CZ20001436A3 - Disubstituované deriváty 1,2-benzisotiazolu a jejich použití - Google Patents

Abstract

Řešení se týká disubsituovaných derivátů 1,2- benzisotiazolu vzorce I, kdejsou R1, R2 nezávisle na sobe (C|.6) alkyl, A značí (C|_ io) alkylen, který zahrnuje alespoňjednu skupinu Z, tvořenou O, S, NR7, cyklopropylem, CHOH a dvojnou nebo trojnou vazbu, B značí 4-piperidin 4-tatrahydro-l,2,3,6- pyridin, 4-piperazin a příslušné cyklické sloučeniny s metylenovými skupinami, přičemž vazba na Anastává pomocí atomu dusíku z B a Ar značí fenyl, kterýjepřípadně substituován subsituenty: (Ci_6>-alkyl, O-(C].6)-alkyl, OH, F, Cl, Br, I, trifluormetyl, NR5R6, CO>R7, kyano nebo fenyl; dále tetralin, indan, při vysokých teplotách kondenzovatelné aromátyjako naftalen, kterýje případně substituován substituenty: (Ci_4)-alkyl nebo O-(Ci^)-alkyl; dále antracen nebo 5- nebo 6-členné aromatické heterocykly s 1 až 2 heteroatomy, kteréjsou nezávisle na sobě tvořeny O a N, které mohou být anelertovány dalšími aromatickými radikály, například chinolinem, isochinolinem, ítalazinem, indolem a chinazolinem, který může být opět substituován fenylem. Sloučeniny se používají k výrobě léčiv k léčbě deprese apod.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká disubstituovaných derivátů 1,2benzisotiazolu a jejich použití.

Dosavadná stav techniky

Klasická anitidpresiva a také nové selektivní serotoninové inhibitory (SSRIs) mají antidepresivní účinek mezi jiným na základě inhibice aktivního opětovného obnovení transmitoru v presynaptických nerovových zakončeních. Bohužel přitom vzniká antidepresivní účinek nejdříve 3 týdny po ošetření, vedle toho je cca 30 % pacientů rezistentních.

Blokace presynaptických serotoninových autoreceptorů zvyšuje zvětšením negativních vazeb uvolňování serotoninu a tím aktuální koncentraci transmitorů v synaptické mezeře. Tento nárůst koncentrace transmitorů je pokládán za princip antidepresivních účinků. Tento mechanismus se odlišuje od již známých antidepresiv, která zároveň aktivují presynaptické a somatodendritické autoreceptory a proto teprve po desensibilizaci těchto autoreceptorů nastává odložený účinek. Tento efekt obchází-přímá autoreceptorová blokace.

Je známé, že deriváty tiazolu mají sice afinitu k receptorům 5-HTia, ale žádnou afinitu k receptorům 5-HTib.

Podle stávajících poznatků se jedná u presynaptického serotoninového autoreceptorů o subtyp 5-HTib (Fink a kolektiv, Arch. PharmaCOL. 352 )1995(, STR. 451). Jeho selektivní blokace antagonisty 5-HT-ib/d zvyšuje uvolňování serotoninu v mozku: G.W. Price a kolektiv, Behavioural Brain Research 73 (1996), str. 79-82, P.H. Hutson a kolektiv, Neuropharmacology Vol. 34, č. 4 (1995), str. 383 až 392.

• · • · · • · · · to

Selektivní antagonista 5-HTib GR 127 935 však překvapivě zabraňuje uvolňování serotoninu v cortexu po systemizované dávce. Vysvětlením by mohla být stimulace somatodendritických receptorů 5-HTia uvolňovaným serotoninem, který inhibuje signální partie serotonergenních neutronů a tím výron serotoninu (M. Skingle a kolektiv, Neuropharmacology svazek 34, č. 4 (1995), str. 377 až 382, 393 až 402). Strategie k obejiti autoinhibičních efektů v serotonergenních počátečních oblastech tedy sleduje blokádu presynaptických receptorů 5-HTib. Tato hypotéza je podporována pozorováním, že se vliv paroxetinu na uvolňování serotoninu v dorsálním raphe nukleu krys umocňuje antagonisty GER 127 935 receptoru 5-HTib (Davidson a Stemford, Neuroscience Letts., 188 (1995), 41).

Druhá strategie zahrnuje blokádu obou typů autoreceptorů, to znamená receptorů 5-HTia k zesílení neuronálních signálů a receptory 5-HTib ke zvýšení uvolňování terminálního serotoninu (Starkey a Skingle, Neuropharmacology 33 (3-4) (1994), 393).

Antagonisty 5-HTib/d sami nebo ve vazbě s komponentou antagonickou k receptoru 5-HTia mají proto zvýšit uvolňování serotoninu v mozku a mohou proto zahrnovat výhody v terapii depresí a příbuzných psychických onemocnění.

Podstata vynálezu

Bylu zjištěno, benzisotiazolu vzorce I že disubstituované deriváty 1,2—

kde jsou

R¹ , R² nezávisle na sobě (Cí-6) alkyl, • · • ·· • ·

• · ·· ······· ·· · • · · · • ·· ·

R³ , R⁴ nezávisle na sobě vodík, rozvětvený nebo nerozvětvený ( Ci - β ) alkyl, OH, rozvětevný nebo nerozvětvený 0-(Ci-6)-alky1, F, Cl, Br, I, trifluormety1, NR⁵R⁶, CO2R⁷, nitro, kyano, pyrrol a fenylaikylový C1-C4 radikál, který může být na aromátech substitován substituenty ze skupiny F, Cl, Br, I, Ci-C4-alkyl, Ci-C<-alkoxy, trifluormetyl, hydroxy, amino, kyano nebo nitro,

R⁵, R^e nezávisle na sobě vodík, rozvětvený nebo nerozvětvený (Ci-β) alkyl, COPh, C02tBu, CO-(C1-4)-alkyl, nebo společně 5nebo 6- členný kruh, který případně obsahuje druhý N (například piperazin),

R⁷ vodík a rozvětvený nebo nerozvětvený (C1-e)-alkyl,

A rozvětvený nebo nerozvětvený (C1- 1 o)-alkylen rozvětvený (C2- 1 o)-alkylen, který zahrnuje skupinu Z, tvořenou 0, S, NR⁷, cykloproplem, nebo trojnou vazbou, nebo přímý nebo alespoň jednu GHOH a dvojnou

B 4-piperidin, 4-tetrahydro-l,2,3,6-pyridin, 4-piperazin a příslušné cyklické sloučeniny s metylenovými skupinami, přičemž vazba na A nastává pomocí atomu dusíku z B a

Ar fenyl, který je případně substituován substituenty: rozvětvený nebo nerozvětevený (C1-6)-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený 0-(Ci-β)-alkyl, OH, F, Cl, Br, I, trifluormetyl, NR⁵R⁶, CO2R⁷, kyano nebo fenyl, dále tetralin, indan, při vysokých teplotách kondenzovatelné aromáty jako naftalen, který je případně substituován substituenty: (Ci-4)-alkyl nebo 0-(Ci-4)-alky1, dále antracen nebo 5- nebo 6-členné aromatické heterocykleny s 1 až 2 heteroatomy, které jsou nezávisle na sobě tvořeny 0 a N, které mohou být anelertovány dalšími například chinolinem, isochinolinem, chinazolinem, který může být opět radikály, indolem a aromatickými f talazinem, substituován fenylem, • · · ··· ·· · · • '· · · · · · · · · · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · ···· 9 9 9 9 9

9 ··· 9 9 9 9

9999 999 999 99 99

- 4 a rovněž jejich soli s fyziologicky snesitelnými kyselinami, mají ceněné farmakologické vlastnosti.

Přednostní sloučeniny vzorce I jsou takové, v nichž značí:

R¹ a R^z nezávisle na sobě metyl nebo etyl,

R³, R⁴ nezávisle na sobě vodík, rozvětvený nebo nerozvětvený 0-(Ci-4)-alkyl, F, Cl, Br, trifluormetyl, NR⁵R⁶, nitro, kyano a fenyl,

R⁵, R⁶ nezávisle na sobě vodík, COPh, C02tBu, (Ci-e)-alkyl a rozvětvený nebo nerozvětvený CO-(Ci-4)-alkyl,

A rozvětvený nebo nerozvětvený (C2-5)-alkylen nebo přímý nebo rozvětvený (C2-5)-alkylen, který zahrnuje alespoň jednu skupinu Z, tvořenou CHOH, cyklopropyl- a dvojnou nebo trojnou vazbou,

B 4-piperídin, 4-tetrahydro-l,2,3,6-pyridin, 4-piperazin nebo homopiperazin, přičemž skupina A je na skupinu B vázáná pomocí atomu dusíku z B a

Ar fenyl, který je případně substituován substítuenty: rozvětvený nebo nerozvětevený {C1-6)-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený 0-(Ci-β)-alkyl, F, Cl, Br, I, trifluormetyl, NR⁵R⁶, CO2R⁷, kyano a fenyl, dále tetralin, indan, při vyskoých teplotách kondenzovatelné aromáty jako naftalen, který je případně substituován substítuenty: (Ci-4)-alkyl nebo

0-(C1 - 4)-alkyl, dále antracen nebo 5- nebo 6-členné aromatické heterocykly s 1 až 2 heteroatomy, které nezávisle na sobě představují 0 a N, které mohou být anelertovány dalšími aromatickými radikály.

Zvláště přednostní sloučeniny vzorce I jsou sloučeniny uvedené v nároku 3.

• · « • · · • · · · • · · · · · · • · · • · · • · · · • · · · • · · φ • · · · • · · · • · · ·

Sloučeniny vzorce I mohou mít jeden nebo více center asymetrie. K vynálezu se přitom nepočítají jen racematy, nýbrž také příslušné enantiomery a diastereomery. K vynálezu patří také tautomerní formy.

Sloučeniny vzorce I se sloučenina vzorce II podle vynálezu lze vyrobit tím, že

II ve které mají R¹ až R⁴ a A shora uvedený význam a Q značí odštěpiteinou skupinu (například Cl, Br, I, alkansulfonyloxy nebo arylsulfonyloxy), zreaguje se sekundárním aminem vzorce III,

H-B-Ar

III kde B a Ar mají shora uvedený význam a takto získaná sloučenina se případně převede na sůl fyziologicky snesitelné kyseliny. Je rovněž možné reagovat známým způsobem sloučeninu vzorce IV

R->

l7 se sloučeninou vzorce V

Q-A-B-Ar V

Další variantu syntézy představuje vazba sloučeniny vzorce VI

R¹

R-

SO

A— CHO • · · ·· · · · » « • · · · ··· ···· • · ···· · · · # • · · · · ···· « · · · · • · ·· · « · · · ···· ··· ·» · «· · ·

- 6 se sloučeninou vzorce III pomocí známého reduktivního amí nování .

Syntéza sloučenin vzorce III může nastat:

1. Sloučeniny obecného vzorce VII

W-B¹ VII, přičemž B¹ značí piperazin nebo homopiperazin a W vodík nebo jednu z obvyklých ochranných aminoskupin (jako například Boc nebo Cbz), se zreagují známým způsobem se sloučeninou obecného vzorce VIII

P-Ar VIII, přičemž P značí B(OH)2, SnR³, OTf, Br, Cl, nebo I a R značí Ci-C4-alkyl, nebo

2. Vazbou sloučenin obecného vzorce IX

W-B²-P’ IX, přičemž B² značí 4-tetrahydro-1,2,3,6-pyridin a odpovídající cyklické sloučeniny s metylenovými skupinami a P¹ značí Cl, Br, I, SnR³, přičemž R značí Ci-C4-alkyl, OTf, se sloučeninou obecného vzorce X

P-Ar X, přičemž W, P a Ar mají shora uvedený význam a reakce probíhají známým způsobem, jak popisují například:

S.L.	Buchwald	a kolektiv, J. Am. Chem. Soc.	1996, 118, 7215,
J.F.	Hartwig a	kolektiv,	Tetrahedron	Lett.	1995 ,	36 ,	3604,
J.K.	Stille a	kolektiv,	Angew. Chem.	1986 ,	98, 504,
S.L.	Buchwald	a kolektiv	, Angew. Chem	1995,	107,	1456	1
J.F.	Hartwig a	kolektiv,	J. Am. Chem.	Soc.	1996 ,	118,	7217 ,

• · • · · · • · · φ φ φ · · • φ φ · • · φ φ φ · φ φ

J.F.	Hartwi g	a kolektiv, J. Org.	Chem.	1997, 62,	1268,
S.L.	Buchwald	a kolektiv, J. Org	. Chem	. 1997, 62	, 1264 a zd
citovaná literatura,
S.L.	Buchwald	a kolektiv, J. Am.	Chem	Soc., 1997	, 119, 6054
J.K.	Stille,	Angew. Chem. 1986,	98, 504,
J.K.	StiIle a	kolektiv, J. Org.	Chem.	1990, 55,	3014,
M.	Pereyre	a kolektiv Tin	in	Organic	Synthesis

Butterworth 1987, nebo

3. Redukce sloučenin obecného vzorce XI

W-B²-Ar XI, přičemž B² má shora uvedený význam, na sloučeniny obecného vzorce

W-B³-Ar XII, kde B³ značí v poloze 1,4 vázané piperidiny a příslušné cyklické sloučeniny s metylenovou skupinou, nebo

4. Cyklace sloučenin obecného vzorce XIII

W-N-(CzH4Q)2 XIII, přičemž W a Q mají shora popsaný význam, sloučeninou obecného vzorce XIV

NH2-Ar XIV, přičemž Ar má shora uvedený význam, na sloučeniny obecného vzorce XV

W-B¹-Ar XV.

Substance vzorců III a V, používané jako výchozí látky pro syntézu nových sloučenin, jsou známé nebo se mohou známými

- 8 • tototo · • · · · · · · • · · · · · · • ••to ···· ·· ······· ·· · • · · · · · · • «· · ·· ·· způsoby (například Organikum Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993 nebo A.R. Katritzky, C.W. Rees Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press) syntetizovat z analogických eduktů.

Další reakce sloučenin vyrobených podle 1. až 4. následným odštěpením případných ochranných skupin

H-B-Ar III na sloučeniny vzorce V nastává vazbou se sloučeninami vzorce XVI

Q-A-Q přičemž Q a Q' značí za známých podmínek odchodní skupiny.

Substance vzorce II, IV, VI, a obecného vzorce P-Ar, NH2-Ar, W-Bl, případně W-B2-P1, používané jako výchozí látky pro syntézu nových sloučenin, jsou známé, nebo je lze podle výrobních postupů popsaných v literatuře syntetizovat z anlogických eduktů (například B.B. Schulze, K. Illgen, J. prakt. Chem. 1997, 339, 1 nebo K Auer, E. Hungerbiichler, R.W. Lang Chimia 1990, 44, 120 nebo A. Yokoo a kolektiv, Bull. Chem. Soc. Jpn, 1956, 29, 631 nebo L. Bórjeson a kolektiv, Acta Chem. Chem. 1991, 45, 621 nebo Organikum Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993 nebo A.R. Katritzky, C.W. Rees, Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press nebo The Chemistry of Heterocyclic Compounds J. Wiley & Sons lne. NY a zde citovaná literatura).

Shora popsané reakce nastávají zpravidla v inertním organickém rozpouštědle, například dimetylformamidu, acetonitrilu, dichlormetanu, dimetylsulfoxidu, dimetoxyetanu, toluenu, etylacetátu, xylenu, ketonu, jako například acetonu nebo metyletylketonu, alkoholu, například etanolu nebo n-butanolu, nebo cyklického nasyceného eteru, například tetrahydrofuranu nebo dioxanu.

• · · · * ♦ · · ♦ φ φ ί • · · · • · · · φ« φφ

Reakce se provádí zpravidla při teplotách mezi 20 °C a teplotou varu rozpouštědla a jsou zpravidla ukončeny během 1 hodiny až 20 hodin. Pokud je to žádoucí, pracuje se za přítomnosti kyselinu vazájícího prostředku, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, metylát sodný, hydrid sodný, kovové organické sloučeniny (butyllithium, alkylhořečnaté sloučeniny), t-butylat draselný, pyridin nebo trietylamin.

Reakce nastávají případně za použití katalyzátoru, jako například přechodových kovů a jejich komplexů, například Pd-C, Pd(PPh3)4, Pd(0Ac)ž, Pd(P(oTol)3)4, Pd2(dba)3 nebo Ni(COD)2.

Izolace surového produktu nastává obvyklou cestou, například filtrací, destilací rozpouštědla nebo extrakcí z reakční směsi.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu se mohou čistit buď překrystalizací z obvyklých organických rozpouštědel nebo sloupcovou chromatografií.

Vynález zahrnuje vedle volných derivátů disubstituovaného 1,2-benzisotiazolu také soli sloučenin vzorce I s fyziologicky snesitelnými kyselinami. Jako fyziologicky snesitelné organické a anorganické kyseliny přichází do úvahy například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina oxalová, kyselina maleinová, kyselina kyselina vinná, kyselina adipová použitelné kyseliny jsou popsány

Arzneimittelforschung, svazek 10, strany 224 Birkháuser Verlag, Basilej a Stuttgart, 1966.

fumarová, kyselina mléčná, nebo kyselina benzoová. Další v materiálu Fortschritte der a následující,

Soli se vyrobí obvyklým způsobem smícháním volných zásad s příslušnou kyselinou, případně v roztoku v organickém rozpouštědle, například alkoholu, jako metanol, etanol nebo propanol, eter, jako mety1-t-butyleter, keton, jako aceton nebo metyletylketon nebo ester, jako etylester kyseliny octové.

Vynález se týká také terapeutického prostředku, charakterizovaného sloučeninou vzorce I nebo její farmakologicky snesitelnou solí jako účinnou látkou vedle obvyklých nosných látek a ředidel a rovněž použití nových sloučenin při léčení nemocí.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat obvyklým způsobem orálně nebo parentálně, intravenosně nebo intramuskulárně. Dávkování závisí na staří, stavu a hmotnosti pacientů a rovněž typu aplikace. Zpravidla činí denní dávka účinné látky mezi 1 a 100 mg/kg tělesné hmotnosti u orální dávky a mezi 0,1 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti u parenterální dávky.

Nové sloučeniny galenické aplikační formě tablety, kapsle, prášky, mastě, krémy nebo spreje používat v použitelné tekuté, například jako dražé, čípky, roztoky, konzervační tekutosti, prostředky, ant iox idanty se mohou pevné nebo granuláty,

Tyto se vyrobí obvyklým způsobem. Účinné látky se přitom mohou zpracovat s obvyklými galenickými pomocnými prostředky, jako jsou pojivá tablet, plniva, prostředky, tabletová bubřidla, regulátory měkčidla, zesíťovací prostředky, dispergační emulgátory, rozpouštědla, retardační prostředky, a/nebo hnací plyny (viz H. Sucker a kolektiv:

Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Takto získané aplikační formy obsahují běžně účinnou látku v množství 1 až 99 hmotn. %.

Sloučeniny podle vynálezu mají vysokou afinitu k receptorům serotoninu 5-HTib, 5-HTid a 5-HTia. Afinita k těmto receptorům je přitom stejně velká. Kromě toho mají některé ze sloučenin podle vynálezu dobrou inhibici serotoninu.

Tyto sloučeniny jsou vhodné jako léčiva k léčení stavů onemocnění, u nichž je snížena koncentrace serotoninu a u nichž

♦ «

r · * · » · • · je v třeba v rámci terapie silně cíleně blokovat aktivitu presynaptických receptorů 5-HTib, 5-ΗΊΊd a 5-HTia, aniž přitom jsou silně ovlivněny jiné receptory. Takovým onemocněním je například, deprese.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít také pro léčení poruch myšlení, podmíněných centrální nervovou soustavou, jako saisonální ařektivní poruchy a dysthymie. K tomu patří také úzkostné stavy jako generál izovaný strach, případy panického strachu, sociofobie, vynucené neurosy a symptomy post-traumatického stresu, poruchy paměti, včetně demence, amnesie a chřadnutí paměti podmíněné věkem a rovněž psychogenní poruchy jídla jako anorexia nervosa a bulimia nervosa,

Sloučeniny podle vynálezu se mohou kromě toho použít pro léčení endokrinních onemocnění jako hyperprolaktinemie a rovněž pro léčení cévních křečí (zejména mozkových cév), hypertonie a gastrointestialních poruch, které nastávají s poruchami motility a sekrece. Další oblasti požití jsou sexuální poruchy.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady slouží k objasnění vynálezu, aniž ho omezují.

Příklad 1

3.3- dimetyl-2- (3-(4- tetralin-5-yl- piperazin-l-yl)prop-l-yl)2.3- dihydro-l,2-benzisotiazol-l,l-dioxid

Výroba výchozích látek

a) 3,3-dimetyl-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,l-dioxid

Výroba této sloučeniny se prováděla postupem známým ···♦ ♦ · φ · · · φ • φ φφφφ φφφφ φ · φ · · φφφφ · φ φ φ φ φ φ · · φ φφφφ • φφφ φφφ ·Φ φ φφ φφ

- 12 z literatury (Κ. Auer, Ε. Hungerbiichler, R.W. Lang Chimia 1990, 44, 120). Analogicky se obdržel 3,3-dietyl-2,3-dihydro1,2-benz isotiazol-1,1-dioxid (teplota tečení 174 °C) a 3,3dimetyl-6-nitro-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 187 °C) .

b) 2-(3-chlorprop-l-yl)-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-1,1-dioxid

Do 150 ml DMF se při pokojové teplotě přidal roztok 5,9 g (3 mmol) 3,3-dimetyl-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1dioxidu a ohřál se po přídavku 3,7 g (3,3 mmol) t-butylatu draselného pod dusíkem na 80 °C. Potom se rychle přidalo 14,2 g (9 mmol) 1-brom-3-chlopropanu a 30 minut se míchalo při 100 °C. Po nalití na ledovou vodu se extrahovalo eterem, organické fáze se praly vodou, sušily se přes síran sodný a následně se koncentrovaly, takže se vysrážel krystalický produkt a mohl se odsát. Obdrželo se 6,7 g (82 %) substance. Teplota tečení 107 °C.

Analogickým způsobem se obdržel 2-(3-chlorprop-l-yl)3,3-dietyl-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 70 °C), 2-(3-chlorprop-l-yl)-3,3-dimetyl-6-nitro-2,3dihydro-1,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 146 °C), 2—(2 — chloretyl)-3,3-dietyl-2,3- dihydro-1,2-benzisotiazol-l , 1dioxid (olej), 2-(2-chloretyl)-4-chlor-3,3-dimetyl-2,3-dihydro1 , 2-benzisotiazol-1,1-dioxid (olej), 2-(3-chlor-2-metylen-propl-yl)-3,3- dimetyl-2,3- dihydro-1,2- benzisotiazol-1,1- dioxid (teplota tečení 115 °C) a 2-(3-chlorprop-l-yl)-3,3-dimetyl-6nitro-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 146 °C).

c) 1-tetralin-5-yl-piperazin

Ohřívalo se 14,7 g (0,1 mol) 5-aminotetralinu s 18 g (0,11 mol) bis(S-chloretyl)aminhydrochloridu ve 300 ml n-butanolu 48 hodin pod reflux, po ochlazení se přidalo 5,4 g

Φ φ φ · · φ φ φ ·Φ φ · ♦ • « φ · · · • φ φφ φ φ φ φφ φ φ · φ · φφφφ φφφ ·· φ • * · · • φ φ φ φ φ i φ « φ φ · • · φ φ φφ φφ uhličitanu sodného a ohřívalo se ještě 20 hodin pod reflux. Ochlazením vznikající usazenina se odsála, absorbovala se ve vodě a zředila se 2N roztoku hydroxidu sodného. Vodnatá fáze se extrahovala octanem etylu, prala se vodou, sušila přes síran sodný a koncentrovala ve vakuu. Jako olej bylo izolováno 10,7 g (50 %) produktu.

4-piperazin-l-yl-isochinolin

4,65

Bylo smícháno 4,51 g (21,7 mmol) 4-bromi sochinoli nu, g (25,0 mmol) t-butylesteru kyseliny piperazin-Ntris-(dibenzylidenaceton)-bis-(difenylfosfino)-l,1 ' t-butylatu sodného v 50 ml karboxylové, 0,1 g (0,11 mmol) dipalladia, 0,11 g (0,18 mmol) 2,2 binaftylu a 2, 92 g (30,4 mmol) toluenu a 2 hodiny mícháno při 75 °C, Reakční směs se odložila na led s kuchyňskou solí, extrahovala se octanem etylu, organická fáze se sušila přes síran sodný a na rotačním výparníku se oddělilo rozpouštědlo. Produkt se krystalizoval, odsál se a pral se pentanem. Obdrželo se 5,5 g (81 %) piperazinu chráněného Boc (teplota tečení 111 °C). 5,2 g (16,6 v 17 ml dichlormetanu ml (0,22 mol) kyseliny mmol) této substance bylo absorbováno a při 0 °C bylo pomalu přidáno 17 trifluoroctové. 4 hodiny se míchalo při 0 °C a směs se nalila na ledovou vodu a extrahovala dichlormetanem. Vodnatá fáze byla filtrována, alkalizována a sušení přes síran sodný a produkt zředil dietyleterem vysrážel hydrochlorid. Obdrželo se 3,2 (teplota tečení 293 °C).

extrahována dichlormetanem. Po dalším oddělení rozpouštědla se a kyselinou chlorovodíkovou se ; (67 %) produktu

Analogicky s oběma popsanými postupy byly vyrobeny následující sloučeniny: 1-naft-1-yl-diazepan (85 °C, hydrochlorid) 1-naft-1-y1-mety1-piperazin (olej), 5-piperazin1-yl-indan (olej), 1-naft-1-y1-piperazin (82 °C), 4-chlor-lpiperazin-1-y1-ftalazin (205 °C, rozpad) a 4-piperazin-l-ylchinazolin (320 °C, hydrochlorid). Další deriváty se obdržely komerčně.

- 14 • φ · φφφ ·· φ ·

ΦΦΦ· φφφ φ φ φ φ φ ♦ φφφφ φφφφ φ · φφ φφφφφφφ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφφφ φφφ φφ φ φφ φφ

Výroba koncového produktu

Κ roztoku 1,64 g (6,0 mmol) 2-(3-chlor-prop-l-yl)-3,3dimetyl-2,3-di hydro-1,2-benzisotiazol-l.1-dioxidu v 40 ml DMF bylo přidáno 1,1 g (5,2 mmol) 1-tetralin-5-y1-piperazinu, 1,5 ml trietylaminu a stopa jodidu draselného. Po čtyřhodinové reakci při 100 °C se reakční směs vylila na ledovou vodu a odsála se vznikající usazenina. Čištění bylo provedeno překrystali žací z isopropanolu a obdržel se 1 g produktu (teplota tečení 140 °C).

NMR:	CDC13 δ	7.8	(d,	1H), 7.6 (dd,	1H) ,	7 . 5	(dd, 1H), 7.4 (d,
1H) ,	7.1 (dd,	1H) ,	6.9	(d, 1H), 6.8	(d,	1H) ,	3.4 (t, 2H), 3.Ο-
2.5	(m, 14H),	2 . 1	(tt,	2H), 1.8-1.7	(m,	4H) , ]	ι . 5 (s, 6H) ppm.

Analogickým způsobem byly získány následující sloučeniny:

Příklad 2: 3,3-dimetyl-2-(3-(4-(2-fenylchinazolin-4-yl)-piperazin-l-yl)prop-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 269 °C, hydrochlorid).

Příklad 3: 3,3-dimetyl-2-(3-(4-chinolin-2-yl-piperazin-l-yl)~ prop-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 63 ⁰ C) .

Příklad 4: 3,3-dimetyl-2-{3-(4-naft-l-yl-diazepan-l-yl)prop-1yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 126 °C, hydrochlorid).

Příklad 5: 3,3-dimety1-2-(3-(4-(4-chlorftalazin-1-y1)-piperazin-l-yl)eth-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 190 °C).

Příklad 6: 3,3-dimetyl-2-(3-(4-naft-l-yl-piperazin-l-yl)-2metylenprop-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 193 °C).

Příklad 7: 3,3-dimetyl-2-(2-(4-chinazolin-4-yl-piperazin-l-yl)* ·· 9 • * 4 4

4 4444

4 w

4* 9 ·

• ·

4·4 4 4 4 4

4 4 4 «4 4

4 9 4

9 4 ·

4 4 4 eth-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 178 °C, hydrochlorid).

Příklad 8: 3,3-dimaty1-2-(2-{4-naft-1-y1-piperazin-l-yl)eth-1 yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 282 °C, hydrochlorid).

Příklad 9: 3,3-dimetyl-2-(2-(4-isochinolin-4-yl)-piperazin-lyl)eth-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 243 °C, hydrochlorid).

Příklad 10: 3,3-diety1-2-(2-{4-naft-1-y1-piperazi η-1-yl)eth-1yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (olej).

Příklad 11: 3,3-dimety1-2-(3-(4-naft-1-y1-piperazin-1-y1)propl-yl)-6-pyrrol-l-yl-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 269 °C, hydrochlorid).

Pyrrolový kruh byl připraven reakcí 3,3-dimetyl-2-(3(4-naft-l-yl-piparazin-l-yl)prop-l-yl)-6-amino-2,3-dihydro-l,2benzisotiazol-1,1-dioxidu s 2,5-dimetoxytetrahydrofuranem v ledové kyselině octové při 100 °C (1 h) při výtěžku 86 %.

Příklad 12: 3,3-dimetyl-2-(3-(4-naft~l-yl-piperazin-l-yl)propl-yl)-6-benzoxylamiďo-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 127 °C).

Příklad 13: 3,3-dimetyl-2-(3-(4-naft-l-yl-piperazin-l-yl)propl-yl)-6-nitro-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 203 ⁰ C) .

Příklad 14: 3,3-dimetyl-2-{2-(4-2,3-dimetylfenyl)-piperazin-lyl)eth-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 291 °C, hydrochlorid).

Příklad 15: 3,3-dimetyl-2-(2-(4-indan-4-yl-piperazin-l-yl)eth1-y1)-2,3-dihydro-1,2-benzisotiazol-1,1-dioxid (teplota tečení • « φ

- 16 ··· φ • φ φ φ « « « φφφ φ φφφφφ φφφ φ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ · • φ φ φ • φ « « φ φ φφ

271 °C, hydrochlorid).

Příklad 16: 3,3-dimety1-2-(3-(4-(4-chlor-naft-1-yl)-piperazinl-yl)prop-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 151 °C).

Příklad 17: 3,3-dimetyl-2-(3-(4-pyrimidin-2-yl)-piperazin-lyl)prop-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 263 °C, hydrochlorid).

Příklad 18: 3,3-dimetyl-2-(2-(4-(4-metoxyfenyl)-piperazin-lyl)eth-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 207 °C, hydrochlorid).

Příklad 19: 3,3-dimety1-2-(3-(4-(2-metoxyfenyl)-piperazin-1yl)-2- hydroxy- prop-l-yl)-2,3- dihydro-1,2- benzisotiazol-1,1dioxid (teplota tečení 160 °C).

Příklad 20: 3,3-diety1-2-(3-(4-naft-1-yl-piperazin-1-yl)prop-l-yl)-2,3- dihydro-1,2- benzisotiazol-1,1-dioxid (teplota tečení 179 °C) .

Příklad 21: 3,3-dimety1-2-(3-(4-(2,5-dimety1feny1)-piperazin1—yl)- prop-1-y1)-2 , 3 - dihydro-1,2- benzisotiazol-1,1- dioxid (teplota tečení 218 °C, hydrochlorid).

Příklad 22: 3,3-dimetyl-2-(2-(4-(2-kyanofenyl)-piperazin-l-yl)eth-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid (teplota tečení 228 °C, hydrochlorid).

Příklad 23: 3,3-dimety1-2-(2-(4-naft-l-yl-piperazin-1-yl)-ethl-yl)-4-chlor-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid.

Výroba výchozích materiálů

a) 4-chlor-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxid

- 17 • tttt • tttttt • · tttttttt • tttt tttt · • tt tttt • » tt · • tttt tt ♦ · tttt · • tttt · ·· tttt

Výroba této sloučeniny se provedla analogicky s příkladem la). Výtěžek činil 7,8 g {70 %). (teplota tečení 121

OC)

b) 2-(2,2-dietoxyeth-l-yl)-4-chlor-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-l,2benzisotiazol-l,l-dioxid

7,7 g (33 mol) 4-chlor-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-l,2benzisotiazol-1,1-dioxidu, 8,25 ml (55 mol) bromacetaldehyddietylacetatu a 7,0 g uhličitanu draselného bylo umístěno ve 100 ml suchého DMF a 5 hodin mícháno při 120 °C. Po nalití reakční směsi na ledovou vodu se extrahovalo octanem etylu, organická fáze se prala vodou a sušila přes síran sodný. Ve vakuu se odstranilo rozpouštědlo a surový produkt se čistil sloupcovou chromatografií. Obdrželo se tak 7,5 g (65 %) produktu jako oleje.

c) 2-(2-oxoeth-l-yl)-4-chlor-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-1,1-díoxíd

7,5 g (21,5 mmol) 2-(2,2-dietoxyeth~l-yl)-4-chlor-3,3dimetyl-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxidu a 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové bylo přidáno do 25 ml vody a 150 ml THF a 1,5 h bylo při 40 °C mícháno. Reakční směs se neutralizovala -hydroxidem sodným, extrahovalo se eterem, organická fáze se sušila síranem sodným a koncentrovalo se ve vakuu. Izolovalo se tak 5,8 g (98 %) produktu jako oleje.

Výroba koncového produktu

Použilo se 1,5 g (5,5 mmol) aldehydu 24c), 1,06 g (5 mmol) naftylpiperazinu (vyrobeného analogicky s příkladem 1c)} a 0,42 g (7 mmol) ledové kyseliny octové v 50 ml etanolu, 30 minut se míchalo při pokojové teplotě a pomalu se přidalo 0,5 g (8 mmol) kaynoborhydridu sodného. Reakční směs se potom míchala 2 hodiny při pokojové teplotě, nalila se na směs ledu s kuchyňskou solí a extrahovala se dichlormetanem. Sušením

- 18 φ «··· • · φ φφφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ · · φ φ φ φ φ * φ « * φ φ φφ síranem sodným, oddestilací rozpouštědla a následnou překrystal izací z etanolu se obdrželo 0,9 g {39 %) bezbarvých krystalů (teplota tečení 156 °C).

NMR: CDCla δ 8.3 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.6-7.3 (ra, 6H), 7.1 (d, 1H), 3.5 (t, 2H), 6.8 (d, 1H), 3.2 (m, 4H), 3.02.8 (ra, 6H), 1.8 (s, 6H) ppm.

Příklad 24

Výroba 3,3-dimetyl-2-(2-(4-naft-l-yl-tetrahydro-l,2,3,6-pyridin-l-yl)-eth-l-yl)-2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,l-dioxídu

Syntéza výchozích materiálů

a) N-Boc-4-(trifluormetansulfonyloxy)-tetrahydro-l,2,3,6-pyridin

Roztok 13,2 g (0,13 mol) diisopropylaminu ve 200 ml

THF bylo deprotonováno při -78 °C 100 ml nBuLi (1,6 M v hexanu) a po 30 minutách se při této teplotě přikapalo 20,0 g (0,1 mol) N-Boc-pi per i donu rozpuštěného v 50 ml THF. Po dalších třech hodinách se při -78 °C přidal roztok 39,3 g (0,11 mol) Ν,N-bistrifluormetansu1fony1-ani 1 i nu v 50 ml THF a reakční směs se nechala přes noc přejít na teplotu místnosti se přidala voda a etrahovalo se eterem ve vodě, sušilo Surový produkt chromatografíí (křemičitý gel, oběžný prostředek heptan/octan etylu 3/1). Výtěžek: 20,2 g (60 %).

¹H-NMR: (270 MHz, CDCI3) δ=1.4 (s, 9H), 2.4 (m, 2H), 3.6 (t,

2H), 4.1 (m, 2H), 5.8 (m, 1H) ppm.

roztokem NaHC03 a koncentrovalo.

Ke zpracování Organické fáze se praly síran sodný se se pres čistil bleskovou

b) N-Boc-4-naft-l-yl-tetrahydro-l,2,3,6-pyridin

Ke 14,7 g (44,4 mmol) vpředu popsané sloučeniny rozpuštěné ve 115 ml dimetoxyetanu bylo po sobě přidáno 22 ml 2M roztoku uhličitanu sodného, 7,63 g (44,4 mmol) kyseliny to· · » ♦· • · · · • to · toto·· • · · • ·· · to · » · · » to · • · ·· nafty1-1-boronové, 4,13 g (87,6 0,85 g (4,44 mmol) jodidu mědného a 4 hodiny se ohřívalo do varu. zpracovala za přídavku vodnatého mmol) chloridu lithnatého, a tetrakistrifenyl-palladia

Reakční směs se extrakčně roztoku amoniaku vodou síranem sodným a zbytek získaný se čistil pomocí bleskové oběžný prostředek heptan/octan a octanem etylnatým, sušila se po odstranění rozpouštědla chromatografie (křemičitý gel.

etylu 4/1). Výtěžek: 8,2 g (57 %).

¹H-NMR: (270 MHz, CDC13) δ=1.4 (s, 9H), 2.5 (m, 2H), 3.7 (t,

2H), 4.1 (m, 2H), 5.8 (m, 1H), 7.2-7.5 (m, 3H), 7.3-8.0 (m, 3H) ppm.

c) 4-naft-l-yl-tetrahydro-l,2,3,6-pyridin

7,84 g (25,3 mmol) N-Boc-4-naft-1-y1-3,6-dihydro-2Hpiridinu bylo mícháno přes noc při pokojové teplotě s 200 ml eterické kyseliny chlorovodíkové, vysrážený produkt se odfiltroval a sušil. Výtěžek: 5,5 g (88 %).

d) Představení koncové sloučeniny

K 1,0 g (4,1 mmol) vpředu popsané sloučeniny 24c rozpuštěné ve 20 ml metanolu se za přítomnosti 2,22 g (16,8 mmol) chloridu zinečnatého nejprve přidalo 1,27 g (5,3 mmol) aldehydu popsaného v příkladu 23c a 0,5 g (8,14 mmol) kyanoborhydridu sodného, se pracovalo, jak je chromatograficky čistil

Po 16 hodinách při teplotě místnosti popsáno, získaný reakční produkt se (křemičitý gel, oběžný prostředek dichlormetan/metanol = 97/3). Srážením soli eterického roztoku kyseliny chlorovodíkové se obdržela bílá pevná látka. Výtěžek: 0,9 g (47 %).

iH-NMR: (270 MHz, DMSO-d6) 5=1.6 (m, 6H), 2.6 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 6H), 4.0-4.2 (m , 2H), 5.8 (sbr, 1H), 7.6-8.0 (m, 7H), 8.2 (d, 1H), 12.0 (s, 1H) ppm.

Příklad 25 ····

- 20 • Φ ·· • · • •ΦΦ • * φ • · φ • · φ φ · φ φφ

Výroba 3,3-dimetyl-2-(2-(4-naft-l-yl-piperidin-l-yl)-eth-l-yl)2,3-dihydro-l,2-benzisotiazol-l,1-dioxidu

a) 4-naft-l-yl-piperidin

3,7 g {15,3 mmol) 4-naft-l-yl-tetrahydro-1,2,3,6pyridinu rozpuštěného v metanolu se při teplotě místnosti přes 48 hodin hydrogenovalo za přídavku 0,8 g palladia na uhlíku s vodíkem. Odfiltroval se katalyzátor a koncentrovalo se rozpouštědlo. Výtěžek 1,8 g (56 %).

¹H-NMR: (270 MHz, CDCI3) 5=1.6-1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.9 (dt, 2H), 3.3 (d, 2H), 3.5 (tt, 1H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.7 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.1 (d, 1H) ppm.

Představení koncové sloučeniny

K roztoku 1,5 g (7,1 mmol) aminu 25a ve 20 ml metanolu se nejprve přidalo 3,8 g (28,4 mmol) chloridu zinečnatého a 2,21 g (9,2 mmol) aldehydu popsaného v příkladu 23c a rozpuštěného v 15 ml metanolu a potom se v dávkách přidalo 0,89 g (14,2 mmol) kyanoborhydridu sodného. Po šesti hodinách míchání byly odfiltrovány nerozpustné složky, mateční louh se koncentroval a absorboval se ledovou kyselinou octovou. Organická fáze se prala vodou a nasyceným roztokem kuchyňské soli, sušila se přes síran sodný, filtrovala se a při koncentraci se obdržel žlutý olej. Výtěžek: 2,2 g (65 %).

¹H-NMR: (270 MHz, CDCla) 5= 1.7-1.9 (m, 8H), 2.0 (m, 2H), 2.7-3.0 (m, 4H), 3.2 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (t, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.3-7.7 (m, 9H), 8.2 (d, 1H) ppm

V následující tabulce jsou uvedeny přednostní sloučeniny podle vynálezu vzorce I.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Disubstítuované deriváty 1,2-benzisotiazolu vzorce I (I) kde jsou

   R¹, R² nezávisle na sobe (Ci-β) alkyl,

   R³, R⁴ nezávisle na sobě vodík, nerozvětvený (Ci-e) alkyl, OH, rozvětevný nebo nerozvětvený rozvětvený nebo

   0-(Ci-6)-alkyl, F, Cl, Br, I, trifluormetyl, NR⁵R⁶, CO2R⁷, nitro, kyano, pyrrol a fenylalkylový C1-C4 radikál, který může být na aromátech substitován substituenty ze skupiny F, Cl, Br, I, Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, trifluormetyl, hydroxy, amino, kyano nebo nitro,

   R⁵, R⁶ nezávisle na sobě vodík, rozvětvený nebo nerozvětvený (C1-6) alkyl, COPh, C02tBu, CO-(C1-4)-alkyl, nebo společně 5- nebo 6- členný kruh, který případně obsahuje druhý N (například piperazin),

   R⁷ vodík a rozvětvený nebo nerozvětvený (C1 - β )-alkyl,

   A rozvětvený nebo nerozvětvený (Ci- 1 o)-alkylen nebo přímý nebo rozvětvený (C2- 1 o)-alkylen, který zahrnuje alespoň jednu skupinu Z, tvořenou 0, S, NR⁷, cykloproplem, CHOH a dvojnou nebo trojnou vazbou,

   B 4-piperidin, 4-1etrahydro-1,2,3,6-pyridin, 4-piperazin a příslušné cyklické sloučeniny s metylenovými skupinami, přičemž vazba na A nastává pomocí atomu dusíku z B a Ar fenyl, který je případně substituován substituenty: rozvětvený nebo nerozvětevený (Cl-β)-alky1, rozvětvený nebo nerozvětvený 0-{C1-6)-alkyl, OH, F, Cl, Br, I, trifluormetyl, NR⁵R⁶, CO2R⁷ , kyano nebo fenyl, dále tetralin, indan, při vysokých teplotách kondenzovatelné aromáty jako naftalen, který je případně substituován substituenty: (Ci-4)-alkyl nebo 0-(C1-4)-alkyl, dále antracen nebo 5- nebo 6-členné aromatické heterocykly s 1 »· · ♦· · ·« • · »· · · · * · · « • · · · · · · · · ·

   9 · · · · ♦·♦· · · · · · • · 9 19 9 9 9 ·

   9 9 9 9 199 91 9 99 99

   - 65 až 2 heteroatomy, které jsou nezávisle na sobě tvořeny 0 a N, které mohou být anelertovány dalšími aromatickými radikály, a rovněž jejich možné enantiomery a diastereomery, tautomerní formy a jejich soli s fyziologicky snesitelnými kyselinami.
2. 2. Disubstituovaná deriváty 1 ,2-benzisotiazolu podle nároku 1, vyznačující se tím, že jsou R¹ , R² (Ci- 2 ) alkyl,

   R³, R⁴ nezávisle na sobě vodík, rozvětvený nebo nerozvětvený 0-(Ci-4)-alky1, F, Cl, Br, trifluormety1, NR⁵R⁶, nitro, kyano a fenyl,

   R⁵, R⁶ nezávisle na sobě vodík, COPh, CO2tBu, (Ci-6)-alkyl a rozvětvený nebo nerozvětvený CO-(Ci-4)-alkyl,

   A rozvětvený nebo nerozvětvený (C2-5)-alkylen nebo přímý nebo rozvětvený (C2-5)-alkylen, který zahrnuje alespoň jednu skupinu Z, tvořenou CHOH, cyklopropyl- a dvojnou nebo trojnou vazbou,

   B 4-piperidin, 4-t.etrahydro-l , 2,3,6-pyr idin , 4-piperazin nebo homopiperazi η, přičemž skupina A je vázána ke skupině B pomocí atomu dusíku z B a

   Ar fenyl, který je případně substituován následujícími substituenty:

   rozvětvený nebo nerozvětevený (C1-s)-alky1, rozvětvený nebo nerozvětvený 0-(Ci-6)-alkyl, F, Cl, Br, I, trifluormetyl, NR⁵R⁶, CO2R⁷, kyano a fenyl, dále tetralin, indan, při vysokých teplotách kondenzovatelné aromáty jako naftalen, který je případně substituován následujícími substituenty: (Ci-4)-alkyl nebo 0-(C1-4)-alky1, dále antracen nebo 5nebo 6-členné aromatické heterocykly s 1 až 2 heteroatomy, které nezávisle na sobě představují 0 a N, které mohou být anelertovány dalšími aromatickými radikály.
3. 3. Disubstituováné deriváty 1 , 2-benzisotiazolu podle nároku 1, vyznačující se tím, že skupiny

   R¹, R² jsou metyl, • Φ

   - 66 ♦ · φ· • φ • · • φ φ · φ · φ · · φφ φ Φ Φ V φ φ · φ φ φ φ <.··· φ φ · φφ · φφ φφ φ φ φ φ • φ φ φ • · φ φ φ φ · φ * φφ φφ

   R³ , R⁴ jsou nezávisle na sobě vodík, nitro, Cl, NR5R6 a pyrrol,

   R⁵, R⁶ jsou nezávisle na sobě vodík, COPh a CO-(Ci-2)~ alky1,

   A je (C2- 3)-alkyl,

   B je 4-piperidin, 4-piperazin a 4-tetrahydro-l,2,3,6pyridin, přičemž skupina A je vázána ke skupině B pomocí atomu dusíku z B a

   Ar je fenyl, který je případně substituován (Ci~2)-alkylem v poloze 2 a 3, tetralin. indan a naftalín, který je případně substituován (Ct-4)-alkylem nebo 0(C1-2}-alkylem.
4. 4. Použití sloučenin podle nároku 1 až 3 k výrobě léčiv.

   Použití podle nároku 4 k léčení nemocí.X

   Použití sloučenin podle nároku 1 až antagonistů 5ΗΊΊ b a 5HTia.

   depresí a příbuzných

   3 jako selektivních
5. 7. Použití podle nároku 6, přičemž vedle selektivního serotoninového antagonismu dochází k inhibici nového růstu serotoninu.