FI113177B - Uusia 1,3-dioksolo[4,5-h]-, 1,4-dioksano[2,3-h]- ja 1,5-dioksepino[2,3-h] [2,3]bentsodiatsepiinijohdannaisia, niiden valmistus ja käyttö lääkkeenä - Google Patents

Description

113177

Uusia 1,3-dioksolo[4,5-h] - , 1,4-dioksano [2,3-h] - ja 1,5- dioksepino[2,3-h][2,3]bentsodiatsepiinijohdannaisia, niiden valmistus ja käyttö lääkkeenä 5 Keksintö koskee uusia 1,3-dioksolo[4,5-h]-, 1,4- dioksano[2,3-h]- ja 1,5-dioksepino[2,3-h][2,3]bentsodiatsepiini johdannaisia, niiden valmistusta ja käyttöä lääkkeenä .

Jo EP-A-julkaisusta 492 485 ja julkaisusta Far- 10 maco, Edizione Scientifica 12 (1985) :40, s. 942 - 955 on tunnettua, että valituilla 2,3-bentsodiatsepiinijohdannaisilla on moduloivaa aktiviteettia kviskvalaatti-reseptoreilla ja että ne soveltuvat tämän ominaisuuden vuoksi lääkkeeksi keskushermoston sairauksien hoitoon.

15 Nyt keksittiin, että yleisen kaavan I mukaiset 1,3-dioksolo[4,5-h]-, 1,4-dioksano[2,3-h]- tai 1,5-dioksepino [2,3-h] [2,3]bentsodiatsepiinij ohdannaiset, o r4 SJ-COR10 (I)

Xq-^^Y N' :· M,- t t * * · jossa kaavassa 20 R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, Ci-6-alkyyliä, nitroa, halogeenia, ryhmää -NH2, 0-Ci_4- ,··^ alkyyli tai -CF3, R4 on Ci-6-alkyyli, R10 on vety, mahdollisesti substituoitu Ci-6-alkyyli, 25 mahdollisesti substituoitu fenyyli: ryhmä -NR11R12, -O-Ci-6-alkyyli, C3-7-sykloalkyyli, C2-6-alkenyyli, 113177 2 R11 ja R12 ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä tai Ci-6-alkyyliä, ja n on 1, 2 tai 3, 5 ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja isomeerit soveltuvat samoin keskushermoston sairauksien hoitoon, jolloin yhdisteet ovat parempien ominaisuuksien vuoksi tunnettuun tekniikkaan verrattuna parempia. Koska kummassakaan 4- ja 5-asemista ei ole optisesti aktiivista kes-10 kusta, kaavan I mukaisert yhdisteet ovat myös saatavissa helposti ilman enantiomeerien erotusta.

Alkyylillä ymmärretään suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryhmä, kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli, 15 pentyyli, isopentyyli tai heksyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu Ci-6-alkoksilla, halogeenilla tai Ci-6-alkanoyylillä.

Jos läsnä on halogenoitu alkyyliryhmä, niin tämä voi olla moninkertaisesti halogenoitu tai perhalogenoitu. 20 Halogeenilla ymmärretään fluori, kloori, bromi ja jodi.

··>· Sykloalkyylillä tarkoitetaan kulloinkin syklopro- ,· ,· pyyliä, syklobutyyliä, syklopentyyliä, sykloheksyyliä ja sykloheptyyliä, erityisesti C3-5~sykloalkyyliä.

.' 25 Alkenyyliryhmät voivat olla suoraketjuisia tai haa- roittuneita. Mainittakoon esimerkiksi: 2-propenyyli, 3-metyyli-2-propenyyli, 2-butenyyli, metallyyli, vinyyli.

Alkanoyyliryhmät ovat alifaattisten karboksyylihap- pojen, kuten esimerkiksi muurahaishapon, etikkahapon, pro- » 30 pionihapon, voihapon, kapronihapon, valeriaanahapon, tri-metyylietikkahapon ja vastaavien johdannaisia.

Fysiologisesti hyväksyttävät suolat johdetaan epä-;·· orgaanisista ja orgaanisista hapoista. Sopivia ovat epäor gaaniset hapot kuten esimerkiksi vetyhalogenidihapot kuten 35 suolahappo, bromivetyhappo, f osf orihappo, rikkihappo, tai 3 113177 orgaaniset hapot kuten esimerkiksi alifaattiset tai aromaattiset mono- tai dikarboksyylihapot kuten muurahaishappo, etikkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, meripihka-happo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, oksaalihap-5 po, glyoksyylihappo tai sulfonihapot, esimerkiksi Ci-4-al-kaanisulfonihapot kuten metaanisulfonihappo tai mahdollisesti halogeenilla tai Ci-4-alkyylillä substituoidut bent-seenisulfonihapot kuten p-tolueenisulfonihappo.

Kaavan I mukaiset yhdisteet käsittävät myös E- tai 10 Z-isomeerit tai, mikäli läsnä on kiraalinen keskus, niiden rasemaatit tai enantiomeerit.

Edullisia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R1 on amino tai nitro.

Erityisen edullisia yleisen kaavan I mukaisia yh-15 disteitä ovat ne, joissa R1 on nitro tai amino, R2 on vety, R4 on metyyli tai etyyli, R10 on vety, Ci-6-alkyyli, mahdollisesti halogeenilla subs-20 tituoitu fenyyli, ryhmä -NR1:LR12, C3-7-sykloalkyyli, C2-6-al-kenyyli, -O-Ci-6-alkyyli tai Ci-6-alkyyli, joka on yksin- · · *·' tai moninkertaisesti fluorilla substituoitu, .* R11 ja R12 ovat keskenään samat tai erilaiset ja ovat vety # tai Ci-C4-alkyyli ja it5 25 n on 1, 2 tai 3.

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet samoin kuin niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat ei-kompe-titiivisen AMPA-reseptorien estonsa johdosta käyttökelpoi-‘V. siä lääkkeinä. Keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat ,-* 30 vaikutusprofiilinsa johdosta hoitamaan sairauksia, joita aiheuttavat kiihottavien aminohappojen kuten esimerkiksi *, * f glutamaatin tai aspartaatin liika-aktiivisuus. Koska uudet yhdisteet vaikuttavat kiihottavien aminohappojen ei-kompe-;v, titiivisina antagonisteina, ne soveltuvat hoitamaan eri- 35 tyisesti sellaisia sairauksia, joihin vaikutetaan kiihot- * » 113177 4 tavien aminohappojen reseptorien, erityisesti AMPA-resop-torin kautta.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologinen teho testattiin seuraavaksi kuvattujen testien avulla: 5 Koiraspuolisia NMRI-hiiriä, joiden paino oli 18 - 22 g, pidettiin kontrolloiduissa oloissa (klo 6.00 - 18.00 valoisa/pimeä-rytmi, vapaalla rehun ja veden saannilla), ja suoritettiin niiden sattumanvarainen jako ryhmiin. Ryhmät koostuivat 5-16 eläimestä. Eläinten tarkkailu suori-10 tettiin välillä klo 8.00 ja 13.00.

AMPA:tä ruiskutettiin vapaasti liikkuvien hiirten vasemmanpuoleiseen kammioon. Applikaattori koostui kanyylistä, jossa oli ruostumattomasta teräksestä oleva laite, joka rajoittaa injektion syvyyden 3,2 mm:iin. Applikaatto-15 ri oli liitetty injektiopumppuun. Injektioneula vietiin sisälle kohtisuorasti kallon pintaan nähden Montemurron ja Dukelowin koordinaattien mukaan. Eläimiä tarkkailtiin ny-kimä- tai yhtäjaksoisten kouristusten esiintymiseen asti jopa 180 s ajan. Nykivät liikkeet, jotka kestivät yli 5 s, 20 laskettiin kouristuksiksi. Nykivien kouristusten alkua käytettiin kouristusrajan määrityksen loppupisteenä. An- tl* nos, joka on välttämätön kouristusrajan 50-%:iseen kohot-.* tamiseen tai alentamiseen (THRD50) , määritettiin 4-5 ko- keessa. THRD50 ja luotettavuusraja määritettiin regressio-25 analyysillä.

: Näiden kokeiden tulokset osoittavat, että kaavan I

mukainen yhdiste ja sen happoadditiosuolat vaikuttavat AMPA-reseptorin toimintahäiriöön. Ne soveltuvat tämän :v. vuoksi valmistettaessa lääkkeitä, jotka on tarkoitettu 30 hoitamaan oireiden mukaan ja ennaltaestävästi sairauksia, joita AMPA-reseptorikompleksin toiminnan muutos aiheuttaa. ·/ Käsittely keksinnön mukaisilla yhdisteillä estää tai hi- dastaa sairauden seurauksena esiintyviä soluvaurioita ja toimintahäiriöitä, ja vähentää näiden kautta syntyviä oi-35 reita.

113177 5

Yhdisteitä voidaan käyttää keksinnön mukaisesti hoitamaan neurologisia ja psykiatrisia häiriöitä, joita aiheuttaa AMPA-reseptorin liikastimulointi. Neurologisiin sairauksiin, joita voidaan hoitaa funktionaalisesti ja 5 ennaltaestävästi, kuuluvat esimerkiksi hermostoa rappeuttavat häiriöt, kuten Parkinsonin tauti, Alzheimerin tauti, Huntingtonin tanssitauti, amyotrofinen lateraaliskleroosi ja olivo-pontoserebellaarinen degeneraatio. Yhdisteitä voidaan käyttää keksinnön mukaisesti estämään iskemian 10 jälkeistä solun tuhoutumista, aivovamman jälkeistä solun tuhoutumista, halvauskohtauksessa, hypoksiassa, anoksiassa ja hypoglykemiassa, ja hoitamaan seniiliä tylsistymistä, AIDS:iin liittyvää tylsistymistä, neurologisia oireita, jotka liittyvät yhteen HIV-infektioiden kanssa, multi-in-15 farktimementiaa samoin kuin epilepsiaa ja lihasjäykkyyttä.

Psykiatrisiin sairauksiin kuuluvat pelkotilat, skitsofrenia, migreeni, kiputilat, samoin kuin unihäiriöiden käsittely ja lääkkeiden väärinkäytön jälkeiset vierotusoireet, kuten alkoholista, kokaiinista, bentsodiatsepiinista tai 20 opiaatista vieroituksen yhteydessä. Lisäksi yhdisteillä voi olla käyttöä sietokyvynmuodostuksen estossa pitkäaikaises- ft· ·' sa rauhoittavilla lääkkeillä hoidossa, kuten esimerkiksi .* bentsodiatsepiineilla, barbituraateilla ja morfiinilla.

t . Tämän lisäksi yhdisteitä voidaan hyödyntää nukutusaineina 25 (narkoosi) , kipulääkkeinä tai oksentelua hillitsevinä ; lääkkeinä.

; Keksinnön mukaiset yhdisteet saatetaan lääkkeinä käyttöä varten farmaseuttisen valmisteen muotoon, joka : sisältää vaikuttavan aineen lisäksi enteraaliseen tai pa- » 30 renteraaliseen antoon sopivia farmaseuttisia, orgaanisia tai epäorgaanisia inerttejä väliaineita, kuten esimerkiksi , vettä, gelatiinia, arabikumia, laktoosia, tärkkelystä, magnesiumstearaattia, talkkia, kasvisöljyjä, polyalkylee-niglykoleja ja vastaavia. Farmaseuttiset valmisteet voivat ...* 35 olla kiinteässä muodossa, esimerkiksi tabletteina, rakei- * t 113177 6 na, peräpuikkoina, kapseleina, tai nestemäisessä muodossa, esimerkiksi liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Lisäksi ne sisältävät mahdollisesti apuaineita kuten säilöntä-, stabilointi-, kostutus- tai emulgoimisaineita, osmoottisen 5 paineen muuttamiseen tarkoitettuja suoloja, tai puskuroi-misaineita.

Parenteraaliseen käyttöön soveltuvat erityisesti injektioliuokset tai suspensiot, erityisesti aktiivisten yhdisteiden vesiliuokset polyhydroksietoksyloidussa ri-10 siiniöljyssä.

Väliainejärjestelminä voidaan käyttää myös pinta-aktiivisia apuaineita, kuten sappihappojen suoloja tai eläin- tai kasvisperäisiä fosfolipidejä, mutta myös niiden seoksia, samoin kuin liposomeja tai niiden ainesosia.

15 Oraaliseen käyttöön soveltuvat erityisesti table tit, rakeet tai kapselit, joissa on talkkia ja/tai hiili-vetykantajaa tai -sideainetta, kuten esimerkiksi laktoosia, maissi- tai perunatärkkelystä. Käyttö voi tapahtua myös nestemäisessä muodossa, kuten esimerkiksi mehuna, 20 johon on mahdollisesti lisätty makeutusainetta.

Lääkkeen annostelu voi vaihdella kulloinkin anto-;* reitin, potilaiden iän ja painon, hoidettavan sairauden ; ‘tJ tyypin ja vakavuuden ja vastaavien tekijöiden mukaan. Päi- ·; vittäisannos on 0,5 - 1 000 mg, erikoisesti 50 - 200 mg, 25 jolloin annos voidaan antaa kerran annettavana yksittäis-r, annoksena tai kahteen tai useampaan päiväannokseen jaettu- . *: *. na.

* » *

Keksinnön mukaisen yhdisteen valmistus tapahtuu .. . sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Kaavan I mukaisiin yh- 30 disteisiin päästään esimerkiksi siten, että asyloidaan yleisen kaavan II mukainen yhdiste » t 113177 7 R4

n'N (ID

°^VRa Λ, R1 jossa R1, R2, R4 ja n ovat yleiselle kaavalle I määritellyt, ja mahdollisesti pelkistetään katalyyttisestä nitroryhmä 5 R1:ssä ja/tai R2:ssa, ja seuraavaksi mahdollisesti asyloi-daan alkyloidaan, halogenoidaan, litetään orgaanisilla amiineilla karbamoyyliryhmä tai alkoholeilla esteriryhmä, isomeerit erotetaan, tai muodosteaan suoloja.

Asylointi voidaan suorittaa liuottimella tai ilman 10 liuotinta huoneenlämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa tavallisilla asylointireagensseilla. Asylointireagensseik-si soveltuvat anhydridit tai happohalogenidit. Anhydridei-nä voidaan käyttää seka- tai myös symmetrisiä anhydridejä. Jos asylointi suoritetaan kloorimuurahaishappoestereillä 15 kuten kloorimuurahaishappofenyyliesterillä, niin saadaan primääristen ja sekundääristen orgaanisten amiinien kuten metyyliamiinin kanssa suoritetun seuraavan reaktion jälkeen vastaavia karbamoyyliyhdisteitä, tai voidaan lisätä vastaava esteriryhmä saattamalla reagoimaan alkoholien 20 kuten metanolin, etanolin kanssa mahdollisesti NaCNrn ka- talyyttisten määrien läsnä ollessa.

= ^ Nitroryhmän pelkistys suoritetaan poolisissa liuot- 1 timissa huoneenlämpötilassa tai kohotetussa lämpötilassa.

·,; Pelkistyskatalyyteiksi soveltuvat metallit kuten Raney- 25 nikkeli tai j alometallikatalyytit kuten palladium tai platina mahdollisesti kantajilla. Vedyn sijasta voidaan käyttää myös esimerkiksi ammoniumformiaattia tai hyd- 113177 8 ratsiinia tunnetulla tavalla. Samoin voidaan käyttää pel-kistysreagensseja kuten tina(II)kloridi tai titaani(III)-kloridi, kuten kompleksiset metallihydridit mahdollisesti raskasmetallisuolojen läsnä ollessa. Myös rauta on käyttö-5 kelpoista pelkistysreagenssina. Sitten suoritetaan reaktio hapon kuten esimerkiksi etikkahapon tai ammoniumkloridin läsnä ollessa lisäten mahdollisesti liuotinta, kuten esimerkiksi vettä tai metanolia.

Jos toivotaan aminoryhmän alkylointia, niin voidaan 10 alkyloida tavallisilla menetelmillä - esimerkiksi alkyyli-halogenideilla - tai Mitsonubo-muunnelman mukaan saattamalla reagoimaan alkoholin kanssa trifenyylifosfiinin ja atsodikarboksyylihappoesterin läsnä ollessa, tai amiini alistetaan pelkistävälle aminoinnille aldehydien tai keto-15 nien kanssa mahdollisesti peräjälkeen kahden erilaisen karbonyyliyhdisteen kanssa, jolloin saadaan sekajohdannai-sia [kirjallisuus esimerkiksi: Verardo et ai., Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic et al., Synthesis (1991), 1043].

20 Aminoryhmän asylointi tapahtuu tavallisella tavalla esimerkiksi happohalogenidilla tai happoanhydridillä mahdollisesti emäksen kuten dimetyyliaminopyridiinin läsnä . ’: ollessa liuottimissa kuten metyleenikloridi, tetrahydrofu- *;· raani tai pyridiini, Schotten-Baumann-muunnelman mukaises- 25 ti vesiliuoksessa heikosti alkalisessa pH-arvossa, tai : . saattamalla reagoimaan happoanhydridin kanssa jääetikassa.

1 »

Halogeenien kloori, bromi tai jodi lisääminen aminoryhmän kautta voi tapahtua esimerkiksi myös Sandmeyer-reaktiolla, jossa nitriiteillä välituotteena muodostettu 30 diatsoniumsuolat saatetaan reagoimaan kupari(I)kloridin tai kupari(I)bromidin kanssa vastaavien happojen kuten n suolahapon tai bromivetyhapon läsnä ollessa tai kaiiumjo- l didin kanssa. Kun hyödynnetään orgaanista typpihappoeste- riä, voidaan halogeenit lisätä esimerkiksi lisäämällä me- 113177 9 tyleenijodidia tai tetrabromimetaania liuottimessa kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa.

Fluorin lisääminen onnistuu esimerkiksi diatsonium-tetrafluoriboraatin Balz Schiemann-reaktiolla.

5 Isomeeriseokset voidaan erottaa enantiomeereiksi tai E/Z-isomeereiksi tavallisilla menetelmillä, kuten esimerkiksi kiteyttämällä, kromatografoimalla tai suolanmuo-dostuksella.

Suolojen valmistus tapahtuu tavallisella tavalla, 10 jolloin kaavan I mukaisen yhdisteen liuosta sekoitetaan ekvivalentin määrän tai ylimäärän kanssa happoa, joka on mahdollisesti liuoksessa, ja sakka erotetaan, tai liuos jatkokäsitellään tavallisella tavalla.

Mikäli lähtöaineyhdisteiden valmistusta ei ole ku-15 vattu, ne ovat tunnettuja, tai tämä tapahtuu tunnetuille yhdisteille analogisesti (esimerkiksi DE 3 527 117, FR 87/9 404, EP 0 492 485, HU 191 702, FR 2 566 774, HU 194 550, HU 194 529, GB 2 034 706).

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten 20 yhdisteiden valmistusta.

Esimerkki 1 7-asetyyli-5- (4-nitrofenyyli) -8-metyyli-7H-1,3-di-• /. oksolo [4,5-h] [2,3] bentsodiatsepiini ·;· Suspensiota, jossa on 1,0 g (3,1 mmol) 5-(4-nitro- 25 fenyyli)-8-metyyli-9H-7H-1,3-dioksolo[4,5-h] [2,3]bentso- < t . diatsepiinia, lämmitetään 7 tuntia 10 ml:ssa etikkahappo- ;·. anhydridiä 130 - 140 °C:ssa. Liuos lisätään jäähän, sakka » · suodatetaan imupullolla. Saadaan 0,99 g (87 % teoreetti-. . sesta) keltaista jauhetta. Tämä raakatuote flash-kromato- 30 grafoidaan Kieselgel 60:llä bentseeni/etyyliasetaatilla (4:1) eluenttina, jolloin saadaan vastaavien fraktioiden : ti yhdistämisen ja konsentroinnin jälkeen 0,78 g (70 % teo- ;· · reettisesta) 7-asetyyli-5-(4-nitrofenyyli)-8-metyyli-7H- 1,3-dioksolo[4,5-h] [2,3]bentsodiatsepiinia kiinteänä ai-35 neena, sp. 200 - 202 °C. Näyte uudelleenkiteytetään etano- 113177 10 lista, ja sen sulamispiste on 205 - 207 °C (hajoaa hie man) .

Analogisella menettelytavalla valmistetaan: 7-asetyyli-5-(4-N-asetyyliaminofenyyli)-8-metyyli-5 7H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]bentsodiatsepiini.

Esimerkki 2 7-asetyyli-5-(4-aminofenyyli)-8-metyyli-7H-1,3-di-oksolo[4,5-h][2,3]bentsodiatsepiini

Suspensioon, jossa on 0,6 g (1,64 mmol) 7-asetyyli-10 5-(4-nitrotenyyli)-8-metyyli-7H-1,3-dioksolo [4,5-h] [2,3] - bentsodiatsepiinia 40 mlrssa metanolia, lisätään 0,1 g Raney-nikkeliä ja 0,25 ml (4,93 mmol) 98-%:ista hydrat-siinihydraattia. Seosta sekoitetaan 0,5 tuntia. Lähtöaine liukenee muutaman minuutin sisällä. Reaktion edettyä lop-15 puun katalyytti suodatetaan pois. Suodos konsentroidaan tyhjössä. Jäännöstä hämmennetään vedessä, suodatetaan imupullolla ja pestään jälkeenpäin vedellä, jolloin saadaan 0,49 g 7-asetyyli-5-(4-aminofenyyli)-8-metyyli-7H- 1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]bentsodiatsepiinia, sp. 175 -20 180 °C. Tämä raakatuote uudelleenkiteytetään 50-%:isesta etanolin vesiliuoksesta, jolloin saadaan 0,46 g (79 %) 7-asetyyli-5 - (4-amino-f enyyli) -8-metyyli-7H-1,3-dioksolo-’.· [4,5-h] [2,3] bentsodiatsepiinia, sp. 208 - 210 °C.

;j· 1H-NMR (CDC13) : d: 2,23 (s, 3H) , 2,26 (br s, 3H) , 4,02 (br 25 s, 2H), 5,97 (br s, 1H), 6,05 (br s, 1H), 6,32 (br s, 1H), 6,64 (d, 2H), 6,74 (s, 2H), 7,33 (d, 2H).

Alkuaineanalyysi: Laskettu C19H17N3O3.H2O: lie (353,36): C = 64,68 %; H = 5,42 %; N = 11,89 %;

Saatu: C = 64,74 %; H = 4,89 %; N = 11,92 %.

] 30 Esimerkit 3-18 » ;·’ Esimerkille 1 saadaan analogisesti taulukossa 1 : kuvatut kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa n on 1 ja R4 on • ··> metyyli 1 · 11 113177 H\ CH3 Ηζ°\ R R3 = -C(0)R10 rX'^ R2

Taulukko 1

Esim. R1 R2 R3 gp# oC

nro 3 4-NO2 H Propionyyli 2 06 - 208 4 3-NO2 H Asetyyli 198 - 200 5 2-NO2 H Asetyyli 192 - 194 6 4-NO2 H Pivaloyyli 225 - 227 7 4-N02 H Trifluori- 213 - 215 asetyyli 8 2-Cl H Asetyyli 197 - 198 9 2-CH3 H Asetyyli 182 - 184 ;* 10 4-OHC3 H Asetyyli 173 - 176 11 3-OHC3 H Asetyyli 120 - 122 .· 12 3 -Cl H Asetyyli 130 - 132 ,: 13 4-F H Asetyyli 208 - 210 14 4-N02 2-Br Asetyyli Öljy V ·' 15 4-OCH3 2-i-propyyli Asetyyli 96 - 98 16 4-OCH3 3-F Asetyyli 196 - 198 , 17 3-CF3 H Asetyyli 210 - 212 18 4-CF3 H Asetyyli 122 - 124 * i » *:··; 5 113177 12

Esimerkki 19 7 -syklopropaanikarbonyy1i- 8-metyyli- 5 - f enyy1i-7H- 1,3-dioksolo[4,5-h] [2,3]bentsodiatsepiini

Suspensiota, jossa on 0,56 g (2,0 mmol) 8-metyyli -5 5-fenyyli-9H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]bentsodiatsepiinia ja 0,41 g (3,0 mmol) kaliumkarbonaattia 15 ml:ssa bentseeniä, kuumennetaan kiehumaan, ja lisätään 0,31 g (3,0 mmol) syk-lopropaanikarbonyylikloridia. Sekoitetaan 1,5 tuntia tässä lämpötilassa, ja suodatetaan seuraavaksi. Liuotin poiste-10 taan, minkä jälkeen jäännös kromatografoidaan Kieselgel 60:llä heksaani/etyyliasetaatilla 2:1 eluenttina. Pääfrak-tio kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 0,35 g (50 %) otsikkoyhdistettä, sp. 165 - 166 °C.

Esimerkki 20 - 26 15 Esimerkille 19 saadaan analogisesti taulukossa 2 kuvatut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 1 ja R4 on metyyli.

H\

h2c ! il ,N"R

R3 = ~C (0) R10 \R2 » t ♦ : ; : 2 0 ____Taulukko 2_

Esim. R1 R2 R3 Sp# oC

,, , nro » » · - — —___^__ _ 20 4-N02 H Bentsoyyli > 212 i » — ------ ·1 ·1 _ ’i‘ 21 4-N02 H 3-klooribentsoyyli 260 - 263 t 1 ^___

* I I

‘· 22 4-N02 H Syklopropaanikar- Jatkokäsitel- *: 1 1 bonyyli tiin 2 2 4-N02 H Metakryloyyli Jatkokäsitel- ! ·' tiin 113177 13

Esim. R1 R2 R3 gp oq nro 24 4-NO2 H Isobutyryyli Jatkokäsitel- tiin 25 4-NO2 H Isovaleryyli Jatkokäsitel- tiin 26 4-NO2 H Butyryyli Jatkokäsitel- tiin

Esimerkki 27 7-formyyli-5-(4-nitrofenyyli)-8-metyyli-7H-1,3-di-oksolo[4,5-h][2,3]bentsodiatsepiini 5 Esimerkille 1 saadaan analogisesti otsokkoyhdiste etikkahappoanhydridin ja 98-%risen muurahaishapon 3:1-seoksella. Kun on kromatografoitu silikageelillä bentsee-ni/etyyliasetaatilla 4:1 eluettina, saadaan ruskeita kiteitä, sp. 123 - 127 °C (36 %).

10 Esimerkki 28 7-etoksikarbonyyli-5-(4-nitrofenyyli)-8-metyyli-7H- 1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]bentsodiatsepiini 5 - (4-nitrofenyyli)-8-metyyli-9H-1,3-dioksolo-, [4,5-h][2,3]bentsodiatsepiinia (0,323 g/1,0 mmol), vede- 1 « ·_·'· 15 töntä kaliumkarbonaattia (0,28 g, 2,0 mmol), kloorimuura- « » · ·’ ·' haishappoetyyliesteriä (0,12 ml, 1,2 mmol) ja vedetöntä bentseeniä kuumennetaan sekoittaen palautus jäähdyttimellä . :,,,ϊ Kulloinkin 1 tunnin kuluttua ja 12 tunnin kuluttua lisä- tään kloorimuurahaishappoetyyliesteriä (0,12 ml) ja ka-20 liumkarbonaattia (0,28 g). 18 tunnin kuluttua suodatetaan, konsentroidaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä bentseeni: etyyliasetaatilla eluenttina, jolloin saadaan » 1 92 mg keltaisia amorfisia kiteitä (23 %), jotka jatkokäsi- 1 1 tellään puhdistamatta.

» · » ♦ · 1 · 113177 14

Esimerkki 29 8-metyyli-7-metyylikarbamoyyli-5-(4-nitrofenyyli)-7H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]bentsodiatsepiini A: Seosta, jossa on 5-(4-nitrofenyyli)-8-metyyli- 5 9H-1,3-dioksolo[4,5-h] [2,3]bentsodiatsepiiniä (1,61 g, 5.0 mmol), kloorimuurahaishappofenyyliesteriä (1,5 ml, 12.0 mmol), kaliumkarbonaattia (1,4 g, 10 mmol) ja bent-seeniä (50 ml), kuumennetaan 1,5 tunnin ajan palautusjääh-dyttimellä. Reaktioseos suodatetaan kuumana, konsentroi- 10 daan, ja jäännös sekoitetaan 15 ml:n kanssa etyyliasetaattia. Suodos konsentroidaan ja käytetään enempää puhdistamatta seuraavassa reaktiovaiheessa.

B: Kohdan A mukaan saatu jäännös sekoitetaan 10 ml:n kanssa DMF:ää ja 3 ml:n kanssa metyyliamiinin 15 40-%:ista vesiliuosta, kuumennetaan 100 °C: seen ja lisä tään 16 tunnin kuluttua veteen. Uutetaan kloroformilla, minkä jälkeen jatkokäsitellään tavalliseen tapaan, jolloin saadaan 0,307 g otsikkoyhdistettä (16 %).

Esimerkki 30 20 8-metyyli-7-metoksikarbonyyli-5-(4-nitrofenyyli)- 7H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]bentsodiatsepiini

. 1,85 g (3,9 mmol) esimerkin 2 9 reaktiovaiheen A

; mukaan saatua tuotetta sekoitetaan 90 ml:n kanssa vedetön- s ; tä metanolia ja 15 ml:n kanssa metyyliamiinin 50-%:ista : 25 metanoliliuosta. Lisätään katalyyttinen määrä NaCN:ää, ja f 1 # kuumennetaan 18 tuntia 90 °C:seen. Jatkokäsitellään taval-lisella tavalla. Kromatografoidaan bentseeni/etyyliasetaa-tilla 2:1, jolloin saadaan 0,44 g (30 %) otsikkoyhdistet-tä.

30 Esimerkki 31-47 ' 1 ;1 Esimerkille 2 saadaan analogisesti taulukossa 3 !/·· kuvatut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4 on metyyli *:1; j a n on 1.

* 1 1 * ·

• I

» · 113177 15 H\ CH3 /0ν^Λ( 3 H2C I |1 n-r R3 = -C (0) R10 R2

Taulukko 3

Esim. R1 R2 R3 gp_ ος.

nro 31 4-NH2 H Formyyli 1/2 ekv:n kanssa H20:ta, 141 - 145 Ilman vettä 186 32 4-NH2 H Propionyyli Ilman vettä 186, 170 - 172 33 3-NH2 H Asetyyli 196 - 198 34 4-NH2 H Bentsoyyli 206 - 207 35 4-NH2 H 3-klooribentso- 132 - 134 ____yyii__ .’· 36 4-NH2 H Syklopropaani- 215 - 217 '' karbonyyli 37 4-NH2 H Metakryloyyli 127 - 132 / 38 4-NH2 H Isobutyryyli 130 - 135 » I -- ------- - ----- 39 4-NH2 H Isovaleryyli 100 - 103 ,» 4 0 4-NH2 H Butyryyli 114 - 116 41 4-NH2 H Pivaloyyli 206 - 208 :Vi 42 4-NH2 H Trifluori- 142 - 145 : asetyyli 43 2-NH2 H Asetyyli 157 - 158 :’\j 44 4-NH2 2-Br Asetyyli 250 - 252 * * — ’; ’ * I 45 4-NH2 H Metyylikar- 157 - 167 . bamoyyli * f · : ·' 46 4-NH2 H Etoksikar- 142 - 144 : ; bonyyli 47 4-NH2 H Metoksikarbon- 144 - 148 1111 yyii ie 113177

Esimerkki 48 7-asetyyli-5- (4-nitrofenyyli) -8-etyyli-7H-l, 3-diok-solo[4,5-h] [2,3]bentsodiatsepiini A: 7-etyyli-5-(4-nitrofenyyli)-1,3-dioksolo[4,5g]-5 isokromaani

Pelkistetäänl-(3-bentsdioksol-5-yyli)-butan-2-onia (Nichols et ai., J. Med. Chem. 1986, 29, 2009) vastaavaksi isobutanoliksi, ja saatetaan tämä reagoimaan 4-nitrobent-saldehydin kanssa HU-patenttijulkaisun 194 550 (C.A. 105, 10 1986, 226357V) mukaan, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä 85-%:isella saannolla, sp. 116 - 118 °C (metanoli).

B : 7-etyyli - 5 -(4-nitrofenyyli)-1,3-dioksolo[4,5-g][2]bentsopyryliumperkloraatti

Reaktiovaiheen A mukaan saatu isokromaaniyhdiste 15 hapetetaan HU-patenttijulkaisun 194 529 (C.A. 105, 1986, 152712h) mukaan, jolloin saadaan vastaava diketoni, joka muutetaan 70-%:isella HCl04:llä bentsopyryliumsuolaksi, saanto 50 %, sp. 243 - 245°C (hajoaa).

C : 8- etyyli-5 - (4-nitrofenyyli) -9H-1,3-dioksolo [4,5-20 h] [2,3]bentsodiatsepiini

Kohdan B mukaan saatu pyryliumsuola saatetaan rea-goimaan hydratsiinihydraatin mukaan GB-patenttijulkaisun ;v, 2 034 706 (C.A. 94, 1981, 103443S) mukaan, jolloin saadaan

;'t 9-H-2,3-bentsodiatsepiinia, saanto 88 %, sp. 218 - 220 °C

i 25 (DMF) .

; ' D: Reaktiovaiheen C mukaan saatu tuote asetyloidaan esimerkille 1 analogisesti, jolloin saadaan otsikkoyhdis-v ‘ te, sp. 132 - 134 °C (etanoli), saanto 33 %.

Esimerkki 49 ; '/ 30 7-asetyyli-5-(4-aminofenyyli)-8-etyyli-7H-l, 3-diok- : solo[4,5-h] [2,3]bentsodiatsepiini . Esimerkin 48 mukaan saatu yhdiste pelkistetään esi-

! merkille 2 analogisesti, saanto 45 %, sp. 136 - 138 °C

• > « > » , (etanoli/vesi 1:1).

it 113177

Esimerkki 50 8-asetyyli-9-metyyli-6-(4-nitrofenyyli)-8H-2,3-di-hydro-1,4-dioksano[2,3-h][2,3]bentsodiatsepiini A: 6,7-dihydroksi-3-metyyli-1-(4-nitrofenyyli)-2-5 bentsopyrylium-perkloraatti 44,0 g 3-metyyli-6,7-dimetoksi-1-(4-nitrofenyyli)-2-bentsopyrylium-perkloraattia (C.A. 105 1986, 152712h) lisätään liuokseen, jossa on 46,3 g AlCl3:a 170 ml:ssa nit-rometaania, ja kuumennetaan 4 tunnin ajan palautusjäähdyt-10 täen. Liuotin poistetaan, jäännös käsitellään 500 ml :11a jäähdytettyä 50-%:ista HCl-liuosta, ja saatu tuote pestään kylmällä vedellä, jolloin saadaan 43,5 g raakatuotetta, joka sekoitetaan 130 ml:n kanssa etikkahappoa, kuumennetaan kiehuvaksi, ja sekoitetaan 13,3 ml:n kanssa 70-%:ista 15 HCl04:ää. Jäähdytetään, jolloin saadaan 30,0 g otsikkoyh- distettä (73 %), sp. 253 - 255 °C (hajoaa, etyyliasetaatti) .

B: 7,8-dihydroksi-4-metyyli-l-(4-nitrofenyyli)-5H- 2,3-bentsodiatsepiini 20 Reaktiovaiheen A yhdiste saatetaan reagoimaan hyd- ratsiinihydraatin kanssa analogisesti julkaisulle C.A. 94, ·· 1981, 1034435, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 254 - ·. 256 °C (hajoaa) .

C: 9-metyyli-6- (4-nitrofenyyli)-10H-2,3-dihydro- ’ ! 25 1,4-dioksano[2,3-h][2,3]bentsodiatsepiini * Suspensioon, jossa on 3,0 g reaktiovaiheen B mukaan saatua yhdistettä 37 ml:ssa kuivaa DMF:ää, lisätään 4,8 g • · ’> KF:ää ja 1,12 ml 1,2-dibromietaania, ja seosta sekoitetaan 1 tunti 110 - 120 °C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, minkä ; ’,· 30 jälkeen se lisätään 250 ml:aan vettä, tuote suodatetaan, pestään vedellä ja jatkokäsitellään tavallisella tavalla, : jolloin saadaan 1,42 g (44 %) otsikkoyhdistettä, sp. 228 - * t [ j 230 °C (hajoaa) .

, D: Kohdan C mukaan yhdiste asetyloidaan esimerkille : 35 1 analogisesti, saanto 82 %, sp. 226 - 228 °C (hajoaa) .

113177 18

Esimerkki 51 8- asetyyli-9-metyyli-6-(4-aminofenyyli)-8H-2,3-di-hydro-1,4-dioksano[2,3-h][2,3]bentsodiatsepiini

Esimerkin 50 mukaan saatu yhdiste pelkistetään esi-5 merkille 2 analogisesti, saanto 72 %, sp. 231 - 233 °C

(hajoaa).

Esimerkki 52 9- asetyyli-10-metyyli-7-(4-nitrofenyyli)-2,3,4,9-tetrahydro-1,5-dioksepino-[2,3-h][2,3]bentsodiatsepiini 10 A:10-metyyli-7-(4-nitrofenyyli)-2,3,4,11-tetrahyd- ro-1,5-dioksepino[2,3-h][2,3]bentsodiatsepiini

Esimerkin 50 reaktiovaiheessa C kuvattu menetelmä suoritetaan 1,3-dibromipropaanilla, jolloin saadaan otsik-koyhdistettä 40-%:isella saannolla, sp. 204 - 206 °C

15 (DMF/vesi 10:1).

B: Asetyloidaan esimerkille 1 analogisesti, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä 65-%:isella saannolla, sp. 202 -204 °C.

Esimerkki 53 20 9-asetyyli-10-metyyli-7- (4-aminofenyyli) -2,3,4,9- tetrahydro-1,5-dioksepino[2,3-h][2,3]bentsodiatsepiini

Esimerkin 52 mukaan saatu yhdiste pelkistetään esi- > t merkille 2 analogisesti, jolloin saadaan otsikkoyhdiste 66-%:isella saannolla, sp. 183 - 184 °C.

t

Claims (7)

113177 19 1. 1,3-dioksolo[4,5—h]1, 4-dioksano[2,3-h]- tai 5 1,5-dioksepino[2,3-h][2,3]bentsodiatsepiinijohdannainen, jonka kaava on o r4 10 \ (i) 0. z R1 15 jossa R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, Ci-6-alkyyliä, nitroa, halogeenia tai ryhmää -NH2, O-C1-4- alkyyli tai -CF3 R4 on Ci-6-alkyyli,

20 R10 on vety, mahdollisesti substituoitu Ci-6-alkyyli, mah dollisesti substituoitu fenyyli: ryhmä -NRUR12, -O-Ci-6-al-. : kyyli, C3-7-sykloalkyyli tai C2-6-alkenyyli, • R11 ja R12 ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä tai Ci-6-alkyyliä, : ”: 25 ja n on 1, 2 tai 3, ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja isomeerit.

2. Derivat enligt patentkrav 1, kännetecknat • » · • ·’ av att det är 7-cyklopropankarbonyl-5-(4-aminofenyl)-8- • · metyl-7H-l, 3-dioxolo [4,5-h] [2,3]-bensodiazepin.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen, tunnettu siitä, että se on 7-syklo- 30 propaanikarbonyyli-5-(4-aminofenyyli)-8-metyyli-7H-l,3-y’ dioksolo[4,5-h][2,3]-bentsodiatsepiini. ·.· 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen, -h tunnettu siitä, että se on 7-asetyyli-5-(4- aminofenyyli)-8-metyyli-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]- ·’ 35 bentsodiatsepiini. 113177 20

3. Derivat enligt patentkrav 1, kännetecknat * » ....: 25 av att det är 7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-metyl-7H-l, 3- 't‘t dioxolo [4,5-h] [2,3]-bensodiazepin. t I I * I 113177 22

4. Derivat enligt patentkrav 1, kännetecknat av att det är 7-metylkarbamoyl-5-(4-aminofenyl)-8-metyl-7H- 1,3-dioxolo[4,5-h][2, 3]-bensodiazepin.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen, tunnettu siitä, että se on 7-metyylikarbamoyyli-5-(4-aminofenyyli)-8-metyyli-7H-l,3-dioksolo[4,5-h] [2,3] — bentsodiatsepiini.

5. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen johdannaisen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on R4 10 /0ν^/ΐ (CH2)n ! N (II) ly R 15 V jossa R1, R2, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin patentti vaatimuksessa 1, asyloidaan, ja mahdollisesti pelkistetään 20 katalyyttisesti R1:ssä ja/tai R2:ssa oleva nitroryhmä, ja seuraavaksi mahdollisesti asyloidaan, alkyloidaan, halo-j* genoidaan, liitetään orgaanisilla amiineilla karbamoyy- • liryhmä tai alkoholeilla esteriryhmä, erotetaan isomeerit, ·. tai muodostetaan suoloja. .* *. 25 6. Lääke, tunnettu siitä, että se sisäl- * · ;·, tää jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukaista johdan- \ . naista. * a ‘ 7. Jokin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen joh dannainen käytettäväksi lääkkeenä. * > I * a * i » a * a • · » * · i »a » II·’· a a a t i a a a * » » » » a a 113177 21 1. 1,3-dioxolof4,5-h]-, 1,4-dioxano[2,3-h]- eller 1,5-dioxepino [2,3—h] [2,3]bensodiazepinderivat med formeln 5 o r4 (CH2)n j || N-COR10 (I) \0/^yN ^r’ där R1 och R2 är samraa eller olika och betecknar väte, Ci_6- 10 alkyl, nitro, halogen eller gruppen -NH2, 0-Ci-4-alkyl eller -CF3 R4 är Ci-6-alkyl, R10 är väte, eventuellt substituerad Ci-6-alkyl, eventuellt ’·* substituerad fenyl: gruppen -NR11R12, -O-Ci-6-alkyl, C3_7- : 15 cykloalkyl eller C2-6~alkenyl, ·*· R11 och R12 är samma eller olika och betecknar väte eller Ci-6-alkyl, ;*, och * < * ... n är 1, 2 eller 3, » < · ' ’ • · * 20 samt fysiologiskt godtagbara salter och isomerer därav.

5. Förfarande för framställning av ett derivat en-5 ligt patentkrav 1, kännetecknat av att en förening med formeln R4 JL jl (id / .FT där R1, R2, R4 och n betecknar samaa som i patentkrav 1, acyle- 10 ras, och eventuellt nitrogruppen i R1 och/eller R2 reduceras katalytiskt, och sedan eventuellt asyleras, alkyleras, ha-logeniseras, karbamoylgruppen sammanbinds med organiska aminer eller estergruppen med alkoholer, isomererna isole->· ras, eller salter bildas. i ·. 15

6. Läkemedel, kännetecknat av att det inne- häller ett derivat enligt nägot av patentkraven 1-4.

' ! 7. Derivat enligt nägot av patentkraven 1-4 för » · att användas som läkemedel. * 1 » t » • 1 • · 1 »tili > · · »>111 * I