JP2000505793A

JP2000505793A - ２，３―ベンゾジアゼピン誘導体及びそのａｍｐａ―レセプター抑制剤としての使用

Info

Publication number: JP2000505793A
Application number: JP9527247A
Authority: JP
Inventors: リングイストヴァン; アーブラハムギゼラ; ソリヨムサンドル; ハーモリタマースィ; タラナヴァイストヴァン; ベルジェニィパール; アンドラーシフェレンツ; チューズディエメジェ; サーエローシュィマールタ; シマイアンタル; パラディイストヴァン; ホルヴァートカタリン
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1996-02-01
Filing date: 1997-01-29
Publication date: 2000-05-16
Also published as: ES2175386T3; EP0888313A1; AU2285997A; HUP9901473A3; ATE216373T1; DE59707062D1; ZA97850B; MX9806171A; EP0888313B1; DK0888313T3; US6200970B1; HUP9901473A2; CA2244777C; DE19604920A1; CA2244777A1; WO1997028135A1; PT888313E

Abstract

(57)【要約】本発明は式Ｉ［式中、Ｘは水素又はハロゲンを表わし；Ｙは−ＮＲ³−又は−Ｎ＝を表わし；Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は水素又は異なる置換基を表わし；Ｒ⁴は置換又は非置換Ｃ_1-6−アルキルを表わし；Ｒ⁵は水素を表わし；又はＲ⁴及びＲ⁵は一緒になって酸素を表わし；Ｒ⁶はＣ_1-4−アルキルを表わし；かつ（ａ）は二重結合又は単結合を表わす］の化合物に関する。該化合物のＡＭＰＡレセプターの非拮抗的抑制により、これらの化合物は中枢神経系の疾患の治療のための薬剤として使用可能である。

Description

【発明の詳細な説明】２,３−ベンゾジアゼピン誘導体及びそのＡＭＰＡ−レセプター抑制剤としての使用本発明は新規８−アルコキシ−置換２,３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製法及び医薬品としてのその使用に関する。選択された２,３−ベンゾジアゼピン誘導体はオスカル酸レセプター（Quisqua lat-Rezeptor）に対する調節活性を有し、かつこの特性により中枢神経系の疾患の治療のための医薬品として好適であるということは公知である。８−アルコキシ−置換２,３−ベンゾジアゼピン誘導体は公知化合物に対してより良好な特性において優れている、ということが見いだされた。本発明は式Ｉ［式中、Ｘは水素又はハロゲンを表わし、Ｙは−ＮＲ³−又は−Ｎ＝を表わし、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なるものを表わし、水素、Ｃ_1-6−アルキル、ニトロ、ハロゲン、基−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル、−ＣＦ₃、−ＯＨ又はＣ_1-6 −アルカノイルオキシを表わし、Ｒ³は水素、基−ＣＯ−Ｒ¹⁰、及びＣ_1-6−アルキル又はＣ_3-7−シクロアルキルを表わし、Ｒ⁴は置換又は非置換Ｃ_1-6−アルキルを表わし、Ｒ⁵は水素を表わし、又はＲ⁴及びＲ⁵は一緒になって酸素を表わし、Ｒ⁶はＣ_1-4−アルキルを表わし、Ｒ⁸及びＲ⁹は同一又は異なるものを表わし、水素、Ｃ_1-6−アルキル又は基−ＣＯ−Ｃ_1-6−アルキルを表わし、Ｒ¹⁰は水素、非置換又は置換Ｃ_1-6−アルキル、非置換又は置換Ｃ_6-10−アリール、基−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、Ｃ_2-6 −アルケニル又は−Ｏ−Ｃ_3-7−シクロアルキルを表わし、かつＲ¹¹及びＲ¹²は同一又は異なっており、水素、非置換又は置換Ｃ_1-6−アルキル又は置換又は非置換Ｃ_6-10−アリールを表わし、かつびその異性体及び生理学的に認容性の塩に関する。アルキル基とはそれぞれ直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル又はヘキシルを表わす。アルキル基の置換基としてはＣ_1-6−アルコキシ又はハロゲンを挙げることができる。ハロゲン化アルキル基が存在する場合、これは１個又は複数個でハロゲン化又は過ハロゲン化されていてよい。ハロゲンとは、それぞれフッ素、塩素、臭素及び沃素である。アリールとしては例えばナフチル及び有利にフェニル基を挙げることができる。この置換基としては例えばＣ_1-6−アルコキシ又はハロゲンを挙げることができる。シクロアルキル基としては、それぞれシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであり、特にＣ_3-5−シクロアルキルである。アルケニル基は直鎖又は分枝鎖であってよい。例えば次のものを挙げることができる：１−プロペニル、２−プロペニル、３−メチル−２−プロペニル、１− ブテニル、２−ブテニル、メタリル、ビニル。アルカノイル基としては直鎖又は分枝鎖の脂肪族カルボン酸基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、イソプロピルカルボニル、カプロイル、バレロイル、トリメチルアセチルなど。生理学的に認容性の塩は無機及び有機の酸から誘導される。好適であるのは無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸であるか、又は有機酸、例えば脂肪族又は芳香族モノ又はジカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、蓚酸、グリオキシル酸又はスルホン酸、例えばＣ_1-4−アルカンスルホン酸例えばメタンスルホン酸又は場合によりハロゲン又はＣ_1-4−アルキル置換されたベンゼンスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸である。一般式Ｉの化合物は全ての互変異性体、Ｚ−又はＥ−異性体、又はキラル中心が存在する場合ジアステレオマー及びその混合物及びラセミ体及びエナンチオマーをも包含する。式中のＲ¹がアミノ基又はニトロ基を表わし、かつＲ²が水素を表わす一般式Ｉの化合物が有利である。一般式Ｉの化合物及びその生理学的に認容性の塩は、そのＡＭＰＭ−レセプターの非拮抗的抑制のために薬剤として使用可能である。その作用特性により本発明の化合物は、例えばグルタメート又はアスパルテートのような興奮性アミノ酸の機能亢進により惹起する疾患の治療のために好適である。新規化合物は非拮抗的アンタゴニストとして興奮性アミノ酸に作用するので、この化合物は特に興奮性アミノ酸のレセプター、特にＡＭＰＡ−レセプターを介して影響される疾患の治療のために好適である。一般式Ｉの化合物の薬理学的な効果は次に記載するテストにより測定された：体重１８〜２２ｇの雄のＮＭＲＩマウスを制御条件下に（６：００−１８：００時、明／暗のリズム、飼料及び水への自由な接近）保持し、グループへの分類を無作為に実施した。このグループは動物５〜１６匹からなる。動物の観察は８：００〜１３：００時に実施した。ＡＭＰＡを自由に運動可能なマウスの左心室に注射した。アプリケーターは、注入の深さを３.２ｍｍに限定するステンレス鋼からなる装置を備えるカニューレからなった。このアプリケーターを注射ポンプに接続した。注射針をモンテムロ及びデュケロウ（Montemurro and Dukelow）の座標により頭蓋骨の表面に垂直に導入した。この動物を間代性もしくは強直性痙攣の出現まで、１８０秒まで観察した。５秒より長く続く間代性の動きを痙攣として数える。間代性痙攣の開始を痙攣閾の測定のための最終点として使用する。痙攣閾を５０％引き上げるもしくは引き下げるために必要な投与量（ＴＨＲＤ₅₀）を４〜５回の実験で測定した。ＴＨＲＤ₅₀及び信頼限界を回帰分析で測定した。この実験の結果は、一般式Ｉ及びその酸付加塩がＡＭＰＡ−レセプターの機能障害に影響を与えることを示す。従って、これらの化合物はＡＭＰＡ−レセプター−複合体の機能の変化により惹起する疾患の対症療法及び予防療法のための薬剤の製造のために好適である。本発明による化合物での治療は疾患のために生じる細胞障害及び機能障害を阻止し、もしくは遅延させ、かつこれにより生じた症状を緩和する。本発明により、該化合物をＡＭＰＡ−レセプターの過剰刺激により惹起する神経医学的及び精神医学的障害の治療に使用することができる。機能的及び予防的に処置することのできる神経医学的疾患に属するのは、例えば神経退行性の障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及びオリーブ橋小脳皮質の退行である。本発明により、該化合物を卒中発作、酸素不足、無酸素症及び低血糖症による、後虚血性細胞破壊、脳外傷による細胞破壊の治療のために、及び老人性痴呆、エイズ性痴呆、ＨＩＶ−感染と関連する神経医学的症状、多梗塞性痴呆並びに癲癇及び筋肉痙攣の治療に使用することができる。精神医学的疾患には、不安状態、精神分裂病、偏頭痛、疼痛状態が属し、かつ睡眠障害及びアルコール禁断、コカイン禁断、ベンゾジアゼピン禁断又はアヘン剤禁断のような薬剤誤用による禁断症状の治療が属する。更に、該化合物は例えばベンゾジアゼピン、バルビツレート及びモルフィンのような鎮静剤での長期治療の際に耐性が生じることを予防するために使用することもできる。更に、該化合物を局麻剤（麻酔）、鎮痛剤又は制吐剤としても使用することができる。本発明による化合物を薬剤として使用するためには、これを医薬調剤の形にするが、これは作用物質の他に経腸及び非経腸投与に好適な有機又は無機の調剤用不活性担体、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール等を含有する。医薬調剤形は固体の形、例えば錠剤、糖衣錠、坐剤、カプセルの形で、又は液体の形で、例えば溶液、懸濁剤又はエマルションとして存在してよい。場合により、この医薬調剤は更に助剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を変化させるための塩又は緩衝剤を含有していてよい。非経口適用のためには特に注射用溶液又は懸濁液、特に活性化合物のポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油中の水性溶液が好適である。担体システムとしては、界面活性助剤、例えば胆汁酸の塩又は動物性又は植物性リン脂質も、又はその混合物も、リポソーム又はその成分も使用することができる。経口適用のために特にタルク及び／又は炭化水素担体又は結合剤、例えばラクトース、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンを有する錠剤、糖衣錠又はカプセルが好適である。投与は液体形で、例えばジュースとして、場合により甘味剤を添加して、実施することもできる。作用物質の投与量は投与法、患者の年齢及び体重、処置すべき疾患の種類及び程度及び類似のファクターによりそれぞれ変化させる。１日あたりの投与量は０.５〜１０００ｍｇ、有利に５０〜２００ｍｇであり、この際この投与量は一回で投与すべき単独投与量として、又は２以上に分割した一日用量で投与することもできる。本発明の化合物の製造は例えば、ａ）一般式ＩＩ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶及びＸは前記のものを表わし、Ｒはヒドロキシ又はＣ_1-6 −アルキルである］の化合物をＨ₂Ｎ−ＮＨ−Ｒ³で環化するか、又はｂ）一般式ＩＩＩ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＸは前記のものを表わし、Ａ^-は有機塩基のアニオンを表わす］の化合物をＨ₂Ｎ−ＮＨＲ³と反応させ、かつ所望の場合は引き続きニトロ基及び／又は３,４−二重結合を還元しかつ／又は一般式Ｉの化合物を還元、脱ハロゲン化、アシル化、アルキル化、ヒドロキシル化、ハロゲン化、カルバモイル基又はエステル基の導入により、他の一般式Ｉの化合物に変換し、異性体を分離し、又は塩を形成する、ことにより実施することができる。工程ａ）による式Ｉの化合物の製造は式ＩＩのジケトンとヒドラジン水和物又は相応するヒドラジン誘導体との、極性溶剤、例えばアルコール又は塩化メチレン中での１工程での、又はヒドラゾンの単離なしでの有利には高めた温度での反応により行なわれる。工程ｂ）によるアニオンとしてはハロゲニド、例えばクロリド、ブロミド、ヨージド、テトラフルオロボレート、テトラクロロフェレート、ヘキサクロロスタネート、スルフヒドレート、ホスフェート及びペルクロレートが好適である。本発明による化合物は有利に２−ベンゾピリリウム−ペルクロレートとヒドラジン水和物又はヒドラジン誘導体とを極性溶剤、例えばアルコール又はジメチルホルムアミド中で、室温又は高めた温度で反応させることにより得られる。ニトロ基の還元は極性溶剤中で室温又は高めた温度で実施される。還元のための触媒としては金属、例えばラネーニッケル又は貴金属触媒、例えばパラジウム又は白金、場合により担体上、であるのが好適である。水素の代わりに例えばギ酸アンモニウム又はヒドラジンを公知法で使用することができる。還元剤、例えば塩化錫（ＩＩ）又は塩化チタン（ＩＩＩ）も水素化金属錯体同様に、場合により重金属塩の存在で使用することができる。還元剤としては鉄も使用することができる。次いで、反応は酸、例えば酢酸又は塩化アンモニウムの存在下に、場合により溶剤、例えば水又はメタノールの添加下に実施される。還元のためにラネーニッケルを使用する場合、一般に置換基Ｘの脱ハロゲン化は生じない。脱ハロゲン化及びニトロ基の還元が同時に所望である場合、貴金属触媒、例えばパラジウム又は白金及び酸結合剤、例えば炭酸カリウムを使用することが有利である。水素供給源としては、水素ガス又は例えばヒドラジン水和物を使用することができる。後者の場合は、反応を高めた温度で実施するのが有利である。アシル化は、溶剤の存在下に又は不存在下に、室温又は高めた温度で常用のアシル化剤を用いて、実施することができる。アシル化剤としては無水物又は酸ハロゲン化物が好適である。無水物としては、混合又は対称的な無水物も使用することができる。カルバモイル誘導体は有利に相当するイソシアネートでアシル化することにより得られる。クロルギ酸エステル、例えばクロルギ酸フェニルエステルでアシル化を実施する場合、引き続く第１及び第２有機アミン、例えばメチルアミンとの反応により相応するカルバモイル化合物を得るか、もしくは触媒量のＮａＣＮの存在下に、アルコール、例えばメタノール、エタノールとの反応により、又はエステル交換のために所望のアルコールの存在下にチタンテトライソプロピレートとの反応により、相応するエステル基を導入することができる。アミノ基のアルキル化が所望の場合、常法により−例えばアルキルハロゲン化物で−又はミツノブの変法により、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸エステルの存在下にアルコールと反応させることによりアルキル化するか、又はこのアミンにアルデヒド又はケトンでの、場合により２つの異なるカルボニル化合物で順次に行なう（この際には混合誘導体が得られる）還元的アミノ化を実施する［文献、例えばVerardo et al.Synthesis(1993),121;Synthesis(1991),44 7;Kawaguchi,Synthesis(1985),701;Micovic et al.Synthesis(1991),1043］。アミノ基のアシル化は常法で例えば酸ハロゲン化物又は酸無水物で場合により塩基、例えばジメチルアミノピリジンの存在下に、溶剤、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はピリジン中で実施するか、又はショッテン−バウマン− 変法（Schotten-Baumann-Variante）により水溶液中で僅かにアルカリ性のｐＨ −値で氷酢酸中の無水物と反応させることにより実施する。アミノ基を介してハロゲン、塩素、臭素又は沃素を導入することは例えばザンドマイヤーによっても実施することができ、この際亜硝酸塩で中間的に形成したジアゾニウム塩を塩化銅（Ｉ）又は臭化銅（Ｉ）と、相当する酸、例えば塩酸又は臭化水素酸の存在で、又はヨウ化カリウムと反応させる。ジアゾニウム塩の代わりに場合によりトリアゼンを使用することもできる。有機亜硝酸エステルを使用する場合、ハロゲンを、例えばヨウ化メチレン又はテトラブロモメタンの添加により、溶剤例えばジメチルホルムアミド中で実施することができる。アミノ基の除去はテトラヒドロフラン中で有機亜硝酸エステルで、又はジアゾ化及び例えば亜硝酸での、場合により銅（Ｉ）酸化物の添加下に、ジアゾニウム塩の還元的煮沸により遂行される。フッ素の導入は例えば、ジアゾニウムテトラフルオロボレートのバルツ・シーマン（Balz Schiemann）反応により、又はＨＦｘピリジンの存在下でのジアゾ化によりかつ引き続く煮沸、場合によりフッ素イオン供給源、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下での煮沸により実施する（J.Fluor.Chem.76,1996,59-62）。アミノ基のヒドロキシ基による変換は文献公知の方法により、有利にはトリアゼン中で実施することによりかつ引き続き強酸性イオン交換体での処理により行なう（Tetr.Letters 1990,4409E,J.-R.Barrio et al.J.Chem.Soc.Chem.Commun., 443(1983)による）。異性体混合物を、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は塩形成のような常法によりエナンチオマー又はＥ／Ｚ−異性体に分離することができる。塩の製造は常法で、式Ｉの化合物の溶液を当量又は過剰量の、場合により溶液の形の、酸と混合し、かつ沈殿を分離するか又は常法でこの溶液を後処理することにより、行なわれる。出発物質の製造が記載されていない場合、この化合物は公知であるか又は公知化合物と同様に製造される。式Ｉの新規化合物は薬理学的に活性な化合物の製造のための中間生成物としても好適である。次に、実施例につき本発明による化合物の製造を詳細に説明する：実施例１１−（４−アミノフェニル）−８−メトキシ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,３ −ベンゾジアゼピン−４−オン工程Ａ無水ＴＨＦ中の粉末塩化カルシウム８.３０ｇ（７５.０ミリモル）の懸濁液に０℃でホウ水素化ナトリウム５.０ｇ（１３０.０ミリモル）を添加し、３０分間撹拌した後、ＴＨＦ７５ｍｌ中の３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル酢酸メチルエステル１０．７５ｇ（３９．３５ミリモル）（O.N.Tolkachev等,Zh.Obshsh. Khim.31(1961),1540,-1545）の溶液を滴加する。引き続き、この混合物を０℃で１時間、次いで室温で２０時間撹拌し、新たに０℃に冷却する。水１００ｍｌ及び１ｎＨＣｌ１００ｍｌを添加し、かつＴＨＦを蒸発させる。残った残分を酢酸エステルで抽出し、かつ有機相を水で洗浄し、乾燥しかつ濃縮する。２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−エタノール９.１０ｇ（１００％）が粗生成物として得られ、これをこの形で次の工程で処理する。工程Ｂ無水ベンゼン（９６ｍｌ）中の、２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−エタノール７.５０ｇ（３２.４ミリモル）、４−ニトロ−ベンズアルデヒド４.９０ｇ（３２.４ミリモル）及び新たに溶融した塩化亜鉛４.３９ｇ（３２.４ミリモル）の懸濁液中に、乾燥塩化水素ガスを５時間通気する。引き続き、この反応混合物を酢酸エステルで希釈し、かつ水で中性まで洗浄する。乾燥及び濃縮後、固体残分を酢酸エステル（２５ｍｌ）から再結晶する。６−ブロモ−７−メトキシ−１−（４−ニトロフェニル）−イソクロマン７.９１ｇ（６７％）、融点１４４〜１４７℃が得られる。工程Ｃ工程Ｂからの化合物５.４６ｇ（１５.０ミリモル）をアセトン（１１０ｍｌ）中でジョーンズ試薬２２．５ｍｌと共に一夜撹拌する。析出した塩を濾過し、アセトンで後洗浄する。次いで、この塩をイソプロパノール４ｍｌと３０分間撹拌し、かつ新たに濾別する。合した有機濾液を濃縮する。引き続き、残分を酢酸エステル中に溶かし、水で中性まで洗浄し、かつ有機相を乾燥し、かつ濃縮する。結晶質残分を酢酸（１２ｍｌ）から再結晶する。融点１８９〜１９２℃の５−ブロモ−４−メトキシ−２−（４−ニトロベンゾイル）−フェニル酢酸４.３０ｇ（７３％）が得られる。工程Ｄ工程Ｃからの物質３.９４ｇ（１０.０ミリモル）をエタノール７５ｍｌ中に溶かす。９８％ヒドラジン水和物１.５０ｍｌ（３０ミリモル）の添加後、この混合物を５時間沸騰加熱する。冷却後、この溶液を１ｎＨＣｌ２０ｍｌで酸性とし、かつ真空中で濃縮する。この残分を水８ｍｌ中に懸濁させ、かつ結晶質ヒドラゾンを水で洗浄し、真空中で乾燥する。引き続き、このヒドラゾンを乾燥塩化メチレン中に懸濁させ、かつ塩化メチレン３０ｍｌ中のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド２.０６ｇ（１０.０ミリモル）の溶液を添加し、かつ１６〜２０時間撹拌する。この生成物を吸引濾過し、次いでエタノール（２４ｍｌ）と共に１０〜１５分間沸騰加熱し、新たに濾過する。融点２４５〜２５６℃の７−ブロモ−８−メトキシ−１−（４−ニトロフェニル）−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン−４−オン２. ５６ｇ（６６％）が得られる。同様にして次の化合物が得られる：７−ブロモ−８−メトキシ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン−４−オン工程Ｅ前記化合物１.１０ｇ（２.８２ミリモル）を塩化メチレン４０ｍｌ及びメタノール５０ｍｌ中に溶かし、かつ炭酸カリウム０.３９ｇ（２.８２ミリモル）及び１０％パラジウム／活性炭０.２０ｇの添加により水素化する。引き続き触媒を吸引濾過し、濾液を濃縮する。残分をクロロホルム中に溶かし、水で複数回洗浄する。繰り返し濃縮を実施した後、この生成物をエタノールと共に沸騰加熱し、濾過する。１−（４−アミノフェニル）−８−メトキシ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン−４−オン、融点１６７〜１７０℃、０.６２ｇ（７８％）が得られる。同様にして相応する７−ブロモ−化合物から８−メトキシ−１−フェニル−４ ,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン−４−オンが製造される。実施例２１−（４−アミノフェニル）−７−クロロ−８−メトキシ−４,５−ジヒドロ −３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン−４−オン工程Ａ無水ベンゼン（２００ｍｌ）中の、２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−エタノール１５.７０ｇ（７２.０ミリモル）（L.S.Fosdick等,J.Am.Chem.So c.68(1946),840‐843）、ニトロベンズアルデヒド１０.２３ｇ（７２.０ミリモル）及び新たに溶融した塩化亜鉛９.１８ｇ（７２ミリモル）の懸濁液中に、乾燥塩化水素ガスを７時間通気する。引き続き、この反応混合物を酢酸エステルで希釈し、かつ水で中性まで洗浄し、乾燥しかつ濃縮する。残分を酢酸エステル（６０ｍｌ）から再結晶する。６−クロロ−７−メトキシ−１−（４−ニトロフェニル）−イソクロマン１０.４ｇ（４５％）、融点１５０〜１５３℃が得られる。工程Ｂ前工程からの物質１０.２３ｇ（３２.０ミリモル）をジョーンズ試薬５５ｍｌと混合する。実施例１の工程Ｃと同様に処理し、得られた粗生成物を酢酸から再結晶する。融点１８５〜１８８℃の５−クロロ−４−メトキシ−２−（４−ニトロベンゾイル）−フェニル酢酸７.２８ｇ（６８％）が得られる。工程Ｃ前工程からの化合物５.３２ｇ（１６.０ミリモル）をエタノール１２０ｍｌ中で９８％ヒドラジン水和物２.４０ｍｌ（５０ミリモル）と混合し、かつ５時間沸騰加熱する。引き続き、実施例１の工程Ｄと同様に処理する。この粗生成物を多数回エタノール中で加熱することにより精製する。融点２５８〜２６２℃の７ −クロロ−８−メトキシ−１−（４−ニトロフェニル）−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン−４−オン３.４８ｇ（６３％）が得られる。工程Ｄ前工程の化合物０.４８ｇ（１.４ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌ及びメタノール１０ｍｌ中に溶かし、かつＲａ／Ｎｉ触媒の存在下に９８％ヒドラジン水和物０ .２７ｍｌ（５.５ミリモル）を添加する。その後、この混合物を２時間撹拌する。触媒から吸引濾過し、かつこの濾液を真空中で濃縮する。この残分を水中に懸濁させ、かつ生成物を濾過する。融点２３４〜２３６℃の１−（４−アミノフェニル）−７−クロロ−８− メトキシ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン−４−オン０.３１ｇ（７０％）が得られる。実施例３１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−８−メトキシ−５Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン工程Ａ無水ベンゼン１６６ｍｌ中の、１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル） −プロパン−２−オール３２.４６ｇ（１３２.４ミリモル）及び４−ニトロ−ベンズアルデヒド２０.０１ｇ（１３２.４ミリモル）の溶液に新たに溶融した塩化亜鉛１８.０４ｇ（１３２.４ミリモル）を添加し、引き続きの乾燥塩化水素ガスを３時間通気する。次いで、この反応混合物を１時間沸騰加熱し、水１５０ｍｌで希釈する。この有機相を分離し、順次水（２×５０ｍｌ）、２０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、８％重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）及び水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥する。濃縮後、高粘度の油状物質が得られ、これを熱エタノール（４５０ｍｌ）で処理する際に結晶質６−ブロモ−３−メチル −７−メトキシ−１−（４−ニトロフェニル）−イソクロマンが生じる：２０. ３９ｇ（４１％）、融点１２８〜１２９℃。工程Ｂアセトン２５０ｍｌ中の工程Ａからの化合物２０. ３９ｇ（５３.９ミリモル）の溶液に、２０℃で約２０分間かけてジョーンズ試薬７０.７８ｍｌ（１８８.６ミリモル）を滴加する。次いで、反応混合物を更に４時間撹拌し、引き続き水（７５０ｍｌ）を添加する。析出した物質を吸引濾過し、水で洗浄する。得られた粗生成物（２０.３２ｇ）を酢酸エステル（２０３ｍｌ）中に溶かし、かつ７０％ペルクロル酸４.９ｍｌ（５６.３ミリモル）と混合する。この溶液を数分間沸騰加熱し、この際結晶が析出し始める。融点２５２〜２５３℃（分解）の６−ブロモ−３−メチル−７−メトキシ−１−（４−ニトロフェニル）−２−ベンゾピリリウムペルクロレート１１.２６ｇ（４４％）が得られる。工程Ｃ工程Ｂからの２−ベンゾピリリウム塩４.０８ｇ（８.５９ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶かし、かつ９８％ヒドラジン水和物１.２９ｍｌ（２５.７ミリモル）を添加する。撹拌後２５℃で１５分間撹拌した後、生成物を水８０ｍｌで沈殿させる。吸引濾過及び水での洗浄の後、７−ブロモ−８−メトキシ−４− メチル−１−（４−ニトロフェニル）−５Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン３.３２ｇが粗生成物として、融点２１８〜２２１℃（分解）で、得られる。エタノール１５ｍｌから一回再結晶した後、融点２３４〜２３６℃（分解）の黄色結晶の形で生成物２.９６ｇ（８９％）が得られる。基本的に同様にして、相応する工程Ａ−Ｃにより次の化合物が製造される：７−ブロモ−８−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−５Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン工程Ｄ前記工程Ｃからのベンゾジアゼピン誘導体０.５０ｇ（１.２８ミリモル）をメチルセロソルブ（５０ｍｌ）中に懸濁させる。乾燥炭酸カリウム０.２７ｇ（１. ８９ミリモル）、炭素上のパラジウム（１０％）０.５０ｇ及びヒドラジン水和物（９８％）０.２ｍｌの添加後、この混合物を１００℃で１時間撹拌する。固体物質を吸引濾過し、濾液を濃縮する。油状残分を水で結晶にする。粗生成物をエタノール（３.５ｍｌ）から再結晶すると、融点１３６〜１３８℃のほぼ白色の結晶の形で表題化合物０.２１ｇ（５９％）が得られる。同様にして、次の化合物が製造される：相応する７−ブロモ−化合物から８−メトキシ−４−メチル−１−フェニル− ５Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン。実施例４３−アセチル−１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−８−メトキシ−４, ５−ジヒドロ−２,３−ベンゾジアゼピン工程Ａメタノール６０ｍｌ中の７−ブロモ−４−メチル−８−メトキシ−１−（４− ニトロフェニル）−５Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン（実施例３、工程Ｃ）１.４ｇ（３.６ミリモル）の懸濁液に、最初に濃塩酸３.５ｍｌ（４３.２ミリモル）を添加し、引き続き約１０分間かけてホウ水素化ナトリウム１.８０ｇ（４７.５ミリモル）を少量宛添加する。この懸濁液を１時間更に撹拌し、次いで水（６０ｍｌ）で希釈する。結晶質物質を吸引濾過し、５０％水性メタノールで（３×５０ｍｌ）洗浄する。粗生成物として得られた７−ブロモ−４−メチル−８−メトキシ−１−（４−ニトロフェニル）−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピンを熱エタノール８ｍｌ中に懸濁させることにより精製する。吸引濾過することにより融点１７２〜１７４℃のレモンイエローの結晶１.２３ｇ（８８％）が得られる。同様にして、次の化合物が製造される：７−ブロモ−４−メチル−８−メトキシ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン工程Ｂ前記工程Ａからのジヒドロ化合物０.６０ｇ（１.５ミリモル）を無水酢酸３ｍｌ中に溶かす。２５℃で１時間の反応時間の後に、該溶液を水１５ｍｌと共に撹拌し、析出した結晶を吸引濾過し、水で洗浄する（４×５ｍｌ）。粗生成物として単離された３−アセチル−７−ブロモ−４−メチル−８−メトキシ−１−（４ −ニトロフェニル）−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピンをエタノール（３２ｍｌ）から再結晶することにより、融点１９４〜１９６℃の黄色結晶の形で純粋な生成物０.５６ｇ（８６％）が得られる。同様にして次の化合物が製造される：３−アセチル−７−ブロモ−４−メチル−８−メトキシ−１−フェニル−４,５ −ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン工程Ｃ前記工程Ｂからのアセチル誘導体０.５４ｇ（１.２ミリモル）を、実施例３、工程Ｄにより還元する。表題化合物０.３６ｇが粗生成物として得られる。更なる精製は溶離剤クロロホルム：メタノール＝９５：５を用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより実施する。この生成物をエタノール１２ｍｌから再結晶することにより、融点２３７〜２３８℃の黄色結晶として表題化合物０ .１６ｇ（６７％）が得られる。基本的には同様な方法で相応する７−ブロモ化合物から次の化合物が製造される：３−メトキシカルボニル−１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−８−メトキシ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン３−アセチル−４−メチル−８−メトキシ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ− ３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン実施例５１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−３−メチルカルバモイル−８−メトキシ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン工程Ａ７−ブロモ−４−メチル−８−メトキシ−１−（４−ニトロフェニル）−４,５ −ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン（実施例４、工程Ａ）０.６０ｇ（１.５ミリモル）を乾燥塩化メチレン１２ｍｌ中に溶かし、メチルイソシアネート０.６４ｍｌ（１０.５ミリモル）と混合する。２５℃で９日間の反応時間の後、この溶液を濃縮し、かつ残分をエタノール（１０ｍｌ）から再結晶する。７− ブロモ−４−メチル−３メチルカルバモイル−８−メトキシ−１−（４−ニトロフェニル）−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン０.５６ｇ（８３％）が融点２２４〜２２６℃の黄色結晶の形で得られる。同様にして次の化合物が製造される：７−ブロモ−４−メチル−３−メチルカルバモイル−８−メトキシ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン工程Ｂ前記工程Ａからのニトロ化合物０.５４ｇ（１.２ミリモル）を実施例３、工程Ｄと同様にして還元する。粗生成物として表題化合物０.３２ｇが得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより更に精製する（シリカゲル、溶離剤酢酸エステル：ベンゼン＝４：１）。このフラクションを濃縮した後、この生成物を酢酸エステルから再結晶し、融点１９０〜１９１℃の純粋な表題化合物０.２０ｇ（４９％）が得られる。同様にして次の化合物が製造される：８−メトキシ−４−メチル−３−メチルカルバモイル−１−フェニル−４,５− ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン実施例６１−（４−アミノフェニル）−７−クロロ−４−メチル−８−メトキシ−５Ｈ −２,３−ベンゾジアゼピン工程Ａ乾燥ベンゼン１０６ｍｌ中の１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２ −ヒドロキシプロパン２１.１６ｇ（１０５．４ミリモル）の溶液に４−ニトロベンズアルデヒド１５.９３ｇ（１０５．４ミリモル）及び新たに溶融した塩化亜鉛１４.３６ｇ（１０５．４ミリモル）を添加し、かつ乾燥塩化水素ガスを３時間通気する。引き続きこの混合物を３０分間沸騰加熱する。後処理は実施例３、工程Ａに記載されている方法により実施する。得られた６−クロロ−３−メチル−７ −メトキシ−１−（４−ニトロフェニル）−イソクロマンが最初に油状の粗生成物として単離される、しかしこれは熱エタノール３７０ｍｌでの処理の際に結晶化する：１５.７９ｇ（５０％、融点１１８〜１２０℃）。工程Ｂ前記工程Ａからのイソクロマンー誘導体１６.７５ｇ（５０.１ミリモル）を実施例３の工程Ｂの方法によりジョーンズにより酸化する。熱酢酸エステル１６５ｍｌ中の粗生成物を７０％過塩素酸４.５６ｍｌ（５２.４７ミリモル）で処理し、粗６−クロロ−３−メチル−７−メトキシ−１−（４−ニトロフェニル）−２ −ベンゾピリリウムペルクロレート１２.０９ｇが得られ、これを熱氷酢酸（６０ｍｌ）中で懸濁させることにより融点２４４〜２４６℃の純粋な生成物の黄色結晶１０.２５ｇ（４８％）が得られる。工程Ｃイソプロパノール１０３ｍｌ中の前記工程Ｂのペルクロレート塩１０.１５ｇ（２３.８ミリモル）の懸濁液に、ヒドラジン水和物２.７４ｍｌ（５４.７ミリモル）を添加する。反応混合物を３０分間沸騰加熱し、冷却後沈殿した生成物を吸引濾過し、これをイソプロパノールで洗浄する。得られた粗７−クロロ−４−メチル−８−メトキシ−１− （４−ニトロフェニル）−５Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン（６.１３ｇ）を沸騰水６０ｍｌ中で撹拌することにより更に精製する。融点２３４〜２３６℃の黄色結晶４.７１ｇ（５８％）が得られる。工程Ｄメタノール２４ｍｌ中の工程Ｃからのベンゾジアゼピン０.２４ｇ（０.７ミリモル）の懸濁液に、Ｒａ／Ｎｉ触媒及び９８％ヒドラジン水和物０.０７５ｍｌ（１.５４ミリモル）を混合する。引き続きこの混合物を１時間、後撹拌するが、その際激しい水素発生が生じる。触媒を吸引濾過し、濾液を濃縮する。生じた油状物質を水と擦ることにより結晶化する。エタノール（４ｍｌ）から再結晶した後、融点１９８〜２００℃の表題化合物０.１６ｇ（７３％）が得られる。実施例７３−シクロプロピルカルボニル−１−（４−アミノフェニル）−４−メチル− ８−メトキシ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン工程Ａ７−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−４−メチル−８−メトキシ−５Ｈ −２,３−ベンゾジアゼピン（実施例３、工程Ｃ）０.５ｇをベンゼン１５ｍｌ中に懸濁させ、炭酸カリウム０.５３ｇ及びシクロプロピルカルボン酸クロリド０.１７ｍｌを添加し、かつ引き続き５時間還流下に加熱する。引き続き、この混合物を水と共に撹拌し、有機相を分離し、順次炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、かつ濃縮する。残分をエタノール中で十分に撹拌することにより精製し、融点２３１〜２３３℃の表題化合物の７−ブロモ−３−シクロプロピルカルボニル−１−（４−ニトロフェニル） −４−メチル−８−メトキシ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン０.３８ｇが得られる。工程Ｂ工程Ａからのニトロ化合物０.３８ｍｇ（０.８３ミリモル）を実施例２、工程Ｄにより還元する。融点２２４〜２２６℃の１−（４−アミノフェニル）−７− ブロモ−３−シクロプロピルカルボニル−４−メチル−８−メトキシ−３Ｈ−２ ,３−ベンゾジアゼピン０.３１ｇ（８７％）が得られる。工程Ｃ工程Ｂからのアミノフェニル化合物０.３１ｇ（０.７３ミリモル）をメタノール５０ｍｌ中に溶かし、炭素上のパラジウム（１０％）０.３１ｇ及び炭酸カリウム０.２０ｇ（１.４５ミリモル）を添加した後、３日間接触水素化を実施する。触媒の吸引濾過後、濃縮し、残分を水と擦る。得られた粗生成物をシリカゲル上溶離剤として酢酸エステル：ベンゼン＝１：１で精製する。融点２１４〜２１６℃の表題化合物０.１４ｇが得られる。同様にして、次の化合物が製造される：３−アセチル−１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−８−メトキシ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン３−ｎ−プロピオニル−１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−８−メトキシ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン３−アセチル−８−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン３−シクロプロピルカルボニル−８−メトキシ−４−メチル−１−フェニル− ３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン実施例８１−（４−アミノフェニル）−８−メトキシ−４−メチル−３−プロピオニル −４,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン工程Ａ７−ブロモ−８−メトキシ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４ ,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン（実施例４、工程Ａ）０.６７ｇ（１.７ミリモル）をプロピオン酸無水物３.３５ｍｌ中に懸濁させ、室温で３時間撹拌する。この混合物を水で希釈し、かつ生成物を濾過する。この粗生成物を水で洗浄し、乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル、溶離剤ベンゼン：酢酸エステル＝４：０.２）。７−ブロモ−８−メトキシ−４− メチル−１−（４−ニトロフェニル）−３−プロピオニル−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン０.５３ｇ（７０％）が粘性油状物質として得られる。工程Ｂ工程Ａからのプロピオニル−誘導体０.５３ｇ（１.１８ミリモル）を実施例３、工程Ｄにより還元する。粗生成物として表題化合物０.３５ｇが得られ、この粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより更に精製する（シリカゲル、溶離剤酢酸エステル：ベンゼン＝４：１）。この生成物をエタノールから再結晶することにより、融点１６６〜１６８℃の純粋な表題化合物０.１４ｇ（３５％）が得られる。実施例９１−（４−アミノフェニル）−３−シクロプロピルカルボニル−８−メトキシ −４−メチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン工程Ａ７−ブロモ−８−メトキシ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４, ５−ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン（実施例４、工程Ａ）０.６９ｇ（１.７７ミリモル）を塩化メチレン（１５ｍｌ）中でトリエチルアミン０.２９ｍｌ（２.１ミリモル）の存在下に、シクロプロパン酸クロリド０.１９ｍｌ（２.１ミリモル）で、室温で１.５時間アシル化する。濃縮及び水での懸濁化の後、粗生成物０.７８ｇが、得られ、これを熱エタノール中に懸濁させることにより精製する。融点１９４〜１９６℃の７−ブロモ−３−シクロプロピルカルボニル−８−メトキシ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン０.７５ｇ（９３％）が得られる。工程Ｂ還元及び脱ハロゲンは、実施例３による工程３からの化合物０.７３ｇ（１.５９ミリモル）から実施され、表題化合物０.５１ｇが粗生成物として得られる。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤酢酸エステル：ベンゼン＝４：１）の後、生成物を酢酸エステルから再結晶すると、融点９３〜９５℃の表題化合物０.３６ｇ（６５％）が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｋ 31/55 ６０１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者タマースィハーモリハンガリー国ブダペストアムフィテアートルムオート 27 (72)発明者イストヴァンタラナヴァハンガリー国ブダペストケライクデュヤールタウオート 45 ツェ (72)発明者パールベルジェニィハンガリー国ブダペストブイヨヴサキィオート 12 (72)発明者フェレンツアンドラーシハンガリー国ブダペストクートフェルギュイオート 69 (72)発明者エメジェチューズディハンガリー国ブダペストラハナァデャオート２／４ (72)発明者マールタサーエローシュィハンガリー国ブダペストカーポルナオート３ (72)発明者アンタルシマイハンガリー国ブダペストパゴニュオート 30 (72)発明者イストヴァンパラディハンガリー国ブダペストニューアパロタオート 59 (72)発明者カタリンホルヴァートハンガリー国ブダペストナディバーニィアイオート 54 ベー

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ［式中、Ｘは水素又はハロゲンを表わし、Ｙは−ＮＲ³−又は−Ｎ＝を表わし、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なるものを表わし、水素、Ｃ_1-6−アルキル、ニトロ、ハロゲン、基−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル、−ＣＦ₃、ＯＨ又はＣ_l-6− アルカノイルオキシを表わし、Ｒ³は水素、基−ＣＯ−Ｒ¹⁰、及びＣ_1-6−アルキル又はＣ_3-7−シクロアルキルを表わし、Ｒ⁴は置換又は非置換Ｃ_1-6−アルキルを表わし、Ｒ⁵は水素を表わし、又はＲ⁴及びＲ⁵は一緒になって酸素を表わし、Ｒ⁶はＣ_1-4−アルキルを表わし、Ｒ⁸及びＲ⁹は同一又は異なるものを表わし、水素、Ｃ_1-6−アルキル又は基−ＣＯ−Ｃ_1-6−アルキルを表わし、Ｒ¹⁰は水素、非置換又は置換Ｃ_1-6−アルキル、非置換又は置換Ｃ_6-10−アリール、基−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、Ｃ_2-6 −アルケニル又は−Ｏ−Ｃ_3-7−シクロアルキルを表わし、かつＲ¹¹及びＲ¹²は同一又は異なっており、水素、非置換又は置換Ｃ_1-6−アルキル又は置換又は非置換Ｃ_6-10−アリールを表わし、かつ及びその異性体及び生理学的に認容性の塩。２．請求項１記載の、１−（４−アミノフェニル）−８−メトキシ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２, ３−ベンゾジアゼピン−４−オン１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−８−メトキシ−５Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン３−アセチル−１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−８−メトキシ−４ ,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン３−ｎ−プロピオニル−１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−８−メトキシ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン３−シクロプロピルカルボニル−１−（４−アミノフェニル）−４−メチル− ８−メトキシ−４,５− ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン３−メトキシカルボニル−１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−８−メトキシ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン３−メチルカルバモイル−１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−８−メトキシ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン３−アセチル−１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−８−メトキシ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン３−ｎ−プロピオニル−１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−８−メトキシ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン３−シクロプロピルカルボニル−１−（４−アミノフェニル）−４−メチル− ８−メトキシ−３Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン。３．請求項１記載の式Ｉの化合物を含有する薬剤。４．ａ）一般式ＩＩ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶及びＸは前記のものを表わし、Ｒはヒドロキシ又はＣ_1-6 −アルキルである］の化合物をＨ₂Ｎ−ＮＨ−Ｒ³で環化するか、又はｂ）一般式ＩＩＩ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＸは前記のものを表わし、Ａ^-は有機塩基のアニオンを表わす］の化合物をＨ₂Ｎ−ＮＨＲ³と反応させ、かつ所望の場合は引き続きニトロ基及び／又は３,４−二重結合を還元しかつ／又は一般式Ｉの化合物を還元、脱ハロゲン化、アシル化、アルキル化、ヒドロキシル化、ハロゲン化、カルバモイル基又はエステル基の導入により、他の一般式Ｉの化合物に変換し、異性体を分離し、又は塩を形成する、ことにより請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法。