JP4988583B2 - 血管内皮成長因子（ｖｅｇｆ）受容体キナーゼインヒビターとしての新規アントラニルアミドピリジンウレア - Google Patents

血管内皮成長因子（ｖｅｇｆ）受容体キナーゼインヒビターとしての新規アントラニルアミドピリジンウレア Download PDF

Info

Publication number
JP4988583B2
JP4988583B2 JP2007538357A JP2007538357A JP4988583B2 JP 4988583 B2 JP4988583 B2 JP 4988583B2 JP 2007538357 A JP2007538357 A JP 2007538357A JP 2007538357 A JP2007538357 A JP 2007538357A JP 4988583 B2 JP4988583 B2 JP 4988583B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
methyl
compound
amide
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2007538357A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008518892A (ja
Inventor
ボールマン，ロルフ
ハベレイ，マルティン
ヘス−ストゥンプ，ホルガー
フート，アンドレアス
インツェ，スチュアート
クリューガー，マルティン
ティーラオホ，カール−ハインツ
Original Assignee
バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト filed Critical バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト
Publication of JP2008518892A publication Critical patent/JP2008518892A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4988583B2 publication Critical patent/JP4988583B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

本発明は、VEGF受容体キナーゼインヒビターとしての新規アントラニルアミドピリジンウレア類、それらの生成、及び執拗性脈管形成により誘発される疾病の予防又は治療のためへの医薬剤の使用に関する。
次の多くの疾病は、執拗性脈管形成に関連することが知られている：腫瘍又は転移性増殖；乾癬；関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、子宮内膜症、血管線維腫；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶及び糸球体症；線維症性疾患、例えば肝硬変；糸球体間質性細胞増殖疾患及び動脈硬化。
リンパ管形成は、腫瘍増殖及び転移を付随する工程である。それは、リンパ性浮腫、リンパ管拡張症、リンパ管腫、及びリンパ管肉腫、及びリンパ管が肺において慢性的に過剰発現される喘息急性疾病において卓越している。
執拗な脈管形成は、VEGF因子により、その受容体を通して誘発される。VEGFがこの作用を発揮するためには、VEGFが受容体に結合し、そしてチロシンリン酸化が誘発される必要がある。
VEGF受容体（VEGF＝血管内皮成長因子）の直接的又は間接的阻害が、そのような疾病及び他のVEGF−誘発された病理学的脈管形成及び血管透過性状態、例えば腫瘍脈管形成を処理するために使用され得る。例えば、腫瘍の増殖は、VEGFに対する可溶性受容体及び抗体により阻害され得ることは知られており、例えば後者は、その処理範例がヒト癌療法に導入されているAvastin（商標）である。
乾癬；関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶及び糸球体症；線維症性疾患、例えば肝硬変、糸球体間質性細胞増殖疾患、動脈硬化、神経組織の外傷の処理のために、及び血管補綴におけるバルーンカテーテルの処置の後、又は血管開放を維持するための機械装置、例えばステントの使用の後、血管の再閉塞の阻害のために効果的なアントラニル酸アミドが、WO00/27820号に報告されている。
腫瘍又は転移性増殖；乾癬；カポジ肉腫；、再狭窄、例えばステント誘発性再狭窄；子宮内膜症；クローン病；ホジキン病；白血病；関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶及び糸球体症；線維症性疾患、例えば肝硬変；糸球体間質性細胞増殖疾患；動脈硬化；神経組織への外傷、及びバルーンカテーテルの処置後の再閉塞の阻害のための；血管補綴、又は血管開放を維持するための機械装置が、瘢痕のない治療の維持のための免疫抑制剤として使用された後；老年性角化症；接触性皮膚炎の処理において効果的であるアントラニル酸アミドはまた、WO04/13102号に報告されている。
しかしながら、広範囲の指標においてできるだけ効果的である化合物を生成することが所望される。VEGF介在性シグナルトランスダクションの一定の遮断が、執拗性脈管形成及びリンパ管形成を低めるために所望される。長期処理のための適切な化合物は、薬剤−薬剤相互作用能力をほとんどか又はまったく示すべきではない。チトクロームP450イソ酸素は、医薬剤の分解において中枢の役割を演じる。問題は、患者が異なった相対的量のイソ酵素を発現する事実により複雑化される。それらのイソ酵素の阻害は、特に多疾患性患者（複数の疾患状態を有する患者）の場合、所望しない医薬剤相互作用をもたらす。例えば、親剤の代謝を担当するチトクロームP450イソ酵素の阻害は、毒性の全身性濃縮を導く。さらなる問題が、他の薬剤との組合せ治療に存在し、ここで補薬剤の代謝を担当するチトクロームP450イソ酵素の阻害がその補薬剤の毒性の全身性濃縮を導く。これは特に、癌治療の場合、同時投与される細胞静止剤についての事例である。
従って、下記のような一般式（I）の化合物が、より好都合な生理化学的及び/又は薬物動力学性質を有し、そして例えばチロシンリン酸化を妨げるか、又は執拗性脈管形成及び従って腫瘍の増殖及び成長を停止することが現在、驚くべきことには、見出されており、ここでそれらは、特にVEGF受容体キナーゼの有能な阻害、及び薬剤−薬剤相互作用についての低められた能力、特にチトクロームP450イソ酵素2C9及び2C19の低められた阻害により区別される。
従って、式（I）の化合物は、例えば脈管形成及び/又はVEGF受容体キナーゼの阻害が有益である疾病の処理又は予防のために適切である。
本発明の次の観点においては、下記式（I）：
Figure 0004988583
[式中、Xは、CH又はNであり；
Wは、水素又は弗素であり、好ましくは水素であり；
A, E及びQは、お互い独立して、CH又はNであり、ここで最大２個の窒素原子のみが環に含まれ；好ましくは、A, E及びQは、それぞれCHであり；
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得るアリール又はヘテロアリールであり、ここでC1-C12−アルキルは、−NR7R8により置換され得；好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されたヘテロアリールであり、ここでC1-C12−アルキルは、−NR7R8により置換され得；より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換されたヘテロアリールであり、ここでC1-C12−アルキルは、−NR7R8により置換され得；さらにより好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得る、キノリニル、イソキノリニル、又はインダゾリルであり、ここでC1-C12−アルキルは、−NR7R8により置換され得；さらにより好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換された、キノリニル、イソキノリニル、又はインダゾリルであり、ここでC1-C12−アルキルは、−NR7R8により置換され得；さらに特に好ましくは、C1-C12-アルキルにより置換されたインダゾリル、特に２−メチル−インダゾリル及び１−メチルインダゾリルであり；
R2及びR3は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロアルキル環、好ましくは４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それらは少なくとも１つの追加のヘテロ原子、たとえば窒素、酸素又は硫黄を任意に含み、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 C1-C3-ジアルキルケタール、C1-C3-環状ケタール、=0、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、 -COR6、 又は-CO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得、ここでC1-C12アルキルはまた、基−OR5により置換され得；より好ましくは、R2及びR3は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それらは少なくとも１つの追加のヘテロ原子、たとえば窒素、酸素又歯硫黄を任意に含み、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 C1-C3-ジアルキルケタール、C1-C3-環状ケタール、=0、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、 -COR6、 又は-CO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得、ここでC1-C12アルキルはまた、基−OR5により置換され得；
R4は、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキルアリール又はヘテロアリールであり；好ましくは、C1-C12-アルキルであり；より好ましくは、-CH3であり；
R5は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル又はハロ−C1-C6−アルキル；好ましくは、-CH3又は水素；より好ましくは、水素であり；
R6は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、アリール又は-NR7R8；好ましくはC1-C12−アルキル又は-NR7R8；より好ましくは、-CH3であり；
R7及びR8は、お互い独立して、水素、-SO2R6、 -COR6、 アリール、 C3-C8-シクロアルキル、 C1-C12-アルキル、 ハロ-C1-C12-アルキル又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは、−OR5又は-N(CH3)2により任意に置換され得；又はR7及びR8はまた、３〜８員のシクロアルキル環、好ましくは４〜７員のシクロアルキル環、より好ましくは５〜６員のシクロアルキル環を提供するように選択され、それらは任意には、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含むことができ、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -OR5、-COR6、-SR4、 -SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得；より好ましくは、R7及びR8はお互い独立して、水素、-COR6、-SO2R6、C1-C12-アルキルであり；より好ましくは、水素又はC1-C12-アルキルであり；より好ましくは、水素又は-CH3である]
で表されるアントラニルアミドピリジンウレア、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩が提供される。
本発明の第２の観点においては、少なくとも１つの式（I）の化合物、又はその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩を含んで成る医薬剤が提供される。
本発明の第３の観点においては、少なくとも１つの式（I）の化合物、又はその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬剤が提供される。
本発明の第４の観点においては、執拗性脈管形成に関連する疾病、及び/又は過度のリンパ管形成に関連する疾病の予防又は処理への使用のための、少なくとも１つの式（I）の化合物、又はその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩を含んで成る医薬剤が提供される。
本発明の第５の観点においては、腫瘍又は転移性増殖；乾癬；カポジ肉腫；、再狭窄、例えばステント誘発性再狭窄；クローン病；ホジキン病；白血病；関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；子宮内膜症；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶及び糸球体症；線維症性疾患、例えば肝硬変；糸球体間質性細胞増殖疾患；動脈硬化；神経組織への外傷、及びバルーンカテーテルの処置後の再閉塞の阻害のための；血管補綴、又は血管開放を維持するための機械装置が、瘢痕のない治療の維持のための免疫抑制剤として使用された後；老年性角化症；接触性皮膚炎；及び喘息の予防又は処理への使用のための、少なくとも１つの式（I）の化合物、又はその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩を含んで成る医薬剤が提供される。
本発明の第６の観点においては、リンパ管形成のVEGF受容体キナーゼ３−インヒビターとしての使用のための、少なくとも１つの式（I）の化合物、又はその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩を含んで成る医薬剤が提供される。
本発明の第７の観点においては、ヒト又は動物体の処理のための方法への使用のための、少なくとも１つの式（I）の化合物、又はその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩を含んで成る医薬剤が提供される。
本発明の第８の観点においては、脈管形成及び/又はリンパ管形成及び/又はVEGF受容体キナーゼの阻害が有益である疾病の予防又は処理のための医薬生成物の調製のための、少なくとも１つの式（I）の化合物、又はその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩を含んで成る医薬剤が提供される。
本発明の第９の観点においては、チロシンキナーゼVEGFR−１及びVEGFR−２のインヒビターとしての使用のための、少なくとも１つの式（I）の化合物、又はその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩を含んで成る医薬剤が提供される。
本発明の第10の観点においては、式（I）の化合物の調製のための中間体としての、下記一般式（III ）：
Figure 0004988583
[式中、A, E, Q, W, X, R2及びR3は、式（I）において定義された通りであり、そしてRyはH又はC1-C6-アルキルである]で表される化合物が提供される。好ましくは、RyはH又はC1-C2−アルキルであり、Wは水素であり、そしてXはCHであり；より好ましくは、RyはH又は-CH3であり、Wは水素であり、そしてXはCHである。
本発明の第11の観点においては、式（I）の化合物の調製のために中間体としての一般式（III ）（式中、A, E, Q, W, X, R2及びR3は、式（I）において定義された通りであり、そしてRyはH又はC1-C6-アルキルである）の化合物の使用が提供される。
本発明の第12の観点においては、式（III ）（式中、A, E, Q, W, X, R2及びR3は、請求項１に記載される通りであり、そしてRyはH又はC1-C6−アルキルである）の化合物が、式R1NH2（式中、R1は請求項１に記載される通りである）のアミンと反応せしめられる、式I（式中、すべての置換基は、請求項１に記載される通りである）の化合物の調製方法が提供される。
本発明の第13の観点においては、式（I）（式中、すべての置換基は請求項１に記載される通りである）の化合物の調製方法が提供され、ここで下記式（II）：
Figure 0004988583
[式中、A, E, Q, W, X及びR1は請求項１に記載される通りであり、そしてMはハロゲンを表す]で表される化合物を、
（i）まず、アミンに転換し、そして続いて、式ClCONR2R3（式中、R2及びR3は請求項１記載の通りである）で表される塩化カルバモイルとの反応により、式（I）の化合物に転換させ；あるいは、
（ii）式H2NCONR2R3（式中、R2及びR3は請求項１記載の通りである）で表される化合物と反応され；あるいは、
（iii）まず、アミンに転換され、次に、まず式ClCO2Phの化合物と反応せしめ、そして次に、式HNR2R3（式中、R2及びR3は請求項１記載の通りである）で表される化合物と反応せしめることにより、式（I）の化合物に転換される。好ましくは、式（I）の化合物は、（ii）工程を用いて調製される。
本明細書において使用される場合、用語“アルキル”とは、個々の場合、置換された又は置換されていない直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル又はドデシルとして定義される。
本明細書において使用される場合、用語“アルコキシ”とは、個々の場合、直鎖又は枝分れ鎖のアルコキシ基、例えばメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ又はドデシルオキシとして定義される。
本明細書において使用される場合、用語“シクロアルキル”とは、単環式アルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシルとして、及び又は、二環環式又は三環式環、例えばアダマンタニルとして定義される。シクロアルキル基はまた、ヘテロシクロアルキル環が形成されるよう、１又は複数のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄及び/又は窒素を含むことができる。
本明細書において使用される場合、用語“ヘテロシクロアルキル”とは、本明細書を通して使用される場合、例えば“それらが結合される窒素原子と一緒に、R2及びR3が３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成する”ことの定義に使用される場合、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄及び/又は窒素を任意には含む、窒素原子含有単環式アルキル環として定義され、ここで前記窒素原子は分子の残りにヘテロシクロアルキル環を連結することが理解される。３〜８員のヘテロシクロアルキル環、好ましくは４〜７員のヘテロシクロアルキル環が好ましい。５又は６員のヘテロシクロアルキル環がさらにより好ましい。例えば、ヘテロシクロアルキル環、例えば、次の列挙から選択された１つの環が言及される：
Figure 0004988583
上記構造体のいずれかが少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含むことは理解されている。
特に、次のヘテロシクロアルキル環が言及され得る：テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン及びチオモルホリン。ヘテロシクロアルキル環はハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -OR5、-SR4、 -SOR4 、-SO2R6、-COR6、又は-CO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得、ここでC1-C12アルキルは任意にはまた、基-OR5により置換され得る。上記へテロシクロアルキル環のいずれか上の置換は、ヘテロシクロアルキル環の炭素原子のいずれか１つ、及び/又はヘテロシクロアルキル環のヘテロ原子のいずれか１つ上で生じることは理解されている。好ましくは、ヘテロシクロアルキル環は、１又は２つの位置で置換される。
本明細書において使用される場合、用語“シクロアルケニル”とは、個々の場合、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロネニル又はシクロデシニルとして定義され、ここで結合が二重結合及び単結合の両者に対して実施される。
本明細書における使用される場合、用語“ハロゲン”とは、個々の場合、弗素、塩素、臭素又はヨウ素として定義され、弗素が式（I）の化合物のために好ましく、そして塩素及び臭素が式（II）の化合物における置換基Mとして好ましい。
本明細書において使用される場合、用語“ハロ−C1-C6−アルキル”とは、C1-C6アルキル基として定義され、ここでいくつかの又はすべての水素原子はハロゲン原子により置換され、好ましくは１又は複数のフルオロ原子により置換される。基CF3が好ましい。
本明細書において使用される場合、用語“アルケニル”とは、個々の場合、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は枝分れのアルケニル基として定義される。例えば、次の基が言及される：ビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブト−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−２−エン−１−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−３−イル、ブト−３−エン−１−イル、及びアリル。
本明細書において使用される場合、用語“アリール”とは、個々の場合、３〜12個の炭素原子、好ましくは６〜12個の炭素原子を有する基、例えばシクロプロペニル、シクロペンタジエニル、フェニル、トロピル、シクロオクタジエニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、アントラセニル、等として定義され、フェニルが好ましい。
本明細書において使用される場合、用語“C1-C12”とは、本明細書を通して使用される場合、例えば“C1-C12−アルキル”及び“C1-C12アルコキシ”の定義においては、１〜12個の有限数の炭素原子、すなわち1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 又は12個の炭素原子を有するアルキル又はアルコキシ基を意味するものとして理解されるべきである。前記用語“C1-C12”は、次のように、そこに包含されるいずれかのサブレンジとして解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきである：C1-C12 , C2-C11 , C3-C1O , C4- C9 , C5-C8 , C6-C7 , C1-C2 , C1-C3 , C1-C4 , C1-C5 , C1-C6 , C1-C7 , C1-C8 , C1-C9 , C1-C1O , C1-C11 ; 好ましくは C1-C2 , C1-C3 , C1-C4 , C1-C5 , C1-C6; より好ましくはC1-C3。
同様に、本明細書において使用される場合、用語“C2-C6”とは、本明細書を通して使用される場合、例えば“C2-C6−アルケニル”の定義においては、２〜６個の有限数の炭素原子、すなわち2, 3, 4, 5又は6個の炭素原子を有するアルケニル基を意味するものとして理解されるべきである。前記用語“C2-C6”は、次のように、そこに包含されるいずれかのサブレンジとして解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきである：C2-C6 , C3-C5 , C3-C4 , C2- C3 , C2-C4 , C2-C5、 好ましくは C2-C3。
さらに、本明細書において使用される場合、用語“C1-C6”とは、本明細書を通して使用される場合、例えば“ハロ‐C1-C6−アルキル”の定義においては、１〜６個の有限数の炭素原子、すなわち1, 2, 3, 4, 5又は6個の炭素原子を有するハロアルキル基を意味するものとして理解されるべきである。前記用語“C1-C6”は、次のように、そこに包含されるいずれかのサブレンジとして解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきである：C1-C6 、 C2-C5 、C3-C4、C1- C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6、好ましくは C1-C3。
本明細書において使用される場合、個々の場合に定義されるような用語“ヘテロアリール”とは、同一であるか又は異なっていてもよく、３〜16の環原子、好ましくは５又は６の原子、あるいは９又は10の原子を含む、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素、窒素または硫黄）を、環に含み、そして単環式、二環式又は三環式であり得、そしてさらに個々の場合、ベンゾ縮合され得る、芳香族環系である。好ましくは、次のものから選択される：チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、等；又はピリジル、ピラダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリニル、イソキノリニル、等；又はアゾシニル、インドリジニル、プリニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体；又はシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチピリジニル、プテリジニル、カルバゾイル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、又はオキセピニル、等。より好ましくは、ヘテロアリールは、キノリニル、イソキノリニル又はインダゾリルから選択される。さらにより好ましくは、ヘテロアリールはインダゾリルである。
本明細書において使用される場合、用語“C1-C3−ジアルキルケタール”とは、２つのC1-C3−アルコキシ基が、好ましくはそれらの酸素原子を通して、同じ炭素原子に結合される場合、形成される。好ましくは、C1-C3−アルコキシ基は、−OCH3である。
本明細書において使用される場合、用語“C1-C3−環状ケタール”とは、C1-C3−ジオキシアルキル基、例えばエタン−１，２−ジオキシ又はプロパン−１，３−ジオキシが同じ炭素原子に酸素原子を通して結合される場合に形成される５〜６員の環として定義される。C1-C3−環状ケタノールの例は、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキサン環である。好ましくは、C1-C3−環状ケタノールは、１，３−ジオキソラン環が形成されるような−O(CH2)2O−である。
アリール基及びヘテロアリール基は個々の場合、アリール又はヘテロアリールであり、それらはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得、ここでC1-C12−アルキルは、−NR7R8により置換され得る。アリール基及びヘテロアリール基上の置換は、基の炭素原子のいずれか１つ、及び/又はヘテロ原子のいずれか１つの上で生じることができることは理解されている。好ましくは、アリール基及びヘテロアリール基は、１又は複数の位置で置換される。
酸基が含まれる場合、有機及び無機塩基の生理学的に適合する塩、例えば容易に溶解できるアルカリ塩及びアルカリ土類塩、並びにN−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基及び１−アミノ−２，３，４―ブタントリオールが、塩として適切である。
塩基性基が含まれる場合、有機及び無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、フマル酸の生理学的に適合する塩が適切である。
本発明の一般式（I）の化合物はまた、可能な互異性形を含み、そしてE−異性体又はZ−異性体、又は１又は複数の立体中心が存在する場合、ラセミ体及び/又は鏡像異性体、及び/又はジアステレオマーを含んで成る。従って、単一の立体中心を有する分子は、鏡像異性体（R, S）の混合物であり得るか、又は単一の（R）又は（S）鏡像異性体であり得る。１つよりも多くの立体中心を有する分子は、ジアステレオマーの混合物であり得るか、又は単一のジアステレオマーであり得、ここでジアステレオマーはまた、鏡像異性体又は単一の鏡像異性体の混合物としても存在することができる。
本発明の１つの態様は、XがCHである式（I）の化合物である。
１つの態様においては、Wは水素である。
１つの態様においては、A, E及びQはそれぞれCHである。
１つの態様においては、XはCHであり、Wは水素であり、そしてA, E及びQはそれぞれHである。
１つの態様においては、アリール又はヘテロアリールであり、それらはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得、ここでC1-C12−アルキルは、−NR7R8により置換され得る。
もう１つの態様においては、R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されたヘテロアリールであり、ここでC1-C12−アルキルは、−NR7R8により置換され得る。好ましい態様においては、R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換されたヘテロアリールであり、ここでC1-C12−アルキルは、−NR7R8により置換され得る。
より好ましい態様においては、R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得る、キノリニル、イソキノリニル又はインダゾリルであり、ここでC1-C12−アルキルは、−NR7R8により置換され得る。さらにより好ましい態様においては、R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換された、キノリニル、イソキノリニル又はインダゾリルであり、ここでC1-C12−アルキルは、−NR7R8により置換され得る。さらにより特定の好ましい態様においては、R1は、C1-C12−アルキルにより置換されたインダゾリルであり、特にR1は２−メチル−インダゾリル又は１−メチルインダゾリルである。
１つの態様においては、R2及びR3が、それらが結合される窒素原子と一緒に、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それらはヘテロ原子を含まないか、又は少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含み、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 C1-C3-アルキルケタール、C1-C3-環状ケタール、=0、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、 -COR6、 又は-CO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得、ここでC1-C12アルキルはまた、基−OR5により置換され得る。
１つの態様においては、R4はC1-C12−アルキルである。好ましい態様においては、R4は-CH3である。
１つの態様においては、R5は-CH3又は水素である。好ましい態様においては、R5は水素である。
１つの態様においては、R6はC1-C12−アルキル又は-NR7R8である。好ましい態様においては、R6はC1-C12−アルキルである。より好ましい態様においては、R6は-CH3である。
１つの態様においては、R7及びR8が、お互い独立して、水素、-COR6, -SO2R6又はC1-C12−アルキルである。好ましい態様においては、R7及びR8が、お互い独立して、水素又は-CH3である。
１つの態様においては、
Xが、CHであり；
Wが、水素であり；
A, E及びQが、それぞれCHであり；
R1が、アリール又はヘテロアリールであり、それらはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得、ここでC1-C12−アルキルは、−NR7R8により置換され得；
R2及びR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロアルキル環、好ましくは４〜７員のヘテロシクロアルキル環、より好ましくは５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それらは少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を任意に含み、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 C1-C3-ジアルキルケタール、C1-C3-環状ケタール、=0、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、 -COR6、 又は-CO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得、ここでC1-C12アルキルはまた、基−OR5により置換され得；
R4が、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
R5が、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル又はハロ−C1-C6−アルキルであり；
R6が、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、アリール又は-NR7R8であり；
R7及びR8が、お互い独立して、水素、-SO2R6、 -COR6、 アリール、 C3-C8-シクロアルキル、 C1-C12-アルキル、 ハロ-C1-C12-アルキル又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは、−OR5又は-N(CH3)2により任意に置換され得、あるいは
R7及びR8がまた、３〜８員のシクロアルキル環、好ましくは４〜７員のシクロアルキル環、より好ましくは５〜６員のシクロアルキル環を提供するように選択され、それらは任意には、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄原子を含むことができ、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -OR5、-COR6、-SR4、 -SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得る、化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩である。
好ましい態様においては、
Xが、CHであり；
Wが、水素であり；
A, E及びQが、それぞれCHであり；
R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換されたヘテロアリールであり、ここでC1-C12−アルキルは、−NR7R8により置換され得；
R2及びR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロアルキル環、好ましくは４〜７員のヘテロシクロアルキル環、より好ましくは５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それらは少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄原子を任意に含み、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 C1-C3-ジアルキルケタール、C1-C3-環状ケタール、=0、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、 -COR6、 又は-CO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得、ここでC1-C12アルキルはまた、基−OR5により置換され得；
R4が、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
R5が、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル又はハロ−C1-C6−アルキルであり；
R6が、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、アリール又は-NR7R8であり；
R7及びR8が、お互い独立して、水素、-SO2R6、 -COR6、 アリール、 C3-C8-シクロアルキル、 C1-C12-アルキル、 ハロ-C1-C12-アルキル又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは、−OR5又は-N(CH3)2により任意に置換され得、あるいは
R7及びR8がまた、３〜８員のシクロアルキル環、好ましくは４〜７員のシクロアルキル環、より好ましくは５〜６員のシクロアルキル環を提供するように選択され、それらは任意には、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄原子を含むことができ、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -OR5、-COR6、-SR4、 -SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得る、化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩である。
さらに好ましい態様においては、
Xが、CHであり；
Wが、水素であり；
A, E及びQが、それぞれCHであり；
R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得る、キニリニル、イソキノリニル又はでインダゾリルあり、ここでC1-C12−アルキルは、−NR7R8により置換され得；
R2及びR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロアルキル環、好ましくは４〜７員のヘテロシクロアルキル環、より好ましくは５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それらは少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄原子を任意に含み、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 C1-C3-ジアルキルケタール、C1-C3-環状ケタール、=0、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、 -COR6、 又は-CO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得、ここでC1-C12アルキルはまた、基−OR5により置換され得；
R4が、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
R5が、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル又はハロ−C1-C6−アルキルであり；
R6が、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、アリール又は-NR7R8であり；
R7及びR8が、お互い独立して、水素、-SO2R6、 -COR6、 アリール、 C3-C8-シクロアルキル、 C1-C12-アルキル、 ハロ-C1-C12-アルキル又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは、−OR5又は-N(CH3)2により任意に置換され得、あるいは
R7及びR8がまた、３〜８員のシクロアルキル環、好ましくは４〜７員のシクロアルキル環、より好ましくは５〜６員のシクロアルキル環を提供するように選択され、それらは任意には、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄原子を含むことができ、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -OR5、-COR6、-SR4、 -SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得る、化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩である。
より好ましい態様においては、
Xが、CHであり；
Wが、水素であり；
A, E及びQが、それぞれCHであり；
R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換された、キノリニル、イソキノリニル又はでインダゾリルあり、ここでC1-C12−アルキルは、−NR7R8により置換され得；
R2及びR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それらは少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄原子を任意に含み、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 C1-C3-ジアルキルケタール、C1-C3-環状ケタール、=0、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、 -COR6、 又は-CO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得、ここでC1-C12アルキルはまた、基−OR5により置換され得；
R4が、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
R5が、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル又はハロ−C1-C6−アルキルであり；
R6が、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、アリール又は-NR7R8であり；
R7及びR8が、お互い独立して、水素、-SO2R6、 -COR6、 アリール、 C3-C8-シクロアルキル、 C1-C12-アルキル、 ハロ-C1-C12-アルキル又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは、−OR5又は-N(CH3)2により任意に置換され得、あるいは
R7及びR8がまた、３〜８員のシクロアルキル環、好ましくは４〜７員のシクロアルキル環、より好ましくは５〜６員のシクロアルキル環を提供するように選択され、それらは任意には、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄原子を含むことができ、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -OR5、-COR6、-SR4、 -SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得る、化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩である。
さらにより好ましい態様においては、
Xが、CHであり；
Wが、水素であり；
A, E及びQが、それぞれCHであり；
R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得るインダゾリルであり、ここでC1-C12−アルキルは、−NR7R8により置換され得；
R2及びR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それらは少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄原子を任意に含み、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 C1-C3-ジアルキルケタール、C1-C3-環状ケタール、=0、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、 -COR6、 又は-CO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得、ここでC1-C12アルキルはまた、基−OR5により置換され得；
R4が、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
R5が、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル又はハロ−C1-C6−アルキルであり；
R6が、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、アリール又は-NR7R8であり；
R7及びR8が、お互い独立して、水素、-SO2R6、 -COR6、 アリール、 C3-C8-シクロアルキル、 C1-C12-アルキル、 ハロ-C1-C12-アルキル又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは、−OR5又は-N(CH3)2により任意に置換され得、あるいは
R7及びR8がまた、３〜８員のシクロアルキル環、好ましくは４〜７員のシクロアルキル環、より好ましくは５〜６員のシクロアルキル環を提供するように選択され、それらは任意には、少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄原子を含むことができ、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -OR5、-COR6、-SR4、 -SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得る、化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩である。
さらにより好ましい態様においては、
Xが、CHであり；
Wが、水素であり；
A, E及びQが、それぞれCHであり；
R1が、C1-C12-アルキルにより置換されたインダゾリルであって、ハロゲン置換基を有していてもよく；
R2及びR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それらは少なくとも１つの追加のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄原子を任意に含み、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 C1-C3-アルキルケタール、C1-C3-環状ケタール、=0、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、 -COR6、 又は-CO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得、ここでC1-C12アルキルはまた、基−OR5により置換され得；
R4が、C1-C12-アルキルであり；
R5が、水素であり；
R6が、C1-C12-アルキルである、化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩である。
本発明の化合物のいくつかの特定の例は、次のものを包含する：
4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1 -カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
4-ヒドロキシ-ピペリジン-1 -カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1 -カルボン酸 (4-｛[2-(2- メチル-2H-インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)- アミド、
１-オキソ‐チオモルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
1 ,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール- 6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
4-メチル-ピペラジン-1 -カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
4-メチル-ピペラジン-1 -カルボン酸 (4-｛[2-(1 -メチル-1 H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1 -カルボン酸 ｛4-｛[2-(1 -メチル-1 H- インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1 -カルボン酸｛4-｛[2-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
4-メタンスルホニル-ピペラジン-1 -カルボン酸 ｛4-｛[2-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
モルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(1 -メチル-1 H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
モルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
モルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(7-メトキシ-イソキノリン-3-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
2,6-ジメチル-モルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(1 -メチル-1 H-インダゾール- 6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
2,6-ジメチル-モルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール- 6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
3-ヒドロキシ-ピロリジン-1 -カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
モルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[3-フルオロ-2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
モルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(イソキノリン-3-イルカルバモイル )- フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
モルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(3,6-ジフルオロ-キノリン-2- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、及び
モルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-2-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド。
式（I）の化合物は、VEGF受容体のリン酸化に対するそれらの阻害活性に基づいて、医薬剤として使用され得る。それらの作用のプロフィールに基づいて、本発明の化合物は、執拗性脈管形成により引起されるか又は促進される疾病の予防又は治療のために適切である。
式（I）の化合物はチロシンキナーゼVEGFR−１及びVEGFR−２のインヒビターとして同定されるので、それらは、VEGF受容体により誘発される執拗性脈管形成、又は血管透過性の上昇により引起されるか、又は促進されるそれらの疾病の予防又は治療のために特に適切である。
本発明はまた、チロシンキナーゼVEGFR−１及びVEGFR−２のインヒビターとしての式（I）の化合物の使用も提供する。
用語“執拗性脈管形成により引起されるか、又は促進される疾病“とは、特に疾病、例えば腫瘍又は転移性増殖；乾癬；カポジ肉腫；、再狭窄、例えばステント誘発性再狭窄；クローン病；ホジキン病；白血病；関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；子宮内膜症；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶及び糸球体症；線維症性疾患、例えば肝硬変；糸球体間質性細胞増殖疾患；動脈硬化；神経組織への外傷、及びバルーンカテーテルの処置後の再閉塞の阻害のための；血管補綴、又は血管開放を維持するための機械装置が、瘢痕のない治療の維持のための免疫抑制剤として使用された後；老年性角化症；接触性皮膚炎；及び喘息に関する。
神経組織に対する損傷の処理においては、損傷部位上でのすばやい瘢痕形成が本発明の化合物により妨げられ得、すなわち瘢痕形成が、軸索再結合の前での発生から妨げられる。従って、神経化合物の再構成が促進され得る。
患者、特に転移により引起される腫瘍を有する患者における腹水の形成もまた、本発明の化合物により抑制され得る。VEGF−誘発された水腫もまた抑制され得る。
式（I）の化合物による処理により、転移のサイズの低下のみならず、また転移の数の低下も達成され得る。
リンパ管形成は、リンパ性転移において重要な役割を演じる（Karpanen, T.など., Cancer Res. 2001 Mar 1 , 61 (5): 1786-90, Veikkola, T., et al., EMBO J. 2001, Mar 15; 20 (6): 1223-31）。
式（I）の化合物はまた、VEGFRキナーゼ３インヒビターとしての卓越した作用を示し、そして従って、リンパ管形成の効果的なインヒビターとして適切である。
従って、式（I）の化合物は、過剰リンパ管形成に関連する疾病、例えばリンパ性浮腫、リンパ管拡張症、リンパ管腫、及びリンパ管肉腫、並びに喘息の予防又は治療において効果的である。腫瘍周囲でのリンパ増殖は、究極的には、患者を殺す悪性細胞の転移性広がりを促進する。この工程は、本発明の化合物により効果的に妨げられ得る。従って、この化合物は、転移性増殖の阻害において効果的であるのみならず、また転移数を低めることにおいても効果的である。
本発明はまた、チロシンキナーゼVEGFR−3（FLT-4）のインヒビターとしての式（I）の化合物の使用を提供する。
本発明のさらなる目的は、過剰リンパ管形成に関連する疾病、例えばリンパ性浮腫、リンパ管拡張症、リンパ管腫、及びリンパ管肉腫、並びに喘息の予防又は治療のための医薬剤でもある。
さらに、本発明は、腫瘍又は転移性増殖；乾癬；カポジ肉腫；、再狭窄、例えばステント誘発性再狭窄；クローン病；ホジキン病；白血病；関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；子宮内膜症；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶及び糸球体症；線維症性疾患、例えば肝硬変；糸球体間質性細胞増殖疾患；動脈硬化；神経組織への外傷、及びバルーンカテーテルの処置後の再閉塞の阻害のための；血管補綴、又は血管開放を維持するための機械装置が、瘢痕のない治療の維持のための免疫抑制剤として使用された後；老年性角化症；接触性皮膚炎；及び喘息の予防又は治療のための医薬剤の調製のためへの一般式（I）の化合物の使用に関する。
医薬剤として式（I）の化合物を使用するためには、後者の剤は、腸内又は非経口投与のための活性成分の他に、適切な医薬、有機又は無機不活性キャリヤー材料、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、等を含む医薬製剤の形にされる。医薬製剤は、固体形で、例えば錠剤、被覆された錠剤、坐剤、カプセルとして、又は液体形で、例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンとして存在することができる。それらはまた、さらにアジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を変えるための塩又は緩衝液を含むことができる。
非経口投与に関しては、特に注射溶液又は懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシル化されたヒマシ油中、活性化合物の水溶液が適切である。
キャリヤーシステムとして、界面活性アジュバント、例えば胆汁酸の塩、又は動物又は植物リン脂質、又はそれらの混合物、及びそれらのリポソーム又は成分もまた使用され得る。
経口投与に関しては、タルク、及び/又は炭化水素ビークル又は結合剤、例えばラクトース、トウモロコシ澱粉又はジャガイモ澱粉を含む、錠剤、被覆された錠剤又はカプセルが適切である。投与はまた、任意には甘味剤、又は必要なら、１又は複数の風味物質が添加されている、液体形、例えばジュースで行われ得る。
活性成分の用量は、投与方法、患者の年齢及び体重、処理される疾病のタイプ及び重症度及び類似する要因に依存して、変化することができる。毎日の用量は、0.5〜1000mg、好ましくは50〜200mgであり、ここで前記用量は、一度に投与されるべき単一用量として与えられ得るか、又は１日当たり２又はそれ以上の用量に分けられ得る。
従って、本発明のさらなる目的は、少なくとも１つの医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤と共に、式（I）の化合物を含んで成る医薬剤である。
次のようにして式（I）の化合物が得られ、すなわち、下記一般式（II）：
Figure 0004988583
[式中、A, E, Q, W, X及びR1は上記一般式（I）に記載される通りであり、そしてMはハロゲンを表す]で表される化合物を、
（i）まず、アミンに転換し、そして続いて、式ClCONR2R3（式中、R2及びR3は上記一般式（I）に記載される通りである）で表される塩化カルバモイルとの反応により、式（I）の化合物に転換し；あるいは、
（ii）式H2NCONR2R3（式中、R2及びR3は上記一般式（I）に記載される通りである）で表される化合物と反応させ；あるいは、
（iii）まず、アミンに転換し、次に、まず式ClCO2Phの化合物と反応せしめ、そして次に、式HNR2R3（式中、R2及びR3は上記一般式（I）に記載される通りである）で表される化合物と反応せしめることにより、式（I）の化合物に転換し；又は
下記一般式（III ）：
Figure 0004988583
[式中、式中、A, E, Q, W, X, R2及びR3は、式（I）において定義された通りであり、そしてRyはH又はC1-C6-アルキルである]で表される化合物を、一般式R1NH2（式中、R1は、一般式（I）に関して上記で定義された通りである）のアミンと反応せしめる。
アミド形成について、当業者に知られている多くの方法が、文献に存在する。
例えば、その対応するエステルから出発することが可能である。エステルは、J.Org. Chem. 1995, 8414に従って、溶媒、例えばトルエン又は１，２−ジクロロエタン中、トリメチルアルミニウム及びその対応するアミンと、0℃〜溶媒の沸点の温度で反応せしめられ得る。分子が２つのエステル基を含む場合、それらの両基は同じアミドに転換される。トリメチルアルミニウムの代わりに、ナトリウムヘキサメチルジシラジドがまた使用され得る。
しかしながら、アミド形成に関しては、ペプチド化学から当業者に知られているすべての方法がまた、利用できる。例えば、鹸化により、その対応するエステルから得られるその対応する酸が、ヒドロキシベンゾトリアゾール及びカルボジイミド、例えばジイソプロピルカルボジイミドにより、0℃〜溶媒の沸点、好ましくは80℃で、又は実施される試薬、例えばHATU（０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ヘキサフルオロホスフェート）（Chem. Comm. 1994. 201）により、0℃〜溶媒の沸点、好ましくは室温で得られる、活性化された酸誘導体を通して、非プロトン性極性溶媒において、アミンと反応せしめられ得る。例えば、塩基、例えばN−メチルモルホリンの添加は必要である。アミド形成はまた、ハロゲン化酸、混合された酸無水物、イミダゾリド又はアジドを通して達成され得る。
アリール−又はヘテロアリールアミンのウレアは、当業者に知られている種々の既知方法により調製され得る。例えば、それらは、イソシアネートとアリール−又はヘテロアリールアミンとの反応、アリール−又はヘテロアリール−カルバメート、例えばアリール−又はヘテロアリール−フェノキシカルバメートとアミンとの反応、又は適切に置換された塩化カルバモイルとアリール−又はヘテロアリールアミンとの反応、又は金属触媒の影響下でのウレアとアリール−又はヘテロアリール−ハロゲン化物との反応により調製され得る。
例えば、アミノピリジンのウレアは、金属錯体、例えばパラジウム−又は銅錯体の触媒影響下で、ウレアとハロピリジン（クロロ及びブロモピリジンが好ましい）とを反応することにより調製され得る。銅錯体の場合、理論量の銅錯体の使用が反応結果のために好都合である。反応のための適切な銅塩は、第（I）銅又は第（II）銅であり、ここで第I銅、例えば酸化第I銅又はヨウ化第I銅が好ましい。ヨウ化第I銅の場合、活性剤、例えばエチレンジアミノの添加が必要である。銅促進されたカップリングのための適切な溶媒は、溶媒の沸点までの温度（120℃が好ましい）でのジオキサン又はジメチルホルムアミドである。塩基、例えばリン酸カリウム又は炭酸セシウムの添加がまた必要である。パラジウム触媒の場合、パラジウム錯体、例えばトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラパラジウム（O）が使用され得る。
反応のための適切な溶媒は、室温〜溶媒の沸点の温度（好ましくは、110℃）でのトルエン、ジオキサン又はジメチルホルムアミドである（溶媒の混合物が反応のために好都合である）。補リガンド、例えばBINAP、 DPPF又はキサントホス（xantphos）がまた適用される。塩基がまた必要とされ、反応のための適切な塩基は例えば、炭酸セシウム、リン酸カリウム又はナトリウムtert−ブトキシドである。上記銅又はパラジウム促進されたカップリングのための必要とされるウレア出発材料は、その対応するイソシアネートとその対応するアミンとの反応から調製され得る。溶媒、例えばジクロロメタン又はイソプロピルアルコールが、0℃〜溶媒の沸点の温度（室温が好ましい）で使用され得る。
置換された又は置換されていない６−アミノインダゾールの調製方法は、当業者に良く知られている。それらは、当業者に良く知られている触媒性水素化又は他の還元方法を通して、その対応するニトロインダゾールの還元から得られる。置換されたニトロインダゾールのN−アルキル化は、種々の既知アルキル化剤により達成され得る。例えば、適切に官能化された６−ニトロインダゾールのN−１又はN−２のメチル化は、0〜50℃の温度（50℃が好ましい）で、適切な溶媒、例えばN, N−ジメチルホルムアミド中、塩基、好ましくはCs2CO3又はNaH、 及びハロゲン化メチル、好ましくはヨウ化メチルにより処理することにより達成され得る。
３−置換された６−ニトロインダゾールは、種々の方法により調製され得る。例えば、アルキル置換基は、適切な３−ハロインダゾール（３−ヨードインダゾールが好ましい）と、アルキルボロン酸（トリアルキルボラキシンがまた使用され得る）との間の標準のSuzuki反応により、３−位置で導入され得る。インダゾールの保護は、反応のために好都合である。６−ニトロインダゾール−３−カルボン酸は、良く知られた転換、例えばエステル交換、アミドカップリング、還元、又は還元、続くアルキル化を通して６−ニトロインダゾールの３位置におけるエステル、アミド、ヒドロキシメチル及びアルコキシメチル置換のための適切な出発材料を提供する。
６−ニトロインダゾール−３−カルバルデヒド（J. Med. Chem. 2001, 44, 7, 1021に従って、希水性塩酸の存在下で、市販の６−ニトロインドールとNaNO2との反応により調製される）は、当業者に良く知られている酸化方法を通して、６−ニトロインダゾール−３−カルボン酸への有用な前駆体を提供する。６−ニトロインドール−３−カルバルデヒドはまた、同等の標準転換法、例えば還元、還元、続くアルキル化、又は還元性アミノ化により、３−ヒドロキシメチル−６−ニトロインダゾール、３−アルコキシメチル−６−ニトロインダゾール又は３−アミノメチル−６−ニトロインダゾール誘導体に転換され得る。
そのような標準の転換はまた、他の置換されたアミノインダゾールの合成に適用され得る。種々の置換されたニトロインダゾールが市販されているが、しかしながら、それらは、例えばNaNO2及び水性塩酸と適切な２−アミノ−ニトロトリエン誘導体との反応を通して容易に合成され得る。必要とされる場合、ニトロ基は、標準のニトロ化により、適切な２−アミノトルエン誘導体の環化反応の後、導入され得る。
N−アルキル化されたアミノベンズイミダゾールの調製が、標準の還元化学を通して、その対応するN−アルキル化されたニトロベンズイミダゾールから達成され得る。ハロゲン化アルキル及び塩基による、適切な官能化されたニトロベンズイミダゾールのアルキル化は、標準の精製技法により純粋な形で分離され、そして単離され得る。N1及びN3−アルキル化された−ニトロベンズイミダゾールを供給する。例えば、６−アミノ−１−メチル−ベンズイミダゾールは、DMF中、市販の５−ニトロベンズイミダゾールとMel及びCs2CO3との反応、続く精製（５−及び６−ニトロ−１−メチル−ベンズイミダゾールの得られる混合物の）及び木炭上、10％Pdの存在下での水素化により生成され得る。
同様に、N−アルキル化されたアミノベンゾトリアゾールの調製はまた、その対応するニトロベンゾトリアゾールから達成され得る。例えば、ハロゲン化アルキル及び塩基による、適切な官能化されたニトロベンゾトリアゾールのアルキル化は、N1−、N2-及びN3−アルキル化されたニトロベンゾトリアゾールを供給し、これは、標準の精製技法により、純粋な形に分離され、そして単離され得る。標準の還元化学は、その対応するアミノベンゾトリアゾールを供給する。例えば、５−アミノ−２−メチル−ベンゾトリアゾールは、文献の方法（Eur. J. Med. Chem. 1992, 27, 161-166）に従って調製され得る。
７−位置において置換されている３−アミノイソキノリンの調製は、還元性脱ハロゲン化により、その対応する３−アミノ−１−ブロモ−７−置換されたイソキノリンを通して達成され得。３−アミノ−１−ブロモ−７−置換されたイソキノリンは、酢酸中、HBrによる、適切な２−シアノ−４−置換されたベンゼンアセトニトリルの反応により調製され得る。例えば、３−アミノ−7−メトキシイソキノリンは、文献の方法（Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 10, 2885-2890）に従って調製され得る、２−シアノ−４−メトキシ−ベンゼンアセトニトリルから２段階（HBｒ介在性環化、続く還元性脱ハロゲン化）で調製され得る。
１−アルキル−６−アミノ−キノリン−２−オンは、既知方法により調製され得る。例えば、６−アミノ−２−メチル−キノリン−２−オンは、文献の方法（J. Chem. Research, Synopses, 1997, 310-311）に従って調製され得る。２−アミノ−３，６−二置換されたキノリンは、多くの方法により調製され得る。例えば、適切な溶媒、例えばTHF中、適切に置換された２−ニトロベンズアルデヒド誘導体と、適切に置換されたシアノメチルジアルキルホスホネートのリチウム塩（塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドにより生成される）との対応は、適切なアクリロニトリル誘導体を生成し、これは、酢酸中、適切な還元剤、例えば鉄による処理により、所望する２−アミノ−３，６−二置換されたキノリンに環化され得る。
下記一般式II及びIII ：
Figure 0004988583
[式中、A, E, Q, W, R1, R2及びR3は、一般式（I）についてと同じであり、Mはハロゲンであり、そしてRYはH又はC1-C6−アルキルである]で表される化合物は、一般式（I）の化合物の調製のための価値ある中間体を供給し、そして従って、本発明の目的でもある。式（I）の化合物の生成への式（II）及び（III ）の化合物の使用、及び式（I）の化合物の生成へのそれらの化合物を用いる上記方法もまた、本発明の目的である。
本発明の化合物の生成：
次の例は、本発明の化合物の生成を説明するが、それらの例は本発明の範囲を制限するものではない。
略語：
本発明に使用される次の略語は、次の意味を有する：
ブライン ：飽和塩化ナトリウム水溶液
Cl+ ：化学イオン化（NH3）
DCE ：１，２−ジクロロエタン
DMF ：N, N−ジメチルホルムアミド
d6−DMSO ：d6−ジメチルスルホキシド
d ：ダブレット
dd ：ダブレットのダブレット
ES+ ：正のモードのエレクトロスプレーイオン化
EtOAc ：酢酸エチル
EtOH ：エタノール
1H-NMR ：陽性核酸磁気共鳴分光学：化学シフト（δ）はppmで与えられる。
Hex ：ｎ−ヘキサン
LC-ES+ ：液体クロマトグラフィー/正のモードのエレクトロスプレーイオン化
LDA ：リチウムジイソプロピルアミノ
MeOH ：メタノール
m ：マルチプレット
Mp. ：融点
Ms ：質量分光測定
m/s ：質量/電荷比率
Pd2dba3 ：トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（0）−クロロホルム錯体
rt ：室温
RT :保持時間（LC）
s :シングレット
THF ：テトラヒドロフラン
t ：トリプレット
Xantphos ：９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
例1.0：4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1 -カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミドの調製：
Figure 0004988583
−78℃でのアルゴン下での無水THF中、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸(4-｛[2-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド（50mg、0.1mモル）を、メチルリチウム（ジエチルエーテル中、1.5M、0.2ml、0.3mモル）により処理した。反応を、室温に暖める前、−78℃で30分間、攪拌した。反応を、EtOAcと飽和塩化アンモニウム水溶液との間に分ける前、一晩、攪拌した。有機相をブラインにより洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、Isolute（商標）Flashシリガゲル（Separtis）上でのクロマトグラフィー処理（グラジエント溶離：100％CH2Cl2〜CH2Cl2/EtOH 10：2）により精製し、4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1 -カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド（12mg、23％）を、固形物として得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.13 (1 H, s), 9.02 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.13 (1H, d), 8.10 (1H, s), 7.94 (1 H, t), 7.80 (1H, s), 7.72 (1 H, d), 7.64 (1 H, d), 7.23-7.32 (2H, m), 6.92 (1 H, d), S.66 (1 H, t), 6.54 (1 H, d), 4.43 (2H, d), 4.31 (1H, s), 4.13 (3H, s), 3.68-3.74 (ZH, m), 3.16-3.25 (2H, m), 1.35-1.46 (4H, m), 1.12 (3H, s); m/z (ES+) 514 [M+H]+。
例1.1：4-ヒドロキシ-ピペリジン-1 -カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミドの調製：
Figure 0004988583
4℃での無水エタノール中、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸(4-｛[2-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド（50mg、0.1mモル）を、硼水素化ナトリウム（4mg、0.1mモル）により処理した。反応を室温に暖め、そして反応をEtOAcと水との間に分ける前、１時間、攪拌した。有機相をブラインにより洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、4-ヒドロキシ-ピペリジン-1 -カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド（39mg、78％）を固形物として得た。
1H-NMR (300 MHz, d6- DMSO) 10.14 (1 H, s), 9.07 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.14 (1H , d), 8.10 (1H, s), 7.94 (1H, t), 7.79 (1H, s), 7.71 -7.73 (1 H, m), 7.64 (1H, d), 7- 30-7.33 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 6.92-6.94 (1 H, m), 6.66 (1H, t), 6.54 (1 H, d), 4.68 (1 H, d), 4.43 (2H, d), 4.13 (3H, s), 3.79-3.84 (2H, m), 3.60-3.67 (1 H, m), 3.00-3.08 (2H, m), 1.70-1.73 (2H, m), 1.23-1.35 (2H, m); m/z (ES+) 500 [M+H]+。
例1.2：4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1 -カルボン酸 (4-｛[2-(2- メチル-2H-インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)- アミドの調製：
Figure 0004988583
無水THF中、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸(4-｛[2-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド（140mg、0.28mモル）を、トリフルオロメチルトリメチルシラン（0.06ml、0.42mモル）及び弗化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（THF中、1M溶液、0.28ml、0.28mモル）により連続的に処理した。反応を、室温で一晩、攪拌し、その後、それをEtOAcと水との間に分けるた。有機相をブラインにより洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、Isolute（商標）Flashシリガゲル（Separtis）上でのクロマトグラフィー処理（グラジエント溶離：100％CH2Cl2〜CH2Cl2/EtOH 10：1）により精製し、4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1 -カルボン酸 (4-｛[2-(2- メチル-2H-インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)- アミド（15mg、９％）を、固形物として得た。
1H-NMR (300 MHz, d6- DMSO) 10.14 (1 H, s), 9.21 (1 H, s), 8.25 (1H, s), 8.15 (1 H, d), 8.10 (1H, s), 7.95 (1H, t), 7.80 (1 H, s), 7.72 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.23-7.32 (2H, m), 6.94 (1 H, d), 6.66 (1H, t), 6.53 (1H, d), 6.02 (1 H, s), 4.44 (2H, d), 4.07-4.17 (5H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 1.55-1.63 (4H, m); m/z (ES+) 568 [M+H]+。
例2.0：１-オキソ‐チオモルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミドの調製：
Figure 0004988583
メタノール/水（３：１、4ml）中、チオモルホリン−４−カルボン酸(4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド（50mg、0.1mモル）及び過ヨウ素酸ナトリウムの混合物（43mg、0.2mモル）を、室温で一晩、攪拌した。反応を、EtOAcとブラインとの間に分け、そして有機相を乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、１-オキソ‐チオモルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド（30mg、58％）を、固形物として得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.14 (1 H, s), 9.37 (1 H, s), 8.25 (1 H3 s), 8.17 (1 H, d), 8.10 (1 H, s), 7.96 (1 H, t), 7.82 (1 H, s), 7.71 -7.74 (1 H, m), 7.63 (1H, d), 7.23-7.32 (2H, m), 6.96-6.98 (1H, m), 6.67 (1 H, t), 6.54 (1 H, d), 4.45 (2H, d), 4.13 (3H, s), 3.99-4.04 (2H, m), 3.66-3.74 (2H, m), 2.84-2.93 (2H, m), 2.65-2.70 (2H, m); m/z (LC-ES+) 518 [M+H]+。
例2.1：1 ,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール- 6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミドの調製：
Figure 0004988583
アセトン（6ml）及び蒸留水（2.5ml）中、チオモルホリン−４−カルボン酸(4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド（89mg、0.18mモル）を、４−メチルモルホリン−N−オキシド（63mg、0.54mモル）及びオスミウムテトラオキシド（水中、2.5％溶液、0.01ml、触媒性）により連続的に処理した。反応を一晩、攪拌し、その後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液により急冷した。その混合物をCH2Cl2により抽出し、そして有機相を水により洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、1 ,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール- 6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド（44mg、46％）を固形物として得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.14 (1H, s), 9.53 (1H, s), 8.25 (1 H, s), 8.17 (1 H, d), 8.10 (1H, s), 7.96 (1 H, t), 7.81 (1 H, s), 7.71 -7.73 (1 H, m), 7.63 (1H, d), 7.23-7.32 (2H, m), 6.97-6.99 (1H, m), 6.67 (1H, t), 6.54 (1H, d), 4.45 (2H, d), 4.13 (3H, s), 3.87-3.90 (4H, m), 3.15-3.17 (4H, m); m/z (ES+) 534 [M+H]+。
例3.0：4-メチル-ピペラジン-1 -カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミドの調製：
Figure 0004988583
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（２−メチル−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド（110mg、0.25mモル）を、ジオキサン（3ml）に懸濁し、そしてDMF（1ml）、Pd2dba3（5mg、0.005mモル）、キサントホス（9mg、0.015mモル）、炭酸セシウム（98mg、0.3mモル）及び４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸アミド（184mg、1.3mモル）により連続的に処理した。反応混合物を、窒素雰囲気下に置き、そして110℃（浴温度）で３時間、加熱した。
冷却の後、揮発物を真空下で除去し、そして残渣をCH2Cl2と水との間に分けた。有機相を、ブラインにより洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、固定相としてIsolute（商標）Flash NH2 (Separtis)(グラジエント溶離：100％CH2Cl2〜CH2Cl2/エタノール 95：5)を用いてクロマトグラフィー処理により精製し、4-メチル-ピペラジン-1 -カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド（28mg、22％）を、泡状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.14 (1H, s), 9.11 (1H, s), 8.25 (1 H, s), 8.14 (1 H, d), 8.10 (1H, s), 7.95 (1H, t), 7.80 (1 H, s), 7.72 (1 H, d), 7.63 (1H, d), 7.23-7.32 (2H, m), 6.94 (1 H, d), 6.66 (1 H, t), 6.53 (1H, d), 4.43 (2H, d), 4.13 (3H, s), 3.41 - 3.44 (4H, m), 2.25-2.28 (4H, m), 2.17 (3H, s); m/z (ES+) 499。
次の化合物を、その対応する２−ブロモピリジン中間体及びその対応するウレア中間体から同様にして調製した：
Figure 0004988583
Figure 0004988583
例4.0：3-ヒドロキシ-ピロリジン-1 -カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミドの調製：
Figure 0004988583
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（２−メチル−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド（400mg、0.92mモル）を、ジオキサン（15ml）に懸濁し、そしてDMF（5ml）、Pd2dba3（19mg、0.02mモル）、キサントホス（32mg、0.06mモル）、炭酸セシウム（358mg、1.1mモル）及び３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸アミド（358mg、2.75mモル）により連続的に処理した。反応混合物を、窒素雰囲気下に置き、そして110℃（浴温度）で３時間、加熱した。
冷却の後、反応をEtOAcと水との間に分けた。有機相を、ブラインにより洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、固定相としてIsolute（商標）Flash NH2 (Separtis)(グラジエント溶離：100％CH2Cl2〜CH2Cl2/エタノール 10：1)を用いてクロマトグラフィー処理により精製し、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1 -カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド（270mg、61％）を、固形物として得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMS0) 10.14 (1 H, s), 8.62 (1 H, s), 8.25 (1H, s), 8.14 (1 H, d), 8.10 (1 H, s), 7.95 (1H, t), 7.90 (1H, s), 7.71-7.73 (1 H, m), 7.64 (1 H, d), 7.23-7.33 (2H, m), 6.93-6.95 (1H, m), 6.67 (1 H, t), 6.53 (1H, d), 4.93 (1H, d), 4.43 (2H, d), 4.26 (1H, m), 4.13 (3H, s), 3.40-3.48 (4H, m), 1.79-1.94 (2H, m); m/z (ES+) 486 [M+H]+。
例5.0：モルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[3-フルオロ-2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミドの調製：
Figure 0004988583
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−６−フルオロ−N−（２−メチル−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド（227mg、0.５mモル）を、ジオキサン（４ml）に懸濁し、そしてDMF（1.6ml）、Pd2dba3（13mg、0.013mモル）、キサントホス（18mg、0.031mモル）、炭酸セシウム（193mg、0.59mモル）及びモルホリン−４−カルボン酸アミド（144mg、0.75mモル）により連続的に処理した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下に置き、そして110℃（浴温度）で３時間、加熱した。
冷却の後、反応をEtOAcと水との間に分けた。有機相を、乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、固定相としてIsolute（商標）Flash NH2 (Separtis)(グラジエント溶離：100％CH2Cl2〜CH2Cl2/エタノール 10：1)を用いてクロマトグラフィー処理により精製し、モルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[3-フルオロ-2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド（132mg、52％）を、淡黄色の樹脂様物として得た。さらなる精製を、分離用逆相HPLC[カラム：Kromasil C8 5μ、125×20mm、溶離剤：水中、38％CH3CN（0.2％NH3を含む）〜水中、95％CH3CN(0.2％NH3を含む)]。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.43 (1H, s), 9.15 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 8.23 (1H, s), 8.15 (1 H, d), 7.79 (1 H, s), 7.64 (1H, d), 7.13-7.25 (2H, m), 6.95 (1 H, d), 6.73 (1 H, t), 6.48 (1 H, t), 6.29 (1H, d), 4.40 (2H, d), 4.14 (3H, s), 3.56-3.59 (4H, m), 3.42-3.45 (4H, m); m/z (ES+) 504 [M+H]+。
例6.0：モルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(イソキノリン-3-イルカルバモイル )- フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミドの調製：
Figure 0004988583
アルゴン下で、O℃でDCE（6ml）中、３−アミノイソキノリン（75mg、0.52mモル）及び２−（−｛２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステル（149mg、0.40mモル）の攪拌された溶液に、トリメチルアンモニウム（トリエン中、2M、0.4ml、0.8mモル）を添加した。反応を120℃（浴温度）で３時間、加熱した。冷却の後、反応を炭酸水素ナトリウム水溶液により希釈し、そしてジクロロメタンにより抽出した。有機相を水により洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、Isolute（商標）Flash NH2(Sopartis)(溶離剤：EtOAc)上でのクロマトグラフィー処理により精製し、モルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(イソキノリン-3-イルカルバモイル )- フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド（60mg、32％）を、樹脂状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.69 (1H, s), 9.21 (1 H, s), 9.18 (1 H, s), 8.60 (1H, s), 8.16-8.20 (2H, m), 8.10 (1 H, d), 7.96 (1 H, d), 7.90 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 7.75 (1 H, t), 7.57 (1H, t), 7.28 (1 H a t), 6.98 (1 H, d), 6.63 (1 H, t), 6.58 (1H, d), 4.48 (2H, d), 3.55-3.59 (4H, m), 3.41 -3.45 (4H, m) ; m/z (ES+) 483 [M+H]+ ,242。
次の化合物を、２−（｛２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステル及びその対応するアミンから、同様にして調製した：
Figure 0004988583
Figure 0004988583
出発及び中間体化化合物の生成：
中間体化合物の生成が記載されていない場合、それは、知られているか、又は本明細書又はWO2004/013102号に記載される既知化合物又は方法に類似して精製され得る。特に、中間体化合物２−[（２−ブロモピリジン−４−イル−メチル）−アミノ]−N−（２−メチル−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミドは、WO2004/013102号に公開されるようにして調製され、これは、本明細書において例6Aとして反復される：
例6A：
段階１：２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−安息香酸メチルエステルの生成：
Figure 0004988583
600mlのメタノール中、6.04g（40mモル）のアントラニル酸メチルエステルを、3.2mlの酢酸及び7.4g（40mモル）の２−ブロモピリジン−４−カルバルデヒドと共に混合し、そして40℃で一晩、攪拌した。3.8g（60mモル）のシアノ硼水素化ナトリウムをそれに添加し、そして40℃で一晩、攪拌した。3.8g（60mモル）のシアノ硼水素化ナトリウムを再び添加し、そして40℃で週末の間、攪拌した。それを水と共に混合し、そして蒸発により濃縮した。水性相を、酢酸エチルにより抽出し、そして組み合わせた有機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮した。粗生成物を、溶離剤として、ヘキサン及びヘキサン/酢酸エチル（１：３）、及びヘキサン/酢酸エチル（１：１）から成るグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。10.0g（78％の理論値）の２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−安息香酸メチルエステルを、無色の油状物として得る。
段階２：２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−安息香酸の生成：
Figure 0004988583
10.0（31.2mモル）の２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−安息香酸メチルエステルを、290mlのエタノールに溶解し、そして2Mの水酸化ナトリウム溶液31.2mlと共に混合する。室温での一晩の攪拌の後、エタノールを除去し、そして水性相を酢酸エチルと共に振盪する。水性相を、濃塩酸により酸性化する。形成される沈殿物を吸引し、そして乾燥する。3.93g（62％）の２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−安息香酸が、白色固形物の形で蓄積する。
段階３：２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（２−メチル−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミドの調製：
Figure 0004988583
25mlのジメチルホルムアミド中、0.500g（1.6mモル）の２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]―安息香酸、0.471g（3.2mモル）の２−メチル−2H−インダゾール−６−イルアミン、0.4ml（3.68mモル）のN−メチルモルホリン及び0.729g（1.92mモル）のO−（７−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）を、室温で16時間、攪拌した。ジメチルホルムアミドを、油ポンプによる真空下で除去する。
残存する残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に取る。それを酢酸エチルにより３度、抽出し、そして組合された有機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残渣を、溶離剤としてヘキサン：アセトン＝100：0〜50：50から成るグラジエントを用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。0.669g（96％の理論値）の２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（２−メチル−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミドを、ベージュ色の泡状物の形で得る。
例7.0：1,4−ジオキサ−８−アザ−スピロ[4.5]デカン−８−カルボン酸アミドの調製：
Figure 0004988583
室温でのイソプロパノール（20ml）中、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[４，５]−デカン（1.1g、7.67mモル）の攪拌された溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（1.5ml、10.6mモル）を添加し、そしてその得られる溶液を一晩、攪拌し、その後、揮発物を真空下で除去し、1,4−ジオキサ−８−アザ−スピロ[4.5]デカン−８−カルボン酸アミド（1.47g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5.96 (2H, s), 3.88 (4H, s), 3.33 (4H, t), 1.51 (4H, t)。
例7.1：1,4−ジオキサ−８−アザ−スピロ[4.5]デカン−８−カルボン酸(4-｛[2-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミドの調製：
Figure 0004988583
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（２−メチル−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド（700mg、1.6mモル）を、ジオキサン（26ml）に懸濁し、そしてDMF（７ml）、Pd2dba3（32mg、0.03mモル）、キサントホス（61mg、0.1mモル）、炭酸セシウム（632mg、1.9mモル）及び1,4−ジオキサ−８−アザ−スピロ[4.5]デカン−８−カルボン酸アミド（930mg、５mモル）により連続的に処理した。反応混合物を、窒素雰囲気下に置き、そして110℃（浴温度）で４時間、加熱した。冷却の後、反応をEtOAcとブラインとの間に分けた。有機相を、乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、固定相としてIsolute（商標）Flashシリカゲル (Separtis)(グラジエント溶離：100％CH2Cl2〜CH2Cl2/エタノール 10：1)を用いてクロマトグラフィー処理により精製し、1,4−ジオキサ−８−アザ−スピロ[4.5]デカン−８−カルボン酸(4-｛[2-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド（574mg、6６％）を、固形物として得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.20 (1H, s), 9.25 (1H, s), 8.32 (1 H, s), 8.21 (1 H, d), 8.17 (1 H, s), 8.01 (1H, t), 7.87 (1 H, s), 7.75-7.80 (1 H, m), 7.70 (1H, d), 7.30-7.40 (2H, m), 6.99-7.01 (1 H, m), 6.73 (1 H, t), 6.60 (1 H, d), 4.50 (2H, d), 4.20 (3H, s), 3.97 (4H, s), 3.54-3.59 (4H, m), 1.53-1.58 (4H, m); m/z (ES+) 542 [M+H]+。
例7.2：４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸(4-｛[2-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミドの調製：
Figure 0004988583
アセトン（35ml）中、1.4−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４，５]−デカ−８−カルボン酸(4-｛[2-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド（564mg、1.04mモル）を、4℃に冷却し、そして水性塩酸（4N、9ml）の滴下により処理した。反応を室温に暖め、そして一晩、攪拌した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により塩基性にし、そしてEtOAcにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸(4-｛[2-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド（467mg、90％）を固形物として得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.14 (1 H, s), 9.36 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.17 (1 H, d), 8.10 (1 H, s), 7.96 (1 H, t), 7.86 (1 H, s), 7.72 (1H, d), 7.64 (1 H, d), 7.23-7.32 (2H, m), 6.96-6.98 (1H, m), 6.66 (1H, t), 6.55 (1H, d), 4.45 (2H, d), 4.13 (3H, s), 3.72-3.76 (4H, m), 2.36-2.40 (4H, m); m/z (ES+) 498 [M+H]+。
例8.0：チオモルホリン−４−カルボン酸アミドの調製：
Figure 0004988583
室温でのイソプロパノール（25ml）中、チオモルホリン（1.0g、9.7mモル）の攪拌された溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（1.9ml、13.45mモル）を添加し、そして得られる溶液を一晩、攪拌した。得られる懸濁液を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、チオモルホリン−４−カルボン酸アミド（1.18g、89％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 6.00 (2H, s), 3.53-3.57 (4H, m), 2.46-2.51 (4H, m, 溶媒により不明瞭化される)。
例8.1：チオモルホリン−４−カルボン酸(4-｛[2-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミドの調製：
Figure 0004988583
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（２−メチル−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド（500mg、1.15mモル）を、ジオキサン（14ml）に懸濁し、そしてDMF（５ml）、Pd2dba3（23mg、0.023mモル）、キサントホス（42mg、0.07mモル）、炭酸セシウム（454mg、1.38mモル）及びチオモルホリン−４−カルボン酸アミド（511mg、3.5mモル）により連続的に処理した。反応混合物を、窒素雰囲気下に置き、そして110℃（浴温度）で４時間、加熱した。冷却の後、反応をEtOAcと水との間に分けた。有機相を、ブラインにより洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、Isolute（商標） Flashシリカゲル (Separtis)(グラジエント溶離：100％CH2Cl2〜CH2Cl2/エタノール 10：1)を用いてクロマトグラフィー処理により精製し、チオモルホリン−４−カルボン酸(4-｛[2-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド（375mg、65％）を、固形物として得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.14 (1 H, s), 9.20 (1 H, s), 8.25 (1 H, s), 8.15 (1H, d), 8.11 (1 H, s), 7.95 (1 H, t), 7.80 (1 H, s), 7.72 (1 H, d), 7.63 (1 H, d), 7.23-7.33 (2H, m), 6.95 (1 H, d), 6.67 (1 H, t), 6.54 (1H, d), 4.44 (2H, d), 4.13 (3H, s),3.70-3.73 (4H, m), 2.55-2.58 (4H, m); m/z (ES+) 502 [M+H]+。
例9.0：４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸アミドの調製：
Figure 0004988583
室温でのイソプロパノール（30ml）中、１−メチルピペラジン（1.66ml、15mモル）の攪拌された溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（2.8ml、21mモル）を添加し、そして得られる溶液を一晩、攪拌した。揮発物を真空下で除去し、４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸アミド（2.6g）を油状物として得、これは、静置に基づいて結晶化した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 4.62 (2H, s), 3.40 (4H, t), 2.39 (4H, t), 2.29 (3H, s);m/z (ES+) 143 [M+H]+。
例10.0：４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸アミドの調製：
Figure 0004988583
室温でのイソプロパノール（30ml）中、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン（1.95g、15mモル）の攪拌された溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（2.8ml、21mモル）を添加し、そして得られる溶液を一晩、攪拌し、その後、揮発物を真空下で除去した。残渣を、CH2Cl2と水との間に分けた。水性相を真空下で濃縮し、４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸アミド（2.3g、88％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5.92 (2H, s), 4.40 (1 H, t), 3.46-3.52 (2H, m), 3.22-3.34 (4H, m), 2.30-2.39 (6H, m); m/z (ES+) 173 [M+H]+。
例11.0：４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボン酸アミドの調製：
Figure 0004988583
室温でのイソプロパノール（15ml）中、N−メタンスルホニルピペラジン（1.0g、6.1mモル）の攪拌された溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（1.4ml、11mモル）を添加し、そして得られる溶液を一晩、攪拌し、その後、沈殿物を濾過し、そして乾燥し、４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボン酸アミド（1.35g）を、固形物として得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 6.10 (2H, s), 3.37-3.40 (4H, m), 3.03-3.06 (4H, m), 2.90 (3H, s)。
例12.0：モルホリン−４−カルボン酸アミドの調製：
Figure 0004988583
室温でのイソプロパノール（30ml）中、モルホリン（1.3ml、15mモル）の攪拌された溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（2.8ml、21mモル）を添加し、そして得られる溶液を一晩、攪拌し、その後、揮発物を真空下で除去し、モルホリン−４−カルボン酸アミド（2.0g）を、固形物として得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 6.00 (2H, s), 3.51 -3.54 (4H, s), 3.23-3.26 (4H, s)。
例13.0：２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボン酸アミドの調製：
Figure 0004988583
室温でのイソプロパノール（30ml）中、２，６−ジメチルモルホリン（シス及びトランス異性体の混合物、1.7g、15mモル）の攪拌された溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（2,8ml、21mモル）を添加し、そして得られる溶液を一晩、攪拌し、その後、揮発物を真空下で除去し、シス−及びトランス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボン酸アミド（2.7g）を、固形物として得られた。
m/z(ES+)158[M+H]+。
例14.0：３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸アミドの調製：
Figure 0004988583
室温でのイソプロパノール（27ml）中、３−ヒドロキシピロリジン（1.0g、11.485mモル）の攪拌された溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（2.14ml、16.07mモル）を添加し、そして得られる溶液を一晩、攪拌した。得られる懸濁液を濾過し、そして残渣をイソプロパノールにより洗浄し、そして乾燥し、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸アミド（0.89g、60％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5.64 (2H, s), 4.85 (1H, d), 4.21 -4.22 (1H, m), 3.22-3.28 (3H, m), 3.06-3.10 (1 H, m), 1.79-1.90 (1H, m), 1.67-1.76 (1H, m)。
例15.0：２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（７−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−ベンズアミドの調製：
Figure 0004988583
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（７−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−ベンズアミドを、２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−安息香酸メチルエステル及び３−アミノ−７−メトキシイソキノリンから、WO2004/013120号、特に上記例6Aに詳細される方法に類似して調製した。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.62 (1 H, s), 9.10 ( 1 H, s), 8.51 (1 H, s), 8.32 (1H, d), 8.11 (1H, t), 7.83-7.90 (2H, m), 7.60 (1 H, s), 7.50 (1 H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 7.27 (1 H, t), 6.66 (1 H, t), 6.55 (1 H, d), 4.54 (2H, d), 3.91 (3H, s)。
例16.0：２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−６−フルオロ−N−（２−メチル−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミドの調製：
Figure 0004988583
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−６−フルオロ−N−（２−メチル−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミドを、メチル２−アミノ−６−フルオロベンゾエートから、WO2004/013120号、特に上記例6Aに詳細される方法に類似して、２−ブロモ−ピリジン−カルバルデヒドによる還元性アミノ化、続く６−アミノ−２−メチル−インダゾールによるアミド化を通して調製した。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.51 (1 H, s), 8.31 (1 H, d), 8.26-8.28 (2H, m), 7.65 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.13-7.25 (2H, m), 6.73 (1H, t), 6.50 (1 H, t), 6.29 (1 H, d), 4.47 (2H, d), 4.13 (3H, s)。
例17.0：２−（｛２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステルの調製：
Figure 0004988583
２−（｛２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステルを、WO2004/013102号、特に上記例6Aに詳細される方法に類似して、２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−安息香酸メチルエステル及びモルホリン−４−カルボン酸アミドから調製した。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.19 (1H, s), 8.15-8.19 (2H, m), 7.79-7.84 (2H, m), 7.29-7.34 (1H, m), 6.92 (1H, dd), 6.56-6.62 (2H, m), 4.50 (2H, d), 3.83 (3H, s), 3.57-3.60 (4H, m), 3.42-3.46 (4H, m)。
次の例は、本発明の化合物の生物学的活性及び使用を詳細するが、但しそれらは本発明を制限するものではない。
KDRキナーゼ阻害：
キナーゼ活性を、次のプロトコールンに従って、KDRキナーゼのGST−キナーゼドメイン融合構造体により測定し、濃度応答曲線を得た。成分を、次の順序でマイクロタイタープレートに添加した：３倍最終濃度でのインヒビター10μl[緩衝液（40mMのトリスHCl、pH7.5、1mMのDTT、1mMのMnCl2、10mMのMGCl2、2.5プロミル（promille）のポリエチレングリコール20000）中、3％DMSO]、及び10μlの基質混合物[緩衝液中、24μMのATP、24μg/mlのポリ（Glu4Tyr）、比活性的500cpm/pモルの32P-rATP]。
10μMのバナデートを含む緩衝液に希釈された酵素調製物10μlを添加することにより、反応を開始した。正確に10分のインキュベーションの後、反応を、10μlの停止溶液（250mMのEDTA）の添加により停止した。10μlの反応混合物を、リンセルロースフィルターに移した。フィルターを、0.1％リン酸により洗浄し、乾燥し、その後、Meltilexシンチレーター（Wallac, Perkin-Elmer）を適用し、そして放射能を計数した。
VEGFR−３自己リン酸化：
低継代数のMVEC（1.5×106/ウェル）を、EBM完全培地（EGM−２を含む、BD−Clanetech）を含む、コラーゲン−G被覆された48ウェルプレート上にプレートした。５時間後、培地を、EGM-2を含まないが、しかし0.2％BSA（EBMミーガー）を含むEBM-2により交換した。12時間後、培地を除き、250μlのEBM-2ミーガー及びそれぞれの化合物希釈溶液を、50μlのEBM-2ミーガーに添加した。溶液を注意して混合し、そして4℃で５分間、静置し、その後、200μlのEBM-2ミーガー含有VEGF-C（アッセイにおける最終濃度は5nMである；Reliatech, Braunschweig）を添加した。次に、その溶液を注意して混合し、そして室温で15分間インキュベートした。培地を除き、そして細胞を冷PBS/2mMのバナデートにより２度、洗浄した。次に、細胞を、100μlのDuschl緩衝液[50mMのHepes, pH7.2; 150mMのNaCl；１mM のMgCl2；1.5％ Triton X-100；10mMのピロリン酸ナトリウム；100mMの弗化ナトリウム； 10％グリセロール＋（新たに実験の前、添加される）2mMのオルトバナデート及び50mlのComplete（Roche #1836145）当たり１つの錠剤]により溶解した。
ELISAに関しては、Fluoronic MaxiSorp−MTPプレート（＃3204006 Zinser）を、Flt-4抗体（Flt-4（C-20）# sc-321 Santa Cruz; 被覆緩衝液：Na2CO3、pH9.6 中、１μg/ml、100μl/ウェル）により、4℃で一晩、被覆した。洗浄緩衝液（リン酸水素ナトリウム（pH7.4）中、0.1％のTween20）により３度、洗浄した後、ウェルを、250μlのブロッキング緩衝液（Roth, KarlsruheからのRoti Block 1/10、室温で１時間）と共にインキュベートした。洗浄緩衝液による３度の洗浄を行い、続いて細胞溶解物を添加し、そして4℃で一晩インキュベートした。次に、ウェルを３度、洗浄し、HRP（16−106；UPSTATE; TBST＋3％Top Block #37766, Flukaにおける1/20000の希釈度）に結合される抗−ホスホチロシン抗体を添加し、そして4℃で一晩インキュベートした。洗浄緩衝液により６度の洗浄に続いて、BM化学発光ELISA試薬＃1582950（Roche）を添加し、そして発光を測定した。
チトクロームP450阻害：
チトクロームP450イソ酵素阻害を、バキュロウィルス/昆虫細胞−発現されたヒトチトクロームP450イソ酵素（2C9及び2C19）を用いて、Crespiなど. (Anal. Biochem., 1997, 248, 188-190)の出版物に従って実験した。
選択された結果が次の表に示される：
Figure 0004988583
 既知化合物に比較しての本発明の化合物の利点は、上記研究により容易に示され得る。

Claims (40)

  1. 下記式（I）：
    Figure 0004988583
     [式中、
    Xは、CHであり；
    Wは、水素であり；
    A、E及びQは、それぞれCHであり；
    R1は、キノリニル、イソキノリニル又はでインダゾリルであり、それらはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、C2-C6-アルケニル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、=0、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6又は-NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得、ここでC1-C12−アルキルは、−NR7R8により置換され得；
    R2及びR3は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それらは少なくとも１つの追加のヘテロ原子を任意に含み、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C3-ジアルキルケタール、C1-C3-環状ケタール、=0、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、-COR6、又は-CO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得、ここでC1-C12アルキルはまた基−OR5により置換され得；
    R4は、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
    R5は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル又はハロ−C1-C6−アルキルであり；
    R6は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、アリール又は-NR7R8であり；
    R7及びR8は、お互い独立して、水素、-SO2R6、-COR6、アリール、C3-C8-シクロアルキル、C1-C12-アルキル、ハロ-C1-C12-アルキル又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは、−OR5又は-N(CH3)2により任意に置換され得、又は
    R7及びR8はまた、３〜８員のシクロアルキル環を提供するように選択され、それらは任意には、少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含むことができ、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、=0、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得る］
    で表される化合物、或いはその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体又は塩。
  2. R 2 及びR 3 における前記３〜８員のヘテロシクロアルキル環が、４〜７員のヘテロシクロアルキル環である、請求項１に記載の化合物。
  3. R 2 及びR 3 における前記３〜８員のヘテロシクロアルキル環が、５又は６員のヘテロシクロアルキル環である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. R 7 及びR 8 における３〜８員のシクロアルキル環が、４〜７員のシクロアルキル環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. R 7 及びR 8 における３〜８員のシクロアルキル環が、５〜６員のシクロアルキル環である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. R1 におけるハロゲンが、弗素、塩素、臭素又はヨウ素原子である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. R1が、C1-C12−アルキルにより置換されたインダゾリルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. R1が、２−メチル−インダゾリル又は１−メチル−インダゾリルである請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. R2及びR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それらはヘテロ原子を含まないか、又は少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含み、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 C1-C3-ジアルキルケタール、C1-C3-環状ケタール、=0、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、-COR6、又は-CO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得、ここでC1-C12アルキルはまた基−OR5により置換され得る、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. R4がC1-C12-アルキルである請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  11. R4が-CH3である請求項１〜10のいずれか１項に記載の化合物。
  12. R5が-CH3又は水素である請求項１〜11のいずれか１項に記載の化合物。
  13. R5が水素である請求項１〜12のいずれか１項に記載の化合物。
  14. R6がC1-C12-アルキル又は-NR7R8である請求項１〜13のいずれか１項に記載の化合物。
  15. R6がC1-C12-アルキルである請求項１〜14のいずれか１項に記載の化合物。
  16. R6が-CH3である請求項１〜15のいずれか１項に記載の化合物。
  17. R7及びR8が、お互い独立して、水素、-COR6, -SO2R6又はC1-C12−アルキルである請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物。
  18. R7及びR8が、お互い独立して、水素又は-CH3である請求項１〜17のいずれか１項記載の化合物。
  19. Xが、CHであり；
    Wが、水素であり；
    A、E及びQが、それぞれCHであり；
    R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、C2-C6-アルケニル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、=0、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6又は-NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換された、キノリニル、イソキノリニル又はでインダゾリルあり、ここでC1-C12−アルキルは、−NR7R8により置換され得；
    R2及びR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それらは少なくとも１つの追加のヘテロ原子を任意に含み、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C3-ジアルキルケタール、C1-C3-環状ケタール、=0、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、 -COR6、又は-CO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得、ここでC1-C12アルキルはまた基−OR5により置換され得；
    R4が、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
    R5が、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル又はハロ−C1-C6−アルキルであり；
    R6が、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、アリール又は-NR7R8であり；
    R7及びR8が、お互い独立して、水素、-SO2R6、-COR6、アリール、C3-C8-シクロアルキル、C1-C12-アルキル、ハロ-C1-C12-アルキル又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは、−OR5又は-N(CH3)2により任意に置換され得、又は
    R7及びR8がまた、３〜８員のシクロアルキル環を提供するように選択され、それらは任意には、少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含むことができ、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、=0、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得る請求項１記載の化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩。
  20. R 7 及びR 8 における３〜８員のシクロアルキル環が、４〜７員のシクロアルキル環である、請求項１又は19に記載の化合物。
  21. R 7 及びR 8 における３〜８員のシクロアルキル環が、５〜６員のシクロアルキル環である、請求項１、19又は20に記載の化合物。
  22. Xが、CHであり；
    Wが、水素であり；
    A、E及びQが、それぞれCHであり；
    R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、C2-C6-アルケニル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、=0、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6又は-NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得るインダゾリルであり、ここでC1-C12−アルキルは、−NR7R8により置換され得；
    R2及びR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それらは少なくとも１つの追加のヘテロ原子を任意に含み、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C3-ジアルキルケタール、C1-C3-環状ケタール、=0、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、-COR6、又は-CO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得、ここでC1-C12アルキルはまた基−OR5により置換され得；
    R4が、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
    R5が、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル又はハロ−C1-C6−アルキルであり；
    R6が、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、アリール又は-NR7R8であり；
    R7及びR8が、お互い独立して、水素、-SO2R6、-COR6、アリール、C3-C8-シクロアルキル、C1-C12-アルキル、ハロ-C1-C12-アルキル又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは、−OR5又は-N(CH3)2により任意に置換され得、又は
    R7及びR8がまた、３〜８員のシクロアルキル環を提供するように選択され、それらは任意には、少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含むことができ、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、=0、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得る、請求項１記載の化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩。
  23. R 7 及びR 8 における３〜８員のシクロアルキル環が、４〜７員のシクロアルキル環である、請求項１又は22に記載の化合物。
  24. R 7 及びR 8 における３〜８員のシクロアルキル環が、５〜６員のシクロアルキル環である、請求項１、22又は23に記載の化合物。
  25. Xが、CHであり；
    Wが、水素であり；
    A, E及びQが、それぞれCHであり；
    R1が、C1-C12-アルキルにより置換されたインダゾリルであり；
    R2及びR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それらは少なくとも１つの追加のヘテロ原子を任意に含み、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C3-ジアルキルケタール、C1-C3-環状ケタール、=0、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、-COR6、又は-CO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得、ここでC1-C12アルキルはまた基−OR5により置換され得；
    R4が、C1-C12-アルキルであり；
    R5が、水素であり；
    R6が、C1-C12-アルキルである、請求項１記載の化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩。
  26. 4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1 -カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
    4-ヒドロキシ-ピペリジン-1 -カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
    4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1 -カルボン酸 (4-｛[2-(2- メチル-2H-インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)- アミド、
    １-オキソ‐チオモルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
    1 ,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール- 6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
    4-メチル-ピペラジン-1 -カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
    4-メチル-ピペラジン-1 -カルボン酸 (4-｛[2-(1 -メチル-1 H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
    4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1 -カルボン酸 ｛4-｛[2-(1 -メチル-1 H- インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
    4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1 -カルボン酸｛4-｛[2-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
    4-メタンスルホニル-ピペラジン-1 -カルボン酸 ｛4-｛[2-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
    モルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(1 -メチル-1 H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
    モルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
    モルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(7-メトキシ-イソキノリン-3-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
    2,6-ジメチル-モルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(1 -メチル-1 H-インダゾール- 6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
    2,6-ジメチル-モルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール- 6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
    3-ヒドロキシ-ピロリジン-1 -カルボン酸 (4-｛[2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
    モルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[3-フルオロ-2-(2-メチル-2H-インダゾール-6- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
    モルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(イソキノリン-3-イルカルバモイル )- フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、
    モルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(3,6-ジフルオロ-キノリン-2- イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、及び
    モルホリン-4-カルボン酸 (4-｛[2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-2-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル｝-ピリジン-2-イル)-アミド、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
  27. 少なくとも１つの請求項１〜26のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物を含んで成る医薬剤。
  28. 少なくとも１つの請求項１〜26のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬剤。
  29. 執拗性脈管形成に関連する疾病、及び/又は過度のリンパ管形成に関連する疾病の予防又は治療への使用のための請求項27又は28記載の医薬剤。
  30. 腫瘍又は転移性増殖；乾癬；カポジ肉腫；、再狭窄、例えばステント誘発性再狭窄；クローン病；ホジキン病；白血病；関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；子宮内膜症；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶及び糸球体症；線維症性疾患、例えば肝硬変；糸球体間質性細胞増殖疾患；動脈硬化；神経組織への外傷、及びバルーンカテーテルの処置後の再閉塞の阻害のための；血管補綴、又は血管開放を維持するための機械装置が、瘢痕のない治療の維持のための免疫抑制剤として使用された後；老年性角化症；接触性皮膚炎；及び喘息の予防又は治療への使用のための請求項27又は28記載の医薬剤。
  31. リンパ管形成のVEGF受容体キナーゼ３−インヒビターとしての使用のための請求項27又は28記載の医薬剤。
  32. ヒト又は動物体の治療のための方法への使用のための請求項１〜26のいずれか１項記載の式（I)の化合物。
  33. 脈管形成及び/又はリンパ管形成及び/又はVEGF受容体キナーゼの阻害が有益である疾病の予防又は治療のための医薬生成物の調製のための請求項１〜26のいずれか１項記載の式（I)の化合物。
  34. チロシンキナーゼVEGFR−１及びVEGFR−２のインヒビターとしての使用のための請求項１〜26のいずれか１項記載の式（I)の化合物。
  35. 式（I）の化合物の調製のための中間体としての、下記一般式（III ）：
    Figure 0004988583
     [式中、A、E、Q、W、X、R2及びR3は、請求項１の式（I）において定義された通りであり、そしてRyはH又はC1-C6-アルキルである]
    で表される化合物。
  36. RyがH又はC1-C2-アルキルである請求項35に記載の化合物。
  37. 式（I）の化合物の調製のための中間体としての請求項35又は36記載の化合物の使用。
  38. 下記式（I）：
    Figure 0004988583
     [式中、すべての置換基は請求項１に記載される通りである]
    で表される化合物の調製方法であって、下記式（III ）：
    Figure 0004988583
     [式中、すべての置換基は請求項35又は36に記載される通りである]
    で表される化合物と、式R1NH2（式中、R1は請求項１に記載される通りである）で表されるアミンとを反応せしめることを含んで成る方法。
  39. 下記式（I）：
    Figure 0004988583
     [式中、すべての置換基は請求項１に記載される通りである]
    で表される化合物の調製方法であって、下記式（II）：
    Figure 0004988583
     [式中、A、E、Q、W、X及びR1は請求項１に記載される通りであり、そしてMはハロゲンを表す]
    で表される化合物を、
    （i）まず、アミンに転換し、そして続いて、式ClCONR2R3（式中、R2及びR3は請求項１記載の通りである）で表される塩化カルバモイルとの反応により、式（I）の化合物に転換し；あるいは、
    （ii）式H2NCONR2R3（式中、R2及びR3は請求項１記載の通りである）で表される化合物と反応させ；あるいは、
    （iii）まず、アミンに転換し、次に、まず式ClCO2Phの化合物と反応せしめ、そして次に、式HNR2R3（式中、R2及びR3は請求項１記載の通りである）で表される化合物と反応せしめることにより、式（I）の化合物に転換する方法。
  40. 前記式（II）の化合物が、式H2NCONR2R3（式中、R2及びR3は請求項１記載の通りである）で表される化合物と反応せしめられる請求項39に記載の方法。
JP2007538357A 2004-11-03 2005-10-28 血管内皮成長因子（ｖｅｇｆ）受容体キナーゼインヒビターとしての新規アントラニルアミドピリジンウレア Expired - Fee Related JP4988583B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04090418A EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2004-11-03 Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP04090418.7 2004-11-03
PCT/EP2005/011708 WO2006048248A2 (en) 2004-11-03 2005-10-28 Novel anthranilamide pyridinureas as vegf receptor kinase imhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008518892A JP2008518892A (ja) 2008-06-05
JP4988583B2 true JP4988583B2 (ja) 2012-08-01

Family

ID=34928839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007538357A Expired - Fee Related JP4988583B2 (ja) 2004-11-03 2005-10-28 血管内皮成長因子（ｖｅｇｆ）受容体キナーゼインヒビターとしての新規アントラニルアミドピリジンウレア

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7572794B2 (ja)
EP (2) EP1657241A1 (ja)
JP (1) JP4988583B2 (ja)
KR (1) KR20070083906A (ja)
CN (1) CN101056871A (ja)
AU (1) AU2005300733A1 (ja)
BR (1) BRPI0517961A (ja)
CA (1) CA2588278C (ja)
IL (1) IL182267A0 (ja)
NO (1) NO20072802L (ja)
RU (1) RU2007120687A (ja)
WO (1) WO2006048248A2 (ja)
ZA (1) ZA200705006B (ja)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10023486C1 (de) * 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
US7615565B2 (en) * 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
US7202260B2 (en) * 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1655297A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) * 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
CA2663984C (en) 2006-10-18 2012-02-21 Pfizer Products Inc. Biaryl ether urea compounds
DK2346827T3 (da) * 2008-08-27 2014-02-03 Leo Pharma As Pyridinderivater som VEGFR-2 receptor og proteintyrosinkinasehæmmere
CN103319402B (zh) * 2012-03-22 2015-01-14 齐鲁制药有限公司 二苯基硫脲类衍生物及其制备方法和应用
CN103396361B (zh) * 2013-07-24 2016-05-04 中国人民解放军第二军医大学 3,4-二氢异喹啉类抗肿瘤化合物及其制备方法与应用
CN106565585A (zh) * 2016-10-13 2017-04-19 云南大学 一种n‑取代亚苄基吡咯烷二酮及其制备方法和用途
US20180282282A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Genentech, Inc. Isoquinolines as inhibitors of hpk1
CN108864064A (zh) * 2018-08-15 2018-11-23 翟学旭 含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用
US11612606B2 (en) 2018-10-03 2023-03-28 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226394A (en) 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
JPS5744672B2 (ja) 1974-05-24 1982-09-22
DE2652144A1 (de) 1976-11-16 1978-05-18 Merck Patent Gmbh Neue chinazolindione
EP0117462A3 (en) 1983-02-28 1986-08-20 American Cyanamid Company N-(2-4-(1h-imidazol-1-yl)alkyl)arylamides
US4568687A (en) 1983-02-28 1986-02-04 American Cyanamid Company N-[2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl]-arylamides and pharmaceutical compositions
FR2689508B1 (fr) 1992-04-01 1994-06-17 Fournier Ind & Sante Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
WO1994026260A1 (en) 1993-05-14 1994-11-24 YISSUM RESEARCH DEVELOPMENT COMPANY OF THE HEBREW UNIVERSITY OF JERUSALEM 46 Jabotinsky Street METHODS AND COMPOUNDS FOR INHIBITING CELL PROLIFERATIVE DISORDERS CHARACTERIZED BY ABNORMAL abl ACTIVITY
EP0650961B1 (de) 1993-11-02 1997-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU694465B2 (en) 1993-12-27 1998-07-23 Eisai Co. Ltd. Anthranilic acid derivative
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
DE19910396C2 (de) 1999-03-03 2001-12-13 Schering Ag Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
US6635657B1 (en) 1998-12-23 2003-10-21 Eli Lilly And Company Aromatic amides
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023485A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023492A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Aza- und Polyazanthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
IL156315A0 (en) 2000-12-07 2004-01-04 Cv Therapeutics Inc Abca-1 elevating compounds
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
JP2004528378A (ja) * 2001-05-08 2004-09-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｎ−オキシドアントラニルアミド誘導体と医薬製剤としての利用
US20040254185A1 (en) 2001-05-08 2004-12-16 Alexander Ernst Selective anthranilamide pyridine amides as inhibitors of vegfr-2 and vegfr-3
ES2261693T3 (es) 2001-05-08 2006-11-16 Schering Aktiengesellschaft Derivados de cianoantranilamida y su empleo como medicamentos.
US6944700B2 (en) * 2001-06-15 2005-09-13 Logitech Europe S.A. Method and system for transferring data between a digital camera and a host
GB0126902D0 (en) 2001-11-08 2002-01-02 Novartis Ag Organic compounds
AU2002350217A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
US20040039019A1 (en) 2002-06-19 2004-02-26 Schering Ag Selected anthranilaminde pyridinamides and their use as pharmaceutical agents
DE10228090A1 (de) 2002-06-19 2004-01-15 Schering Ag Ausgewählte Anthranylamidpyridinamide und deren Verwendung als Arzneimittel
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
EP1594841A1 (de) * 2002-07-31 2005-11-16 Schering Aktiengesellschaft Vegfr-2 und vegfr-3 inhibitorische anthranylamidpyridine
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
US7148357B2 (en) 2002-07-31 2006-12-12 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
US7517894B2 (en) 2002-07-31 2009-04-14 Bayer Schering Pharma Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
US7202260B2 (en) 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
UA89035C2 (ru) * 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
TWI317134B (en) * 2006-05-22 2009-11-11 Compal Electronics Inc Gas sensor unit and method of forming the same

Also Published As

Publication number Publication date
IL182267A0 (en) 2007-07-24
CA2588278C (en) 2013-09-10
BRPI0517961A (pt) 2008-10-28
CN101056871A (zh) 2007-10-17
RU2007120687A (ru) 2008-12-10
US7572794B2 (en) 2009-08-11
NO20072802L (no) 2007-08-03
ZA200705006B (en) 2009-08-26
WO2006048248A2 (en) 2006-05-11
EP1657241A1 (en) 2006-05-17
US20060264425A1 (en) 2006-11-23
JP2008518892A (ja) 2008-06-05
AU2005300733A1 (en) 2006-05-11
CA2588278A1 (en) 2006-05-11
KR20070083906A (ko) 2007-08-24
EP1807415A2 (en) 2007-07-18
WO2006048248A3 (en) 2006-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4988583B2 (ja) 血管内皮成長因子（ｖｅｇｆ）受容体キナーゼインヒビターとしての新規アントラニルアミドピリジンウレア
JP4988584B2 (ja) Ｖｅｇｆ受容体キナーゼインヒビターとしてのアントラニルアミドピリジンウレア
US7906533B2 (en) Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
JP5069119B2 (ja) 血管内皮成長因子（ｖｅｇｆ）受容体キナーゼインヒビターとしてのニコチンアミドピリジンウレア
US7538121B2 (en) Vanilloid receptor modulators
AU2013339167B2 (en) Novel amine derivative or salt thereof
HUE033177T2 (en) Pyrazine is a carboxamide compound
KR20050026535A (ko) Ｖｅｇｆｒ-2 및 ｖｅｇｆｒ-3 억제성 안트라닐아미도피리딘
CN112673001B (zh) 作为激酶抑制剂的吲唑甲酰胺
WO2012176763A1 (ja) 新規インダゾール誘導体
JP2010523530A (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤として有益な［２，６］ナフチリジン
MX2007005338A (en) Novel anthranilamide pyridinureas as vegf receptor kinase imhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20081017

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20110727

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110802

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20111102

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20111129

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120228

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120327

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120426

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150511

Year of fee payment: 3

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees