DE19746612A1 - 2-Substituierte 1,2-Benzisothiazol-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

2-Substituierte 1,2-Benzisothiazol-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

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DE19746612A1
DE19746612A1 DE19746612A DE19746612A DE19746612A1 DE 19746612 A1 DE19746612 A1 DE 19746612A1 DE 19746612 A DE19746612 A DE 19746612A DE 19746612 A DE19746612 A DE 19746612A DE 19746612 A1 DE19746612 A1 DE 19746612A1
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Uta Dr Dullweber
Dorothea Dr Starck
Gerd Dr Steiner
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Description

Die Erfindung betrifft 2-substituierte 1,2-Benzisothiazol-Deri­ vate, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Pharmawirkstoffen.
Die klassischen Antidepressiva und auch die neueren selektiven Serotonin Reuptakehemmer (SSRIs) entfalten ihre antidepressive Wirkung unter anderem durch die Inhibierung der aktiven Wieder­ aufnahme des Transmitters in die präsynaptischen Nervenendigun­ gen. Leider tritt dabei die antidepressive Wirkung erst nach einer Behandlung von mindestens 3 Wochen ein, zudem sind ca. 30% der Patienten therapieresistent.
Die Blockade von präsynaptischen Serotonin-Autorezeptoren erhöht durch Aufhebung der negativen Kopplung die Serotoninfreisetzung und damit die aktuelle Transmitterkonzentration im synaptischen Spalt. Dieser Anstieg der Transmitterkonzentration gilt als das antidepressive Wirkprinzip. Dieser Wirkmechanismus unterscheidet sich von den bisher bekannten Antidepressiva, die zugleich die präsynaptischen und somatodendritischen Autorezeptoren aktivieren und deshalb erst nach Desensibilisierung dieser Autorezeptoren zum verzögerten Wirkungseinstritt führen. Die direkte Autorezep­ tor-Blockade umgeht diesen Effekt.
Es ist bekannt, daß die in DE 36 20 643 beschriebenen Thiazolderi­ vate zwar Affinität zu 5-HT1A-Rezeptoren besitzen, aber keine 5-HT1B-Affinität aufweisen.
Nach bisherigem Wissen handelt es sich bei dem präsynaptischen Serotonin-Autorezeptor um den 5-HT1B-Subtyp (Fink et al., Arch. Pharmacol. 352 (1995), S. 451). Dessen selektive Blockade durch 5-HT1B/D-Antagonisten erhöht die Serotonin-Freisetzung im Gehirn: G.W. Price et al., Behavioural Brain Research 73 (1996), S. 79-82; P.H. Hutson et al., Neuropharmacology Vol. 34, No. 4 (1995), S. 383-92.
Der selektive 5-HT1B-Antagonist GR 127 935 vermindert jedoch über­ raschenderweise die Serotonin-Freisetzung im Cortex nach systemi­ scher Gabe. Eine Erklärung könnte die Stimulierung von somatoden­ dritischen 5-HT1A-Rezeptoren in der Raphe Region durch das frei­ gesetzte Serotonin sein, die die Feuerrate serotonerger Neuronen und damit die Serotonin-Ausschüttung hemmt (M. Skingle et al., Neuropharmacology Vol. 34 No. 4 (1995), S 377-382, S. 393-402).
Eine Strategie zur Umgehung der autoinhibitorischen Effekte in serotonergen Ursprungsgebieten verfolgt also die Blockade der präsynaptischen 5-HT1B-Rezeptoren. Diese Hypothese wird gestützt durch die Beobachtung, daß der Einfluß von Paroxetine auf die Se­ rotonin-Freisetzung im dorsalen Raphe Nucleus der Ratte durch den 5-HT1B-Rezeptor Antagonisten GR 127 935 potenziert wird (Davidson and Stamford, Neuroscience Letts., 188 (1995), 41).
Die zweite Strategie schließt die Blockade beider Typen von Auto­ rezeptoren mit ein, nämlich die 5-HT1A-Rezeptoren, um das neuro­ nale Feuern zu verstärken, und die 5-HT1B-Rezeptoren, um die ter­ minale Serotonin Freisetzung anzuheben (Starkey and Skingle, Neu­ ropharmacology 33 (3-4) (1994), 393).
5-HT1B/D-Antagonisten allein oder gekoppelt mit einer 5-HT1A-Rezep­ tor antagonistischen Komponente sollten deshalb vermehrt die Se­ rotonin-Freisetzung im Gehirn erhöhen und könnten deshalb Vor­ teile in der Therapie von Depressionen und verwandten psychischen Krankheiten beinhalten.
Es wurde nun gefunden, daß 2-substituierte 1,2-Benzisothiazol- Derivate der Formel I
worin
R1, R2 unabhängig voneinander für (C1-6) Alkyl stehen,
R3, R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-6) Alkyl ver­ zweigt oder unverzweigt, OH, O-(C1-6)-Alkyl verzweigt oder unver­ zweigt, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, NR5R6, CO2R7 (Nitro, Cyano, Pyrrol, für einen Phenylalkyl C1-C4 Rest, der seinerseits am Aro­ maten durch F, Cl, Br, I, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Trifluor­ methyl, Hydroxy, Amino, Cyano oder Nitro substituiert sein kann,
R5, R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-6) Alkyl ver­ zweigt oder unverzweigt, COPh, CO2tBu, CO-(C1-4)-Alkyl oder zu­ sammen für einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein zweites N enthält (z. B. Piperazin) stehen,
R7 für Wasserstoff und (C1-6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt steht,
A für verzweigtes oder unverzweigtes (C1-10)-Alkylen oder gerad­ kettiges oder verzweigtes (C2-10)-Alkylen steht, das wenigstens eine Gruppe Z umfaßt, die ausgewählt ist unter O, S, NR7, Cyclo­ propyl, CHOH, einer Doppel- oder einer Dreifachbindung,
B für 4-Piperidin, 4-Tetrahydro-1,2,3,6 pyridin, 4-Piperazin und die entsprechenden um eine Methylengruppe vergrößerten Ringver­ bindungen steht, wobei die Verknüpfung zu A über ein N-Atom von B erfolgt und
Ar für Phenyl, das gegebenenfalls durch (C1-6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, O-(C1-6)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, OH, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, NR5R6, CO2R7, Cyano oder Phenyl sub­ stituiert ist, Tetralin, Indan, höherkondensierte Aromaten wie Naphthalin, das gegebenenfalls durch (C1-4) Alkyl oder O(C1-4) Alkyl substituiert ist, Anthracen oder 5- oder 6-gliedrige aroma­ tische Heterocyclen mit 1 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig von­ einander ausgewählt sind unter O und N, die noch mit weiteren aromatischen Resten anelliert sein können, beispielsweise Chinolin, Isochinolin. Phthalazin, Indol und Chinazolin, das sei­ nerseits wieder mit Phenyl substituiert sein kann,
steht sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen
R1 und R2 unabhängig voneinander für Methyl oder Ethyl steht,
R3, R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, O-(C1-4)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, F, Cl, Br, Trifluormethyl, NR5R6, Nitro, Cyano und Phenyl stehen,
R5, R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, COPh, CO2tBu, (C1-6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt und CO-(C1-4)-Alkyl stehen,
A für verzweigtes oder unverzweigtes (C2-5) Alkylen oder gerad­ kettiges oder verzweigtes (C2-5) Alkylen steht, das eine Gruppe Z umfaßt, die ausgewählt ist unter CHOH, Cyclopropyl-, einer Doppel- oder einer Dreifachbindung,
B für 4-Piperidin, 4-Tetrahydro-1,2,3,6 pyridin, 4-Piperazin oder Homopiperazin steht, wobei die Verknüpfung zu A über ein N-Atom von B erfolgt und
Ar für Phenyl, das gegebenenfalls durch (C1-6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, O-(C1-6)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, NR5R6, CO2R7, Cyano und Phenyl substi­ tuiert ist, Tetralin, Indan, höherkondensierte Aromaten wie Naphthalin, das gegebenenfalls durch (C1-4) Alkyl oder O(C1-4) Alkyl substituiert ist, Anthracen und 5- oder 6-gliedrige aroma­ tische Heterocyclen mit 1 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig von­ einander ausgewählt sind unter O und N, die noch mit weiteren aromatischen Resten anelliert sein können, steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die in Patentanspruch 3 aufgeführten Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere Asymmetrie­ zentren aufweisen. Zur Erfindung zählen daher nicht nur die Racemate, sondern auch die betreffenden Enantiomere und Diastereomere. Auch die jeweiligen tautomeren Formen zählen zur Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I lassen sich her­ stellen, indem man eine Verbindung der Formel II
in der R1 bis R4 und A die oben angegebene Bedeutung haben und Q für eine abspaltbare Gruppe (z. B. Cl, Br, I, Alkansulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy) steht, mit einem sekundären Amin der Formel III,
H-B-Ar III
worin B und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebe­ nenfalls in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträg­ lichen Säure überführt. Es ist ebenfalls möglich, eine Verbindung der Formel IV
mit einer Verbindung der Formel V
Q-A-B-Ar V
in an sich bekannter Weise umzusetzen. Eine weitere Synthese­ variante stellt die Verknüpfung einer Verbindung der Formel VI
mit einer Verbindung der Formel III durch eine an sich bekannte reduktive Aminierung dar.
Die Synthese von Verbindungen der Formel III kann erfolgen durch
  • 1. Verknüpfung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII
    W-B1 (VII)
    wobei B1 für Piperazin oder Homopiperazin und W für Wasser­ stoff oder eine der üblichen Aminoschutzgruppen (wie z. B. Boc oder Cbz) steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    P-Ar (VIII),
    wobei P für B(OH)2, SnR3, OTf, Br, Cl, oder I und R für C1-C4-Alkyl steht, in bekannter Weise umsetzt; oder
  • 2. die Verknüpfung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX
    W-B2-P1 (IX)
    wobei B2 für 4-Tetrahydro-1,2,3,6-pyridin und die entspre­ chenden um eine Methylengruppe vergrößerten Ringverbindungen und P1 für Cl, Br, I, SnR3 - wobei R für C1-C4-Alkyl steht -, OTf steht mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X
    P-Ar (X)
    wobei W, P und Ar jeweils die oben genannte Bedeutung besitzen und die Umsetzungen nach bekannten Verfahren erfol­ gen, wie z. B. beschrieben in
    S.L. Buchwald et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215 J.F. Hartwig et al. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3604 J.K. Stille et al. Angew. Chem. 1986, 98, 504 S.L. Buchwald et al. Angew. Chem. 1995, 107, 1456 oder J.F. J.F. Hartwig et al. J. Am. Chem. Soc 1996, 118, 7217 oder J.F. Hartwig et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 1268 S.L. Buchwald et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 1264 und dort zitierte Literatur oder S.L. Buchwald et al J. Am. Chem. Soc 1997, 119, 6054 J.K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504 oder J.K. Stille et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 3014. M. Pereyre et al. "Tin in Organic Synthesis", Butterworth 1987; oder
  • 3. Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
    W-B2-Ar XI
    wobei B2 die oben angegebene Bedeutung besitzt zu Verbindungen der allgemeinen Formel XII
    W-B3-Ar (XII)
    worin B3 für in 1,4-Stellung verknüpfte Piperidine und die entsprechenden um eine Methylengruppe vergrößerten Ringver­ bindungen steht; oder
  • 4. die Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
    W-N-(C2H4Q)2 (XIII),
    wobei W und Q die oben beschriebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV
    NH2-Ar (XIV),
    wobei Ar die oben genannte Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel XV
    W-B1-Ar (XV).
Die als Ausgangsstoffe für die Synthese der neuen Verbindungen benötigten Substanzen der Formeln III und V sind bekannt oder lassen sich gemäß den bekannten Verfahren (z. B. Organikum Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993 oder A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press) aus analogen Edukten synthetisieren.
Die weitere Umsetzung der so nach 1. bis 4. mit anschließender Abspaltung etwaiger Schutzgruppen hergestellten Verbindungen
H-B-Ar (III)
zu den Verbindungen der Formel V erfolgt durch Verknüpfung mit Verbindungen der Formel XVI
Q-A-Q' (XVI),
wobei Q und Q' für Abgangsgruppen stehen, unter an sich bekannten Bedingungen.
Die als Ausgangsstoffe für die Synthese der neuen Verbindungen benötigten Substanzen der Formel II, IV, VI und der allgemeinen Formel P-Ar, NH2-Ar, W-B1 bzw. W-B2-P1 sind bekannt oder lassen sich gemäß den in der Literatur beschriebenen Herstellverfahren aus analogen Edukten synthetisieren (z. B. B. Schulze, K. Illgen J. prakt. Chem. 1997, 339, 1 oder K. Auer, E. Hungerbühler, R. W. Lang Chimia 1990, 44, 120 oder A. Yokoo et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631 oder L. Börjeson et al. Acta Chem. Chem. 1991, 45, 621 oder Organikum Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993 oder A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press oder The Chemistry of Heterocyclic Compounds J. Wiley & Sons Inc. Ny und der dort jeweils zitierten Literatur).
Die oben beschriebenen Umsetzungen erfolgen im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylsulfoxid, Dimethoxyethan, Toluol, Ethylacetat, Xylol, einem Keton, wie z. B. Aceton oder Methylethylketon, einem Alkohol, wie beispielsweise Ethanol oder n-Butanol, oder einem cyclischen gesättigten Ether, z. B. Tetra­ hydrofuran oder Dioxan.
Die Umsetzungen erfolgen in der Regel bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels und sind im allge­ meinen innerhalb von 1 bis 20 Stunden beendet. Gewünschtenfalls arbeitet man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natriummethylat, Natriumethylat, Natriumhydrid, metallorganischen Verbindungen (Butyllithium, Al­ kylmagnesiumverbindungen), Kalium-t-butylat, Pyridin oder Triethylamin.
Die Umsetzungen erfolgen gegebenenfalls unter Verwendung eines Katalysators, wie z. B. Übergangsmetalle und deren Komplexe, z. B. Pd-C, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(P(oTol)3)4, Pd2(dba)3 oder Ni(COD)2.
Die Isolierung des Rohproduktes erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Filtration, Abdestillieren des Lösungs­ mittels oder Extraktion aus dem Reaktionsgemisch.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können entweder durch Umkristallisation aus den üblichen organischen Lösungsmit­ teln oder durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
Die Erfindung umfaßt neben den freien 2-substituierten 1,2-Benzi­ sothiazol-Derivaten auch die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren. Als physio­ logisch verträgliche organische und anorganische Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure in Betracht. Weitere brauchbare Säuren sind in "Fortschritte der Arzneimittelfor­ schung", Band 10, Seiten 224 ff., Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, beschrieben.
Die Säureadditionssalze werden in üblicher Weise durch Mischen der freien Base mit der entsprechenden Säure, gegebenenfalls in Lösung in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrigen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, einem Ether, wie Methyl-t-butylether, einem Keton, wie Aceton oder Methylethylketon oder einem Ester, wie Essigsäureethylester, hergestellt.
Die Erfindung betrifft dementsprechend auch ein therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder deren pharmakologisch verträgliches Säureadditions­ salz als Wirkstoff neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln, sowie die Verwendung der neuen Verbindungen bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral, intravenös oder intramuskulär verabfolgt werden. Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägli­ che Wirkstoffdosis zwischen etwa 1 und 100 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et. al: pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe Affinität zu den Serotoninrezeptoren 5-HT1B, 5-HT1D und 5-HT1A auf. Die Affinität zu diesen Rezeptoren ist dabei etwa gleich groß, zumindest in der gleichen Größenordnung. Darüberhinaus weisen einige der erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute Serotonin-Reuptake Hem­ mung auf ein Prinzip, das bei den meisten Antidepressiva ver­ wirklicht ist.
Diese Verbindungen eignen sich als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheitszuständen, bei denen die Serotoninkonzentration erniedrigt ist, und bei denen man im Rahmen einer Therapie gezielt die Aktivität der präsynaptischen Rezeptoren 5-HT1B, 5-HT1A, 5-HT1D blockieren möchte, ohne dabei andere Rezeptoren stark zu beeinflussen. Solch ein Krankheitszustand ist beispiels­ weise die Depression.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch für die Behandlung von zentralnervös bedingten Gemütsstörungen wie saiso­ nale affektive Störungen und Dysthymie von Nutzen sein. Dazu gehören auch Angstzustände wie generalisierte Angst, Panikan­ fälle, Soziophobie, Zwangsneurosen und post-traumatische Streß-Symptome, Gedächtnisstörungen einschließlich Demenz, Amnesien und altersbedingter Gedächtnisschwund sowie psychogene Eßstörungen wie Anorexia nervosa und Bulimia nervosa.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem für die Behandlung endokriner Erkrankungen wie Hyperprolaktinämie sowie für die Behandlung von Gefäßspasmen (insbesondere der Hirnge­ fäße), Hypertonie und gastrointestinalen Störungen, die mit Moti­ litäts- und Sekretionsstörungen einhergehen, von Nutzen sein. Ein weiteres Anwendungsgebiet sind Sexualstörungen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne sie zu begrenzen.
Beispiel 1 3,3-Dimethyl-2-[3-(4-tetralin-5-yl-pipera­ zin-1-yl)prop-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid Herstellung der Ausgangsmaterialien a) 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid
Die Herstellung dieser Verbindung erfolgte in literaturbekannter Weise (K. Auer, E. Hungerbühler, R. W. Lang Chimia 1990, 44, 120). Analog wurden 3,3-Diethyl-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 174°C) und 3,3-Dimethyl-6-nitro-2,3-di­ hydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.: 187°C) erhalten.
b) 2-(3-chlorprop-1-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid
Man legte eine Lösung von 5.9 g (3 mmol) 3,3-Dimethyl-2,3-di­ hydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid in 150 ml DMF bei Raumtempe­ ratur vor und erhitzte nach der Zugabe von 3.7 g (3.3 mmol) Kalium-t-butylat unter Stickstoff auf 80°C. Es wurden dann schnell 14.2 g (9 mmol) 1-Brom-3-chlorpropan zugegeben und 30 min bei 100°C gerührt. Nach dem Eingießen in Eiswasser etherte man aus, wusch die organischen Phasen- mit Wasser, trocknete mit Natrium­ sulfat und engte anschließend ein, so daß das Produkt kristallin ausfiel und abgesaugt werden konnte. Man erhielt 6.7 g (82%) Substanz. Fp.: 107°C.
In analoger Weise wurden 2-(3-chlorprop-1-yl)-3,3-diethyl-2,3-di­ hydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.: 70°C), 2-(3-Chlor­ prop-1-yl)-3,3-dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 146°C), 2-(2-Chlor­ ethyl)-3,3-diethyl-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Öl), 2-(2-Chlorethyl)-4-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benz­ isothiazol-1,1-dioxid (Öl), 2-(3-Chlor-2-methylen­ prop-1-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.: 115°C) und 2-(3-Chlorprop-1-yl)-3,3-dimethyl-6-nitro-2,3-di­ hydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.: 146°C) erhalten.
c) 1-Tetralin-5-yl-piperazin
Man erhitzte 14.7 g (0.1 mol) 5-Aminotetralin mit 18 g (0.11 mol) Bis(β-chlorethyl)aminhydrochlorid in 300 ml n-Butanol 48 h unter Rückfluß, fügte nach dem Abkühlen 5.4 g Natriumcarbonat hinzu und erhitzte nochmals 20 h unter Rückfluß. Durch Abkühlen entstehen­ der Niederschlag wurde abgesaugt, in Wasser aufgenommen und mit 2N Natriumhydroxidlösung versetzt. Man extrahierte die wäßrige Phase mit Essigester, wusch mit Wasser, trocknete über Natrium­ sulfat und engte im Vakuum ein. 10.7 g (50%) des Produktes konnten so als Öl isoliert werden.
4-Piperazin-1-yl-isochinolin
Es wurden 4.51 g (21.7 mmol) 4-Bromisochinolin, 4.65 g (25.0 mmol) Piperazin-N-carbonsäure-t-butylester, 0.1 g (0.11 mmol) Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium, 0.11 g (0.18 mmol) 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl und 2.92 g (30.4 mmol) Natrium-t-butylat in 50 ml Toluol zusammenge­ geben und 2 h bei 75°C gerührt. Man gab die Reaktionsmischung auf Eis/Kochsalz, extrahierte mit Essigester, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungs­ mittel am Rotationsverdampfer. Das Produkt kristallisierte aus, wurde abgesaugt und mit Pentan gewaschen. Man erhielt 5.5 g (81%) des Boc-geschützten Piperazins (Fp.: 111°C). Es wurden 5.2 g (16.6 mmol) dieser Substanz in 17 ml Dichlormethan aufge­ nommen und bei 0°C langsam mit 17 ml (0.22 mol) Trifluoressigsäure versetzt. Man ließ 4 h bei 0°C rühren, goß auf Eiswasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die wäßrige Phase wurde fil­ triert, alkalisch eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem weitgehenden Entfer­ nen des Lösungsmittels verdünnte man mit Diethylether und fällte das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure. Man erhielt 3.2 g (67%) des Produktes. (Fp.: 293°C).
In Analogie zu den beiden beschriebenen Verfahren wurden die fol­ genden Verbindungen hergestellt: 1-Naphth-1-yl-diazepan (85°C, Hydrochlorid), 1-Naphth-1-ylmethyl-piperazin (Öl), 4-Piperazin-1-yl-indan (Öl), 1-Naphth-1-yl-piperazin (82°C), 4-Chlor-1-piperazin-1-yl-phthalazin (205°C, Zers.) und 4-Piperazin-1-yl-chinazolin (320°C, Hydrochlorid). Weitere Derivate waren kommerziell erhältlich.
Herstellung des Endproduktes
Zu einer Lösung von 1.64 g (6.0 mmol) 2-(3-Chlor­ prop-1-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid in 40 ml DMF wurden 1.1 g (5.2 mmol) 1-Tetralin-5-yl-piperazin, 1.5 ml Triethylamin und eine Spur Kaliumiodid gegeben. Nach vier­ stündiger Reaktion bei 100°C goß man die Reaktionsmischung auf Eiswasser und saugte den entstehenden Niederschlag ab. Die Reini­ gung erfolgte durch Umkristallisation aus Isopropanol und man er­ hielt 1 g (43%) des Produktes (Fp.: 140°C).
NMR: CDCl2 δ 7.8 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 3.4 (t, 2H), 3.0-2.5 (m, 14H), 2.1 (tt, 2H), 1.8-1.7 (m, 4H), 1.5 (s, 6H) ppm.
Es wurden in analoger Weise die folgenden Verbindungen erhalten:
Beispiel 2
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-(2-phenylchinazo­ lin-4-yl)-piperazin-1-yl)prop-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 269°C, Hydrochlorid).
Beispiel 3
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-chinolin-2-yl-pipera­ zin-1-yl) prop-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.: 63°C).
Beispiel 4
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-naphth-1-yl-diaze­ pan-1-yl)prop-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.: 126°C, Hydrochlorid).
Beispiel 5
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-(4-chlorphthala­ zin-1-yl)-piperazin-1-yl)eth-1-yl)-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 190°C).
Beispiel 6
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-naphth-1-yl-pipera­ zin-1-yl)-2-methylenprop-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 193°C).
Beispiel 7
3,3-Dimethyl-2-[2-(4-chinazolin-4-yl-pipera­ zin-1-yl)eth-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.: 178°C, Hydrochlorid).
Beispiel 8
3,3-Dimethyl-2-[2-(4-naphth-1-yl-pipera­ zin-1-yl)eth-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.: 282°C, Hydrochlorid).
Beispiel 9
3,3-Dimethyl-2-[2-(4-iso­ chinolin-4-yl)-piperazin-1-yl)eth-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 243°C, Hydrochlorid).
Beispiel 10
3,3-Diethyl-2-[2-(4-naphth-1-yl-pipera­ zin-1-yl)eth-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Öl).
Beispiel 11
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-naphth-1-yl-pipera­ zin-1-yl)prop-1-yl]-6-pyrrol-1-yl-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 269°C, Hydrochlorid).
Der Pyrrolring wurde durch Umsetzung von 3,3-Dimethyl-2-[3-(4-naphth-1-yl-pipera­ zin-1-yl)prop-1-yl) 6-amino-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in Eisessig bei 100°C (1h) in 86% Ausbeute aufgebaut.
Beispiel 12
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-naphth-1-yl-pipera­ zin-1-yl)prop-1-yl]-6-benzoylamido-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 127°C).
Beispiel 13
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-naphth-1-yl-pipera­ zin-1-yl)prop-1-yl)-6-nitro-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 203°C).
Beispiel 14
3,3-Dimethyl-2-[2-(4-(2,3-dimethyl­ phenyl)-piperazin-1-yl)eth-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 291°C, Hydrochlorid).
Beispiel 15
3,3-Dimethyl-2-[2-(4-indan-4-yl-pipera­ zin-1-yl)eth-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.: 271°C, Hydrochlorid).
Beispiel 16
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-(4-chlor­ naphth-1-yl)-piperazin-1-yl)prop-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 151°C).
Beispiel 17
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-pyrimidin-2-yl-pipera­ zin-1-yl)prop-1-yl)-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.: 263°C, Hydrochlorid).
Beispiel 18
3,3-Dimethyl-2-[2-(4-(4-methoxy­ phenyl)-piperazin-1-yl)eth-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 207°C, Hydrochlorid).
Beispiel 19
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-(2-methoxy­ phenyl)-piperazin-1-yl)-2-hydroxy-prop-1-yl)-2,3-di­ hydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.: 160°C).
Beispiel 20
3,3-Diethyl-2-[3-(4-naphth-1-yl-pipera­ zin-1-yl)prop-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.: 179°C).
Beispiel 21
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-(2,5-dimethyl­ phenyl)-piperazin-1-yl)prop-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 218°C, Hydrochlorid).
Beispiel 22
3,3-Dimethyl-2-[2-(4-(2-cyano­ phenyl)-piperazin-1-yl)-eth-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 228°C, Hydrochlorid).
Beispiel 23
3,3-Dimethyl-2-[2-(4-naphth-1-yl-pipera­ zin-1-yl)eth-1-yl]-4-chlor-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid.
Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • a) 4-Chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid. Die Herstellung dieser Verbindung er­ folgte analog zu Beispiel 1 a). Ausbeute 7.8 g (70%). (Fp.: 121°C).
  • b) 2-(2,2-Diethoxyeth-1-yl)-4-chlor-3,3-dimethyl-2,3-di­ hydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid
    7.7 g (33 mmol) 4-Chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid, 8.25 ml (55 mmol) Bromacetaldehyddiethy­ lacetal und 7.0 g Kaliumcarbonat wurden in 100 ml trockenem DMF auf genommen und 5 h bei 120°C gerührt. Nach dem Eingießen der Reaktionsmischung in Eiswasser extrahierte man mit Essig­ ester, wusch die organische Phase mit Wasser und trocknete über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum ent­ fernt und das Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt so 7.5 g (65%) des Produktes als Öl.
  • c) 2-(2-Oxoeth-1-yl)-4-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benz­ isothiazol-1,1-dioxid
    7.5 g (21.5 mmol) 2-(2,2-Diethoxyeth-1-yl)-4-chlor-3,3-di­ methyl-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid und 25 ml konz. Salzsäure wurden in 25 ml Wasser und 150 ml THF aufge­ nommen und 1.5 H bei 40°C gerührt. Man neutralisierte die Re­ aktionsmischung mit Natronlauge, etherte aus, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Es konnten so 5.8 g (98%) des Produktes als Öl isoliert wer­ den.
Herstellung des Endproduktes
Man legte 1.5 g (5.5 mmol) des Aldehydes 24 c), 1.06 g (5 mmol) Naphthylpiperazin (hergestellt analog zu Beispiel 1 c)) und 0.42 g (7 mmol) Eisessig in 50 ml Ethanol vor, rührte 30 min bei Raumtemperatur und gab dann langsam 0.5 g (8 mmol) Natriumcyano­ borhydrid dazu. Nachdem die Reaktionsmischung 2 h bei Raumtempe­ ratur gerührt worden war, wurde sie auf eine Eis/Kochsalz-Mi­ schung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Durch Trocknung mit Natriumsulfat, Abdestillation des Lösungsmittels und an­ schließender Umkristallisation aus Ethanol erhielt man 0.9 g (39%) farblose Kristalle (Fp.: 156°C).
NMR: CDCl3 δ = 8.3 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.6-7.3 (m, 6H), 7.1 (d, 1H), 3.5 (t, 2H), 3.2 (m, 4H), 3.0-2.8 (m, 6H), 1.8 (s, 6H) ppm.
Beispiel 24 Herstellung von 3,3-Dimethyl-2-[2-(4-naphth-1-yl-tetrahy­ dro-1,2,3,6-pyridin-1-yl)-eth-1-yl] 2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid Synthese der Ausgangsmaterialien a) N-Boc-4-(Trifluormethansulfonyloxy)-tetrahydro-1,2,3,6- pyridin
Eine Lösung von 13.2 g (0.13 mol) Diisopropylamin in 200 ml THF wurde bei -78°C mit 100 ml nBuLi (1.6M in Hexan) deprotoniert und nach 30 Minuten bei dieser Temperatur 20.0 g (0.1 mol) des in 50 ml THF gelösten N-Boc-piperidon zugetropft. Nach weiteren drei Stunden bei -78°C gab man eine Lösung von 39.3 g (0.11 mol) N,N'-Bistrifluormethansulfonyl-anilin in 50 ml THF zu und ließ über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Zur Aufarbeitung versetzte man mit Wasser, extrahierte mit Ether, wusch die organischen Phasen mit NaHCO3-Lösung und Wasser, trocknete über Natriumsulfat und engte das Lösungsmittel ein. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Heptan/Essigester = 3/1) gereinigt.
Ausbeute: 20.2 g (60% d. Th.)
1H-NMR: (270 MHz, CDCl3) δ = 1.4 (s, 9H); 2.4 (m, 2H); 3.6 (t, 2H); 4.1 (m, 2H); 5.8 (m, 1H) ppm.
b) N-Boc-4-Naphth-1-yl-tetrahydro-1,2,3,6-pyridin
14.7 g (44.4 mmol) der vorstehend beschriebenen Verbindung gelöst in 115 ml Dimethoxyethan wurden nacheinander 22 ml 2M Natriumcar­ bonat-Lösung, 7.63 g (44.4 mmol) Naphthyl-1-boronsäure, 4.13 g (97.6 mmol) Lithiumchlorid, 0.85 g (4.44 mmol) Kupfer(I)jodid und 2.1 g (1.77 mmol) Tetrakistriphenyl-palladium zugesetzt und 4h zum Sieden erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde unter Zusatz von wäßriger Ammoniak-Lösung mit Wasser und Essigsäureethylester extraktiv aufgearbeitet, über Natriumsulfat getrocknet und den nach Evapo­ ration des Lösungsmittels erhaltene Rückstand mittels Flash­ chromatographie (Kieselgel, Laufmittel Heptan/Essigester = 4/1) aufgereinigt.
Ausbeute: 8.2 g (57% d. Th.)
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ = 1.4 (s, 9H); 2.5 (m, 2H); 3.7 (t, 2H); 4.1 (m, 2H); 5.8 (m, 1H); 7.2-7,5 (m, 3H); 7.3-8.0 (m, 3H) ppm.
c) 4-Naphth-1-yl-tetrahydro-1,2,3,6-pyridin
7.84 g (25.3 mmol) N-Boc-4-Naphth-1-yl-3,6-dihydro-2H-pyridin wurden über Nacht mit 200 ml etherischer Salzsäure bei Raumtempe­ ratur gerührt, das ausgefallene Produkt abfiltriert und getrock­ net.
Ausbeute: 5.5 g (88% d. Th).
d) Darstellung der Endverbindung
1.0 g (4.1 mmol) der vorstehend beschriebenen Verbindung 24c ge­ löst in 20 ml Methanol wurde in Gegenwart von 2.22 g (16.8 mmol) Zink(II)chlorid zunächst mit 1.27 g (5.3 mmol) des unter Beispiel 23c beschriebenen Aldehydes und mit 0.5 g (8.14 mmol) Natrium­ cyanoborhydrid versetzt. Nach 16 h bei Raumtemperatur arbeitete man wie beschrieben auf und reinigte das erhaltene Rohprodukt chromatographisch (Kieselgel, Laufmittel Dichlormethan/Methanol = 97/3). Durch Fällung des Salzes mit etherischer Salzsäurelösung erhielt man einen weißen Feststoff.
Ausbeute: 0.9 g (47% d. Th.)
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 1.6 (m, 6H); 2.6 (m, 1H); 3.1 (m, 1H); 3.4-3.6 (m, 6H); 4.0-4.2 (m, 2H); 5.8 (sbr, 1H); 7.6-8.0 (m, 7H); 8.2 (d, 1H); 12.0 (s, 1H) ppm.
Beispiel 25 Herstellung von 3,3-Dimethyl-2-[2-(4-naphth-1-yl-piperi­ din-1-yl)-eth-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid a) 4-Naphth-1-yl-piperidin
3.7 g (15.3 mmol) 4-Naphth-1-yl-tetrahydro-1,2,3,6-pyridin gelöst in Methanol wurden unter Zugabe von 0.8 g Palladium auf Kohlenstoff mit Wasserstoff bei Raumtemperatur über 48 h hydriert. Man fil­ trierte vom Katalysator ab, engte das Lösungsmittel ein.
Ausbeute: 1.8 g (56% d. Th.)
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ = 1.6-1.8 (m, 2H); 2.0 (m, 2H); 2.9 (dt, 2H); 3.3 (d, 2H); 3.5 (tt, 1H); 7.4-7.6 (m, 4H); 7.7 (d, 1H); 7.9 (d, 1H); 8.1 (d, 1H) ppm.
Darstellung der Endverbindung
Eine Lösung von 1.5 g (7.1 mmol) des Amins 25a in 20 ml Methanol 20 wurde zunächst mit 3.8 g (28.4 mmol) Zinkchlorid und 2,21 g (9.2 mmol) des unter Beispiel 23 c beschriebenen in 15 ml Metha­ nol gelösten Aldehydes versetzt und dann portionsweise 0.89 g (14.2 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Nach sechs Stunden Rühren wurde vom Ungelösten abfiltriert, die Mutterlauge einge­ engt und mit Essigester auf genommen. Man wusch die organische Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und erhielt beim Einengen ein gelbli­ ches Öl.
Ausbeute: 2.2 g (65% d. Th.)
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ = 1.7-1.9 (m, 8H); 2.0 (m, 2H); 2.7-3.0 (m, 4H); 3.2 (m, 2H); 3.5 (m, 1H); 3,7 (t, 2H); 7.1 (d, 1H); 7.3-7.7 (m, 9H); 8.2 (d, 1H) ppm.
In der folgenden Tabelle sind weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I aufgeführt.

Claims (7)

1. 2-substituierte 1,2-Benzisothiazol-Derivate der Formel I
worin
R1, R2 unabhängig voneinander für (C1-6) Alkyl stehen,
R3, R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, OH, O-(C1-6)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, NR5R6, CO2R7, Nitro, Cyano, Pyrrol, für einen Phenylalkyl C1-C4 Rest, der seinerseits am Aromaten durch F, Cl, Br, I, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Cyano oder Nitro sub­ stituiert sein kann,
R5, R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, COPh, CO2tBu, CO-(C1-4)-Alkyl oder zusammen für- einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gege­ benenfalls ein zweites N enthält (z. B. Piperazin) stehen,
R7 für Wasserstoff und (C1-6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt steht,
A für verzweigtes oder unverzweigtes (C1-10)-Alkylen oder geradkettiges oder verzweigtes (C2-10)-Alkylen steht, das we­ nigstens eine Gruppe Z umfaßt, die ausgewählt ist unter O, S, NR7, Cyclopropyl, CHOH, einer Doppel- oder einer Dreifach­ bindung,
B für 4-Piperidin, 4-Tetrahydro-1,2,3,6 pyridin, 4-Piperazin und die entsprechenden um eine Methylengruppe vergrößerten Ringverbindungen steht, wobei die Verknüpfung zu A über ein N-Atom von B erfolgt und
Ar für Phenyl, das gegebenenfalls durch (C1-6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, O-(C1-6)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, OH, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, NR5R6, CO2R7, Cyano oder Phenyl substituiert ist, Tetralin, Indan, höherkondensierte Aromaten wie Naphthalin, das gegebenenfalls durch (C1-4) Alkyl oder O(C1-4) Alkyl substituiert ist, Anthracen oder 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen mit 1 bis 2 Hetero­ atomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter O und N, die noch mit weiteren aromatischen Resten anelliert sein können, steht,
ihre möglichen Enantiomeren und Diastereomeren, tautomere Formen sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. 2-substituierte 1,2-Benzisothiazol-Derivate nach Anspruch 1, wobei
R1, R2 für (C1-2) Alkyl stehen,
R3, R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, O-(C1-4)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, F, Cl, Br, Trifluormethyl, NR5R6, Nitro, Cyano und Phenyl stehen,
R5, R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, COPh, CO2tBu, (C1-6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt und CO-(C1-4)-Alkyl stehen,
A für verzweigtes oder unverzweigtes (C2-5) Alkylen oder geradkettiges oder verzweigtes (C2-5) Alkylen steht, das eine Gruppe Z umfaßt, die ausgewählt ist unter CHOH, Cyclopropyl-, einer Doppel- oder einer Dreifachbindung,
B für 4-Piperidin, 4-Tetrahydro-1,2,3,6 pyridin, 4-Piperazin oder Homopiperazin steht, wobei die Verknüpfung zu A über ein N-Atom von B erfolgt und
Ar für Phenyl, das gegebenenfalls durch (C1-6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, O-(C1-6)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, NR5R6, CO2R7, Cyano und Phenyl substituiert ist, Tetralin, Indan, höherkondensierte Aromaten wie Naphthalin, das gegebenenfalls durch (C1-4) Alkyl oder O(C1-4) Alkyl substituiert ist, Anthracen und 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen mit 1 bis 2 Hetero­ atomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter O und N, die noch mit weiteren aromatischen Resten anelliert sein können,
steht.
3. 2-substituierte 1,2-Benzisothiazol-Derivate nach Anspruch 1, wobei
R1, R2 für Methyl steht,
R3, R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Nitro, Cl, NR5R6 und Pyrrol stehen,
R5, R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, COPh und CO-(C1-2)-Alkyl stehen,
A für (C2-3) Alkyl steht,
B für 4-Piperidin, 4-Piperazin und 4-Tetrahydro-1,2,3,6 pyridin steht, wobei die Verknüpfung zu A über ein N-Atom von B erfolgt und
Ar für Phenyl, das gegebenenfalls durch (C1-2) Alkyl in Posi­ tion 2 und 3 substituiert ist, Tetralin, Indan und Naphthalin, das gegebenenfalls durch (C1-4) Alkyl oder O(C1-2) Alkyl substituiert ist, steht.
4. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1-3 zur Herstel­ lung von Arzneimitteln.
5. Verwendung nach Anspruch 4 zur Behandlung von Depressionen und verwandten Krankheiten.
6. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1-3 als selek­ tive 5HT1B- und 5HT1A-Antagonisten.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei neben dem selektiven Sero­ tonin-Antagonismus eine Hemmung des Serotonin Reuptake hinzu­ kommt.
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