PL171652B1

PL171652B1 - Nowe pochodne 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]- lH-izoindolo-1,3(2H)-dionu i sposób otrzymywania nowych pochodnych2-[4-[4-(2-chinolino)-1 -piperazynylo]butylo]-1Hizoindolo- 1,3(2H)-dionu

Info

Publication number: PL171652B1
Application number: PL30167793A
Authority: PL
Inventors: Jacek Cybulski; Agnieszka Wozniakowska; Zdzislaw Chilmonczyk; Maria Bogdal; Edmund Przegalinski; Wioletta Klimek; Marzena Mackowiak
Original assignee: Inst Farmaceutyczny
Priority date: 1993-12-29
Filing date: 1993-12-29
Publication date: 1997-05-30
Also published as: PL301677A1

Abstract

1. Nowe pochodne 2-[4-[4-(2-chrnolino)-1 -piperazynylo]butylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionuo wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupę etylenową lub grupę winylenową, R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą od 1 do 3 atomów węgla, a n jest równe 1 lub 2, oraz jej dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami 6. Sposób otrzymywania nowych pochodnych 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piper;&zynylo]butylo]-1H-iz oindolo-1,3(2H)-dionu o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupę etylenową lub grupę winylenową, R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą od 1 do 3 atomów węgla, a n jest równe 1 lub 2 lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, że w pierwszym etapie 1-(2-chinolino)piperazynę poddaje się reakcji z 1,4- dichlorowcobutanem wobec zasady w rozpuszczalniku organicznym, a następnie w drugim etapie tak otrzymany czwartorzędowy halogenek amoniowy o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Z, R1 i R2 oraz n mają wyżej podane znaczenie, wobec zasady w rozpuszczalniku organicz.nym, po czym ewentualnie związek o wzorze 1 przeprowadza się w sól addycyjną z kwasem.

Description

Wynalazek dotyczy nowych związków, pochodnych 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu wykazujących czynność biologiczną i sposobu otrzymywania nowych pochodnych 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]-1H-izoindolol,3(2H)-dionu.

Nowe związki wykazują in vitro powinowactwo do mózgowych receptorów serotoninowych typu 5HT1A i mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób ośrodkowego układu nerwowego, spowodowanych zaburzeniami funkcjonowania układu serotoninowego, zwłaszcza w leczeniu lęku, depresji, zaburzeń łaknienia, otyłości, uzależnień lekowych i napadów migreny oraz bólów głowy.

Znane są i dostępne na rynku leki o działaniu psychotropowym, zawierające jako substancję czynną związki z grupy pochodnych pirymidynopiperazyny, takie jak buspiron, gepiron i ipsapiron, wykazujące silne działanie przeciwlękowe, o mechanizmie działania różnym od

171 652 benzodiazepin. Uważa się, że działanie przeciwlękowe tych leków jest ściśle związane z ich powinowactwem do receptorów serotoninowych subpopulacji 5HT1A. W przeciwieństwie do leków z grupy benzodiazepin agonistów receptorów serotoninowych typu 5HT1A charakteryzuje bardzo wysoka wybiórczość działania i związana z tym niższa częstość występowania działań ubocznych, zwłaszcza działania uspokajającego, jak również brak interakcji z alkoholem i innymi środkami hamującymi czynność ośrodkowego układu nerwowego oraz niewystępowanie uzależnień psychofizycznych (W. Kostowski i A. Płaźnik, Polski Tyg. Lek., nr 51/51, strony 1647-1649, rok 1988).

Szeroko prowadzone są badania farmakologiczne i badania kliniczne nad nowymi agonistami receptorów 5HT1A, ukierunkowane głównie na poszukiwanie związków o silniejszym działaniu od leków obecnych już narynku oraz związków o zwiększonej selektywności działania i słabszych działaniach ubocznych. Związki tego typu i zawierające je środki farmaceutyczne ujawnione są na przykład w opisach patentowych USA nr 4892943 i 4804751, FR nr 2621586 i zgłoszeniu międzynarodowym PCT nr WO90-02552.

Istotą wynalazku są nowe pochodne 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]-1Hizoindolo-1,3(2H)-dionu o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę etylenową lub grupę winylenową, R1 i R2 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą od 1 do 3 atomów węgla, a n jest równe 1 lub 2, oraz jej dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami.

Korzystną nową pochodną według wynalazku jest pochodna o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę etylenową lub winylenową, R1 i R2 oznaczają atom wodoru, a n jest równe 2.

Również korzystną nową pochodną według wynalazku jest pochodna o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę etylenową, R1 i R2 oznaczają atom wodoru a n jest równe 1.

Również korzystną nową pochodną według wynalazku jest pochodna o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę winylenową, R1 oznacza metyl, R2 oznacza 1-metyloetyl, a n jest równe 2.

Do dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami według wynalazku należą sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak na przykład kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, kwas nadchlorowy i kwas fosforowy oraz sole z kwasami organicznymi, zarówno jedno- jak i wielokarboksylowymi. Przykładami odpowiednich kwasów jednokarboksylowych są kwas octowy, propionowy, benzoesowy, kwasy cukrowe, takie jak kwas glukonowy, kwasów dikarboksylowych takie kwasy jak kwas szczawiowy, maleinowy, malonowy, bursztynowy, kwasy ftalowe. Odpowiednimi kwasami są również kwasy sulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas toluenosulfonowy.

Korzystną solą addycyjną z kwasem nowej pochodnej 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu o wzorze 1 jest chlorowodorek.

Przez określenie dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami należy rozumieć sole nietoksyczne i nie wywierające szkodliwego działania na organizm ludzki w dawkach terapeutycznych.

Sposób otrzymywania nowych pochodnych 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]-1 H-izoindolo-1,3(2H)-dionu o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupę etylenową lub grupę winylenową, R1 i R2 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą od 1 do 3 atomów węgla, a n jest równe 1 lub 2 lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli według wynalazku polega na tym, że w pierwszym etapie 1-(2-chinolino)piperazynę poddaje się reakcji z 1,4-dichlorowcobutanem wobec zasady w rozpuszczalniku organicznym, a następnie w drugim etapie tak otrzymany czwartorzędowy halogenek amoniowy o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Z, R1 i R2 oraz n mają wyżej podane znaczenie, wobec zasady w rozpuszczalniku organicznym, po czym ewentualnie związek o wzorze 1 przeprowadza się w sól addycyjną z kwasem.

Reakcję kondensacji prowadzi się wobec zasad takich jak na przykład tlenki, wodorotlenki, alkoholany lub amidy metali alkalicznych, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak węglowodory aromatyczne, a przykład toluen, ksylen, alkohole, na przykład metanol, etanol, etery, na przykład tetrahydrofuran, aprotonowe rozpuszczalniki dipolarne, na przykład dimetyloformamid, acetonitryl.

171 652

Korzystnie reakcję prowadzi się w układzie dwufazowym ciecz-ciało stałe wobec katalizatora przeniesienia fazowego.

Reakcja w układzie dwufazowym może być prowadzona na przykład wobec węglanu potasu przy użyciu typowych katalizatorów przeniesienia fazowego, takich jak czwartorzędowe sole amoniowe lub etery koronowe w środowisku rozpuszczalników takich jak alkohole lub węglowodory aromatyczne.

Sposobem według wynalazku etap pierwszy i drugi można prowadzić wyodrębniając po pierwszym etapie reakcji pośredni związek, czwartorzędowy halogenek amoniowy o wzorze 2 lub też oba etapy reakcji można prowadzić w jednym naczyniu reakcyjnym, bez wyodrębniania związku pośredniego.

W korzystnej postaci sposobu według wynalazku etapy pierwszy i drugi prowadzi się w jednym naczyniu reakcyjnym, bez wyodrębniania związku pośredniego, czwartorzędowego halogenku amoniowego o wzorze 2.

Związek o wzorze 1 można przeprowadzić w sól addycyjną z kwasem typowym sposobem stosowanym do wytwarzania takiego typu soli. Zwykle postępuje się w ten sposób, że na roztwór związku o wzorze 1 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym działa się roztworem kwasu w tym rozpuszczalniku, mieszaninę w razie potrzeby zatęża się, po czym wytrącony osad soli wyodrębnia się, najczęściej przez odsączenie. Zarówno związek 1 jak i jego sól addycyjną z kwasem oczyszcza się, w celu otrzymania związków o wysokiej czystości technikami powszechnie stosowanymi do tego celu, najczęściej przez krystalizację, a także metodami chromatograficznymi.

Nowa pochodna według wynalazku znajduje zastosowanie jako składnik czynny środka farmaceutycznego mającego zastosowanie w leczeniu schorzeń ośrodkowego układu nerwowego.

Środek farmaceutyczny zawiera ponadto znane, dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i/lub substancje pomocnicze.

Środek farmaceutyczny może mieć dowolną, znaną w praktyce farmaceutycznej postać i może być podawany doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo i przezskórnie. Środek może być podawany doustnie w postaci tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek, syropów, kropli; pozajelitowo w postaci jałowych roztworów wodnych lub olejowych, subtelnych zawiesin lub emulsji; doodbytniczo w postaci czopków.

Środek farmaceutyczny wytwarza się w typowy, znany z praktyce farmaceutycznej sposób, zależnie od postaci leku gotowego.

Badanie czynności biologicznej

1. Oznaczanie powinowactwa do mózgowych receptorów 5HT1A in vitro.

Tkankę (hipokamp szczura) homogenizowano w 15 ml buforu Tris.HCl (50 mM, pH 7,7 w 25°C) przy użyciu homogenizatora Ultra-Turrax T25 i następnie wirowano z prędkością 28000 g przez 10 minut. Supernatant odrzucano, a osad homogenizowano ponownie w tej samej objętości buforu Tris.HCl, po czym poddawano wstępnej inkubacji w temp. 37°C przez 10 minut w celu oddysocjowania endogennej serotoniny z miejsc receptorowych i wirowano jak wyżej. Tak przygotowany osad zawieszano w buforze Tris.HCl 50 mM zawierającym 10pm pargyliny, 4 mM CaCh i 0,1 % kwasu askorbinowego w ilości 5 mg tkanki na 1 ml buforu.

Do 1 ml tak przygotowanej tkanki dodawano wzrastające stężenia badanego związku w objętości 100 pl i na końcu po 100 pl ³H-8-OH DPAT w stężeniu około 1 nM. Próbki w trzykrotnych powtórzeniach i objętości 1,2 ml inkubowano w 37°C przez 15 minut. Inkubację przerywano przez gwałtowne filtrowanie próżniowe przez filtry szklane Whatman GF/B przy użyciu automatu filtrującego cell harvester Brandel 48, przemywając filtry trzykrotnie zimnym buforem Tris.HCl. Następnie filtry umieszczano w naczynkach scyntylacyjnych, zalewano płynem scyntylacyjnym i mierzono radioaktywność próbek w liczniku scyntylacyjnym LS 6000TA (Backman).

Wyniki przedstawiano jako wartości K, (stała hamowania) w nM, które oznaczają stężenia badanych związków, które hamują o 50% wiązanie swoistego ligandu, to jest ³H-8-OH DPAT w homogenatach szczurzego hipokampa (IC50) z uwzględnieniem stężenia tego ligandu i jego powinowactwa do receptorów 5-HT1A, obliczonego z analizy Scatcharda. Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 1.

171 652

Tabela 1 α

Powinowactwo badanych związków do receptorów 5-HT1A znakowanych H-8-OH DPAT

Związek badany	Ki (nM)
8-OH-DPAT	2,33± 0,49
Buspiron	13,8 ± 1,60
Związek 1 0R₁=R₂=H^,	39,6 ± 7, 34
Z=-CH=CH-, n-2)
Związek 2 (R1=R₂=H,	32,4 ± 7,40
Z=-CH₂-CH₂-, n=2)
Związek 3 (R^CH^,	197,3 ± 12,01
R2=-CH(CH₃)₂, n=2,
Z=-CH=CH- )
Związek 5 (R1=R2=H,	29,2 ± 4,53
z=-ch₂-ch₂-,
n=1)

Wartości K, w nM stanowią średnią arytmetyczną z trzech oddzielnych pomiarów ± SEM (n=3).

2. Badania farmakologiczne.

Badania wykonywano na myszach stada outbred Ipf:MIZ o wadze ciała 20-24 g. Testowane związki podawano zwierzętom dożołądkowo w postaci zawiesiny w 0,5% karboksymetylocelulozie lub w przypadku związku 3 i 4 w 5% gumie arabskiej, w stałych objętościach 0,2 ml/10 g masy ciała. Zwierzęta kontrolne otrzymywały taką samą ilość rozpuszczalnika.

A. Zachowanie myszy i oznaczenie orientacyjnej toksyczności ostrej.

Badania przeprowadzono metodą Irwina (Irwin S., Psychopharmacol. (Berlin) 1968, 13, 222) i Mopurgo (Mopurgo C., Arzneimittel-Forsch./Drug Res., 1971, 21, 172). Związki podawano grupom mszy (n=4) w dawkach 3,10,30, 100,300,600, 1000 i 2000 mg/kg. Orientacyjną toksyczność ostrą oznaczano na podstawie padnięć zwierząt w ciągu 24 godzin. Ciągłą obserwację myszy prowadzono przez 4 godziny od podania, oceniając: ruchliwość spontaniczną, koordynację ruchową, odruchy: uszny, rogówkowy i postawy, wrażliwość na bodźce dotykowe i bólowe, ptozę i katalepsję. Wynik testu przedstawiono w tabeli 2.

W tabelach i opisie zastosowano następujące skróty:

p.o. - doustnie (per orally)

i.p. - dootrzewnowo (intraperitoneal)

s.c. - podskórnie (subcutaneous)

171 652

Tabela 2

Zachowanie myszy i orientacyjna toksyczność ostra

Związek nr	Orientacyj na toksyczność ostra LD₅₀ mg/kg po.	Najmniejsza dawka powodująca zmiany zachowania (mg/kg po)
buspiron	530	zmniejszenie ruchliwości, skłonność do katalepsji (100), ptoza, drżenia i drgawki kloniczne (300)
1	800	zmniejszenie ruchliwości, zmniejszenie wydalania moczu i kału (100)
2	900	niewielkie zmniejszenie ruchliwości do 30 minut, wzmożona drażliwość (100) wyraźne zmniejszenie ruchliwości zmniejszone wydalanie moczu i kału (300) niezborność ruchowa, drgawki (600)
3	1000	niewielkie i krótkotrwałe zmniejszenie wrażliwości, wzmożona drażliwość (300) ; niezborność ruchowa, drżenia drgawki (1000)
5	800	zmniejszenie ruchliwości, skłonność do ptozy, drażliwość (100); niezborność ruchowa (600) ; drżenia, drgawki (1000)

Orientacyjna toksyczność ostra (LD50) badanych związków jest podobna i zawiera się w granicach 800 do 1000 mg/kg p.o. Związki 1, 2 i 5 w dawkach 3-30 mg/kg, a związek 3 w dawkach 3-100 mg/kg nie powodowały żadnych uchwytnych zmian w zachowaniu myszy. W dawkach wyższych obserwowano różnego stopnia zmniejszenie ruchliwości, najsilniejsze po związku 1. W dawkach subtoksycznych i toksycznych występowała niezborność ruchowa i drgawki. Po związkach 2 i 3 objawy toksyczne wystąpiły później i nasilały się w czasie, natomiast po związkach 1 i 5 występowały szybciej od kilku do kilkunastu minut.

B. Ruchliwość spontaniczna.

Badania prowadzono metodą Dewsa (Dews S., Brit. J. Pharmacol., 1953, 8,46). Myszom podawano badane związki i po 60 minutach umieszczano je pojedynczo w aparacie rejestrującym z fotokomórką. Oceniano ruchliwość w ciągu 30 minut. Wyniki uzyskane w grupach badanych odnoszono do wyników grup kontrolnych. Wyniki przedstawiono w tabeli 3.

171 652

Tabela 3

Ruchliwość spontaniczna

Związek	Dawka mg /kg p.o.	X liczba impulsów licznika ± SE	% działania
grupa	badana	grupa	kontrolna
buspiron	100	185,2	± 37, 30 x	626,6	± 104,40	-70,4 x
	50	446,1	± 67, 99	621,3	± 73,69	-28,2
1	160	216, 4	± 53,12 x	681,4	± 69,62	-68,2 x
	80	388,8	± 48,98 x	775,7	± 59,57	-49,8 x
	40	871,4	± 103,46	768,4	± 80,81	+ 9,5
2	180	377,6	± 41,88 x	681,4	± 69,62	- 44,5
	90	686, 0	± 80,12	785,6	± 48,38	- 12,6
3	200	446,0	± 79,88	617,3	± 150,02	- 27,7
	100	441,0	± 39,74	617,3	± 150,02	- 28,5
5	160	308,4	± 66,6XX	904,4	± 107,4	-65,9xx
	80	552,0	± 58,2	904,4	± 107,4	-38,9

^x-p 20,01 ^xx - p 0 0,05 n - liczba myszy na dawkę = 10

Wszystkie związki oprócz związku 3 w dawce odpowiadającej 1/5 LD50 zmniejszały istotnie ruchliwość spontaniczną myszy. Podobnie działał buspiron. W dawce dwukrotnie mniejszej (1/10 LD50) istotnie obniżał ruchliwość tylko związek 1.

C. Ruchliwość poamfetaminowa.

Myszom podawano d-amfetaminę w dawce 5 mg/kg s.c. po 30 minutach od podania badanego preparatu. Po upływie następnych 30 minut zwierzęta umieszczano w aparacie rejestrującym z fotokomórką. Zwierzęta kontrolne otrzymywały rozpuszczalnik i d-amfetaminę. Ruchliwość zwierząt oceniano przez 30 minut. Ocenę wyników przeprowadzono tak jak dla ruchliwości spontanicznej. Wyniki przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4

Ruchliwość poamfetaminowa

Związek nr	Dawka mg/kg p.o.	X liczba impulsów licznika ± SEM	% działania
grupa badana	grupa	kontrolna
Buspiron	100	452,8 ± 134,7 x	2131,0	± 302,0 x	-78,7x
	50	1005,3 ± 304,4xx	2131,0	± 302 xx	-52,8xx
	25	1179,0 ± 144,5	1570,0	± 199,5	- 24,9
1	160	372,6 ±51,9 x	1764,6	± 84,2	-78,8 x
	80	1164,4 ± 167,2xx	1913,2	± 169,0	-40,0 x
	40	1692,2 ± 153,3	1642,8	± 338,7	+ 3,0
2	180	1076,8 ± 144,6	1764,6	± 84,2	- 38,9x
3	200	2061,8 ± 83,08	1834,4	± 213,67	+ 12,4
5	200	1512,2 ± 199,6	2109,0	± 161,8	-28,2

x-p 00,01 xx - p 0 0,05 n - liczba myszy na klatkę = 10

1751652

Związek 3 w dawce 1/5 LD50 nie wpływał na ruchliwość myszy zwiększoną amfetaminą. Pozostałe związki wykazały różnego stopnia działanie hamujące. Najsilniej, podobnie do buspironu bo zarówno w dawce 1/5 jak i 1/10 LD⁵⁰ działał związek 1, słabiej działał związek 2, a najsłabiej, bo dopiero w dawce 1/2 LD50 związek 5.

Badania wykazały, że związki według wynalazku, a zwłaszcza związki 1,2 i 5 posiadają powinowactwo do receptora mózgowego 5HT1A porównywalne z buspironem, a także wykazują działanie neurodepresyjne, co można również wiązać z pobudzeniem tego receptora.

Należy zaznaczyć, że toksyczność ostra nowych związków według wynalazku jest znacznie niższa niż buspironu. Można więc przypuszczać, że mogą mieć one mniejsze działania niepożądane.

Wynalazek zostanie poniżej zilustrowany za pomocą przykładów, nie ograniczających w żaden sposób zakresu wynalazku.

Przykład I. Otrzymywanie bromku 8-(2-chinolino)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]dekanu

Do roztworu 3,55 g (0,016 mola) 1-(2-chinolino)piperazyny w 80 ml 99,8% etanolu dodaje się 3,82 g (0,017 mola) 1,4-dibromobutanu, 4,56 g (0,033 mola) bezwodnego węglanu potasu i 10 mg eteru koronowego 18-crown-6. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin, energicznie mieszając. Następnie po przesączeniu na gorąco oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem do 1/3 objętości, ponownie odsącza i zatęża do sucha. Otrzymany osad krystalizuje się z 99,8% etanolu, otrzymując 4,35 g czystej chemicznie czwartorzędowej soli amoniowej (wydajnością 75%).

T.t. 241-243°C.

IR (KBr): 3060, 2990, 2860, 1630, 1610, 1570, 1510, 1480, 1440, 1340, 1280 cm'1 ‘H-NMR 100 MHz, de-DMSO, δ [ppm]: 8,16 (d, 1H, J=9,1 Hz), 7,77 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,37 (d, 1H, J=9,1 Hz), 7,34 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,32 (m, 1H), 4,05 (m, 4H), 3,70-3,63 (m, 8H), 2,13 (m, 4H).

^I3C-NMR, d6-DMSO, δ [ppm]: 156,2, 146,7, 137,8, 129,6, 127,4, 126,8, 123,1, 122,8, 110,2,61,4, 57,8,42,0, 20,0.

Przykład II. Otrzymywanie chlorowodorku 3a,4,7,7a-tetrahydro-2-[-4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]4,7-etano-1 H-izoindolo-1,3-(2H)-dionu (związek nr 1).

A. 3a,4,7,7a-tetrahydro-2-[-4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]-4,7-etano-1H-izoindolo-1,3(2H)-dion

Do roztworu 2,818 g (0,0167 mola) bromku 8-(2-chiκoliκo)-8-aza-5-azoκiaspiro[4.5]dekanu, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie I oraz 1,443 g (0,0167 mola) bicyklo[2.2.2]okt-5-eno-2,3-dikarboksyimidu w 50 ml ksylenu dodaje się 5,54 g (0,040 mola) bezwodnego węglanu potasu i 10 mg eteru koronowego 18-crown-6 i ogrzewa się mieszaninę w temperaturze wrzenia przez 6 do 8 godzin. Z mieszaniny poreakcyjnej po odsączeniu osadu oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt krystalizuje się z octanu etylu. Otrzymuje się 2,337 g produktu tytułowego (wydajność 65%) o temperaturze topnienia 132,8-133,3°C.

Analiza elementarna: znaleziono C 72,37, H 7,17, N 12,27.

Obliczono dla C27H32N4O2: C 72,94, H 7,25, N 12,60.

MS [m/z]: 444,50 (0,5 M+), 300 (19), 287 (13), 169 (13), 158 (13), 157 (100), 145 (13), 1^^(13), 123 (27), 110 (11), 56 (8).

IR (KBr), v (cm’¹): 3045, 2942, 1766,1^^^, 1618, 1556, 1482, 1337, 1240, 1151, 981, 690.

*H-NMR (CDCls, 200 MHz) δ (ppm): 7,87 (d, 1H, J=9,1 Hz), 7,66-7,21 (m, 4H), 6,94 (d, 1H, J=9,1 Hz), 6,16 (m, 2H), 3,74 (t, 4H, J=5 Hz), 3,43 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,54 (t, 4H, J=5 Hz), 2,38 (m, 2H), 1,51 (m, 8H).

B. Chlorowodorek 3a,4,7.7a-tetrahydro-2-[-4-[4-(7-chinolino)-1-piperazyriylo]butylo]4,7-etano-1 H-izoindolo-1,3(2H)-dionu

1,160 g związku nr 1, otrzymanego w przykładzie IIA, rozpuszczono w 6 ml absolutnego etanolu i mieszano roztwór przez pół godziny w temperaturze pokojowej. Następnie wkroplono 1,50 ml 1,735 M roztworu chlorowodoru w etanolu. Po chwili zaczął wytrącać się drobnokrystaliczny biały osad. Mieszaninę pozostawiono na 12 godzin w temperaturze około 0°C. Po odsączeniu i przemyciu abs. etanolem otrzymano produkt, który po połączeniu z frakcją

171 652 chlorowodorku pochodzącego z przesączu przekrystalizowano z bezwodnego alkoholu, otrzymując 1,248 g (wydajność 99,5%).

Temperatura topnienia: 225,7-226,9°C.

IR (KBr) V [cm’¹]: 2953, 2867, 2542, 1769, 1695, 1618, 1561, 1509, 1480, 1399, 1279, 1180, 1142.

¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ (ppm): 7,98 (d, 1H, J=9,1 Hz), 7,73-7,28 (m, 4H), 6,93 (d, 1H, J=9,1 Hz), 6,16 (m, 2H), 4,24 (m, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,15-2,94 (m, 10H), 2,87 (m, 2H), 1,70-1,58 (m, 4H), 1,43 (m, 4H).

‘‘C-NMR (CDCl3) δ (ppm): 178,8; 154,4; 146,5; 138,2; 132,1; 129,8; 127,1; 126,2; 123,2; 123,1; 109,3; 56,2; 51,1; 43,8; 42,4; 36,6; 31,4; 24,6; 23,2; 20,2.

UV (CH3OH) X max [nm] (log e): 207,4 (1,40); 246,0 (0,944), 341,8 (0,135).

Przykład III. Otrzymywanie nadchloranu 3a,4,7,7a-tetrahydro-2-[4-[4-(2-chinolino)1 -piperazynylo]butylol-4,7 -etano-1 H-izoindolo-1,3(2H--dionu

0,3 g (0,675 mmola) związku nr 1, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie IIA rozpuszczono w 2 ml bezwodnego acetonu i wkroplono 0,057 ml 70% kwasu nadchlorowego. Po zatężeniu mieszaniny pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano biały osad, który przekrystalizowano z bezwodnego acetonu, uzyskując 0,28 g produktu tytułowego (wydajność 77%) o temperaturze topnienia 250,9-251,3°C.

IR (KBr) v [cm'¹]: 2952, 1767, 1692, 1662, 1559, 1441, 1406, 1372, 1201, 1100, 818.

'H-NMR (CDCh) δ (ppm): 8,51-7,51 (m, 6H), 6,16 (m, 2H), 4,6 (m, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,33 (m, 10H), 3,15 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,3-1,2 (m, 4H).

Przykład IV. Postępując jak w przykładzie Π, ale stosując zamiast bicyklo[2.2.2]okt5-eno-2,3-dikarboksyimidu: bicyklo[2.2.2]oktano-2,3-dikarboksyimid, 1-izopropylo-4metylobicyklo[2.2.2]okt-5-eno-2,3-dikarboksyimid, l-iz.opiOpylo-4-metylobicyklo[2.2.2]oktano-2,3-dikarboksyimid lub 5-norbomano-2,3-dikarboksyimid otrzymano odpowiednio: heksahydro-2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo4,7-etano-1H-izoindolo-1,3(2H)-dion (związek nr 2), 4-izopropylo-7-metylo-3a,4,7,7atetrahydro-2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]-4,7-etano-1H-izoindolo-1,3(2H)-dion (związek nr 3), 4-izopropylo-7-metylo-heksahydro-2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]-4,7-etano-1H-izoindolo-1,3(2H)-dion (związek nr 4) i heksahydro-2-[4-[4-(2-chinolino)-1piperazynylo]butylo]-4,7-metano-1H-izoindolo-1,3-(2H)-dion (związek nr 5) w postaci wolnych zasad i w postaci chlorowodorków.

Właściwości fizykochemiczne oraz charakterystykę spektralną tak otrzymanych związków przedstawiono w tabeli 5.

Claims

Nowe pochodne 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]lH-izoindolo-1,3(2H)-dionu i sposób otrzymywania nowych pochodnych 2- [4- [4- (2-chinolino)-1 -piperazynylo]butylo]-1Hizoindolo- 1,3(2H)-dionu

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe pochodne 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylojbutylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)dionu o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupę etylenową lub grupę winylenową, R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą od 1 do 3 atomów węgla, a n jest równe 1 lub 2, oraz jej dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami.
2. Nowa pochodna według zastrz. 1 w postaci soli addycyjnej z kwasem chlorowodorowym.
3. Nowa pochodna według zastrz. 1 albo 2, w której Z oznacza grupę etylenową lub winylenową, R1 i R2 oznaczają atom wodoru, a n jest równe 2.
4. Nowa pochodna według zastrz. 1 albo 2, w której Z oznacza grupę etylenową, R1 i R2 oznaczają atom wodoru, a n jest równe 1.
5. Nowa pochodna według zastrz. 1 albo 2, w której Z oznacza grupę winylenową, R1 oznacza metyl, R2 oznacza 1-metyloetyl, a n jest równe 2.
6. Sposób otrzymywania nowych pochodnych 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupę etylenową lub grupę winylenową, R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą od 1 do 3 atomów węgla, a n jest równe 1 lub 2 lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, że w pierwszym etapie 1-(2-chinolino)piperazynę poddaje się reakcji z 1,4-dichlorowcobutanem wobec zasady w rozpuszczalniku organicznym, a następnie w drugim etapie tak otrzymany czwartorzędowy halogenek amoniowy o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Z, R1 i R2 oraz n mają wyżej podane znaczenie, wobec zasady w rozpuszczalniku organicznym, po czym ewentualnie związek o wzorze 1 przeprowadza się w sól addycyjną z kwasem.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w układzie dwufazowym ciecz-ciało stałe wobec katalizatora przeniesienia fazowego.
8. Sposób według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, że etapy pierwszy i drugi prowadzi się w jednym naczyniu reakcyjnym, bez wyodrębniania związku pośredniego, czwartorzędowego halogenku amoniowego o wzorze 2.