.2 Preparación de cloruro de 2-cloro-isonicotinoílo Se calentó una mezcla de ácido 2-cloro-isonicotínico (15 g, 95,2 mmol) y cloruro de tionilo (90 ml) a 100 °C. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró bajo vacío. El cloruro de tionilo residual se eliminó por destilación azeotrópica con tolueno, para obtener cloruro de 2-cloro-isonicotinoílo (15,33 g). Ejemplo 4.3 Preparación de metiléster del ácido 2-[(2-cloro-piridin-4-carbonil)-amino]-nicotínico Se trató una mezcla agitada y enfriada (0 °C) de metiléster del ácido 2-amino-nicotínico (11 g, 72,3 mmol) en diclorometano sucesivamente con trietílamina (11 ml, 79,5 mmol) y una solución de cloruro de 2-cloro-isonicotinoílo (12,73 g, 72,3 mmol) en diclorometano, de modo tal que el volumen total de solvente era de 80 ml. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y una vez completada la reacción se detuvo por adición de agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron y se concentraron bajo vacío. El residuo se suspendió en hexano caliente, se filtró aún en caliente y el sólido resultante se recristalizó a partir de EtOH, para obtener metiléster del ácido 2-[(2-cloro-piridin-4-carbonil)-amino]-nicotínico (12,76 g); 1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 11,47 (1H, s), 8,62-8,67 (2 H, ), 8,20 (1 H, dd no resuelto), 7,99 (1 H, s), 7,89 (1H, dd no resuelto), 7,43 (1H, dd), 3,72 (3H, s). Ejemplo 4.4 Preparación de metiléster del ácido 2-[(2-cloro-piridín-4-ilmetil)-amino]-nicotínico Se trató una solución agitada de metiléster del ácido 2-[(2-cloro-piridin-4-carbonil)-amino]-nicotínico (4 g, 13,72 mmol) en THF seco (60 ml), bajo nitrógeno, con el complejo de boro-sulfuro de dimetilo (solución 2M en THF, 34 ml, 68,6 mmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se vertió cuidadosamente en MeOH y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos Los volátiles se eliminaron bajo vacío y el residuo se particionó entre solución acuosa diluida de carbonato acido de sodio y diclorometano La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron y se concentraron bajo vacio La purificación se efectuó por cromatografía sobre gel de silicio instantáneo Isolute® (Separtis) para obtener metiléster del acido 2-[(2-cloro-p?r?d?n-4-?lmet?l)-am?no]-n?cotín?co (0,76 g), 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8,47 (1H, t), 8,30 (1H, d), 8,23 (1 H, dd no resuelto), 8,13 (1 H, dd no resuelto), 7,38 (1 H, s), 7,30 (1H, d), 6,68 (1H, dd), 4,73 (2H, d), 3,85 (3H, s) Ejemplo 4.4 Preparación de 2-[(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-amino]-N-(2-metil-2H-indazol-6-il)-nlcotinamida A una suspensión agitada y enfriada (0 °C) de 2-met?l-2H-?ndazol-6-?lam?na (1 ,52 g) en DCE (6 ml), bajo nitrógeno, se agrego tpmetilaluminio (solución 2M en tolueno, 5 ml, 9,37 mmol) Esta mezcla se agregó por gotas a una solución agitada y enfriada (0 °C) de metiléster del ácido 2-[(2-cloro-p?pd?n-4-?lmet?l)-am?no]-n?cot?n?co (1 ,45 g, 5,21 mmol) en DCE (14,7 ml) La mezcla se calentó a 100 °C durante 2 horas antes de enfriarla hasta temperatura ambiente y neutralizarla vertiéndola en una solución acuosa de tartrato de sodio-potasio La mezcla se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con solución acuosa diluida de acido cítrico, solución acuosa diluida de carbonato acido de sodio y solución salina, se secó y se concentro bajo vacío para obtener 2-[(2-cloro-p?r?d?n-4-?lmet?l)-am?no]-N-(2-met?l-2H-?ndazol-6-?l)-mcotinamida (1 ,58 g), 1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10,26 (1H, s), 8,40 (1 H, t), 8,28 (1 H, d), 8,25 (1 H, s), 8,06-8,12 (3H, m), 7,62 (1H, d), 7,35 (1 H, s), 7,30 (1H, dd no resuelto), 7,27 (1 H, dd no resuelto), 6,68 (1 H, dd), 4,67 (2H, d), 4,10 (3H, s) Ejemplo 5.0 Preparación de amida del ácido morfolin-4-carboxílico A una solución agitada de morfolina (1,3 ml, 15 mmol) en isopropanol (30 ml) a rt se agregó tpmetilsililisocianato (2,8 ml, 21 mmol) y la solución resultante se agitó durante la noche antes de eliminar los volátiles bajo vacío para obtener amida del ácido morfol?n-4-carboxíl?co (2,0 g, cuant ) como un sólido, 1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 6,00 (2H, s), 3,51-3,54 (4H, s), 3,23-3,26 (4H, s) Ejemplo 5.1 Preparación de (1-metil-píperidin-4-il)-urea Se preparo (1-met?l-p?per?d?n-4-?l)-urea a partir de 1-met?l-p?per?d?n-4-?lam?na y tpmetilsilihsociapato de manera análoga al ejemplo 5,0, 1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5,86 (1H, d), 5,32 (2H, s), 3,21-3,38 (1H, m), 2,58-2,67 (2H, m), 2,11 (3H, s), 1 ,88-1 ,98 (2H, m), 1 ,65-1 ,72 (2H, m), 1 ,22-1 ,35 (2H, m) Los siguientes ejemplos ofrecen un detalle de la actividad biológica y el uso de los compuestos de la invención sin limitar el alcance de los compuestos reivindicados a estos ejemplos Inhibición de KDR quinasa La actividad quinasa se midió con una construcción de fusión del dominio GST-quinasa de la KDR quinasa de acuerdo con el siguiente protocolo para obtener curvas de respuesta a la concentración Los componentes se agregaron en una placa para microtitulacion en la siguiente secuencia 10 µl de inhibidor a una concentración final triple [DMSO 3% en solución amortiguadora (Tris-CI 40 mM, pH 7,5; DTT 1 mM, MnCI2 1 mM, MgCI2 10 mM, polietilenglicol 2,5 por mil 20000)] y 10 µl de mezcla de sustratos [ATP 24 µM, poli(Glu4Tyr 24 µg/ml) en solución amortiguadora, actividad específica 32P-?ATP 500 cpm/pmol aproximadamente]. La reacción se inició por adición de 10 µl de preparación de enzima diluida apropiadamente en solución amortiguadora que contiene vanadato 10 µM. Después de incubar durante exactamente 10 min, la reacción se detuvo por adición de 10 µl de solución de detención (EDTA 250 mM). Se transfirieron 10 µl de la mezcla de reacción a filtros de fosfocelulosa. Los filtros se lavaron en ácido fosfórico 0,1%, se secaron antes de aplicar el centellador Meltilex (Wallac, Perkin-Elmer) y se contó la radioactividad. Autofosforilación de VEGFR-3 Se plaquearon MVEC (1 ,5 x 106/cavidad) de un número bajo de pasajes sobre placas de 48 cavidades recubiertas con colágeno-G en medio completo EBM (incluyendo EGM-2, BD-Clonetech). Después de 5h, se cambió el medio por EBM-2 sin EGM-2 pero que contenía BSA 0,2% (pobre en EBM). A las 12 h se retiró el medio, se agregaron 250 µl de medio pobre en EBM-2 y las respectivas diluciones de compuesto en 50 µl de medio pobre en EBM-2. Las soluciones se mezclaron cuidadosamente y se dejaron durante 5 min a 4°C antes de agregar de 200 µl de medio pobre en EBM-2 que contiene VEGF-C (la concentración final en el ensayo es de 5 nM; Reliatech, Braunschweig). A continuación, la solución se mezcló cuidadosamente y se incubó durante 15 min a temperatura ambiente. El medio se eliminó y las células se lavaron dos veces con PBS frío/vanadato 2 mM. Luego se usaron las células con 100 µl de solución amortiguadora Duschl [Hepes 50 mM pH 7,2; NaCI 150 mM; MgCI2 1 mM; Tritón X-100 1 ,5%; Na-pirofosfato 10 mM; Na-fluoruro 100 mM; glicerol 10% + ortovanadato 2 mM (recién agregado antes del experimento) y 1 tableta por 50 ml de Completo (Roche N° 1836145)] Para el ELISA, se recubrieron placas Fluoronic MaxiSorp - MTP (N° 3204006 Zinser) durante la noche a 4°C con anticuerpo Flt-4 (Flt-4 (C-20) N° sc-321 Santa Cruz); 1 µg/ml en solución amortiguadora de recubrimiento: Na2C03 pH 9,6 100 µl/cavidad). Después de tres lavados con solución amortiguadora de lavados (Tween 20 0,1 % en Na2HP04, pH 7,4) se incubaron las cavidades con 250 µl de solución amortiguadora de bloqueo (Rotí Block 1/10 de Roth, Karisruhe durante 1 h a temperatura ambiente) Después de los 3 lavados con solución amortiguadora de lavado se agregaron los lisados celulares y se incubó todo durante la noche a 4°C A continuación, se lavaron 3 veces las cavidades, se agregó anticuerpo anti-fosfotirosina acoplado a HRP (16-105, UPSTATE, dilución 1/20000 en TBST + 3% Top Block N° 37766, Fluka) y se incubaron durante la noche a 4°C El lavado con solución amortiguadora de lavado (6x) precedió a la adición del reactivo de quimiolummiscencia BM para ELISA N° 1582950 (Roche) y medición de la luminiscencia Inhibición del citocromo P450 La inhibición de la isoenzima citocromo P450 se efectuó de acuerdo con la publicación de Crespi et al (Anal Biochem , 1997, 248, 188-190) utilizando las isoenzimas citocromo P 450 (2C9 y 2C19) humanas, expresadas en baculovirus/células de insecto Los resultados seleccionados se ofrecen en la si uiente tabla Las ventajas de los compuestos de la ¡nvención en comparación con los compuestos conocidos se pueden demostrar fácilmente en los estudios anteriores.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES: Un compuesto de fórmula (I): ( i ). en donde: A, E y Q son, en forma independiente entre sí, CH o N, donde solamente hay un máximo de dos átomos de nitrógeno contenidos en el anillo; R1 es arilo o heteroarílo, que puede estar sustituido opcionalmente en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, hídroxi, d-C12-alqu¡lo,
  2. C3-C6-cicloalquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, aralquiloxi, d-C12-alcoxi, halo- d-C6-alquilo, ciano-d-C6-alquilo, =0, -SOzR6, -OR5, -SOR4, -COR6, -C02R6 o - NR7R8, donde el d-C?2-alquilo puede sustituirse con -OR5 o -NR7R8; R2, R3 y R9 son, en forma independiente entre sí, hidrógeno o C C12 alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OR5 o d-C12-alcox¡; o es hidrógeno y R2 y R3 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocicloalquilo de
  3. 3-8 miembros, preferentemente un anillo heterocicloalquilo de
  4. 4-7 miembros, más preferentemente un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente puede contener heteroátomos adicionales y que puede estar sustituido opcionalmente en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, ciano, d-C^-alquilo, d-C12-alcox¡, halo-d-C6-alqu¡lo, =0, -OR5, -SR4, -SOR4, -S02R6, -COR6 o -C02R6, donde el C C12 alquilo también puede estar sustituido opcionalmente con un grupo -OR5; o R es hidrógeno o d-Ci2-alquilo, donde el CrC12 alquilo también puede estar sustituido opcionalmente con un grupo -OR5, y R2 y R9 forman, junto con los dos átomos de nitrógeno a los cuales están unidos, un anillo de
  5. 5-7 miembros, preferentemente un anillo de 5 ó 6 miembros, que además puede estar opcionalmente sustituido en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, d-C^-alquilo, CrC12-alcox¡, halo-d-C
  6. 6-alqu¡lo, o =0, donde el d-C12 alquilo también puede estar sustituido opcionalmente con un grupo -OR5; R4 es d-C12-alqu¡lo, C3-C8-cicloalquilo, arilo o heteroarilo; R5 es hidrógeno, d-C12-alquilo, C3-C8-cicloalquilo o halo-d-C6-alquilo; R6 es hidrógeno, d-C12-alquilo, C3-C8-cicloalquilo, halo-d-C6-alquilo, arilo o -NR7R8; R7 y R8 son, en forma independiente entre sí, hidrógeno, -S02R6, -COR6, arilo, C3-CB- cicloalquilo, d-C?2-alqu¡lo, halo-d-C12-alquilo o d-C?2-alcox¡, donde el d-C12- alquílo puede estar sustituido opcionalmente con -OR5 o -N(CH3)2, o R7 y R8 también se pueden elegir de manera tal que proveen un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros, preferentemente un anillo cicloalquílo de 4-7 miembros, más preferentemente un anillo de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente puede contener heteroátomos adicionales, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre, y puede estar sustituido opcionalmente en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, ciano, d-C12-alquilo, d-C12-alcoxi, halo-C?-C6-alquilo, =0, -OR5, COR6, -SR4, -SOR4 o -S02R6; y así como isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y sales de los mismos. 2. El compuesto reivindicado en la reivindicación 1 , en donde A, E y Q son, cada uno, CH. 3. El compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R1 es fenilo, ¡soquinolilo, quinolinilo o indazolilo opcionalmente sustituido en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, hidroxi, C,-C12-alquilo, C3-C6-cícloalquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, aralquiloxi, d-C12-alcox¡, halo-d-C6-alquilo, ciano-d-C6-alqu¡lo, =0, -S02R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -C02R6 o -NR7R8, donde el d-C?2-alqu¡lo puede sustituirse con -OR5 o -NR7R8. 4. El compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R1 es indazolilo sustituido en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, hidroxi, d-C?2-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, aralquiloxi, d-C12-alcox¡, halo-d-C6-alquilo, c¡ano-d-C6-alquilo, =0, -S02R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -C02R6 o -NR7R8, donde el d-C12-alquilo puede sustituirse con -OR5 o -NR7R8. 5. El compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R1 es indazolilo sustituido con d-C12-alquilo, que opcionalmente contiene un sustituyente de un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de flúor, cloro, bromo o iodo. 6. El compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R1 es indazolilo sustituido con -CH3. 7. El compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R1 es 2-metil-indazolilo. 8. El compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R2, R3 y R9 son, en forma independiente entre sí, hidrógeno o d-C12 alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OR5 o d-C12-alcox¡. 9. El compuesto reivindicado en la reivindicación 8, en donde R2, R3 y R9 son, en forma independiente entre sí, hidrógeno o CrC12 alquilo. 10. El compuesto reivindicado en la reivindicación 8, en donde R2 y R3 son, en forma independiente entre sí, hidrógeno o -CH3 y R9 es hidrógeno. 11. El compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R9 es hidrógeno y R2 y R3 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros, preferentemente un anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, más preferentemente un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que opcionalmente puede contener heteroátomos adicionales y que puede estar sustituido opcionalmente en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, ciano, d-C12-alqu¡lo, d-C?2-alcox¡, halo-d-C6-alquilo, =0, -OR5, -SR4, -SOR4, -S02R6, -COR6 o -C02R6, donde el C,-C12 alquilo también puede estar sustituido opcionalmente con un grupo -OR5. 12. El compuesto reivindicado en la reivindicación 11 , en donde R9 es hidrógeno y R2 y R3 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, que contiene ninguno o al menos un heteroátomo adicional y que puede estar sustituido opcionalmente en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, ciano, d-C12-alquilo, d-C12-alcoxi, halo-C?-C6-alquilo, =0, -OR5, -SR4, -SOR4, -S02R6, -COR6 o -C02R6, donde el d-C12 alquilo también puede estar sustituido opcionalmente con un grupo -OR5. 13. El compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R3 es hidrógeno o d-C12-alquilo, donde el d-C?2-alquilo también puede estar sustituido opcionalmente con un grupo -OR5 y R2 y R9 forman, junto con los dos átomos de nitrógeno a los cuales están unidos, un anillo de 5-7 miembros, preferentemente un anillo de 5 ó 6 miembros, que además puede estar opcionalmente sustituido en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, d-C12-alquilo, CrC?2-alcox¡, halo-d-C6-alquilo o =0, donde el d-C?2 alquilo también puede estar sustituido opcionalmente con un grupo -OR5. 14. El compuesto reivindicado en la reivindicación 13, en donde R3 es hidrógeno o -CH3 y R2 y R9 forman, junto con los dos átomos de nitrógeno a los cuales están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros, preferentemente un anillo saturado de 5 ó 6 miembros, que además puede estar opcionalmente sustituido en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, d-C12-alquilo, d-C12-alcoxi, halo-d-C6-alquilo o =0, donde el d-C1 alquilo también puede estar sustituido opcionalmente con un grupo -OR5. 15. El compuesto reivindicado en la reivindicación 13, en donde R3 es hidrógeno y R2 y R9 forman, junto con los dos átomos de nitrógeno a los cuales están unidos, un anillo saturado de 5 miembros, que además puede estar opcionalmente sustituido en uno o más sitios de la misma manera, o de manera diferente, con halógeno, d-C12-alquilo, C?-C?2-alcoxi, halo-d-C6-alquilo o =0, donde el C C12 alquilo también puede estar sustituido opcionalmente con un grupo -OR5. 16. El compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde R4 es d-C12-alquilo. 17. El compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde R4 es -CH3. 18. El compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en donde R5 es -CH3 o hidrógeno. 19. El compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en donde R5 es hidrógeno. 20. El compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en donde R6 es d-C12-alquilo o -NR7R8. 21. El compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en donde R6 es C C12-alquilo. 22. El compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en donde R6 es -CH3. 23. El compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en donde R7 y R8 son, en forma independiente entre sí, hidrógeno, -COR6, -S02R6 o d-C12-alqu¡lo. 24. El compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en donde R7 y R8 son, en forma independiente entre sí, hidrógeno o -CH3. 25 El compuesto reivindicado en la reivindicación 1 , que se selecciona del grupo que consiste de N-(2-met?l-2H-?ndazol-6-?l)-2-{[2-(3-met?l-ure?do)-p?r?d?n-4-?lmet?l]-am?no}-n?cot?nam?da, 2-{[2-(3-met?l-ure?do)-p?r?d?n-4-?lmet?l]-am?no}-N-(3-tpfluoromet?l-fen?l)-n?cot?nam?da, N-(1-met?l-1H-?ndazol-6-?l)-2-{[2-(3-met?l-ure?do)-p?r?d?n-4-?lmet?l]-am?no}-n?cot?nam?da, N-?soqu?nol?n-3-?l-2-{[2-(3-met?l-ure?do)-p?r?d?n-4-?lmet?l]-am?no}-n?cot?nam?da, N-(1-met?l-1H-?ndazol-5-?l)-2-{[2-(3-met?l-ure?do)-p?r?d?n-4-?lmet?l]-am?no}-n?cot?nam?da, (4-{[3-(2-met?l-2H-?ndazol-6-?lcarbamo?l)-p?r?d?n-2?lam?no]-met?l}-p?r?d?n-2-?l)-am?da del ácido morfol?n-4-carboxíl?co, 2-{[2-(3,3-d?met?l-ure?do)-p?r?d?n-4-?lmet?l]-am?no}-N-(2-met?l-2H-?ndazol-6-?l)-n?cot?nam?da, N-(2-met?l-2H-?ndazol-6-?l)-2-({2-[3-(1-met?l-p?per?d?n-4-?l)-ure?do]-p?r?d?n-4-?lmet?l}-am?no)-nicotinamida y N-(2-met?l-2H-?ndazol-6-?l)-2-{[2-(2-oxo-?m?dazol?d?n-1-?l)-p?r?d?n-4-?lmet?l]-am?no}-nicotinamida, así como isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y sales de los mismos 26 Un agente farmacéutico que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 27 Un agente farmacéutico que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico 28 Un agente farmacéutico de acuerdo con las reivindicaciones 26 ó 27 para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades asociadas con una angiogénesis persistente y/o de enfermedades asociadas con una excesiva linfangiogénesis 29 Un agente farmacéutico de acuerdo con las reivindicaciones 26 ó 27 para su uso en la prevención o el tratamiento del crecimiento de tumores o metástasis, psoriasis, sarcoma Kaposi, restenosis incluyendo restenosis inducida por un Stent, enfermedad de Crohn, enfermedad de Hodgkin; leucemia; artritis incluyendo artritis reumatoide, hemangíoma, angíofíbroma; endometriosis; enfermedades oftalmológicas incluyendo retinopatía diabética, glaucoma neovascular; transplantes de córnea; enfermedades renales, incluyendo glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopátíca trombótica, rechazos de transplantes y glomerulopatía; enfermedades fibróticas, incluyendo cirrosis hepática; enfermedades proliferativas de células mesangiales; arteriosclerosis; daños en el tejido nervioso, y para inhibir la reoclusión de vasos después del tratamiento mediante cateterismo con balón; en la implantación de prótesis vasculares o después de usar dispositivos mecánicos para mantener los vasos abiertos, como agentes inmunosupresores como soporte en la curación sin cicatriz; queratosis senil; dermatitis por contacto; y asma. 30. Un agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 26 ó 27 para su uso como inhibidores de quinasa de receptores de VEGA-3 en la linfangiogénesis. 31. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo de un animal o ser humano. 32. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para su uso en la preparación de un producto farmacéutico para la prevención o el tratamiento de una enfermedad en la cual resulta beneficiosa la inhibición de la angiogénesis y/o de la línfangiogénesis y/o de las quinasas del receptor de VEGF. 33. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para su uso como un inhibidor de las tirosina quinasas VEGFR-1 y VEGFR-2. 34. Un compuesto de fórmula general (lll): en donde A, E, Q, R2, R3 y R9 son como se definieron en la fórmula (I) y Ry es H o C-,-C6- alquilo, como intermediario para la preparación de un compuesto de fórmula (I). ? 35. El compuesto reivindicado en la reivindicación 34, en donde Ry es H o C?-C2-alquilo. 36. Un compuesto de fórmula general (IIIA): (IIIA) en donde A, E, Q y R1 son según se definieron para la fórmula (I) en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, R2 es C,-C12-alquilo y M es halógeno, como un intermediario para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25. 37. El uso del compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 34, 35 ó 36, como intermediario para la preparación de un compuesto de fórmula (I). 5 38. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I): ( ) en donde todos los sustituyentes son como se describe en la reivindicación 1 , en donde un compuesto de fórmula (lll): ( II! ' definido en cualquiera de las reivindicaciones 34 ó 35, se hace reaccionar con una amina de fórmula R1NH2, en donde R1 es como se define en la reivindicación 1. 39. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I): en donde todos los sustituyentes son como se describe en la reivindicación 1 , en donde un ?'" compuesto de fórmula (II): en donde A, E, Q, W, X, y R1 son como se definen en la reivindicación 1 y M representa halógeno: (i) se convierte primero en una amina y a continuación se convierte en un compuesto de fórmula (I) por reacción con un cloruro de carbamoílo de fórmula CICONR2R3, en donde R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1 ; o como alternativa, (ii) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R9HNCONR R3, en donde R2, R3 y R9 son como se definen en la reivindicación 1 ; o como alternativa, (iii) se convierte primero en una amina, luego se convierte en un compuesto de fórmula (I) mediante una primera reacción con un compuesto de fórmula CIC02Ph y luego por reacción con un compuesto de fórmula HNR2R3, en donde R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1. 40. El proceso reivindicado en la reivindicación 38, en donde en donde el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R9HNCONR2R3, en donde R2, R3 y R9 son como se definen en la reivindicación 1.
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