JP4988584B2 - Ｖｅｇｆ受容体キナーゼインヒビターとしてのアントラニルアミドピリジンウレア - Google Patents

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Description

本発明は、VEGF受容体キナーゼインヒビターとしての新規アントラニルアミドピリジンウレア類、それらの生成、及び執拗性脈管形成により誘発される疾病の予防又は治療のためへの医薬剤の使用に関する。
次の多くの疾病は、執拗性脈管形成に関連することが知られている：腫瘍又は転移性増殖；乾癬；関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、子宮内膜症、血管線維腫；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶及び糸球体症；線維症性疾患、例えば肝硬変；糸球体間質性細胞増殖疾患及び動脈硬化。
リンパ管形成は、腫瘍増殖及び転移を付随する工程である。それは、リンパ性浮腫、リンパ管拡張症、リンパ管腫、及びリンパ管肉腫、及びリンパ管が肺において慢性的に過剰発現される喘息急性疾病において卓越している。
執拗な脈管形成は、VEGF因子により、その受容体を通して誘発される。VEGFがこの作用を発揮するためには、VEGFが受容体に結合し、そしてチロシンリン酸化が誘発される必要がある。
VEGF受容体（VEGF＝血管内皮成長因子）の直接的又は間接的阻害が、そのような疾病及び他のVEGF−誘発された病理学的脈管形成及び血管透過性状態、例えば腫瘍脈管形成を処理するために使用され得る。例えば、腫瘍の増殖は、VEGFに対する可溶性受容体及び抗体により阻害され得ることは知られており、例えば後者は、その処理範例がヒト癌療法に導入されているAvastin（商標）である。
乾癬；関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶及び糸球体症；線維症性疾患、例えば肝硬変、糸球体間質性細胞増殖疾患、動脈硬化、神経組織の外傷の治療のために、及び血管補綴におけるバルーンカテーテルの処置の後、又は血管開放を維持するための機械装置、例えばステントの使用の後、血管の再閉塞の阻害のために効果的なアントラニル酸アミドが、WO00/27820号に報告されている。
腫瘍又は転移性増殖；乾癬；カポジ肉腫；、再狭窄、例えばステント誘発性再狭窄；子宮内膜症；クローン病；ホジキン病；白血病；関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶及び糸球体症；線維症性疾患、例えば肝硬変；糸球体間質性細胞増殖疾患；動脈硬化；神経組織への外傷、及びバルーンカテーテルの処置後の再閉塞の阻害のための；血管補綴、又は血管開放を維持するための機械装置が、瘢痕のない治療の維持のための免疫抑制剤として使用された後；老年性角化症；接触性皮膚炎の治療において効果的であるアントラニル酸アミドはまた、WO04/13102号に報告されている。
しかしながら、広範囲の指標においてできるだけ効果的である化合物を生成することが所望される。VEGF介在性シグナルトランスダクションの一定の遮断が、執拗性脈管形成及びリンパ管形成を低めるために所望される。長期処理のための適切な化合物は、薬剤−薬剤相互作用能力をほとんどか又はまったく示すべきではない。チトクロームP450イソ酸素は、医薬剤の分解において中枢の役割を演じる。問題は、患者が異なった相対的量のイソ酵素を発現する事実により複雑化される。それらのイソ酵素の阻害は、特に多疾患性患者（複数の疾患状態を有する患者）の場合、所望しない医薬剤相互作用をもたらす。例えば、親剤の代謝を担当するチトクロームP450イソ酵素の阻害は、毒性の全身性濃縮を導く。さらなる問題が、他の薬剤との組合せ治療に存在し、ここで補薬剤の代謝を担当するチトクロームP450イソ酵素の阻害がその補薬剤の毒性の全身性濃縮を導く。これは特に、癌治療の場合、同時投与される細胞静止剤についての事例である。
従って、下記のような一般式（I）の化合物が、より好都合な生理化学的及び/又は薬物動力学性質を有し、そして例えばチロシンリン酸化を妨げるか、又は執拗性脈管形成及び従って腫瘍の増殖及び成長を停止することが現在、驚くべきことには、見出されており、ここでそれらは、特にVEGF受容体キナーゼの有能な阻害、及び薬剤−薬剤相互作用についての低められた能力、特にチトクロームP450イソ酵素2C9及び2C19の低められた阻害により区別される。
従って、式（I）の化合物は、例えば脈管形成及び/又はVEGF受容体キナーゼの阻害が有益である疾病の処理又は予防のために適切である。
本発明の次の観点においては、下記式（I）：
Figure 0004988584
[式中、Xは、CH又はNであり；
Wは、水素又は弗素であり；
A, E及びQは、お互い独立して、CH又はNであり、ここで最大２個のみの窒素原子が環に含まれ；好ましくは、A, E及びQは、それぞれCHであり；
R1は、アリール又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここでC1-C12−アルキルは、‐OR5又は‐NR7R8により置換され得、但し、R2及びR3が両者とも-CH3である場合、R1は、次のもののいずれか1つではなく：
Figure 0004988584
好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されたヘテロアリールであり、ここでC1-C12−アルキルは、‐OR5又は‐NR7R8により置換され得、但し、R2及びR3が両者とも-CH3である場合、R1は、次のもののいずれか1つではない：
Figure 0004988584
より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換されたヘテロアリールであり、ここでC1-C12−アルキルは、‐OR5又は‐NR7R8により置換され得、但し、R2及びR3が両者とも-CH3である場合、R1は、次のもののいずれか1つではない：
Figure 0004988584
さらにより好ましくは、R1は、下記式：
Figure 0004988584
で表され、式中、R9は、水素、ハロゲン、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、-COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8であり、ここでC1-C12−アルキルは、‐OR5又は‐NR7R8により置換され得；そしてR10は水素又はハロゲンであり；好ましくは、R9は、水素であり、そしてR10は、水素又はハロゲン、好ましくは弗素であり；より特に好ましくは、R9及びR10が両者とも水素であり；
より特に好ましくは、R1は、下記式：
Figure 0004988584
で表され、式中、R9は、水素、ハロゲン、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、-COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8であり、ここでC1-C12−アルキルは、‐OR5又は‐NR7R8により置換され得；より特に好ましくは、R9は水素であり；
R2及びR3は、お互い独立して、‐OR5により任意に置換されたC1-C12-アルキル；好ましくは、-OR5により任意に置換されたC1-C12-アルキル；より好ましくは、置換されていないC1-C2-アルキル；より特に好ましくは、両者とも-CH3であり；
R4は、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール；好ましくは、C1-C12-アルキル；より特に好ましくは、-CH3であり；
R5は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル又はハロ−C1-C6−アルキル；好ましくは-CH3又は水素；より特に好ましくは、水素であり；
R6は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、アリール又は-NR7R8；好ましくは、C1-C12-アルキル又は-NR7R8；より特に好ましくは、-CH3であり；
R7及びR8は、お互い独立して、水素、-SO2R6、 -COR6、 アリール、 C3-C8-シクロアルキル、 C1-C12-アルキル、 ハロ-C1-C12-アルキル又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは、−OR5又は-N(CH3)2により任意に置換され得、又は
R7及びR8はまた、３〜８員のシクロアルキル環、好ましくは４〜７員のシクロアルキル環、より好ましくは５又は６員のシクロアルキル環を提供するように選択され、それらは任意には、追加のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含むことができ、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -OR5、-COR6、-SR4、 -SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得る；好ましくは、R7及びR8は、お互い独立して、水素、-COR6, -SO2R6又はC1-C12−アルキルであり；より好ましくは、水素又はC1-C12−アルキル；より特に好ましくは、水素又は-CH3である]で表される化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩が提供される。
本発明の第２の観点においては、少なくとも１つの式（I）の化合物、又はその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩を含んで成る医薬剤が提供される。
本発明の第３の観点においては、少なくとも１つの式（I）の化合物、又はその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬剤が提供される。
本発明の第４の観点においては、執拗性脈管形成に関連する疾病、及び/又は過度のリンパ管形成に関連する疾病の予防又は治療への使用のための、少なくとも１つの式（I）の化合物、又はその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩を含んで成る医薬剤が提供される。
本発明の第５の観点においては、腫瘍又は転移性増殖；乾癬；カポジ肉腫；、再狭窄、例えばステント誘発性再狭窄；クローン病；ホジキン病；白血病；関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；子宮内膜症；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶及び糸球体症；線維症性疾患、例えば肝硬変；糸球体間質性細胞増殖疾患；動脈硬化；神経組織への外傷、及びバルーンカテーテルの処置後の再閉塞の阻害のための；血管補綴、又は血管開放を維持するための機械装置が、瘢痕のない治療の維持のための免疫抑制剤として使用された後；老年性角化症；接触性皮膚炎；及び喘息の予防又は処理への使用のための、少なくとも１つの式（I）の化合物、又はその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩を含んで成る医薬剤が提供される。
本発明の第６の観点においては、リンパ管形成のVEGF受容体キナーゼ３−インヒビターとしての使用のための、少なくとも１つの式（I）の化合物、又はその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩を含んで成る医薬剤が提供される。
本発明の第７の観点においては、ヒト又は動物体の処理のための方法への使用のための、少なくとも１つの式（I）の化合物、又はその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩を含んで成る医薬剤が提供される。
本発明の第８の観点においては、脈管形成及び/又はリンパ管形成及び/又はVEGF受容体キナーゼの阻害が有益である疾病の予防又は治療のための医薬生成物の調製のための、少なくとも１つの式（I）の化合物、又はその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩を含んで成る医薬剤が提供される。
本発明の第９の観点においては、チロシンキナーゼVEGFR−１及びVEGFR−２のインヒビターとしての使用のための、少なくとも１つの式（I）の化合物、又はその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩を含んで成る医薬剤が提供される。
本発明の第10の観点においては、式（I）の化合物の調製のための中間体としての、下記一般式（III ）：
Figure 0004988584
[式中、A, E, Q, W, X, R2及びR3は、式（I）において定義された通りであり、そしてRyはH又はC1-C6-アルキルである]
で表される化合物が提供される。好ましくは、RyはH又はC1-C2−アルキルであり、Wは水素であり、そしてXはCHであり；より好ましくは、RyはH又は-CH3であり、Wは水素であり、そしてXはCHである。
本発明の第11の観点においては、式（I）の化合物の調製のために中間体としての一般式（III ）（式中、A, E, Q, W, X, R2及びR3は、式（I）において定義された通りであり、そしてRyはH又はC1-C6-アルキルである）の化合物の使用が提供される。
本発明の第12の観点においては、式（III ）（式中、A, E, Q, W, X, R2及びR3は、請求項１に記載される通りであり、そしてRyはH又はC1-C6−アルキルである）の化合物が、式R1NH2（式中、R1は請求項１に記載される通りである）のアミンと反応せしめられる、式I（式中、すべての置換基は、請求項１に記載される通りである）の化合物の調製方法が提供される。
本発明の第13の観点においては、式（I）（式中、すべての置換基は請求項１に記載される通りである）の化合物の調製方法が提供され、ここで下記式（II）：
Figure 0004988584
[式中、A, E, Q, W, X及びR1は請求項１に記載される通りであり、そしてMはハロゲンを表す]で表される化合物を、
（i）まず、アミンに転換し、そして続いて、式ClCONR2R3（式中、R2及びR3は請求項１記載の通りである）で表される塩化カルバモイルとの反応により、式（I）の化合物に転換し；あるいは、
（ii）式H2NCONR2R3（式中、R2及びR3は請求項１記載の通りである）で表される化合物と反応され；あるいは、
（iii）まず、アミンに転換され、次に、まず式ClCO2Phの化合物と反応せしめ、そして次に、式HNR2R3（式中、R2及びR3は請求項１記載の通りである）で表される化合物と反応せしめることにより、式（I）の化合物に転換される。好ましくは、式（I）の化合物は、（ii）工程を用いて調製される。
本明細書において使用される場合、用語“アルキル”とは、個々の場合、置換された又は置換されていない直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル又はドデシルとして定義される。
本明細書において使用される場合、用語“アルコキシ”とは、個々の場合、直鎖又は枝分れ鎖のアルコキシ基、例えばメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ又はドデシルオキシとして定義される。
本明細書において使用される場合、用語“シクロアルキル”とは、単環式アルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシルとして、及び又は、二環環式又は三環式環、例えばアダマンタニルとして定義される。シクロアルキル基はまた、ヘテロシクロアルキル環が形成されるよう、１又は複数のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄及び/又は窒素を含むことができる。
本明細書における使用される場合、用語“ハロゲン”とは、個々の場合、弗素、塩素、臭素又はヨウ素として定義され、弗素が式（I）の化合物のために好ましく、そして塩素及び臭素が式（II）の化合物における置換基Mとして好ましい。
本明細書において使用される場合、用語“ハロ−C1-C6−アルキル”とは、C1-C6アルキル基として定義され、ここでいくつかの又はすべての水素原子はハロゲン原子により置換され、好ましくは１又は複数のフルオロ原子により置換される。基CF3が好ましい。
本明細書において使用される場合、用語“アルケニル”とは、個々の場合、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は枝分れのアルケニル基として定義される。例えば、次の基が言及される：ビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブト−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−２−エン−１−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−３−イル、ブト−３−エン−１−イル、及びアリル。
本明細書において使用される場合、用語“アリール”とは、個々の場合、６〜12個の炭素原子を有する基、例えばシクロプロペニル、シクロペンタジエニル、フェニル、トロピル、シクロオクタジエニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、アントラセニル、等として定義され、フェニルが好ましい。
本明細書において使用される場合、用語“C1-C12”とは、本明細書を通して使用される場合、例えば“C1-C12−アルキル”及び“C1-C12アルコキシ”の定義においては、１〜12個の有限数の炭素原子、すなわち1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 又は12個の炭素原子を有するアルキル又はアルコキシ基を意味するものとして理解されるべきである。前記用語“C1-C12”は、次のように、そこに包含されるいずれかのサブレンジとして解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきである：C1-C12 , C2-C11 , C3-C1O , C4- C9 , C5-C8 , C6-C7 , C1-C2 , C1-C3 , C1-C4 , C1-C5 , C1-C6 , C1-C7 , C1-C8 , C1-C9 , C1-C1O , C1-C11 ; 好ましくは C1-C2 , C1-C3 , C1-C4 , C1-C5 , C1-C6; より好ましくはC1-C3。
同様に、本明細書において使用される場合、用語“C2-C6”とは、本明細書を通して使用される場合、例えば“C2-C6−アルケニル”の定義においては、２〜６個の有限数の炭素原子、すなわち2, 3, 4, 5又は6個の炭素原子を有するアルケニル基を意味するものとして理解されるべきである。前記用語“C2-C6”は、次のように、そこに包含されるいずれかのサブレンジとして解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきである：C2-C6 , C3-C5 , C3-C4 , C2- C3 , C2-C4 , C2-C5、 好ましくは C2-C3。
さらに、本明細書において使用される場合、用語“C1-C6”とは、本明細書を通して使用される場合、例えば“ハロ‐C1-C6−アルキル”の定義においては、１〜６個の有限数の炭素原子、すなわち1, 2, 3, 4, 5又は6個の炭素原子を有するハロアルキル基を意味するものとして理解されるべきである。前記用語“C1-C6”は、次のように、そこに包含されるいずれかのサブレンジとして解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきである：C1-C6 、 C2-C5 、C3-C4、C1- C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6、好ましくは C1-C3。
本明細書において使用される場合、個々の場合に定義されるような用語“ヘテロアリール”とは、同一であるか又は異なっている、そして３〜16の環原子、好ましくは５又は６の環原子、より好ましくは９又は10の環原子を含む、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素、窒素または硫黄）を、環に含み、そして単環式、二環式又は三環式であり得、そしてさらに個々の場合、ベンゾ縮合され得る、芳香族環系である。好ましくは、次のものから選択される：チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、等；又は
ピリジル、ピラダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリニル、イソキノリニル、等；又はアゾシニル、インドリジニル、プリニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体；又はシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチピリジニル、プテリジニル、カルバゾイル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、又はオキセピニル、等。より好ましくは、ヘテロアリールは、キノリニル、イソキノリニル又はインダゾリルから選択される。さらにより好ましくは、ヘテロアリールはインダゾリルである。
アリール基及びヘテロアリール基は個々の場合、アリール又はヘテロアリールであり、それらはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得、ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は-NR7R8により置換され得る。アリール基及びヘテロアリール基上の置換は、基の炭素原子のいずれか１つ、及び/又はヘテロ原子のいずれか１つの上で生じることができることは理解されている。好ましくは、アリール基及びヘテロアリール基は、１又は複数の位置で置換される。
酸基が含まれる場合、有機及び無機塩基の生理学的に適合する塩、例えば容易に溶解できるアルカリ塩及びアルカリ土類塩、並びにN−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基及び１−アミノ−２，３，４―ブタントリオールが、塩として適切である。
塩基性基が含まれる場合、有機及び無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、フマル酸の生理学的に適合する塩が適切である。
本発明の一般式（I）の化合物はまた、可能な互異性形を含み、そしてE−異性体又はZ−異性体、又は１又は複数の立体中心が存在する場合、ラセミ体及び/又は鏡像異性体、及び/又はジアステレオマーを含んで成る。従って、単一の立体中心を有する分子は、鏡像異性体（R, S）の混合物であり得るか、又は単一の（R）又は（S）鏡像異性体であり得る。１つよりも多くの立体中心を有する分子は、ジアステレオマーの混合物であり得るか、又は単一のジアステレオマーであり得、ここでジアステレオマーはまた、鏡像異性体又は単一の鏡像異性体の混合物としても存在することができる。
本発明の１つの態様は、XがCHである式（I）の化合物である。
１つの態様においては、Wは水素である。
１つの態様においては、A, E及びQはそれぞれCHである。
１つの態様においては、XはCHであり、Wは水素であり、そしてA, E及びQはそれぞれCHである。
１つの態様においては、R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されたヘテロアリールであり、ここでC1-C12−アルキルは、‐OR5又は‐NR7R8により置換され得、但し、R2及びR3が両者とも-CH3である場合、R1は、次のもののいずれか1つではない：
Figure 0004988584
もう1つの態様においては、R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換されたヘテロアリールであり、ここでC1-C12−アルキルは、‐OR5又は‐NR7R8により置換され得、但し、R2及びR3が両者とも-CH3である場合、R1は、次のもののいずれか1つではない：
Figure 0004988584
好ましい態様においては、R1は、下記式：
Figure 0004988584
[式中、R9は、水素、ハロゲン、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、-COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8であり、ここでC1-C12−アルキルは、‐OR5又は‐NR7R8により置換され得、そしてR10は水素又はハロゲンである]である。
より好ましい態様においては、R1は、下記式：
Figure 0004988584
 [式中、R9は、水素であり、そしてR10は水素又はハロゲンである]である。
さらにより好ましい態様においては、R1は、下記式：
Figure 0004988584
[式中、R9は、水素、ハロゲン、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、-COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8であり、ここでC1-C12−アルキルは、‐OR5又は‐NR7R8により置換され得る]
である。
さらに特に好ましい態様においては、R1は、下記式：
Figure 0004988584
 [式中、R9は水素である]である。
1つの態様においては、R2及びR3は、お互い独立して、-OR5により任意に置換されたC1-C2-アルキルである。好ましい態様においては、R2及びR3は、お互い独立して、置換されていないC1-C2-アルキルである。さらに特に好ましい態様においては、R2及びR3は両者とも-CH3である。
1つの態様においては、R4はC1-C12-アルキルである。好ましい態様においては、R4は-CH3である。
1つの態様においては、R5は-CH3又は水素である。好ましい態様においては、R5は水素である。
1つの態様においては、R6はC1-C12-アルキル又は-NR7R8である。好ましい態様においては、R6はC1-C12-アルキルである。より好ましい態様においては、R6は-CH3である。
1つの態様においては、R7及びR8は、お互い独立して、水素、-COR6, -SO2R6又はC1-C12−アルキルである。好ましい態様においては、R7及びR8は、お互い独立して、水素又は-CH3である。
1つの態様においては、
Xは、CHであり；
Wは、水素であり；
A, E及びQは、CHであり；
R1は、ヘテロアリールであり、これはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここでC1-C12−アルキルは、‐OR5又は‐NR7R8により置換され得、但し、R2及びR3が両者とも-CH3である場合、R1は、次のもののいずれか1つではなく：
Figure 0004988584
R2及びR3は、お互い独立して、−OR5により任意に置換されたC1-C12-アルキルであり；
R4は、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
R5は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル又はハロ−C1-C6−アルキルであり；
R6は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、アリール又は-NR7R8であり；
R7及びR8は、お互い独立して、水素、-SO2R6、 -COR6、 アリール、 C3-C8-シクロアルキル、 C1-C12-アルキル、 ハロ-C1-C12-アルキル又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは、−OR5又は-N(CH3)2により任意に置換され得、又は
R7及びR8はまた、３〜８員のシクロアルキル環、好ましくは４〜７員のシクロアルキル環、より好ましくは５又は６員のシクロアルキル環を提供するように選択され、それらは任意には、追加のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含むことができ、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -OR5、-COR6、-SR4、 -SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得る化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩。
好ましい態様においては、
Xは、CHであり；
Wは、水素であり；
A, E及びQは、CHであり；
R1は、ヘテロアリールであり、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換されており、ここでC1-C12−アルキルは、‐OR5又は‐NR7R8により置換され得、但し、R2及びR3が両者とも-CH3である場合、R1は、次のもののいずれか1つではなく：
Figure 0004988584
R2及びR3は、お互い独立して、−OR5により任意に置換されたC1-C12-アルキルであり；
R4は、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
R5は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル又はハロ−C1-C6−アルキルであり；
R6は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、アリール又は-NR7R8であり；
R7及びR8は、お互い独立して、水素、-SO2R6、 -COR6、 アリール、 C3-C8-シクロアルキル、 C1-C12-アルキル、 ハロ-C1-C12-アルキル又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは、−OR5又は-N(CH3)2により任意に置換され得、又は
R7及びR8はまた、３〜８員のシクロアルキル環、好ましくは４〜７員のシクロアルキル環、より好ましくは５又は６員のシクロアルキル環を提供するように選択され、それらは任意には、追加のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含むことができ、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -OR5、-COR6、-SR4、 -SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得る、化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩。
さらに好ましい態様においては、
Xは、CHであり；
Wは、水素であり；
A, E及びQは、CHであり；
R1が、下記式：
Figure 0004988584
で表され、ここでR9は、水素、ハロゲン、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、-COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8であり、ここでC1-C12−アルキルは、‐OR5又は‐NR7R8により置換され得、そしてR10は水素又はハロゲンであり；
R2及びR3は、お互い独立して、−OR5により任意に置換されたC1-C12-アルキルであり；
R4は、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
R5は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル又はハロ−C1-C6−アルキルであり；
R6は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、アリール又は-NR7R8であり；
R7及びR8は、お互い独立して、水素、-SO2R6、 -COR6、 アリール、 C3-C8-シクロアルキル、 C1-C12-アルキル、 ハロ-C1-C12-アルキル又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは、−OR5又は-N(CH3)2により任意に置換され得、又は
R7及びR8はまた、３〜８員のシクロアルキル環、好ましくは４〜７員のシクロアルキル環、より好ましくは５又は６員のシクロアルキル環を提供するように選択され、それらは任意には、追加のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含むことができ、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -OR5、-COR6、-SR4、 -SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得る化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩。
より好ましい態様においては、
Xは、CHであり；
Wは、水素であり；
A, E及びQは、CHであり；
R1が、下記式：
Figure 0004988584
で表され、ここでR9は、水素であり、そしてR10は水素又はハロゲンであり；
R2及びR3は、お互い独立して、-OR5により任意に置換されたC1-C2-アルキルである化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩。
さらにより好ましい態様においては、
Xは、CHであり；
Wは、水素であり；
A, E及びQは、CHであり；
R1が、下記式：
Figure 0004988584
で表され、ここでR9は、水素、ハロゲン、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、-COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8であり、ここでC1-C12−アルキルは、‐OR5又は‐NR7R8により置換され得；
R2及びR3は、お互い独立して、未置換のC1-C2-アルキルである化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩。
さらに特に好ましい態様においては、
Xは、CHであり；
Wは、水素であり；
A, E及びQは、CHであり；
R1が、下記式：
Figure 0004988584
で表され、ここでR9は、水素であり；
R2及びR3は、お互い独立して、未置換のC1-C2-アルキルである化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩。
上記に言及される態様において付与される定義は本発明の範囲内で可能であることは理解されている。
本発明の化合物のいくつかの特定の例は、次のものを包含する：
2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イル)-ベンズアミド；
2-｛[2-(3,3-ジエチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(2-メチル-2H-インダゾール- 6-イル)-ベンズアミド；
2-(｛2-[3-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-メチル-ウレイド]-ピリジン-4-イルメチル｝-アミノ)-N-(2- メチル-2H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミド；
2-(｛2-[3-(2-メトキシ-エチル)-3-メチル-ウレイド]-ピリジン-4-イルメチル｝-アミノ)- N-(2- メチル-2H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミド；
2-｛[2-(3-エチル-3-メチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(2-メチル‐2H- インダゾール-6-イル)-ベンズアミド；
2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(4-フルオロ-2-メチル- 2H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミド；
2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(7-メトキシ- イソキノリン-3-イル)-ベンズアミド；
6-(2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-ベンゾイルアミノ)-2- メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸 メチルエステル ；
2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝‐N-(2-メチル-2H- ベンゾトリアゾール-5-イル)-ベンズアミド；
2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(1-メチル-2-オキソ-1 ,2- ジヒドロ-キノリン-6-イル)-ベンズアミド；
2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝‐N-(2-メチル-2H- インダゾール-7-イル)-ベンズアミド；
2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(1-メチル-3a,7a- ジヒドロ-1H-インダゾール-4-イル)-ベンズアミド；
2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(5-フルオロ-2-メチル- 2H-インダゾール-4-イル)-ベンズアミド；
2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(6-フルオロ-2-メチル- 2H-インダゾール-7-イル)-ベンズアミド；
6-(2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-ベンゾイルアミノ)-1 - メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸 メチルエステル；
2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(3-ヒドロキシメチル-1- メチル-1H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミド；
N-(3,6-ジフルオロキノリン-2-イル)-2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]- アミノ｝-ベンズアミド；
2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(3-スルファモイル- フェニル)-ベンズアミド；
N-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)-2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4- イルメチル]-アミノ｝-ベンズアミド ；
2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(3-メトキシメチル-2- メチル-2H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミド；
2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(3-メトキシメチル-1 - メチル-1H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミド ；
6-(2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-ベンゾイルアミノ)-1- メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸 メチルアミド ；
2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(6-フルオロ-1 -メチル- 1 H-インダゾール-5-イル)-ベンズアミド ；
2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(6-フルオロ-2-メチル- 2H-インダゾール-5-イル)-ベンズアミド；
2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(5-フルオロ-1-メチル- 1 H-インダゾール-4-イル)-ベンズアミド；
2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-キノリン-3-イル- ベンズアミド；
2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(3-フルオロ-6-メトキシ- キノリン-2-イル)-ベンズアミド；
2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(3-メチル-3H- ベンゾイミダゾール-5-イル)-ベンズアミド；
2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(1 -メチル-1H- ベンゾイミダゾール-5-イル)-ベンズアミド；
2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(3-メタンスルフォニル- フェニル)-ベンズアミド ；
2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-6-フルオロ-N-(2-メチル- 2H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミド。
式（I）の化合物は、VEGF受容体のリン酸化に対するそれらの阻害活性に基づいて、医薬剤として使用され得る。それらの作用のプロフィールに基づいて、本発明の化合物は、執拗性脈管形成により引起されるか又は促進される疾病の予防又は治療のために適切である。
式（I）の化合物はチロシンキナーゼVEGFR−１及びVEGFR−２のインヒビターとして同定されるので、それらは、VEGF受容体により誘発される執拗性脈管形成、又は血管透過性の上昇により引起されるか、又は促進されるそれらの疾病の予防又は治療のために特に適切である。
本発明はまた、チロシンキナーゼVEGFR−１及びVEGFR−２のインヒビターとしての式（I）の化合物の使用も提供する。
用語“執拗性脈管形成により引起されるか、又は促進される疾病“とは、特に疾病、例えば腫瘍又は転移性増殖；乾癬；カポジ肉腫；、再狭窄、例えばステント誘発性再狭窄；クローン病；ホジキン病；白血病；関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；子宮内膜症；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶及び糸球体症；線維症性疾患、例えば肝硬変；糸球体間質性細胞増殖疾患；動脈硬化；神経組織への外傷、及びバルーンカテーテルの処置後の再閉塞の阻害のための；血管補綴、又は血管開放を維持するための機械装置が、瘢痕のない治療の維持のための免疫抑制剤として使用された後；老年性角化症；接触性皮膚炎；及び喘息に関する。
神経組織に対する損傷の処理においては、損傷部位上でのすばやい瘢痕形成が本発明の化合物により妨げられ得、すなわち瘢痕形成が、軸索再結合の前での発生から妨げられる。従って、神経化合物の再構成が促進され得る。
患者、特に転移により引起される腫瘍を有する患者における腹水の形成もまた、本発明の化合物により抑制され得る。VEGF−誘発された水腫もまた抑制され得る。
式（I）の化合物による処理により、転移のサイズの低下のみならず、また転移の数の低下も達成され得る。
リンパ管形成は、リンパ性転移において重要な役割を演じる（Karpanen, T.など., Cancer Res. 2001 Mar 1 , 61 (5): 1786-90, Veikkola, T., et al., EMBO J. 2001, Mar 15; 20 (6): 1223-31）。
式（I）の化合物はまた、VEGFRキナーゼ３インヒビターとしての卓越した作用を示し、そして従って、リンパ管形成の効果的なインヒビターとして適切である。
従って、式（I）の化合物は、過剰リンパ管形成に関連する疾病、例えばリンパ性浮腫、リンパ管拡張症、リンパ管腫、及びリンパ管肉腫、並びに喘息の予防又は治療において効果的である。腫瘍周囲でのリンパ増殖は、究極的には、患者を殺す悪性細胞の転移性広がりを促進する。この工程は、本発明の化合物により効果的に妨げられ得る。従って、この化合物は、転移性増殖の阻害において効果的であるのみならず、また転移数を低めることにおいても効果的である。
本発明はまた、チロシンキナーゼVEGFR−3（FLT-4）のインヒビターとしての式（I）の化合物の使用を提供する。
本発明のさらなる目的は、過剰リンパ管形成に関連する疾病、例えばリンパ性浮腫、リンパ管拡張症、リンパ管腫、及びリンパ管肉腫、並びに喘息の予防又は治療のための医薬剤でもある。
さらに、本発明は、腫瘍又は転移性増殖；乾癬；カポジ肉腫；、再狭窄、例えばステント誘発性再狭窄；クローン病；ホジキン病；白血病；関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；子宮内膜症；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶及び糸球体症；線維症性疾患、例えば肝硬変；糸球体間質性細胞増殖疾患；動脈硬化；神経組織への外傷、及びバルーンカテーテルの処置後の再閉塞の阻害のための；血管補綴、又は血管開放を維持するための機械装置が、瘢痕のない治療の維持のための免疫抑制剤として使用された後；老年性角化症；接触性皮膚炎；及び喘息の予防又は治療のための医薬剤の調製のためへの一般式（I）の化合物の使用に関する。
医薬剤として式（I）の化合物を使用するためには、後者の剤は、腸内又は非経口投与のための活性成分の他に、適切な医薬、有機又は無機不活性キャリヤー材料、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、等を含む医薬製剤の形にされる。医薬製剤は、固体形で、例えば錠剤、被覆された錠剤、坐剤、カプセルとして、又は液体形で、例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンとして存在することができる。それらはまた、さらにアジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を変えるための塩又は緩衝液を含むことができる。
非経口投与に関しては、特に注射溶液又は懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシル化されたヒマシ油中、活性化合物の水溶液が適切である。
キャリヤーシステムとして、界面活性アジュバント、例えば胆汁酸の塩、又は動物又は植物リン脂質、又はそれらの混合物、及びそれらのリポソーム又は成分もまた使用され得る。
経口投与に関しては、タルク、及び/又は炭化水素ビークル又は結合剤、例えばラクトース、トウモロコシ澱粉又はジャガイモ澱粉を含む、錠剤、被覆された錠剤又はカプセルが適切である。投与はまた、任意には甘味剤、又は必要なら、１又は複数の風味物質が添加されている、液体形、例えばジュースで行われ得る。
活性成分の用量は、投与方法、患者の年齢及び体重、処理される疾病のタイプ及び重症度及び類似する要因に依存して、変化することができる。毎日の用量は、0.5〜1000mg、好ましくは50〜200mgであり、ここで前記用量は、一度に投与されるべき単一用量として与えられ得るか、又は１日当たり２又はそれ以上の用量に分けられ得る。
従って、本発明のさらなる目的は、少なくとも１つの医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤と共に、式（I）の化合物を含んで成る医薬剤である。
次のようにして式（I）の化合物が得られ、すなわち、下記一般式（II）：
Figure 0004988584
[式中、A, E, Q, W, X及びR1は上記一般式（I）に記載される通りであり、そしてMはハロゲンを表す]
で表される化合物を、（i）まず、アミンに転換し、そして続いて、式ClCONR2R3（式中、R2及びR3は上記一般式（I）に記載される通りである）で表される塩化カルバモイルとの反応により、式（I）の化合物に転換し；あるいは、（ii）式H2NCONR2R3（式中、R2及びR3は上記一般式（I）に記載される通りである）で表される化合物と反応させ；あるいは、（iii）まず、アミンに転換し、次に、まず式ClCO2Phの化合物と反応せしめ、そして次に、式HNR2R3（式中、R2及びR3は上記一般式（I）に記載される通りである）で表される化合物と反応せしめることにより、式（I）の化合物に転換し；あるいは下記一般式（III ）：
Figure 0004988584
[式中、式中、A, E, Q, W, X, R2及びR3は、式（I）において定義された通りであり、そしてRyはH又はC1-C6-アルキルである]で表される化合物を、一般式R1NH2（式中、R1は、一般式（I）に関して上記で定義された通りである）のアミンと反応せしめる。
アミド形成について、当業者に知られている多くの方法が、文献に存在する。例えば、その対応するエステルから出発することが可能である。エステルは、J.Org. Chem. 1995, 8414に従って、溶媒、例えばトルエン又は１，２−ジクロロエタン中、トリメチルアルミニウム及びその対応するアミンと、0℃〜溶媒の沸点の温度で反応せしめられ得る。分子が２つのエステル基を含む場合、それらの両基は同じアミドに転換される。トリメチルアルミニウムの代わりに、ナトリウムヘキサメチルジシラジドがまた使用され得る。
しかしながら、アミド形成に関しては、ペプチド化学から当業者に知られているすべての方法がまた、利用できる。例えば、鹸化により、その対応するエステルから得られるその対応する酸が、ヒドロキシベンゾトリアゾール及びカルボジイミド、例えばジイソプロピルカルボジイミドにより、0℃〜溶媒の沸点、好ましくは80℃で、又は実施される試薬、例えばHATU（０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ヘキサフルオロホスフェート）（Chem. Comm. 1994. 201）により、0℃〜溶媒の沸点、好ましくは室温で得られる、活性化された酸誘導体を通して、非プロトン性極性溶媒において、アミンと反応せしめられ得る。例えば、塩基、例えばN−メチルモルホリンの添加は必要である。アミド形成はまた、ハロゲン化酸、混合された酸無水物、イミダゾリド又はアジドを通して達成され得る。
アリール−又はヘテロアリールアミンのウレアは、当業者に知られている種々の既知方法により調製され得る。例えば、それらは、イソシアネートとアリール−又はヘテロアリールアミンとの反応、アリール−又はヘテロアリール−カルバメート、例えばアリール−又はヘテロアリール−フェノキシカルバメートとアミンとの反応、又は適切に置換された塩化カルバモイルとアリール−又はヘテロアリールアミンとの反応、又は金属触媒の影響下でのウレアとアリール−又はヘテロアリール−ハロゲン化物との反応により調製され得る。
例えば、アミノピリジンのウレアは、金属錯体、例えばパラジウム−又は銅錯体の触媒影響下で、ウレアとハロピリジン（クロロ及びブロモピリジンが好ましい）とを反応することにより調製され得る。銅錯体の場合、理論量の銅錯体の使用が反応結果のために好都合である。反応のための適切な銅塩は、第（I）銅又は第（II）銅であり、ここで第I銅、例えば酸化第I銅又はヨウ化第I銅が好ましい。ヨウ化第I銅の場合、活性剤、例えばエチレンジアミノの添加が必要である。銅促進されたカップリングのための適切な溶媒は、溶媒の沸点までの温度（120℃が好ましい）でのジオキサン又はジメチルホルムアミドである。塩基、例えばリン酸カリウム又は炭酸セシウムの添加がまた必要である。
パラジウム触媒の場合、パラジウム錯体、例えばトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラパラジウム（O）が使用され得る。反応のための適切な溶媒は、室温〜溶媒の沸点の温度（好ましくは、110℃）でのトルエン、ジオキサン又はジメチルホルムアミドである（溶媒の混合物が反応のために好都合である）。補リガンド、例えばBINAP、 DPPF又はキサントホス（xantphos）がまた適用される。塩基がまた必要とされ、反応のための適切な塩基は例えば、炭酸セシウム、リン酸カリウム又はナトリウムtert−ブトキシドである。
上記銅又はパラジウム促進されたカップリングのための必要とされるウレア出発材料は、その対応するイソシアネートとその対応するアミンとの反応から調製され得る。溶媒、例えばジクロロメタン又はイソプロピルアルコールが、0℃〜溶媒の沸点の温度（室温が好ましい）で使用され得る。
置換された又は置換されていない６−アミノインダゾールの調製方法は、当業者に良く知られている。それらは、当業者に良く知られている触媒性水素化又は他の還元方法を通して、その対応するニトロインダゾールの還元から得られる。置換されたニトロインダゾールのN−アルキル化は、種々の既知アルキル化剤により達成され得る。例えば、適切に官能化された６−ニトロインダゾールのN−１又はN−２のメチル化は、0〜50℃の温度（50℃が好ましい）で、適切な溶媒、例えばN, N−ジメチルホルムアミド中、塩基、好ましくはCs2CO3又はNaH、 及びハロゲン化メチル、好ましくはヨウ化メチルにより処理することにより達成され得る。
３−置換された６−ニトロインダゾールは、種々の方法により調製され得る。例えば、アルキル置換基は、適切な３−ハロインダゾール（３−ヨードインダゾールが好ましい）と、アルキルボロン酸（トリアルキルボラキシンがまた使用され得る）との間の標準のSuzuki反応により、３−位置で導入され得る。インダゾールの保護は、反応のために好都合である。６−ニトロインダゾール−３−カルボン酸は、良く知られた転換、例えばエステル交換、アミドカップリング、還元、又は還元、続くアルキル化を通して６−ニトロインダゾールの３位置におけるエステル、アミド、ヒドロキシメチル及びアルコキシメチル置換のための適切な出発材料を提供する。
６−ニトロインダゾール−３−カルバルデヒド（J. Med. Chem. 2001, 44, 7, 1021に従って、希水性塩酸の存在下で、市販の６−ニトロインドールとNaNO2との反応により調製される）は、当業者に良く知られている酸化方法を通して、６−ニトロインダゾール−３−カルボン酸への有用な前駆体を提供する。６−ニトロインドール−３−カルバルデヒドはまた、同等の標準転換法、例えば還元、還元、続くアルキル化、又は還元性アミノ化により、３−ヒドロキシメチル−６−ニトロインダゾール、３−アルコキシメチル−６−ニトロインダゾール又は３−アミノメチル−６−ニトロインダゾール誘導体に転換され得る。
そのような標準の転換はまた、他の置換されたアミノインダゾールの合成に適用され得る。種々の置換されたニトロインダゾールが市販されているが、しかしながら、それらは、例えばNaNO2及び水性塩酸と適切な２−アミノ−ニトロトリエン誘導体との反応を通して容易に合成され得る。必要とされる場合、ニトロ基は、標準のニトロ化により、適切な２−アミノトルエン誘導体の環化反応の後、導入され得る。
N−アルキル化されたアミノベンズイミダゾールの調製が、標準の還元化学を通して、その対応するN−アルキル化されたニトロベンズイミダゾールから達成され得る。ハロゲン化アルキル及び塩基による、適切な官能化されたニトロベンズイミダゾールのアルキル化は、標準の精製技法により純粋な形で分離され、そして単離され得る。N1及びN3−アルキル化された−ニトロベンズイミダゾールを供給する。例えば、６−アミノ−１−メチル−ベンズイミダゾールは、DMF中、市販の５−ニトロベンズイミダゾールとMel及びCs2CO3との反応、続く精製（５−及び６−ニトロ−１−メチル−ベンズイミダゾールの得られる混合物の）及び木炭上、10％Pdの存在下での水素化により生成され得る。
同様に、N−アルキル化されたアミノベンゾトリアゾールの調製はまた、その対応するニトロベンゾトリアゾールから達成され得る。例えば、ハロゲン化アルキル及び塩基による、適切な官能化されたニトロベンゾトリアゾールのアルキル化は、N1−、N2-及びN3−アルキル化されたニトロベンゾトリアゾールを供給し、これは、標準の精製技法により、純粋な形に分離され、そして単離され得る。標準の還元化学は、その対応するアミノベンゾトリアゾールを供給する。例えば、５−アミノ−２−メチル−ベンゾトリアゾールは、文献の方法（Eur. J. Med. Chem. 1992, 27, 161-166）に従って調製され得る。
７−位置において置換されている３−アミノイソキノリンの調製は、還元性脱ハロゲン化により、その対応する３−アミノ−１−ブロモ−７−置換されたイソキノリンを通して達成され得。３−アミノ−１−ブロモ−７−置換されたイソキノリンは、酢酸中、HBrによる、適切な２−シアノ−４−置換されたベンゼンアセトニトリルの反応により調製され得る。例えば、３−アミノ−7−メトキシイソキノリンは、文献の方法（Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 10, 2885-2890）に従って調製され得る、２−シアノ−４−メトキシ−ベンゼンアセトニトリルから２段階（HBｒ介在性環化、続く還元性脱ハロゲン化）で調製され得る。
１−アルキル−６−アミノ−キノリン−２−オンは、既知方法により調製され得る。例えば、６−アミノ−２−メチル−キノリン−２−オンは、文献の方法（J. Chem. Research, Synopses, 1997, 310-311）に従って調製され得る。
２−アミノ−３，６−二置換されたキノリンは、多くの方法により調製され得る。例えば、適切な溶媒、例えばTHF中、適切に置換された２−ニトロベンズアルデヒド誘導体と、適切に置換されたシアノメチルジアルキルホスホネートのリチウム塩（塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドにより生成される）との対応は、適切なアクリロニトリル誘導体を生成し、これは、酢酸中、適切な還元剤、例えば鉄による処理により、所望する２−アミノ−３，６−二置換されたキノリンに環化され得る。
下記一般式II及びIII ：
Figure 0004988584
[式中、A, E, Q, W, R1, R2及びR3は、一般式（I）についてと同じであり、Mはハロゲンであり、そしてRYはH又はC1-C6−アルキルである]で表される化合物は、一般式（I）の化合物の調製のための価値ある中間体を供給し、そして従って、本発明の目的でもある。式（I）の化合物の生成への式（II）及び（III ）の化合物の使用、及び式（I）の化合物の生成へのそれらの化合物を用いる上記方法もまた、本発明の目的である。
本発明の化合物の生成：
次の例は、本発明の化合物の生成を説明するが、それらの例は本発明の範囲を制限するものではない。
略語：
本発明に使用される次の略語は、次の意味を有する：
ブライン ：飽和塩化ナトリウム水溶液
Cl+ ：化学イオン化（NH3）
DCE ：１，２−ジクロロエタン
DMF ：N, N−ジメチルホルムアミド
d6−DMSO ：d6−ジメチルスルホキシド
d ：ダブレット
dd ：ダブレットのダブレット
ES+ ：正のモードのエレクトロスプレーイオン化
EtOAc ：酢酸エチル
EtOH ：エタノール
1H-NMR ：陽性核酸磁気共鳴分光学：化学シフト（δ）はppmで与えられる。
Hex ：ｎ−ヘキサン
LC-ES+ ：液体クロマトグラフィー/正のモードのエレクトロスプレーイオン化
LDA ：リチウムジイソプロピルアミノ
MeOH ：メタノール
m ：マルチプレット
Mp. ：融点
Ms ：質量分光測定
m/z ：質量/電荷比率
Pd2dba3 ：トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（0）−クロロホルム錯体
rt ：室温
RT :保持時間（LC）
s :シングレット
THF ：テトラヒドロフラン
t ：トリプレット
Xantphos ：９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
例1.0：2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イル)-ベンズアミドの調製：
Figure 0004988584
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（２−メチル−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド（110mg、0.25mモル、前記例4Aに記載のようにして調製された ）及び1,1−ジメチルウレア（114mg、1.3mモル）を、窒素雰囲気下でジオキサン（3ml）に懸濁し、そしてDMF（1ml）、炭酸セシウム（98mg、0.3mモル）、Pd2dba3（5mg、0.005mモル）、及びキサントホス（9mg、0.015mモル）により連続的に処理した。反応混合物を、窒素によりフラッシュし、そして110℃（浴温度）で５時間、加熱した。冷却の後、反応を真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2と水との間に分けた。有機相を、ブラインにより洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。
残渣を、Isolute（商標） Flash シリカゲル(Separtis)(グラジエント溶離：100％CH2Cl2〜CH2Cl2/エタノール 95：5)を用いてクロマトグラフィー処理により精製し、2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イル)-ベンズアミド（79mg、71％）を、固体として得た；1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.15 (1H, s), 8.80 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.13 (1H, d), 8.10 (1H, s), 7.95 (1H, t), 7.82 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.22-7.32 (2H, m), 6.95 (1 H, d), 6.68 (1H, t), 6.54 (1 H, d), 4.45 (2H, d), 4.13 (3H, s), 2.91 (6H, s); m/z (ES+) 444 [M+H]+ 223; Mp. 184℃。
次の化合物を、２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（２−メチル−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド及び対応するウレアから、類似して調製した：
Figure 0004988584
Figure 0004988584
次の化合物を、その対応する２−ブロモピリジン中間体及び１，１−ジメチルウレアから、類似して調製した：
Figure 0004988584
Figure 0004988584
例2.0：6-(2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-ベンゾイルアミノ)-2- メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸 メチルエステルの調製：
Figure 0004988584
2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝−安息香酸（112mg、0.35mモル）、６−アミノ−２−メチル−2H−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（62mg、0.3mモル）、N−メチルモルホリン（0.09ml、0.82mモル）及びHATU（152mg、0.4mモル）を、無水DMF（3ml）に懸濁し、そして室温で一晩、攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をジクロロメタン間に分けた。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインにより連続的に洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。
残渣を、Isolute（商標） Flash シリカゲル(Separtis)(グラジエント溶離：100％CH2Cl2〜CH2Cl2/エタノール 9：1)を用いてクロマトグラフィー処理により精製し、6-(2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-ベンゾイルアミノ)-2- メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸 メチルエステル（53mg、35％）を、固体として得た；1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.30 (1H, s), 8.79 (1 H, s), 8.30 (1H, m), 8.15 (1H, d), 7.92-7.99 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7.75 (1H, dd), 7.62 (1H, dd), 7.25-7.29 (1H, m), 6.93-6.96 (1H, m), 6.68 (1H, t), 6.55 (1H, d), 4.45(2H, d), 4.41 (3H, s), 3.99 (3H, s), 2.92 (6H, s); m/z (ES+) 502 [M+H]+。
次の化合物を、２−｛[２−（３，３−ジメチルウレイド）−ピリジン−４−イルメチル]−アミノ｝−安息香酸及び対応するアミンから、類似して調製した：
Figure 0004988584
Figure 0004988584
例3.0：N-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)-2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4- イルメチル]-アミノ｝-ベンズアミドの調製：
Figure 0004988584
窒素下で0℃でのDCE（1.5ml）中、２，３−ジメチル−2H−インダゾール−６−イルアミン（60mg、0.34mモル）の攪拌された溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中、2M、0.35ml、0.7mモル）、続いてDCE（1.5ml）中、２−｛[２−（３，３−ジメチルウレイド）−ピリジン−４−イルメチル]−アミノ｝−安息香酸メチルエステル（111mg、0.34mモル）を添加した。反応を、100℃（浴温度）で５時間、加熱した。冷却の後、反応を、100℃（浴温度）で５時間、加熱した。冷却の後、反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上に注ぎ、そしてジクロロメタンにより希釈した。その混合物を、15分間、攪拌し、その後、セライトを通して濾過した。有機相を、水及びブラインにより洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。
残渣を、Isolute（商標） Flash シリカゲル(Separtis)(グラジエント溶離：100％CH2Cl2〜CH2Cl2/エタノール95：5)を用いてクロマトグラフィー処理により精製し、N-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)-2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4- イルメチル]-アミノ｝-ベンズアミド（23mg、15％）を、固体として得た；1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.10 (1H, s), 8.79 (1H, s), 8.15 (1 H, d), 8.00 (1H, s), 7.95 (1H, t), 7.82 (1H, s), 7.70- 7.73 (1H, m), 7.60 (1H, d), 7.22-7.29 (2H, m), 6.93-6.95 (1 H, m), 6.67 (1 H, t), 6.53 (1H, d), 4.45 (2H, d), 4.01 (3H, s), 2.91 (6H, s), 2.59 (3H, s); m/z (ES+) 458 [M+H]+, 230。
次の化合物を、２−｛[２−（３，３−ジメチルウレイド）−ピリジン−４−イルメチル]−アミノ｝−安息香酸メチルエステル及び対応するアミンから類似して調製した：
Figure 0004988584
Figure 0004988584
Figure 0004988584
例4.0：2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-6-フルオロ-N-(2-メチル- 2H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミドの調製：
Figure 0004988584
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−６−フルオロ−N−（２−メチル−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド（227mg、0.5mモル）を、ジオキサン（4ml）に懸濁し、そしてDMF（1.6ml）、Pd2dba3（13mg、0.013mモル）、キサントホス（18mg、0.031mモル）、炭酸セシウム（193mg、0.59mモル）及び1,1−ジメチルウレア（232mg、2.63mモル）により連続的に処理した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下に置き、そして110℃（浴温度）で３時間、加熱した。冷却の後、反応物をEtOAcと水との間に分けた。
有機相を、乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、Isolute（商標） Flashシリカゲル(Separtis)(グラジエント溶離：100％CH2Cl2〜CH2Cl2/エタノール ９：１)を用いてクロマトグラフィー処理により精製し、2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-6-フルオロ-N-(2-メチル- 2H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミド（93mg、40％）を、樹脂状物として得た。さらなる精製を、分離用逆相HPLC[カラム：Kromasil C8 5μ、125×20mm、溶離剤：水（0.2％NH3を含む）中、38％CH3CN−水（0.2％NH3を含む）中、95％CH3CN]により達成した。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.43 (1H, s), 8.77 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8.23 (1H, _s), 8.3 (1H, d), 7.80 (1H,.s), 7.64 (1H, d), 7.13-7.25 (2H, m), 6.93 (1H, d), 6.73 (1H, t), 6.48 (1H, t), 6.29 (1H, d), 4.40 (2H, d), 4.14 (3H, s), 2.92 (6H, s); m/z (ES+) 462 [M+H]+。
出発及び中間体化化合物の生成：
中間体化合物の生成が記載されていない場合、それは、知られているか、市販されているか、又は本明細書又はWO2004/013102号に記載される既知化合物又は方法に類似して精製され得る。特に、中間体化合物２−[（２−ブロモピリジン−４−イル−メチル）−アミノ]−N−（２−メチル−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミドは、WO2004/013102号に公開されるようにして調製され、これは、本明細書において例4Aとして反復される：
例4A：
段階１：２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−安息香酸メチルエステルの生成：
Figure 0004988584
600mlのメタノール中、6.04g（40mモル）のアントラニル酸メチルエステルを、3.2mlの酢酸及び7.4g（40mモル）の２−ブロモピリジン−４−カルバルデヒドと共に混合し、そして40℃で一晩、攪拌した。3.8g（60mモル）のシアノ硼水素化ナトリウムをそれに添加し、そして40℃で一晩、攪拌した。3.8g（60mモル）のシアノ硼水素化ナトリウムを再び添加し、そして40℃で週末の間、攪拌した。それを水と共に混合し、そして蒸発により濃縮した。水性相を、酢酸エチルにより抽出し、そして組み合わせた有機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮した。粗生成物を、溶離剤として、ヘキサン及びヘキサン/酢酸エチル（１：３）、及びヘキサン/酢酸エチル（１：１）から成るグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。10.0g（78％の理論値）の２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−安息香酸メチルエステルを、無色の油状物として得る。
段階２：２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−安息香酸の生成：
Figure 0004988584
10.0（31.2mモル）の２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−安息香酸メチルエステルを、290mlのエタノールに溶解し、そして2Mの水酸化ナトリウム溶液31.2mlと共に混合する。室温での一晩の攪拌の後、エタノールを除去し、そして水性相を酢酸エチルと共に振盪する。水性相を、濃塩酸により酸性化する。形成される沈殿物を吸引し、そして乾燥する。5.93g（62％）の２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−安息香酸が、白色固形物の形で蓄積する。
段階３：２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（２−メチル−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミドの調製：
Figure 0004988584
25mlのジメチルホルムアミド中、0.500g（1.6mモル）の２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]―安息香酸、0.471g（3.2mモル）の２−メチル−2H−インダゾール−６−イルアミン、0.4ml（3.68mモル）のN−メチルモルホリン及び0.729g（1.92mモル）のO−（７−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）を、室温で16時間、攪拌した。ジメチルホルムアミドを、油ポンプによる真空下で除去する。残存する残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に取る。
それを酢酸エチルにより３度、抽出し、そして組合された有機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残渣を、溶離剤としてヘキサン：アセトン＝100：0〜50：50から成るグラジエントを用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。0.669g（96％の理論値）の２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（２−メチル−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミドを、ベージュ色の泡状物の形で得る。
例5.0：２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（４−フルオロ−２−メチル−2H−インダゾール−７−イル）−ベンズアミドの調製：
Figure 0004988584
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（４−フルオロ−２−メチル−2H−インダゾール−７−イル）−ベンズアミドを、例4Aに記載される方法に類似して、２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミン]−安息香酸メチルエステル及び７−アミノ−４−フルオロ−２−メチル−2H−インダゾールから調製した；1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.86 (1 H, s), 8.60 (1H, s), 8.32 (1H, d), 8.13 (1H, t), 7.83 (1H, d), 7.58-7.61 (2H, m), 7.42 (1H, d), 7.30 (1H, t), 6.82 (1H, dd), 6.72 (1H, t), 6.59 (1H, d), 4.52 (2H, d), 4.22 (3H, s); m/z (ES+) 454,- 456 [M+H, Br‐異性体]。
例6.0：２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（７−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−ベンズアミドの調製：
Figure 0004988584
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（７−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−ベンズアミドを、２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−安息香酸メチルエステル及び３−アミノ−７−メトキシイソキノリンから、WO2004/013120号、特に上記例4Aに詳細される方法に類似して調製した；1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.62 (1 H, s), 9.10 ( 1 H, s), 8.51 (1 H, s), 8.32 (1H, d), 8.11 (1H, t), 7.83-7.90 (2H, m), 7.60 (1 H, s), 7.50 (1 H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 7.27 (1 H, t), 6.66 (1 H, t), 6.55 (1 H, d), 4.54 (2H, d), 3.91 (3H, s)。
例7.0：２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−６−フルオロ−N−（２−メチル−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミドの調製：
Figure 0004988584
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−６−フルオロ−N−（２−メチル−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミドを、メチル２−アミノ−６−フルオロベンゾエートから、上記例4Aに詳細される方法に類似して調製した；1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.51 (1 H, s), 8.31 (1 H, d), 8.26-8.28 (2H, m), 7.65 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.13-7.25 (2H, m), 6.73 (1H, t), 6.50 (1 H, t), 6.29 (1 H, d), 4.47 (2H, d), 4.13 (3H, s)。
例8.0：１−（２−メトキシ−エチル）−１−メチル−ウレアの調製：
Figure 0004988584
室温でのイソプロパノール（30ml）中、N−（２−メトキシエチル）−メチルアミン（1g、11.21mモル）の攪拌された溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（2.2ml、15.5mモル）を添加し、そして得られる溶液を一晩、攪拌した。反応を真空下で濃縮し、１−（２−メトキシ−エチル）−１−メチル−ウレア（1.69g）を得た：1H-NMR (300 MHz,d6-DMSO) 5.75 (2H, s), 3.27-3.43 (4H, m), 3.25 (3H, s), 2.79 (3H, s)。
次の例は、本発明の化合物の生物学的活性及び使用を詳細するが、但しそれらは本発明を制限するものではない。
KDRキナーゼ阻害：
キナーゼ活性を、次のプロトコールンに従って、KDRキナーゼのGST−キナーゼドメイン融合構造体により測定し、濃度応答曲線を得た。成分を、次の順序でマイクロタイタープレートに添加した：３倍最終濃度でのインヒビター10μl[緩衝液（40mMのトリスHCl、pH7.5、1mMのDTT、1mMのMnCl2、10mMのMGCl2、2.5プロミル（promille）のポリエチレングリコール20000）中、3％DMSO]、及び10μlの基質混合物[緩衝液中、24μMのATP、24μg/mlのポリ（Glu4Tyr）、比活性的500cpm/pモルの32P-rATP]。
10μMのバナデートを含む緩衝液に希釈された酵素調製物10μlを添加することにより、反応を開始した。正確に10分のインキュベーションの後、反応を、10μlの停止溶液（250mMのEDTA）の添加により停止した。10μlの反応混合物を、リンセルロースフィルターに移した。フィルターを、0.1％リン酸により洗浄し、乾燥し、その後、Meltilexシンチレーター（Wallac, Perkin-Elmer）を適用し、そして放射能を計数した。
VEGFR−３自己リン酸化：
低継代数のMVEC（1.5×106/ウェル）を、EBM完全培地（EGM−２を含む、BD−Clanetech）を含む、コラーゲン−G被覆された48ウェルプレート上にプレートした。５時間後、培地を、EGM-2を含まないが、しかし0.2％BSA（EBMミーガー）を含むEBM-2により交換した。12時間後、培地を除き、250μlのEBM-2ミーガー及びそれぞれの化合物希釈溶液を、50μlのEBM-2ミーガーに添加した。溶液を注意して混合し、そして4℃で５分間、静置し、その後、200μlのEBM-2ミーガー含有VEGF-C（アッセイにおける最終濃度は5nMである；Reliatech, Braunschweig）を添加した。
次に、その溶液を注意して混合し、そして室温で15分間インキュベートした。培地を除き、そして細胞を冷PBS/2mMのバナデートにより２度、洗浄した。次に、細胞を、100μlのDuschl緩衝液[50mMのHepes, pH7.2; 150mMのNaCl；１mM のMgCl2；1.5％ Triton X-100；10mMのピロリン酸ナトリウム；100mMの弗化ナトリウム； 10％グリセロール＋（新たに実験の前、添加される）2mMのオルトバナデート及び50mlのComplete（Roche #1836145）当たり１つの錠剤]により溶解した。
ELISAに関しては、Fluoronic MaxiSorp−MTPプレート（＃3204006 Zinser）を、Flt-4抗体（Flt-4（C-20）# sc-321 Santa Cruz; 被覆緩衝液：Na2CO3、pH9.6 中、１μg/ml、100μl/ウェル）により、4℃で一晩、被覆した。洗浄緩衝液（リン酸水素ナトリウム（pH7.4）中、0.1％のTween20）により３度、洗浄した後、ウェルを、250μlのブロッキング緩衝液（Roth, KarlsruheからのRoti Block 1/10、室温で１時間）と共にインキュベートした。洗浄緩衝液による３度の洗浄を行い、続いて細胞溶解物を添加し、そして4℃で一晩インキュベートした。次に、ウェルを３度、洗浄し、HRP（16−106；UPSTATE; TBST＋3％Top Block #37766, Flukaにおける1/20000の希釈度）に結合される抗−ホスホチロシン抗体を添加し、そして4℃で一晩インキュベートした。洗浄緩衝液により６度の洗浄に続いて、BM化学発光ELISA試薬＃1582950（Roche）を添加し、そして発光を測定した。
チトクロームP450阻害：
チトクロームP450イソ酵素阻害を、バキュロウィルス/昆虫細胞−発現されたヒトチトクロームP450イソ酵素（2C9及び2C19）を用いて、Crespiなど. (Anal. Biochem., 1997, 248, 188-190)の出版物に従って実験した。
選択された結果が次の表に示される：
Figure 0004988584
 既知化合物に比較しての本発明の化合物の利点は、上記研究により容易に示され得る。

Claims (46)

  1. 下記式（I）：
    Figure 0004988584
     [式中、Xは、CH又はNであり；
    Wは、水素又は弗素であり；
    A、E及びQは、お互い独立して、CH又はNであり、ここで最大２個のみの窒素原子が環に含まれ；
    R1は、下記式：
    Figure 0004988584
     [式中、R9は、水素、ハロゲン、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ−C1-C6-アルキル、-COR6、-CO2R6 又は -NR7R8であり、ここでC1-C12−アルキルは、‐OR5又は‐NR7R8により置換され得、そしてR10は水素又はハロゲンであり；
    R2及びR3は、お互い独立して、−OR5により任意に置換されたC1-C12-アルキルであり；
    R4は、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
    R5は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル又はハロ−C1-C6−アルキルであり；
    R6は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、アリール又は-NR7R8であり；
    R7及びR8は、お互い独立して、水素、-SO2R6、-COR6、アリール、 C3-C8-シクロアルキル、C1-C12-アルキル、ハロ-C1-C12-アルキル又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは、−OR5又は-N(CH3)2により任意に置換され得、又は
    R7及びR8はまた、３〜８員のシクロアルキル環を提供するように選択され、それらは任意には、追加のヘテロ原子を含むことができ、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、=0、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得る]
    で表される化合物、或いはその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体又は塩。
  2. R7及びR8における、前記３〜８員のシクロアルキル環が４〜７員のシクロアルキル環である、請求項１に記載の化合物。
  3. R7及びR8における、前記３〜８員のシクロアルキル環が５又は６員のシクロアルキル環である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. XがCHである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Wが水素である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. A、E及びQがそれぞれCHである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. XがCHであり、Wが水素であり、そしてA、E及びQがそれぞれCHである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. R9が水素であり、そしてR10が水素又はハロゲンである請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. R9及びR10が両者とも水素である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. R1が、下記式：
    Figure 0004988584
     [式中、R9は、水素、ハロゲン、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、-COR6、-CO2R6 又は -NR7R8であり、ここでC1-C12−アルキルは、‐OR5又は‐NR7R8により置換され得る]
    で表される請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. R1が、下記式：
    Figure 0004988584
     [式中、R9は水素である]
    で表される請求項１〜10のいずれか１項に記載の化合物。
  12. R2及びR3は、お互い独立して、-OR5により任意に置換されたC1-C12-アルキルである請求項１〜11のいずれか１項記載の化合物。
  13. R2及びR3は、お互い独立して、-OR5により任意に置換されたC1-C2-アルキルである請求項１〜12のいずれか１項記載の化合物。
  14. R2及びR3が両者とも-CH3である請求項１〜11のいずれか１項に記載の化合物。
  15. R4がC1-C12-アルキルである請求項１〜14のいずれか１項に記載の化合物。
  16. R4が-CH3である請求項１〜15のいずれか１項記載の化合物。
  17. R5が-CH3又は水素である請求項１〜16のいずれか１項に記載の化合物。
  18. R5が水素である請求項１〜17のいずれか１項に記載の化合物。
  19. R6がC1-C12-アルキル又は-NR7R8である請求項１〜18のいずれか１項に記載の化合物。
  20. R6がC1-C12-アルキルである請求項１〜19のいずれか１項に記載の化合物。
  21. R6が-CH3である請求項１〜20のいずれか１項記載の化合物。
  22. R7及びR8が、お互い独立して、水素、-COR6, -SO2R6又はC1-C12−アルキルである請求項１〜21のいずれか１項に記載の化合物。
  23. R7及びR8が、お互い独立して、水素又はC1-C12−アルキルである請求項１〜22のいずれか１項に記載の化合物。
  24. R7及びR8が、お互い独立して、水素又は-CH3である請求項１〜23のいずれか１項記載の化合物。
  25. Xは、CHであり；
    Wは、水素であり；
    A、E及びQは、CHであり；
    R1が、下記式：
    Figure 0004988584
     で表され、ここでR9は、水素、ハロゲン、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、-COR6、-CO2R6 又は-NR7R8であり、ここでC1-C12−アルキルは、‐OR5又は‐NR7R8により置換され得、そしてR10は水素又はハロゲンであり；
    R2及びR3は、お互い独立して、−OR5により任意に置換されたC1-C12-アルキルであり；
    R4は、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
    R5は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル又はハロ−C1-C6−アルキルであり；
    R6は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、アリール又は-NR7R8であり；
    R7及びR8は、お互い独立して、水素、-SO2R6、-COR6、アリール、C3-C8-シクロアルキル、C1-C12-アルキル、ハロ-C1-C12-アルキル又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは、−OR5又は-N(CH3)2により任意に置換され得、又は
    R7及びR8はまた、３〜８員のシクロアルキル環を提供するように選択され、それらは任意には、追加のヘテロ原子を含むことができ、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、=0、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換され得る請求項１記載の化合物、或いはその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体又は塩。
  26. R7及びR8における、前記３〜８員のシクロアルキル環が４〜７員のシクロアルキル環である、請求項25に記載の化合物。
  27. R7及びR8における、前記３〜８員のシクロアルキル環が５又は６員のシクロアルキル環である、請求項25又は26に記載の化合物。
  28. Xは、CHであり；
    Wは、水素であり；
    A、E及びQは、CHであり；
    R1が、下記式：
    Figure 0004988584
     で表され、ここでR9は、水素であり、そしてR10は水素又はハロゲンであり；
    R2及びR3は、お互い独立して、-OR5により任意に置換されたC1-C2-アルキルである請求項１記載の化合物、或いはその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体又は塩。
  29. Xは、CHであり；
    Wは、水素であり；
    A、E及びQは、CHであり；
    R1が、下記式：
    Figure 0004988584
     で表され、ここでR9は、水素、ハロゲン、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、-COR6、-CO2R6 又は -NR7R8であり、ここでC1-C12−アルキルは、‐OR5又は‐NR7R8により置換され得；
    R2及びR3は、お互い独立して、未置換のC1-C2-アルキルである請求項１記載の化合物、或いはその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体又は塩。
  30. Xは、CHであり；
    Wは、水素であり；
    A, E及びQは、CHであり；
    R1が、下記式：
    Figure 0004988584
     で表され、ここでR9は、水素であり；
    R2及びR3は、お互い独立して、未置換のC1-C2-アルキルである請求項１記載の化合物、或いはその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体又は塩。
  31. 2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イル)-ベンズアミド；
    2-｛[2-(3,3-ジエチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(2-メチル-2H-インダゾール- 6-イル)-ベンズアミド；
    2-(｛2-[3-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-メチル-ウレイド]-ピリジン-4-イルメチル｝-アミノ)-N-(2- メチル-2H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミド；
    2-(｛2-[3-(2-メトキシ-エチル)-3-メチル-ウレイド]-ピリジン-4-イルメチル｝-アミノ)- N-(2- メチル-2H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミド；
    2-｛[2-(3-エチル-3-メチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(2-メチル‐2H- インダゾール-6-イル)-ベンズアミド；
    2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(4-フルオロ-2-メチル- 2H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミド；
    6-(2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル ；
    N-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)-2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4- イルメチル]-アミノ｝-ベンズアミド ；
    2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-N-(3-メトキシメチル-2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミド；
    2-｛[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-6-フルオロ-N-(2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミド；
    或いはその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体又は塩から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  32. 少なくとも１つの請求項１〜31のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物を含んで成る医薬剤。
  33. 少なくとも１つの請求項１〜31のいずれか１項に記載の一般式（I）の化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬剤。
  34. 執拗性脈管形成に関連する疾病、及び/又は過度のリンパ管形成に関連する疾病の予防又は治療への使用のための請求項32又は33に記載の医薬剤。
  35. 腫瘍又は転移性増殖；乾癬；カポジ肉腫；再狭窄；クローン病；ホジキン病；白血病；関節炎；血管腫；血管線維腫；子宮内膜症；眼疾患；腎疾患；線維症性疾患；糸球体間質性細胞増殖疾患；動脈硬化；神経組織への外傷、及びバルーンカテーテルの処置後の再閉塞の阻害；血管補綴、又は血管開放を維持するための機械装置が、瘢痕のない治療の維持のための免疫抑制剤として使用された後；老年性角化症；接触性皮膚炎；又は喘息の予防又は治療への使用のための請求項32又は33記載の医薬剤。
  36. 前記再狭窄が、ステント誘発性再狭窄であり；前記関節炎が、リウマチ様関節炎であり；前記眼疾患が、糖尿病性網膜症又は血管新生緑内障であり；前記腎疾患が、糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶又は糸球体症であり；前記線維症性疾患が、肝硬変である、請求項35に記載の医薬剤。
  37. リンパ管形成のVEGF受容体キナーゼ３−インヒビターとしての使用のための請求項32又は33記載の医薬剤。
  38. ヒト又は動物体の治療のための方法への使用のための請求項１〜31のいずれか１項記載の式（I)の化合物。
  39. 脈管形成及び/又はリンパ管形成及び/又はVEGF受容体キナーゼの阻害が有益である疾病の予防又は治療のための医薬生成物の調製のための請求項１〜31のいずれか１項記載の式（I)の化合物。
  40. チロシンキナーゼVEGFR−１及びVEGFR−２のインヒビターとしての使用のための請求項１〜31のいずれか１項記載の式（I)の化合物。
  41. 式（I）の化合物の調製のための中間体としての、下記一般式（III ）：
    Figure 0004988584
     [式中、A、E、Q、W、X、R2及びR3は、式（I）において定義された通りであり、そしてRyはH又はC1-C6-アルキルである]
    で表される、請求項１〜31のいずれか１項に記載の化合物。
  42. RyがH又はC1-C2-アルキルである請求項41記載の化合物。
  43. 請求項１〜31のいずれか１項に記載の式（I）の化合物の調製のための中間体としての請求項41又は42記載の化合物の使用。
  44. 下記式（I）：
    Figure 0004988584
     [式中、A、E、Q、W、X、R 1 、R 2 及びR 3 は、請求項１〜30のいずれか１項記載の通りである]
    で表される化合物の調製方法であって、下記式（III ）：
    Figure 0004988584
     [式中、A、E、Q、W、X、R y 、R 2 及びR 3 は、請求項41又は42のいずれか１項記載の通りである]
    で表される化合物と、式R1NH2（式中、R1は請求項１〜30のいずれか１項記載の通りである）で表されるアミンとを反応せしめることを含んで成る方法。
  45. 下記式（I）：
    Figure 0004988584
     [式中、A、E、Q、W、X、R 1 、R 2 及びR 3 は、請求項１〜30のいずれか１項記載の通りである]
    で表される化合物の調製方法であって、下記式（II）：
    Figure 0004988584
     [式中、A、E、Q、W、X及びR1は請求項１〜30のいずれか１項記載の通りであり、そしてMはハロゲンを表す]
    で表される化合物を、
    （i）まず、Ｍをアミンに転換し、そして続いて、式ClCONR2R3（式中、R2及びR3は請求項１記載の通りである）で表される塩化カルバモイルとの反応により、式（I）の化合物に転換し；あるいは、
    （ii）式H2NCONR2R3（式中、R2及びR3は請求項１記載の通りである）で表される化合物と反応させ；あるいは、
    （iii）まず、Ｍをアミンに転換し、次に、まず式ClCO2Phの化合物と反応せしめ、そして次に、式HNR2R3（式中、R2及びR3は請求項１記載の通りである）で表される化合物と反応せしめることにより、式（I）の化合物に転換する方法。
  46. 前記式（II）の化合物が、式H2NCONR2R3（式中、R2及びR3は請求項１〜30のいずれか１項記載の通りである）で表される化合物と反応せしめられる請求項45記載の方法。
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