HRP980555A2 - 2-substituted 1,2-benzoisothiazole derivatives, their preparation and use - Google Patents

2-substituted 1,2-benzoisothiazole derivatives, their preparation and use

Info

Publication number
HRP980555A2
HRP980555A2 HR19746612.5A HRP980555A HRP980555A2 HR P980555 A2 HRP980555 A2 HR P980555A2 HR P980555 A HRP980555 A HR P980555A HR P980555 A2 HRP980555 A2 HR P980555A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
branched
unbranched
substituted
benzoisothiazole
Prior art date
Application number
HR19746612.5A
Other languages
English (en)
Inventor
Karsten Wicke
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HRP980555A2 publication Critical patent/HRP980555A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Predloženi izum odnosi se na 2-supstituirane derivate 1,2-benzoizotiazola, njihovo pripravljanje i upotrebu za proizvodnju aktivnih sastojaka lijekova.
Klasični antidepresanti i noviji selektivni inhibitori ponovnog uzimanja serotonina (SSRIs), razvijaju svoj učinak antidepresanta, između ostalog, inhibicijom aktivnog ponovnog uzimanja transmitera u presinaptičke završetke živaca. Na nesreću, njihov antidepresantni učinak se uspostavlja najmanje tek tri tjedna nakon liječenja, i čak štoviše, pribl. 30% pacijenata je rezistentno prema terapiji.
Blokada presinaptičkih serotonin autoreceptora se povisuje, poništavajući negativno vezanje, serotonin se oslobađa i time stvarna koncentracija transmitera u sinaptičkom procjepu. To povišenje koncentracije transmitera se smatra načelom antidepresantnog učinka. Taj mehanizam djelovanja razlikuje se od ranije poznatih antidepresanata, koji aktiviraju oboje, presinaptičke i somatodendritičke autoreceptore, i zbog toga imaju za posljedicu odgođeno uspostavljanje djelovanja, samo nakon desenzitizacije tih autoreceptora. Izravna blokada autoreceptora premošćuje taj učinak.
Poznato je da, iako derivati tiazola opisani u DE 3620643 imaju afinitet za 5-HT1A receptore, oni nemaju afiniteta za 5-HT1B.
Prema sadašnjem znanju, presinaptički autoreceptor serotonina je 5-HT1B podtip (Fink et al., Arch. Pharmacol. 352 (1995), 451). Njegova selektivna blokada s 5-HT1B/D antagonistima povisuje oslobađanje serotonina u mozgu; G.W. Priče et al., Behavioural Brain Research 73 (1996), 79-82; P.H. Hutson et al. , Neuropharmacologγ Vol. 34, br. 4 (1995), 383-392.
Iznenađujuće, međutim, nakon sistemskog davanja, selektivni 5-HT1B antagonist GR 127 935 smanjuje oslobađanje serotonina u korteksu. Jedno objašnjenje može biti stimulacija somatodentritičkih 5-HT1B receptora u području rafa oslobađanjem serotonina, koji inhibira brzinu zapaljenja serotonergnih neurona i stoga oslobađanje serotonina (M. Skingle et al., Neuropharmacology Vol. 34 br. 4 (1995), 377-382, 393-402).
Stoga je jedna strategija za premošćivanje autoinhibicijskih učinaka u serotonergnim područjima izvorno usmjerena na blokiranje presinaptičkih 5-HT1B receptora. Tu hipotezu podupiru opažanja da se učinak paroksetina na oslobađanje serotonina u leđnoj rafe jezgri štakora pojačava s 5-HT1B recetor antagonistom GR 127 935 (Davidson i Stamford, Neuroscience Lett., 188 (1995), 41).
Druga strategija uključuje blokadu obaju tipova autoreceotora, naime 5-HT1A receptora, da se pojačaju neuronski signali, i 5-HT1B-receptora, da se poveća terminalno oslobađanje serotonina (Starkeγ i Skingle, Neuropharmacologγ 33, (3-4) (1994), 393).
5-HT1B/D antagonisti, sami ili povezani na antagonističku komponentu 5-HT1B receptora, trebali bi stoga uzrokovati pojačano oslobađanja serotonina u mozgu i zbog toga se mogu korisno povezati s terapijom depresija i srodnih psiholoških poremećaja.
Sada je pronađeno da derivati 2-supstituiranog benzoizotiazola formule I
[image]
u kojoj
R1 i R2 međusobno neovisno predstavljaju C1-C6-alkil,
R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju vodik, razgranati ili nerazgranati C1-C6-alkil, OH, razgranati ili nerazgranati O-( C1-C6) -alkil, F, Cl, Br, J, trifluormetil, NR5R6, CO2R7, nitro, cijano, pirolil, fenilalkilni C1-C4 radikal koji sa svoje strane može biti supstituiran na aromatskom sistemu s F, Cl, Br, J, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi, trifluormetilom, hidroksilom, amino, cijano ili nitro,
R5 i R6 međusobno neovisno predstavljaju vodik, razgranati ili nerazgranati (C1-C6) -alkil, COPh, CO2tBu, CO-(C1-C4)-alkil ili zajedno tvore petero- ili šesteročlani prsten koji može sadržavati drugi dušikov atoma (npr. piperazin),
R7 je vodik ili razgranati ili nerazgranati (C1-C6)-alkil,
A je razgranati ili nerazgranati (C1-C10) -alkilen ili ravan ili razgranati (C2-C10) -alkilen koji sadrži najmanje jednu skupinu Z odabranu između O, S, NR7, ciklopropila, CHOH, dvostruke ili trostruke veze,
B je 1,4-piperidinilen, 1,2,3,6-tetrahidro-1,4-piridinilen, 1,4-piperazinilen i odgovara cikličkim spojevima produljenim s jednom metilenskom skupinom, pri čemu se povezivanje na A vrši pomoću dušikovog atoma skupine B, i
Ar je fenil koji nije supstituiran ili je supstituiran s razgranatim ili nerazgranatim (C1-C6)-alkilom, s razgranatim ili nerazgranatim O-( C1-C6) -alkilom, OH, F, Cl, Br, J, trifluormetilom, NR5R6, CO2R7, cijano ili fenilom ili je tetralinil, indanil, fuzionirani aromatski sistemi kao naftil koji nije supstituiran ili je supstituiran sa (C1-C4)-alkilom ili O-(C1-C4)-alkilom, ili antril ili petero- ili šesteročlani aromatski heterocikl koji ima 1 ili 2 heteroatoma odabrana međusobno neovisno između O i N, i koji također može biti fuzioniran na druge aromatske radikale, na primjer kinolin, izokinolin, ftalazin, indol i kinazolin, koji sa svoje strane može biti supstituiran s fenilom,
i njihove soli s fiziološki podnošljivim kiselinama imaju dragocjena farmakološka svojstva.
Prednosni spojevi formule I su oni u kojima
R1 i R2 predstavljaju metil ili etil,
R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju vodik, razgranati ili nerazgranati O-(C1-C4)-alkil, F, Cl, Br, trifluormetil, NR5R , nitro, cijano i fenil,
R5 i R6 međusobno neovisno predstavljaju vodik, COPh, CO2tBu, razgranati ili nerazgranati (C1-C6)-alkil, i CO-(C1-C4)-alkil,
A je razgranati ili nerazgranati (C2-C5)-alkilen ili ravan ili razgranati (C2-C5) -alkilen koji sadrži skupinu Z odabranu između CHOH, ciklopropila, dvostruke ili trostruke veze,
B je 1,4-piperidinilen, 1,2,3,6-tetrahidro-1,4-piridinilen, 1,4-piperazinilen ili homopiperazinilen, pri čemu se povezivanje na A vrši pomoću dušikovog atoma skupine B, i
Ar je fenil koji nije supstituiran ili je supstituiran s razgranatim ili nerazgranatim (C1-C6) -alkilom, razgranatim ili nerazgranatim O- (C1-C6) -alkilom, F, Cl, Br, J, trifluormetilom, NR5R6, CO2R7, cijano ili fenilom ili tetralinil, indanil, fuzionirani aromatski sistemi kao naftil koji nije supstituiran ili je supstituiran sa (C1-C4) -alkilom ili O-(C1-C4)-alkilom ili antril ili petero- ili šesteročlani aromatski heterocikl koji ima 1 ili 2 heteroatoma odabrana međusobno neovisno između O i N, i koji također može biti fuzioniran na druge aromatske radikale.
Posebno prednosni spojevi formule I su oni koji su navedeni u trećem patentnom zahtjevu.
Spojevi formule I mogu imati jedno ili više središta asimetrije. Izum stoga uključuje ne samo racemate već također relevantne enantiomere i diastereomere. Izum također uključuje i dotične tautomerne oblike.
Novi spojevi formule I mogu se proizvesti reakcijom spoja formule II
[image]
u kojoj R1 do R4 i A imaju gore navedena značenja, a Q je skupina koja se može odstraniti (npr. Cl, Br, J, alkansulfoniloksi ili arilsulfoniloksi), sa sekundarnim aminom formule III,
H-B-Ar III
gdje B i Ar imaju gore navedena značenja, na sam po sebi poznat način, i pretvorbom na taj način dobivenog spoja u odgovarajuću adicijsku sol s fiziološki podnošljivom kiselinom.
Slično može reagirati spoj formule IV
[image]
sa spojem formule V
Q-A-B-Ar V
na sam po sebi poznat način.
Druga varijanta sinteze je povezivanje spoja formule VI
[image]
sa spojem formule III reduktivnim aminiranjem, koje je poznato samo po sebi.
Spojevi formule III mogu se sintetizirati
1. povezivanjem spoja formule VII
W-B1 (VII)
u kojoj B1 je piperazinil ili homopiperazinil i W je vodik ili uobičajena amino zaštitna skupina (npr. Boe ili Cbz), sa spojem formule VIII
P-Ar (VIII)
u kojoj P je B(OH)2, SnR3, OTf, Br, Cl ili J i R je C1-C4-alkil, na poznat način; ili
2. povezivanjem spoja formule IX
W-B2-p1 (IX)
gdje B predstavlja 1, 2,3, 6-tetrahidro-1,4-piridinilen i odgovarajuće cikličke spojeve produljene s jednom metilenskom skupinom, a p1 je Cl, Br, J, SnR3, gdje R je C1-C4-alkil ili OTf sa spojem formule X
P-Ar (X)
gdje W, P i Ar imaju gore navedena značenja, i reakcije se provode poznatim postupcima koji su opisani, na primjer, u
S.L. Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215;
J.F. Hartwig et al., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3604;
J.K. Stille et al., Angew. Chem. 1986, 98, 504;
S.L. Buchwald et al., Angew. Chem. 1995, 107, 1456 ili
J.F. Hartwig et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217; ili
J.F. Hartwig et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 1268;
S.L. Buchwald et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 1264 i tamo citirana literatura; ili
S.L. Buchwald et al. , J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6054;
J.K. Stille et al., Angew. Chem. 1986, 98, 504; ili
J.K. Stille et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 3014;
M. Pereyre et al. "Tin in Organic Synthesis" , Butterworth 1987; ili
3. redukcijom spojeva formule (XI)
W-B2-Ar (XI)
gdje B2 ima gore navedeno značenje, sa spojevima formule XII
W-B3-Ar (XII)
gdje B3 predstavlja piperidine povezane u 1,4 položajima i odgovarajuće cikličke spojeve produljene s jednom metilenskom skupinom, ili
4. ciklizacijom spojeva formule XIII
W-N-(C2H4Q)2(XIII)
u kojoj W i Q imaju gore opisano značenje, sa spojem formule XIV
NH2-Ar (XIV)
u kojoj Ar ima gore navedeno značenje, čime se dobiju spojevi formule XV
W-B1-Ar (XV)
Tvari formula III i V, potrebne kao polazni materijali za sintezu novih spojeva, su poznate ili se mogu sintetizirati poznatim postupcima (npr. Organikum Barth Dt. Veri. der Wiss. 1993 ili A.R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press) iz analognih prekurzora.
Daljnja reakcija spojeva proizvedenih u skladu s točkama 1. do 4., s slijedećom eliminacijom bilo koje prisutne zaštitne skupine,
H-B-Ar (III)
čime se dobiju spojevi formule V, odvija se povezivanjem na spojeve formule XVI
Q-A-Q' (XVI)
u kojoj Q i Q' predstavljaju otpusne skupine, pod uvjetima koji su poznati samo po sebi.
Tvari formule II, IV, VI i formula P-Ar, NH2-Ar, W-B1 i W-B2-p1, koje su potrebne kao polazni materijali za sintezu novih spojeva, su poznate ili se mogu sintetizirati iz analognih prekurzora postupcima opisanim u literaturi (npr. B. Schulze, K. Illgen, J. prakt. Chem. 1997, 339, 1 ili K. Auer, E. Hungerbühler, R.W. Lang Chimia 1990, 44, 120 ili A. Yokoo et al., Buli. Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631 ili L. Börjeson et al. , Acta Chim. Scand. 1991, 45, 621 ili Organikum Barth Dt. Veri. der Wiss. 1993 ili A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press ili The Chemistry of Heterocyclic Compounds, J. Wiley & Sons ine. NY i literatura citirana u svakoj od tih publikacija).
Gore opisane reakcije odvijaju se općenito u inertnom organskom otapalu, npr. dimetilformamidu, acetonitrilu, diklormetanu, dimetil sulfoksidu, dimetoksietanu, toluenu, etil acetatu, ksilenu, ketonu kao što je aceton ili metil etil keton, alkoholu kao što je etanol ili n-butanol, ili cikličkom zasićenom eteru, npr. tetrahidrofuranu ili dioksanu.
Reakcije se općenito odvijaju pri 20°C do vrelišta otapala i općenito su gotove za 1 do 20 sati. Po potrebi, može biti prisutno sredstvo za vezanje kiseline, kao natrijev ili kalijev karbonat, natrijev metoksid, natrijev etoksid, natrijev hidrid, organometalni spojevi (butil-litij, alkilmagnezijevi spojevi), kalijev t-butoksid, piridin ili trietilenamin.
Tako gdje je to prikladno reakcije se odvijaju uz upotrebu katalizatora kao što su prijelazni metali i njihovi kompleksi, npr. Pd-C, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(P(oTol)3)4, Pd2(dba)3 ili Ni (GOD)2.
Sirov proizvod izolira se na uobičajen način, na primjer filtracijom, odstranjivanjem otapala destilacijom ili ekstrakcijom iz reakcijske smjese.
Novi spojevi formule I mogu se očistiti prekristalizacijom iz uobičajenih organskih otapala ili kromatografijom na stupcu.
Osim derivata slobodnih 2-supstituiranog 1,2-benzo-izotiazola, izum također uključuje i kiselinske adicijske soli spojeva formule I s fiziološki podnošljivim kiselinama. Primjeri prikladnih fiziološki podnošljivih organskih i anorganskih kiselina jesu solna kiselina, bromovodična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, mliječna kiselina, vinska kiselina, adipinska kiselina ili benzojeva kiselina. Daljnje kiseline, koje se mogu upotrijebiti, opisane su u "Fortschritte der Arzneimittelforschung", Vol. 10, str. 224 i dalje, Birkhauser Verlag, Basel i Stuttgart, 1966.
Kiselinske adicjske soli proizvedene su na uobičajen način miješanjem slobodne baze s odgovarajućom kiselinom, ako je prikladno u otopini u organskom otapalu, na primjer nižem alkoholu kao što je metanol, etanol ili propanol, eteru, kao što je metil t-butil eter, ketonu kao što je aceton ili metil etil keton ili esteru kao što je etil acetat.
S tim u skladu izum se također odnosi na terapeutski sastav koji, pored uobičajenih nosača i sredstava za razrađivanje, kao aktivnu tvar sadrži spoj formule I ili njegovu farmakološki podnošljivu kiselinsku adicijsku sol, te na upotrebu novih spojeva za suzbijanje bolesti.
Novi spojevi mogu se dati na uobičajen način oralno ili parenteralno, intravenski ili intramuskularno.
Doziranje ovisi o starosti, stanju i težini pacijenta, te o načinu davanja. U pravilu kod oralnog davanja dnevna doza aktivne tvari iznosi od pribl. 1 do 100 mg/kg tjelesne težine i od 0,1 i 10 mg/kg tjelesne težine kod parenteralnog davanja.
Novi spojevi mogu se primijeniti u uobičajenim krutim ili tekućim farmaceutskim oblicima, npr. kao neprevučene ili (s filmom) prevučene tablete, kapsule, puderi, granule, čepići, otopine, masti, kreme ili sprejevi. Oni se proizvode na uobičajen način. U tu svrhu se aktivne tvari mogu preraditi s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima kao što su veziva za tablete, punila, konzervansi, sredstva za dezintegraciju tableta, sredstva za regulaciju tečenja, omekšivači, sredstva za kvašenje, sredstva za dispergiranje, emulgatori, otapala, sredstva usporavanje oslobađanja aktivne tvari, antioksidanti i/ili potisni plinovi (usporedi H. Sucker et al. : Pharmaceutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Tako dobiveni oblici za davanje sadrže aktivnu tvar normalno količinom od l do 99 mas. %.
Novi spojevi imaju visoki afinitet za receptore serotonina 5-HT1B, 5-HT1D i 5-HT1A. Pri tome, afinitet za te receptore je otprilike jednake veličine, barem istog reda veličine. Nadalje, neki od novih spojeva pokazuju dobru inhibiciju ponovnog uzimanja serotonina, što je načelno prisutno kod većine antidepresanata.
Ti spojevi su prikladni kao lijekovi za liječenje patofizioloških stanja kod kojih je snižena koncentracija serotonina i kod kojih se u okviru terapije želi ciljano blokirati aktivnost presinaptičkih receptora 5-HT1B, 5-HT1A i 5-HT1D, a da se pri tome ne utječe jako na druge receptore. Takovo bolesno stanje je primjerice depresija.
Spojevi predloženog izuma mogu se također upotrijebiti i za liječenje poremećaja raspoloženja uvjetovanog središnjom nervozom, kao što su sezonski osjećajni poremećaji i distimije. Tu spadaju također i stanja straha, kao opći strah, napadi panike, sociofobija, opsesivno-kompulzivne neuroze i simptomi post-traumatskog stresa, poremećaji pamćenja, uključiv demenciju, amneziju i gubitak pamćenja zbog starosti, kao i psihogene poremećaje uzimanja hrane kao što je neurotična anoreksija i neurotična bulimija.
Osim toga, spojevi prema izumu mogu se upotrijebiti za liječenje endokrinih bolesti, kao hiperprolaktinemije i za liječenje vazospazmi (naročito moždanih krvnih žila), hipertenzije i gastrointestinalnih poremećaja koji su povezani s poremećajima motiliteta i sekrecije. Daljnje područje primjene su seksulani poremećaji.
Slijedeći primjeri služe za objašnjenje izuma, bez namjere njegovog ograničenja.
Primjer l
3,3-dimetil-2-[3- (4- (5-tetralinil) -1-piperazinil) propil]-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksid
Priprava polaznih materijala
a) 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksid
Ovaj spoj proizveden je na način poznat iz literature (K. Auer, E. Hungerbuhler, R.W. Lang Chimia 1990, 44,
120).
3,3-dietil-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksid (talište 174°C) i 3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksid (talište 187°C) dobiveni su na sličan način.
b) 2-(3-klorpropil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1,2-benzoizo-tiazol 1,1-dioksid
Otopinu od 5,9 g (3 mmola) 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksida u 150 ml DMF-a pri sobnoj temperaturi, nakon dodatka 3,7 g (3,3 mmola) kalijevog t-butoksida, zagrije se pod dušikom na 80°C. Zatim se brzo doda 14,2 g (9 mmolova) l-brom-3-klorpropana i smjesu se miješa 30 minuta pri 100°C. Prelije se u led-vodu i zatim ekstrahira s eterom, organsku fazu se ispere s vodom, osuši s natrijevim sulfatom i zatim se ispari tako da se proizvod dobije u obliku kristala koji se mogu odfiltrirati odsisavanjem. Dobiveno je 6,7 g (82%) tvari. Talište: 107°C.
2-(3-klorpropil)-3,3-dietil-2,3-dihidro-1,2-benzoizo-tiazol 1,1-dioksid (talište 70°C), 2-(3-klorpropil)-3,3- dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksid (talište 146°C), 2-(2-kloretil)-3,3- dietil-2,3-dihidro-1,2- benzoizotiazol 1,1-dioksid (ulje), 2-(2-kloretil)-4-klor-3, 3-dimetil-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksid (ulje), 2-(3-klor-2-metilenpropil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksid (talište 115°C) i 2-(3-klorpropil)-3,3- dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-1,2-benzo-izotiazol 1,1-dioksid (talište 146°C) dobiveni su na sličan način.
c) 1-(5-tetralinil)piperazin
14,7 g (0,1 mol) 5-aminotetralina refluktira se 48 sati s 18 g (0,11 mmola) bis (β-kloretil)amin hidroklorida u 300 ml n-butanola. Kad se ohladi doda se 5,4 g natrijevog karbonata i smjesu se refluktira daljnjih 20 sati. Talog, koji nastaje hlađenjem, se odfiltrira odsisavanjem, preuzme se u vodu i doda se 2N natrij ev hidroksid. Vodenu fazu se ekstrahira s etil acetatom, ispere se s vodom i osuši preko natrijevog sulfata i zatim ispari pod smanjenim tlakom. Na taj način izolirano je 10,7 g (50%) proizvoda kao ulja.
4- (1-piperazinil)izokinolin
4,51 g (21,7 mmolova) 4-bromizokinolina, 4,65 g (25,0 mmolova) t-butil piperazin-N-karboksilata, 0,1 g (0,11 mmola) tris(dibenzilidenaceton)dipaladija, 0,11 g (0,18 mmola) 2,2' -bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila i 2,92 g (30,4 mmolova) natrijevog t-butoksilata pomiješa se u 50 ml toluena i miješa se 2 sata pri 75°C. Reakcijsku smjesu se prelije na led/natrijev klorid i ekstrahira s etil acetatom, organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata i otapalo se odstrani na rotacijskom isparivaču. Proizvod izkristalizira i odfiltrira se odsisavanjem i ispere s pentanom. Dobiveno je 5,5 g (81%) Boc-zaštićenog piperazina (talište 111°C). 5,2 g (16,6 mmolova) te tvari preuzme se u 17 ml diklormetana i pri 0°C polako se doda 17 ml (0,22 mola) trifluoroctene kiseline. Smjesu se miješa 4 sata pri 0°C, prelije na led-vodu i ekstrahira s diklor-metanom. Vodenu fazu se odfiltrira, zaluži i ekstrahira s diklormetanom. Ostatak nakon sušenja preko natrijevog sulfata i odstranjivanja glavnine otapala razrijedi se s dietil eterom i hidroklorid se istaloži s eterskom solnom kiselinom. Dobiveno je 3,2 g (67%) proizvoda. (Talište 293°C).
Slijedeći spojevi proizvedeni su postucima koji su slični kao dva gore opisana: 1-(1-naftil)homopiperazin (85°C, hidroklorid), 1-(1-naftilmetil)piperazin (ulje), 4-(1-piperazinil)indan (ulje), 1-(1-naftil)piperazin (82°C), 4-klor-1-(1-piperazinil)-ftalazin (205°C, raspadanje) i 4-(1-piperazinil)kinazolin (320°C, hidroklorid). Drugi derivati su komercijalno dostupni.
Pripravljanje krajnjeg proizvoda
1,1 g (5,2 mmola) 1-(5-tetralinil)piperazina, 1,5 ml trietilamina i tragovi kalijevog jodida dodaju se k otopini od 1,64 g (6,0 mmolova) 2-(3-klorpropil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksida u 40 ml DMF-a. Reakcijsku smjesu se miješa 4 sata pri 100°C i zatim se prelije na led-vodu i dobiveni talog se odfiltrira odsisavanjem. Čišćenje se vrši prekristalizacijom iz izopropanola, čime se dobije 1 g (43%) proizvoda (talište 140°C). NMR: CDCl3 δ 7,8 (d, IH); 7,6 (dd, IH); 7,5 (dd, IH); 7,4 (d, IH); 7,1 (dd, IH); 6,9 (d, IH); 6,8 (d, IH); 3,4 (t, 2H); 3,0-2,5 (m, 14H); 2,1 (tt, 2H); 1,8-1,7 (m, 4H); 1,5 (s, 6H) ppm.
Slijedeći spojevi proizvedeni su sličnim puten:
Primjer 2
3,3-dimetil-2-[3-(4-(2-fenil-4-kinazolinil)-1-piperazinil)-propil]-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksid (talište 269°C, hidroklorid).
Primjer 3
3,3-dimetil-2-[3-(4-(2-kinolinil)-1-piperazinil)propil]-
2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksid (talište 63°C) .
Primjer 4
3,3-dimetil-2-[3-(4-(1-naftil)-1-homopiperazinil)propil]-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol
1,1-dioksid (talište 126°C, hidroklorid).
Primjer 5
3,3-dimetil-2-[3-(4-(4-klor-1-ftalazinil)-1-piperazinil)-
etil]-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksid (talište 190°C).
Primjer 6
3,3-dimetil-2-[3-(4-(1-naftil)-1-piperazinil)-2-metilen-propil]-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksid (talište 193°C).
Primjer 7
3,3-dimetil-2-[2-(4-(4-kinazolinil)-1-piperazinil)etil]-
2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksid (talište 178°C, hidroklorid).
Primjer 8
3,3-dimetil-2-[3-(4-(1-naftil)-1-piperazinil)etil]-2, 3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksid (talište 282°C, hidroklorid).
Primjer 9
3,3-dimetil-2-[2-(4-izokinolinil)-1-piperazinil)etil]-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol
1,1-dioksid (talište 243°C, hidroklorid).
Primjer 10
3,3-dietil-2-[2-(4-(1-naftil)-1-piperazinil)etil]-2, 3-di-hidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksid (ulje).
Primjer 11
3,3-dimetil-2-[3-(4-(1-naftil)-1-piperazinil)propil]-6-(1-pirolil)-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol
1,1-dioksid (talište 269°C, hidroklorid).
Pirolni prsten zatvoren je reakcijom 3, 3-dimetil-2-[3-(4-(1-naftil)-1-piperazinil) propil]-6-amino-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksida s 2,5-dimetoksi-tetra-hidrofuranom u ledenoj octenoj kiselini pri 100°C (1 sat) s iskorištenjem 86%.
Primjer 12
3,3-dimetil-2-[3-(4-(1-naftil)-1-piperazinil)propil]-6-benzamido-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol
1,-dioksid (talište 127°C).
Primjer 13
3, 3-dimetil-2-[3-(4-(1-naftil)-1-piperazinil)propil]-6-nitro-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksid (talište 203°C).
Primjer 14
3,3-dimetil-2-[2-(4-(2,3-dimetilfenil)-1-piperazinil)etil]-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol
1,1-dioksid (talište 291°C, hidroklorid).
Primjer 15
3,3-dimetil-2-[2-(4-(4-indanil)-1-piperazinil)etil]-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksid (talište 271°C, hidroklorid).
Primjer 16
3,3-dimetil-2-[3-(4-(4-klor-l-naftil)-1-piperazinil)-propil]-2,3-dihidro-l,2-benzoizotiazol 1,1-dioksid (talište 151°C).
Primjer 17
3,3-dimetil-2-[3-(4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil)propil]-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol
1,1-dioksid (talište 263°C, hidroklorid).
Primjer 18
3,3-dimetil-2-[2-(4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil)etil]-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol
1,1-dioksid (talište 207°C, hidroklorid).
Primjer 19
3,3-dimetil-2-[3-(4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil)-2-hidroksipropil]-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol
1,1-dioksid (talište 160°C).
Primjer 20
3,3-dietil-2-[2-(4-(1-naftil)-1-piperazinil)propil]-2,3-
dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksid (talište 179°C).
Primjer 21
3,3-dimetil-2-[3-(4-(2,5-dimetilfenil)-1-piperazinil)-propil]-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol
1,1-dioksid (talište 218°C, hidroklorid).
Primjer 22
3,3-dimetil-2-[2-(4-(2-cijanofenil)-1-piperazinil)etil]-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol
1,1-dioksid (talište 228°C, hidroklorid).
Primjer 23
3,3-dimetil-2-[2-(4-(1-naftil)-1-piperazinil)etil]-4-klor-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksid.
Pripravljanje polaznih materijala
a) 4-klor-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksid
Ovaj spoj proizveden je kao u primjeru 1a). Iskorištenje 7,8 g (70%). (Talište 121°C).
b) 2-(2,2-dietoksietil)-4-klor-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksid
7,7 g (33 mmola) 4-klor-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksida, 8,25 ml (55 mmolova) brom- acetaldehid dietil acetata i 7,0 g kalijevog karbonata preuzme se u 100 ml suhog DMF-a i miješa se 5 sati pri 120°C. Reakcijsku smjesu se prelije u led-vodu i zatim se ekstrahira s etil acetatom. Organsku fazu se ispere s vodom i osuši preko natrijevog sulfata. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu. Na ovaj način dobiveno je 7,5 g (65%) proizvoda kao ulja.
c) 2-(2-oksoetil)-4-klor-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksid
7,5 g (21,5 mola) 2-(2,2-dietoksietil)-4-klor-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksida i 25 ml koncentrirane solne kiseline preuzme se u 25 ml vode i 150 ml THF-a i miješa se 1,5 sata pri 40°C. Reakcijsku smjesu se neutralizira s otopinom natrijevog hidroksida i ekstrahira s eterom. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata i zgusne pod smanjenim tlakom. Na ovaj način izolirano je 5,8 g (98%) proizvoda kao ulja.
Pripravljanje krajnjeg proizvoda
1,5 g (5,5 mmolova) aldehida 24c), 1,06 g (5 mmolova) naftilpiperazina (proizveden kao u primjeru Ic) i 0,42 g (7 mmolova) ledene octene kiseline u 50 ml etanola miješa se 30 minuta pri sobnoj tempraturi i zatim se polako doda 0,5 g (8 mmolova) natrijevog cijanoborhidrida. Smjesu se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se prelije u mješavinu led/vode i ekstrahira s diklormetanom. Osuši se s natrijevim sulfatom, otapalo se odstrani destilacijom i zatim se prekristalizira iz etanola. Dobiveno je 0,9 g (39%) bezbojnih kristala (talište 156°C).
NMR: CDCl3 δ = 8,3 (m, IH); 7,8 (m, IH); 7,7 (d, IH); 7,6-7,3 (m, 6H); 7,1 (d, IH); 3,5 (t, 2H); 3,2 (m, 4H); 3,0-2,8 (m,6H); 1,8 (s, 6H) ppm.
Primjer 24
Pripravljanje 3,3-dimetil-2-[2-(4-(1-naftil)-1,2,3,6-tetra-hidro-1-piridinil)etil]-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol
1,1-dioksida
Sinteza polaznih materijala
a) N-Boc-4-(trifluormetansulfoniloksi) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin
Otopinu od 13,2 g (0,13 mmola) diizopropilamina u 200 ml THF-a deprotektira se pri -78°C sa 100 ml nBuLi (1,6 M u heksanu) i nakon 30 minuta pri toj temperaturi doda se kap po kap 20,0 g (0,1 mino l) N-Boc-piperidona otopljenog u 50 ml THF-a. Nakon daljnja tri sata pri -78°C doda se otopinu od 39,3 g (0,11 mola) N,N-bistrifluormetansulfonilanilina u 50 ml THF-a i smjesu se pusti da preko noći dođe na sobnu temperaturu. Za obradu doda se vodu, smjesu se ekstrahira s eterom, organsku fazu se ispere s otopinom NaHCO3 i vodom, osuši se preko natrijevog sulfata i otapalo se ispari. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, protočna faza heptan/etil acetat = 3/1).
Iskorištenje: 20,2 g (60% od teorijskog).
1H-NMR: (270 MHz, CDCl3) δ = 1,4 (s, 9H); 2,4 (m, 2H); 3,6 (t, 2H); 4,1 (m, 2H); 5,8 (m, IH) ppm.
b) N-Boc-4-(1-naftil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin
22 ml 2M otopine natrijevog karbonata, 7,63 g (44,4 mmola) naftil-1-borne kiseline, 4,13 g (97,6 mmolova) litijevog klorida, 0,85 g (4,44 mmola) bakar(I) jodida i 2,1 g (1,77 mmola) tetrakistrifenilfosfinpaladija doda se uzastopce k 14,7 g (44,4 mmola) gore opisanog spoja, otopi se u 115 ml dimetoksietana i smjesu se kuha 4 sata. Za obradu doda se vodenu otopinu amonijaka i ekstrahira s vodom i etil acetatom. Iz ostatka dobivenog nakon sušenja preko natrijevog sulfata se ispari otapalo i zatim se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, protočna faza heptan/etil acetat = 4/1). Iskorištenje: 8,2 g (57% od teorijskog).
1H-NMR: (270 MHz, CDCl3) δ = 1,4 (s, 9H); 2,5 (m, 2H); 3,7 (t, 2H); 4,1 (m, 2H); 5,8 (m, IH); 7,2-7,5 (m, 3H); 7,3-8,0 (m, 3H) ppm.
c) (1-naftil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin
7,84 g (25,3 mmola) N-Boc-4-(1-naftil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi s 200 ml eterske solne kiseline i istaloženi proizvod se odfiltrira i osuši. Iskorištenje: 5,5 g (88% od teorijskog).
d) Pripravljanje krajnjeg spoja
1,0 g (4,1 mmola) spoja opisanog gore pod 24c otopi se u 20 ml metanola i u prisutnosti 2,22 g (16,8 mmolova) cink(II) klorida doda se najprije 1,27 g (5,3 mmolova) aldehida opisanog u primjeru 23c i zatim 0,5 g (8,14 mmolova) natrijevog cijanoborhidrida. Nakon 16 sati pri sobnoj temperaturi obradu se provede kako je bilo opisano i dobiveni sirov proizvod se očisti kromatografijom (silika gel, protočna faza diklormetan/metanol = 97/3). Bijela kruta tvar dobivena je taloženjem soli s eterskom otopinom solne kiseline. Iskorištenje: 0,9 g (47% od teorijskog).
1H-NMR: (270 MHz, DMSO-d6) δ = 1,6 (m, 6H) ; 2,6 (m, IH); 3,1 (m, IH); 3,4-3,6 (m, 6H); 4,0-4,2 (m, 2H); 5,8 (sbr,IH); 7,6-8,0 (m, 7H); 8,2 (d, IH); 12,0 (s, IH) ppm.
Primjer 25
Pripravljanje 3,3-dimetil-2-[2-(4-(1-naftil)-1-piperidinil)etil]-2,3-dihidro-1,2-benzoizotiazol 1,1-dioksida
a) 4-(1-naftil)piperidin
3,7 g (15,3 mmolova) 4-(1-naftil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina otopi se u metanolu i hidrogenira se, uz dodatak 0,8 g paladija na ugljenu, s vodikom 48 sati pri sobnoj temperaturi. Katalizator se odfiltrira i otapalo se ispari.
Iskorištenje: 1,8 g (56% od teorijskog).
1H-NMR: (270 MHz, CDCl3) δ = 1,6-1,8 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 2,9 (dt, 2H); 3,3 (d, 2H); 3,5 (tt, IH); 7,4-7,6 (m, 4H); 7,7 (d, IH); 7,9 (d, IH); 8,1 (d, IH) ppm.
Pripravljanje krajnjeg spoja
1,5 g (7,1 mmolova) amina 25a otopi se u 20 ml metanola i najprije se doda 3,8 g (28,4 mmolova) cinkovog klorida i 2,21 g (9,2 mmolova) aldehida opisanog u primjeru 23c otopljenog u 15 ml metanola i zatim se u obrocima doda 0,89 g (14,2 mmolova) natrijevog cijanobor-hidrida. Nakon 6 sati miješanja neotopljeno se odfiltrira i matičnicu se zgusne i preuzme u etil acetat. Organsku fazu se ispere s vodom i zasićenom otopinom soli, osuši preko natrijevog sulfata i zgusne, čime se dobije žućkasto ulje. Iskorištenje: 2,2 g (65% od teorijskog).
1H-NMR: (270 MHz, CDCl3) δ = 1,7-1,9 (m, 8H); 2,0 (m, 2H); 2,7-3,0 (m, 4H); 3,2 (m, 2H); 3,5 (m, IH); 3,7 (t, 2H);
7,1 (d, IH); 7,3-7,7 (m, 9H); 8,2 (d, IH) ppm.
Daljnji prednosni novi spojevi formule I navedeni su u slijedećoj tablici.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]

Claims (7)

1. Derivat 2-supstituiranog benzoizotiazola formule I [image] naznačen time, da R1 i R2 međusobno neovisno predstavljaju C1-C6-alkil, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju vodik, razgranati ili nerazgranati C1-C6-alkil, OH, razgranati ili nerazgranati O-( C1-C6)-alkil, F, Cl, Br, J, trifluormetil, NR5R6, CO2R7, nitro, cijano, pirolil, fenilalkilni C1-C4 radikal koji sa svoje strane može biti supstituiran na aromatskom sistemu s F, Cl, Br, J, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi, trifluormetilom, hidroksilom, amino, cijano ili nitro, R5 i R6 međusobno neovisno predstavljaju vodik, razgranati ili nerazgranati (C1-C6)-alkil, COPh, CO2tBu, CO-(C1-C4)-alkil ili zajedno tvore petero- ili šesteročlani prsten koji može sadržavati drugi dušikov atoma (npr. piperazin), R7 je vodik ili razgranati ili nerazgranati (C1-C6) -alkil, A je razgranati ili nerazgranati (C1-C10)-alkilen ili ravan ili razgranati (C2-C10)-alkilen koji sadrži najmanje jednu skupinu Z odabranu između O, S, NR7, ciklopropila, CHOH, dvostruke ili trostruke veze, B je 1,4-piperidinilen, 1,2,3,6-tetrahidro-1,4-piridinilen, 1,4-piperazinilen i odgovara cikličkim spojevima produljenim s jednom metilenskom skupinom, pri čemu se povezivanje na A vrši pomoću dušikovog atoma skupine B, i Ar je fenil koji nije supstituiran ili je supstituiran s razgranatim ili nerazgranatim (C1-C6)-alkilom, s razgranatim ili nerazgranatim O-(C1-C6)-alkilom, OH, F, Cl, Br, J, trifluormetilom, NR5R6, CO2R7, cijano ili fenilom ili je tetralinil, indanil, fuzionirani aromatski sistemi kao naftil koji nije supstituiran ili je supstituiran sa (C1-C4)-alkilom ili O-(C1-C4)-alkilom, ili antril ili petero- ili šesteročlani aromatski heterocikl koji ima 1 ili 2 heteroatoma odabrana međusobno neovisno između O i N, i koji također može biti fuzioniran na druge aromatske radikale, njegovi mogući enantiomeri i diastereomeri, tautomerni oblici i njegove soli s fiziološki podnošljivim kiselinama.
2. Derivat 2-supstituiranog benzoizotiazola prema zahtjevu 1, naznačen time, da R1 i R2 predstavljaju (C1-C2)-alkil, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju vodik, razgranati ili nerazgranati O-(C1-C4)-alkil, F, Cl, Br, trifluormetil, NR5R6, nitro, cijano i fenil, R5 i R6 međusobno neovisno predstavljaju vodik, COPh, CO2tBu, razgranati ili nerazgranati (C1-C6)-alkil, i CO-(C1-C4)-alkil, A je razgranati ili nerazgranati (C2-C5)-alkilen ili ravan ili razgranati (C2-C5)-alkilen koji sadrži skupinu Z odabranu između CHOH, ciklopropila, dvostruke ili trostruke veze, B je 1,4-piperidinilen, 1,2,3,6-tetrahidro-1,4-piridinilen, 1,4-piperazinilen ili homopiperazinilen, pri čemu se povezivanje na A vrši pomoću dušikovog atoma skupine B, i Ar je fenil koji nije supstituiran ili je supstituiran s razgranatim ili nerazgranatim (C1-C6)-alkilom, razgranatim ili nerazgranatim O-(C1-C6)-alkilom, F, Cl, Br, J, trifluormetilom, NR5R6, CO2R7, cijano ili fenilom ili tetralinil, indanil, fuzionirani aromatski sistemi kao naftil koji nije supstituiran ili je supstituiran sa (C1-C4)-alkilom ili O-(C1-C4)-alkilom ili antril ili petero- ili šesteročlani aromatski heterocikl koji ima 1 ili 2 heteroatoma odabrana međusobno neovisno između O i N, i koji također može biti fuzioniran na druge aromatske radikale.
3. Derivat 2-supstituiranog benzoizotiazola prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 i R2 predstavljaju metil, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju vodik, nitro. Cl, NR5R6, i pirolil, R5 i R6 međusobno neovisno predstavljaju vodik, COPh, i CO- (C1-C2) -alkil, A je (C2-C3)-alkilen, B je 1,4-piperidinilen, 1,4-piperazinilen i 1,2,3,6-tetrahidro-1,4-piridinilen, pri čemu se povezivanje na A vrši pomoću dušikovog atoma skupine B, i Ar je fenil koji nije supstituiran ili je supstituiran sa (C1-C2) -alkilom u položaju 2 i 3, ili tetralinil, indanil i naftil koji nije supstituiran ili je supstituiran sa (C1-C4)-alkilom ili O- (C1-C2) -alkilom.
4. Upotreba spoja prema zahtjevima 1-3, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijekova.
5. Upotreba prema zahtjevu 4, naznačena time, da se spoj koristi za liječenje depresija i srodnih zdravstvenih poremećaja.
6. Upotreba spoja prema zahtjevima 1-3, naznačena time, da se on koristi kao selektivni 5-HT1B i 5-HT1A antagonist.
7. Upotreba prema zahtjevu 5, naznačena time, da se selektivni serotonin antagonizam nadopunjuje inhibicijom ponovnog uzimanja serotonina.
HR19746612.5A 1997-10-22 1998-10-21 2-substituted 1,2-benzoisothiazole derivatives, their preparation and use HRP980555A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19746612A DE19746612A1 (de) 1997-10-22 1997-10-22 2-Substituierte 1,2-Benzisothiazol-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP980555A2 true HRP980555A2 (en) 1999-08-31

Family

ID=7846266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR19746612.5A HRP980555A2 (en) 1997-10-22 1998-10-21 2-substituted 1,2-benzoisothiazole derivatives, their preparation and use

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6346622B1 (hr)
EP (1) EP1034170A1 (hr)
JP (1) JP2001520224A (hr)
KR (1) KR20010031297A (hr)
CN (1) CN1277607A (hr)
AR (1) AR016968A1 (hr)
AU (1) AU748613B2 (hr)
BG (1) BG104332A (hr)
BR (1) BR9812948A (hr)
CA (1) CA2307199A1 (hr)
CO (1) CO4980863A1 (hr)
DE (1) DE19746612A1 (hr)
HR (1) HRP980555A2 (hr)
HU (1) HUP0003758A3 (hr)
IL (1) IL135256A0 (hr)
NO (1) NO20001937D0 (hr)
NZ (1) NZ503604A (hr)
PL (1) PL340033A1 (hr)
SK (1) SK4572000A3 (hr)
TR (1) TR200001080T2 (hr)
TW (1) TW517052B (hr)
WO (1) WO1999020616A1 (hr)
ZA (1) ZA989571B (hr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19900544A1 (de) * 1999-01-11 2000-07-13 Basf Ag Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
EA200500342A1 (ru) * 2002-09-17 2005-08-25 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си Гетероциклические замещённые пиперазины для лечения шизофрении
US20040127501A1 (en) * 2002-09-24 2004-07-01 Zhengming Chen Therapeutic agents useful for treating pain
ATE479683T1 (de) 2002-11-05 2010-09-15 Glaxo Group Ltd Antibakterielle mittel
KR100472988B1 (ko) 2002-11-27 2005-03-10 씨제이 주식회사 조직감, 취반성 및 안전성이 우수한 발아 현미의 제조방법및 이로부터 얻은 발아 현미
CN101151249B (zh) * 2005-03-31 2011-04-06 辉瑞产品公司 环戊吡啶及四氢喹啉衍生物
SG171731A1 (en) * 2008-12-11 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Processes and intermediates for carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8601494A (nl) 1985-06-22 1987-01-16 Sandoz Ag Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
DE3620643A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-22 Sandoz Ag Thiazole, ihre herstellung und verwendung
FR2662696A2 (fr) 1989-12-13 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant.
FR2675800A1 (fr) * 1991-04-26 1992-10-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives heterocycliques antiserotonines leur preparation et les medicaments les contenant.
JPH0912562A (ja) 1995-06-22 1997-01-14 Suntory Ltd 置換ベンゾチアジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
AU1149799A (en) 1999-05-10
WO1999020616A1 (de) 1999-04-29
BR9812948A (pt) 2000-08-08
AR016968A1 (es) 2001-08-01
IL135256A0 (en) 2001-05-20
NZ503604A (en) 2002-03-01
KR20010031297A (ko) 2001-04-16
CA2307199A1 (en) 1999-04-29
PL340033A1 (en) 2001-01-15
ZA989571B (en) 2000-04-25
CO4980863A1 (es) 2000-11-27
CN1277607A (zh) 2000-12-20
NO20001937L (no) 2000-04-13
TR200001080T2 (tr) 2001-01-22
US6346622B1 (en) 2002-02-12
BG104332A (en) 2001-02-28
HUP0003758A1 (hu) 2001-10-28
TW517052B (en) 2003-01-11
HUP0003758A3 (en) 2001-12-28
AU748613B2 (en) 2002-06-06
JP2001520224A (ja) 2001-10-30
NO20001937D0 (no) 2000-04-13
SK4572000A3 (en) 2000-10-09
DE19746612A1 (de) 1999-04-29
EP1034170A1 (en) 2000-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2989667B2 (ja) ５−ＨＴ▲下１▼▲下ａ▼拮抗物質及び５−ＨＴ▲下２▼ 拮抗物質としてのベンゾイミダゾロン誘導体
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
TW416952B (en) Substituted 4-phenyl-2-aminothiazoles capable of antgonizing the effects of corticotropin releasing factor (CRF) and their process of preparation
JP2941945B2 (ja) 新規な４−アリールピペラジン類および４−アリールピペリジン類
HRP980319A2 (en) 3-substituted 3,4-dihydro-thieno/2,3-d/pyrimidine derivatives, their preparation and use
JP2009541461A (ja) ５−ｈｔ６モジュレーターとしてのインドール
WO2009100536A1 (en) Inhibitors of kinase activity with 1,2-di-cyclyl substituted alkyne structures
HRP980554A2 (en) 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinon derivatives, their preparation and use
HRP980555A2 (en) 2-substituted 1,2-benzoisothiazole derivatives, their preparation and use
HRP980435A2 (en) 3-SUBSTITUTED 3, 4, 5, 7 - TETRAHYDRO-PYRROLO /3', 4' :4,5 THIENO /2,3-d/ PYRIMIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE
EP1023296B1 (de) 3-SUBSTITUIERTE PYRIDO 3',4':4,5] THIENO 2,3-d] PYRIMIDIN-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG
KR20010101440A (ko) 대뇌 허혈의 예방 및 치료를 위한 2-치환된1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 3-치환된테트라히드로피리도피리미디논 유도체의 용도
MXPA00003136A (en) 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and their use as serotonin antagonists (5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d)
CZ20001436A3 (cs) Disubstituované deriváty 1,2-benzisotiazolu a jejich použití
MXPA00002601A (en) 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives, method for producing the same, and their use
CZ20001454A3 (cs) Deriváty 3-substituovaného tetrahydropyridopyrimidinonu, způsob jejich přípravy a použití

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn