JP3018573B2 - ベンズアゼピノピリダジン化合物 - Google Patents
ベンズアゼピノピリダジン化合物Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規かつ医薬として有用
なベンズアゼピノピリダジン化合物に関する。
なベンズアゼピノピリダジン化合物に関する。
【従来の技術】抗不安薬としては現在ジアゼパム、クロ
チアゼパムなどのジアゼピン系化合物が繁用されている
が、特にベンゾジアゼピン系化合物は抗不安作用のほか
に筋弛緩作用などを有し、ふらつきなどを生じ、問題が
ある。また、近年、中枢神経系にベンゾジアゼピン受容
体が存在することが判明し、非ベンゾジアゼピン骨格を
有し、かつ、当該受容体に親和性を有する化合物がより
選択性の高い抗不安薬として有望視されるようになって
きている。また、同受容体に高い親和性を示すが、ベン
ゾジアゼピン化合物とは逆の作用を示す化合物は抗痴呆
薬として開発されてきている。そのような活性を有する
化合物の１つとして、ピリダジノ〔４，３−ｄ〕〔１〕
ベンズアゼピン誘導体が知られている（特開平２−２２
９１９３号公報）。
チアゼパムなどのジアゼピン系化合物が繁用されている
が、特にベンゾジアゼピン系化合物は抗不安作用のほか
に筋弛緩作用などを有し、ふらつきなどを生じ、問題が
ある。また、近年、中枢神経系にベンゾジアゼピン受容
体が存在することが判明し、非ベンゾジアゼピン骨格を
有し、かつ、当該受容体に親和性を有する化合物がより
選択性の高い抗不安薬として有望視されるようになって
きている。また、同受容体に高い親和性を示すが、ベン
ゾジアゼピン化合物とは逆の作用を示す化合物は抗痴呆
薬として開発されてきている。そのような活性を有する
化合物の１つとして、ピリダジノ〔４，３−ｄ〕〔１〕
ベンズアゼピン誘導体が知られている（特開平２−２２
９１９３号公報）。
【発明が解決しようとする課題】本発明は抗不安薬、健
忘症治療薬などとして有用なベンズアゼピノピリダジン
化合物を提供することを目的としている。
忘症治療薬などとして有用なベンズアゼピノピリダジン
化合物を提供することを目的としている。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
【化６】 （式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−４アルキル、アリール
または芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、
Ｃ１−４アルコキシおよびアシルアミノから選ばれる置
換基を１〜３個有するアリールを、Ｒ２は水素原子、Ｃ
１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキルまたは芳
香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４
アルコキシおよびアシルアミノから選ばれる置換基を１
〜３個有するアリール−Ｃ１−４アルキルを、Ｒ３，Ｒ
４は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原
子、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アル
コキシ、アシルまたはアシルアミノを示し、４位と４ａ
位の間の結合は単結合または二重結合を表わす。）によ
り表わされるベンズアゼピノピリダジン化合物またはそ
の製薬上許容される塩に関する。また、その合成中間体
は一般式
または芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、
Ｃ１−４アルコキシおよびアシルアミノから選ばれる置
換基を１〜３個有するアリールを、Ｒ２は水素原子、Ｃ
１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキルまたは芳
香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４
アルコキシおよびアシルアミノから選ばれる置換基を１
〜３個有するアリール−Ｃ１−４アルキルを、Ｒ３，Ｒ
４は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原
子、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アル
コキシ、アシルまたはアシルアミノを示し、４位と４ａ
位の間の結合は単結合または二重結合を表わす。）によ
り表わされるベンズアゼピノピリダジン化合物またはそ
の製薬上許容される塩に関する。また、その合成中間体
は一般式
【化７】 （上記式中、Ｒ５はＣ１−４アルキルを、Ｒ６は水素原
子またはＣ１−４アルキルを示し、他の各記号は前記に
記載の通りである。）により表わされるベンズアゼピン
化合物である。
子またはＣ１−４アルキルを示し、他の各記号は前記に
記載の通りである。）により表わされるベンズアゼピン
化合物である。
【０００３】上記一般式の各定義および本明細書におい
て、Ｃ1-4 アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどの
炭素数１〜４個のアルキルを示す。アリールとはフェニ
ル、ナフチルなどを示す。ハロゲンとはフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素を示す。Ｃ1-4 アルコキシとはメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、第３級ブトキシなどの炭素数１〜４個のア
ルコキシを示す。アシルアミノとはアセチルアミノ、プ
ロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ピバロイルアミノ
などを示す。アリール−Ｃ1-4 アルキルとはベンジル、
２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニ
ルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロ
ピル、ナフチルメチルなどを示す。アシルとはアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイルなどを示す。
また、芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ
1-4 アルコキシおよびアシルアミノから選ばれる置換基
を１〜３個有するアリールとは２−クロロフェニル、３
−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジク
ロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェ
ニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキ
シフェニル、４−アミノフェニル、４−シアノフェニ
ル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−
アセチルアミノフェニル、４−プロピオニルアミノフェ
ニルなどを示す。一般式（Ｉ）の化合物において１個の
不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体混合物および
個々の光学異性体が存在しうるし、さらに２個以上の不
斉炭素原子を有する場合には個々のジアステレオマーま
たはそれらの混合物として存在しうる。本発明はこれら
の混合物および個々の異性体のすべてを包含する。ま
た、立体異性体も包含される。一般式（Ｉ）の化合物の
製薬上許容される塩としては無機酸もしくは有機酸との
酸付加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、マレイン酸
塩、フマール酸塩、酒石酸塩など）または第４級アンモ
ニウム塩などがあげられる。
て、Ｃ1-4 アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどの
炭素数１〜４個のアルキルを示す。アリールとはフェニ
ル、ナフチルなどを示す。ハロゲンとはフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素を示す。Ｃ1-4 アルコキシとはメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、第３級ブトキシなどの炭素数１〜４個のア
ルコキシを示す。アシルアミノとはアセチルアミノ、プ
ロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ピバロイルアミノ
などを示す。アリール−Ｃ1-4 アルキルとはベンジル、
２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニ
ルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロ
ピル、ナフチルメチルなどを示す。アシルとはアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイルなどを示す。
また、芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ
1-4 アルコキシおよびアシルアミノから選ばれる置換基
を１〜３個有するアリールとは２−クロロフェニル、３
−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジク
ロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェ
ニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキ
シフェニル、４−アミノフェニル、４−シアノフェニ
ル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−
アセチルアミノフェニル、４−プロピオニルアミノフェ
ニルなどを示す。一般式（Ｉ）の化合物において１個の
不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体混合物および
個々の光学異性体が存在しうるし、さらに２個以上の不
斉炭素原子を有する場合には個々のジアステレオマーま
たはそれらの混合物として存在しうる。本発明はこれら
の混合物および個々の異性体のすべてを包含する。ま
た、立体異性体も包含される。一般式（Ｉ）の化合物の
製薬上許容される塩としては無機酸もしくは有機酸との
酸付加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、マレイン酸
塩、フマール酸塩、酒石酸塩など）または第４級アンモ
ニウム塩などがあげられる。
【０００４】本発明の化合物は、次に示す製造法により
合成することができる。 製造法１ 一般式（Ｉ）の化合物は反応を阻害しない適当な溶媒
（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン
など）中、一般式（ＩＶ）の化合物に一般式 Ｒ1 −ＮＨＮＨ2 （ＶＩ） （式中、Ｒ1 は前記と同義である。）により表わされる
ヒドラジン誘導体またはその水和物もしくは酸付加塩を
作用させることにより製造できる。好ましくはエタノー
ルなどの溶媒中、一般式（ＩＶ）の化合物を一般式（Ｖ
Ｉ）のヒドラジン誘導体またはその水和物、酸付加塩と
沸点付近で１ないし十数時間反応を行なうことによりで
きる。またはエタノールなどの溶媒中、一般式（ＩＶ）
の化合物を一般式（ＶＩ）のヒドラジン誘導体またはそ
の水和物、酸付加塩と沸点付近で１ないし十数時間反応
を行なうことにより生成した化合物を、酢酸などの溶媒
中、沸点付近で１ないし十数時間反応を行なうことによ
り製造することができる。 製造法２ 一般式（Ｉ）の化合物は反応を阻害しない適当な溶媒
（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン
など）中、一般式（Ｖ）の化合物に一般式（ＶＩ）のヒ
ドラジン誘導体またはその水和物もしくは酸付加塩を作
用させることにより製造できる。好ましくはエタノール
などの溶媒中、一般式（Ｖ）の化合物を一般式（ＶＩ）
のヒドラジン誘導体またはその水和物、酸付加塩と沸点
付近で１ないし十数時間反応を行なうことによりでき
る。またはエタノールなどの溶媒中、一般式（Ｖ）の化
合物を一般式（ＶＩ）のヒドラジン誘導体またはその水
和物、酸付加塩と沸点付近で１ないし十数時間反応を行
なうことにより生成した化合物を、酢酸などの溶媒中、
沸点付近で１ないし十数時間反応を行なうことにより製
造することができる。
合成することができる。 製造法１ 一般式（Ｉ）の化合物は反応を阻害しない適当な溶媒
（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン
など）中、一般式（ＩＶ）の化合物に一般式 Ｒ1 −ＮＨＮＨ2 （ＶＩ） （式中、Ｒ1 は前記と同義である。）により表わされる
ヒドラジン誘導体またはその水和物もしくは酸付加塩を
作用させることにより製造できる。好ましくはエタノー
ルなどの溶媒中、一般式（ＩＶ）の化合物を一般式（Ｖ
Ｉ）のヒドラジン誘導体またはその水和物、酸付加塩と
沸点付近で１ないし十数時間反応を行なうことによりで
きる。またはエタノールなどの溶媒中、一般式（ＩＶ）
の化合物を一般式（ＶＩ）のヒドラジン誘導体またはそ
の水和物、酸付加塩と沸点付近で１ないし十数時間反応
を行なうことにより生成した化合物を、酢酸などの溶媒
中、沸点付近で１ないし十数時間反応を行なうことによ
り製造することができる。 製造法２ 一般式（Ｉ）の化合物は反応を阻害しない適当な溶媒
（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン
など）中、一般式（Ｖ）の化合物に一般式（ＶＩ）のヒ
ドラジン誘導体またはその水和物もしくは酸付加塩を作
用させることにより製造できる。好ましくはエタノール
などの溶媒中、一般式（Ｖ）の化合物を一般式（ＶＩ）
のヒドラジン誘導体またはその水和物、酸付加塩と沸点
付近で１ないし十数時間反応を行なうことによりでき
る。またはエタノールなどの溶媒中、一般式（Ｖ）の化
合物を一般式（ＶＩ）のヒドラジン誘導体またはその水
和物、酸付加塩と沸点付近で１ないし十数時間反応を行
なうことにより生成した化合物を、酢酸などの溶媒中、
沸点付近で１ないし十数時間反応を行なうことにより製
造することができる。
【０００５】製造法３ 一般式（Ｉ）において４位と４ａ位との間の結合が二重
結合である場合は、その結合部位が単結合である化合物
に酢酸とクロロホルムの混合溶媒中、臭素を滴下するこ
とにより〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー ( J.Med.Chem．) 第１４巻、２６２頁（１９７１
年）〕合成することができる。反応は酢酸−クロロホル
ム混合溶媒中、１〜１．５倍モル量の臭素を２０〜６０
℃で滴下すると好適に進行する。また、４位と４ａ位と
の間の結合が二重結合である一般式（Ｉ）の化合物はそ
の結合部位が単結合である化合物にナトリウム−ｍ−ニ
トロベンゼンスルホネート（Bachmann法、英国特許第１
１６８２９１号明細書）を反応させることによっても合
成することができる。
結合である場合は、その結合部位が単結合である化合物
に酢酸とクロロホルムの混合溶媒中、臭素を滴下するこ
とにより〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー ( J.Med.Chem．) 第１４巻、２６２頁（１９７１
年）〕合成することができる。反応は酢酸−クロロホル
ム混合溶媒中、１〜１．５倍モル量の臭素を２０〜６０
℃で滴下すると好適に進行する。また、４位と４ａ位と
の間の結合が二重結合である一般式（Ｉ）の化合物はそ
の結合部位が単結合である化合物にナトリウム−ｍ−ニ
トロベンゼンスルホネート（Bachmann法、英国特許第１
１６８２９１号明細書）を反応させることによっても合
成することができる。
【０００６】一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）お
よび（Ｖ）の化合物は次の方法によって合成することが
できる。 製造法４ 反応を阻害しない溶媒（ベンゼン、トルエン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなど）中、塩基（トリエチルア
ミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデカ−７−エン、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなど）の存在下、一般式
よび（Ｖ）の化合物は次の方法によって合成することが
できる。 製造法４ 反応を阻害しない溶媒（ベンゼン、トルエン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなど）中、塩基（トリエチルア
ミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデカ−７−エン、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなど）の存在下、一般式
【化８】 （式中、Ｘ1 はハロゲンを、Ｒ7 はＣ1-4 アルキルを示
し、他の各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物に一般式 Ｒ2 ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＣＮ （ＶＩＩＩ） （式中、Ｒ2 は前記と同義である。）により表わされる
化合物を反応させ、得られる一般式
し、他の各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物に一般式 Ｒ2 ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＣＮ （ＶＩＩＩ） （式中、Ｒ2 は前記と同義である。）により表わされる
化合物を反応させ、得られる一般式
【化９】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を反応を阻害しない適当な溶媒（ベンゼン、ト
ルエン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、金
属ハイドライド（水素化ナトリウムなど）あるいは金属
アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシドなど）などを作用させ、−５℃から０℃において
３０分から数時間反応を行なうことによって一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物を得る。なお、一般式（ＩＩ）の化合物に
は一般式
る化合物を反応を阻害しない適当な溶媒（ベンゼン、ト
ルエン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、金
属ハイドライド（水素化ナトリウムなど）あるいは金属
アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシドなど）などを作用させ、−５℃から０℃において
３０分から数時間反応を行なうことによって一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物を得る。なお、一般式（ＩＩ）の化合物に
は一般式
【化１０】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る互変異性体が存在する。本発明においては、一般式
（ＩＩ）の化合物で表わすものとする。
る互変異性体が存在する。本発明においては、一般式
（ＩＩ）の化合物で表わすものとする。
【０００７】製造法５ 一般式（ＩＸ）の化合物を一般式 Ｒ5 ＯＨ （Ｘ） （式中、Ｒ5 はＣ1-4 アルキルを示す。）により表わさ
れるアルコールの溶液中、酸（硫酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸など）で処理することによって一般式
れるアルコールの溶液中、酸（硫酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸など）で処理することによって一般式
【化１１】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るエステル化合物とし、この化合物を反応を阻害しない
適当な溶媒（ベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化
メチレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなど）中、金属水素化物（水素化ナトリ
ウムなど）あるいは金属アルコキシド（ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシドなど）などを作用させ、
−５℃から０℃において３０分から数時間反応を行なう
ことによって一般式（ＩＩＩ）の化合物を得る。なお、
一般式（ＩＩＩ）の化合物には、一般式
るエステル化合物とし、この化合物を反応を阻害しない
適当な溶媒（ベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化
メチレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなど）中、金属水素化物（水素化ナトリ
ウムなど）あるいは金属アルコキシド（ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシドなど）などを作用させ、
−５℃から０℃において３０分から数時間反応を行なう
ことによって一般式（ＩＩＩ）の化合物を得る。なお、
一般式（ＩＩＩ）の化合物には、一般式
【化１２】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る互変異性体が存在する。本発明においては、一般式
（ＩＩＩ）の化合物で表わすものとする。また、一般式
（ＩＩＩ）の化合物は一般式（ＩＩ）の化合物を一般式
（Ｘ）のアルコール溶液中、酸（硫酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸など）で処理することによっても得ることがで
きる。
る互変異性体が存在する。本発明においては、一般式
（ＩＩＩ）の化合物で表わすものとする。また、一般式
（ＩＩＩ）の化合物は一般式（ＩＩ）の化合物を一般式
（Ｘ）のアルコール溶液中、酸（硫酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸など）で処理することによっても得ることがで
きる。
【０００８】製造法６ 一般式（ＩＩＩ）の化合物を反応を阻害しない適当な溶
媒（テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、クロロ
ホルムなど）中、水素化ナトリウム、金属アルコキシド
あるいはアルカリなどの存在下、一般式 Ｘ2 −ＣＨ2 ＣＯＯＲ6 a （ＸＩＩ） （式中、Ｘ2 は塩素、臭素などのハロゲンを示し、Ｒ6
a はＣ1-4 アルキルを示す。）により表わされる化合物
と溶媒の沸点付近で反応させることにより、Ｒ6 がＣ
1-4 アルキルである一般式（ＩＶ）の化合物が製造され
る。好ましくは一般式（ＩＩＩ）の化合物をテトラヒド
ロフランなどの溶媒中、水素化ナトリウムの存在下、ブ
ロム酢酸メチルなどの一般式（ＸＩＩ）の化合物と溶媒
の沸点付近で２時間反応させることによりＲ6 がＣ1-4
アルキルである一般式（ＩＶ）の化合物が得られる。ま
た、Ｒ6 がＣ1-4 アルキルである一般式（ＩＶ）の化合
物を酢酸に溶解し、濃塩酸を加えて１〜２時間還流する
ことによってＲ6 が水素である一般式（ＩＶ）の化合物
が得られ、さらに、３〜５時間還流することによって、
Ｒ6 が水素である一般式（Ｖ）の化合物が得られる。
媒（テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、クロロ
ホルムなど）中、水素化ナトリウム、金属アルコキシド
あるいはアルカリなどの存在下、一般式 Ｘ2 −ＣＨ2 ＣＯＯＲ6 a （ＸＩＩ） （式中、Ｘ2 は塩素、臭素などのハロゲンを示し、Ｒ6
a はＣ1-4 アルキルを示す。）により表わされる化合物
と溶媒の沸点付近で反応させることにより、Ｒ6 がＣ
1-4 アルキルである一般式（ＩＶ）の化合物が製造され
る。好ましくは一般式（ＩＩＩ）の化合物をテトラヒド
ロフランなどの溶媒中、水素化ナトリウムの存在下、ブ
ロム酢酸メチルなどの一般式（ＸＩＩ）の化合物と溶媒
の沸点付近で２時間反応させることによりＲ6 がＣ1-4
アルキルである一般式（ＩＶ）の化合物が得られる。ま
た、Ｒ6 がＣ1-4 アルキルである一般式（ＩＶ）の化合
物を酢酸に溶解し、濃塩酸を加えて１〜２時間還流する
ことによってＲ6 が水素である一般式（ＩＶ）の化合物
が得られ、さらに、３〜５時間還流することによって、
Ｒ6 が水素である一般式（Ｖ）の化合物が得られる。
【０００９】製造法７ 製造法５における一般式（ＸＩ）の化合物は、反応を阻
害しない溶媒（ベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩
化メチレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなど）中、塩基（トリエチルアミン、ピ
リジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ
カ−７−エン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸
水素ナトリウムなど）の存在下、一般式（ＶＩＩ）の化
合物に一般式 Ｒ2 ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯＲ5 （ＸＩＩＩ） （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を反応させることによっても合成することがで
きる。
害しない溶媒（ベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩
化メチレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなど）中、塩基（トリエチルアミン、ピ
リジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ
カ−７−エン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸
水素ナトリウムなど）の存在下、一般式（ＶＩＩ）の化
合物に一般式 Ｒ2 ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯＲ5 （ＸＩＩＩ） （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を反応させることによっても合成することがで
きる。
【００１０】製造法８ 一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を酢酸溶液
中、濃塩酸を加えて数時間還流することによって得られ
る一般式
中、濃塩酸を加えて数時間還流することによって得られ
る一般式
【化１３】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物をホルムアルデヒドおよびジメチルアミン塩酸
塩を用いるマンニッヒ反応に付し、得られる一般式
る化合物をホルムアルデヒドおよびジメチルアミン塩酸
塩を用いるマンニッヒ反応に付し、得られる一般式
【化１４】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物またはその酸付加塩にアセトン中、ヨウ化メチ
ルを加え、室温で２〜５時間保持することによって第４
級アンモニウム塩とし、これを含水メタノール中、シア
ン化カリウムまたはシアン化ナトリウムを加えて３０〜
５０℃で４〜１０時間反応させて、一般式
る化合物またはその酸付加塩にアセトン中、ヨウ化メチ
ルを加え、室温で２〜５時間保持することによって第４
級アンモニウム塩とし、これを含水メタノール中、シア
ン化カリウムまたはシアン化ナトリウムを加えて３０〜
５０℃で４〜１０時間反応させて、一般式
【化１５】 （式中、各記号は前記と同義である。）のシアノ体と
し、次いで一般式（ＸＶＩ）の化合物を酢酸および濃塩
酸中に加え、２〜５時間加熱還流することによってもＲ
6 が水素である一般式（Ｖ）の化合物を合成することが
できる。本発明の化合物が１個の不斉炭素原子を有する
場合には通常ラセミ体混合物として得られるが、これは
常法により光学異性体に分割することもできるし、出発
物質に光学異性体を用いることによっても製造すること
ができる。さらに、化合物が少なくとも２個の不斉原子
を有する場合の個々のジアステレオマーも常法により得
られる。また、立体異性体も容易に分けることができ
る。本発明の化合物またはその異性体は、無機酸もしく
は有機酸と常法により処理することにより前記した酸付
加塩とすることができるし、また第４級アンモニウム塩
とすることもできる。
し、次いで一般式（ＸＶＩ）の化合物を酢酸および濃塩
酸中に加え、２〜５時間加熱還流することによってもＲ
6 が水素である一般式（Ｖ）の化合物を合成することが
できる。本発明の化合物が１個の不斉炭素原子を有する
場合には通常ラセミ体混合物として得られるが、これは
常法により光学異性体に分割することもできるし、出発
物質に光学異性体を用いることによっても製造すること
ができる。さらに、化合物が少なくとも２個の不斉原子
を有する場合の個々のジアステレオマーも常法により得
られる。また、立体異性体も容易に分けることができ
る。本発明の化合物またはその異性体は、無機酸もしく
は有機酸と常法により処理することにより前記した酸付
加塩とすることができるし、また第４級アンモニウム塩
とすることもできる。
【００１１】
【作用および発明の効果】かくして得られた一般式
（Ｉ）の化合物はトリチウムラベルしたジアゼパムを用
いたベンゾジアゼピン受容体に対し、高い阻害活性を示
すことが判明した。従って、一般式（Ｉ）の化合物は抗
不安薬として、またジアゼパムなどの既存の抗不安薬の
過量投与あるいは中毒に対する中和剤（解毒剤）として
も有用であり、さらに健忘症の治療剤としても有用であ
る。また、一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）およ
び（Ｖ）の化合物は一般式（Ｉ）の化合物の合成中間体
として重要である。本発明化合物を医薬として用いる場
合には、薬理学的に許容される適宜の賦形剤、担体、希
釈剤などと混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロッ
プ剤、注射剤、坐剤または散剤などの形態で投与でき
る。投与量は、たとえば経口投与の場合、通常成人一日
あたり５〜５００ｍｇ程度であり、これを１回または数
回に分けて投与することができる。
（Ｉ）の化合物はトリチウムラベルしたジアゼパムを用
いたベンゾジアゼピン受容体に対し、高い阻害活性を示
すことが判明した。従って、一般式（Ｉ）の化合物は抗
不安薬として、またジアゼパムなどの既存の抗不安薬の
過量投与あるいは中毒に対する中和剤（解毒剤）として
も有用であり、さらに健忘症の治療剤としても有用であ
る。また、一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）およ
び（Ｖ）の化合物は一般式（Ｉ）の化合物の合成中間体
として重要である。本発明化合物を医薬として用いる場
合には、薬理学的に許容される適宜の賦形剤、担体、希
釈剤などと混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロッ
プ剤、注射剤、坐剤または散剤などの形態で投与でき
る。投与量は、たとえば経口投与の場合、通常成人一日
あたり５〜５００ｍｇ程度であり、これを１回または数
回に分けて投与することができる。
【００１２】
【実施例】以下、本発明を参考例、実施例により具体的
に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるも
のではない。 参考例１ クロロホルム６００ｍｌに、氷冷下、２−シアノエチル
−メチルアミン67mlとトリエチルアミン１６７ｍｌを加
え、攪拌しながら、２−メトキシカルボニルベンゾイル
クロライド１５９ｇを滴下した。滴下後、氷浴をはず
し、室温下、1.5時間攪拌した。のち、反応液を氷水中
にそそぎ、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムによ
り乾燥したのち、溶媒を留去し、２−（Ｎ−（２−シア
ノエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）安息香酸メチル
エステルの油状物質１４０ｇを得た。 参考例２ ２−（Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチルカルバモ
イル）安息香酸メチルエステル７０ｇをメタノール５８
０ｍｌに溶解、氷冷下攪拌した。これに濃硫酸７８ｍｌ
を滴下し、３．５時間加熱還流した。反応液を氷水中に
そそぎ、生成物をクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素
ナトリウム水で洗い、乾燥したのち、溶媒を留去した。
得られた残査をイソプロピルエーテルを加え、結晶化
し、イソプロピルエーテル：エタノール＝５：１混合溶
媒から再結晶し、２−（Ｎ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）安息香酸メチルエ
ステル５５ｇ、融点８０〜８２℃を得た。 参考例３ ３−メチルアミノプロピオン酸メチルエステル２３ｇお
よびトリエチルアミン４０ｍｌのクロロホルム３００ｍ
ｌ溶液に氷冷下、攪拌しながら２−メトキシカルボニル
ベンゾイルクロライド３２ｇを加え、室温で３０分間攪
拌後、２時間加熱還流させた。冷後、反応液に水を加
え、クロロホルムにて抽出した。水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、クロロホルムを減圧下に留去する
と、淡黄色油状物として２−（Ｎ−（２−メトキシカル
ボニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）安息香酸メ
チルエステル２６ｇを得た。
に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるも
のではない。 参考例１ クロロホルム６００ｍｌに、氷冷下、２−シアノエチル
−メチルアミン67mlとトリエチルアミン１６７ｍｌを加
え、攪拌しながら、２−メトキシカルボニルベンゾイル
クロライド１５９ｇを滴下した。滴下後、氷浴をはず
し、室温下、1.5時間攪拌した。のち、反応液を氷水中
にそそぎ、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムによ
り乾燥したのち、溶媒を留去し、２−（Ｎ−（２−シア
ノエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）安息香酸メチル
エステルの油状物質１４０ｇを得た。 参考例２ ２−（Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチルカルバモ
イル）安息香酸メチルエステル７０ｇをメタノール５８
０ｍｌに溶解、氷冷下攪拌した。これに濃硫酸７８ｍｌ
を滴下し、３．５時間加熱還流した。反応液を氷水中に
そそぎ、生成物をクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素
ナトリウム水で洗い、乾燥したのち、溶媒を留去した。
得られた残査をイソプロピルエーテルを加え、結晶化
し、イソプロピルエーテル：エタノール＝５：１混合溶
媒から再結晶し、２−（Ｎ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）安息香酸メチルエ
ステル５５ｇ、融点８０〜８２℃を得た。 参考例３ ３−メチルアミノプロピオン酸メチルエステル２３ｇお
よびトリエチルアミン４０ｍｌのクロロホルム３００ｍ
ｌ溶液に氷冷下、攪拌しながら２−メトキシカルボニル
ベンゾイルクロライド３２ｇを加え、室温で３０分間攪
拌後、２時間加熱還流させた。冷後、反応液に水を加
え、クロロホルムにて抽出した。水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、クロロホルムを減圧下に留去する
と、淡黄色油状物として２−（Ｎ−（２−メトキシカル
ボニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）安息香酸メ
チルエステル２６ｇを得た。
【００１３】実施例１ ２−（Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチルカルバモ
イル）安息香酸メチルエステル５．０ｇのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド８０ｍｌ溶液に氷冷下、攪拌しながら
水素化ナトリウム１．０ｇを加え、室温にて４５分間反
応し、反応液を氷中にそそいだ。希塩酸にて酸性後、酢
酸エチルにて抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥し、酢酸エチルを減圧下に留去した。得られる結
晶をエタノールより再結晶すると、融点２０３〜２０６
℃の白色結晶として、２−メチル−１，５−ジオキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼ
ピン−４−ニトリル０．８ｇを得た。 実施例２ 水素化ナトリウム３．２ｇをジメチルホルムアミド２０
０ｍｌに加え、−３℃から０℃にて攪拌しながら２−
（Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−メチル
カルバモイル）安息香酸メチルエステル２０ｇのジメチ
ルホルムアミド７０ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後、
０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に酢酸５ｍｌを加
え、室温にて１０分間攪拌した後、氷水中にそそいだ。
生成物を酢酸エチルで抽出し、さらに水層を濃塩酸で酸
性としたのち、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過し、そして
溶媒を留去し、２−メチル−１，５−ジオキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン
−４−カルボン酸メチルエステル１２ｇ、融点１４８〜
１５０℃を得た。 実施例３ ２−メチル−１，５−ジオキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−カルボン酸
メチルエステル１５ｇをテトラヒドロフラン３００ｍｌ
に溶解させた。これに水素化ナトリウム３．１ｇを少し
ずつ加えたのち、室温にて３０分間攪拌した。のち、氷
冷し、ブロム酢酸メチル１１．２ｇを滴下し、次いで２
時間還流した。反応液を氷中にそそぎ、濃塩酸で酸性と
したのち、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾
燥後濾過し、溶媒を留去した。残渣をイソプロピルエー
テルを加え結晶化し、４−メトキシカルボニル−２−メ
チル−１，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチルエステ
ル１８ｇ、融点１１６〜１１８℃を得た。
イル）安息香酸メチルエステル５．０ｇのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド８０ｍｌ溶液に氷冷下、攪拌しながら
水素化ナトリウム１．０ｇを加え、室温にて４５分間反
応し、反応液を氷中にそそいだ。希塩酸にて酸性後、酢
酸エチルにて抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥し、酢酸エチルを減圧下に留去した。得られる結
晶をエタノールより再結晶すると、融点２０３〜２０６
℃の白色結晶として、２−メチル−１，５−ジオキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼ
ピン−４−ニトリル０．８ｇを得た。 実施例２ 水素化ナトリウム３．２ｇをジメチルホルムアミド２０
０ｍｌに加え、−３℃から０℃にて攪拌しながら２−
（Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−メチル
カルバモイル）安息香酸メチルエステル２０ｇのジメチ
ルホルムアミド７０ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後、
０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に酢酸５ｍｌを加
え、室温にて１０分間攪拌した後、氷水中にそそいだ。
生成物を酢酸エチルで抽出し、さらに水層を濃塩酸で酸
性としたのち、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過し、そして
溶媒を留去し、２−メチル−１，５−ジオキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン
−４−カルボン酸メチルエステル１２ｇ、融点１４８〜
１５０℃を得た。 実施例３ ２−メチル−１，５−ジオキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−カルボン酸
メチルエステル１５ｇをテトラヒドロフラン３００ｍｌ
に溶解させた。これに水素化ナトリウム３．１ｇを少し
ずつ加えたのち、室温にて３０分間攪拌した。のち、氷
冷し、ブロム酢酸メチル１１．２ｇを滴下し、次いで２
時間還流した。反応液を氷中にそそぎ、濃塩酸で酸性と
したのち、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾
燥後濾過し、溶媒を留去した。残渣をイソプロピルエー
テルを加え結晶化し、４−メトキシカルボニル−２−メ
チル−１，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチルエステ
ル１８ｇ、融点１１６〜１１８℃を得た。
【００１４】実施例４ ４−メトキシカルボニル−２−メチル−１，５−ジオキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズ
アゼピン−４−酢酸メチルエステル１．０ｇの酢酸２０
ｍｌ溶液に濃塩酸２０ｍｌを加え、２．５時間加熱還流
させた。冷後、反応液に水を加え、クロロホルムより抽
出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減
圧濃縮後、得られる結晶をエタノールおよびイソプロピ
ルエーテルの混合溶媒より再結晶すると、融点１６８〜
１７１℃の白色結晶として２−メチル−１，５−ジオキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズ
アゼピン−４−酢酸０．１ｇを得た。 実施例５ ２−ベンジル−４−メトキシカルボニル−１，５−ジオ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−４−酢酸メチルエステルを酢酸に溶解し、
濃塩酸を加えて還流することによって、２−ベンジル−
４−メトキシカルボニル−１，５−ジオキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４
−酢酸を得た。 実施例６ ２−メチル−１，５−ジオキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−カルボン酸
メチルエステル１．０ｇの酢酸１０ｍｌ溶液に濃塩酸１
０ｍｌを加え、２．５時間加熱還流させた。冷後、反応
液に水を加え、炭酸カリウムにて中和し、酢酸エチルに
て抽出した。水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、酢酸エチルを減圧下に留去し、得られる結晶を酢酸
エチルとイソプロピルエーテルの混合溶媒より再結晶す
ると、融点８８〜９９℃の白色結晶として、２−メチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズア
ゼピン−１，５−ジオン０．３ｇを得た。
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズ
アゼピン−４−酢酸メチルエステル１．０ｇの酢酸２０
ｍｌ溶液に濃塩酸２０ｍｌを加え、２．５時間加熱還流
させた。冷後、反応液に水を加え、クロロホルムより抽
出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減
圧濃縮後、得られる結晶をエタノールおよびイソプロピ
ルエーテルの混合溶媒より再結晶すると、融点１６８〜
１７１℃の白色結晶として２−メチル−１，５−ジオキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズ
アゼピン−４−酢酸０．１ｇを得た。 実施例５ ２−ベンジル−４−メトキシカルボニル−１，５−ジオ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−４−酢酸メチルエステルを酢酸に溶解し、
濃塩酸を加えて還流することによって、２−ベンジル−
４−メトキシカルボニル−１，５−ジオキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４
−酢酸を得た。 実施例６ ２−メチル−１，５−ジオキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−カルボン酸
メチルエステル１．０ｇの酢酸１０ｍｌ溶液に濃塩酸１
０ｍｌを加え、２．５時間加熱還流させた。冷後、反応
液に水を加え、炭酸カリウムにて中和し、酢酸エチルに
て抽出した。水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、酢酸エチルを減圧下に留去し、得られる結晶を酢酸
エチルとイソプロピルエーテルの混合溶媒より再結晶す
ると、融点８８〜９９℃の白色結晶として、２−メチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズア
ゼピン−１，５−ジオン０．３ｇを得た。
【００１５】実施例７ ４−メトキシカルボニル−２−メチル−１，５−ジオキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズ
アゼピン−４−酢酸メチルエステル７ｇを酢酸５０ｍｌ
に溶解し、濃塩酸５０ｍｌを加えて１時間還流した。反
応液を氷中にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有
機層を乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残査にイソプロ
ピルエーテルを加え結晶化し、４−メトキシカルボニル
−２−メチル−１，５−ジオキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸２．
９ｇ、融点１８６〜１８９℃を得た。 実施例８ 水素化ナトリウム２．７ｇをジメチルホルムアミド１５
５ｍｌ中に加え、−３℃から０℃にて攪拌しながら、２
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）カルバモイル）安息香酸メチルエステル２０ｇのジ
メチルホルムアミド３１ｍｌ溶液を滴下し、０℃にて１
時間攪拌した。反応混合物に酢酸５ｍｌを加え、室温に
て１０分間攪拌したのち、氷水中にそそぎ、生成物を酢
酸エチルで抽出した。さらに水層を濃塩酸で酸性とした
のち、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムにて乾燥濾過し、溶媒を留去して２−ベ
ンジル−１，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチ
ルエステル５．０ｇ、融点１３２〜１３６℃を得た。 実施例９ ２−ベンジル−１，５−ジオキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−カルボン
酸メチルエステル７ｇをテトラヒドロフラン１０８ｍｌ
に溶解し、これに水素化ナトリウム１．１ｇを少しずつ
加えたのち、室温にて３０分間攪拌した。これを氷冷
し、ブロム酢酸メチル４ｇを滴下し、滴下後２時間還流
した。反応液を氷水中にそそぎ、濃塩酸で酸性としたの
ち、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残査にイソ
プロピルエーテルを加え結晶化し、２−ベンジル−４−
メトキシカルボニル−１，５−ジオキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢
酸メチルエステル８．５ｇを得た。
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズ
アゼピン−４−酢酸メチルエステル７ｇを酢酸５０ｍｌ
に溶解し、濃塩酸５０ｍｌを加えて１時間還流した。反
応液を氷中にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有
機層を乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残査にイソプロ
ピルエーテルを加え結晶化し、４−メトキシカルボニル
−２−メチル−１，５−ジオキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸２．
９ｇ、融点１８６〜１８９℃を得た。 実施例８ 水素化ナトリウム２．７ｇをジメチルホルムアミド１５
５ｍｌ中に加え、−３℃から０℃にて攪拌しながら、２
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）カルバモイル）安息香酸メチルエステル２０ｇのジ
メチルホルムアミド３１ｍｌ溶液を滴下し、０℃にて１
時間攪拌した。反応混合物に酢酸５ｍｌを加え、室温に
て１０分間攪拌したのち、氷水中にそそぎ、生成物を酢
酸エチルで抽出した。さらに水層を濃塩酸で酸性とした
のち、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムにて乾燥濾過し、溶媒を留去して２−ベ
ンジル−１，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチ
ルエステル５．０ｇ、融点１３２〜１３６℃を得た。 実施例９ ２−ベンジル−１，５−ジオキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−カルボン
酸メチルエステル７ｇをテトラヒドロフラン１０８ｍｌ
に溶解し、これに水素化ナトリウム１．１ｇを少しずつ
加えたのち、室温にて３０分間攪拌した。これを氷冷
し、ブロム酢酸メチル４ｇを滴下し、滴下後２時間還流
した。反応液を氷水中にそそぎ、濃塩酸で酸性としたの
ち、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残査にイソ
プロピルエーテルを加え結晶化し、２−ベンジル−４−
メトキシカルボニル−１，５−ジオキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢
酸メチルエステル８．５ｇを得た。
【００１６】実施例１０ ２−ベンジル−４−メトキシカルボニル−１，５−ジオ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−４−酢酸メチルエステル８．５ｇを酢酸５
４ｍｌに溶解し、これに濃塩酸５４ｍｌを加えて４０分
間還流した。反応液を氷中にあけ、生成物を酢酸エチル
で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、濾過し溶媒を留去すると、２−ベンジル−１，５−
ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−
ベンズアゼピン−４−酢酸５．２ｇを得た。 実施例１１ エタノール５０ｍｌに２−ベンジル−４−メトキシカル
ボニル−１，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸１．９ｇを
溶解し、パラクロロフェニルヒドラジン０．５５ｇを入
れ、１８時間還流した。反応液を濃縮し、得られた残査
に酢酸３０ｍｌを加え、３時間還流した。反応液を濃縮
し、残査をクロロホルムに溶解し、水洗、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残査をエタノー
ル−ヘキサン混合溶媒から結晶化させた。これをエタノ
ールから再結晶し、６−ベンジル−２−（４−クロロフ
ェニル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
リダジノ〔４，３−ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン−３，７
−ジオン０．８ｇ、融点１９９〜２０２℃を得た。 実施例１２ ２−ベンジル−１，５−ジオキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸２．
０ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、メチルヒドラジ
ン０．３６ｇを入れ、１４時間還流した。反応液を濃縮
し、エタノールから再結晶し、６−ベンジル−２−メチ
ル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリダジ
ノ〔４，３−ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン−３，７−ジオ
ン１．４ｇを得た。融点１８５〜１８８℃
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−４−酢酸メチルエステル８．５ｇを酢酸５
４ｍｌに溶解し、これに濃塩酸５４ｍｌを加えて４０分
間還流した。反応液を氷中にあけ、生成物を酢酸エチル
で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、濾過し溶媒を留去すると、２−ベンジル−１，５−
ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−
ベンズアゼピン−４−酢酸５．２ｇを得た。 実施例１１ エタノール５０ｍｌに２−ベンジル−４−メトキシカル
ボニル−１，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸１．９ｇを
溶解し、パラクロロフェニルヒドラジン０．５５ｇを入
れ、１８時間還流した。反応液を濃縮し、得られた残査
に酢酸３０ｍｌを加え、３時間還流した。反応液を濃縮
し、残査をクロロホルムに溶解し、水洗、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残査をエタノー
ル−ヘキサン混合溶媒から結晶化させた。これをエタノ
ールから再結晶し、６−ベンジル−２−（４−クロロフ
ェニル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
リダジノ〔４，３−ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン−３，７
−ジオン０．８ｇ、融点１９９〜２０２℃を得た。 実施例１２ ２−ベンジル−１，５−ジオキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸２．
０ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、メチルヒドラジ
ン０．３６ｇを入れ、１４時間還流した。反応液を濃縮
し、エタノールから再結晶し、６−ベンジル−２−メチ
ル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリダジ
ノ〔４，３−ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン−３，７−ジオ
ン１．４ｇを得た。融点１８５〜１８８℃
【００１７】実施例１３ ２−メチル−１，５−ジオキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸をブタ
ノールに溶解し、パラクロロフェニルヒドラジンを用
い、実施例１２と同様の反応および処理を行なって、２
−（４−クロロフェニル）−６−メチル−４，４ａ，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ〔４，３−
ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン−３，７−ジオン０．７ｇ、
融点２９５〜２９７℃を得た。 実施例１４ ２−（４−クロロフェニル）−４，４ａ，５，６−テト
ラヒドロ−６−メチル−２Ｈ−ピリダジノ〔４，３−
ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン−３，７−ジオン０．９５ｇ
を酢酸：クロロホルム＝７：２混合溶媒に溶解させ、６
０℃にて臭素−酢酸溶液５ｍｌを滴下した。これを６０
℃にて１５分間攪拌したのち、反応液を氷水にあけ、生
成物をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥、濾過し、溶媒を留去した。生成物を
エタノールから再結晶して、２−（４−クロロフェニ
ル）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−２Ｈ−ピリダジ
ノ〔４，３−ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン−３，７−ジオ
ンの白色結晶０．７５ｇ、融点２１３〜２１５℃を得
た。 実施例１５ ４−メトキシカルボニル−２−メチル−１，５−ジオキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズ
アゼピン−４−酢酸をブタノールに溶解し、パラメトキ
シフェニルヒドラジンを用いて実施例１１と同様の反応
および処理を行なって、２−（４−メトキシフェニル）
−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピリダジノ〔４，３−ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン−
３，７−ジオン０．４５ｇ、融点２２６〜２２８℃を得
た。
ラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸をブタ
ノールに溶解し、パラクロロフェニルヒドラジンを用
い、実施例１２と同様の反応および処理を行なって、２
−（４−クロロフェニル）−６−メチル−４，４ａ，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ〔４，３−
ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン−３，７−ジオン０．７ｇ、
融点２９５〜２９７℃を得た。 実施例１４ ２−（４−クロロフェニル）−４，４ａ，５，６−テト
ラヒドロ−６−メチル−２Ｈ−ピリダジノ〔４，３−
ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン−３，７−ジオン０．９５ｇ
を酢酸：クロロホルム＝７：２混合溶媒に溶解させ、６
０℃にて臭素−酢酸溶液５ｍｌを滴下した。これを６０
℃にて１５分間攪拌したのち、反応液を氷水にあけ、生
成物をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥、濾過し、溶媒を留去した。生成物を
エタノールから再結晶して、２−（４−クロロフェニ
ル）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−２Ｈ−ピリダジ
ノ〔４，３−ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン−３，７−ジオ
ンの白色結晶０．７５ｇ、融点２１３〜２１５℃を得
た。 実施例１５ ４−メトキシカルボニル−２−メチル−１，５−ジオキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズ
アゼピン−４−酢酸をブタノールに溶解し、パラメトキ
シフェニルヒドラジンを用いて実施例１１と同様の反応
および処理を行なって、２−（４−メトキシフェニル）
−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピリダジノ〔４，３−ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン−
３，７−ジオン０．４５ｇ、融点２２６〜２２８℃を得
た。
【００１８】実施例１６ ２−ベンジル−４−メトキシカルボニル−１，５−ジオ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−４−酢酸とヒドラジン１水和物を用いて、
実施例１１と同様の反応および処理を行なって、６−ベ
ンジル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリ
ダジノ〔４，３−ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン−３，７−
ジオン０．８ｇ、融点２１２〜２１５℃を得た。
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−４−酢酸とヒドラジン１水和物を用いて、
実施例１１と同様の反応および処理を行なって、６−ベ
ンジル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリ
ダジノ〔４，３−ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン−３，７−
ジオン０．８ｇ、融点２１２〜２１５℃を得た。
【００１９】上記実施例と同様にして、次の化合物が得
られる。 ◎ ２−（４−クロロフェニル）−１０−フルオロ−６
−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ〔４，
３−ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン−３，７−ジオン ◎ ２−（４−クロロフェニル）−１０−メトキシ−６
−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ〔４，
３−ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン−３，７−ジオン ◎ ６−ベンジル−２−（４−クロロフェニル）−１０
−ニトロ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ〔４，
３−ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン−３，７−ジオン ◎ ６−ベンジル−１０−クロロ−２−（４−クロロフ
ェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ〔４，
３−ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン−３，７−ジオン ◎ ２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−
２Ｈ−ピリダジノ〔４，３−ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン
−３，７−ジオン
られる。 ◎ ２−（４−クロロフェニル）−１０−フルオロ−６
−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ〔４，
３−ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン−３，７−ジオン ◎ ２−（４−クロロフェニル）−１０−メトキシ−６
−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ〔４，
３−ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン−３，７−ジオン ◎ ６−ベンジル−２−（４−クロロフェニル）−１０
−ニトロ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ〔４，
３−ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン−３，７−ジオン ◎ ６−ベンジル−１０−クロロ−２−（４−クロロフ
ェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ〔４，
３−ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン−３，７−ジオン ◎ ２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−
２Ｈ−ピリダジノ〔４，３−ｄ〕〔２〕ベンズアゼピン
−３，７−ジオン
フロントページの続き (72)発明者 竹原 修造 大分県中津市下宮永684の１ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/04,223/16 A61K 31/551 A61P 25/22,25/28 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−４アルキル、アリール
または芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、
Ｃ１−４アルコキシおよびアシルアミノから選ばれる置
換基を１〜３個有するアリールを、Ｒ２は水素原子、Ｃ
１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキルまたは芳
香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４
アルコキシおよびアシルアミノから選ばれる置換基を１
〜３個有するアリール−Ｃ１−４アルキルを、Ｒ３，Ｒ
４は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原
子、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アル
コキシ、アシルまたはアシルアミノを示し、４位と４ａ
位の間の結合は単結合または二重結合を表わす。）によ
り表わされるベンズアゼピノピリダジン化合物またはそ
の製薬上許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3132097A JP3018573B2 (ja) | 1991-05-07 | 1991-05-07 | ベンズアゼピノピリダジン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3132097A JP3018573B2 (ja) | 1991-05-07 | 1991-05-07 | ベンズアゼピノピリダジン化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04334371A JPH04334371A (ja) | 1992-11-20 |
| JP3018573B2 true JP3018573B2 (ja) | 2000-03-13 |
Family
ID=15073409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3132097A Expired - Lifetime JP3018573B2 (ja) | 1991-05-07 | 1991-05-07 | ベンズアゼピノピリダジン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3018573B2 (ja) |
-
1991
- 1991-05-07 JP JP3132097A patent/JP3018573B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04334371A (ja) | 1992-11-20 |
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