KR20010101440A - 대뇌 허혈의 예방 및 치료를 위한 2-치환된1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 3-치환된테트라히드로피리도피리미디논 유도체의 용도 - Google Patents
대뇌 허혈의 예방 및 치료를 위한 2-치환된1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 3-치환된테트라히드로피리도피리미디논 유도체의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 대뇌 허혈 및 졸중의 예방 및 치료용 의약을 제조하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 생리학상 허용되는 산부가염의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중, 치환체들은 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
Description
본 발명은 대뇌 허혈의 예방 및 치료를 위한 화학식 Ia의 화합물의 용도에 관한 것이다.
독일 특허 출원 제19747063.7호는 하기 화학식 Ia의 3-치환된 테트라히드로피리도피리미디논 유도체를 기재하고 있다.
식 중,
X 및 Y의 2개의 기 중 하나는 CH2이고, 다른 하나는 NR1이고,
R1은 수소, 분지 또는 비분지형 (C1-6)-알킬, CO-(C1-4)-알킬, CO2tBu, CO-아릴, 또는 일부로서 방향족 고리가 F, Cl, Br, I, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노, 시아노 또는 니트로에 의해 치환될 수 있는 페닐-C1-C4-알킬기이고,
A는 O, S, NR2, 시클로프로필, CHOH, 이중 및 삼중 결합으로 구성된 군 중에서 선택되는 Z기를 1개 이상 포함하는 분지 또는 비분지형 (C1-10)-알킬렌 또는 직쇄 또는 분지쇄 (C2-10)-알킬렌이고,
R2는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
B는 4-피페리딘, 4-테트라히드로-1,2,3,6-피리딘, 4-피페라진, 또는 메틸렌기에 의해 확장되는 상응하는 고리형 화합물이고, 여기서 A는 B의 질소 원자를 통해 결합되고,
Ar은 분지 또는 비분지형 (C1-6)-알킬, 분지 또는 비분지형 O-(C1-6)-알킬, OH, F, Cl, Br, I, 트리플루오로메틸, NR2 2, CO2R2, 시아노 또는 페닐에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이거나, (C1-4)-알킬 또는 O-(C1-4)-알킬에 의해 치환 또는 비치환된 테트라린, 인단, 고차 융합 방향족, 예컨대 나프탈렌이거나, 또는 안트라센, 또는 O 및 N으로 구성된 군 중에서 서로 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가지며 다른 방향족기와 융합될 수 있는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클이다.
이들 화학식 Ia의 화합물들은 하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 공지된 방법으로 반응시키고, 얻어진 화합물을 적합하다면 생리학상 허용되는 산부가염으로 전환시켜 제조할 수 있다. 하기 화학식 IVa의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것도 가능하다.
식 중, A, X, Y, B 및 Ar은 상기 정의한 바와 같고, Q는 분열될 수 있는 기 (예를 들면, Cl, Br, I, 알칸술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시)이다.
또다른 합성 변형법은 공지되어 있는 환원성 아민화에 의해 하기 화학식 VIa의 화합물을 화학식 III의 화합물에 결합시키는 방법이다.
화학식 III의 화합물은 하기의 방법으로 합성될 수 있다.
1. 하기 화학식 VII의 화합물을 공지된 방법으로 하기 화학식 VIII의 화합물에 결합시키는 방법; 또는
식 중, B1은 피페라진 또는 호모피페라진이고, W는 수소 또는 통상적인 아미노 보호기 중 하나 (예컨대, Boc 또는 Cbz)이고, P는 B(OH)2, SnR3, OTf, Br, Cl 또는 I이고, R은 C1-C4-알킬이다.
2. 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물에 결합시키는 방법; 또는
식 중, B2는 4-테트라히드로-1,2,3,6-피리딘, 또는 메틸렌기에 의해 확장되는 상응하는 고리형 화합물이고, P1은 Cl, Br, I, SnR3(여기서, R은 C1-C4-알킬임), OTf이고, W, P 및 Ar은 각각 상기 정의한 바와 같다. 여기서, 반응들은 공지된 방법들, 예를 들어 하기 문헌에 기재된 방법들에 의해 수행된다.
[S.L. Buchwald 외, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215],
[J.F. Hartwig 외, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3604],
[J.K. Stille 외, Angew. Chem. 1986, 98, 504],
[S.L. Buchwald 외, Angew. Chem. 1995, 107, 1456] 또는
[J.F. Hartwig 외, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217] 또는
[J.F. Hartwig 외, J. Org. Chem. 1997, 62, 1268],
[S.L. Buchwald 외, J. Org. Chem. 1997, 62, 1264] 및 여기에 인용된 문헌 또는
[S.L. Buchwald 외, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6054],
[J.K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504] 또는
[J.K. Stille 외, J. Org. Chem. 1990, 55, 3014],
[M. Pereyre 외, "Tin in Organic Synthesis", Butterworth 1987]; 또는
3. 하기 화학식 XI의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 XII의 화합물을 얻는 방법; 또는
식 중, B2는 상기 정의한 바와 동일하고, B3은 1,4-위치에서 결합되는 피페리딘, 또는 메틸렌기에 의해 확장되는 상응하는 고리형 화합물이다.
4. 하기 화학식 XIII의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 고리화시켜 하기 화학식 XV의 화합물을 얻는 방법.
식 중, W, Q 및 Ar은 상기 정의한 바와 동일하다.
신규 화합물을 합성하기 위한 출발 물질로 필요한 화학식 III 및 V의 물질들은 공지되어 있거나, 또는 유사한 출발 물질들로부터 공지된 방법들에 따라 제조될 수 있다 [Organikum Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993 또는 A.R. Katritzky, C.W.Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press].
상기 1. 내지 4.에 따른 방법으로 제조된 화학식 III의 화합물을 공지된 조건하에서 하기 화학식 XVI의 화합물에 결합시키는 추가의 반응을 수행하고, 후속적으로 임의의 보호기를 제거하여 화학식 V의 화합물을 얻는다.
<화학식 III>
H-B-Ar
식 중, Q 및 Q'는 이탈기이다.
신규 화합물을 합성하기 위한 출발 물질로 필요한 화학식 IIa, IVa, VIa의 물질, 및 화학식 P-Ar, NH2-Ar, W-B1또는 W-B2-P1의 물질들은 공지되어 있거나, 또는 유사한 출발 물질들로부터 문헌에 기재된 제법에 따라 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [B. Dumaitre, N. Dodic J. Med. Chem. 1996, 39, 1635 또는 A. Yokoo 외, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631 또는 L. Boerjeson 외, Acta Chem. Chem. 1991, 45, 621 또는 Organikum Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993 또는 A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press 또는 The Chemistry of Heterocyclic Compounds J. Wiley & Sons Inc. NY], 및 각각의 문헌들에 인용된 문헌).
<실시예>
실시예 1:
3-[2-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-6-벤질피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
출발 물질의 제조
a) 5,6,7,8-테트라히드로-6-벤질피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
나트륨 4.7 g을 에탄올 250 ml 중에서 조금씩 반응시킨 다음, 에탄올 중의 메틸 N-벤질-4-피페리돈-3-카르복실레이트 14.2 g (0.05 몰)의 현탁액을 5 내지 10 ℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 그후 포름아미딘 히드로클로라이드 6 g (0.075 몰)을 천천히 가하고, 반응 혼합물을 10 시간 동안 환류하에 가열하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 물 100 ml 중에 녹이고, 2N 염산을 사용하여 pH를 6.5 내지 7로 조정하여 생성물을 침전시켰다. 결정을 흡인 여과하고, 진공 건조 캐비넷에서 건조하여 융점 88 ℃인 생성물 8 g (66%)을 수득하였다.
5,6,7,8-테트라히드로-7-벤질피리도-[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (융점: 199 ℃) 및 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온-6-카르복실레이트 (융점: 160 ℃)를 유사하게 얻었다.
b) 1-(2-메톡시페닐)-4-(2-클로로에트-1-일)피페라진
실온에서, DMF 200 ml 중의 o-메톡시페닐피페라진 19.2 g (0.1 몰) 및 탄산칼륨 13.8 g (0.1 몰)의 용액을 초기에 충전하고, 30분 후 1-브로모-2-클로로에탄 30 ml (0.36 몰)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙수에 붓고, 그후 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 후속적으로 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 30%의 이소프로판올/HCl 용액을 가하여 염산염을 침전시키고, 흡인 연과한 후, 진공 건조 캐비넷에서 40 ℃에서 건조시켰다. 이렇게 해서 융점 200 ℃인 물질 17 g (67%)이 수득되었다.
1-(2-메톡시페닐)-4-(3-클로로프로프-1-일)피페라진 (융점: 217 ℃, 염산염), 1-(3,4-메틸페닐)-4-(2-클로로에트-1-일)피페라진 (융점: 260 ℃, 염산염), 1-(2-피리미딜)-4-(2-클로로에트-1-일)피페라진 (융점: 270 ℃, 염산염), 1-(나프트-1-일)-4-(3-클로로프로프-1-일)피페라진 (융점: 217 ℃, 염산염)을 유사한 방식으로 얻었다.
피페라진을 제조하기 위한 2가지 합성예가 하기에 제시된다.
1-테트라린-5-일-피페라진
n-부탄올 300 ml 중의 5-아미노테트라린 14.7 g (0.1 몰) 및 비스(β-클로로에틸)아민 히드로클로라이드 18 g (0.11 몰)을 48 시간 동안 환류시키고, 냉각 후 탄산나트륨 5.4 g을 가하고, 혼합물을 20 시간 동안 한번 더 환류시켰다. 냉각시켜 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 물에 녹이고, 2N 수산화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성상을 아세트산에틸로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 이러한 방법으로, 생성물 10.7 g (50%)을 오일로 단리할 수 있었다.
4-피페라진-1-일-이소퀴놀린
4-브로모이소퀴놀린 4.51 g (21.7 mmol), t-부틸 피페라진-N-카르복실레이트 4.65 g (25.0 mmol), 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 0.1 g (0.11 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-디나프틸 0.11 g (0.18 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드 2.92 g (30.4 mmol)을 톨루엔 50 ml 중에서 혼합하고, 75 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음/염화나트륨에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기상을 황산나트륨에서 건조하고, 회전식 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 생성물을 결정화하고, 이를 흡인 여과하고, 펜탄으로 세척하였다. 이렇게 해서 Boc-보호된 피페라진 (융점: 111 ℃) 5.5 g (81%)이 수득되었다. 이 물질 5.2 g (16.6 mmol)을 디클로로메탄 17 ml에 녹이고, 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 17 ml (0.22 몰)과 천천히 혼합하였다. 이 혼합물을 0 ℃에서 4 시간 동안 교반시키고, 얼음물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성상을 여과하고, 알칼리성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산나트륨에서 건조하고 후속적으로 용매를 제거한 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 희석하고, 에테르성 염산을 사용하여 염산염을 침전시켰다. 이렇게 해서 융점 293 ℃의 생성물 3.2 g (67%)이 수득되었다.
다음의 화합물들을 기재된 2가지 방법과 유사하게 제조하였다: 1-나프트-1-일-아제판 (85 ℃, 염산염), 1-나프트-1-일메틸-피페라진 (오일), 4-피페라진-1-일-인단 (오일), 1-나프트-1-일-피페라진 (82 ℃), 4-클로로-1-피페라진-1-일-프탈라진 (205 ℃, 분해) 및 4-피페라진-1-일-퀴나졸린 (320 ℃, 염산염). 기타 유도체들도 시판되었다.
최종 생성물의 제조
DMF 40 ml 중의 테트라히드로피리도피리미딘 [a)] 2.4 g (10 mmol)의 용액에 클로로에틸피페라진 [b)] 2.9 g (10 mmol) 및 탄산칼륨 2.8 g (20 mmol)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 반응시킨 후, 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류 오일을 아세톤에 녹이고, 이소프로판올/HCl을 사용하여 염산염을 침전시켰다. 이렇게 해서 융점 205 ℃인 생성물 4 g (75%)이 수득되었다.
NMR: CDCl3δ 8.0 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 5H), 7.1-6.8 (m, 4H), 4.0 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 3.5 (s, 2H), 3.1 (br. s, 4H), 2.8-2.6 (m, 10H) ppm.
하기의 화합물들을 유사한 방법으로 얻었다:
실시예 2
3-[2-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-7-벤질피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (융점: 181 ℃, 염산염).
실시예 3
3-[3-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5,6,7,8-테트라히드로-6-벤질피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (융점: 198 ℃, 염산염).
실시예 4
3-[3-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5,6,7,8-테트라히드로-7-벤질피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (융점: 190 ℃, 염산염).
실시예 5
3-[3-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]2-히드록시프로필]-5,6,7,8- 테트라히드로-6-벤질피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온.
실시예 6
t-부틸 3-[2-[4-(나프트-1-일)-1-피페라지닐]에틸]-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온-6-카르복실레이트 (융점: 170 ℃, 염산염).
실시예 7
3-[2-[4-(이소퀴놀린-4-일)-1-피페라지닐]에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-6-벤질피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (융점: 268 ℃, 염산염).
실시예 8
3-[2-[4-(나프트-1-일)-1-피페라지닐]에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (융점: 272 ℃, 염산염).
실시예 9
3-[2-[4-(퀴나졸린-4-일)-1-피페라지닐]에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-6-벤질피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (융점: 258 ℃, 염산염).
실시예 10
3-[2-[4-(나프트-1-일)-1-피페라지닐]에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-6-벤질피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (융점: 227 ℃, 염산염).
실시예 11
3-[2-[4-(나프트-1-일)-테트라히드로-1,2,3,6-피리딘-1-일]에트-1-일]- 5,6,7,8-테트라히드로-6-벤질피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (융점: 216 ℃, 염산염).
출발 물질의 합성
a) N-Boc-4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)-테트라히드로-1,2,3,6-피리딘
-78 ℃에서, THF 200 ml 중의 디이소프로필아민 13.2 g (0.13 몰) 용액을 nBuLi (헥산 중의 1.6 M) 100 ml를 사용하여 탈보호하고, 이 온도에서 30분 후, THF 50 ml 중의 N-Boc-피페리드-4-온 20.0 g (0.1 몰)을 적가하였다. -78 ℃에서, 추가 3 시간 후, THF 50 ml 중의 N,N-비스트리플루오로메탄술포닐아닐린 39.3 g (0.11 몰)의 용액을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 가온시켰다. 반응을 종결시키기 위해, 이 혼합물을 물과 혼합하고, 에테르로 추출하고, 유기상을 NaHCO3용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조하고, 용매를 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실라카 겔, 이동상 헵탄/아세트산에틸=3/1)에 의해 조생성물을 정제하였다.
수득량: 20.2 g (이론치의 60%)
1H-NMR: (270 MHz, CDCl3): δ = 1.4 (s, 9H); 2.4 (m, 2H); 3.6 (t, 2H); 4.1 (m, 2H); 5.8 (m, 1H) ppm
b) N-Boc-4-나프트-1-일-테트라히드로-1,2,3,6-피리딘
디메톡시에탄 115 ml 중에 용해시킨 상기 화합물 14.7 g (44.4 몰)에 2M 탄산나트륨 용액 22 ml, 나프틸-1-보론산 7.63 g (44.4 mmol), 염화리튬 4.13 g (97.6 mmol), 요오드화 구리(I) 0.85 g (4.44 mmol) 및 테트라키스트리페닐팔라듐 2.1 g (1.77 mmol)을 연속해서 첨가하고, 이 혼합물을 4 시간 동안 끓이면서 가열하였다. 반응을 종결시키기 위해, 암모니아 수용액을 가하고, 혼합물을 물 및 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 황산나트륨에서 건조시키고, 용매를 증발시킨 후 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상 헵탄/아세트산에틸 = 4/1)에 의해 정제하였다.
수득량: 8.2 g (이론치의 57%)
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ = 1.4 (s, 9H); 2.5 (m, 2H); 3.7 (t, 2H); 4.1 (m, 2H); 5.8 (m, 1H); 7.2-7.5 (m, 3H); 7.3-8.0 (m, 3H) ppm.
c) 4-나프트-1-일-테트라히드로-1,2,3,6-피리딘
N-Boc-4-나프트-1-일-테트라히드로-1,2,3,6-피리딘 7.84 g (25.3 mmol)을 실온에서 에테르성 염산 200 ml와 함께 밤새 교반시키고, 침전된 생성물을 여과 및 건조시켰다.
수득량: 5.5 g (이론치의 88%).
d) 최종 생성물의 제조
무수 DMF 30 ml 중에 용해시킨 4-나프트-1-일-테트라히드로-1,2,3,6-피리딘 0.51 g (2 mmol)을 3-(2-클로로에트-1-일)-3,5,7,8-테트라히드로-4-옥소-6-벤질피리도[4,3-d]피리미딘 0.61 g (2 mmol) 및 트리에틸아민 2 ml (17 mmol)과 혼합하고, 이 혼합물을 120 ℃에서 5 시간 동안 교반시켰다. 유기상을 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 조생성물을 크로마토그래피법으로 정제하고, 에테르성 염산 용액을 사용하여 염을 침전시켜 백색 고체를 수득하였다.
수득량: 0.2 g (이론치의 20%)
융점: 237 ℃.
실시예 12
3-[2-[4-(나프트-1-일)-피페리딘-1-일]에트-1-일]-5,6,7,8-테트라히드로-6-벤질피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
4-나프트-1-일-피페리딘
메탄올에 용해시킨 4-나프트-1-일-테트라히드로-1,2,3,6-피리딘 3.7 g (15.3 mmol)을 탄소상 팔라듐 0.8 g을 첨가하여 실온에서 48 시간 동안 수소로 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 농축시켰다.
수득량: 1.8 g (이론치의 56%)
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ = 1.6-1.8 (m, 2H); 2.0 (m, 2H); 2.9 (dt, 2H); 3.3 (d, 2H); 3.5 (tt, 1H); 7.4-7.6 (m, 4H); 7.7 (d, 1H); 7.9 (d, 1H); 8.1 (d, 1H) ppm.
최종 생성물의 제조
무수 DMF 30 ml 중에 용해시킨 4-나프트-1-일-피페리딘 0.42 g (2 mmol)을 3-(2-클로로에트-1-일)-3,5,7,8-테트라히드로-4-옥소-6-벤질피리도[4,3-d]피리미딘 0.61 g (2 mmol) 및 트리에틸아민 2 ml (17 mmol)과 혼합하고, 이 혼합물을 120 ℃에서 5 시간 동안 교반시켰다. 유기상을 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 조생성물을 크로마토그래피법으로 정제하고, 에트르성 염산 용액을 사용하여 염을 침전시켜 백색 고체를 수득하였다.
수득량: 0.24 g (이론치의 27%)
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ = 8.3 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.5-7.2 (m, 9H), 4.5 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.7-2.3 (m, 15H), 2.1 (d, 2H) ppm.
본 발명에 따른 기타 바람직한 화학식 Ia의 화합물들이 하기 표에 열거된다.
독일 특허 출원 제19746612.5호는 하기 화학식 Ib의 2-치환된 1,2-벤조이소티아졸 유도체 및 그의 약리학상 허용되는 산부가염을 기재하고 있다.
식 중,
R1및 R2는 서로 독립적으로 (C1-6)-알킬이고,
R3및 R4는 서로 독립적으로 수소, 분지 또는 비분지형 (C1-6)-알킬, OH, 분지 또는 비분지형 O-(C1-6)-알킬, F, Cl, Br, I, 트리플루오로메틸, NR5R6, CO2R7, 니트로, 시아노, 피롤이거나, 또는 일부로서 방향족 고리가 F, Cl, Br, I, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노, 시아노 또는 니트로에 의해 치환될 수 있는 페닐-C1-C4-알킬기이고,
R5및 R6은 서로 독립적으로 수소, 분지 또는 비분지형 (C1-6)-알킬, COPh, CO2tBu, CO-(C1-4)-알킬이거나, 또는 함께 또다른 질소를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 고리 (예를 들어, 피페라진)이고,
R7은 수소, 또는 분지 또는 비분지형 (C1-6)-알킬이고,
A는 O, S, NR7, 시클로프로필, CHOH, 이중 및 삼중 결합으로 구성된 군 중에서 선택되는 Z기를 1개 이상 포함하는 분지 또는 비분지형 (C1-10)-알킬렌 또는 직쇄 또는 분지쇄 (C2-10)-알킬렌이고,
B는 4-피페리딘, 4-테트라히드로-1,2,3,6-피리딘, 4-피페라진, 또는 메틸렌기에 의해 확장되는 상응하는 고리형 화합물이고, 여기서 A는 B의 질소 원자를 통해 결합되고,
Ar은 분지 또는 비분지형 (C1-6)-알킬, 분지 또는 비분지형 O-(C1-6)-알킬, OH, F, Cl, Br, I, 트리플루오로메틸, NR5R6, CO2R7, 시아노 또는 페닐에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이거나, (C1-4)-알킬 또는 O-(C1-4)-알킬에 의해 치환 또는 비치환된 테트라린, 인단, 고차 융합 방향족, 예컨대 나프탈렌이거나, 또는 안트라센, 또는 O 및 N으로 구성된 군 중에서 서로 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가지며 페닐에 의해 일부가 더 치환될 수 있는 다른 방향족기, 예컨대 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 인돌 및 퀴나졸린과 융합될 수 있는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클이다.
이들 화학식 Ib의 화합물들은 하기 화학식 IIb의 화합물을 하기 화학식 III의 2차 아민과 공지된 방법으로 반응시키고, 얻어진 화합물을 적합하다면 생리학상 허용되는 산부가염으로 전환시켜 제조할 수 있다. 하기 화학식 IVb의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것도 가능하다.
<화학식 III>
H-B-Ar
<화학식 V>
Q-A-B-Ar
식 중, R1내지 R4, A, B 및 Ar은 상기 정의한 바와 같고, Q는 분열될 수 있는 기 (예를 들면, Cl, Br, I, 알칸술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시)이다.
또다른 합성 변형법은 공지되어 있는 환원성 아민화에 의해 하기 화학식 VIb의 화합물을 화학식 III의 화합물에 결합시키는 방법이다.
화학식 III의 화합물은 하기의 방법으로 합성될 수 있다.
5. 하기 화학식 VII의 화합물을 공지된 방법으로 하기 화학식 VIII의 화합물에 결합시키는 방법; 또는
<화학식 VII>
W-B1
<화학식 VIII>
P-Ar
식 중, B1은 피페라진 또는 호모피페라진이고, W는 수소 또는 통상적인 아미노 보호기 중 하나 (예컨대, Boc 또는 Cbz)이고, P는 B(OH)2, SnR3, OTf, Br, Cl 또는 I이고, R은 C1-C4-알킬이다.
6. 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물에 결합시키는 방법; 또는
<화학식 IX>
W-B2-P1
<화학식 X>
P-Ar
식 중, B2는 4-테트라히드로-1,2,3,6-피리딘, 또는 메틸렌기에 의해 확장되는 상응하는 고리형 화합물이고, P1은 Cl, Br, I, SnR3(여기서, R은 C1-C4-알킬임), OTf이고, W, P 및 Ar은 각각 상기 정의한 바와 같다. 여기서, 반응들은 공지된 방법들, 예를 들어 하기 문헌에 기재된 방법들에 의해 수행된다.
[S.L. Buchwald 외, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215],
[J.F. Hartwig 외, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3604],
[J.K. Stille 외, Angew. Chem. 1986, 98, 504],
[S.L. Buchwald 외, Angew. Chem. 1995, 107, 1456] 또는
[J.F. Hartwig 외, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217] 또는
[J.F. Hartwig 외, J. Org. Chem. 1997, 62, 1268],
[S.L. Buchwald 외, J. Org. Chem. 1997, 62, 1264] 및 여기에 인용된 문헌 또는
[S.L. Buchwald 외, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6054],
[J.K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504] 또는
[J.K. Stille 외, J. Org. Chem. 1990, 55, 3014],
[M. Pereyre 외, "Tin in Organic Synthesis", Butterworth 1987]; 또는
7. 하기 화학식 XI의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 XII의 화합물을 얻는 방법; 또는
<화학식 XI>
W-B2-Ar
<화학식 XII>
W-B3-Ar
식 중, B2는 상기 정의한 바와 동일하고, B3은 1,4-위치에서 결합되는 피페리딘, 또는 메틸렌기에 의해 확장되는 상응하는 고리형 화합물이다.
8. 하기 화학식 XIII의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 고리화시켜 하기 화학식 XV의 화합물을 얻는 방법.
<화학식 XIII>
W-N-(C2H4Q)2
<화학식 XIV>
NH2-Ar
<화학식 XV>
W-B1-Ar
식 중, W, Q 및 Ar은 상기 정의한 바와 동일하다.
신규 화합물을 합성하기 위한 출발 물질로 필요한 화학식 III 및 V의 물질들은 공지되어 있거나, 또는 유사한 출발 물질들로부터 문헌에 기재되어 있는 제법에 따라 제조될 수 있다 [Organikum Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993 또는 A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press].
상기 5. 내지 8.에 따른 방법으로 제조된 화학식 III의 화합물을 공지된 조건하에서 하기 화학식 XVI의 화합물에 결합시키는 추가의 반응을 수행하고, 후속적으로 임의의 보호기를 제거하여 화학식 V의 화합물을 얻는다.
<화학식 III>
H-B-Ar
<화학식 XVI>
Q-A-Q'
식 중, Q 및 Q'는 이탈기이다.
신규 화합물을 합성하기 위한 출발 물질로 필요한 화학식 IIb, IVb, VIb의 물질, 및 화학식 P-Ar, NH2-Ar, W-B1또는 W-B2-P1의 물질들은 공지되어 있거나, 또는 유사한 출발 물질들로부터 문헌에 기재된 제법에 따라 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [B. Schulze, K. Illgen J. prakt. Chem. 1997, 339, 1 또는 K. Auer, E. Hungerbuehler, R.W. Lang Chimia 1990, 44, 120 또는 A. Yokoo 외, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631 또는 L. Boerjeson 외, Acta Chem. Chem. 1991, 45, 621 또는 Organikum Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993 또는 A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press 또는 The Chemistry of Heterocyclic Compounds J. Wiley & Sons Inc. NY] 및 이들 문헌에 인용된 문헌).
실시예 1
3,3-디메틸-2-[3-(4-테트라린-5-일-피페라진-1-일)프로프-1-일]-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드
출발 물질의 제조
a) 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드
이 화합물은 문헌 [K. Auer, E. Hungerbuehler, R.W. Lang Chimia 1990, 44, 120]에 공지되어 있는 방법으로 제조하였다. 3,3-디에틸-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 174 ℃) 및 3,3-디메틸-6-니트로-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 187 ℃)를 유사한 방법으로 얻었다.
b) 2-(3-클로로프로프-1-일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드
DMF 150 ml 중의 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 5.9 g (3 mmol)의 용액을 실온에서 초기에 충전하고, 칼륨 t-부톡시드 3.7 g (3.3 mmol)을 첨가한 후 질소하에 80 ℃로 가열하였다. 그후, 1-브로모-3-클로로프로판 14.2 g (9 mmol)을 신속하게 가하고, 이 혼합물을 100 ℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 얼음물에 붓고, 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 후속적으로 농축시켜 생성물이 결정형으로 침전되었으며 흡인 여과할 수 있었다. 이렇게 해서 융점 107 ℃의 물질 6.7 g (82%)이 수득되었다.
2-(3-클로로프로프-1-일)-3,3-디에틸-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 70 ℃), 2-(3-클로로프로프-1-일)-3,3-디메틸-6-니트로-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 146 ℃), 2-(2-클로로에틸)-3,3-디에틸-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (오일), 2-(2-클로로에틸)-4-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (오일), 2-(3-클로로-2-메틸렌프로프-1-일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 115 ℃) 및 2-(3-클로로프로프-1-일)-3,3-디메틸-6-니트로-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 146 ℃)를 유사한 방법으로 얻었다.
c) 1-테트라린-5-일-피페라진
n-부탄올 300 ml 중의 5-아미노테트라린 14.7 g (0.1 몰) 및 비스(β-클로로에틸)아민 히드로클로라이드 18 g (0.11 몰)을 48 시간 동안 환류시키고, 냉각 후에 탄산나트륨 5.4 g을 가하고, 이 혼합물을 20 시간 동안 한번 더 환류시켰다. 냉각에 의해 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 물에 녹이고, 2N 수산화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성상을 아세트산에틸로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 이러한 방법으로, 생성물 10.7 g (50%)을 오일로 단리시킬 수 있었다.
4-피페라진-1-일-이소퀴놀린
톨루엔 50 ml에 4-브로모이소퀴놀린 4.51 g (21.7 mmol), t-부틸 피페라진-N-카르복실레이트 4.65 g (25.0 mmol), 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 0.1 g (0.11 mmol), 2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-디나프틸 0.11 g (0.18 mmol) 및 나트륨-t-부톡시드 2.92 g (30.4 mmol)을 혼합하고, 75 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 얼음/염화나트륨에 붓고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다.생성물이 침전되었으며, 이를 흡인 여과하고, 펜탄으로 세척하였다. 이렇게 해서 융점이 111 ℃인 Boc-보호된 피페라진 5.5 g (81%)이 수득되었다. 이 물질 5.2 g (16.6 mmol)을 디클로로메탄 17 ml에 녹이고, 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 17 ml (0.22 몰)과 천천히 혼합하였다. 이 혼합물을 0 ℃에서 4 시간 동안 교반시키고, 얼음물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성상을 여과하고, 알칼리성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산나트륨에서 건조시키고 후속적으로 용매를 제거한 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 희석하고, 에테르성 염산을 사용하여 염산염을 침전시켰다. 이렇게 해서 융점 293 ℃인 생성물 3.2 g (67%)이 수득되었다.
기재된 2가지 방법과 유사하게 다음의 화합물들을 제조하였다: 1-나프트-1-일-디아제판 (85 ℃, 염산염), 1-나프트-1-일메틸-피페라진 (오일), 4-피페라진-1-일-인단 (오일), 1-나프트-1-일-피페라진 (82 ℃), 4-클로로-1-피페라진-1-일-프탈라진 (205 ℃, 분해) 및 4-피페라진-1-일-퀴나졸린 (320 ℃, 염산염). 다른 유도체들이 시판되었다.
최종 생성물의 제조
DMF 40 ml 중의 2-(3-클로로프로프-1-일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 1.64 g (6.0 mmol)의 용액에 1-테트라린-5-일-피페라진 1.1 g (5.2 mmol), 트리에틸아민 1.5 ml 및 소량의 요오드화칼륨을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 4 시간 동안 100 ℃에서 반응시킨 후, 얼음물에 붓고, 얻어진 침전물을 흡인 여과하였다. 이소프로판올에서 재결정으로 정제하여 융점이 140 ℃인생성물 1 g (43%)이 수득되었다.
NMR: CDCl3δ 7.8 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 3.4 (t, 2H), 3.0-2.5 (m, 14H), 2.1 (tt, 2H), 1.8-1.7 (m, 4H), 1.5 (s, 6H) ppm.
하기의 화합물들을 유사한 방법으로 수득하였다:
실시예 2
3,3-디메틸-2-[3-(4-(2-페닐퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일)프로프-1-일]-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 269 ℃, 염산염).
실시예 3
3,3-디메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일-피페라진-1-일)프로프-1-일]-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점. 63 ℃).
실시예 4
3,3-디메틸-2-[3-(4-나프트-1-일-디아제판-1-일)프로프-1-일]-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 126 ℃, 염산염).
실시예 5
3,3-디메틸-2-[3-(4-(4-클로로프탈라진-1-일)-피페라진-1-일)에트-1-일]-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 190 ℃).
실시예 6
3,3-디메틸-2-[3-(4-나프트-1-일-피페라진-1-일)-2-메틸렌프로프-1-일]-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 193 ℃).
실시예 7
3,3-디메틸-2-[2-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)에트-1-일]-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 178 ℃, 염산염).
실시예 8
3,3-디메틸-2-[2-(4-나프트-1-일-피페라진-1-일)에트-1-일]-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 282 ℃, 염산염).
실시예 9
3,3-디메틸-2-[2-(4-이소퀴놀린-4-일)-피페라진-1-일)에트-1-일]-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 243 ℃, 염산염).
실시예 10
3,3-디에틸-2-[2-(4-나프트-1-일-피페라진-1-일)에트-1-일]-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (오일).
실시예 11
3,3-디메틸-2-[3-(4-나프트-1-일-피페라진-1-일)프로프-1-일]-6-피롤-1-일-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 269 ℃, 염산염).
3,3-디메틸-2-[3-(4-나프트-1-일-피페라진-1-일)프로프-1-일]-6-아미노-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드를 빙초산 중의 2,5-디메톡시테트라히드로푸란과 100 ℃에서 1 시간 동안 반응시켜 86%의 수율로 피롤 고리를 형성하였다.
실시예 12
3,3-디메틸-2-[3-(4-나프트-1-일-피페라진-1-일)프로프-1-일]-6-벤조일아미도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 127 ℃).
실시예 13
3,3-디메틸-2-[3-(4-나프트-1-일-피페라진-1-일)프로프-1-일]-6-니트로-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 203 ℃).
실시예 14
3,3-디메틸-2-[2-(4-(2,3-디메틸페닐)-피페라진-1-일)에트-1-일]-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 291 ℃, 염산염).
실시예 15
3,3-디메틸-2-[2-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)에트-1-일]-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 271 ℃, 염산염).
실시예 16
3,3-디메틸-2-[3-(4-(4-클로로나프트-1-일)-피페라진-1-일)프로프-1-일]-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 151 ℃).
실시예 17
3,3-디메틸-2-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)프로프-1-일]-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 263 ℃, 염산염).
실시예 18
3,3-디메틸-2-[2-(4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일)에트-1-일]-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 207 ℃, 염산염).
실시예 19
3,3-디메틸-2-[3-(4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일)-2-히드록시-프로프-1-일]-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 160 ℃).
실시예 20
3,3-디에틸-2-[3-(4-나프트-1-일-피페라진-1-일)프로프-1-일]-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 179 ℃).
실시예 21
3,3-디메틸-2-[3-(4-(2,5-디메틸페닐)-피페라진-1-일)프로프-1-일]-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 218 ℃, 염산염).
실시예 22
3,3-디메틸-2-[2-(4-(2-시아노페닐)-피페라진-1-일)-에트-1-일]-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 (융점: 228 ℃, 염산염)
실시예 23
3,3-디메틸-2-[2-(4-나프트-1-일-피페라진-1-일)에트-1-일]-4-클로로-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드.
출발 물질의 제조
a) 4-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드. 이 화합물은 실시예 1a)와 유사하게 제조하였다. 수득량 7.8 g (70%). (융점: 121 ℃)
b) 2-(2,2-디에톡시에트-1-일)-4-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드
4-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 7.7 g (33 mmol), 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈 8.25 ml (55 mmol) 및 탄산칼륨 7.0 g을 DMF 100 ml에 녹이고, 120 ℃에서 5 시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 얼음물에 부은 다음 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 조생성물을 정제하였다. 이렇게 해서 생성물 7.5 g (65%)을 오일로 수득하였다.
c) 2-(2-옥소에트-1-일)-4-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드
2-(2,2-디에톡시에트-1-일)-4-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 7.5 g (21.5 mmol) 및 진한 염산 25 ml를 물 25 ml 및 THF 150 ml에 녹이고, 40 ℃에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 수산화나트륨 수용액을 사용하여 중화시키고, 에테르로 추출하고, 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 이런 방법으로, 생성물 5.8 g (98%)을 오일로 단리할 수 있었다.
최종 생성물의 제조
알데히드 24c) 1.5 g (5.5 mmol), 나프틸피페라진 1.06 g (5 mmol) (실시예 1c)와 유사하게 제조됨) 및 빙초산 0.42 g (7 mmol)을 초기에 에탄올 50 ml에 충전하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 나트륨 시아노보로히드리드 0.5 g (8 mmol)를 천천히 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 얼음/염화나트륨 혼합물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시키고, 후속적으로 잔류물을 에탄올에서 재결정하여 융점 156 ℃인 무색 결정 0.9 g (39%)을 수득하였다.
NMR: CDCl3δ = 8.3 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.6-7.3 (m, 6H), 7.1 (d, 1H), 3.5 (t, 2H), 3.2 (m, 4H), 3.0-2.8 (m, 6H), 1.8 (s, 6H) ppm.
실시예 24
3,3-디메틸-2-[2-(4-나프트-1-일-테트라히드로-1,2,3,6-피리딘-1-일)에트-1-일]-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드의 제조
출발 물질의 합성
a) N-Boc-4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)-테트라히드로-1,2,3,6- 피리딘
-78 ℃에서, THF 200 ml 중의 디이소프로필아민 13.2 g (0.13 몰)의 용액을 nBuLi (헥산 중의 1.6 M) 100 ml로 탈보호하고, 이 온도에서 30분 후, THF 50 ml에 용해시킨 N-Boc-피페리돈 20.0 g (0.1 몰)을 적가하였다. -78 ℃에서 추가 3 시간 후, THF 50 ml 중의 N,N-비스트리플루오로메탄술포닐아닐린 39.3 g (0.11 몰)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 가온시켰다. 반응을 종결하기 위해, 혼합물을 물과 혼합하고, 에테르로 추출하고, 유기상을 NaHCO3용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조하고, 용매를 농축시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상 헵탄/아세트산에틸 = 3/1)에 의해 정제하였다.
수득량: 20.2 g (이론치의 60%)
1H-NMR: (270 MHz, CDCl3): δ = 1.4 (s, 9H); 2.4 (m, 2H); 3.6 (t, 2H); 4.1 (m, 2H); 5.8 (m, 1H) ppm.
b) N-Boc-4-나프트-1-일-테트라히드로-1,2,3,6-피리딘
디메톡시에탄 115 ml에 용해시킨 상기한 화합물 14.7 g (44.4 mmol)을 2M 탄산나트륨 용액 22 ml, 나프트틸-1-보론산 7.63 g (44.4 mmol), 염화리튬 4.13 g (97.6 mmol), 요오드화 구리(I) 0.85 g (4.44 mmol) 및 테트라키스트리페닐팔라듐 2.1 g (1.77 mmol)을 연속해서 혼합하고, 이 혼합물을 4시간 동안 끓이면서 가열하였다. 반응을 종결하기 위해, 암모니아 수용액을 혼합물에 가하고, 그후 물 및 아세트산에틸로 추출하고, 추출물을 황산나트륨에서 건조하고, 용매 증발 후 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상 헵탄/아세트산에틸 = 4/1)로 정제하였다.
수득량: 8.2 g (이론치의 57% )
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ = 1.4 (s, 9H); 2.5 (m, 2H); 3.7 (t, 2H); 4.1 (m, 2H); 5.8 (m, 1H); 7.2-7.5 (m, 3H); 7.3-8.0 (m, 3H) ppm.
c) 4-나프트-1-일-테트라히드로-1,2,3,6-피리딘
N-Boc-4-나프트-1-일-3,6-디히드로-2H-피리딘 7.84 g (25.3 mmol)을 에테르성 염산 200 ml와 함께 실온에서 밤새 교반시키고, 침전된 생성물을 여과 및 건조시켰다.
수득량: 5.5 g (이론치의 88%).
d) 최종 생성물의 제조
메탄올 20 ml 중에 용해시킨 상기한 화합물 24c 1.0 g (4.1 mmol)을 염화아연(II) 2.22 g (16.8 mmol) 존재하에 우선 실시예 23c에 기재되어 있는 알데히드 1.27 g (5.3 mmol)와, 그후 나트륨 시아노보로히드리드 0.5 g (8.14 mmol)와 혼합하였다. 실온에서 16 시간 후, 이 혼합물의 반응을 기재된 대로 종결시키고, 얻어진 조생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상 디클로로메탄/메탄올 = 97/3)에 의해 정제하였다. 에테르성 염산 용액을 사용하여 염을 침전시킴으로써 백색 고체가 수득되었다.
수득량: 0.9 g (이론치의 47%)
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 1.6 (m, 6H); 2.6 (m, 1H); 3.1 (m, 1H); 3.4-3.6 (m, 6H); 4.0-4.2 (m, 2H); 5.8 (br. s, 1H); 7.6-8.0 (m, 7H); 8.2 (d, 1H); 12.0 (s, 1H) ppm.
실시예 25
3,3-디메틸-2-[2-(4-나프트-1-일-피페리딘-1-일)-에트-1-일]-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드의 제조
a) 4-나프트-1-일-피페리딘
메탄올에 용해시킨 4-나프트-1-일-테트라히드로-1,2,3,6-피리딘 3.7 g (15.3 mmol)을 탄소상의 팔라듐 0.8 g을 첨가하여 실온에서 48 시간 동안 수소로 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 농축시켰다.
수득량: 1.8 g (이론치의 56%)
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ = 1.6-1.8 (m, 2H); 2.0 (m, 2H); 2.9 (dt, 2H); 3.3 (d, 2H); 3.5 (tt, 1H); 7.4-7.6 (m, 4H); 7.7 (d, 1H); 7.9 (d, 1H); 8.1 (d, 1H) ppm.
최종 생성물의 제조
메탄올 20 ml 중의 아민 25a 1.5 g (7.1 mmol)의 용액을 우선 염화아연 3.8 g (28.4 mmol)과, 그후 메탄올 15 ml에 용해시킨 실시예 23c에 기재된 알데히드 2.21 g (9.2 mmol)과 혼합한 후, 나트륨 시아노보로히드리드 0.89 g (14.2 mmol)를 조금씩 가하였다. 이 혼합물을 6 시간 동안 교반시킨 후, 용해되지 않은 입자들을 여과하고, 모액을 농축시키고, 잔류물을 아세트산에틸에 녹였다. 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조 및 여과하고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다.
수득량: 2.2 g (이론치의 65%)
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ = 1.7-1.9 (m, 8H); 2.0 (m, 2H); 2.7-3.0 (m, 4H); 3.2 (m, 2H); 3.5 (m, 1H); 3,7 (t, 2H); 7.1 (d, 1H); 7.3-7.7 (m, 9H); 8.2 (d, 1H) ppm.
본 발명에 따르는 기타 바람직한 화학식 Ib의 화합물들이 하기 표에 열거된다.
이들 화합물들은 신경변성, 뇌 손상 및 대뇌 허혈, 특히 졸중, 및 이들 질환에 의해 유발되는 질병들의 예방 및 치료용 의약 제조에 적합하다.
본 발명에 따른 용도는 또한 신경보호에 관한 것이다.
이들 화합물의 제법이 초기에 언급한 특허들에 기재되어 있다.
활성 화합물로 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 산부가염을 통상적인 부형제 및 희석제와 함께 사용하여 의약을 제조한다.
본 발명에 따른 용법은 통상적인 방법, 경구로 또는 비경구로, 정맥내로 또는 근육내로 투여할 수 있다.
투여량은 환자의 연령, 상태 및 체중, 및 투여 형태에 좌우된다. 일반적으로, 활성 화합물의 일일 투여량은 경구 투여의 경우 체중 1 kg 당 1 내지 100 mg, 비경구 투여의 경우 체중 1 kg 당 0.1 내지 10 mg이다.
의약은 통상적인 제약 투여형, 예컨대 정제, 필름제피정, 캡슐, 산제, 입제, 당의정, 좌약제, 액제, 연고제, 크림제 또는 스프레이로 고형 또는 액형으로 사용될 수 있다. 이들은 통상적인 방법으로 제조된다. 본 발명에서, 활성 화합물은 정제 결합제, 충전제, 방부제, 정제 붕해제, 유동 조절제, 가소제, 습윤제, 침강방지제, 유화제, 용매, 방출 지연제, 항산화제 및(또는) 분사제와 같은 통상의 제약 보호제와 함께 사용될 수 있다 (문헌 [H. Sucker 외, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978] 참조). 최종 투여형은 일반적으로 활성 화합물을 1 내지 99 중량%의 양으로 포함한다.
이들 화합물들은 중추 신경계에 의해 유발되는 기분장애, 예컨대 계절성 정동장애 및 경우울증의 치료에 적합하다. 이러한 질환으로는 범불안장애, 공황발작, 사회공포증, 강박신경증 및 외상후 스트레스 증후군과 같은 불안증, 치매, 기억상실증 및 노인성 치매를 비롯한 기억장애, 및 또한 신경성 식욕부진 및 신경성 대식증과 같은 심인성 식이장애가 있다.
본 발명에 와서, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염이 신경변성, 뇌 손상 및 대뇌 허혈, 특히 졸중, 및 이들 질환에 의해 유발되는 질병들의 예방 및 치료용 의약을 제조하는 데 적합하다는 것을 알아내었다.
식 중,
A는 O, S, NR8, 시클로프로필, CO2, CHOH, 이중 및 삼중 결합으로 구성된 군 중에서 선택되는 Z기를 1개 이상 포함하는 분지 또는 비분지형 (C1-10)-알킬렌 또는 직쇄 또는 분지쇄 (C2-10)-알킬렌이고,
B는 4-피페리딘, 4-테트라히드로-1,2,3,6-피리딘, 4-피페라진, 또는 메틸렌기에 의해 확장되는 상응하는 고리형 화합물이고, 여기서 A는 B의 질소 원자를 통해 결합되고,
Ar은 분지 또는 비분지형 (C1-6)-알킬, 분지 또는 비분지형 O-(C1-6)-알킬, OH, F, Cl, Br, I, 트리플루오로메틸, NR2 2, CO2R2, 시아노 또는 페닐에 의해 치환또는 비치환된 페닐이거나, (C1-4)-알킬 또는 O-(C1-4)-알킬에 의해 치환 또는 비치환된 테트라린, 인단, 고차 융합 방향족, 예컨대 나프탈렌이거나, 또는 안트라센, 또는 O 및 N으로 구성된 군 중에서 서로 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가지며 다른 방향족기와 융합될 수 있는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클이고,
은또는이고,
X 및 Y의 2개의 기 중 하나는 CH2이고, 나머지는 NR9이고,
R1및 R2는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬이고,
R3및 R4는 서로 독립적으로 수소, 분지 또는 비분지형 (C1-6)-알킬, OH, 분지 또는 비분지형 O-(C1-6)-알킬, F, Cl, Br, I, 트리플루오로메틸, NR5R6, CO2R7, 니트로, 시아노, 피롤이거나, 또는 일부로서 방향족 고리가 F, Cl, Br, I, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노, 시아노 또는 니트로에 의해 치환될 수 있는 페닐-C1-C4-알킬기이고,
R5및 R6은 서로 독립적으로 수소, 분지 또는 비분지형 (C1-6)-알킬, COPh,CO2tBu, CO-(C1-4)-알킬이거나, 또는 함께 또다른 질소를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 고리 (예를 들면, 피페라진)이고,
R7은 수소, 또는 분지 또는 비분지형 (C1-6)-알킬이고,
R8은 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
R9는 수소, 분지 또는 비분지형 (C1-6)-알킬, CO-(C1-4)-알킬, CO2tBu, CO-아릴, 또는 일부로서 방향족 고리가 F, Cl, Br, I, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노, 시아노 또는 니트로에 의해 치환될 수 있는 페닐-C1-C4-알킬기이다.
본 발명에 따른 용도는 또한 신경보호에 관한 것이다.
이들 화합물의 제법이 초기에 언급한 특허들에 기재되어 있다.
활성 화합물로 화학식 I의 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 산부가염을 통상적인 부형제 및 희석제와 함께 사용하여 의약을 제조한다.
본 발명에 따른 용법은 통상적인 방법, 경구로 또는 비경구로, 정맥내로 또는 근육내로 투여할 수 있다.
투여량은 환자의 연령, 상태 및 체중, 및 투여 형태에 좌우된다. 일반적으로, 활성 화합물의 일일 투여량은 경구 투여의 경우 체중 1 kg 당 1 내지 100 mg, 비경구 투여의 경우 체중 1 kg 당 0.1 내지 10 mg이다.
의약은 통상적인 제약 투여형, 예컨대 정제, 필름제피정, 캡슐, 산제, 입제, 당의정, 좌약제, 액제, 연고제, 크림제 또는 스프레이로 고형 또는 액형으로 사용될 수 있다. 이들은 통상적인 방법으로 제조된다. 본 발명에서, 활성 화합물은 정제 결합제, 충전제, 방부제, 정제 붕해제, 유동 조절제, 가소제, 습윤제, 침강방지제, 유화제, 용매, 방출 지연제, 항산화제 및(또는) 분사제와 같은 통상의 제약 보호제와 함께 사용될 수 있다 (문헌 [H. Sucker 외, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978] 참조). 최종 투여형은 일반적으로 활성 화합물을 1 내지 99 중량%의 양으로 포함한다.
Claims (1)
- 대뇌 허혈 및 졸중의 예방 및 치료용 의약을 제조하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약리학상 허용되는 산부가염의 용도.<화학식 I>식 중,A는 O, S, NR8, 시클로프로필, CO2, CHOH, 이중 및 삼중 결합으로 구성된 군 중에서 선택되는 Z기를 1개 이상 포함하는 분지 또는 비분지형 (C1-10)-알킬렌 또는 직쇄 또는 분지쇄 (C2-10)-알킬렌이고,B는 4-피페리딘, 4-테트라히드로-1,2,3,6-피리딘, 4-피페라진, 또는 메틸렌기에 의해 확장되는 상응하는 고리형 화합물이고, 여기서 A는 B의 질소 원자를 통해 결합되고,Ar은 분지 또는 비분지형 (C1-6)-알킬, 분지 또는 비분지형 O-(C1-6)-알킬, OH, F, Cl, Br, I, 트리플루오로메틸, NR2 2, CO2R2, 시아노 또는 페닐에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이거나, (C1-4)-알킬 또는 O-(C1-4)-알킬에 의해 치환 또는 비치환된 테트라린, 인단, 고차 융합 방향족, 예컨대 나프탈렌이거나, 또는 안트라센, 또는 O 및 N으로 구성된 군 중에서 서로 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가지며 다른 방향족기와 융합될 수 있는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클이고,은또는이고,X 및 Y의 2개의 기 중 하나는 CH2이고, 나머지는 NR9이고,R1및 R2는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬이고,R3및 R4는 서로 독립적으로 수소, 분지 또는 비분지형 (C1-6)-알킬, OH, 분지 또는 비분지형 O-(C1-6)-알킬, F, Cl, Br, I, 트리플루오로메틸, NR5R6, CO2R7, 니트로, 시아노, 피롤이거나, 또는 일부로서 방향족 고리가 F, Cl, Br, I, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노, 시아노 또는 니트로에 의해 치환될 수 있는 페닐-C1-C4-알킬기이고,R5및 R6은 서로 독립적으로 수소, 분지 또는 비분지형 (C1-6)-알킬, COPh, CO2tBu, CO-(C1-4)-알킬이거나, 또는 함께 또다른 질소를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 고리 (예를 들면, 피페라진)이고,R7은 수소, 또는 분지 또는 비분지형 (C1-6)-알킬이고,R8은 수소 또는 C1-C4-알킬이고,R9는 수소, 분지 또는 비분지형 (C1-6)-알킬, CO-(C1-4)-알킬, CO2tBu, CO-아릴, 또는 일부로서 방향족 고리가 F, Cl, Br, I, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노, 시아노 또는 니트로에 의해 치환될 수 있는 페닐-C1-C4-알킬기이다.
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