DE10023485A1 - Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number
DE10023485A1
DE10023485A1 DE10023485A DE10023485A DE10023485A1 DE 10023485 A1 DE10023485 A1 DE 10023485A1 DE 10023485 A DE10023485 A DE 10023485A DE 10023485 A DE10023485 A DE 10023485A DE 10023485 A1 DE10023485 A1 DE 10023485A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
halogen
optionally
substituted
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10023485A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Krueger
Andreas Huth
Orlin Petrov
Dieter Seidelmann
Karl-Heinz Thierauch
Martin Haberey
Andreas Menrad
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE10023485A priority Critical patent/DE10023485A1/de
Priority to PCT/EP2001/005267 priority patent/WO2001085691A1/de
Priority to AU60289/01A priority patent/AU6028901A/en
Priority to US10/275,585 priority patent/US6818661B2/en
Publication of DE10023485A1 publication Critical patent/DE10023485A1/de
Priority to US10/945,690 priority patent/US7479491B2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

Es werden substituierte Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch persistente Angiogenese ausgelöst werden, beschrieben.

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch persistente Angiogenese ausgelöst werden.
Persistente Angiogenese kann die Ursache für verschiedene Erkrankungen wie Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose und Verletzungen des Nervengewebes sein oder zu einer Verschlimmerung dieser Erkrankungen führen.
Eine direkte oder indirekte Inhibition des VEGF-Rezeptors kann zur Behandlung derartiger Erkrankungen und anderer VEGF-induzierter pathologischer Angiogenese und vaskularer permeabiler Bedingungen, wie Tumor- Vaskularisierung, verwendet werden. Beispielsweise ist bekannt, daß durch lösliche Rezeptoren und Antikörper gegen VEGF das Wachstum von Tumoren gehemmt werden kann.
Die persistente Angiogenese wird durch den Faktor VEGF über seinen Rezeptor induziert. Damit VEGF diese Wirkung entfalten kann ist es nötig, daß VEGF am Rezeptor bindet und eine Tyrosinphosphorylierung hervorgerufen wird.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
A für die Gruppe =NR7 steht,
W für Sauerstoff, Schwefel, zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe =NR8 steht,
Z für eine Bindung oder die Gruppe =NR10 oder =N- steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/ oder NR11R12 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-4-Alkyl und/ oder NR11R12 substituiertes C3-10-CYcloalkyl, oder C3-10-Cycloalkenyl, steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R2 unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und/ oder Hydroxy, substituiertes monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl bedeutet,
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6- Carboxyalkyl stehen,
R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-8-Cycloalkyl steht,
R8, R9 und R10 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen und
R11 und R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann und gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze, eine Tyrosinphosphorylierung bzw. die persistente Angiogenese stoppen und damit das Wachstum und ein Ausbreiten von Tumoren verhindern.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl oder Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decylk, Undecyl, Dodecyl zu verstehen.
Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe, wie zum Beispiel Adamantanyl, zu verstehen.
Unter Cycloalkenyl ist jeweils Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl oder Cyclodecenyl zu verstehen, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt und enthalten 2-6, bevorzugt 2-4 C-Atome. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1- en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.
Der Arylrest hat jeweils 6-12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl.
Der Heteroarylrest kann jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien als 5-Ringheteroaromaten genannt: Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol und Benzoderivate davon und als 6-Ring-Heteroaromaten Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin, Isochinolin und Benzoderivate.
Der Aryl- und der Heteroarylrest kann jeweils 1-, 2- oder 3-fach gleich oder verschieden substitutiert sein mit Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkoxy.
Ist eine saure Funktion enthalten sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl- glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak- Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäue u. a.
Besonders interessant sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A für die Gruppe =NR7 steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl undl oder NR11R12 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl undl oder NR11R12 substituiertes C3-10-Cycloalkyl, oder C3-10-Cycloalkenyl, steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R2 unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und/ oder Hydroxy, substituiertes monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl bedeutet,
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6- Carboxyalkyl stehen,
R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-8-Cycloalkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht und
R11 und R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann und gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Ganz besonders interessant sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A für die Gruppe =NR7 steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/ oder NR11R12 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/ oder NR11R12 substituiertes C3-10-Cycloalkyl, oder C3-10-Cycloalkenyl, steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R2 Pyridyl bedeutet,
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6- Carboxyalkyl stehen,
R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-8-Cycloalkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht und
R11 und R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann und gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Besonders wertvoll sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A für die Gruppe =NR7 steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/ oder NR11R12 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl undl oder NR11R12 substituiertes C3-10-Cycloalkyl, oder C3-10-Cycloalkenyl, steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R2 Pyridyl bedeutet,
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6- Carboxyalkyl stehen,
R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-8-Cycloalkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht und
R11 und R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Als ganz besonders wertvoll haben sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erwiesen, in der
A für die Gruppe =NR7 steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyloxy oder NR11R12 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6- Alkyl oder Benzyloxy substituiertes C3-10-Cycloalkyl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R2 Pyridyl bedeutet,
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff steht,
R7 und R9 für Wasserstoff stehen,
R11 und R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen oder einen Morpholinyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinoyl- oder Tetrahydrofuranyl-Ring bilden, der gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindern eine Phosphorylierung, d. h. bestimmte Tyrosinkinasen können selektiv inhibiert werde, wobei die persistente Angiogenese gestoppt werden kann. Somit wird beispielsweise das Wachstum und die Ausbreitung von Tumoren unterbunden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer inhibitorischen Aktivität in Bezug auf Phosphorylierung des VEGF-Rezeptors als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine persistente Angiogenese hervorgerufen oder gefördert werden.
Da die Verbindungen der Formel I als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT identifiziert werden, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die durch die über den VEGF-Rezeptor ausgelöste persistente Angiogenese oder eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität hervorgerufen oder gefördert werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren bzw. deren Verwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder alleine oder in Formulierung als Arzneimittel zur Behandlung von Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose und Verletzungen des Nervengewebes zum Einsatz kommen.
Bei der Behandlung von Verletzungen des Nervengewebes kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eine schnelle Narbenbildung an den Verletzungsstellen verhindert werden, d. h. es wird verhindert, daß die Narbenbildung eintritt, bevor die Axone wieder Verbindung miteinander aufnehmen. Damit würde eine Rekonstruktion der Nervenverbindungen erleichtert.
Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Ascites-Bildung bei Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme unterdrücken.
Derartige Arzneimittel, deren Formulierungen und Verwendungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren, Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantations­ abstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose und Verletzungen des Nervengewebes.
Zur Verwendung der Verbindungen der Formel 1 als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff und/oder Geschmacksstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die oben beschrieben Formulierungen und Darreichungsformen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II
    worin R3 bis R6 die obige Bedeutung haben und A OR13 ist, wobei R13 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl oder C1-4-Acyl zuerst das Amin alkyliert und dann COA in ein Amid überführt,
    oder
  • b) eine Verbindung der Formel III
    worin R3 bis R6 die obige Bedeutung haben und A Halogen oder OR13 ist, wobei R13 Wasserstoff, niedrig Alkyl oder Acyl sein kann, COA in ein Amid überführt, die Nitrogruppe zum Amin reduziert und dann alkyliert.
Die Reihenfolge der Schritte kann in allen Fällen vertauscht werden.
Die Amidbildung erfolgt nach literaturbekannten Methoden.
Zur Amidbildung kann man von einem entsprechenden Ester ausgehen. Der Ester wird nach J. Org. Chem. 1995, 8414 mit Aluminiumtrimethyl und dem entsprechenden Amin in Lösungsmitteln wie Toluol bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt. Enthält das Molekül zwei Estergruppen, werden beide in das gleiche Amid überführt.
Beim Einsatz von Nitrilen statt des Esters erhält man unter analogen Bedingungen Amidine.
Zur Amidbildung stehen aber auch alle aus der Peptidchemie bekannten Verfahren zur Verfügung. Beispielsweise kann die entsprechende Säure in aprotischen polaren Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dimethylformamid über eine aktiviertes Säurederivat, zum Beispiel erhältlich mit Hydroxybenzotriazol und einem Carbodiimid wie zum Beispiel Diisopropylcarbodiimid oder auch mit vorgebildeten Reagenzien wie zum Beispiel HATU (Chem. Comm. 1994, 201)oder BTU, bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels mit dem Amin umgesetzt werden. Für die Amidbildung kann auch das Verfahren über das gemischte Säureanhydrid, das Säurechlorid, das Imidazolid oder das Azid eingesetzt werden. Bei Umsetzungen des Säurechlorids ist als Lösungsmittel Dimethylacetamid bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise bei 80- 100°C bevorzugt.
Sollen verschiedene Amidgruppen in das Molekül eingeführt werden, muss beispielsweise die zweite Estergruppe nach der Erzeugung der ersten Amidgruppe in das Molekül eingeführt und dann amidiert werden oder man hat ein Molekül in dem eine Gruppe als Ester, die andere als Säure vorliegt und amidiert die beiden Gruppen nacheinander nach verschiedenen Methoden.
Thioamide sind aus den Anthranilamiden durch Umsetzung mit Diphosphadithianen nach Bull Soc. Chim. Beig. 87, 229, 1978 oder durch Umsetzung mit Phosphorpentasulfid in Lösungsmitteln wie Pyridin oder auch ganz ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 0°C bis 200°C zu erhalten.
Die Reduktion der Nitrogruppe wird in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt. Als Katalysatoren für die Reduktion sind Metalle wie Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin oder auch Palladiumhydroxid gegebenenfalls auf Trägern geeignet. Statt Wasserstoff können auch zum Beispiel Ammoniumformiat, Cyclohexen oder Hydrazin in bekannter Weise benutzt werden. Reduktionsmittel wie Zinn-II-chlorid oder Titan-(III)-chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride eventuell in Gegenwart von Schwermetallsalzen. Als Reduktionsmittel ist auch Eisen nutzbar. Die Reaktion wird dann in Gegenwart einer Säure wie z. B. Essigsäure oder Ammoniumchlorid gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels wie zum Beispiel Wasser, Methanol, Eisen/Ammoniak etc. durchgeführt. Bei verlängerter Reaktionszeit kann bei dieser Variante eine Acylierung der Aminogruppe eintreten.
Wird eine Alkylierung einer Aminogruppe gewünscht, so kann nach üblichen Methoden - beispielsweise mit Alkylhalogeniden - oder nach der Mitsonubo Variante durch Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart von beispielsweise Triphenylphosphin und Azodicarbonsäureester alkyliert werden. Man kann auch das Amin einer reduktiven Alkylierung mit Aldehyden oder Ketonen unterwerfen, wobei man in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie beispielsweise Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethanol bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt. Wenn man von einer primären Aminogruppe ausgeht, so kann man gegebenenfalls nacheinander mit zwei verschiedenen Carbonylverbindungen umsetzen, wobei man gemischte Derivate erhält [Literatur z. B. Verardo et al. Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic et al. Synthesis (1991), 1043].
Es kann vorteilhaft sein, zunächst die Schiffsche Base durch Umsetzung des Aldehyds mit dem Amin in Lösungsmitteln wie Ethanol oder Methanol, gegebenenfalls unter Zugabe von Hilfsstoffen wie Eisessig zu bilden und dann erst Reduktionsmittel wie z. B. Natriumcyanoborhydrid zuzusetzen.
Etherspaltungen werden nach literaturüblichen Verfahren durchgeführt. Dabei kann auch bei mehreren im Molekül vorhandenen Gruppen eine selektive Spaltung erreicht werden. Dabei wird der Ether beispielsweise mit Bortribromid in Lösungsmitteln wie Dichlormethan bei Temperaturen zwischen -100°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise bei -78°C behandelt. Es ist aber auch möglich, den Ether durch Natriumthiomethylat in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid zu spalten. Die Temperatur kann zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise bei 150°C liegen. Bei Benzyläthern gelingt die Spaltung auch mit starken Säuren wie zum Beispiel Trifluoressigsäure bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt, vorzugsweise bei 70°C.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, jede Form von Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1.0 N-(4-Methylcyclohexyl)-2-(4-Pyridylmethyl)amino)benzoesäureamid
849 mg (7,5 mMol) 4-Methylcyclohexylamin (cis/trans-Gemisch) werden in 7,5 ml Toluol unter Argon und Feuchtigkeitsausschluss unter Eiskühlung vorgelegt und tropfenweise mit 4,5 ml einer Trimethylaluminiumlösung (2,5 M in Toluol) versetzt. Anschliessend wird eine kalte Lösung von 1,21 g (5 mmol) N(4- Pyridylmethyl)anthranylsäuremethylester in 10 ml Toluol zugesetzt, die Eiskühlung entfernt, 10 min bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 h am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird auf eine gesättigte Natriumcarbonatlösung gegeben und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Hexan : Essigester = 4 : 6 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 1,45 g (90% d. Th.) eines cis/trans-Gemisches von N-(4-Methylcyclohexyl)-2-(4- Pyridylmethyl)amino)benzoesäureamid.
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 2.0 2-(N(4-Pyridylmethyl)aminobenzoesäure(1S,2S)-(-)-benzyloxycyclohexylamid
684 mg (3 mmol) N(4-Pyridylmethyl)anthranylsäure werden in 18 ml Dimethylformamid gelöst und unter Argon sowie unter Feuchtigkeitsausschluss mit 405 mg (3 mMol) Hydroxybenzotriazol, 573 mg (3 mmol) N-(3- Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid Hydrochlorid, 615 mg (3 mmol) (1S,2S)-(-)-Benzyloxycyclohexylamin und 774 mg (6 mMol) N- Ethyldiisopropylamin versetzt und für 2 h bei 80°C Badtemperatur gerührt. Nach Einengen am Vakuum wird der Rückstand in 50 ml verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und dreimal mit 50 ml Essigester ausgeschüttelt. Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid : Ethanol = 10 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 530 mg (= 42,4% d. Th.) 2-(N(4- Pyridylmethyl)aminobenzoesäure(1S,2S)-(-)-benzyloxycyclohexylamid vom Schmelzpunkt 121,9°C.
In analoger Verfahrensweise wird auch folgende Verbindung hergestellt:
Beispiel 3.0 2-(N(4-Pyridylmethyl)aminobenzoesäure(1S,2S)-(-)-hydroxycyclohexylamid
250 mg (0,6 mmol) Pyridylmethyl)aminobenzoesäure(1S,2S)-(-)- benzyloxycyclohexylamid werden zu 2 ml Trifluoressigsäure gegeben und 2 h auf 80°C erwärmt. Nach Einengen am Vakuum wird in 50 ml verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und dreimal mit 50 ml Essigester extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Aceton : Hexan = 1 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 76 mg (= 48% d. Th.) an 2-(N(4-Pyridylmethyl)aminobenzoesäure-(1S,2S)- (-)-hydroxycyclohexylamid vom Schmelzpunkt 141,5°C.
In analoger Verfahrensweise wird auch folgende Verbindung hergestellt:
Aufreinigung der Verbindungen HPLC Trennung des cis/trans-Gemisches von N-(4-Methylcyclohexyl)-2-(4- Pyridylmethyl)amino)benzoesäureamid aus Beispiel 1
140 mg cis/trans-Gemisch von N-(4-Methylcyclohexyl)-2-(4-Pyridylmethyl)- amino)benzoesäureamid werden über über eine Chiralpak AD-Säule mit Hexan : EtOH = 85 : 15 bei einer Flussgeschwindigkeit von 30 ml/min. getrennt. Man erhält 15,9 mg cis- von N-(4-Methylcyclohexyl)-2-(4-Pyridylmethyl)amino)- benzoesäureamid mit einer Rentionszeit von 15 min, und 21,5 mg trans- N-(4- Methylcyclohexyl)-2-(4-Pyridylmethyl)amino)benzoesäureamid mit einer Retentionszeit von 19 Minuten.
Herstellung der Zwischenprodukte
Soweit die Herstellung der Zwischenprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die beschriebenen Zwischenprodukte sind besonders zur Herstellung der erfindungsgemäßen Anthranylalkyl- und cycloalkylamide geeignet.
Die Zwischenprodukte sind teilweise selbst aktiv und können somit ebenfalls zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren, Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantations­ abstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes, Ascites-Bildung und Unterdrückung VEGF bedingter Ödeme zum Einsatz kommen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders geignet sind, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
A. N(4-Pyridylmethyl)anthranylsäuremethylester
15,1 g (100 mMol) Anthranilsäuremethylester werden in 600 ml Methanol mit 6 ml Eisessig und 17,2 g (160 mMol) 4-Pyridincarbaldehyd versetzt und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden unter Eisbadkühlung 11,4 g (160 mMol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird einrotiert, der Rückstand in 500 ml Essigester aufgenommen und und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Aceton : Hexan = 1 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert. Nach Zusammenfassen der entsprechenden Fraktionen und Ausrühren mit Hexan : Essigester = 8 : 2 erhält man 15,7 g (65% d. Th.) an N(4- Pyridylmethyl)anthranylsäuremethylester.
B. N(4-Pyridylmethyl)anthranylsäure
2 g (8,3 mMol) N(4-Pyridylmethyl)anthranylsäuremethylester werden in 15 ml Methanol mit 16 ml (16 mMol) einer 1-n-Natronlaugelösung versetzt und 1 h am Rückfluß gekocht. Nach Abziehen des Methanols am Vakuujm wird mit 20 ml Wasser und 20 ml einer 1-m Zitronensäure versetzt, die Fällung wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 1,7 g (90% d. Th.) an N(4- Pyridylmethyl)anthranylsäure vom Schmelzpunkt 208°C.
Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele erläutern die biologische Wirkung und Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne diese auf die Beispiele zu beschränken.
Für die Versuche benötigte Lösungen
Stammlösungen
Stammlösung A: 3 mM ATP in Wasser pH 7,0 (-70°C)
Stammlösung B: g-33P-ATP 1 mCi/100 µl
Stammlösung C: poly-(Glu4Tyr) 10 mg/ml in Wasser
Lösung für Verdünnungen
Substratlösemittel: 10 mM DTT, 10 mM Manganchlorid, 100 mM Magnesiumchlorid
Enzymlösung: 120 mM Tris/HCl, pH 7,5, 10 µM Natriumvanadiumoxid
Anwendungsbeispiel 1 Hemmung der KDR- und FLT-1 Kinaseaktivität in Gegenwart der erfindungsgemäßen Verbindungen
In einer spitz zulaufenden Mikrotiterplatte (ohne Proteinbindung) werden 10 µl Substratmix (10 µl Vol ATP Stammlösung A + 25µCi g-33P-ATP (ca. 2,5 µl der Stammlösung B) + 30 µl poly-(Glu4Tyr) Stammlösung C + 1,21 ml Substratlösemittel), 10 µl Hemmstofflösung (Substanzen entsprechend den Verdünnungen, als Kontrolle 3% DMSO in Substratlösemittel) und 10 µl Enzymlösung (11,25 µg Enzymstammlösung (KDR oder FLT-1 Kinase) werden bei 4°C in 1,25 ml Enzymlösung verdünnt) gegeben. Es wird gründlich durchgemischt und bei 10 Minuten Raumtemperatur inkubiert. Anschließend gibt man 10 µl Stop-Lösung (250 mM EDTA, pH 7,0) zu, mischt und überträgt 10 µl der Lösung auf einen P 81 Phosphozellulosefilter. Anschließend wird mehrfach in 0,1 M Phosphorsäure gewaschen. Das Filterpapier wird getrocknet, mit Meltilex beschichtet und im Microbetazähler gemessen.
Die IC50-Werte bestimmen sich aus der Inhibitorkonzentration, die notwendig ist, um den Phosphateinbau auf 50% des ungehemmten Einbaus nach Abzug des Leerwertes (EDTA gestoppte Reaktion) zu hemmen.
Die Ergebnisse der Kinase-Inhibition IC50 in µM sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt:

Claims (11)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
A für die Gruppe =NR7 steht,
W für Sauerstoff, Schwefel, zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe =NR8 steht,
Z für eine Bindung oder die Gruppe =NR10 oder =N- steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder NR11R12 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen Hydroxy, C1-6- Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder NR11R12 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10-Cycloalkenyl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R2 unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und/oder Hydroxy, substituiertes monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl bedeutet,
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Carboxyalkyl stehen,
R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-8-Cycloalkyl steht,
R8, R9 und R10 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen und
R11 und R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann und gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, in der
A für die Gruppe =NR1 steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder NR11R12 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen Hydroxy, C1-6- Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder NR11R12 substituiertes C3-10-Cycloalkyl, oder C3-10-Cycloalkenyl, steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R2 unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und/oder Hydroxy, substituiertes monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl bedeutet,
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Carboxyalkyl stehen,
R7 für für Wasserstof, C1-6-Alkyl oder C1-8-Cycloalkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht und
R11 und R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann und gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der
A für die Gruppe =NR7 steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder NR11R12 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen Hydroxy, C1-6- Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/ oder NR11R12 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10-Cycloalkenyl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R2 Pyridyl bedeutet,
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Carboxyalkyl stehen,
R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-8-Cycloalkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht und
R11 und R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann und gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
A für die Gruppe =NR7 steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder NR11R12 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen Hydroxy, C1-6- Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/ oder NR11R12 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10-Cycloalkenyl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R2 Pyridyl bedeutet,
R3, R4 ,R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit
Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Carboxyalkyl stehen,
R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-8-Cycloalkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht und
R11 und R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
  • - 
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der
A für die Gruppe =NR7 steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyloxy oder NR11R12 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl, oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl oder Benzyloxy substituiertes C3-10- Cycloalkyl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R2 Pyridyl bedeutet,
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff steht,
R7 und R9 für Wasserstoff stehen,
R11 und R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen oder einen Morpholinyl-, Piperidinoyl- oder Pyrrolidinoyl-Ring bilden, der gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert sein kann, bedeuten,
sowie deren Isomeren und Salze.
6. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formei I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren, Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes, zur Unterbindung der Ascites-Bildung und zur Unterdrückung VEGF- bedingter Ödeme.
7. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, zur Behandlung von Tumoren, Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes, zur Unterbindung der Ascites-Bildung und zur Unterdrückung VEGF-bedingter Ödeme.
9. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit geeigneten Formulierungs und Trägerstoffen.
10. Verwendung der Verbindungen der Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT.
11. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 in Form eines pharmazeutischen Präparats für die enteral, parenterale und orale Applikation.
DE10023485A 2000-05-09 2000-05-09 Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel Withdrawn DE10023485A1 (de)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10023485A DE10023485A1 (de) 2000-05-09 2000-05-09 Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2001/005267 WO2001085691A1 (de) 2000-05-09 2001-05-09 Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren verwendung als vegf-rezeptorenhemmer
AU60289/01A AU6028901A (en) 2000-05-09 2001-05-09 Anthranylalkyl and cycloalkyl amides and use thereof as vegf receptor inhibitors
US10/275,585 US6818661B2 (en) 2000-05-09 2001-05-09 Anthranylalkyl and cycloalkyl amides and use thereof as VEGF receptor inhibitors
US10/945,690 US7479491B2 (en) 2000-05-09 2004-09-21 Azanthranylalkyl and -cycloalkyl amides and their use as VEGF receptor inhibitors

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10023485A DE10023485A1 (de) 2000-05-09 2000-05-09 Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10023485A1 true DE10023485A1 (de) 2001-11-22

Family

ID=7641922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10023485A Withdrawn DE10023485A1 (de) 2000-05-09 2000-05-09 Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel

Country Status (4)

Country Link
US (2) US6818661B2 (de)
AU (1) AU6028901A (de)
DE (1) DE10023485A1 (de)
WO (1) WO2001085691A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7479491B2 (en) * 2000-05-09 2009-01-20 Novartis Ag Azanthranylalkyl and -cycloalkyl amides and their use as VEGF receptor inhibitors

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10023484A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7517894B2 (en) 2002-07-31 2009-04-14 Bayer Schering Pharma Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
EP1594841A1 (de) * 2002-07-31 2005-11-16 Schering Aktiengesellschaft Vegfr-2 und vegfr-3 inhibitorische anthranylamidpyridine
US7202260B2 (en) * 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
US7129252B2 (en) 2003-06-16 2006-10-31 Guoqing P Chen Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors
UA89035C2 (ru) * 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
WO2005069906A2 (en) * 2004-01-16 2005-08-04 Yale University Methods and compositions relating to vascular endothelial growth factor and th2 mediated inflammatory diseases
US7427390B2 (en) * 2004-03-10 2008-09-23 Schering Ag Radiohalogenated benzamide derivatives and their use in tumor diagnosis and tumor therapy
DE102004011720B4 (de) * 2004-03-10 2008-04-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Radiohalogenierte Benzamidderivate und deren Verwendung in der Tumordiagnostik und Tumortherapie
EP1657241A1 (de) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Neue Antranilamidpyrdinharnstoffe mit hemmender Wirkung auf VEGF-Rezeptor Kinase
EP1655295A1 (de) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamid-Pyridinharnstoffe als VEGF Rezeptor Kinase Inhibitoren
US7906533B2 (en) * 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
TW200640443A (en) * 2005-02-23 2006-12-01 Alcon Inc Methods for treating ocular angiogenesis, retinal edema, retinal ischemia, and diabetic retinopathy using selective RTK inhibitors
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
CA2734551A1 (en) * 2008-08-27 2010-03-04 Leo Pharma A/S Pyridine derivatives as vegfr-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA71587C2 (uk) * 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
DE10023485A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7479491B2 (en) * 2000-05-09 2009-01-20 Novartis Ag Azanthranylalkyl and -cycloalkyl amides and their use as VEGF receptor inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001085691A1 (de) 2001-11-15
US7479491B2 (en) 2009-01-20
US20050054692A1 (en) 2005-03-10
US20030176469A1 (en) 2003-09-18
US6818661B2 (en) 2004-11-16
AU6028901A (en) 2001-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE10023485A1 (de) Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023492A1 (de) Aza- und Polyazanthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1280776B1 (de) Substituierte benzoesäureamide und deren verwendung zur hemmung von angiogenese
DE10023484A1 (de) Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE60315516T2 (de) Pyridazinon-derivate als cdk2-hemmer
DE69628556T2 (de) Tricyclische verbindungen als inhibitoren von farnesyl protein transferase
DE10023486C1 (de) Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2000027819A2 (de) Anthranilsäureamide und deren verwendung als arzneimittel
EP1387838B1 (de) Cyanoanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
WO2000008014A1 (de) Disubstituierte bicyclische heterocyclen mit insbesondere einer thrombinhemmenden wirkung
EP1389201A1 (de) N-oxidanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
DE19910396A1 (de) Anthranilsäureamide und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0630896A1 (de) Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate als Angiotensin II Antagonist
DE19746612A1 (de) 2-Substituierte 1,2-Benzisothiazol-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE2161827A1 (de) l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl-)4phenylpiperidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4212529A1 (de) Verwendung von µ-Carbolinen als nicht-kompetitive Glutamat-Antagonisten
DE19617863A1 (de) Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE10228090A1 (de) Ausgewählte Anthranylamidpyridinamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10123573B4 (de) N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10123587B4 (de) Cyanoanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10125295A1 (de) Cyanoanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel (II)
DE10125293A1 (de) N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel (II)
EP1633713A1 (de) Vegfr-2 und vegfr-3 inhibitorische anthranylamidpyridone
DE69812945T2 (de) Tricyclische aminooxyamide derivate als farnesyl protein transferase inhibitoren
DE10123574A1 (de) Selektive Anthranylamid-Derivate als VEGFR II Inhibitoren

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8130 Withdrawal