TWI409066B - 作為血管內皮生長因子（ｖｅｇｆ）受體激酶抑制劑之新穎鄰胺基苯醯胺吡啶脲 - Google Patents

Description

作為血管內皮生長因子(VEGF)受體激酶抑制劑之新穎鄰胺基苯醯胺吡啶脲

本發明係關於作為血管內皮生長因子(VEGF)受體激酶抑制劑之新穎鄰胺基苯醯胺吡啶脲、其製造及作為預防或治療經由持續性血管生成所觸發疾病的醫藥劑之用途。

已知許多疾病與持續性血管生成有關，例如，如腫瘤生長或轉移生長之疾病；牛皮癬；關節炎，如類風濕關節炎；血管瘤；子宮內膜異位；血管纖維瘤；眼病，如糖尿病性視網膜病變、新血管性青光眼；腎臟疾病，如腎小球腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化症、血栓性微血管病變症候群、移植排斥及非炎症性腎小球病變；纖維變性疾病，如肝臟肝硬化、血管系膜細胞增生病(mesangial cell proliferative diseases)及動脈粥狀硬化症。

淋巴管生成(lymphangiogenesis)為一種伴隨腫瘤生長及轉移之過程，其於淋巴水腫、淋巴管擴張(lymphangiectasia)、淋巴管瘤、及淋巴管肉瘤，及於氣喘病中為顯著的，其中淋巴管於肺臟中慢性過度表現。

持續性血管生成係由VEGF因子經由其受體而誘導，為了使VEGF發揮作用，VEGF結合至受體係必要的，且此會誘導酪胺酸磷酸化。

VEGF受體之直接或間接抑制可用於預防或治療此等疾病及其他VEGF誘導之病理學血管生成及血管可滲透的條件，如腫瘤血管形成，例如，已知腫瘤之生長可經由可溶性受體及抗VEGF抗體而抑制，後者之一例為Avastin，其於人類癌症治療中已引進此治療示例。

磷胺基苯醯胺類有效於預防或治療牛皮癬；關節炎，如類風濕關節炎；血管瘤；血管纖維瘤；眼病，如糖尿病性視網膜病變、新血管性青光眼；腎臟疾病，如腎小球腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化症、血栓性微血管病變症候群、移植排斥及非炎症性腎小球病變；纖維變性疾病，如肝臟之肝硬化、血管系膜細胞增生病、動脈粥狀硬化症、對神經組織之傷害，及抑制氣球導管治療後、於血管修復學或機械裝置後之血管再阻塞用於維持血管開放，例如WO 00/27820已報告支撐架(stents)。

磷胺基苯醯胺類有效於預防或治療腫瘤或轉移性生長、牛皮癬、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、再狹窄，例如支撐架誘導之再狹窄、子宮內膜異位、克隆氏病(Crohn's disease)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、白血病；關節炎如類風濕關節炎、血管瘤、血管纖維瘤；眼病如糖尿病性視網膜病變、新血管性青光眼；腎臟疾病，如腎小球腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化症、血栓性微血管病變症候群、移植排斥及非炎症性腎小球病變；纖維變性疾病如肝臟之肝硬化、血管系膜細胞增生病、動脈粥狀硬化症、對神經組織之傷害，及抑制氣球導管治療後、於血管修復學或機械裝置後之血管再阻塞用於維持血管開放，例如支撐架，作為免疫抑制劑，作為無疤瘢癒合之支撐，於老化性角化症及接觸性皮膚炎亦己報告於WO 04/13102。

然而，具有對於生產於廣泛範圍適應症上儘可能有效之化合物的需求。VEGF媒介之訊號傳導之穩定封鎖為冀望的，以減少持續性血管生成及淋巴管生成。較長期治療上之適當化合物應展現極少或無藥物－藥物交互作用可能性。細胞色素P450同功酶(isoenzymes)於醫藥製劑之降解上扮演樞軸角色。由於病患可能表現不同相關量之同功酶之事實亦可複雜化此問題。此等同功酶之抑制可造成不良的醫藥製劑交互作用，尤其在具多重疾病病患的情形(病患具有多種疾病病況)，例如，負責母劑代謝之細胞色素P450同功酶之抑制可能會導致毒性全身性濃度。另一問題存於與其他醫藥合併治療時，由於負責代謝共同醫藥之細胞色素P450同功酶之抑制可能會導致此共同醫藥之毒性全身性濃度，特別是於癌症治療時共同投於細胞靜止劑之情形。

因此，現已令人驚訝地發現如下所述之一般式(I)化合物具有多個有利的物理－化學及/或藥物動力學性質且防止例如酪胺酸磷酸化或停止持續性血管生成，如此腫瘤之生長及增殖，藉由特別是VEGF受體激酶之強效抑制及減少藥物－藥物交互作用之可能性而被區分，尤其是細胞色素P450同功酶2C9及2C19之減少抑制。

如此，例如式(I)化合物適於治療或預防疾病，其在血管生成及/或VEGF受體激酶之抑制上為有利的。

於本發明之一方面，提供一種式(I)之鄰胺基苯醯胺吡啶脲化合物： 其中：X為CH或N，較佳為CH；W為氫或氟；較佳為氫；A、E及Q彼此互相獨立為CH或N，其中僅最多2個氮原子含於此環中；較佳之A、E及Q各為CH；R¹ 為為芳基或雜芳基，其可選擇於1或多個位置以相同或不同方式取代，此取代基為鹵素、羥基、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₂ －C₆ －烯基、C₁ －C_{1 2} －烷氧基、鹵－C₁ －C₆ －烷基、＝O、－SO₂ R⁶ 、－OR⁵ 、－SOR⁴ 、－COR⁶ 、－CO₂ R⁶ 或－NR⁷ R⁸ ，其中C₁ －C_{1 2} －烷基可以－OR⁵ 或－NR⁷ R⁸ 取代，惟當R² 及R³ 兩者皆為－CH₃ 時，R¹ 不為下列任何一者： 較佳地，雜芳基可選擇於1或多個位置以相同或不同方式取代，此取代基為鹵素、羥基、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₂ －C₆ －烯基、C₁ －C_{1 2} －烷氧基、鹵－C₁ －C₆ －烷基、＝O、－SO₂ R⁶ 、－OR⁵ 、－SOR⁴ 、－COR⁶ 、－CO₂ R⁶ 或－NR⁷ R⁸ ，其中C₁ －C_{1 2} －烷基可以－OR⁵ 或－NR⁷ R⁸ 取代，惟當R² 及R³ 兩者皆為－CH₃ 時，R¹ 不為下列任何一者： 更較佳地，雜芳基於1或多個位置以相同或不同方式取代，此取代基為鹵素、羥基、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₂ －C₆ －烯基、C₁ －C_{1 2} －烷氧基、鹵－C₁ －C₆ －烷基、＝O、－SO₂ R⁶ 、－OR⁵ 、－SOR⁴ 、－COR⁶ 、－CO₂ R⁶ 或－NR⁷ R⁸ ，其中C₁ －C_{1 2} －烷基可以－OR⁵ 或－NR⁷ R⁸ 取代，惟當R² 及R³ 兩者皆為－CH₃ 時，R¹ 不為下列任何一者： 再更較佳之R¹ 為 其中R⁹ 為氫、鹵素、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₁ －C_{1 2} －烷氧基、鹵－C₁ －C₆ －烷基、－COR⁶ 、－CO₂ R⁶ 或－NR⁷ R⁸ ，其中C₁ －C_{1 2} －烷基可以－OR⁵ 或－NR⁷ R⁸ 取代且R^{1 0} 為氫或鹵素；較佳之R⁹ 為氫且R^{1 0} 為氫或鹵素，較佳為氟；更特別較佳之R⁹ 及R^{1 0} 兩者皆為氫；更特別較佳之R¹ 為 其中R⁹ 為氫、鹵素、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₁ －C_{1 2} －烷氧基、鹵－C₁ －C₆ －烷基、－COR⁶ 、－CO₂ R⁶ 或－NR⁷ R⁸ ，其中C₁ －C_{1 2} －烷基可以－OR⁵ 或－NR⁷ R⁸ 取代，更特佳之R⁹ 為氫；R² 及R³ 各自彼此獨立為可選擇以－OR⁵ 取代之C₁ －C_{1 2} －烷基，較佳為可選擇以－OR⁵ 取代之C₁ －C₂ 烷基，更較佳為未經取代之C₁ －C₂ 烷基；更特較佳兩者皆為－CH₃ ；R⁴ 為C₁ －C_{1 2} －烷基、C₃ －C₈ －環烷基、芳基或雜芳基；較佳為C₁ －C_{1 2} －烷基；更特佳為－CH₃ ；R⁵ 為氫、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₃ －C₈ －環烷基或鹵－C₁ －C₆ －烷基；較佳為－CH₃ 或氫；更特較佳為氫；R⁶ 為氫、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₃ －C₈ －環烷基、鹵－C₁ －C₆ －烷基、芳基或－NR⁷ R⁸ ，較佳為C₁ －C_{1 2} －烷基或－NR⁷ R⁸ ，更特佳為－CH₃ ；R⁷ 及R⁸ 彼此各自獨立為氫、－SO₂ R⁶ 、－COR⁶ 、芳基、C₃ －C₈ －環烷基、C₁ －C_{1 2} －烷基、鹵－C₁ －C_{1 2} －烷基、或C₁ －C_{1 2} －烷氧基，其中C₁ －C_{1 2} －烷基可選擇經－OR⁵ 或－N(CH₃ )₂ 取代，或R⁷ 及R⁸ 亦可以提供3－8員環烷基環之方式被選擇，其可選擇進一步含有雜原子，如氮、氧或硫，且可選擇於1或多個位置以相同或不同方式取代，此取代基為鹵素、氰基、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₁ －C_{1 2} －烷氧基、鹵－C₁ －C₆ －烷基、＝O、－OR⁵ 、COR⁶ 、－SR⁴ 、－SOR⁴ 或－SO₂ R⁶ ，較佳之R⁷ 及R⁸ 各自彼此獨立為氫、COR⁶ 、－SO₂ R⁶ 、C₁ －C_{1 2} －烷基；更較佳為氫或C₁ －C_{1 2} －烷基；更特較佳為氫或－CH₃ ；以及其異構物、非對映異構物、對映異構物、互變異構物及鹽類。

於本發明之第二方面，其提供一種醫藥製劑，此製劑含有至少1種式(I)化合物或其異構物、非對映異構物、對映異構物、互變異構物或鹽。

於本發明之第三方面，其提供一種醫藥製劑，此製劑含有至少1種式(I)化合物或其異構物、非對映異構物、對映異構物、互變異構物或鹽，及至少1種醫藥上可容許的載劑、稀釋劑或賦形劑。

於本發明之第四方面，其提供一種醫藥製劑，此製劑包含至少1種式(I)化合物或其異構物、非對映異構物、對映異構物、互變異構物或鹽用於預防或治療與持續性血管生成有關之疾病及/或與過量淋巴管生成有關之疾病。

於本發明之第五方面，其提供一種醫藥製劑，此製劑包含至少1種式(I)化合物或其異構物、非對映異構物、對映異構物、互變異構物或鹽用於預防或治療腫瘤生長或轉移性生長；牛皮癬；卡波西肉瘤；再狹窄，包括支撐架誘導之再狹窄；克隆氏病；霍奇金氏病；白血病；關節炎包括類風濕關節炎；血管瘤；血管纖維瘤；子宮內膜異位；眼病包括糖尿病性視網膜病變、新血管性青光眼；角膜移植；腎臟疾病包括腎小球腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化症、血栓性微血管病變症候群、移植排斥及非炎症性腎小球病變；纖維變性疾病包括肝臟之肝硬化；血管系膜細胞增生病；動脈粥狀硬化症；對神經組織之傷害，及抑制氣球導管處理後血管之再閉塞；於血管修復學或使用機械裝置後以維持血管開放，作為免疫抑制劑用於協助無疤瘢癒合；老年角化症；接觸性皮膚炎；氣喘。

於本發明之第六方面，其提供一種醫藥製劑，包含至少一種式(I)化合物或其異構物、非對映異構物、對映異構物、互變異構物或鹽，使用作為淋巴管生成之VEGF受體激酶3－抑制劑。

於本發明之第七方面，其提供一種醫藥製劑，其包含至少一種式(I)化合物或其異構物、非對映異構物、對映異構物、互變異構物或鹽，於治療人類或動物身體之方法中使用。

於本發明之第八方面，其提供一種醫藥製劑，包含至少一種式(I)化合物或其異構物、非對映異構物、對映異構物、互變異構物或鹽，於預防或治療疾病之醫藥產物製備中使用，其於血管生成及/或淋巴管生成及/或VEGF受體激酶之抑制上為有利的。

於本發明之第九方面，其提供一種醫藥製劑，包含至少一種式(I)化合物或其異構物、非對映異構物、對映異構物、互變異構物或鹽，作為酪胺酸激酶VEGFR－1及VEGFR－2抑制劑之用途。

於本發明之第十方面，其提供一般(III)化合物， 其中A、E、Q、W、X、R² 及R³ 如式(I)中之定義且R^y 為H或C₁ －C₆ －烷基，作為製備式(I)化合物之中間物。較佳R^y 為H或C₁ －C₂ －烷基，W為氫及X為CH；最佳之R^y 為H或－CH₃ ，W為氫且X為CH。

於本發明之第十一方面，其提供一種一般式(III)化合物之用途，其中A、E、Q、W、X、R² 及R³ 如式(I)之定義且R^y 為H或C₁ －C₆ －烷基，作為製備式(I)化合物之中間物。

於本發明之第十二方面，其提供一種製備式(I)化合物之方法，其中所有取代基如請求項1所述之定義，其中式(III)化合物中之A、E、Q、W、X、R² 及R³ 如請求項1之定義且R^y 為H或C₁ －C₆ －烷基，其與式R¹ NH₂ 之胺反應，其中R¹ 如請求項1之定義。

於本發明之第十三方面，其提供一種製備式(I)化合物之方法，其中所有取代基如請求項1之定義，其中式(II)化合物， 其中A、E、Q、W、X及R¹ 如請求項1且M代表鹵素，其：(i)首先被轉化成胺，隨後經由與式ClCONR² R³ 之氯化胺甲醯基反應被轉化成式(I)化合物，其中R² 及R³ 如請求項1之定義；或者，(ii)與式H₂ NCONR² R³ 化合物反應，其中R² 及R³ 如請求項1之定義，或者，(iii)首先被轉化成胺且隨後經由與式ClCO₂ Ph化合物反應然後與式HNR² R³ 化合物反應被轉化成式(I)化合物，其中R² 及R³ 如請求項1之定義。式(I)化合物使用方法(ii)製備為較佳。

如本文之使用，於每一情形中"烷基"一詞定義為經取代或未經取代直鏈或分支烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三－丁基、戊基、異戊基或己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。

如本文之使用，於每一情形中"烷氧基"一詞定義經取代或未經取代直鏈或分支烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三－丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基或十二烷氧基。

如本文之使用，"環烷基"一詞定義為單環烷基環，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基、環辛基、環壬基或環癸基，及亦為雙環或三環環系，例如金剛烷基。環烷基亦可含有1或多個雜原子，例如氧、硫及/或氮，如此形成雜環烷基環。

如本文之使用，於每一情形中"鹵素"一詞定義為氟、氯、溴或碘，式(I)化合物中以氟為較佳，且於式(II)化合物中作為取代基M以氯及溴為較佳。

如本文之使用，"鹵－C₁ －C₆ －烷基"一詞定義為C₁ －C₆ 烷基中之一些或所有氫原子以鹵素原子置換，較佳為以氟原子置換。其較佳者為CF₃ 基。

如本文之使用，於每一情形中"烯基"一詞定義為直鏈或分支之含有2－6個碳原子之烯基，較佳為2－4碳原子，例如，可提及下列基團：乙烯基、丙烯－1－基、丙烯－2－基、丁－1－烯－1－基、丁－1－烯－2－基、丁－2－烯－1－基、丁－2－烯－2－基、2－甲基－丙－2－烯－1－基、2－甲基－丙－1－烯－1－基、丁－1－烯－3－基、丁－3－烯－1－基、及烯丙基。

如本文之使用，於每一情形中"芳基"一詞定義為具有6－12碳原子，例如環丙烯、環戊二烯基、苯基、托品基(tropyl)、環辛二烯基、茚基、萘基、奧基、聯苯基、茀基、蒽基等，以苯基為較佳。

如本文之使用，於全文中使用之"C₁ －C_{1 2} "一詞，例如"C₁ －C_{1 2} －烷基"及"C₁ －C_{1 2} －烷氧基"之定義中，應理解其意指具有1至12個有限數目之碳原子之烷基或烷氧基，即，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12碳原子。進一步理解該"C₁ －C_{1 2} "一詞被解釋為包含於其中之任何次範圍，例如C₁ －C_{1 2} 、C₂ －C_{1 1} 、C₃ －C_{1 0} 、C₄ －C₉ 、C₅ －C₈ 、C₆ －C₇ 、C₁ －C₂ 、C₁ －C₃ 、C₁ －C₄ 、C₁ －C₅ 、C₁ －C₆ 、C₁ －C₇ 、C₁ －C₈ 、C₁ －C₉ 、C₁ －C_{1 0} 、C₁ －C_{1 1} ，較佳為C₁ －C₂ 、C₁ －C₃ 、C₁ －C₄ 、C₁ －C₅ 、C₁ －C₆ ，更較佳為C₁ －C₃ 。

相似地，如本文之使用，於全文中使用之"C₂ －C₆ "一詞，例如"C₂ －C₆ －烯基"之定義中理解其意指具有1至6個有限數目之碳原子之烯基，即2、3、4、5、或6碳原子。進一步理解該"C₂ －C₆ "一詞被解釋為包含於其中之任何次範圍，例如C₂ －C₆ 、C₃ －C₅ 、C₃ －C₄ 、C₂ －C₃ 、C₂ －C₄ 、C₂ －C₅ ，較佳為C₂ －C₃ 。

又如本文之使用，於全文中使用之"C₁ －C₆ "一詞，例如"鹵－C₁ －C₆ －烷基"之定義中理解其意指具有1至6個有限數目之碳原子之鹵烷基，即1、3、4、5、或6碳原子。進一步理解該"C₁ －C₆ "一詞被解釋為包含於其中之任何次範圍，例如C₁ －C₆ 、C₂ －C₅ 、C₃ －C₄ 、C₁ －C₂ 、C₁ －C₃ 、C₁ －C₄ 、C₁ －C₅ 、C₁ －C₆ ，較佳為C₁ －C₃ 。

如本文之使用，於每一情形中"雜芳基"一詞定義為含有至少1個雜原子之芳族環，雜原子可為相同或不同，且其包含3－16環原子，較佳為5或6個原子，更較佳為9或10個環原子，該於環中之雜原子例如為氧、氮或硫，可為單環、雙環或三環，此外，於每一情形中可為經苯并縮合。雜芳基較佳選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基等，及其苯并衍生物，例如喹啉基、異喹啉基等；或吖辛因基、吲基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或啉基、酞基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘吡啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、啡基、啡噻基、啡噁基、基、或氧呯基等。更較佳之雜芳基係選自吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并三唑基，特較佳之雜芳基為吲唑基。

於每一情形中芳基及雜芳基可以相同方式或不同方式於一或多個位置被取代，此取代基為鹵素、羥基、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₂ －C₆ －烯基、C₁ －C_{1 2} －烷氧基、鹵－C₁ －C₆ －烷基、＝O、－SO₂ R⁶ 、－OR⁵ 、－SOR⁴ 、－COR⁶ 、－CO₂ R⁶ 或－NR⁷ R⁸ ，其中C₁ －C_{1 2} －烷基可以－OR⁵ 或－NR⁷ R⁸ 取代。應了解於芳基及雜芳基上之取代可發生於任一基團之碳原子及/或任一雜原子上。芳基及雜芳基較佳於1或2個位置上經取代。

若包括酸基，則有機及無機鹼之生理學上可相容的鹽適於作為鹽，例如容易溶解的鹼鹽及鹼土鹽以及N－甲基－葡糖胺、二甲基－葡糖胺、乙基－葡糖胺、離胺酸、1,6－己二胺、乙醇胺、葡萄胺糖、肌胺酸、絲胺醇、參－羥基甲基－胺基－甲烷、胺基丙二醇、Sovak鹼及1－胺基－2,3,4－丁三醇。

若包括鹼基時，則有機及無機酸之生理學上可相容的鹽為適合的，如氫氯酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸等。

依據本發明之一般式(I)化合物亦含有可能的互變異構物型式且包含E－異構物或Z－異構物，若存有一或多個產生立體的中心，則有外消旋物及/或對映異構物及/或非對映異構物。因此，具有單一產生立體中心之分子可為對映異構物(R,S)之混合物或可為單一(R)或(S)對映異構物。具有超過1個立體產生中心之分子可為非對映異構物之混合物，或可為單一非對映異構物，其中此非對映異構物亦可以對映異構物之混合物或單一對映異構物存在。

本發明之一具體實施例為式(I)化合物之X為CH。

於一具體實施例中，W為氫。

於一具體實施例中，A、E、及Q各為CH。

於一具體實施例中，X為CH，W為氫，及A、E、及Q各為CH。

於一具體實施例中，R¹ 為可選擇於1或多個位置以相同方式或不同取代基置換之雜芳基，此取代基為鹵素、羥基、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₂ －C₆ －烯基、C₁ －C_{1 2} －烷氧基、鹵－C₁ －C₆ －烷基、＝O、－SO₂ R⁶ 、－OR⁵ 、－SOR⁴ 、－COR⁶ 、－CO₂ R⁶ 或－NR⁷ R⁸ ，其中C₁ －C_{1 2} －烷基可以－OR⁵ 或－NR⁷ R⁸ 取代，惟當R² 及R³ 兩者皆為－CH₃ 時，R¹ 為不為下列任何一者：

於另一具體實施例中，R¹ 為可選擇於1或多個位置以相同或不同方式取代之雜芳基，此取代基為鹵素、羥基、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₂ －C₆ －烯基、C₁ －C_{1 2} －烷氧基、鹵－C₁ －C₆ －烷基、＝O、－SO₂ R⁶ 、－OR⁵ 、－SOR⁴ 、－COR⁶ 、－CO₂ R⁶ 或－NR⁷ R⁸ ，其中C₁ －C_{1 2} －烷基可以－OR⁵ 或－NR⁷ R⁸ 取代，惟當R² 及R³ 兩者皆為－CH₃ 時，R¹ 不為下列任何一者：

於一較佳具體實施例中，R¹ 為 其中R⁹ 為氫、鹵素、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₁ －C_{1 2} －烷氧基、鹵－C₁ －C₆ －烷基、－COR⁶ 、－CO₂ R⁶ 或－NR⁷ R⁸ ，其中C₁ －C_{1 2} －烷基可以－OR⁵ 或－NR⁷ R⁸ 取代，及R^{1 0} 為氫或鹵素。

於一更較佳具體實施例中，R¹ 為 其中R⁹ 為氫及R^{1 0} 為氫或鹵素。

於一再更較佳具體實施例中，R¹ 為 其中R⁹ 為氫、鹵素、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₁ －C_{1 2} －烷氧基、鹵－C₁ －C₆ －烷基、－COR⁶ 、－CO₂ R⁶ 或－NR⁷ R⁸ ，其中C₁ －C_{1 2} －烷基可以－OR⁵ 或－NR⁷ R⁸ 取代。

於一更特較佳具體實施例中，R¹ 為 其中R⁹ 為氫。

於一具體實施例中，R² 及R³ 各自彼此獨立為可選擇以－OR⁵ 取代之C₁ －C₂ －烷基。於一較佳具體實施例中，R² 及R³ 各自彼此獨立為未經取代之C₁ －C₂ 烷基。於一更特佳之具體實施例中，R² 及R³ 兩者皆為－CH₃ 。

於一具體實施例中，R⁴ 為C₁ －C_{1 2} －烷基。於一較佳具體實施例中，R⁴ 為－CH₃ 。

於一具體實施例中，R⁵ 為－CH₃ 或氫。於一較佳具體實施例中，R⁵ 為氫。

於一具體實施例中，R⁶ 為C₁ －C_{1 2} －烷基或－NR⁷ R⁸ 。於一較佳具體實施例中，R⁶ 為C₁ －C_{1 2} －烷基。於一更較佳具體實施例中，R⁶ 為－CH₃ 。

於一具體實施例中，R⁷ 及R⁸ 彼此各自獨立為氫、COR⁶ 、SO₂ R⁶ 、C₁ －C_{1 2} －烷基。於一較佳具體實施例中，R⁷ 及R⁸ 彼此各自獨立為氫或－CH₃ 。

於一具體實施例中：X為CH，W為氫，A、E及Q各為CH，R¹ 為可選擇於一或多個位置以相同方式或不同取代基取代之雜芳基，此取代基為鹵素、羥基、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₂ －C₆ －烯基、C₁ －C_{1 2} －烷氧基、鹵－C₁ －C₆ －烷基、＝O、－SO₂ R⁶ 、－OR⁵ 、－SOR⁴ 、－COR⁶ 、－CO₂ R⁶ 或－NR⁷ R⁸ ，其中C₁ －C_{1 2} －烷基可以－OR⁵ 或－NR⁷ R⁸ 取代，惟當R² 及R³ 兩者皆為－CH₃ 時，R¹ 不為下列任一者： R² 及R³ 各自獨立為可選擇以－OR⁵ 取代之C₁ －C₂ 烷基，R⁴ 為C₁ －C_{1 2} －烷基、C₃ －C₈ －環烷基、芳基或雜芳基，R⁵ 為氫、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₃ －C₈ －環烷基或鹵－C₁ －C₆ －烷基，R⁶ 為氫、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₃ －C₈ －環烷基、鹵－C₁ －C₆ －烷基、芳基、或－NR⁷ R⁸ ；R⁷ 及R⁸ 各自獨立為氫、－SO₂ R⁶ 、－COR⁶ 、芳基，C₃ －C₈ －環烷基、C₁ －C_{1 2} －烷基、鹵－C₁ －C_{1 2} －烷基、或C₁ －C_{1 2} －烷氧基，其中C₁ －C_{1 2} －烷基可選擇以－OR⁵ 或－N(CH₃ )₂ 取代，或R⁷ 及R⁸ 亦可以提供3－8員環烷基被選擇，其可選擇進一步含有例如氮、氧、硫之雜原子，且可選擇於一或多個位置以相同或不同取代基取代，此取代基為鹵素、氰基、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₁ －C_{1 2} －烷氧基、鹵－C₁ －C₆ －烷基、＝O、－OR⁵ 、COR⁶ 、－SR⁴ 、－SOR⁴ 或－SO₂ R⁶ ，及以及其異構物、非對映異構物、對映異構物、互變異構物及鹽。

於一較佳具體實施例中：X為CH，W為氫，A、E及Q各為CH，R¹ 為於一或多個位置以相同方式或不同取代基取代之雜芳基，此取代基為鹵素、羥基、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₂ －C₆ －烯基、C₁ －C_{1 2} －烷氧基、鹵－C₁ －C₆ －烷基、＝O、－SO₂ R⁶ 、－OR⁵ 、－SOR⁴ 、－COR⁶ 、－CO₂ R⁶ 或－NR⁷ R⁸ ，其中C₁ －C_{1 2} －烷基可以－OR⁵ 或－NR⁷ R⁸ 取代，惟當R² 及R³ 兩者皆為－CH₃ 時，R¹ 不為下列任一者：

R² 及R³ 各自獨立為可選擇以－OR⁵ 取代之C₁ －C₂ 烷基，R⁴ 為C₁ －C_{1 2} －烷基、C₃ －C₈ －環烷基、芳基或雜芳基，R⁵ 為氫、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₃ －C₈ －環烷基或鹵－C₁ －C₆ －烷基，R⁶ 為氫、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₃ －C₈ －環烷基、鹵－C₁ －C₆ －烷基、芳基、或－NR⁷ R⁸ ；R⁷ 及R⁸ 各自獨立為氫、－SO₂ R⁶ 、－COR⁶ 、芳基，C₃ －C₈ －環烷基、C₁ －C_{1 2} －烷基、鹵－C₁ －C_{1 2} －烷基、或C₁ －C_{1 2} －烷氧基，其中C₁ －C_{1 2} －烷基可選擇以－OR⁵ 或－N(CH₃ )₂ 取代，或R⁷ 及R⁸ 亦可以提供3－8員環烷基被選擇，其可選擇進一步含有例如氮、氧、硫之雜原子，且可選擇於一或多個位置以相同或不同取代基取代，此取代基為鹵素、氰基、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₁ －C_{1 2} －烷氧基、鹵－C₁ －C₆ －烷基、＝O、－OR⁵ 、COR⁶ 、－SR⁴ 、－SOR⁴ 或－SO₂ R⁶ ，及以及其異構物、非對映異構物、對映異構物、互變異構物及鹽。

於一再較佳具體實施例中：X為CH，W為氫，A、E及Q各為CH， 其中R⁹ 為氫、鹵素、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₁ －C_{1 2} －烷氧基、鹵－C₁ －C₆ －烷基、－COR⁶ 、－CO₂ R⁶ 或－NR⁷ R⁸ ，其中C₁ －C_{1 2} －烷基可以－OR⁵ 或－NR⁷ R⁸ 取代，及R^{1 0} 為氫或鹵素；R² 及R³ 各自獨立為可選擇以－OR⁵ 取代之C₁ －C₂ 烷基，R⁴ 為C₁ －C_{1 2} －烷基、C₃ －C₈ －環烷基、芳基或雜芳基，R⁵ 為氫、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₃ －C₈ －環烷基或鹵－C₁ －C₆ －烷基，R⁶ 為氫、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₃ －C₈ －環烷基、鹵－C₁ －C₆ －烷基、芳基、或－NR⁷ R⁸ ，R⁷ 及R⁸ 各自獨立為氫、－SO₂ R⁶ 、－COR⁶ 、芳基，C₃ －C₈ －環烷基、C₁ －C_{1 2} －烷基、鹵－C₁ －C_{1 2} －烷基、或C₁ －C_{1 2} －烷氧基，其中C₁ －C_{1 2} －烷基可選擇以－OR⁵ 或－N(CH₃ )₂ 取代，或R⁷ 及R⁸ 亦可以提供3－8員環烷基被選擇，其可選擇進一步含有例如氮、氧、硫之雜原子，且可選擇於一或多個位置以相同或不同取代基取代，此取代基為鹵素、氰基、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₁ －C_{1 2} －烷氧基、鹵－C₁ －C₆ －烷基、＝O、－OR⁵ 、COR⁶ 、－SR⁴ 、－SOR⁴ 或－SO₂ R⁶ ，及以及其異構物、非對映異構物、對映異構物、互變異構物及鹽。

於一再較佳具體實施例中：X為CH，W為氫，A、E及Q各為CH， 其中R⁹ 為氫且R^{1 0} 為氫或鹵素；R² 及R³ 各自獨立為可選擇以－OR⁵ 取代之C₁ －C₂ 烷基，及以及其異構物、非對映異構物、對映異構物、互變異構物、及鹽。

於一再更較佳具體實施例中：X為CH，W為氫，A、E及Q各為CH， 其中R⁹ 為氫、鹵素、C₁ －C_{1 2} －烷基、C₁ －C_{1 2} －烷氧基、鹵－C₁ －C₆ －烷基、－COR⁶ 、－CO₂ R⁶ 或－NR⁷ R⁸ ，其中C₁ －C_{1 2} －烷基可以－OR⁵ 或－NR⁷ R⁸ 取代，R² 及R³ 彼此各自獨立為未經取代之C₁ －C₂ 烷基，以及其異構物、非對映異構物、對映異構物、互變異構物。

於一更特較佳具體實施例中：X為CH，W為氫，A、E及Q各為CH， 其中R⁹ 為氫，R² 及R³ 皆為未經取代之C₁ －C₂ 烷基，及以及其異構物、非對映異構物、對映異構物、互變異構物及鹽。

應了解上述具體例中所給定義之任何組合皆為可能的。

本發明化合物之一些特定例包括下列各者：2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(2－甲基－2H－吲唑－6－基)－苯甲醯胺2－{[2－(3,3－二乙基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(2－甲基－2H－吲唑－6－基)－苯甲醯胺2－({2－[3－(2－羥基－乙基)－3－甲基－脲基]－吡啶－4－基甲基}－胺基)－N－(2－甲基－2H－吲唑－6－基)－苯甲醯胺2－({2－[3－(2－甲氧基－乙基)－3－甲基－脲基]－吡啶－4－基甲基}－胺基)－N－(2－甲基－2H－吲唑－6－基)－苯甲醯胺2－{[2－(3－乙基－3－甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(2－甲基－2H－吲唑－6－基)－苯甲醯胺2－{{2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(4－氟－2－甲基－2H－吲唑－6－基)－苯甲醯胺2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(7－甲氧基－異喹啉－3－基)－苯甲醯胺6－(2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－苄醯基胺基)－2－甲基－2H－吲唑－3－羧酸甲酯2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(2－甲基－2H－苯并三唑－5－基)－苯甲醯胺2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(1－甲基－2－酮基－1,2－二氫－喹啉－6－基)－苯甲醯胺2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(2－甲基－2H－吲唑－7－基)－苯甲醯胺2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(1－甲基－3a,7a－二氫－1H－吲唑－4－基)－苯甲醯胺2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(5－氟－2－甲基－2H－吲唑－4－基)－苯甲醯胺2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(6－氟－2－甲基－2H－吲唑－7－基)－苯甲醯胺6－(2－{{2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－苄醯基胺基}－1－甲基－1H－吲唑－3－羧酸甲酯2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(3－羥基甲基－1－甲基－1H－吲唑－6－基)－苯甲醯胺N－(3,6－二氟－喹啉－2－基)－2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－苯甲醯胺2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(3－胺磺醯基－苯基)－苯甲醯胺N－(2,3－二甲基－2H－吲唑－6－基)－2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－苯甲醯胺2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(3－甲氧基甲基－2－甲基－2H－吲唑－6－基)－苯甲醯胺2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(3－甲氧基甲基－1－甲基－1H－吲唑－6－基)－苯甲醯胺6－(2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－苄醯基胺基)－1－甲基－1H－吲唑－3－羧酸甲基醯胺2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(6－氟－1－甲基－1H－吲唑－5－基)－苯甲醯胺2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(6－氟－2－甲基－2H－吲唑－5－基)－苯甲醯胺2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(5－氟－1－甲基－1H－吲唑－4－基)－苯甲醯胺2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－喹啉－3－基－苯甲醯胺2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(3－氟－6－甲氧基－喹啉－2－基)－苯甲醯胺2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(3－甲基－3H－苯并咪唑－5－基)－苯甲醯胺2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(1－甲基－1H－苯并咪唑－5－基)－苯甲醯胺2－{[2－(3,2－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(3－甲烷磺醯基－苯基)－苯甲醯胺2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－6－氟－N－(2－甲基－2H－吲唑－6－基)－苯甲醯胺。

基於其與VEGF受體之磷酸化有關之抑制活性可使用式(I)化合物作為醫藥製劑，基於其作用輪廓資料，依據本發明之化合物係適於預防或治療由於持續性血管生成造成或促進之疾病。

由於式(I)化合物被鑑別為酪胺酸激酶VEGFR－1及VEGFR－2之抑制劑，其特別適於預防或治療彼等由於經由VEGF受體或血管滲透性增加激發之持續性血管生成造成或促進之疾病。

本發明亦提供式(I)化合物作為酪胺酸激酶VEGFR－1及VEGFR－2、或KDR及FLT抑制劑之用途。

"由於持續性血管生成造成或促進之疾病"一詞特別係關於下列疾病如腫瘤或轉移生長、牛皮癬、卡波西肉瘤、再狹窄例如支撐架誘導之再狹窄、子宮內膜異位、克隆氏病、霍奇金氏病、白血病；關節炎如類風濕關節炎；血管瘤；血管纖維瘤；眼病如糖尿病性視網膜病變、新血管性青光眼；角膜移植；腎臟疾病如腎小球腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化症、血栓性微血管病變症候群、移植排斥及非炎症性腎小球病變；纖維變性疾病如肝臟之肝硬化、血管系膜細胞增生病、動脈粥狀硬化症、對神經組織之傷害，及抑制氣球導管治療後、於血管修復學或機械裝置後之血管再阻塞用於維持血管開放，例如支撐架，作為免疫抑制劑以支持無疤瘢癒合、於老化性角化症、接觸性皮膚炎及氣喘。

於治療對神經組織之傷害，以本發明之化合物可防止於傷害位置上快速疤瘢之形成，即，預防於神經軸再連接之前發生之疤瘢形成，因此促進神經化合物之再建構。

亦可以本發明之化合物抑制病患腹水之形成，尤其是於罹患轉移造成的腫瘤之病患，亦可抑制VEGF誘導之水腫。

經由以式(I)化合物處理，不僅轉移體積之減少，而且亦達到轉移數量之減少。

淋巴管生成於淋巴生成性轉移上扮演重要角色(Karpanen,T.et al.,Cancer Res.2001 Mar 1,61(5)：1786－90,Veikkola,T.,et al.,EMBO J.2001,Mar 15；20(6)：1223－31)。

式(I)化合物亦顯示作為VEGFR激酶3抑制劑之絕佳作用，因此，亦適於作為淋巴管生成之有效抑制劑。

因此式(I)化合物有效於預防或治療與過量淋巴管生成有關之疾病，如淋巴水腫、淋巴管擴張、淋巴管瘤及淋巴管肉瘤以及氣喘。圍繞腫瘤之淋巴生長可促進最終殺死病患之惡性細胞的轉移散佈。如此，此化合物不僅有效於抑制轉移生長，亦有效於減少轉移數量。

本發明亦提供式(I)化合物作為酪胺酸激酶VEGFR－3(FLT－4)抑制劑之用途。

本發明之再一目標亦為一種預防或治療與過量淋巴管生成有關之疾病之醫藥製劑，此疾病如轉移生長、淋巴水腫、淋巴管擴張、淋巴管瘤及淋巴管肉瘤以及氣喘。

此外，本發明係關於一般式(I)化合物於醫藥製劑製備之用途或預防或治療下列之用途，如腫瘤或轉移生長、牛皮癬、卡波西肉瘤、再狹窄例如支撐架誘導之再狹窄、子宮內膜異位、克隆氏病、霍奇金氏病、白血病；關節炎如類風濕關節炎、血管瘤、血管纖維瘤；眼病如糖尿病性視網膜病變、新血管性青光眼；角膜移植；腎臟疾病如腎小球腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化症、血栓性微血管病變症候群、移植排斥及非炎症性腎小球病變；纖維變性疾病如肝臟之肝硬化、血管系膜細胞增生病、動脈粥狀硬化症、對神經組織之傷害，及抑制氣球導管治療後、於血管修復學或機械裝置後之血管再阻塞用於維持血管開放，例如支撐架，作為免疫抑制劑以支持無疤瘢癒合、老化性角化症、接觸性皮膚炎以及氣喘。

為使用式(I)化合物作為醫藥劑，使後者形成醫藥製劑型式，除了腸胃或非腸胃投與之活性成分外，含有醫藥上的有機或無機惰性載劑物質，例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚烷基二醇類等。此醫藥製劑可以固體型式存在，例如呈錠劑、包衣錠、栓劑、膠囊，或液體型式，例如呈溶液、懸浮液、或乳劑，此外其亦可含有佐劑如防腐劑、安定劑、濕潤劑或乳化劑，改變滲透壓之鹽類或緩衝劑。

於腸胃外投與，特別是注射溶液或懸浮液，尤以活性化合物於聚羥基乙氧基化蓖麻油之水溶液為適合的。

至於載劑系統，亦可使用表面活性佐劑如膽酸之鹽類或動物或植物磷脂質，但亦可使用具混合物以及微脂體或其組份。

於口服投與時，尤其以具滑石及/或烴媒劑或結合劑之錠劑、包衣錠或膠囊為適合的，例如乳糖、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉。亦可以液體型式進行此投與，例如呈汁液，可選擇添加甜味劑，視需要加入一或多種增味物質。

活性成分之劑量可依據投與方法、病患年齡及體重、欲治療疾病之型式及嚴重性及相似因子而定。每日劑量為0.5－1000 mg，較佳為50－200 mg，因此可以單劑一次投與此劑或分成2或多劑每日投劑。

因此本發明之另一目標為一種醫藥製劑，其含有式(I)化合物合併至少一種醫藥上可容許的載劑或賦形劑。

獲得式(I)化合物，其中一般式(II)化合物： 其中A、E、Q、W、X及R¹ 如一般式(I)之定義且M代表鹵素，(i)首先被轉化成醯胺，然後，經由與式ClCONR² R³ 之氯化胺甲醯基反應，其中R² 及R³ 如一般式(I)之定義，被轉化成一般式(I)之脲，或(ii)與一般式H₂ NCONR² R³ 之脲反應，其中R² 及R³ 如一般式(I)之定義，或(iii)首先被轉化成胺，然後經由先與式ClCO₂ Ph化合物反應，然後與式HNR² R³ 化合物反應而轉化成式(I)化合物，其中R² 及R³ 如一般式(I)之定義；或將一般式(III)化合物，其中A、E、Q、W、X、R² 及R³ 如一般式(I)之定義且R代表H或C₁ －C₆ －烷基，與一般式R¹ NH₂ 之胺反應，其中R¹ 如一般式(I)之定義，

文獻中已知許多醯胺形成之方法，例如，由對應酯起始為可能的，此酯可依據J.Org.Chem.1995,8414與三甲基鋁及對應胺於溶劑如甲苯或1,2－二氯乙烷，於0℃至溶劑之沸點下反應。若此分子含有2個酯基，兩者皆被轉化成相同醯胺，除了三甲基鋁，亦可使用六甲基二矽疊氮化鈉。

然而，於醯胺形成上，亦可採用胜肽化學上已知之所有方法，例如，經皂化作用由對應酯獲得之對應酸可與在非質子溶劑中之胺反應，例如二甲基甲醯胺，經由活化酸衍生物，可獲得例如與羥基苯并三唑及碳化二亞胺(例如二異丙基碳化二亞胺)，於0℃至溶劑之沸點之間，較佳為80℃，或其他預定試劑，例如HATU(O－(7－氮雜苯并三唑－1－基)－1,1,3,3－四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)(Chem.Comm.1994,201)，於0℃至溶劑之沸點之間，較佳為室溫。鹼例如N－甲基嗎啉之添加為必要的。亦可經由醯鹵化物、混合酸酐、咪唑化物或疊氮化物完成醯胺形成。

芳基胺或雜芳基胺之脲可以各種文獻已知方法製備，例如，其可經由芳基胺或雜芳基胺與異氰酸酯之反應、胺與芳基胺甲酸酯或雜芳基胺甲酸酯如芳基或雜芳基－苯氧基胺甲酸酯之反應、或芳基胺或雜芳基胺與適當經取代氯化胺甲醯基之反應、或芳基鹵化物或雜芳基鹵化物與脲於金屬催化劑之影響下反應而製備。

例如，可經由反應脲與鹵吡啶而製備胺基吡啶類之脲，其中氯及溴吡啶為較佳，於金屬錯合物之催化性影響下，例如，鈀或銅錯合物。於銅錯合物之情形，銅錯合物之化學劑量之使用於此反應結果上為有利的，此反應之適當銅鹽為銅(I)或銅(II)鹽，其中鋼(I)鹽例如氧化銅(I)或碘化銅(I)為較佳。於碘化銅(I)：添加添加劑如乙二胺為必要的。銅促進偶合用之適當溶劑為二噁烷或二甲基甲醯胺，於多至溶劑之沸點溫度下，其中以120℃為較佳。鹼之添加亦為必要的，如磷酸鉀或碳酸銫。於鈀催化之情形下，可運用鈀錯合物如參－(二亞苄基丙酮)－二鈀(0)。此反應之適當溶劑為甲苯、二噁烷或二甲基甲醯胺，其中溶劑之混合物亦可有利於此反應，於室溫至溶劑之沸點，其中以110℃為較佳。亦可運用共配位體如BINAP、DPPF或xantphos。亦需鹼，此反應適合的鹼例如碳酸銫、磷酸鉀或第三－丁醇鈉。

上列銅或鈀促進偶合用所需脲起始材料可依序由對應胺與對應異氰酸酯反應而製備。溶劑例如於0℃至溶劑沸點下之溫度可使用二氯甲烷或異丙基醇，其中室溫為較佳。

製備經取代或未經取代6－胺基吲唑之方法文獻中廣為人知，其可獲自對應硝基吲唑經由催化性氫化作用或其他眾所皆知的還原法之還原。經取代硝基吲唑之N－烷化可以各種文獻已知烷化劑而完成，例如，適當官能性6－硝基吲唑之N－1或N－2甲基可例如經由鹼處理而完成，較佳為Cs₂ CO₃ 或NaH，及甲基鹵化物，較佳為甲基碘化物於適當溶劑如N,N－二甲基甲醯胺中，於溫度範圍由0℃至50℃，其中以50℃為較佳的。3－經取代－6－硝基吲唑可以各種方法製備，例如，以標準Suzuki反應方式於適當3－鹵吲唑(其中適當3－碘吲唑為較佳)及烷基二羥基硼酸(其中亦可運用三烷基硼類(boraxines))間可於3位置上導入烷基取代基。於此反應上吲唑之N－保護可為有利的。6－硝基吲唑－3－羧酸提供一種適合於酯、醯胺、羥基甲基及烷氧基甲基取代於6－硝基吲唑之3－位置的起始材料，經由眾所皆知的轉形作用如轉酯化、醯胺偶合、還原或烷化後之還原。6－硝基吲唑－3－甲醛(經由於稀釋水溶液氫氯酸存在下依據J.Med.Chem.2001,44,7,1021之市販6－硝基吲哚與NaNO₂ 之反應而製備)提供一種對6－硝基吲唑－3－羧酸有用的先驅物，經由熟知氧化方法。依序亦可轉化6－硝基吲唑－3－甲醛成為3－羥基甲基－6－硝基吲唑、3－烷氧基甲基－6－硝基吲唑、或3－胺基甲基－6－硝基吲唑衍生物，經由相等的標準轉形作用如還原、烷化後還原或還原性胺化。此等標準轉形亦可被運用於其他經取代胺基吲唑之合成。各種經取代硝基吲唑為商業上可取得的，然而，其可輕易經由適當2－胺基－硝基甲苯衍生物與例如NaNO₂ 及水性氫氯酸之反應合成。視需要，以標準硝化化學於適當2－胺基甲苯衍生物之環化反應後可導入硝基。

N－烷基化－胺基苯并咪唑之製備可由對應N－烷基化－硝基苯并咪唑經由標準還原化學而完成，適當官能化硝基苯并咪唑之烷化作用，例如，與鹵化烷基及鹼，供給N1－及N3－烷基化－硝基苯并咪唑，其可以標準純化技術經分離及單離出純化型式，例如，6－胺基－1－甲基－苯并咪唑可經由市販5－硝基苯并咪唑與MeI及Cs₂ CO₃ 於DMF之反應而製備，隨後純化(5－及6－硝基－1－甲基－苯并咪唑生成之混合物)及於10% Pd於炭上存在下氫化。相似地，N－烷基化胺基苯并三唑之製備亦可由對應硝基苯并三唑類而完成。適當官能化硝基苯并三唑之烷基化，例如，與鹵化烷基及鹼，提供N1－、N2－及N3－烷基化－硝基苯并三唑，其可經以標準純化技術分離及單離成純型式。適當還原化學提供對應胺基苯并三唑，例如，5－胺基－2－甲基－苯并三唑可依據文獻步驟製備(Eur.J.Med.Chem.1992,27,161－166)。

於7－位置上經取代之3－胺基異喹啉之製備可經由對應3－胺基－1－溴－7－經取代異喹啉以還原性鹵化之方式完成。3－胺基－1－溴－7－經取代異喹啉可依序經由適當2－氰基－4－經取代－苯乙腈與HBr於乙酸中製備。例如，3－胺基－7－甲氧基異喹啉可以由2－氰基－4－甲氧基－苯乙腈以2步驟製備(HBr媒介之環化隨後還原性去鹵素化)，其可依據文獻方法製備(Bull.Chem.Soc.Jpn.1980,53,10,2885－2890)。

1－烷基－6－胺基－喹啉－2－酮可以已知方法製備，例如，6－胺基－2－甲基－喹啉－2－酮可依據文獻方法製備(J.Chem.Research,Synopses,1997,310－311)。

可以數種方法製備2－胺基－3,6－二經取代喹啉，例如，適當經取代氰基甲基－二烷基膦酸之鋰鹽(與鹼如二異丙基醯胺鋰所產生)與適當經取代2－硝基苯甲醛衍生物於適當溶劑如THF中之反應，提供一種以適當還原劑如於乙酸之鐵處理可被環化成所欲2－胺基－3,6－二經取代喹啉之適當丙烯腈衍生物。

一般式II及III化合物 其中A、E、Q、W、R¹ 、R² 及R³ 以一般式(I)之相同方式定義，M為鹵素及R^Y 為H或C₁ －C₆ －烷基，提供製備本發明一般式(I)化合物之有價值的中間產物，因此，亦為本發明之目標。式(II)及(III)化合物於製造式(I)化合物之用途，以及使用此等化合物製備式(I)化合物之上列所述方法亦為本發明之目標。

依據本發明之化合物之製造

下列實施例說明依據本發明之化合物之製造，並不以此等實施例限制所請求化合物之範疇。

縮寫本發明使用之下列縮寫具有下列涵義：鹽水 飽和氯化鈉水溶液CI＋ 化學離子化(NH₃ )DCE 1,2－二氯乙烷DMF N,N－二甲基甲醯胺d₆ －DMSO d₆ －二甲基亞碸d 雙值dd 雙值之雙值ES＋ 正模式電噴灑離子化EtOAc 乙酸乙酯EtOH 乙醇1H－NMR 質子核磁共振光譜Hex n－己烷LC－ES＋ 液體色層分析/正模式電噴灑離子化LDA 二異丙基醯胺鋰MeOH 甲醇m 多重值Mp. 熔點MS 質譜m/z 質量/帶電率Pd₂ dba₃ 參－(二亞苄基丙酮)－二鈀(0)－氯仿錯合物rt 室溫RT 保留時間(LC)s 單值THF 四氫呋喃t 三值Xantphos 9,9－二甲基－4,5－雙(二苯基膦基)

實施例1.0 2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(2－甲基－2H－吲唑－6－基)苯甲醯胺之製備

於氮氛圍下將2－[(2－溴－吡啶－4－基甲基)－胺基]－N－(2－甲基－2H－吲唑－6－基)－苯甲醯胺(110 mg，0.25 mmol，其製備詳述於下列實施例4A)及1,1－二甲基脲(114 mg，1.3 mmol)懸浮於二噁烷(3mL)並連續以DMF(1mL)、碳酸銫(98 mg，0.3 mmol)、Pd₂ dba₃ (5 mg，0.005 mmol)及Xantphos(9 mg，0.015 mmol)處理。以氮淹沒反應混合物並於110℃(浴溫)加熱5小時，於冷卻時此反應於真空中濃縮。分層此殘餘物於CH₂ Cl₂ 及水之間。以鹽水洗滌有機相、乾燥並於真空中濃縮。將殘餘物分層，於Isolute驟矽膠(Separtis)之色層分析純化此殘餘物(梯度洗析：100%CH₂ Cl₂ 至CH₂ Cl₂ /EtOH 95：5)得到呈固體之2－{{2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－N－(2－甲基－2H－吲唑－6－基)－苯甲醯胺(79 mg，71%)；1H－NMR(300 MHz,d₆ －DMSO)10.15(1H,s),8.80(1H,s),8.25(1H,s),8.13(1H,d),8.10(1H,s),7.95(1H,t),7.82(1H,s),7.72(1H,d),7.63(1H,d),7.22－7.32(2H,m),6.95(1H,d),6.68(1H,t),6.54(1H,d),4.45(2H,d),4.13(3H,s),2.91(6H,s)；m/z(ES＋)444[M＋H]^＋ ,223；mp.184℃。

下列化合物以類似方式由2－[(2－溴－吡啶－4－基甲基)－胺基]－N－(2－甲基－2H－吲唑－6－基)－苯甲醯胺及對應脲製備：

下列化合物以類似方式由對應2－溴吡啶中間物及1,1－二甲基脲製備：

實施例2.0 6－(2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－苄醯基胺基)－2－甲基－2H－吲唑－3－羧酸甲酯之製備

將2－{{2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－苯甲酸(112 mg,0.35 mmol)、6－胺基－2－甲基－2H－吲唑－3－羧酸甲酯(62 mg,0.3 mmol)、N－甲基嗎啉(0.09 mL,0.82 mmol)及HATU(152 mg,0.4 mmol)懸浮於乾DMF(3 mL)中並於rt下攪拌隔夜，於真空中濃縮此反應混合物並分層此殘餘物於二氯甲烷間。有機相連續以飽合碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌，於真空中乾燥及濃縮。殘餘物於Isolute驟矽膠上經色層分析純化(Separtis)(梯度洗析：100% CH₂ Cl₂ 至CH₂ Cl₂ /EtOH 9：1)得到呈固體之6－(2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－苄醯基胺基)－2－甲基－2H－吲唑－3－羧酸甲酯(53 mg,35%)；1H－NMR(300 MHz,d₆ －DMSO)10.30(1H,s),8.79(1H,s),8.30(1H,m),8.15(1H,d),7.92－7.99(2H,m),7.82(1H,s),7.75(1H,dd),7.62(1H,dd),7.25－7.29(1H,m),6.93－6.96(1H,m),6.68(1H,t),6.55(1H,d),4.45(2H,d),4.41(3H,s),3.99(3H,s),2.92(6H,s)；m/z(ES＋)502[M＋H]^＋ 。

下列化合物以類似方式由2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－苯甲酸及對應胺製備：

實施例3.0 N－(2,3－二甲基－2H－吲唑－6－基)－2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－苯甲醯胺之製備

於氮氣、0℃下之2,3－二甲基－2H－吲唑－6－基胺(60 mg,0.34 mmol)於DCE(1.5 mL)攪拌溶液中加入三甲基鋁(2M於甲苯，0.35 mL，0.7 mmol)，隨後加入2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－苯甲酸甲基酯(111 mg,0.34 mmol)於DCE(1.5 mL)之溶液，於100℃(浴溫)加熱此反應5小時。於冷卻時將此反應傾注於飽和碳酸氫鈉水溶液並以二氯甲烷稀釋，通過Celite過濾前15分鐘攪拌此混合物，有機相以水及鹽水洗滌，乾燥，並於真空中濃縮。殘餘物於Isolute驟矽膠(Separtis)(梯度洗析：100% CH₂ Cl₂ 至CH₂ Cl₂ /EtOH 95：5)經重複色層分析純化得到呈固體之N－(2,3－二甲基－2H－吲唑－6－基)－2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－苯甲醯胺(23 mg,15%)；1H－NMR(300 MHz,d₆ －DMSO)10.10(1H,s),8.79(1H,s),8.15(1H,d),8.00(1H,s),7.95(1H,t),7.82(1H,s),7.70－7.73(1H,m),7.60(1H,d),7.22－7.29(2H,m),6.93－6.95(1H,m),6.67(1H,t),6.53(1H,d),4.45(2H,d),4.01(3H,s),2.91(6H,s),2.59(3H,s)；m/z(ES＋)458[M＋H]^＋ ,230。

下列化合物以類似方式由2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－苯甲酸甲基酯及對應胺製備：

實施例4.0 2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－6－氟－N－(2－甲基－2H－吲唑－6－基)－苯甲醯胺之製備 將2－[(2－溴－吡啶－4－基甲基)－胺基]－6－氟－N－(2－甲基－2H－吲唑－6－基)－苯甲醯胺(227 mg,0.5 mmol)懸浮於二噁烷(4 mL)並連續以DMF(1.6 mL)、Pd₂ dba₃ (13 mg,0.013 mmol)、Xantphos(18 mg,0.031 mmol)、碳酸銫(193 mg,0.59 mmol)及1,1－二甲基脲(232 mg,2.63 mmol)處理，將此反應置於氬氣氛圍下並於110℃加熱3小時(浴溫)。於冷卻時將此反應分層於EtOAc及水之間，乾燥有機相並於真空中濃縮，殘餘物於Isolute驟矽膠(Separtis)上經色層分析純化(梯度洗析：100% CH₂ Cl₂ 至CH₂ Cl₂ /EtOH 9：1)得到呈樹脂之2－{[2－(3,3－二甲基－脲基)－吡啶－4－基甲基]－胺基}－6－氟－N－(2－甲基－2H－吲唑－6－基)－苯甲醯胺(93 mg,40%)。經由預備反相HPLC完成進一步純化[管柱：Kromasil C8 5 μl,125x20mm，洗析液：38% CH₃ CN於H₂ O(含0.2% NH₃ )至95% CH₃ CN於H₂ O(含0.2% NH₃ )]；1H－NMR(300 MHz,d₆ －DMSO)10.43(1H,s),8.77(1H,s),8.26(1H,s),8.23(1H,s),8.13(1H,d),7.80(1H,s),7.64(1H,d),7.13－7.25(2H,m),6.93(1H,d),6.73(1H,t),6.48(1H,t),6.29(1H,d),4.40(2H,d),4.14(3H,s),2.92(6H,s)；m/z(ES＋)462[M＋H]^＋ 。

起始及中間化合物之製造

若未描述中間化合物之生產，後者為已知、商業上可取得或可以類似於已知化合物之方式或本文或WO2004/013102所述方法生產。具體而言，中間化合物2－[(2－溴吡啶－4－基－甲基)－胺基]－N－(2－甲基－2H－吲唑－6－基)－苯甲醯胺如WO 2004/013102所公開者製備，於本文中其以實施例4a被重作：實施例4A步驟1：2－[(2－溴－吡啶－4－基甲基)－胺基]－苯甲酸甲基酯之製造

將於600 ml甲醇之6.04 g(40 mmol)鄰胺苯甲酸甲基酯與3.2 ml乙酸及7.4 g(40 mmol)2－溴吡啶－4－甲醛混合並於40℃攪拌隔夜，加入3.8 g(60 mmol)氰基硼氫化鈉並於40℃攪拌隔夜，再次加入3.8 g(60 mmol)氰基硼氫化鈉並於40℃攪拌整個周末。其與水混合並經蒸發大量濃縮。水相以乙酸乙酯提取，並乾燥合併之有機相，過濾並經蒸發濃縮。粗製產物於矽膠上經色層分析，以己烷及己烷/乙酸乙酯1：3及己烷/乙酸乙酯1：1之梯度作為洗析液，獲得呈無色油之10.0 g(理論值之78%)之2－[(2－溴－吡啶－4－基甲基)－胺基]－苯甲酸甲基酯。

步驟2：2－[(2－溴－吡啶－4－基甲基)－胺基]－苯甲酸之製備

將10.0 g(31.2 mmol)2－[(2－溴－吡啶－4－基甲基)－胺基]－苯甲酸甲基酯溶解於290 ml乙醇中並與31.2 ml之2 M氫氧化鈉溶液混合。於室溫攪拌隔夜後，吸除乙醇，並與乙酸乙酯震盪，以濃氫氯酸酸化此水相，吸出形成之沉澱物並乾燥，5.93 g(62%)之2－[(2－溴－吡啶－4－基甲基)－胺基]－苯甲酸以白色固體型式堆積。

步驟3：2－[(2－溴－吡啶－4－基甲基)－胺基]－N－(2－甲基－2H－吲唑－6－基)－苯甲醯胺之製造

於室溫下攪拌0.500 g(1.6 mmol)之2－[(2－溴－吡啶－4－基甲基)－胺基]－苯甲酸、0.471 g(3.2 mmol)之2－甲基－2H－吲唑－6－基胺、0.4 ml(3.68 mmol)之N－甲基嗎啉及0.729 g(1.92 mmol)之O－(7－氮雜苯并三唑－1－基)－1,1,3,3－四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)於25 ml之二甲基甲醯胺16小時，以油壓泵吸除二甲基甲醯胺。將剩餘殘餘倒出至飽和碳酸氫鈉溶液，以乙酸乙酯提取3次，並乾燥合併之有機相，過濾並經蒸發濃縮。殘餘物於矽膠上色層分析，以己烷：丙酮＝100：0至50：50組成之梯度作為洗析液，呈米色泡沫之型式獲得0.669 g(96%之純度)2－[(2－溴－吡啶－4－基甲基)－胺基]－N－(2－甲基－2H－吲唑－6－基)－苯甲醯胺。

實施例5.0 2－[(2－溴－吡啶－4－基甲基)－胺基]－N－(4－氟－2－甲基－2H－吲唑－7－基)－苯甲醯胺之製備

以類似詳述於實施例4A之方式由2－[(2－溴－吡啶－4－基甲基)－胺基]－苯甲酸甲基酯及7－胺基－4－氟－2－甲基－2H－吲唑製備2－[(2－溴－吡啶－4－基甲基)－胺基]－N－(4－氟－2－甲基－2H－吲唑－7－基)－苯甲醯胺；1H－NMR(300 MHz,d₆ －DMSO)9.86(1H,s),8.60(1H,s),8.32(1H,d),8.13(1H,t),7.83(1H,d),7.58－7.61(2H,m),7.42(1H,d),7.30(1H,t),6.82(1H,dd),6.72(1H,t),6.59(1H,d),4.52(2H,d),4.22(3H,s)；m/z(ES＋)454,456[M＋H,Br同位素]^＋ 。

實施例6.0 2－[(2－溴－吡啶－4－基甲基)－胺基]－N－(7－甲氧基－異喹啉－3－基)－苯甲醯胺之製備

以類似詳述於實施例4A之方式由2－[(2－溴－吡啶－4－基甲基)－胺基]－苯甲酸甲基酯及3－胺基－7－甲氧基異喹啉製備2－[(2－溴－吡啶－4－基甲基)－胺基]－N－(7－甲氧基－異喹啉－3－基)苯甲醯胺；1H－NMR(300 MHz,d₆ －DMSO)10.62(1H,s),9.10(1H,s),8.51(1H,s),8.32(1H,d),8.11(1H,t),7.83－7.90(2H,m),7.60(1H,s),7.50(1H,m),7.38－7.41(2H,m),7.27(1H,t),6.66(1H,t),6.55(1H,d),4.54(2H,d),3.91(3H,s).

實施例7.0 2－[(2－溴－吡啶－4－基甲基)－胺基]－6－氟－N－(2－甲基－2H－吲唑－6－基)－苯甲醯胺之製備

以類似詳述於實施例4A之方式由2－胺基－6－氟苯甲酸甲酯製備2－[(2－溴－吡啶－4－基甲基)－胺基]－6－氟－N－(2－甲基－2H－吲唑－6－基)－苯甲醯胺；1H－NMR(500 MHz,d₆ －DMSO)10.51(1H,s),8.31(1H,d),8.26－8.28(2H,m),7.65(1H,d),7.59(1H,s),7.40(1H,d),7.13－7.25(2H,m),6.73(1H,t),6.50(1H,t),6.29(1H,d),4.47(2H,d),4.13(3H,s)。

實施例8.0 1－(2－甲氧基－乙基)－1－甲基－脲之製備

於室溫下N－(2－甲氧基乙基)－甲基胺(1 g,11.21 mmol)於異丙醇(30 mL)之攪拌溶液中加入三甲基矽烷基異氰酸酯(2.2 mL,15.5 mmol)並攪拌生成之溶液隔夜，於真空中濃縮此反應得到1－(2－甲氧基－乙基)－1－甲基－脲(1.69 g,quant.)；1H－NMR(300 MHz,d₆ －DMSO)5.75(2H,s),3.27－3.43(4H,m),3.25(3H,s),2.79(3H,s)。

下列實施例詳述本發明化合物之生物活性及用途但本發明之範疇並未限於此等實施例。

KDR激酶抑制

依據下列方法以KDR激酶之GST激酶功能域(domain)融合建構物測量激酶活性獲得濃度反應曲線。以下列順序添加組份至微定量盤中：10 μl之抑制劑以3倍最終濃度[3% DMSO於緩衝液(40 mM TriSCl pH 7.5；1 mM DTT,1 mM MnCl₂ ,10 mM MgCl₂ ,2.5 Promille聚乙二醇20000)]及10 μl受質混合物[24 μM ATP,24 μlg/ml poly(Glu4Tyr)之緩衝液中，比活性約500 cpm/pmol^{3 2} P－γATP]。經由添加10 μl酵素製劑適當地稀釋於含10 μM釩酸鹽緩衝液中以起始反應，培育恰好10分鐘後，經由添加10 μl終止溶液(250 mM EDTA)以停止反應，將10 μl反應混合物轉移至磷酸纖維素過濾膜，以以0.1%磷酸洗滌過濾膜，乾燥，之後運用meltilex閃爍器(Wallac,Perkin－Elmer)並計數放射活性。

VEGFR－3自主磷酸化

將MVECs(1.5×10⁶ /孔)之低通過數置於膠原－G塗覆的48孔盤於EBM完全培養基(包括EGM－2，BD－Clonetech)，5h後，以無EGM－2但含有0.2% BSA(EBM meager)之EBM－2替換，12h後移除培養基，將250 μl EBM－2 meager及各別化合物稀釋添加至50 μl EBM－2 meager。小心混合溶液並於添加含VEGF－C(於此試驗中最終濃度為5 nM；Reliatech,Braunschweig)之200 μl EBM－2 meager之前置於4℃ 5分鐘，然後小心混合此溶液並培育於室溫15分鐘，移除培養基並以冷PBS/2 mM釩酸鹽洗滌細胞2次，然後以100 μl Duschl緩衝液[50 mM Hepes pH7,2；150 mM NaCl；1 mM MgCl₂ 1,5% Triton X－100；10 mM Na－焦磷酸鹽；100 mM Na－Fluoride；10%甘油＋(實驗前新鮮地加入)2 mM原釩酸鹽及每50 ml Complete 1錠(Roche # 1836145)]。

於ELISA，於4℃以Flt－4抗體(Flt－4(C－20)# sc－321 Santa Cruz)隔夜塗覆Fluoronic MaxiSorp－MTP盤(#3204006 Zinser)；1 μg/ml於塗覆緩衝液：Na₂ CO₃ pH 9,6 100 μl/孔)，以洗滌緩衝液(0.1% Tween 20於Na₂ HPO₄ pH 7.4)洗滌後，將此等孔以250 μl阻斷緩衝液(blocking buffer)培育](Roti Block 1/10，來自Roth,Karisruhe，於室溫1h)，以洗滌緩衝液洗滌3x後添加細胞分解物並於4℃培育隔夜，然後洗滌此等孔3x，添加偶合至HRP之抗－磷酸酪胺酸抗體(16－105；UPSTATE；稀釋1/20000於TBST＋3% Top Block # 37766，Fluka)並於4℃隔夜培育，以洗滌緩衝液洗滌(6x)以上並添加BM化學螢光ELISA試劑# 1582950(Roche)及測量螢光。

細胞色素P450抑制

依據Crespi et al.(Anal.Biochem.,1997,248,188－190)之文獻進行細胞色素P450同功酶抑制，使用桿狀病毒(baculovirus)/經昆蟲細胞表現，人類細胞色素P 450同功酶(2C9及2C19)。

選擇之結果陳列於下表中：

本發明化合物相對於已知化合物之優點可由上列研究輕易證實。

Claims (27)

1. 一種式(I)化合物， 其中：X 為CH；W 為氫或氟；A、E及Q為CH；R¹ 為2-甲基-2H-吲唑-6-基；R² 及R³ 各自獨立為視情形經-OR⁵ 取代之C₁ -C₁₂ 烷基；且R⁵ 為氫、C₁ -C₁₂ -烷基、C₃ -C₈ -環烷基或鹵-C₁ -C₆ -烷基；或其非鏡像異構物、鏡像異構物、互變異構物或鹽。
2. 如請求項1之化合物，其中W為氟。
3. 如請求項1或2之化合物，其中W為氫。
4. 如請求項1或2之化合物，其中R² 及R³ 各自獨立為視情形經-OR⁵ 取代之C₁ -C₁₂ 烷基。
5. 如請求項1或2之化合物，其中R² 及R³ 各自獨立為視情形經-OR⁵ 取代之C₁ -C₂ 烷基。
6. 如請求項1或2之化合物，其中R² 及R³ 兩者為-CH₃ 。
7. 如請求項1或2之化合物，其中R⁵ 為-CH₃ 或氫。
8. 如請求項1或2之化合物，其中R⁵ 為氫。
9. 如請求項1之化合物，其中：W 為氫，R² 及R³ 各自獨立為視情形經OR⁵ 取代之C₁ -C₂ 烷基。
10. 如請求項1之化合物，其中：W 為氫，R² 及R³ 各自獨立為經-OR⁵ 取代之C₁ -C₂ 烷基。
11. 如請求項1之化合物，其中：W 為氫，R² 及R³ 各自獨立為未經取代之C₁ -C₂ 烷基。
12. 如請求項1之化合物，R² 及R³ 兩者為未經取代之C₁ -C₁₂ 烷基。
13. 如請求項1之化合物，其係：2-{[2-(3,3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-胺基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲醯胺、2-{[2-(3,3-二乙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-胺基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲醯胺、2-({2-[3-(2-羥基-乙基)-3-甲基-脲基]-吡啶-4-基甲基}-胺基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲醯胺、 2-({2-[3-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-脲基]-吡啶-4-基甲基}-胺基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲醯胺、2-{[2-(3-乙基-3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-胺基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲醯胺或2-{[2-(3,3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-胺基}-6-氟-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲醯胺，或其非鏡像異構物、鏡像異構物、互變異構物或鹽。
14. 如請求項1之化合物，其中：X 為CH；W 為氫或氟；A、E及Q為CH；R¹ 為2-甲基-2H-吲唑-6-基；R² 及R³ 各自獨立為視情形經-OR⁵ 取代之C₁ -C₁₂ 烷基；且R⁵ 為氫、C₁ -C₁₂ -烷基、C₃ -C₈ -環烷基或鹵-C₁ -C₆ -烷基；或其醫藥上可接受的鹽。
15. 如請求項13之化合物，其係：2-{[2-(3,3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-胺基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲醯胺、2-{[2-(3,3-二乙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-胺基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲醯胺、2-({2-[3-(2-羥基-乙基)-3-甲基-脲基]-吡啶-4-基甲基}-胺基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲醯胺、 2-({2-[3-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-脲基]-吡啶-4-基甲基}-胺基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲醯胺、2-{[2-(3-乙基-3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-胺基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲醯胺或2-{[2-(3,3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-胺基}-6-氟-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲醯胺，或其醫藥上可接受的鹽。
16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至15項中任一項之式(I)化合物及醫藥上可接受的載劑。
17. 如請求項16項之醫藥組合物，其係用於預防或治療與持續性血管生成及/或與過度淋巴管生成有關之疾病。
18. 如請求項16項之醫藥組合物，其係用於預防或治療腫瘤或轉移生長；牛皮癬；卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)；再狹窄包括支撐架誘導之再狹窄；克隆氏病(Crohn's disease)；霍奇金氏病；白血病；包括類風濕關節炎之關節炎、血管瘤、血管纖維瘤；子宮內膜異位；包括糖尿病性視網膜病變、新血管性青光眼之眼病；角膜移植；腎臟疾病，包括腎小球腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化症、血栓性微血管病變症候群、移植排斥及非炎症性腎小球病變；纖維變性疾病，包括肝臟之肝硬化；血管系膜細胞增生病；動脈粥狀硬化症；對神經組織之傷害、及抑制氣球導管治療後；於血管修復學或機械裝置後之血管再阻塞用於維持血管開放，作為免疫抑制劑以支持無疤瘢癒合；老化性角化症；接觸性皮膚炎；及氣 喘。
19. 如請求項16項之醫藥組合物，其係用於作為淋巴管生成之VEGF受體激酶3-抑制劑。
20. 一種如請求項1至15中任一項之式(I)化合物之用途，其係用於製備預防或治療疾病之醫藥品，其中抑制血管生成及/或淋巴管生成及/或VEGF受體激酶對於該疾病係有利的。
21. 一種如請求項1至15中任一項之式(I)化合物之用途，其係用於製備作為酪胺酸激酶VEGFR-1及VEGFR-2抑制劑之醫藥品。
22. 一種通式(III)化合物， 其中A、E、Q、W、X、R² 及R³ 如請求項1至15中任一項之式(I)之定義，R^y 為H或C₁ -C₆ -烷基，作為製備如請求項1至15中任一項之式(I)化合物之中間物。
23. 如請求項22之化合物，其中R^y 為H或C₁ -C₂ -烷基。
24. 一種如請求項22或23之化合物之用途，其作為製備式(I)化合物之中間物。
25. 一種製備式(I)化合物之方法， 其中所有取代基如請求項第1至15項中任一項之定義，其中式(III)化合物 所有取代基如請求項22或23之定義，其與R¹ NH₂ 之胺反應，R¹ 如請求項1至15中任一項之定義。
26. 一種製備式(I)化合物之方法， 其中所有取代基如請求項第1至15中任一項之定義，其中式(II)化合物： 其中A、E、Q、W、X、及R¹ 如請求項第1至15中任一項之定義，M代表為鹵素，(i)首先被轉化成胺，且隨後經由與式ClCONR² R³ 之氯化胺甲醯基反應，被轉化成式(I)化合物，其中R² 及R³ 如請求項1之定義；或者，(ii)與式H₂ NCONR² R³ 化合物反應，其中R² 及R³ 如請求項1之定義；或者，(iii)首先被轉化成胺，隨後經由先與式ClCO₂ Ph化合物反應，然後與式HNR² R³ 化合物反應，被轉化成式(I)化合物，其中R² 及R³ 如請求項1之定義。
27. 如請求項26之方法，其中式(II)化合物與式H₂ NCONR² R³ 化合物反應，其中R² 及R³ 如請求項1至15中任一項之定義。